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MXPA05013698A - Implantes subcutaneos con liberacion inicial limitada del principio activo y subsiguiente liberacion extendida linear variante del mismo. - Google Patents

Implantes subcutaneos con liberacion inicial limitada del principio activo y subsiguiente liberacion extendida linear variante del mismo.

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MXPA05013698A
MXPA05013698A MXPA05013698A MXPA05013698A MXPA05013698A MX PA05013698 A MXPA05013698 A MX PA05013698A MX PA05013698 A MXPA05013698 A MX PA05013698A MX PA05013698 A MXPA05013698 A MX PA05013698A MX PA05013698 A MXPA05013698 A MX PA05013698A
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MX
Mexico
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plga
coating
implants
subcutaneous
core
Prior art date
Application number
MXPA05013698A
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English (en)
Inventor
Pierre Marion
Original Assignee
Mediolanum Pharmaceuticals Ltd
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Publication date
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Priority claimed from IT001300A external-priority patent/ITMI20031300A1/it
Priority claimed from IT001299A external-priority patent/ITMI20031299A1/it
Priority claimed from IT001301A external-priority patent/ITMI20031301A1/it
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Abstract

Implantes subcutaneos que tienen liberacion inicial limitada del principio activo y la liberacion extendida subsiguiente de este que varia linealmente, que consta de: un nucleo (i) compuesto por el principio activo dispersado en una matriz polimerica de un copolimero de acido polilactico-glicolico (PLGA), un recubrimiento en forma de pelicula, compuesto por un copolimero de acido lactico-glicolico como componente principal, y los procesos relativos para preparar dichos implantes.

Description

IMPLANTES SUBCUTÁNEOS CON LIBERACIÓN INICIAL LIMITADA DEL PRINCIPIO ACTIVO Y SUBSIGUIENTE LIBERACIÓN EXTENDIDA LINEAR VARIANTE DEL MISMO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención está relacionada con implantes subcutáneos con liberación inicial limitada del principio activo y la subsiguiente liberación extendida linear variante del mismo.
ESTADO DE LA TÉCNICA Es bien conocido en el estado de la técnica la ventaja de usar implantes que contienen drogas de liberación controlada. El organismo humano y de mamíferos metaboliza y elimina rápidamente muchos agentes terapéuticos así haciendo necesario administraciones frecuentes de la droga con el fin de mantener una concentración terapéutica adecuada. Algunos implantes de liberación controlada son del tipo "matriz". Es decir, se dispersa un principio activo en la matriz que consiste en un material polimérico de tipo poroso o no-poroso, que es sólido o semi-sólido, y permeable o impermeable al principio activo. Los dispositivos de matriz pueden ser biodegradables, es decir se oxidan lentamente, o pueden ser no-degradables; en este caso el principio activo se dispersa a través de la pared o poros de la matriz. Un ejemplo de implantes de liberación controlada es representado por implantes subcutáneos. Un uso específico de tales implantes es la administración de péptidos.
Por ejemplo la Patente EE.UU. 4,768,628 describe composiciones que contienen un péptido y uñ polímero basado en ácido láctico, o un copolímero de ácido láctico y acido glicólico. Se preparan estos compuestos de la siguiente manera. Se disuelve el péptido y el (co)polímero en un solvente que puede ser igual o diferente para las dos dichas sustancias, luego se mezclan las dos soluciones. Subsiguientemente se remueve el solvente a una temperatura baja y se extrude el polvo que así se obtiene. Los compuestos contemplados en esta patente también se pueden usar en la preparación de implantes subcutáneos, como se indica en la subsiguiente patente, EE.UU. 5,366,734. El mecanismo de liberación en estos tipos de implantes toma lugar de la siguiente manera. El copolímero de acido láctico, acido glicólico es incompatible con el péptido y por lo tanto la difusión del principio activo a través del polímero es incompatible. Cuando se introducen estos implantes en una solución acuosa de tampón a 37°C, el agua penetra y se difunde en el implante y se distribuye entre el polímero y el péptido, hidratando parcialmente el péptido. La primera etapa de liberación del péptido en tal tipo de implante, descrita en la Patente EE.UU. 5,366,734, es una etapa de difusión causada por el hincharniento del polímero. Con el hincharniento del polímero, se forman canalículos de péptido hidratado en donde el péptido difunde hacía afuera. Cuando deja de hincharse el polímero, ya no se libera el principio activo.
La degradación del polímero causa la segunda etapa de liberación. Durante esta etapa, se forman hoyos y fracturas en la matriz que permiten la liberación del péptido hidratado que todavía está dentro de la matriz. El período máximo de tiempo de liberación obtenido con estos tipos de implantes es alrededor de 3 meses. Las características fundamentales de las composiciones para implantes subcutáneos descritos en las previas antemencionadas patentes reside en el hecho de que la distribución de densidad de partículas del péptido en la sustancia polimérica es homogénea. En WO 98/09613 se describe un proceso para la preparación de implantes subcutáneos capaces de liberar principios activos que consiste en péptidos. Este proceso consiste en las siguientes etapas: moler un copolímero basado en ácido láctico-ácido glicólico, tratar el copolímero con un compuesto acuoso péptido (en los ejemplos se describe el tratamiento del copolímero con una solución acuosa de una sal de péptido en lugar del tratamiento con una solución acuosa polipéptida), y la agitación relativa para obtener una mezcla homogénea, secar la mezcla obtenida a una temperatura no mayor a 25°C, . extrudir la mezcla a 70-110°C para obtener cilindros pequeños para su uso en implantes subcutáneos. Se caracterizan los compuestos para implantes descritos en las antemencionadas patentes anteriores en que el péptido presenta una densidad de distribución homogénea porque se usan soluciones del principio activo.
