MXPA05010628A - Stent vascular. - Google Patents
Stent vascular.Info
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Abstract
La invencion se refiere a un stent vascular. Mas particularmente, esta invencion se refiere a un stent que comprende un recubrimiento a base de polimero de acido hialuronico en el cual el polimero de acido hialuronico es un derivado de ester del acido hialuronico.
Description
STENT VASCULAR
DESCRIPCIÓN
Esta invención se refiere a un stent vascular. Más particularmente, esta invención se refiere a un stent vascular con un recubrimiento de polímero utilizado en angioplastia para prevenir el fenómeno de restenosis. Es bien conocido el hecho de que los stents son ampliamente aceptados y utilizados actualmente en la cura de oclusiones coronarias. Los stents son prótesis metálicas reticulares, colocadas en la porción del vaso sujeto a estenosis, que permanece en el sitio de la lesión después de que el sistema de liberación y el sistema de balón han sido retraídos. De este modo, el stent comprime la placa y proporciona un soporte mecánico a la pared del vaso, para mantener el diámetro del vaso restablecido mediante expansión del balón y prevenir el colapso del vaso . Sin embargo, la eficacia a largo plazo del uso de stents intercoronarios aún presenta un problema mayor de restenosis coronaria post-angioplastia, es decir el fenómeno de reoclusión del vaso coronario. De hecho, este fenómeno de restenosis ocurre en 15-30% de pacientes sometidos a angioplastia con stent, como se describe por ejemplo en Williams DO, Holubkov R, Yeh W, et al. "Percutaneous coronary interventions in the current era are compared with 1985-1986: The National Hearth, Lung and Blood Institute Registries", Circulación 2000; 102: 2945-2951. La estenosis provocada por inserción del stent se debe a hiperplasia de la intima recién formada. En particular, el daño mecánico provocado a la pared arterial por el stent y la reacción por el cuerpo extraño inducida por la presencia del stent da origen a un proceso inflamatorio crónico. Este fenómeno a su vez da origen a la liberación de citocinas y a factores de crecimiento que promueven la activación de la proliferación y migración de células del músculo liso (SMC) . El desarrollo de estas células junto con la producción de matriz extracelular provoca un incremento en la sección transversal del vaso ocupada por la neointima y por lo tanto un proceso de reducción del lumen del vaso, ocasionando la restenosis anteriormente mencionada. Numerosos procedimientos farmacológicos intentados a través de la ruta sistémica no han producido resultados útiles en términos de reducción del nivel de restenosis después de angioplastia . El problema con este método de administración de hecho se puede identificar en la baja concentración del ingrediente farmacológicamente activo que alcanza la lesión estenótica. Un procedimiento alternativo para prevenir el problema de restenosis, que origina mayor liberación de ingrediente activo en la zona que requiere tratamiento, se proporciona mediante el uso de stents recubiertos, utilizados como una fuente local, capaces de generar fármacos (DES, stent de elución de fármacos) . Por ejemplo, en el articulo de Takeshi Suzuki et al. "Stent-Based Delivery of Sirolimus Reduces Neointimal Formation in a Porcine Coronary Model", Circulación 2001; 104: 1188-1193, se describen stents recubiertos con una matriz polimérica no degradable a base de metacrilato de poli-n-butilo y acetato de polietilenvznilo que contienen una concentración terapéutica de ingrediente activo, diseñados para reducir hiperplasia de la neointima. Son conocidos los recubrimientos poliméricos para la liberación de ingredientes activos en los cuales los polímeros pueden ser de naturaleza degradable o no degradable. Sin embargo, éstos solamente tienen una función inerte, es decir que están restringidos a actuar como recipientes para el ingrediente activo y por lo tanto para controlar su velocidad de liberación, sin por ello ser capaces de actuar por sí mismos de cualquier manera en la lesión aterosclerótica .
Contrario a lo que se ha dicho, sin embargo existen en la naturaleza polímeros que son capaces de jugar un papel activo en el control de los procesos en la restenosis. Las propiedades útiles del ácido hialurónico, un polisacárido natural que se encuentra en forma molecular en los tejidos de diversas especies de mamíferos, son particularmente bien conocidas en el campo biomédico. El ácido hialurónico de hecho tiene propiedades apreciables en la reducción de la reacción por cuerpo extraño y por lo tanto en el proceso consecuente de inflamación. Además de esto, el ácido hialurónico juega una parte fundamental en los procesos de restenosis, como resultado de su interacción específica con células del músculo liso (SMC) y células endoteliales . Como resultado de estas características, se ha mostrado en modelos animales que la exposición de lesiones arteriales a fuertes concentraciones de ácido hialurónico da origen a una reducción significativa en el desarrollo de neoíntima. Sin embargo, no es posible aplicar inmediatamente ácido hialurónico como un recubrimiento y recipiente de ingrediente activo a un stent. De hecho, el ácido hialurónico es extremadamente soluble en agua y por lo tanto se disuelve inmediatamente y se mueve lejos del sitio de la lesión. Por lo que su disolución inmediata da origen a la liberación inmediata de todo el ingrediente activo que se pueda haber incorporado, con el riesgo de exponer el sitio dañado a dosis excesivas y tóxicas del ingrediente activo, y con una imposibilidad absoluta de controlar la cinética de liberación del ingrediente activo desde el polímero natural. Con el fin de superar estas desventajas han sido reportados ejemplos de técnicas para inmovilizar ácido hialurónico sobre la superficie de un stent. En general, en los métodos de modificación superficial ya descritos en la literatura, el ácido hialurónico está enlazado covalentemente a la superficie del stent. Sin embargo, con este procedimiento, el polímero natural ya no está disponible para ser liberado en fuertes concentraciones que son terapéuticamente efectivas en el sitio del implante. Además de esto, debido a que la reacción de inmovilización tiene lugar en la interfaz entre el material que tiene que ser recubierto y el ácido hialurónico, el espesor de la capa polimérica se restringe a una simple capa molecular, la cual ciertamente no es adecuada como un recipiente para una cantidad terapéuticamente efectiva de ingrediente activo. Por esto ocurre que la cantidad de ácido hialurónico que podría estar disponible y la cantidad de ingrediente activo que podría ser capaz de incorporación son extremadamente pequeñas y por lo tanto insuficientes para prevenir el fenómeno de restenosis.
