MXPA05006802A - Formulacion no higroscopica que comprende un farmaco higroscopico. - Google Patents

Abstract

Se proporciona una composicion en forma de particulas solida que comprende un farmaco higroscopico y/o delicuescente y al menos un polimero no higroscopico; el farmaco y el al menos un polimero estan intimamente asociados y la composicion es aceptablemente no higroscopica.

Description

FORMULACION NO HIGROSCOPICA QUE COMPRENDE UN FARMACO HIGROSCOPICO CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un fármaco higroscópico y/o delicuescente, más particularmente a tales composiciones adecuadas como productos intermedios para el posterior procesamiento. La invención se ilustra en la presente memoria haciendo particular referencia a un fármaco higroscópico activo como inhibidor de la óxido nítrico sintasa inducible (NOSi).

ANTECEDENTES DE LA INVENCION La absorción de humedad por parte de los fármacos puede crear problemas significativos. En presencia de humedad, una sustancia farmacológica sólida puede hidratarse y/o convertirse en una nueva forma cristalina. La absorción de humedad también puede afectar de forma adversa a la velocidad de liberación de una sustancia desde una formulación, a la vida útil de una formulación y a las propiedades de manipulación y procesamiento de la propia sustancia. Por definición, los fármacos higroscópicos y/o delicuescentes son propensos a experimentar estos efectos adversos incluso cuando están expuestos a entornos con una humedad incluso moderada. Por tanto, normalmente es imperativo controlar la absorción de humedad durante la formulación y el almacenamiento. Se han usado alteraciones en las plantas de fabricación, tales como la instalación de maquinaria para reducir la humedad en una planta de fabricación, para limitar la exposición de los fármacos higroscópicos y/o delicuescentes a condiciones de humedad durante la producción y el envasado. Sin embargo, tales alteraciones presentan desventajas al ser caras y presentar una eficacia poco fiable. Además, las alteraciones en las condiciones de fabricación no protegen al fármaco higroscópico y/o delicuescente durante los procesos posteriores de almacenamiento y transporte. Los fármacos higroscópicos y/o delicuescentes también plantean problemas que no resultan directamente de las interacciones con ambientes húmedos. Por ejemplo, la patente de EE.UU. n° 5,037,698 concedida a Brunel indica que cuando un fármaco higroscópico y/o delicuescente se incorpora en una cápsula de gelatina, una forma de dosificación frecuente, el fármaco tiende a absorber humedad de la pared de la cápsula, dejando la cápsula en un estado frágil o deformado, susceptible de romperse y sufrir pérdidas. La patente de EE.UU. n° 5,225,204 concedida a Chen y col., describe composiciones que comprenden un complejo del fármaco higroscópico levotiroxina sódica y una polivinilpirrolidona hidrosoluble, en el que el complejo se adsorbe sobre un compuesto de celulosa. Se dice que tales composiciones son estables en condiciones húmedas.

La patente de EE.UU. n° 4,223,006 concedida a Taskis describe partículas constituidas por el compuesto higroscópico ácido clavulánico disperso en una solución de disolvente no acuoso y aglutinante polimérico (por ejemplo, etilcelulosa y polivinil acetato ftalato de baja permeabilidad al vapor de agua). Las partículas se preparan depositando un aglutinante sobre la sal de ácido clavulánico en condiciones sustancialmente anhidras y se dice que absorben significativamente menos humedad cuando están sometidas a condiciones de humedad que las partículas de ácido clavulánico sin formular. La patente de EE.UU. citada anteriormente n° 4,223,006 indica que un disgregante, tal como celulosa microcristalina, se puede mezclar con las partículas después de haberse formado la dispersión. La patente de EE.UU. n° 6,204,255 concedida a Klokkers describe dispersiones no delicuescentes sólidas constituidas por el fármaco higroscópico y delicuescente valproato sódico y ciclodextrinas caras. Aunque las dispersiones descritas, cuando están sometidas a condiciones húmedas, absorben menos humedad que el valproato sódico sin formular, las dispersiones todavía exhibían una significativa absorción de humedad a una humedad relativa del 75%. Por tanto, existe una necesidad de composiciones sólidas aceptablemente no higroscópicas que comprendan un fármaco higroscópico y/o delicuescente que pueda formularse con facilidad en formas de dosificación convenientes y que sean adecuadas para la fabricación a gran escala.