Hasta los implantes subcutáneos comercialmente disponibles tienen la desventaja de liberar este tipo de principio activo durante un tiempo no mayor a 3 meses. Los implantes subcutáneos descritos en WO 00/33809 representan un mejoramiento neto con referencia a implantes subcutáneos previos que contienen un péptido como principio activo dispersado en la matriz de ácido poliláctico-glicólico en que son capaces de liberar el principio activo antemencionado durante 6 meses. Estos implantes son diferentes a aquellos usado con anterioridad en que las partículas de péptido presentan dimensiones extremadamente heterogéneas que varían entre 1 micrón y 63 micrones. Se preparan estos implantes con un proceso que contempla en particular las siguientes etapas: mezclar en seco el péptido en la forma de partículas con dimensiones heterogéneas que varían dentro del rango antemencionado, con ácido poliláctico-glicólico en polvo (PLGA). granular en húmedo la mezcla obtenida de la etapa anterior usando un solvente apropiado, secar el producto granulado para obtener un residuo que contiene un contenido liquido mínimo de entre 0.1 y 3%, extrudir la mezcla obtenida en la etapa anterior, cortar el producto extrudido a dimensiones adecuadas para un implante subcutáneo. También difieren los implantes subcutáneos descritos en dichas patentes previas en que presentan un perfil de liberación esencialmente trifásico y no bifásico como se hace clara de la siguiente manera, liberación por difusión pura, difusión por ninchamiento y liberación por degradación polimérica. Por lo tanto, esta progresión permite una extensión en los tiempos de liberación. De hecho, cuando se introducen estos implantes en un medio acuoso, el agua se difunde a través de la matriz polimérica llegando a las partículas péptidas más próximas a la superficie y subsiguientemente a las zonas más interiores. El implante se mantiene substancialmente sin modificaciones durante alrededor de 6 semanas y durante este período libera aproximadamente 30% del péptido. La duración de esta etapa de difusión pura se determina esencialmente por el nivel de heterogeneidad de las dimensiones del péptido y se determina la velocidad de esta por el contenido de partículas en la matriz PLGA. Ya que el principio activo presenta una diversidad de dimensiones, una cantidad suficiente de péptido queda después de la primera etapa de disolución y se puede liberar en las etapas sucesivas mencionadas, es decir, por difusión y hinchamiento, o liberación por desintegración del polímero. Todos estos tipos de antemencionados implantes subcutáneos sufren de desventajas esencialmente causadas por el hecho de que una vez administrados en el cuerpo humano los implante subcutáneos, se pueden obtener altas cantidades totales de principio activo (en algunos casos decididamente mas altas que la dosis diaria máxima permitida). Por lo tanto, puede ocurrir una disolución inmediata del principio activo, este fenómeno, que no se reduce en días subsiguientes, sino a veces aumenta en progresión escalar, se conoce como "estallido" inicial. En tales casos, entonces, se puede verificar que la cantidad de la droga que se libera de tales sistemas, hasta baja cuando se compara con la cantidad de principio activo total contenido en el implante subcutáneo, puede en algunos casos considerarse peligrosa ya que en tal estallido inicial puede acercarse o exceder la dosis diaria máxima permitida. Además, aunque no están presentes las antemencionadas desventajas con algunos principios activos y con algunas patologías, puede ser útil no liberar el principio activo de inmediato, sino dosificar su liberación de manera gradual. Se encontró la necesidad de proporcionar un implante subcutáneo que cumple con los antemencionados requerimientos: no permitir la disolución inmediata del principio activo a tiempo t=0; libera el principio activo a través del núcleo (i) y el recubrimiento (ii) por difusión, y la velocidad resultante de liberación por difusión del principio activo es menor a aquella de un implante sin recubrimiento de tal manera que se reduce el estallido inicial que ocurre en los primeros días después de la inserción del implante; después de la difusión pura, la cantidad del principio activo que queda, y consecuentemente la velocidad de liberación, es mas alta en la segunda fase de liberación del principio activo; capaz de limitar el segundo estallido causado por la desintegración del núcleo (i). En EE.UU. 6,022,554, se describe un recubrimiento para implantes de lenta liberación que consiste en un polímero insoluble entre los cuales se menciona PLGA y en el cual es indispensable la presencia de polietileno glicol como agente capaz de formar poros en el polímero insoluole y por lo tanto capaz de controlar la liberación del principio activo. EE.UU. 6,319,512 describe un implante subcutáneo con recubrimiento en donde la capa consiste en una película polimérica preparada antes de la formación del núcleo en donde dicha película consiste en una mezcla de ácido poliláctico con un peso molecular de entre 2000 y 6000 Da y un copolímero basado en ácido poliláctico-glicólico con un peso molecular de entre 20,000 y 100,000 Da y con una fracción molar ácido láctico/ácido glicólico de entre 60:40 y 40:60.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN El Solicitante ha descubierto un implante subcutáneo que supera las desventajas de los implantes subcutáneos del estado de la técnica, en el cual el principio activo se dispersa en PLGA. Por lo tanto, el invento actual proporciona implantes subcutáneos que consisten en: un núcleo (i) que está compuesto de por lo menos un principio activo disperso en una matriz polimérica que consiste esencialmente en ácido poliláctico-glicólico (PLGA), un recubrimiento (ii) en forma de película que consta como componente principal de ácido poliláctico-glicólico (PLGA). Con los implantes subcutáneos del invento actual, de hecho se puede reducir la disolución inmediata de la droga ya que no está disponible ningún principio activo para su liberación. Es mas baja la velocidad de difusión en la primera etapa de liberación, así se reduce la liberación por estallido inicial.
DESCRIPCIÓN DE LOS DD3UJ0S La Figura 1A muestra un imagen de sección trasversal aumentado (150x) tomado con el microscopio óptico Zeiss (Modelo Stemi 2000-C) de un implante subcutáneo con recubrimiento del ejemplo 1. La Figura IB muestra una diagrama de liberación in-vitro del implante subcutáneo con recubrimiento del invento actual, preparado como se describe en el ejemplo 1 (y comparado con la liberación del mismo implante subcutáneo sin recubrimiento), en el cual el eje "y" muestra la cantidad total del principio activo liberado (mg) y el eje "x" muestra el tiempo en días. La Figura 2 A muestra una foto aumentado (300x) del corte trasversal hecho con el arriba mencionado microscopio de uno de los implantes subcutáneos recubiertos del ejemplo 2. La Figura 2B muestra una diagrama del perfil de liberación in-vitro de un implante subcutáneo con recubrimiento del invento actual, preparado según el ejemplo 2 y comparado con la liberación del mismo implante subcutáneo sin recubrimiento, en donde el eje "y" y el eje "x" tienen los mismos antemencionados significados. La Figura 3 A muestra un imagen aumentado (150x) del corte trasversal tomado con el arriba mencionado microscopio óptico de uno de los implantes subcutáneos del invento del ejemplo 3. La Figura 3B muestra una diagrama de la liberación in-vitro del implante subcutáneo del invento actual, preparado como se describe en el ejemplo 3 y comparado con la liberación del mismo implante subcutáneo sin recubrimiento, en donde el eje "x" y el eje "y" tienen los mismos antemencionados significados.
La Figura 4A muestra un imagen aumentado (75x) del corte trasversal tomado con el antes mencionado microscopio óptico de uno de los implantes subcutáneos preparado según el Ejemplo 4 (grosor del recubrimiento 140 µ??).
La Figura 4B muestra el perfil de liberación in-vitro del principio activo de implantes subcutáneos recubiertos del Ejemplo 4, en donde el eje "x" y el eje "y" tienen los mismos antemencionados significados. La Figura 5A muestra el imagen aumentado (75x) del corte trasversal tomado con el arriba mencionado microscopio óptico de uno de los implantes subcutáneos recubiertos del Ejemplo 5 (grosor del recubrimiento 120 µ??). La Figura 5B muestra el perfil de liberación in-vitro del principio activo de implantes subcutáneos recubiertos del Ejemplo 5, en donde el eje "x" y el eje "y" tienen los mismos antemencionados significados. La Figura 5C muestra el perfil de liberación in-vitro del principio activo de los implantes subcutáneos recubiertos del Ejemplo 5 comparado con el perfil de liberación obtenido con aquellos del Ejemplo 4, en donde el eje "x" y el eje "y" tienen los mismos antemencionados significados. La Figura 6A muestra una foto aumentado (75x) del corte trasversal tomado con el arriba mencionado microscopio óptico de un de los implantes subcutáneos recubiertos del Ejemplo 6 (grosor del recubrimiento 80 µ??). La Figura 6B muestra el perfil de liberación in-vitro del principio activo de los implantes subcutáneos recubiertos de forma cilindricos del Ejemplo 6, en donde el eje "x" y el eje "y" tienen los mismos antemencionados significados.
La Figura 6C muestra un perfil de liberación in-vitro del principio activo de los implantes subcutáneos recubiertos de forma cilindrico del Ejemplo 6 comparado con el perfil correspondiente de liberación para aquellos del Ejemplo 4, en donde el eje "x" y el eje "y" tienen los mismos antemencionados significados. La Figura 7 A muestra un imagen aumentado (75x) del corte trasversal tomado con el arriba mencionado microscopio óptico de los implantes subcutáneos recubiertos del Ejemplo 7 (grosor de recubrimiento 200 µ??). La Figura 7B muestra el perfil de liberación in-vitro del principio activo de los implantes subcutáneos recubiertos cilindricos del Ejemplo 7, en donde el eje -"y" y el eje "x" tienen los mismos antemencionados significados. La Figura 7C muestra el perfil de liberación in-vitro del principio activo de los implantes subcutáneos recubiertos del Ejemplo 7, comparado con el perfil de liberación correspondiente obtenido con aquellos del Ejemplo 4, en donde el eje "y" y el eje "x" tienen los mismos antemencionados significados.