Sin embargo, el ácido hialurónico se puede aplicar como un recubrimiento en espesores más significativos, del orden de unas pocas mieras, a través de una reacción que retícula el ácido hialurónico mismo. Esta reacción de reticulación se lleva por ejemplo con un poliuretano. Este proceso de reticulación sin embargo no es adecuado para aplicación en el contexto de recubrimientos para stents. De hecho, se ha probado que es difícil imple entarse en un diurético que tiene una geometría compleja tal como un stent vascular, esto ha dado origen a efectos colaterales debidos al agente de reticulación, como por ejemplo los efectos colaterales debidos al poliuretano, y además de ello el ácido hialurónico inmovilizado por la reticulación ha perdido sus propiedades bioquímicas y por lo tanto ya no está listo para actuar activamente en el control de la restenosis. Finalmente, otro procedimiento conocido para reducir la solubilidad de ácido hialurónico es la formación de mezclas con materiales naturales o sintéticos con las cuales el stent se ha recubierto. Un ejemplo es el recubrimiento de un stent con la película reabsorbible Seprafilm® de la compañía Genzyme. Esta película consiste de una mezcla de ácido hialurónico y carboximetilcelulosa . Sin embargo, estas películas también tienen la desventaja principal de los efectos colaterales de la carboximetilcelulosa sobre la respuesta inflamatoria en la lesión estenótica. La necesidad del desarrollo de un stent que pueda ser utilizado en angioplastia y que sea capaz de prevenir efectivamente el fenómeno de restenosis, por lo tanto parece ser obvia. Como una consecuencia, el problema técnico subyacente en esta invención es el de proporcionar un nuevo stent que no tenga todas las desventajas de los stents en la técnica conocida descrita anteriormente. Este problema se resuelve por un stent de acuerdo con esta invención, que comprende un recubrimiento polimérico constituido por derivados de éster de ácido hialurónico como se describe en las reivindicaciones anexas . Otras ventajas y características de la presente invención se aclararán a partir de la siguiente descripción detallada, que se da con referencia a los dibujos anexos, los cuales se proporcionan exclusivamente a manera de ejemplo no restrictivo, y en los cuales: La figura 1 muestra un diagrama en sección transversal de un detalle del recubrimiento polimérico para el stent de acuerdo a una modalidad de esta invención.
La figura 1 muestra un diagrama en sección transversal de un detalle del recubrimiento polimérico para el stent de acuerdo a otra modalidad de esta invención. La figura 3 muestra una gráfica que indica la curva de liberación para el ingrediente activo desde el recubrimiento polimérico del stent de acuerdo a la modalidad ilustrada diagramáticamente en la figura 1 y el efecto sobre la liberación de la concentración de ingrediente activo en ese recubrimiento. Los ésteres de ácido hialurónico que son adecuados para recubrir el stent de acuerdo con la presente invención son por ejemplo aquéllos descritos en la patente europea EP 216453 de la compañía Fidia Advanced Biopolymers, que se incluye aquí por referencia. Estos compuestos son ésteres de ácido hialurónico en los cuales todos o parte de los grupos carboxilo están esterificados con grupos alcohol, seleccionados del grupo de las series alifáticos, arilalifáticos, cicloalifáticos y heterociclicos . Los alcoholes de la serie alifáticos, utilizados para esterificar los grupos carboxilo del ácido hialurónico se seleccionan de alcoholes que tienen de 2 a 12 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada, saturados o insaturados, opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de los grupos hidróxido, amina, aldehido, mercaptano o carboxilo o grupos derivados de éstos tales como por ejemplo ésteres, éteres, acétales, cetales, tioéteres, tioésteres y carbamidás . Cuando el alcohol es un alcohol alifático, saturado y no sustituido, preferentemente se selecciona de alcohol metílico, etílico, propílico, isopropílico, butílico normal, isobutílico, ter-butílico, amílico o pentílico . Cuando el alcohol es un alcohol alifático bivalente, preferentemente se selecciona de los alcoholes etilenglicol, propilenglicol, butilenglicol, o si es un alcohol alifático trivalente, es preferentemente glicerina. Cuando el alcohol alifático es un amino-alcohol, preferentemente se selecciona de aminoetanol, aminopropanol, aminobutanol o sus derivados dimetilen- o dietilenamina, piperidin-etanol, pirrolidin-etanol, piperazin-etanol . Cuando el alcohol es un alcohol carboxílico, preferentemente se selecciona de los ácidos láctico, tartárico, maleico y glicólico. Finalmente, cuando el alcohol es un alcohol alifático insaturado, preferentemente es un alcohol alílico . Los alcoholes de la serie arilalifáticos, utilizados para esterificar los grupos carboxilo del ácido hialurónico se seleccionan preferentemente de aquéllos que tienen un benceno opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos metilo o hidroxilo o átomos de halógeno, en particular flúor, cloro, bromo y yodo, y en los cuales la cadena alifática tiene de 1 a 4 átomos de carbono y está opcionalmente sustituida por uno o más grupos seleccionados de grupos amina primaria, grupos mono- o dimetilatos o pirrolidina o piperidina. Preferentemente, los alcoholes de la serie arilalifáticos utilizados para esterificar los grupos carboxilo del ácido hialurónico son alcohol bencílico y alcohol feniletilico . Los alcoholes de la serie cicloalifáticos, utilizados para esterificar los grupos carboxilo del ácido hialurónico se seleccionan preferentemente de aquellos alcoholes mono- o policiclicos que contienen de 3 a 34 átomos de carbono y que contienen de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, S, N y opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de los listados para los alcoholes alifáticos . En particular, de los alcoholes cicloalifáticos monociclicos , aquéllos de interés particular para esta invención son los que contienen de 5 a 7 átomos de carbono, opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de hidroxilo, metilo, etilo, propilo o isopropilo. Por ejemplo, se utilizan los alcoholes ciclohexanol, ciclohexanodiol, inositol y inentol. El grado de esterificación de los derivados éster de ácido hialurónico con los alcoholes anteriormente mencionados, puede variar con las características que se desea impartir al recubrimiento en el stent, por ejemplo un recubrimiento que tiene un carácter lipofílico o hidrofílico mayor o menor. En general, de hecho, un mayor grado de esterificación incrementa la naturaleza lipofílica del derivado éster y por lo tanto reduce su solubilidad en agua. Esto hace posible obtener stents de acuerdo con esta invención con un recubrimiento que se degrada lentamente en el sitio de la estenosis, que tiene por lo tanto una acción que se prolonga con el tiempo, en comparación con un recubrimiento de ácido hialurónico que en vez de esto se disuelve inmediatamente y se aleja del sitio de la lesión. Para los propósitos de esta invención, el grado de esterificación de los derivados éster de ácido hialurónico varía desde 50% hasta 100% de los grupos carboxilo del ácido hialurónico que se esterifican con grupos alcohol de los alcoholes anteriormente mencionados. Preferentemente, el grado de esterificación varía desde 70% hasta 100% de los grupos carboxilo del ácido hialurónico.