A modo de ilustración, tal necesidad existe cuando el fármaco es un inhibidor de la óxido nítrico sintasa inducible (en io sucesivo denominado "Inhibidor de la NOSi"), una clase de agentes terapéuticos útiles en el tratamiento de un amplio abanico de afecciones inflamatorias y otros trastornos mediados por la NOSi. En particular, tal necesidad existe cuando el fármaco es un inhibidor de la NOSi preferencial, selectivo o específico, es decir, que tiene un efecto inhibidor significativamente mayor sobre las formas inducibles de la enzima óxido nítrico sintasa que sobre las formas constitutivas de la enzima.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION En consecuencia, la presente invención proporciona una composición en forma de partículas sólida que comprende un fármaco higroscópico y/o delicuescente y al menos un polímero no higroscópico, en la que el fármaco y el polímero están en asociación íntima y la composición es aceptablemente no higroscópica. Preferentemente, la composición es fluida y/o compresible. Opcionalmente, la composición comprende una carga, donde la carga es, preferentemente, higroscópica y/o delicuescente. En una forma de modalidad preferida, el fármaco es un inhibidor de la NOSi. En una forma de modalidad, la composición en forma de partículas sólida de la presente invención puede prepararse mediante secado por pulverización de un líquido acuoso estando el fármaco y el al menos un polímero dispersos en él. El término "higroscópico" como se usa en la presente memoria descriptiva se refiere a materiales, tales como fármacos o excipientes farmacéuticos, que absorben cantidades significativas de humedad atmosférica cuando se exponen a condiciones de humedad relativa ambiental normal (HR), por ejemplo HR del 10-50%. El término "delicuescente" se refiere a fármacos o excipientes que tienden a experimentar una disolución y/o licuefacción gradual a causa de la atracción y/o absorción de humedad del aire cuando se exponen a estas condiciones. Los expertos en la técnica apreciarán que por encima del intervalo normal de temperaturas ambientales usadas en la formulación de fármacos, la higroscopicidad y el estado de delicuescencia son en gran medida independientes de la temperatura, y que hay grados variables de higroscopicidad y delicuescencia. Por tanto, por ejemplo, adverbios como "mucho", "ligeramente" o "extremadamente" a veces preceden a las palabras "higroscópico" o "delicuescente" en las descripciones de fármacos o excipientes con el fin de indicar la cantidad de humedad que un fármaco o excipiente concreto tiende a absorber en climas húmedos o el grado hasta el cual un fármaco o excipiente concreto tiende a disolverse y/o licuarse a causa de la atracción y/o absorción de humedad procedente del aire húmedo. Como se usa en la presente memoria descriptiva, "higroscópico" se refiere a fármacos o excipientes que son al menos ligeramente higroscópicos.

De igual forma, el término "delicuescente" como se usa en la presente memoria descriptiva se refiere a fármacos o excipientes que son al menos ligeramente delicuescentes. El término "aceptablemente no higroscópico" en relación con una composición en forma de partículas sólida de la invención , que comprende un fármaco por lo demás higroscópico y/o delicuescente significa que la composición no absorbe cantidades sustanciales de humedad cuando está sometida a condiciones relativamente húmedas, por ejemplo una HR del 40-70%. En consecuencia, la vida útil, el flujo, la manipulación y las propiedades de procesamiento de la composición no se ven, en general, sustancialmente afectadas por la exposición a tales condiciones. Las composiciones de la invención proporcionan una solución sorprendentemente eficaz al problema de la absorción de humedad asociado con fármacos higroscópicos y/o delicuescentes. Es particularmente sorprendente que tales fármacos higroscópicos y/o delicuescentes se pueden preparar en intermedios de formulación aceptablemente no higroscópicos mediante un proceso de secado por pulverización acuoso. El secado por pulverización, en y por sí mismo, presenta la ventaja de que ofrece condiciones de procesamiento y producción continuos. Además, el secado por pulverización que usa una dispersión acuosa (en lugar de disolventes no acuosos) es particularmente ventajoso en cuanto a que evita una posible interacción química entre un disolvente no acuoso y el fármaco, y elimina las posibles toxicidades asociadas con muchos disolventes no acuosos.