La Figura 7D muestra el perfil de liberación in-vitro de los primeros 14 días de los implantes subcutáneos recubiertos revelados en el Ejemplo 4 y en el Ejemplo 7 (grosor del recubrimiento 120 µp?). La Figura 8A muestra el imagen aumentado (75x) del corte trasversal tomado con el arriba mencionado microscopio óptico de uno de lo implantes subcutáneos recubiertos del Ejemplo 8 (grosor de recubrimiento 50 µp?). La Figura 8B muestra el perfil de liberación in-vitro del principio activo de los implantes subcutáneos recubiertos comparado con los implantes subcutáneos sin recubrimiento del Ejemplo 8, en donde el eje "y" y el eje "x" tienen los mismos antemencionados significados. La Figura 9A muestra la foto aumentado (75x) del corte trasversal tomado con el arriba mencionado microscopio óptico de uno de los implantes subcutáneos recubiertos del Ejemplo 10 (grosor del recubrimiento 100 µ??).
La Figura 9B muestra el perfil de liberación in-vitro del principio activo de los implantes subcutáneos recubiertos del Ejemplo 10, en donde el eje "y" y el eje "x" tienen los mismos antemencionados significados. La Figura 10A muestra un imagen aumentado (75x) del corte trasversal tomado con el arriba mencionado microscopio óptico de uno de los implantes subcutáneos del Ejemplo 11 (grosor del recubrimiento 150 µp?). La Figura 10B muestra el perfil de liberación in-vitro del principio activo de los implantes subcutáneos recubiertos del Ejemplo 11, en donde el eje "y" y el eje "x" tienen los mismos antemencionados significados. La Figura 11 muestra el perfil de liberación in-vitro del principio activo de los implantes subcutáneos recubiertos del Ejemplo 13 comparado respectivamente con aquellos obtenidos con los implantes subcutáneos de los Ejemplos 12 y 10 (grosor del recubrimiento 150 µ??), en donde el eje "y" y el eje "x" tienen los mismos antemencionados significados. La Figura 12A muestra la foto aumentado (75x) del corte trasversal tomado con el arriba mencionado microscopio óptico de uno de los implantes subcutáneos recubiertos del Ejemplo 15. La Figura 12B muestra el perfil de liberación in-vitro del principio activo de los implantes subcutáneos comparado con aquel obtenido con los implantes subcutáneos del Ejemplo 14, en donde el eje "y" y el eje "x" tienen los mismos antemencionados significados. La Figura 13 muestra el perfil de liberación in-vitro del principio activo de los implantes subcutáneos recubiertos del Ejemplo 16 comparado con aquel obtenido con los implantes subcutáneos del Ejemplo 15.
La Figura 14 muestra una vista esquemática en sección de la co-extrusora cilindrica que se usa en la preparación de los implantes subcutáneos del invento actual.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los implantes subcutáneos recubiertos del invento actual de preferencia tienen un núcleo que contiene los principios activos, escogidos de entre péptidos, principios activos capaces de incrementar la densidad de los huesos, principios activos analgésicos-narcóticos, principios activos que consisten en hormonas esteroides para tratamientos hormonales durante la menopausia y para la contracepción. De preferencia el núcleo (i) de los implantes recubiertos, que contiene un péptido, corresponde a los implantes subcutáneos revelados en WO 00/33809, y de mayor preferencia dichos péptidos se escogen de entre: avorelina, triptorelina, goserelina, leuprorelina. Los implantes subcutáneos recubiertos cuyo núcleo contiene otros principios activos dispersos en una matriz PLGA son por ejemplo los siguientes: A) un núcleo que contiene por lo menos un principio activo capaz de incrementar la densidad de los huesos en asociación con PLGA. El principio activo presente de el núcleo (A) de los implantes subcutáneos recubiertos pueden presentar dimensiones heterogéneas o pueden tener un tamaño de partícula mas homogéneo. B) un núcleo que contiene un principio activo analgésico-narcótico en asociación con ácido poliláctico-glicólico (PLGA).
C) un núcleo que contiene una hormona esteroide, para tratamientos hormonales durante la menopausia o para contracepción, disperso en una matriz que consiste esencialmente en ácido poliláctico-glicólico (PLGA). Los antemencionados núcleos (A), B) y (C) se pueden preparar con un proceso que consta de los siguientes pasos: i) mezclar en seco el principio activo, ii) posiblemente granular la mezcla obtenido en el paso (I) y secar los granulos así obtenidos, iii) extrudir la mezcla obtenida del (I) o del (II) y cortar el producto extrudido para obtener pequeños cilindros de dimensiones adecuadas para usar en implantes subcutáneos. Los principios activos que contiene el núcleo (A) capaces de incrementar la densidad de los huesos de preferencia se escogen de entre: ácidos bifosfónicos farmacéuticamente aceptables y sus sales, vitamina D o análogos de este y hormonas sexuales. De estos ácidos bifosfónicos y sus sales afines farmacéuticamente aceptables de la formula general (I): En el cual Mi, M2, M3 y M4 con cationes monovalentes y/o, en el cual dichos cationes monovalentes se escogen de entre metales alcalinos, o cationes de aminas alifáticas o cicloalifáticas, y de todavía mayor preferencia dichos cationes son Na+, podríamos citar por ejemplo aquellos en los cuales ¾ y R2 tienen los mismos significados que se dan en el siguiente cuadro 1 : Cuadro 1 Particularmente preferidos son los núcleos (A) que contienen etidronato disódico, alendronato disódico y pamidronato disódico.