En la modalidad preferida de esta invención, el stent está recubierto con un producto obtenido mediante la esterificación de ácido hialurónico con alcohol bencílico. Aún más ventajosamente, se utilizan el derivado obtenido de la esterificación total del ácido hialurónico con alcohol bencílico, o el derivado obtenido por esterificación de 75% de los carboxilos residuales del ácido hialurónico con alcohol bencílico. Estos productos han probado ser particularmente útiles para la producción de recubrimientos para stents de acuerdo a esta invención. De hecho, el proceso de la esterificación de ácido hialurónico venta osamente hace posible obtener un derivado polimérico que es capaz de controlar la solubilidad y la liberación del ácido hialurónico mismo en agua. De hecho, el proceso de ataque sobre el éster por moléculas de agua comprende desesterificación del derivado éster con la liberación consecuente de ácido hialurónico y el grupo alcohol. En la modalidad particular en la cual este grupo alcohol es alcohol bencílico, el éster de ácido hialurónico también es biocompatible y no tiene efectos colaterales. La degradación del derivado éster por lo tanto da origen a la liberación progresiva de ácido hialurónico, que por consiguiente se disuelve y está disponible para actuar activamente en el sitio de la lesión.
En particular, los productos preferidos anteriormente mencionados, es decir el derivado de la esterificación total de ácido hialurónico con alcohol bencílico o aquél obtenido por esterificación de 75% de los grupos carboxilo del ácido hialurónico con alcohol bencílico, se degradan en agua en un tiempo no mayor a un mes y en un tiempo en el transcurso de dos semanas respectivamente . También se encontró, sorprendentemente, que estos derivados éster de ácido hialurónico forman una película de recubrimiento homogénea sobre el stent metálico, que se adhiere perfectamente a la superficie reticular del stent. El stent obtenido de acuerdo a esta invención comprende por lo tanto un recubrimiento que también es capaz de asociarse efectivamente por sí mismo con un ingrediente farmacológicamente activo. De acuerdo con esta invención, los ingredientes activos seleccionados para asociación con el recubrimiento polimérico son ingredientes activos que tienen una acción anti-inflamatoria, antiproliferativa y antimigratoria, e inmunosupresores . Todavía más preferentemente, el ingrediente activo asociado con el recubrimiento polimérico del stent de acuerdo con la presente invención es mesilato de imatinib, es decir metansulfonato de 4- [ (4-metil-l-piperazinil ) metil] -N- [4-metil-3- [ [4- ( 3-piridinil) -2-pirimidinil] amino] fenil] benzamida, comercializado bajo el nombre Glivec® por la compañía Novartis . La cantidad de ingrediente activo que tiene que estar asociada con el recubrimiento de éster de ácido hialurónico varía - de acuerdo a la clase de ingrediente activo. Cuando el ingrediente activo es un ingrediente activo que tiene una acción anti-inflamatoria, se asocia preferentemente con el recubrimiento polimérico en una cantidad que oscila entre 0.001 mg y 10 mg. Cuando el ingrediente activo es un ingrediente activo es un ingrediente activo que tiene una acción antiproliferativa, se asocia preferentemente con el recubrimiento polimérico en una cantidad que oscila entre 0.0001 mg y 10 mg. Cuando el ingrediente activo es un ingrediente activo que tiene una acción anti-migratoria, se asocia preferentemente con el recubrimiento polimérico en una cantidad que oscila entre 0.0001 mg y 10 mg. Cuando el ingrediente activo es un inmunosupresor, se asocia preferentemente con el recubrimiento polimérico en una cantidad que oscila entre 0.0001 mg y 10 mg.
Más particularmente, cuando el ingrediente activo es mesilato de imatinib (Glivec®) , se asocia con el recubrimiento polimérico en una cantidad que oscila entre 0.001 mg y 10 mg. Los ésteres de ácido hialurónico, utilizados para recubrir el stent de acuerdo con la presente invención también tienen alguna solubilidad en solventes orgánicos, diferentes al ácido hialurónico, en particular en solventes orgánicos apróticos bipolares. En particular, los ésteres de ácido hialurónico tienen buena solubilidad en sulfóxido de dimetilo, N-metilpirrolidona y dimetilformamida . Estos solventes también pueden disolver diferentes ingredientes activos. Algunos ésteres también son solubles en el solvente de bajo punto de ebullición 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol (hexafluoroisopropanol) , que a su vez es un solvente para mesilato de imatinib. El punto de ebullición de hexafluoroisopropanol es de 59°C a presión ambiental, una característica que hace posible eliminar el solvente a temperaturas compatibles con la estabilidad del ingrediente activo. Estas propiedades de solubilidad son otra ventaja de la presente invención. De hecho, éstas hacen posible aplicar el derivado de ácido hialurónico y el ingrediente activo directamente de una solución común simple sobre la superficie del stent en las concentraciones deseadas a través de la técnica de recubrimiento por inmersión. La eliminación del solvente por evaporación, si es necesario a vacio, hace posible obtener una película delgada, de un espesor que puede ser controlado a través de los parámetros del proceso principal, adhiriéndose a la superficie del stent . El espesor del recubrimiento de éster de ácido hialurónico sobre el stent varía desde 0.5 mieras hasta 40 mieras, preferentemente entre 1 y 30 mieras, y aún más preferentemente entre 5 y 10 mieras. Distinto a un stent que comprende una película de ácido hialurónico, que se disuelve inmediatamente en un ambiente acuoso con liberación completa e inmediata consecuente del ingrediente activo y el ácido hialurónico, el stent de acuerdo a esta invención comprende una película que pasa por un proceso de degradación en un ambiente acuoso, y por lo tanto una liberación del ingrediente activo y moléculas de ácido hialurónico, controlada por las propiedades del éster. De hecho, el periodo para la degradación y liberación consecuentes del ácido hialurónico y el ingrediente activo se puede controlar a través del espesor de la película y las propiedades intrínsecas del polímero, en particular a través del grado de esterificación.