BREVE DESCRIPCION DE LA FIGURAS Fig. 1. Muestra una isoterma de absorción de humedad del Compuesto 1 higroscópico. Fig. 2. Muestra captación de agua en equilibrio (perfil de higroscopicidad) por las composiciones en forma de partículas sólidas SP2-SP6 del Ejemplo 2 tras su almacenamiento en una cámara de humedad durante un periodo de 120 horas. Fig. 3. Muestra la captación de agua en equilibrio por las composiciones en forma de partículas sólidas SP8 y SP10-SP14 del Ejemplo 2 tras el almacenamiento en una cámara de humedad durante un periodo de 120 horas. Fig. 4. Muestra la captación de agua en equilibrio por las composiciones en forma de partículas sólidas SP15-SP17 del Ejemplo 5 y de las correspondientes composiciones de placebo P1-P3 del Ejemplo 5 tras el almacenamiento en una cámara de humedad durante un periodo de al menos 400 horas. Fig. 5. Muestra la captación de agua en equilibrio por las composiciones en forma de partículas sólidas SP18 y SP22 del Ejemplo 6 tras el almacenamiento en una cámara de humedad durante un periodo de 120 horas.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Fármaco higroscópico v/o delicuescente Una composición de la invención comprende un fármaco higroscópico y/o delicuescente. El término "fármaco" en la presente memoria descriptiva se refiere a cualquier compuesto o agente eficaz para tratar, identificar, prevenir o curar una enfermedad en un sujeto, incluidos, aunque no limitados a ellos, agentes terapéuticos y diagnósticos. A modo de ejemplo, entre los fármacos higroscópicos y/o delicuescentes adecuados para usar en la presente invención se incluyen, sin limitaciones, fármacos de las siguientes clases: abortistas, inhibidores de la ECA, agonistas a- y ß-adrenérgicos, bloqueantes a- y ß-adrenérgicos, supresores adrenocorticales, hormonas adrenocorticotrópicas, represores alcohólicos, inhibidores de la aldosa reductasa, antagonistas de la aldosterona, anabolizantes, analgésicos (incluidos los analgésicos narcóticos y no narcóticos), andrógenos, antagonistas del receptor de la angiotensina II, anoréxicos, antiácidos, antihelmínticos, agentes antiacné, antialérgicos, agentes antialopécicos, antiamébicos, antiadrógenos, agentes antianginales, antiarrítmicos, antiarterioscleróticos, agentes antiartríticos/antirreumáticos (incluidos los inhibidores selectivos de la COX-2), antiasmáticos, antibacterianos, adyuvantes antibacterianos, anticolinérgicos, anticoagulantes, anticonvulsivos, antidepresivos, antidiabéticos, agentes antidiarreicos, antidiuréticos, antídotos de venenos, antidiscinéticos, antieccemáticos, antieméticos, antiestrógenos, antifibróticos, agentes antiflatulencia, antifúngicos, agentes antiglaucoma, antigonadotropinas, agentes antigota, antihistamínicos, antihiperactivos, antihiperlipoproteinémicos, antihiperfosfatémicos, antihipertensores, agentes antihipertiroideos, antihipotensores, agentes antihipotiroideos, antiinflamatorios, antipalúdicos, antimanías, antimetahemoglobinémicos, agentes antimigrafia, antimuscarínicos, antimicobacterianos, agentes y adyuvantes antineoplásicos, antineutropénicos, antiosteoporóticos, antipagéticos, agentes antiparkinsonianos, agentes antifeocromocitoma, agentes antineumocistis, agentes antihipertrofia prostática, antiprotozoarios, antipruríticos, antipsoriásicos, antipsicóticos, antipiréticos, antirickettsianos, antiseborreicos, antisépticos/desinfectantes, antiespasmódicos, antisifilíticos, antitrombocitémicos, antitrombóticos, antitusivos, antiulcerosos, antiurolíticos, antivenenos, agentes antivirales, ansiolíticos, inhibidores de la aromatasa, astringentes, antagonistas de benzodiazepinas, inhibidores de la resorción ósea, agentes bradicárdicos, antagonistas de la bradiquinina, broncodilatadores, bloqueantes de los canales de calcio, reguladores del calcio, inhibidores de la anhidrasa carbónica, cardiotónicos, antagonistas de la CCK, agentes quelantes, agentes colelitolíticos, coleréticos, colinérgicos, inhibidores de la colinesterasa, reactivadores de la colinesterasa, estimulantes del SNC, anticonceptivos, agentes desbridantes, descongestionantes, despigmentantes, supresores de la dermatitis herpetiformis, agentes diagnósticos, auxiliares de la digestión, diuréticos, agonistas del receptor de la dopamina, antagonistas del receptor de la dopamina, ectoparasiticidas, eméticos, inhibidores de ia encefalinasa, enzimas, cofactores de enzimas, estrógenos, expectorantes, antagonistas del receptor de fibrinógeno, complementos de fluoruro, estimulantes de la secreción gástrica y pancreática, citoprotectores gástricos, inhibidores de la bomba de protones gástrica, inhibidores de la secreción gástrica, procinéticos gástricos, glucocorticoides, inhibidores de