De preferencia el núcleo (A) contiene de preferencia calcitriol como el análogo de vitamina D. Las "hormonas sexuales" usados en los núcleos (A) se escogen de la clase que consta de estrógenos y progestinas, y del último, se prefieren el uso de progestinas androgénicas. De preferencia los núcleos (A) del invento actual contienen estrógenos del tipo esteroide escogido de la clase que consta de estradiol, valerato de estradiol, cipionato de estradiol, estrono, estrono sulfato o estrógenos de tipo no-esteroide por ejemplo dietilstilbestrol, p-p'-DDT, bis-fenil-A. Los mismos núcleos (A) o (C) de preferencia contienen progestinas masculinas descogidas de entre la clase que consta de noretindrone, noretinodrel, norgestrel, desogestrel, norgestimato. Los "drogas con actividad narcótica-analgésica", contenidas en el núcleo (B) de preferencia son morfina y morfinanos, es decir, compuestos con una estructura química y actividad similar a aquellas de la morfina, es decir agonistas de los receptores µ, pero también compuestos con actividad tipo morfínica, es decir también agonistas de los receptores µ pero con diferentes estructuras químicas tales como aquellas que pertenecen a la clase fenilpiperidine. (Goodman & Gilman's "The pharmacological basis of therapeutics "Novena edición, Capítulo 23 pp 521-555). Dentro de la clase de agonistas de los receptores µ fenilpiperidine, el núcleo (B) de los implantes subcutáneos recubiertos según el invento actual contiene de preferencia por lo menos un principio activo escogido de la clase que consta de meperidino, fentanilo y sales relativas farmacéuticamente aceptables, co-géneros de fentanilo, por ejemplo sufentanilo, alfentanilo, lofentanilo, carfentanilo, remifentanilo y sus farmacéuticamente aceptables sales. Según una incorporación especialmente preferida, el núcleo del invento actual contiene como principio activo un citrato de fentanilo en particular. Las hormonas esteroides que contiene el núcleo (C) de los implantes subcutáneos según el invento actual de preferencia son los arriba mencionados estrógenos de tipo esteroide y progestinas usados en el tratamiento de menopausia y para contracepción. El núcleo (C) de los implantes subcutáneos recubiertos de preferencia contiene como ingrediente activo acetato de medroxiprogesterona. De preferencia los implantes subcutáneos del invento actual pueden tener el núcleo (i) preparado como se describe en EE.UU. 4,768,628, EE.UU. 5,633,734, WO 98/09613, WO 00/33809, o con el antemencionado proceso usado en la preparación de los núcleos (A), (B) o (C). El PLGA que se usa en el núcleo (i) presenta de preferencia un peso molecular de entre 50,000 y 150,000 y una fracción molar entre los monómeros del ácido láctico y el ácido glicólico de entre 50:50 y 95:5. Con las palabras del núcleo (i) que "esencialmente consiste de" el Solicitante quiere decir que el PLGA en la matriz polimérica esta presente en cantidades arriba de o igual a 99.9%. Con las palabras que refieren al recubrimiento "componiendo con componente principal el ácido poliláctico-glicólico (PLGA)" el Solicitante quiere decir que el ácido poliláctico-glicólico está contenido en cantidades desde 60 hasta 100%. de mayor preferencia en cantidades desde 75 hasta 99.999%, mientras lo que falta hasta 100% consiste esencialmente en excipientes y/o el mismo principio activo que se usa en el núcleo (i). Según una incorporación preferida el recubrimiento (ii) consiste esencialmente de ácido poliláctico-glicólico, es decir PLGA está presente en cantidades iguales o mayores a 99.9%. Según otra incorporación preferida, el recubrimiento consiste en una mezcla de PLGA en cantidades de 80% y por lo menos un excipiente hidrofílico, de preferencia polivinil pirrolidona, D-manitol o mezclas de estos en cantidades de 20%. Si comparamos el recubrimiento que contiene como único componente el ácido poliláctico-glicólico, este último tipo de recubrimiento permite obtener una velocidad de liberación bastante constante durante un período prolongado de tiempo (ver figura 11). Según otra incorporación preferida, el recubrimiento (ii) consiste en una mezcla de PLGA en cantidades de 75% y el ingrediente activo usado en el núcleo (i) en cantidades de 25%. Si se compara con el recubrimiento que contiene solamente PLGA, el último permite mayores cantidades de ingrediente activo (ver Figura 7C), además con el último recubrimiento es posible tener un patrón de liberación mucho mas lineal (ver Figura 7D). El ácido poliláctico-glicólico (PLGA) que está presente en el recubrimiento (ii) tiene un peso molecular promedio de preferencia de entre 50,000 y 150,000 y una fracción molar de los monómeros del ácido láctico y ácido glicólico de entre 50/50 y 95/5. Todavía de mayor preferencia el peso molecular es de entre 100,000 y 150,000 y la fracción molar de los monómeros del ácido láctico y ácido glicólico de entre 50/50 y 75/25. Los implantes subcutáneos según el invento actual pueden prepararse con un proceso que consta de los siguientes pasos: a) preparar el núcleo (i) que contiene el principio activo, b) pasar el núcleo (i) a la solución PLGA en un solvente adecuado de preferencia escogido de entre: solventes apolares, de preferencia solventes clorados, de hasta mayor preferencia diclorometano, solventes polares apróticos escogidos de preferencia de: acetonitrilo, acetato de etilo, tetrahidrofurano de manera que dicho núcleo tiene contacto con dicha solución durante un tiempo de contacto de entre 1 y 5 segundos, de preferencia 1 segundo, c) secar los antemencionados núcleos obtenidos del paso (b). De preferencia la concentración de la solución PLGA en el solvente usado en el paso (a) es de entre 70 y 300 g/1 y de mayor preferencia de entre 100 y 200 g/1. Los implantes subcutáneos del invento actual se pueden preparar usando un proceso que consiste en co-extrudir la mezcla del principio activo y el PLGA que forma el núcleo (i) con el recubrimiento en forma de película. Típicamente el término co-extrusión significa la extrusión simultánea de 2 o más polímeros del mismo o diferente tipo, a través de una boquilla de extrusión, y dando como resultado un producto de extrusión que, cuando se ve en sección, tiene la forma de dos o más capas concéntricas distintas. La Figura 14 muestra una vista esquemática de la co-extrusora para la preparación de los implantes subcutáneos del invento actual, en donde el "flujo de piel" indica el flujo de PLGA usado en la preparación de la película de recubrimiento (ii) de los implantes subcutáneos del invento actual, mientras que el "flujo de núcleo" indica el flujo de la mezcla que consiste en el principio activo disperso en el PLGA que constituye el núcleo (i). Específicamente, dicho proceso de co-extrusión consta de los siguientes pasos: a') mezclar los principios activos con el PLGA, b') posiblemente granular la mezcla obtenida en el paso (a') en la cantidad de solvente mínima, y secar los gránulos así obtenidos, c') co-extrudir la mezcla obtenida del (a') o del (b') para formar el núcleo (i) junto con el PLGA opcionalmente en adición con excipientes y/o el ingrediente activo del núcleo (i) para preparar el recubrimiento en forma de película (ii). El recubrimiento (ii) en forma de película presenta un grosor de preferencia entre 5 y 250 µ?? y de mayor preferencia de entre 10 y 100 um. Se reportan algunos ejemplos de la preparación de los implantes subcutáneos del invento actual como ilustraciones no-limitantes además de los perfiles de liberación in-vitro que resultan de estos.
EJEMPLO 1- La preparación de implantes subcutáneos que contienen Avorelina Se preparan implantes subcutáneos que contienen 23.5% masa/masa Avorelina y 76.5% masa/masa PLGA (fracción molar de 72/28- peso molecular promedio de 115,000 Da) como se describe en WO 00/33809 y pasado por 1 segundo por una solución de PLGA (fracción molar de ácido láctico/ácido glicólico: 74/26-peso molécula promedio de 115,000 Da) en diclorometano a 173.5 g/1. En seguida se secan los implantes tratados con dicha solución en un chorro de aire. Finalmente, se esterilizan los implantes a través de irradiación Gamma a 25 KGv. La Figura 1A muestra un imagen de una sección trasversal aumentado (150 X) tomado con el arriba mencionado microscopio óptico de uno de los antemencionados implantes recubiertos. El grosor del recubrimiento es alrededor de 12 µ?? en la porción fotografiada. La Figura IB muestra el perfil de liberación in-vitro del principio activo de este tipo de implante comparado con el mismo implante subcutáneo sin recubrimiento, mostrando la disolución inmediata de una gran cantidad del principio activo que ocurre en el implante sin recubrimiento (alrededor de 0.8 mg en el día 1), en contraste con el implante subcutáneo con recubrimiento. En éste caso ocurrió una liberación lineal (R2, es decir, el índice de linealidad calculado según el método de la mínima cuadrada= 0.9957) a lo largo de los primeros 4 meses.