Por lo tanto, existe una liberación del ingrediente activo y una liberación de ácido hialurónico en un tiempo prolongado en la cercanía de la lesión estenótica, que es un periodo igual al tiempo de degradación del recubrimiento polimérico basado en el derivado de éster de ácido hialurónico. En particular, en las modalidades preferidas anteriormente mencionadas, obtenidas por la esterificación de 100% y 75% de los grupos carboxilo con alcohol bencílico respectivamente, el ingrediente activo se libera por un periodo mayor a 1 mes o por un periodo de hasta 2 semanas respectivamente. Por lo tanto parece obvio que con esta invención es posible obtener ventajosamente stents que comprenden un recubrimiento polimérico que es capaz de preservar todas las propiedades biológicas y terapéuticas intrínsecas del ácido hialurónico mismo, que tiene baja solubilidad en un ambiente acuoso de modo que no se elimina inmediatamente de la superficie del stent, y que tiene un espesor compatible con una combinación con un ingrediente activo que se distribuirá y se liberará de una manera controlada y en periodos que son clínicamente útiles. El stent de acuerdo con la presente invención por lo tanto tiene la ventaja adicional de que combina el efecto del ingrediente activo a nivel celular en el sitio de la lesión, con la de reducir el proceso de inflamación y controlar la migración celular del ácido hialurónico mismo, en un tiempo prolongado y controlable, como para ser capaz de prevenir efectivamente el fenómeno de restenosis. En una modalidad particularmente preferida de esta invención, ilustrada diagramátreamente en la figura 1, la capa de éster de ácido hialurónico, asociada con el ingrediente activo, se aplica a un stent que primero ha sido recubierto con una capa delgada de ácido hialurónico enlazada covalentemente a la superficie del stent. El proceso de inmovilización de la capa de ácido hialurónico sobre la superficie del stent a través de enlaces covalentes se puede efectuar de acuerdo con el método descrito en la patente US 6,129,956 a nombre de Fidia Advanced Biopolymers y como se muestra más adelante en el Ejemplo 9. El espesor de la capa de ácido hialurónico enlazada covalentemente a la superficie del stent varia desde 1 nm hasta 20 nm, preferentemente 10 nm. De esta manera, cuando el recubrimiento de derivado de éster de ácido hialurónico se degrada en la cercanía de la lesión estenótica, libera ácido hialurónico y el ingrediente activo, ¦ el tejido del vaso permanece ventajosamente en contacto con una capa de ácido hialurónico, que es más biocompatible y biotolerable que la superficie de acero del stent mismo.
Otra modalidad de esta invención proporciona un stent que tiene un segundo recubrimiento de un polímero sintético de naturaleza hidrofóbica además del recubrimiento de derivado de éster de ácido hialurónico descrito anteriormente. Preferentemente, el recubrimiento de polímero sintético de naturaleza hidrofóbica se aplica directamente a la superficie del stent y a su vez se recubre por el recubrimiento de derivado de éster de ácido hialurónico previamente descrito en esta invención. El nivel de la naturaleza hidrofóbica de los polímeros que constituyen este segundo recubrimiento se mide utilizando la técnica del ángulo de contacto con agua. En particular, los polímeros sintéticos de naturaleza hidrofóbica que son adecuados para utilizarse en la formación del segundo recubrimiento polimérico en el stent tienen un ángulo de contacto con agua mayor a 60°. Estos polímeros que tienen naturaleza hidrofóbica se seleccionan preferentemente de polimetacrilato, polibutilmetacrilato, poliisobutilmetacrilato, polímeros olefínicos, polibutadieno , poliisopreno, poli (acrilonitro-butadien-estireno) o acetato de polivinilo. En una modalidad aún más preferida, el polímero sintético que tiene naturaleza hidrofóbica es poliestireno .
Además, el segundo recubrimiento de polímero sintético a su vez es capaz de ser asociado efectivamente con un ingrediente farmacológicamente activo. De esta manera, por lo tanto efectúa el papel de un recubrimiento inerte, subyacente al primer recubrimiento activo de derivados de ácido hialurónico, capaz de actuar como un segundo recipiente de ingrediente activo y por lo tanto de controlar también consecuentemente la velocidad . de liberación del ingrediente activo asociado en el sitio de la lesión. Las clases de ingredientes activos preferentemente asociados con el recubrimiento polimérico de naturaleza hidrofóbica, y las cantidades de ingrediente activo asociadas con éste, son las mismas que se describen anteriormente para el recubrimiento obtenido a partir de derivados de éster de ácido hialurónico. Por lo tanto pueden estar asociados ingredientes activos idénticos o diferentes, dependiendo del objetivo terapéutico buscado, con los recubrimientos poliméricos, que tengan naturaleza hidrofóbica y que estén basados en el derivado de éster de ácido hialurónico, en el mismo stent. También, las cantidades correspondientes de ingrediente activo, asociadas con los dos recubrimientos en el stent, pueden ser las mismas o diferentes de acuerdo a las necesidades terapéuticas.
La aplicación del recubrimiento polimérico que tiene naturaleza hidrofóbica y el ingrediente activo asociado con éster se puede aplicar al stent de una manera similar a la primera descrita para la aplicación del recubrimiento de derivado de ácido hialurónico. El polímero hidrofóbico y el ingrediente activo se disuelven o se suspenden en el mismo solvente orgánico para formar una solución o suspensión común simple. Los solventes adecuados para este propósito deben tener bajos puntos de ebullición, con un punto de ebullición a presión ambiental igual o menor a 100 °C y preferentemente menor a 80 °C. Preferentemente, los solventes orgánicos se seleccionan de diclorometano, cloruro de metileno, acetona, hidrocarburos alifáticos o ciclohexano, preferentemente diclorometano. A través de la evaporación del solvente, se obtiene de este modo un recubrimiento de espesor variable, dependiendo de los parámetros del proceso, que se adhiere a la superficie del stent. El recubrimiento basado en el derivado de éster de ácido hialurónico posteriormente se aplica al stent pretratado de esta manera. El espesor del recubrimiento de polímero sintético hidrofóbico en el stent varía desde 0.5 mieras hasta 40 mieras, preferentemente entre 1 y 30 mieras, y aún más preferentemente entre 5 y 10 mieras.