ia a-glucosidasa, principios estimulantes gonadales, inhibidores de la hormona de crecimiento, factores liberadores de la hormona de crecimiento, estimulantes del crecimiento, hematínicos, hematopoyéticos, hemolíticos, hemostáticos, antagonistas de la heparina, inductores de las enzimas hepáticas, protectores hepáticos, antagonistas del receptor H2 de la histamina, inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores de la HMG-CoA reductasa, inmunomoduladores, inmunosupresores, sensibilizantes a la insulina, resinas de intercambio iónico, queratolíticos, hormonas estimulantes de la lactancia, laxantes/catárticos, antagonistas de leucotrienos, agonistas de la LH-RH, lipotrópicos, inhibidores de la 5-lipooxigenasa, supresores del lupus eritematoso, inhibidores de la metaloproteinasa de matriz, mineralocorticoides, mióticos, inhibidores de la monoamino oxidasa, mucolíticos, relajantes musculares, midriáticos, antagonistas de narcóticos, neuroprotectores, nootrópicos, nutracéuticos, hormonas ováricas, oxitócicos, inhibidores de la pepsina, agentes de pigmentación, expansores del volumen de plasma, activadores/abridores de los canales de potasio, progestógenos, inhibidores de la prolactina, prostaglandinas, inhibidores de la proteasa, productos radiofarmacéuticos, inhibidores de la 5-a reductasa, estimulantes respiratorios, inhibidores de la transcriptasa inversa, sedantes/hipnóticos, serénicos, inhibidores de la recaptación de serotonina noradrenalina, agonistas del receptor de la serotonina, antagonistas del receptor de la serotonina, inhibidores de la recaptación de serotonina, sustancias auxiliares para la interrupción del hábito de fumar, análogos a la somatostatina, trombolíticos, antagonistas del receptor del tromboxano A2, hormonas tiroideas, hormonas tirotrópicas, tocolíticos, inhibidores de las topoisomerasas I y II, uricosúricos, vasomoduladores incluidos los vasodilatadores y los vasoconstrictores, vasoprotectores, vitaminas, inhibidores de la xantina oxidasa, y combinaciones de los mismos. Entre los ejemplos ilustrativos no limitantes de fármacos higroscópicos y/o delicuescentes adecuados para usar en la presente invención se incluyen cloruro de acetilcolina, acetilcarnitina, actinobolina, metionato de aluminio, aminopentamida, aminopirina clorhidrato, bromuro amónico, valerato amónico, amobarbital sódico, antiolimina, tartrato de sodio antimonio, tioglicolato de sodio antimonio, aprobarbital, arginina, aspirina, N-óxido de atropina, avoparcina, azitromicina monohidrato, mesilato de betahistina, betaína, cloruro de betanecol, subnitrato de bismuto, bupropión, butamirato, butalital sodio, butoctamida, ácido cacodílico, cloruro cálcico, glicerofosfato cálcico, yoduro cálcico, carbacol, carnitina, cloruro de carpronio, caspofungina, ceruletida, sal de sodio-cobre de clorofilina, alfoscerato de colina, salicilato de colina, teofilinato de colina, ciiastatina, citicolina, dicloruro de cobalto, cromolin disódico, sulfato cúprico pentahidratado, cianocobalamina, ciclobutirol, cisteína clorhidrato, desaminooxitocina (L-isómero, anhidro), deanol hemisuccinato, bromuro de demecario, sal disódica de fosfato de dexametazona, DL-dexpantenol, dibucaína clorhidrato, diclorofenarsina clorhidrato, diclofenaco sódico, citrato de dietilcarbamazina, dimetil sulfoxidem, drotebanol, equinomicina, efedrina (anhidra), ergotamina, etanolamina, fencamina clorhidrato, cloruro férrico, yoduro ferroso, ficina, gadobenato dimeglumina, sulfato complejo de gentamicina C, guanidina, heparina, bromuro de hexadimetrina, tartrato de hexametonio, hexobarbital sódico, histamina, hidrastina clorhidrato, hiosciamina bromhidrato, S-[2-[(1-iminoetil)amino]etil]-2-metil-L-c¡steína, N-óxido de ¡mipramina, isomethepteno clorhidrato, isosorbida, levotiroxina sódica, licheniformins, sulfato de lobelina, hexahidrato de cloruro magnésico, trisilicato de magnesio, menadiona, mercaptomerina sódica, mersalilo, metarammol, cloruro de metacolina, bromuro de metantelina, cloruro de metantelina, metitural sódico, L-metildopa sesquihidrato, cloruro de metilmetioninasulfonio, mildiomicina, minociclina clorhidrato, mitoxantrona diclorhidrato, morfolina, cloruro muscarínico, oxalato de ácido nafrolínico, narceína, nicotina, alcohol nicotinílico, nolatrexed diclorhidrato, omeprazol, orizacidina, ácido oxálico, oxofenarsina clorhidrato, pantenol, ácido pantoténico (sal de sodio), papaína, penicilamina clorhidrato, penicilina G (sal de potasio), bromuro de pentametonio, isetionato de pentamidina, pepsina, perazina diclorhidrato, fenobarbital, 5,5-difenil hidantoinato sódico, fetenilato sódico, fosfocreatina (sal de calcio tetrahidrato), sulfato de fisostigmina, pilocarpina clorhidrato, ácido