EJEMPLO 2- La preparación de implantes subcutáneos que contiene etidronato de sodio. Se mezcla vigorosamente implantes subcutáneos que contiene 25 % masa/masa de etidronato de sodio (contenido de agua menor a 3.3% masa/masa, contenido de metanol residual de 0.07%, pureza en basa seca 99.9 %, tamaño de partícula < 66 µ??), y ácido poliláctico-ácido glicólico (PLGA) 75% masa/masa, (fracción molar 54/46-viscosidad inherente 0.56 dl/g medido a 25°C a c=0.1 g/dl en cloroformo). Enseguida se extrudió la mezcla en polvo que se obtuvo así a 100°C. La mezcla extrudida así obtenida con un diámetro de 1.5 mm entonces se cortó a un largo de 18 mm que dio como resultado cilindros pequeños con un peso de 40 mg cada uno (por lo tanto según lo descrito en la solicitud de patente presentado a nombre del Solicitante simultáneamente con la solicitud actual) y subsiguientemente se permitió pasar por una solución de PLGA en diclorometano (fracción molar de ácido láctico / ácido glicólico: 74/26- peso molecular promedio 115,000 Da) a una concentración de 173.5 g/1 por 1 segundo. En seguida se secan los implantes tratados con dicha solución en chorro de aire. Finalmente, se esterilizan los implantes a través de irradiación Gamma a 25 KGv. La Figura 2A muestra la imagen de la sección trasversal aumentado (300 X) tomado con el arriba mencionado microscopio óptico de uno de los antemencionados depósitos. El grosor del recubrimiento es de alrededor de 11 µ? en la porción fotografiado. La Figura 2 B muestra el perfil de liberación in-vitro del principio activo de este tipo de implante comparado con el mismo implante subcutáneo sin recubrimiento, realzando el hecho de que la disolución inmediata de una gran cantidad del principio activo ocurrió para el depósito sin recubrimiento (alrededor de 2 mg después de 2 días), en contraste con aquel que resultó del implante subcutáneo recubierto. En este caso ocurrió una liberación lineal (R2, es decir, el índice de linealidad calculado según el método de la mínima cuadrada^ 0.9957) a lo largo de los primeros 3 semanas.
EJEMPLO 3- Preparación de implantes subcutáneos que contienen Triptorelina Se preparan implantes subcutáneos que contienen 46 % masa/masa Triptorelina y 54 % masa/masa PLGA (fracción molar de 72/28- peso molecular promedio de 115,000 Da) como se describe en WO 00/33809 y los pasan durante 1 segundo por una solución de PLGA (fracción molar de ácido láctico/ácido glicólico: 74/26-peso molécula promedio de 115,000 Da) en diclorometano a 173.5 g 1. En seguida se secan los implantes tratados con dicha solución en un chorro de aire. Finalmente, se esterilizan los implantes a través de irradiación Gamma a 25 KGv. La Figura 3A muestra el imagen de una sección trasversal aumentado (150 X) tomado con el arriba mencionado microscopio óptico de uno de los antemencionados implantes subcutáneos recubiertos, del cual se nota que el grosor del recubrimiento es alrededor de 100 µ??. La Figura 3B muestra el perfil de liberación in-vitro del principio activo de este tipo de implante comparado con el mismo implante subcutáneo sin recubrimiento, realzando el hecho de que la disolución inmediata de una gran cantidad del principio activo es reducido notablemente en contraste con aquel que resulta del implante subcutáneo sin recubrimiento. En aquel caso se obtuvo una liberación bastante lineal (R2, es decir, el índice de linealidad calculado según el método de la mínima cuadrada= 0.9918 a lo largo de los primeros 6 meses) con una duración de liberación de 11 meses. Específicamente esta gráfica demuestra que con este tipo de implante con recubrimiento, se puede prolongar de manera considerable la duración de la liberación.
EJEMPLO 4- La Preparación de implantes subcutáneos que contienen Avorelina por medio de co-extrusión Se mezcló perfectamente acetato de Avorelina (50 % masa/masa de peso total del núcleo) con PLGA (50 % masa/masa del peso total del núcleo) con las siguientes características: viscosidad inherente 0.19 dl/g medida a 25°C en cloroformo (c= 0.1 g/dl), fracción molare latida /glicólido: 51 / 49, terminación hidrofílica de la cadena equivalente a 1 mg de KOH por gramo. Entonces se extrudió la mezcla en polvo a 80°C para formar el núcleo mientras que simultáneamente se formó el recubrimiento a través de coextrusión usando el mismo tipo de PLGA. Durante el proceso, las condiciones de co-extrusión (es decir, la cantidad de material que forma el recubrimiento con respeto a la cantidad de material que forma el núcleo pasan a través de la boquilla de co-extrusión en el mismo momento) se afinaron para obtener 3 diferentes grosores de recubrimiento (50 µ??, 120 µ?? y 140 µp?). Entonces se cortó en piezas de 18 mm de largo la sustancia extrudida obtenida (1.6 mm en diámetro), dando como resultado implantes cilindricos recubiertos de 45 mg cada uno, que contenían 15, 13 o 11 mg de principio activo según el grosor del recubrimiento. Finalmente se esterilizaron los implantes a través de irradiación Gamma a 25 KGv. La Figura 4A muestra un imagen de una sección trasversal aumentado (75 X) tomado con el arriba mencionado microscopio óptico de uno de los antemencionados implantes recubiertos (grosor de recubrimiento 140 µp?). La Figura 4B muestra el perfil de la liberación in-vitro del principio activo de dichos antemencionados implantes cilindricos recubiertos.
EJEMPLO 5- La preparación de los implantes subcutáneos que contienen Avorelina a través de co-extrusión Se mezcló perfectamente acetato de Avorelina (50 % masa/masa de peso total del núcleo) con PLGA (50 % masa/masa del peso total del núcleo) con las siguientes características: viscosidad inherente 0.19 dl/g medida a 25°C en cloroformo (c = 0.1 g dl), Relación Molar Láctido / Glicólido: 51 / 49, terminación hidrofílica de la cadena equivalente a 1 mg de KOH por gramo. Entonces se extrudió la mezcla en polvo a 90°C para formar el núcleo mientras que simultáneamente se formó el recubrimiento a través de coextrusión usando un PLGA con las siguientes características: viscosidad inherente 0.56 dl/g medida a 25°C en cloroformo (c = 0.1 g/dl), Relación Molar Láctido / Glicólido: 56 / 44, Tg: 39.6°C Durante el proceso, las condiciones de co-extrusión se afinaron para obtener 3 diferentes grosores de recubrimiento (50 µ??, 120 µ?? y 180 µ??). Entonces se corto en piezas de 18 mm de largo la sustancia extrudida obtenida (1.7 mm en diámetro), dando como resultado implantes cilindricos recubiertos de 50 mg cada uno, que conteman 22, 20 o 17 mg de principio activo según el grosor del recubrimiento. Finalmente se esterilizaron los implantes a través de irradiación Gamma a 25 KGv. La Figura 5A muestra un imagen de una sección trasversal aumentado (75 X) tomado con el arriba mencionado microscopio óptico de uno de los antemencionados implantes (grosor de recubrimiento 120 µp?). La Figura 5B muestra el perfil de la liberación in-vitro del principio activo de dichos antemencionados implantes cilindricos recubiertos. La Figura 5C muestra el perfil de la liberación in-vitro del principio activo de dichos antemencionados implantes cilindricos comparado con el perfil correspondiente de la liberación obtenido con los implantes del Ejemplo 4. Los implantes del Ejemplo 5 se diferencian de los implantes subcutáneos revelados en el Ejemplo 4 en su peso molecular (y en consecuencia la viscosidad inherente) del PLGA presente en el recubrimiento. Se puede observar que, todo lo demás siendo igual, el usar un PLGA con peso molecular más alto en el recubrimiento que en el núcleo lleva a una duración de liberación mas extendida sin afectar el patrón total de liberación. Esta es una revelación de interés ya que muestra que es posible modular el perfil de liberación a través de la modificación de las características del PLGA en la formula.