En consecuencia, parece obvio que la ventaja adicional de esta modalidad del stent es que es capaz de modular la velocidad de liberación del ingrediente activo a través del doble recubrimiento en el stent, lo que alarga además la liberación del ingrediente activo con el tiempo y que por lo tanto prolonga su acción farmacológica en la lesión estenótica. De hecho, con esta modalidad, en la lesión aterosclerótica existe una primera doble acción, que se debe a la unión del efecto del ingrediente activo y, el ácido hialurónico, ambos liberados por el proceso de degradación del recubrimiento del derivado de éster de ácido hialurónico, y posteriormente el efecto del ingrediente activo liberado por el segundo recubrimiento de polímero inerte. De esta manera, el efecto terapéutico se puede prolongar en el sitio de la lesión por un tiempo igual al tiempo de liberación para el ingrediente activo desde el recubrimiento polimérico de naturaleza hidrofobica. En la modalidad particular en la que el recubrimiento polimérico que tiene naturaleza hidrofobica se basa en poliestireno, el periodo de liberación del ingrediente activo se extiende adicionalmente por un periodo de un mes . Similarmente a lo que se ha descrito anteriormente y como se ilustra diagramáticamente en la figura 2, una modalidad particularmente preferida de este recubrimiento de dos capas para el stent proporciona la capa polimérica subyacente de naturaleza hidrofóbica que se recubre con una capa delgada de ácido hialurónico que se enlaza químicamente de una manera covalente. El recubrimiento de derivado de éster de ácido hialurónico es entonces aplicado a esta capa de ácido hialurónico enlazado covalentemente . De esta manera, cuando la capa superior de éster de ácido hialurónico se ha degradado, el tejido del vaso no se expone al polímero sintético, pero sí a una capa de ácido hialurónico. El proceso de formación del enlace covalente entre el recubrimiento polimérico de naturaleza hidrofóbica y la capa de ácido hialurónico se efectúa por ejemplo de acuerdo con el método descrito en la patente US anteriormente mencionada 6,129,956 a nombre de Fidia Advanced Biopolymers. El espesor de la capa de ácido hialurónico enlazado covalentemente a la superficie del recubrimiento polimérico de naturaleza hidrofóbica varía desde 1 nm hasta 20 nm, preferentemente 10 nm. La invención se describe adicionalmente a través de los siguientes ejemplos de la misma, ilustrativos y no restrictivos, a partir de los cuales se aclararán aún más las características y ventajas de esta invención.
Ejemplo 1 Formación de una película de derivado de éster de ácido hialurónico, de diferentes espesores obtenida por esterificación total de los grupos carboxilo con alcohol bencílico. Se utilizó una membrana Laserskin, fabricada por la compañía Fidia Advanced Biopolymers, construida en particular utilizando HYAFF 11®, para formar una película de derivado de éster de ácido hialurónico, obtenida a partir de esterificación total de los grupos carboxilo con alcohol bencílico (un producto que tiene el nombre comercial de HYAFF 11®) . Algunos fragmentos que tenían un peso total de 70 mg se cortaron de la membrana. Éstos se disolvieron en 3 mi de sulfóxido de dimetilo (DMSO) . La disolución se efectuó a temperatura ambiente en 1 hora. Cuando se formó una solución homogénea, se tomaron tres alícuotas de solución, 0.5 mi, 1 mi y 1.5 mi respectivamente. DMSO se agregó a cada alícuota de solución en una cantidad tal como para constituir cada solución hasta 3 mi y se obtuvieron de esta manera tres soluciones A, B y C respectivamente. Las tres soluciones obtenidas se vaciaron en cajas de Petrí de poliestireno y se colocaron en un horno a 60 °C, en donde permanecieron hasta que el solvente se evaporó completamente. Se recuperó la película depositada en la base de la caja de Petri y se evaluó su espesor mediante la observación a través de un microscopio electrónico de exploración. La observación produjo los siguientes resultados mostrados en la Tabla 1, que se expresan como el valor promedio de cuatro mediciones . Tabla 1
Ejemplo 2 Aplicación de la película de acuerdo al ejemplo 1 a un stent de acero inoxidable. Se utilizó la solución A obtenida de acuerdo al ejemplo 1. Un stent de acero inoxidable de 13 mm de dimensiones se sumergió y luego se retiró de la solución contenida en un vaso de laboratorio y se transfirió a un horno a 60°C a vacío. Después de secar el stent, se sumergió en una solución de azul de toluideno, que es un tinte capaz de colorear el ácido hialurónico, con el fin de evaluar la formación de película. Se observaron la existencia y la uniformidad del color. La prueba confirmó de este modo la presencia de una película de HYAFF 11® sobre la superficie del stent, y su distribución uniforme.
Ejemplo 3 Incorporación de un ingrediente activo en la película HYAFF 11® y su liberación. Se prepararon soluciones de HYAFF 11® en DMSO como se describe en el ejemplo 1. Se agregaron a la solución 10 mg del ingrediente activo mesilato de imatinib, obtenido del fármaco Glivec® después de disolución en agua, filtración para eliminar los excipientes insolubles, y evaporación del agua. Después de disolución, la solución se colocó en un horno y el solvente se evaporó. Se efectuaron pruebas de citotoxicidad utilizando células Balb/3T3 para evaluar la presencia del ingrediente activo. Se colocaron porciones de 0.5 cm2 de película en una caja de Petri que contenía una capa confluente de tales células . Para cada una de las concentraciones de las diversas muestras del derivado de éster de ácido hialuronico A, B y C en el ejemplo 1, se preparó un control que contenía el derivado de éster de ácido hialuronico A, B y C sin el ingrediente activo. Se evaluó el efecto sobre las células después de un día de contacto y se expresó utilizando una escala de citotoxicidad con valores desde 0 hasta 5; el valor 0 indica la ausencia de algún efecto citotóxico, mientras que el valor 5 indica muerte de todas las células. La tabla 2 siguiente muestra los resultados así obtenidos.
Tabla 2
De los resultados obtenidos se aclara que el efecto citotóxico previamente establecido para el ingrediente activo puro, confirma que el ingrediente activo se libera de la película de HYAFF 11® en el stent .