pipemídico, podofilotoxina-p-D-glucósido, carbonato potásico, yoduro potásico, mesilato de pralidoxima, fosfato sódico de prednisolona, procainamida clorhidrato, butirato de procaína, L-prolina, promazina clorhidrato, isetionato de propamidina, prostaciclina sódica, bromuro de piridostigmina, pironaridina, quinacilina disódica, quinolina, yoduro sódico radioactivo, diclorhidrato del éster dimetilaminoetílico del ácido reserpílico, secobarbital sódico/fluoruro de plata, acetato sódico, bromuro sódico, propionato sódico, dibunato sódico, dicromato (VI) de sodio, nitrito sódico, pentosan polisulfato sódico, valproato sódico, sulfamerazina soluble, estibocaptato, estreptomicina, bromuro de succinilcolina, yoduro de succinilcolina, sulfaquinoxalina, sulisatin disódico, suramin sódico, citrato de tamoxifen, ácido taurocólico, terazosin clorhidrato, tiobutabarbital sódico, tiopental sódico, ticarcilina disódica, 2,2,2-tricloroetanol, trientina, trietanolamina, triftazin, tolazolina clorhidrato, vinbarbital sódico, viomicina, vitamina B12, yoduro de zinc, y combinaciones, sales y variantes de las mismas higroscópicas y/o delicuescentes farmacéuticamente aceptables. Entre los fármacos preferidos se incluyen cloruro de acetilcolina, actinobolina, aminopentamida, aminopirina clorhidrato, valerato amónico, N-óxido de atropina, avoparcina, betaína, bupropión, cloruro cálcico, yoduro cálcico, carnitina, alfoscerato de colina, salicilato de colina, desaminooxitocina (L-isómero, anhidro), dimetil sulfoxidem, ergotamina, cloruro férrico, yoduro ferroso, guanidina, hexobarbital sódico, hiosciamina bromhidrato, S-[2-[(1-iminoetil)amino]etil]-2-metil-L-cisteína, N-óxido de imipramina, isomethepteno clorhidrato, cloruro magnésico hexahidratado, cloruro de metantelina, metitural sódico, cloruro de metilmetioninasulfonio, cloruro muscarínico, narceína, nicotina, alcohol nicotinílico, sulfato de fisostigmina, yoduro potásico, mesilato de pralidoxima, quinacilina disódica, fluoruro de plata, propionato sódico, dicromato (VI) de sodio, valproato sódico, estreptomicina, ácido taurocólico, trietanolamina y sales higroscópicas y/o delicuescentes de los mismos. En vista de las superiores cualidades de protección frente a humedad proporcionadas por las composiciones descritas en la presente memoria descriptiva, la presente invención es particularmente ventajosa cuando el fármaco seleccionado para usar en tal composición es delicuescente y/o posee una higroscopicidad tal que cuando el fármaco no está formulado exhibe al menos aproximadamente un 15% de incremento de masa en equilibrio cuando se expone a una humedad relativa del 60% a temperatura ambiente. En una forma de modalidad preferida, el fármaco es nicotina. La nicotina es útil en formulaciones farmacéuticas como, por ejemplo, una ayuda para la interrupción del tabaquismo. En otra forma de modalidad preferida, la S-[2-[(1-iminoetil)amino]etil]-2-metil-L-cisteína es el fármaco usado en una composición de la invención. Este fármaco, descrito en la Publicación de Patente Internacional n° WO 01/72703, incorporada en su totalidad en la presente memoria descriptiva como referencia, es un inhibidor de la óxido nítrico sintasa (NOS), y se cree que tiene valor en, por ejemplo, el tratamiento de ia inflamación y otros trastornos mediados por la NOS, tales como dolor, cefaleas y fiebre. La S-[2-[(1-iminoetil)amino]etil]-2-metil-L-cisteína para usar en la presente memoria descriptiva puede prepararse por cualquier medio adecuado, incluidos los procedimientos descritos en la Publicación de Patente Internacional n° WO 01/72703 citada anteriormente. Este compuesto se puede usar en su forma de base libre o como una sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo la sal diclorhidrato. En la actualidad se ha descubierto que la S-[2-[(1-iminoet¡l)amino]etil]-2-metil-L-cisteína y su sal diclorhidrato son extremadamente higroscópicos y delicuescentes. Es particularmente sorprendente que tal fármaco higroscópico y delicuescente se pueda formular de acuerdo con la presente invención como una composición aceptablemente no higroscópica. Un fármaco higroscópico, por ejemplo un inhibidor de la NOSi, está presente en una composición de la invención preferentemente en una cantidad de al menos aproximadamente 5%, más preferentemente de al menos aproximadamente 10%, todavía más preferentemente de al menos aproximadamente 15% e incluso más preferentemente de al menos aproximadamente 20% en peso de la composición. Por ejemplo, un fármaco higroscópico, tal como un inhibidor de la NOSi, está presente en la presente composición al 10%-80%, más preferentemente al 15%-60% y todavía más preferentemente al 20%-40% en peso de la composición.