EJEMPLO 6- La preparación de implantes subcutáneos que contienen Avorelina a través de co-extrusión Se mezcló perfectamente acetato de Avorelina (50 % masa/masa de peso total del núcleo) con PLGA (50 % masa/masa del peso total del núcleo) con las siguientes características: viscosidad inherente 0.56 dl/g medida a 25°C en cloroformo (c= 0.1 g/dl), Relación Molar Láctido / Glicólido: 56 / 44, Tg: 39.6°C. Entonces se extrudió la mezcla en polvo a 90°C para formar el núcleo mientras que simultáneamente se formó el recubrimiento a través de co-extrusión usando un PLGA con las siguientes características: viscosidad inherente 0.19 dl/g medida a 25°C en cloroformo (c= 0.1 g/dl), Relación Molar Láctido / Glicólido: 51 / 49, terminación hidrofílica de la cadena equivalente a 1 mg de KOH por gramo. Durante el proceso, las condiciones de co-extrusión se afinaron para obtener 3 diferentes grosores de recubrimiento (50 µ??, 80 µ?? y 100 µ??). Entonces se corto en piezas de 18 mm de largo la sustancia extrudida obtenida (1.5 mm en diámetro), dando como resultado implantes cilindricos de 40 mg cada uno, que conteman 19, 17 o 15 mg de principio activo según el grosor del recubrimiento. Finalmente se esterilizaron los implantes a través de irradiación Gamma a 25 KGv. La Figura 6A muestra un imagen de una sección trasversal aumentado (75 X) tomado con el arriba mencionado microscopio óptico de uno de los antemencionados depósitos (grosor de recubrimiento 80 µ??). La Figura 6B muestra el perfil de la liberación in-vitro del principio activo de dichos antemencionados implantes cilindricos. La Figura 6C muestra el perfil de liberación in-vitro del principio activo de los antemencionados depósitos cilindricos comparados con el perfil obtenido con depósitos del Ejemplo 4. Los depósitos del Ejemplo 6 se diferencian de los del Ejemplo 4 en el peso molecular (y en consecuencia la viscosidad inherente) del PLGA presente en el recubrimiento. Se puede observar que, todo lo demás siendo igual, el usar un PLGA en el núcleo con un peso molecular más alto en el recubrimiento en realidad lleva a una duración de liberación mas extendida. Esta es una revelación de interés ya que muestra que es posible modular el perfil de liberación a través de la modificación de las características del PLGA en la formula.
EJEMPLO 7- Preparación de implantes subcutáneos que contienen Avorelina a través de co-extrusión Se mezcló perfectamente acetato de Avorelina (50 % masamasa de peso total del núcleo) con PLGA (50 % masa/masa del peso total del núcleo) con las siguientes características: viscosidad inherente 0.19 dl/g medida a 25°C en cloroformo (c= 0.1 g/dl), Relación Molar Láctido / Glicólido: 51 / 49, terminación hidrofílica de la cadena equivalente a 1 mg de KOH por gramo. Entonces se extradió la mezcla en polvo a 80°C para formar el núcleo mientras que simultáneamente se formó el recubrimiento a través de coextrusión usando el mismo tipo de PLGA que contiene 25% masa / masa de avorelina. Durante el proceso, las condiciones de co-extrusión se afinaron para obtener 3 diferentes grosores de recubrimiento (120 µ??, 170 µ?? y 200 µp?). Entonces se corto en piezas de 18 mm de largo la sustancia extrudida obtenida (1.6 mm en diámetro), dando como resultado implantes cilindricos de 45 mg cada uno, que conteman 17, 16 o 14 mg de principio activo según el grosor del recubrimiento. Finalmente se esterilizaron los implantes a través de irradiación Gamma a 25 KGv. La Figura 7A muestra un imagen de una sección trasversal aumentado (75 X) tomado con el arriba mencionado microscopio óptico de uno de los antemencionados implantes subcutáneos (grosor de recubrimiento 200 µ??). La Figura 7B muestra el perfil de la liberación in-vitro del principio activo de dichos antemencionados implantes cilindricos. La Figura 7C muestra el perfil de la liberación in-vitro del principio activo de dichos antemencionados implantes cilindricos comparado con el perfil obtenido con implantes del Ejemplo 4. Los implantes del Ejemplo 7 se diferencian de aquellos en el Ejemplo 4 en que ellos contienen 25% masa / masa del principio activo dentro del PLGA. Se puede observar que, el cargar el recubrimiento con el ingrediente activo lleva a una mayor cantidad liberada (todo lo demás siendo igual). También se puede observar viendo la Figura 7D que el patrón de liberación durante las primeras dos semanas es mucho mas linear en el caso de los implantes revelados en el Ejemplo 7 que para los implantes revelados en el Ejemplo 4. Esta es una revelación de interés ya que ofrece una nueva posibilidad para obtener un perfil de liberación bastante linear.
EJEMPLO 8- La preparación de implantes subcutáneos que contienen Citrato de fentanilo Se mezcló perfectamente Citrato de fentanilo (50 % masa/ masa basada en el peso total del compuesto) con las siguientes características: contenido de agua residual: 0.1 % acetona 1300 ppm, ciclohexano < 100 ppm, - tolueno < 100 ppm, pureza 99.6 % distribución granulométrica 1-60 µp? con PLGA (50 % masa/ masa del peso total del compuesto) con las siguientes características: - viscosidad inherente 0.56 dl/g medida a 25°C en cloroformo (c = 0.1 g/dl), viscosidad inherente 0.50 dl/g medida a 25°C en cloroformo (c=0.5 g dl), Tg: 39.6°C. Entonces se extrudió la mezcla en polvo a 105°C. Entonces se corto en piezas de 18 mm de largo la sustancia extrudida obtenida (1.5 mm en diámetro), dando como resultado implantes cilindricos de 40 mg cada uno, que conteman 20.7 mg de principio activo igual a 51.7% masa/masa (y por lo tanto según lo descrito en la solicitud de patente registrado a nombre del Solicitante simultáneamente con la solicitud actual). Finalmente se esterilizaron los implantes a través de irradiación Gamma a 25 KGv.
EJEMPLO 9- La preparación de implantes subcutáneos que contienen Citrato de fentanilo a través de co-extrusión Se mezcló perfectamente Citrato de fentanilo (50 % masa/masa de peso total del núcleo) con las mismas características que el descrito en el Ejemplo 8 con PLGA (45 % masa/masa del peso total del núcleo) con las siguientes características: viscosidad inherente 0.56 dl/g medida a 25 °C en cloroformo (c= 0.1 g/dl), Relación Molar Láctido / Glicólido: 56 / 44, Tg: 39.6°C. Entonces se extrudió la mezcla en polvo a 95 °C para formar el núcleo mientras que simultáneamente se formó el recubrimiento a través de co-extrusión usando PLGA con las siguientes características: viscosidad inherente 0.19 dl g medida a 25°C en cloroformo (c= 0.1 g dl), Relación Molar Láctido / Glicólido: 51 / 49, terminación hidrofílica de la cadena equivalente a 1 mg de KOH por gramo. Durante el proceso, las condiciones de co-extrusión se afinaron para obtener 2 diferentes grosores de recubrimiento (50 µ?? y 100 µp?). Entonces se cortó en piezas de 18 mm de largo la sustancia extrudida obtenida (1.6 mm en diámetro), dando como resultado depósitos cilindricos de 45 mg cada uno, que contenían 21 o 17 mg de principio activo según el grosor del recubrimiento. Finalmente se esterilizaron los implantes a través de irradiación Gamma a 25 KGv. La Figura 8A muestra un imagen de una sección trasversal aumentado (75 X) tomado con el arriba mencionado microscopio óptico de uno de los antemencionados implantes (grosor de recubrimiento 50 µ??).
La Figura 8B muestra el perfil de la liberación in-vitro del principio activo de dichos antemencionados implantes cilindricos con recubrimiento revelados en el Ejemplo 8.