Ejemplo 4 Monitoreo de la concentración de ingrediente activo, asociada con la película de HYAFF 11®. Se obtuvieron películas de HYAFF 11® tipo A como en el ejemplo 3 anterior, pero se incorporaron diferentes cantidades de ingrediente activo, 10 mg, 5 mg, 1 mg y 0.1 mg. Las pruebas de cultivo celular se efectuaron como se reporta en el ejemplo 3 y se obtuvieron los resultados mostrados en la tabla 3.
Tabla 3
Este experimento demuestra que es posible controlar la concentración de ingrediente activo en la película, controlando de esta manera el periodo del efecto sobre las células, desde un efecto tóxico hasta un efecto subtóxico .
Ejemplo 5 Incorporación de ingrediente activo en la película HYAFF 11® y su liberación en el tiempo . Se prepararon una película HYAFF 11® tipo A como se describe en el ejemplo 3 y una película control sin ingrediente activo. Las películas se subdividieron en porciones de 0.5 cm2. Cuatro porciones de cada película se sumergieron en solución fisiológica por periodos de un día, dos días, una semana y dos semanas, respectivamente. Al final del periodo de inmersión, las muestras se retiraron de la solución fisiológica y se sometieron a la prueba de citotoxicidad bajo las mismas condiciones como se reporta en el ejemplo 3. Los resultados obtenidos se muestran en seguida en la tabla 4.
Tabla 4
Los controles sin ingrediente activo no mostraron sin embargo algún signo de citotoxicidad. Estos datos demuestran que el ingrediente activo incorporado en la película HYAFF 11® se libera lentamente, incluso después de que ha permanecido en un ambiente acuoso por 2 semanas, confirmando la función de recipiente de ingrediente activo de la capa de derivado de éster de ácido hialurónico .
Ejemplo 6 Fabricación de un stent con un recubrimiento de HYAFF 11® y liberación del ingrediente activo asociado con este recubrimiento. Se prepararon diversos stents como se describe en el ejemplo 2, en particular se agregaron 10 mg del ingrediente activo mesilato de imatinib a una solución de HYAFF 11® preparada de acuerdo con el ejemplo 1. Los stents se sumergieron en solución fisiológica por 0, 1- y 2 días y 1 semana respectivamente. El experimento descrito en el ejemplo 5 se repitió con los stents preparados de esta manera. Los resultados obtenidos se muestran en la tabla 5 siguiente.
Tabla 5
Este experimento confirma nuevamente que el ingrediente activo se libera con el tiempo del stent recubierto con película HYAFF 11®.
Ejemplo 7 Fabricación de un stent con recubrimiento HYAFF 11® utilizando un solvente de bajo punto de ebullición y liberación del ingrediente activo asociado con este recubrimiento. Algunos stents con HYAFF 11® se prepararon como se describe en general en el ejemplo 2, pero utilizando hexafluoroasopropanol como solvente. Una solución de HYAFF 11® - en hexafluoroisopropanol al cual se agregó el ingrediente activo mesilato de imatinib, se preparó para este propósito. En particular, se preparó una solución que contenia 5 ce de hexafluoroisopropanol, 40 mg de HYAFF 11® y 20 mg de mesilato de imatinib. La eliminación del solvente después de que los stents se habían sumergido en la solución tuvo lugar en un horno a vacío a 25°C. Los stents posteriormente se sumergieron en solución fisiológica por 0, 1 y 2 días y por 1 semana respectivamente. Se repitió el experimento descrito en el ejemplo 5 con los stents preparados de esta manera. Se obtuvieron los siguientes resultados mostrados en la tabla 6 en seguida.
Tabla 6
Este experimento nuevamente confirma que- el ingrediente activo se libera con el tiempo, del stent recubierto con película HYAFF 11®.
Ejemplo 8 Fabricación de un stent con un recubrimiento HYAFF 11® y un segundo recubrimiento de polímero sintético de naturaleza hidrofóbica y liberación del ingrediente activo asociado con ese recubrimiento. Se prepararon diversos stents como se describe en general en el ejemplo 7, pero actuando sobre los stents pretratados como sigue: Se preparó una suspensión de mesilato de imatinib en una solución al 2% de poliestireno en diclorometano . El stent se cubrió por inmersión en la solución y el solvente se eliminó posteriormente en un horno a vacío a 30 °C. El proceso se repitió 3 veces. Para fines de comparación, se prepararon diversos stents en los cuales se efectuaron las mismas etapas, utilizando una solución de HYAFF 11® y mesilato de imatinib. Los stents se sumergieron en solución fisiológica por 0, 1 y 2 días y por 1 semana y 3 semanas respectivamente. Se repitió el experimento descrito en el ejemplo 5, con los stents preparados de la siguiente manera. Se obtuvieron los resultados mostrados en la tabla 7 siguiente.
Tabla 7
Este experimento nuevamente confirma que el ingrediente activo se libera del stent recubierto, con el tiempo y es evidencia de que la presencia de un polímero hidrofóbico que contiene ingrediente activo puede ayudar y prolongar la liberación de ingrediente activo en el sitio de la lesión.
Ejemplo 9 Fabricación de un recubrimiento
HYAFF 11® sobre un stent precubierto con una capa de ácido hialurónico covalentemente enlazado y liberación de ingrediente activo asociado con este recubrimiento. Diversos stents de acero se cubrieron con una capa de ácido hialurónico, enlazado covalentemente a la superficie del stent, de acuerdo con el método descrito en la patente US 6,129,956 (a nombre de Fidia Advanced Biopolymers) . Más particularmente, los stents se sometieron a tratamiento de plasma con plasma en aire por 1 minuto en un reactor Europlasma. Los stents entonces se sumergieron en una solución acuosa al 0.5% de polietilenimina (PEI, Sigma) por 2 horas a temperatura ambiente. Los stents ahora se lavaron repetidamente y se sumergieron en una solución de ácido hialurónico al 0.5% (Sigma) que contenia 1% de N-hidroxisuccinimida (Sigma) y 1% de dimetilamino-propiletilcarbodiimida (EDC, Sigma) . La reacción de enlace continuó toda la noche, a temperatura ambiente. Al siguiente dia, los stents se lavaron cuidadosamente .