Polímero no higroscópico La presente composición comprende al menos un polímero no higroscópico. El término "polímero no higroscópico" en la presente memoria descriptiva significa que el polímero exhibe una captación de humedad en equilibrio a una HR del 40% de no más de aproximadamente un 8%, preferentemente no más de aproximadamente un 7% y más preferentemente de no más de aproximadamente un 6%, por ejemplo de aproximadamente 1 % a aproximadamente 5%. El polímero no higroscópico puede ser celulósico o no celulósico. En una forma de modalidad preferida, el polímero es un polímero celulósico, por ejemplo hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxietilcelulosa, metilcelulosa y/o etilcelulosa. La hidroxietilcelulosa es otro polímero celulósico preferido. Las hidroxietilcelulosas de ejemplo útiles en la invención incluyen las que poseen una viscosidad dinámica baja en medio acuoso, preferentemente inferior a aproximadamente 400 cps (400 mPa.s), por ejemplo, inferior a aproximadamente 150 cps (150 mPa.s), medida en una solución acuosa al 2% a 25°C. La hidroxietilcelulosa está disponible, por ejemplo, con las marcas Cellosize™ (Amerchol) y Natrusol™ (Aqualon). Preferentemente, la proporción en peso del polímero total con el fármaco, por ejemplo la proporción en peso entre un polímero no higroscópico y un inhibidor de la NOSi, es de aproximadamente 1 :5 a aproximadamente 5:1 , más preferentemente de aproximadamente 1 :3 a aproximadamente 3:1 , todavía más preferentemente de aproximadamente 1 :2 a aproximadamente 2:1 y todavía más preferentemente de aproximadamente 1 :1 .5 a aproximadamente 1.5:1. Una proporción en peso entre el polímero y el fármaco especialmente preferible es de aproximadamente 1 :1 a aproximadamente 1 :1.5. En una forma de modalidad preferida de la invención, el polímero no higroscópico está presente en la composición en una cantidad total de aproximadamente 10% a aproximadamente 85%, más preferentemente de aproximadamente 30% a aproximadamente 80% y todavía más preferentemente de aproximadamente 40% a aproximadamente 75% en peso de la composición. La hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) es un polímero celulósico especialmente preferido. Una HPMC preferida es una con una viscosidad dinámica aparente baja, preferentemente inferior a aproximadamente 100 cps (100 mPa.s), medida en una solución acuosa al 2% a 20°C, más preferentemente inferior a aproximadamente 50 cps (50 mPa.s) y todavía más preferentemente inferior a aproximadamente 20 cps (20 mPa.s), por ejemplo 3 ó 5 cps (3 o 5 mPa.s). La HPMC, incluyendo una calidad con una viscosidad dinámica aparente de 3 cps (3 mPa.s), está disponible, por ejemplo, bajo el nombre comercial Pharmacoat™ 603 (Shin-Etsu). íntima asociación entre el fármaco y el polímero Sin limitarse a la teoría, la composición de la presente invención es sorprendentemente no higroscópica a causa, en parte, de la íntima asociación entre el fármaco higroscópico y/o delicuescente y el al menos un polímero no higroscópico. Como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "asociación íntima" es la asociación que resulta de, a modo de ejemplo, codispersar ei fármaco y el polímero en un líquido acuoso y después extraer el líquido (por ejemplo mediante secado por pulverización, evaporación, liofilización, etc.) para formar una composición en forma de partículas sólida.