EJEMPLO 10- La preparación de implantes subcutáneos que contienen Citrato de fentanilo a través de co-extrusión Se mezcló perfectamente Citrato de fentanilo (55 % masa/masa de peso total del núcleo) con las mismas características que el descrito en el Ejemplo 8 con PLGA (45 % masa/masa del peso total del núcleo) con las siguientes características: viscosidad inherente 1.05 dl/g medida a 25°C en cloroformo (c= 0.1 g/dl), Relación Molar Láctido / Glicólido: 74 / 26, Tg: 49.PC. Entonces se extrudió la mezcla en polvo a 105°C para formar el núcleo mientras que simultáneamente se formó el recubrimiento a través de coextrusión usando PLGA con las siguientes características: viscosidad inherente 0.56 dl/g medida a 25°C en cloroformo (c= 0.1 g/dl), - Relación Molar Láctido / Glicólido: 56 / 44, Tg: 39.6°C. Durante el proceso, las condiciones de co-extrusión se afinaron para obtener 3 diferentes grosores de recubrimiento (50 µ??, 100 µp? y 150 µ??). Entonces se cortó en piezas de 18 mm de largo la sustancia extrudida obtenida (1.6 mm en diámetro), dando como resultado depósitos cilindricos de 45 mg cada uno, que contenían 22, 19 o 15 mg de principio activo según el grosor del recubrimiento. Finalmente se esterilizaron los implantes a través de irradiación Gamma a 25 KGv. La Figura 9A muestra un imagen de una sección trasversal aumentado (75 X) tomado con el arriba mencionado microscopio óptico de uno de los antemencionados implantes (grosor de recubrimiento 100 µ??). La Figura 9B muestra el perfil de la liberación in-vitro del principio activo de dichos antemencionados implantes cilindricos.
EJEMPLO 11- La preparación de implantes subcutáneos que contienen Citrato de fentanilo a través de co-extrusión Se mezcló perfectamente Citrato de fentanilo (55 % masa/masa de peso total del núcleo) con las mismas características que el descrito en el Ejemplo 8 con PLGA (45 % masa/masa del peso total del núcleo) con las siguientes características: viscosidad inherente 0.56 dl/g medida a 25°C en cloroformo (c= 0.1 g/dl), Relación Molar Láctido / Glicólido: 56 / 44, Tg: 39.6°C. Entonces se extrudió la mezcla en polvo a 95°C para formar el núcleo mientras que simultáneamente se formó el recubrimiento a través de coextrusión usando PLGA con las siguientes características: viscosidad inherente 0.56 dl/g medida a 25°C en cloroformo (c= 0.1 g/dl), Relación Molar Láctido / Glicólido: 56 / 44, Tg: 39.6°C. Durante el proceso, las condiciones de co-extrusión se afinaron para obtener 3 diferentes grosores de recubrimiento (100 µ??, 150 µp? y 200 µ??). Entonces se cortó en piezas de 18 mm de largo la sustancia extrudida obtenida (1.6 mm en diámetro), dando como resultado implantes cilindricos de 45 mg cada uno, que conteman 18, 16 o 14 mg de principio activo según el grosor del recubrimiento. Finalmente se esterilizaron los implantes a través de irradiación Gamma a 25 KGv. La Figura 10A muestra un imagen de una sección trasversal aumentado (75 X) tomado con el arriba mencionado microscopio óptico de uno de los antemencionados implantes (grosor de recubrimiento 150 µ??). La Figura 10B muestra el perfil de la liberación in-vitro del principio activo de dichos antemencionados implantes subcutáneos cilindricos.
EJEMPLO 12- La preparación de implantes subcutáneos que contienen Citrato de fentanilo a través de co-extrusión Se mezcló perfectamente Citrato de fentanilo (55 % masa/masa de peso total del núcleo) con las mismas características que el descrito en el Ejemplo 8 con PLGA (45 % masa/masa del peso total del núcleo) con las siguientes características: viscosidad inherente 1.05 dl/g medida a 25°C en cloroformo (c= 0.1 g/dl), Relación Molar Láctido / Glicólido : 74 / 26, Tg: 49.1°C. Entonces se extrudió la mezcla en polvo a 105°C para formar el núcleo mientras que simultáneamente se formó el recubrimiento a través de coextrusión usando una mezcla de 20 % masa / masa de Polivinil pirrolidona y 80 % masa / masa PLGA con las siguientes características: viscosidad inherente 0.56 dl/g medida a 25°C en cloroformo (c= 0.1 g/dl), Relación Molar Láctido / Glicólido: 56 / 44, Tg: 39.6°C. Durante el proceso, las condiciones de co-extrusión se afinaron para obtener un grosor de recubrimiento de 150 µ. Entonces se corto en piezas de 18 mm de largo la sustancia extrudida obtenida (1.6 mm en diámetro), dando como resultado depósitos cilindricos de 45 mg cada uno, que conteman 17 mg de principio activo. Finalmente se esterilizaron los implantes a través de irradiación Gamma a 25 KGv.
EJEMPLO 13 - La preparación de implantes subcutáneos que contienen Citrato de fentanilo a través de co-extrusión Se mezcló perfectamente Citrato de fentanilo (55 % masa/masa de peso total del núcleo) con las mismas características que el descrito en el Ejemplo 8 con PLGA (45 % masa/masa del peso total del núcleo) con las siguientes características: viscosidad inherente 1.05 dl/g medida a 25°C en cloroformo (c= 0.1 g/dl), Relación Molar Láctido / Glicólido : 74 / 26, Tg: 49.1°C. Entonces se extrudió la mezcla en polvo a 105°C para formar el núcleo mientras que simultáneamente se formó el recubrimiento a través de coextrusión usando una mezcla de 20 % masa / masa de D-manitol y 80 % masa / masa PLGA con las siguientes características: viscosidad inherente 0.56 dl/g medida a 25°C en cloroformo (c= 0.1 g/dl), Relación Molar Láctido / Glicólido: 56 / 44, Tg: 39.6°C. Durante el proceso, las condiciones de co-extrusión se afinaron para obtener un grosor de recubrimiento de 150 µp?. Entonces se corto en piezas de 18 mm de largo la sustancia extrudida obtenida (1.6 mm en diámetro), dando como resultado depósitos cilindricos de 45 mg cada uno, que conteman 17 mg de principio activo. Finalmente se esterilizaron los implantes a través de irradiación Gamma a 25 KGv. La Figura 11 muestra el perfil de la liberación in-vitro del principio activo de dichos antemencionados implantes cilindricos comparado con aquellos obtenidos en los Ejemplos 12 y 10 (grosor de recubrimiento de 150 µ??).
EJEMPLO 14 - La preparación de implantes subcutáneos que contienen acetato de medroxiprogesterona Se mezcló perfectamente acetato de medroxiprogesterona (55 % masa/masa de peso total) con ácido poliláctico-glicólico (45 % masa/masa del peso total) con las siguientes características: Relación Molar DL Láctido / Glicólido: 74 / 26, - viscosidad inherente 1.05 dl/g medida a 25°C en cloroformo (c= 0.1 g/dl), Tg: 49.1°C. Entonces se extrudió la mezcla en polvo a 120°C. Entonces se corto en piezas de 18 mm de largo la sustancia extrudida obtenida con un diámetro de 1.8 mm, para obtener implantes subcutáneos que pesaban 60 mg cada uno y que contenían 30 mg de principio activo.