Los stents pretratados de esta manera se sometieron a recubrimiento por inmersión en una solución de HYAFF 11® en hexafluoroisopropanol como se describe generalmente en el ejemplo 7. En particular, se utilizaron dos soluciones, una primera que contenia 5 mi de hexafluoroisopropanol, 40 mg de HYAFF 11® y 20 mg de mesilato de imatinib, y una segunda solución idéntica pero que contenia dos veces la concentración de mesilato de imatinib, es decir 40 mg. Cada stent asi obtenido, se colocó en un tubo de prueba que contenia 1 mi de solución fisiológica a 37 °C, con el fin de efectuar las investigaciones sobre la liberación de mesilato de imatinib desde el recubrimiento de HYAFF 11®. La solución se retiró y se examinó utilizando un espectrofotómetro Unicam Visible a UV en tiempos específicos. La concentración de mesilato de imatinib, liberada por el stent se calculó al medir la absorbancia de la solución a una longitud de onda de 251 nm. Se estableció la correlación entre absorbancia y concentración de mesilato de imatinib mediante la graficación de una curva de calibración, es decir al medir la absorbancia de soluciones que tienen una concentración conocida de mesilato de imatinib en solución salina normal. Los experimentos sobre los stents obtenidos de acuerdo con este experimento, de una solución que contiene 20 mg de mesilato de imatinib o la solución que contiene 40 mg de mesilato de imatinib respectivamente, proporcionaron las dos curvas de liberación ilustradas en la figura 3.
Claims (41)
1. Un stent que comprende un recubrimiento a base de un polímero de ácido hialurónico, caracterizado porque el polímero de ácido hialurónico es un derivado de éster de ácido hialurónico.
2. Un stent según la reivindicación 1, en donde el derivado de éster de ácido hialurónico tiene todos o algunos de los grupos carboxilo del ácido hialurónico esterificado con alcoholes seleccionados de aquéllos de las series alifáticos, arilalifáticos , cicloalifáticos y heterocíclicos .
3. Un stent según la reivindicación 2, en donde: cuando los alcoholes son de la serie alifáticos, se seleccionan de alcoholes de cadena lineal o ramificada, saturados o insaturados, que tienen de 2 a 12 átomos de carbono, opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de los grupos hidróxido, amina, aldehido, mercaptano o carboxilo o grupos derivados de éstos tales como por ejemplo ésteres, éteres, acétales, cetales, tioéteres, tioésteres y carbamidas; en particular cuando los alcoholes son alcoholes alifáticos saturados, se seleccionan de alcoholes metílicos, etílicos, propílicos, isopropílicos, butilicos normales, isobutílicos, ter-butilicos, amílicos o pentílicos cuando los alcoholes son alcoholes alifáticos bivalentes se seleccionan de los alcoholes etilenglicol, propilenglicol, butilenglicol, y cuando el alcohol es un alcohol alifático trivalente es preferentemente glicerina; cuando los alcoholes son amino-alcoholes, se seleccionan de aminoetanol, aminopropanol, aminobutanol y sus derivados dimetilen- o dietilenamina, piperidin-etanol, pirrolidin-etanol o piperazin-etanol; cuando los alcoholes son alcoholes carboxílieos, se seleccionan de los ácidos láctico, tartárico, maleico o glicólico; cuando los alcoholes son alcoholes alifáticos insaturados son preferentemente alcoholes alílicos; cuando los alcoholes son de la serie arilalifáticos, se seleccionan de aquéllos que tienen un benceno opcional ente sustituido con 1 a 3 metilos o hidroxilos o átomos de halógeno, en particular flúor, cloro, bromo y yodo, y en los cuales la cadena alifática tiene de 1 a 4 átomos de carbono y está opcionalmente sustituida por uno o más grupos seleccionados de grupos amina primaria, grupos mono-o dimetilados o de los grupos pirrolidina o piperidina, en particular son alcohol bencílico o alcohol feniletílico; cuando los alcoholes son de la serie cicloalifáticos, se seleccionan de aquellos alcoholes mono- o policíclicos que contienen de 3 a 34 átomos de carbono y que opcionalmente contienen de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de 0, S, N y están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de los grupos hidroxilo, amina, aldehido, mercaptano o carboxilo o grupos derivados de éstos tales como por ejemplo ásteres, éteres, acétales, cetales, tioéteres, tioésteres, carbamidas; en particular, cuando los alcoholes cicloalifáticos son monociclicos, se seleccionan de aquéllos que contienen de 5 a 7 átomos de carbono, opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de hidroxilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, y en particular son ciclohexanol , ciclohexanodiol, inositol o mentol .
4. Un stent según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el grado de esterificación del derivado de éster de ácido hialurónico varia desde 50% hasta 100% de los grupos carboxilo en el ácido hialurónico.
5. Un stent según la reivindicación 4, en donde el grado de esterificación varia desde 70% hasta 100% de los grupos carboxilo en el ácido hialurónico.
6. Un stent según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el alcohol es alcohol bencílico y el grado de esterificación es igual al 100% de los grupos carboxilo en el ácido hialurónico.
7. Un stent según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el alcohol es alcohol bencíli'co y el grado de esterificación es igual al 75% de los grupos carboxilo en el ácido hialurónico.
8. Un stent según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde un ingrediente farmacológicamente activo está asociado con el recubrimiento polimérico de ácido hialurónico.
9. Un stent según la reivindicación 8, en donde el ingrediente activo asociado con el recubrimiento polimérico de ácido hialurónico se selecciona de los ingredientes activos que tienen una acción antiinflamatoria, antiproliferativa o antimigratoria y/o son inmunosupresores .
10. Un stent según la reivindicación 8, en donde el ingrediente activo es metansulfonato de 4- [ ( -metil-l-piperazinil) metil] -N- [4-metil-3- [ [4- ( 3-piridinil) -2-pirimidinil] amino] fenil] benzamida .
11. Un stent según la reivindicación 9, en donde, cuando el ingrediente activo es un ingrediente activo que tiene una acción anti-inflamatoria, está asociado con el recubrimiento polimérico de ácido hialurónico en una cantidad que oscila entre 0.001 mg y 10 mg .
12. Un stent según la reivindicación 9,- en donde, cuando el ingrediente activo es un ingrediente activo que tiene una acción antiproliferativa, está asociado con el recubrimiento polimérico de ácido hialurónico en una cantidad que oscila entre 0.0001 mg y 10 mg .
13. Un stent según la reivindicación 9, en donde, cuando el ingrediente activo es un ingrediente activo que tiene una acción antimigratoria, está asociado con el recubrimiento polimérico de ácido hialurónico en una cantidad que oscila entre 0.0001 mg y 10 mg.