Cargas Las composiciones de la invención opcionalmente comprenden una o más cargas. El término "carga", como se usa en la presente memoria descriptiva, se refiere a materiales inertes que sirven para incrementar la masa y/o la densidad aparente de una composición de la invención, de forma que, por ejemplo, la composición pueda incorporarse con relativa facilidad en una forma de dosificación convencional, por ejemplo un comprimido o una cápsula. Preferentemente, la carga usada no afecta de forma adversa a la estabilidad y/o la capacidad de disolución de la dispersión. La propia carga puede ser no higroscópica o higroscópica y/o delicuescente. Las cargas de la presente invención pueden ser celulósicas o no celulósicas. Con el propósito de proporcionar claridad, las presentes cargas pueden ser (1) celulósicas y no higroscópicas; (2) no celulósicas y no higroscópicas; (3) no celulósicas e higroscópicas y/o delicuescentes; o (4) celulósicas e higroscópicas y/o delicuescentes.

En una forma de modalidad preferida, la carga es higroscópica y/o delicuescente. Entre las cargas higroscópicas y/o delicuescentes se incluyen, por ejemplo, celulosa microcristalina, fosfato cálcico tribásico, sulfato cálcico anhidro, carboximetilcelulosa cálcica, carboximetilcelulosa sódica, dextrosa anhidra, fructosa, lactosa anhidra, estearato de magnesio anhidro, trisilicato de magnesio, maltodextrina, metilcelulosa, celulosa en polvo, almidón pregelatinizado, almidón, almidón de maíz esterilizable, azúcar compresible, azúcar glas y similares. De forma particularmente preferible, la carga es un polímero celulósico higroscópico y/o delicuescente, por ejemplo, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa de sodio, carboximetilcelulosa de calcio, metilcelulosa o celulosa en polvo. De forma especialmente preferible la carga es celulosa microcristalina, disponible por ejemplo bajo el nombre comercial Avicel™ (FMC) en diversas calidades. Las cargas contempladas para su uso en la presente invención incluyen de forma ilustrativa celulosa microcristalina, lactosa, carbonato cálcico, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio, fosfato de calcio dibásico dihidratado, fosfato de calcio tribásico, sulfato de calcio, dextrosa, etil celulosa, fructosa, caolín, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, trisilicato de magnesio, maltol, maltodextrina, manitol, metilcelulosa, celulosa en polvo, almidón pregelatinizado, almidón, almidón de maíz esterilizable, azúcar compresible, azúcar glas y similares. La carga está presente preferentemente en una cantidad suficiente para permitir que la composición, una vez formada, se encuentre en un estado fluido, tal como un polvo y, que se pueda incorporar con facilidad en formas de dosificación convencionales, tales como comprimidos y cápsulas. La carga está presente, más preferentemente, en una cantidad suficiente para permitir que la composición, una vez formada, se encuentre en un estado fluido y compresible, tal como un polvo y, que se pueda incorporar con facilidad en formas de dosificación convencionales, tales como comprimidos y cápsulas. En consecuencia, en general, la carga está presente en una cantidad de aproximadamente 1% a aproximadamente 95%, preferentemente de aproximadamente 5% a aproximadamente 30% en peso de la composición. Los presentes inventores han descubierto que los polímeros celulósicos higroscópicos y/o delicuescentes, tales como celulosa microcristalina en una cantidad de aproximadamente 20% a aproximadamente 30%, en peso de la composición, son particularmente adecuados para la presente invención. Los expertos en la técnica conocen diversos procedimientos para detectar o medir la absorción de humedad por una composición. Un procedimiento ilustrativo que es conveniente y fácil de aplicar en la mayoría de las situaciones es la observación y/o la medida del incremento de la masa de una composición tras la exposición a humedad. Una composición de la invención exhibe, preferentemente, un incremento de masa de no más de aproximadamente un 10%, más preferiblemente no más de aproximadamente un 7%, e incluso de forma más preferible no más de aproximadamente un 6%, cuando se somete a condiciones de humedad relativa del 40% y temperaturas ambientales (21-23 °C) durante 24 horas y/o durante el tiempo suficiente como para alcanzar un equilibrio sustancial, es decir, un tiempo tras el cual no se observa un incremento significativo adicional en la masa.