EJEMPLO 15- La preparación de implantes subcutáneos que contienen acetato de medroxiprogesterona a través de co-extrusión Se mezcló perfectamente acetato de medroxiprogesterona (55 % masa/masa de peso total el núcleo) de especificaciones de farmacopea con PLGA (45 % masa masa del peso total del núcleo) con las siguientes características: viscosidad inherente 1.05 dl/g medida a 25°C en cloroformo (c= 0.1 g/dl), Relación Molar Láctido / Glicólido: 74 / 26, Tg: 49.1°C. Entonces se extrudió la mezcla en polvo a 105°C para formar el núcleo mientras que simultáneamente se formó el recubrimiento a través de coextrusión usando PLGA con las siguientes características: viscosidad inherente 1.05 dl/g medida a 25°C en cloroformo (c= 0.1 g/dl), Relación Molar Láctido / Glicólido: 74 / 26, Tg: 49.1°C. Durante el proceso, las condiciones de co-extrusión se afinaron para obtener un grosor de recubrimiento de 150 µp?. Entonces se corto en piezas de 18 mm de largo la sustancia extrudida obtenida (1.9 mm en diámetro), dando como resultado depósitos cilindricos de 60 mg cada uno, que contenían 20 mg de principio activo. Finalmente se esterilizaron los implantes a través de irradiación Gamma a 25 KGv. La Figura 12A muestra un imagen de una sección trasversal aumentado (75 X) tomado con el arriba mencionado microscopio óptico de uno de los antemencionados implantes. La Figura 12B muestra el perfil de la liberación in-vitro del principio activo de dichos antemencionados implantes cilindricos comparado con el perfil de liberación correspondiente obtenido con los implantes subcutáneos sin recubrimiento revelados en el Ejemplo 14.
EJEMPLO 16 - La preparación de implantes subcutáneos que contienen acetato de medroxiprogesterona a través de co-extrusión Se mezcló perfectamente acetato de medroxiprogesterona (55 % masa/masa de peso total el núcleo) de especificaciones de farmacopea con PLGA (45 % masa/masa del peso total del núcleo) con las siguientes características: - viscosidad inherente 0.56 dl/g medida a 25°C en cloroformo (c= 0.1 g/dl), Relación Molar Láctido / Glicólido: 56 / 44, Tg: 39.6°C. Entonces se extrudió la mezcla en polvo a 105°C para formar el núcleo mientras que simultáneamente se formó el recubrimiento a través de co- extrusión usando PLGA con las siguientes características: viscosidad inherente 0.19 dl/g medida a 25°C en cloroformo (c= 0.1 g/dl), Relación Molar Láctido / Glicólido: 51 / 49, - Terminación hidrofílica de la cadena equivalente a 1 mg de KOH por gramo. Durante el proceso, las condiciones de co-extrusión se afinaron para obtener un grosor de recubrimiento de 150 µ??. Entonces se corto en piezas de 18 mm de largo la sustancia extrudida obtenida (1.9 mm en diámetro), dando como resultado implantes cilindricos de 60 mg cada uno, que contenían 20 mg de principio activo. Finalmente se esterilizaron los implantes a través de irradiación Gamma a 25 KGv. La Figura 13 muestra el perfil de la liberación in-vitro del principio activo de dichos antemencionados implantes cilindricos comparado con aquel obtenido con los implantes revelados en el Ejemplo 15.

Claims (21)

REIVINDICACIONES
1. Implantes subcutáneos que comprenden: un núcleo (i) que consiste por lo menos de un principio activo dispersado en una matriz polimérica que consiste esencialmente de
PLGA obtenido a través de extrusión, un recubrimiento (ii) en forma de película que contiene PLGA como el componente principal. 2. El implante subcutáneo conforme a la reivindicación 1, en el cual el principio activo contenido en el núcleo (i) se escoge de la clase que consiste de: un péptido, un principio activo capaz de incrementar la densidad de los huesos, un analgésico-narcótico, una hormona esteroide para tratamientos hormonales durante la menopausia o para contracepción.
3. Implante subcutáneo conforme a la reivindicación 2, caracterizado porque cuando el núcleo (i) contiene un péptido, las partículas de dicho principio activo presentan dimensiones heterogéneas que varían entre 1 micrón y 63 micrones.
4. Implantes subcutáneos conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque el PLGA que se usa en el núcleo (i) de preferencia presenta un peso molecular de entre 50,000 y 150,000 y una fracción molar de los monómeros de ácido láctico a ácido glicólico de entre 50:50 y 95.5.
5. Implantes subcutáneos conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en los cuales el recubrimiento (ii) contiene PLGA en cantidades de entre 75 y 99.999 % y el resto hasta 100 consiste esencialmente de excipientes y/o el mismo ingrediente activo usado en el núcleo (i).
6. Los implantes subcutáneos conforme a la reivindicación 5, en los cuales el recubrimiento (ii) consiste esencialmente de PLGA.
7. Los implantes subcutáneos conforme a la reivindicación 5, en los cuales el recubrimiento (ii) consiste en una mezcla de 80 % PLGA y el resto hasta 100 % de por lo menos un excipiente hidrofüico.
8. Los implantes subcutáneos conforme a la reivindicación 7, en los cuales dicho excipiente hidrofllico se selecciona del grupo que consiste de polivinil pirrolidona, D-manitol y mezclas de estos.
9. Los implantes subcutáneos conforme a la reivindicación 5, en los cuales dicho recubrimiento (ii) consiste de una mezcla de 75 % PLGA y el resto hasta llegar a 100 % del mismo ingrediente activo contenido en el núcleo (i).
10. El implante subcutáneo conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque dicho recubrimiento en forma de película (ii) consta de PLGA con un peso molecular de entre 50,000 y 150,000 y una fracción molar de los monómeros de ácido láctico a ácido glicólico de entre 50:50 y 95:5.
11. El implante subcutáneo conforme a la reivindicación 10, en el cual dicho PLGA presenta un peso molecular promedio de entre 100,00 y 150,000 y dicha fracción molar consta de entre 50 / 50 y 75 / 25.
12. El implante subcutáneo conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque el recubrimiento (ii) presenta un grosor de entre 5 y 250 µ??.
13. El implante subcutáneo conforme a la reivindicación 12, en el cual dicho grosor consta de entre 10 y 100 µ??.
14. Un proceso para preparar implantes subcutáneos conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, que consta de los siguientes pasos: a) preparar el núcleo (i) que contiene el principio activo, a través de co-extrusión, b) pasar el núcleo (i) por una solución de PLGA en un solvente adecuado escogido de entre un solvente apolar y polar aprótico de tal manera que dichos núcleos quedan en contacto con dicha solución durante un período de entre 1 y 5 segundos, c) secar dichos núcleos que originan del paso (b).
15. El proceso conforme a la reivindicación 14, en el cual el solvente apolar es un solvente clorado.
16. El proceso conforme a la reivindicación 15, caracterizado porque dicho solvente es diclorometano.
17. El proceso conforme a la reivindicación 14, en el cual dicho solvente polar aprótico se escoge de entre acetonitrilo, etil acetato, tetrahidrofurano.
18. El proceso conforme a cualquiera de las reivindicaciones 14 a 17, en el cual la concentración de PLGA en la solución usada en el paso (a) consta de entre 70 y 300 g/1.
19. El proceso conforme a la reivindicación 18, en el cual dicha concentración consta de entre 100 y 200 g/1.
20. El proceso conforme a cualquiera de las reivindicaciones 14 a 19, caracterizado porque dicho tiempo de contacto es 1 segundo.
21. El proceso para la preparación del implante subcutáneo conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 que consta de los siguientes pasos: a') mezclar el principio activo con PLGA, b') posiblemente granular la mezcla que origina del paso (a') en la cantidad de solvente, y secar los granulos que se obtienen, c') co-extrudir la mezcla que origina del (a') o del (b') juntos con el PLGA usado en la preparación del recubrimiento en forma de película (ii).
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