14. Un stent según la reivindicación 9, en donde, cuando el ingrediente activo es un inmunosupresor, está asociado con el recubrimiento polimérico de ácido hialurónico en una cantidad que oscila entre 0.0001 mg y 10 mg.
15. Un stent según la reivindicación 10, en donde, cuando el ingrediente activo es metansulfonato de 4-[ (4-metil~l-piperazinil)metil] -N- [4-metil-3- [ [4- (3-piridinil) -2-pirimidinil] amino] fenil] benzamida, está asociado con el recubrimiento polimérico de ácido hialurónico en una cantidad que oscila entre 0.001 mg y 10 mg .
16. Un stent según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el espesor del recubrimiento polimérico de ácido hialurónico en el stent varía desde 0.5 mieras hasta 40 mieras, preferentemente entre 1 y 30 mieras, aún más preferentemente entre 5 y 10 mieras .
17. Un stent según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el ingrediente activo y el ácido hialurónico se liberan del recubrimiento polimérico de ácido hialurónico en un tiempo prolongado.
18. Un stent según las reivindicaciones 6 y 1 , en donde el ingrediente activo y el ácido hialurónico se liberan del recubrimiento polimérico de ácido hialurónico en un tiempo que excede un mes.
19. Un stent según las reivindicaciones 7 y 17, en donde el ingrediente activo y el ácido hialurónico se liberan del recubrimiento polimérico de ácido hialurónico en dos semanas.
20. Un stent que comprende una capa de ácido hialurónico covalentemente enlazado a la superficie del stent mismo y un recubrimiento de polímero de ácido hialurónico como se describe en cualquiera de las reivindicaciones precedentes.
21. Un stent según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende además un segundo recubrimiento de un polímero que tiene naturaleza hidrofóbica con el que está asociado un ingrediente farmacológicamente activo.
22. Un stent según la reivindicación 21, en donde el recubrimiento polimérico que tiene naturaleza hidrofóbica se aplica directamente a la superficie del stent, debajo del recubrimiento a base de polímero de éster de ácido hialurónico.
23. Un stent según la reivindicación 21 ó 22, en donde el polxmero que tiene naturaleza hidrofóbica tiene un ángulo de contacto con agua que es mayor a 60°.
24. Un stent según la reivindicación 23, en donde el polímero que tiene naturaleza hidrofóbica se selecciona de metacrilato de polimetilo, metacrilato de polibutilo, metacrilato de poliisobutilo, polímeros olefinicos, polibutadieno, poliisopreno, poli (acrilonitril-butadien-estireno) o acetato de polivinilo.
25. Un stent según la reivindicación 23, en donde el polímero de naturaleza hidrofóbica es poliestireno .
26. Un stent según cualquiera de las reivindicaciones 21 a 25, en donde el ingrediente activo asociado con el recubrimiento polimérico de naturaleza hidrofóbica se selecciona de los ingredientes activos listados en las reivindicaciones 9 y 10.
27. Un stent según cualquiera de las reivindicaciones 21 a 26, en donde la cantidad del ingrediente activo asociado con el recubrimiento polimérico de naturaleza hidrofóbica es igual a las cantidades indicadas en las reivindicaciones 11 a 15.
28. Un stent según cualquiera de las reivindicaciones 21 a 27, en donde el espesor del recubrimiento polimérico de naturaleza hidrofóbica en el stent varia desde 0.5 mieras hasta 40 mieras, preferentemente entre 1 y 30 mieras, aún " más preferentemente entre 5 y 10 mieras.
29. Un stent según cualquiera de las reivindicaciones 21 a 28, en donde el ingrediente activo se libera del recubrimiento polimérico de naturaleza hidrofóbica en un tiempo de un mes .
30. Un stent según cualquiera de las reivindicaciones 21 a 29, en donde el ingrediente activo y la cantidad de ingrediente activo asociados con los dos recubrimientos poliméricos respectivamente son los mismos o diferentes.
31. Un stent según cualquiera de las reivindicaciones 21 a 30, que incluye además una capa de ácido hialurónico covalentemente enlazado al recubrimiento polimérico de naturaleza hidrofóbica.
32. Un proceso para obtener un stent según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, que comprende las etapas de: a) disolver el éster de ácido hialurónico y el ingrediente activo en el mismo solvente orgánico para obtener una solución, b) sumergir y luego retirar el stent en la solución, c) eliminar el solvente por evaporación.
33. Un proceso según la reivindicación 32/ en donde el solvente orgánico es un solvente aprótico bipolar.
34. Un proceso según la reivindicación 33, en donde el solvente orgánico se selecciona de sulfóxido de dimetilo, N-metilpirrolidona, dimetilformamida o hexafluoroisopropanol .
35. Un proceso según cualquiera de las reivindicaciones 32 a 34 para obtener un stent según la reivindicación 20, que comprende una etapa de pretratamiento de la superficie del stent al cual se aplica una capa de ácido hialurónico covalentemente enlazado.
36. Un proceso según cualquiera de las reivindicaciones 32 a 34 con el fin de obtener un stent s.egún cualquiera de las reivindicaciones 21 a 30, en donde las etapas a), b) , c) están precedidas por las siguientes etapas en orden: a1) disolver el polímero de naturaleza hidrofóbica y el ingrediente activo en el mismo solvente orgánico para obtener una solución o una suspensión, b1) sumergir y luego retirar el stent en la solución o suspensión, c1) eliminar el solvente por evaporación.
37. Un proceso según la reivindicación 36, en donde el solvente orgánico es un solvente de bajo punto de ebullición que tiene un punto de ebullición a presión ambiental que es inferior a 100 °C, preferentemente inferior a 80°C.
38. Un proceso según la reivindicación 37, en donde el solvente orgánico se selecciona de diclorometano, cloruro de metileno, acetona, hidrocarburos alifáticos o ciclohexano .
39. Un proceso según cualquiera de las reivindicaciones 36 a 38 con el fin de obtener un stent según la reivindicación 31, que comprende -una etapa adicional d1) en la cual una capa de ácido hialurónico covalentemente enlazado se aplica al recubrimiento polimérico de naturaleza hidrofóbica.
40. El uso de un éster de ácido hialurónico para la preparación de un recubrimiento para un stent para utilizarse en angioplastia .
41. El uso según la reivindicación 40, en asociación con un ingrediente farmacológicamente activo.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| GB | Transfer or rights |
Owner name: NOBIL BIO RICERCHE S.R.L. |
|
| FA | Abandonment or withdrawal |