Absorción de humedad y propiedades de manipulación Además, una composición de la invención estará, preferentemente, en la forma de un polvo suelto cuando se mantiene en condiciones de humedad relativa del 40% y a temperatura ambiente.

Distribución del tamaño de partícula Una composición de la invención se encuentra, preferentemente, en la forma de un polvo fluido que comprende partículas o gránulos.

Preferentemente, tales partículas o gránulos tendrán un tamaño D90, en volumen, de aproximadamente 20 µ?? a aproximadamente 800 µ?t?, preferentemente de aproximadamente 40 µ?? a aproximadamente 500 µ?t? y más preferentemente de aproximadamente 50 µ?? a aproximadamente 300 µ??.

Procedimiento para preparar una composición aceptablemente no higroscópica Una composición de la invención se puede preparar mediante cualquier procedimiento adecuado para llevar a la asociación íntima al fármaco y al polímero no higroscópico. Un procedimiento particularmente preferido para preparar una composición de la invención comprende codispersar el fármaco higroscópico y/o delicuescente y el polímero no higroscópico en un líquido acuoso y después extraer el líquido, por ejemplo mediante secado por pulverización, evaporación, liofilización, etc.. En una forma de modalidad particularmente preferida, el líquido se elimina mediante secado por pulverización.

Utilidad Las composiciones de la presente invención son útiles para proporcionar fármacos higroscópicos y/o delicuescentes en una formulación no higroscópica farmacéuticamente aceptable para sujetos que la necesiten Cuando el fármaco higroscópico es un inhibidor de la NOSi, las composiciones farmacéuticamente aceptables de la invención son útiles para tratar, entre otras, la inflamación en un sujeto, o para tratar otros trastornos mediados por la óxido nítrico sintasa tal como dolor, cefaleas o fiebre. Por ejemplo, tales composiciones son útiles para tratar la artritis, incluidas, aunque no limitadas a ellas, artritis reumatoide, espondiloartropatías, artritis por gota, osteoartritis, lupus eritematoso sistémico, artritis juvenil, artritis reumatoide aguda, artritis enteropática, artritis neuropática, artritis psoriásica y artritis piogénica. Las afecciones en las que las composiciones de la presente invención proporcionarán una ventaja en la inhibición de la producción de NOS a partir de L-arginina incluyen las afecciones artríticas. Tales composiciones son además útiles en el tratamiento de asma, bronquitis, calambres menstruales (por ejemplo, dismenorrea), parto prematuro, tendinitis, bursitis, afecciones relacionadas con la piel tal como psoriasis, eccema, quemaduras, quemaduras solares, dermatitis, pancreatitis, hepatitis, y de la inflamación postoperatoria, incluida la producida por la cirugía oftálmica tal como cirugía de cataratas y cirugía refractaria. Tales composiciones también son útiles para tratar afecciones gastrointestinales tales como enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, gastritis, síndrome del intestino irritable y colitis ulcerosa. Tales composiciones son útiles para la prevención o el tratamiento del cáncer, tal como cáncer colorrectal y cáncer de mama, pulmón, próstata, vejiga urinaria, cuello uterino y piel. Tales composiciones son útiles para tratar la inflamación y el daño tisular en enfermedades tales como enfermedades vasculares, cefaleas por migraña, periarteritis nodosa, tiroiditis, anemia aplásica, enfermedad de Hodgkin, esclerodoma, fiebre reumática, diabetes tipo I, enfermedad de la unión neuromuscular, incluyendo miastenia gravis, enfermedad de la sustancia blanca incluyendo esclerosis múltiple, sarcoidosis, síndrome nefrótico, síndrome de Behcet, polimiositis, gingivitis, nefritis, hipersensibilidad, la tumefacción que se produce tras una lesión, isquemia miocárdica, y similares. Tales composiciones son útiles en el tratamiento de enfermedades oftálmicas, tales como glaucoma, retinitis, retinopatías, uveítis, fotofobia ocular, y de la inflamación y el dolor asociados con las lesiones agudas en el tejido del ojo. De particular interés entre los usos de las composiciones de la presente invención es el tratamiento del glaucoma, en especial cuando los síntomas de glaucoma se deben a la producción de óxido nítrico, tal como el daño en el nervio mediado por el óxido nítrico. Tales composiciones son útiles en el tratamiento de la inflamación pulmonar, tal como la asociada con infecciones vírales y fibrosis quística. Tales composiciones son útiles para el tratamiento de ciertos trastornos del sistema nervioso central, tal como las demencias corticales, incluida la enfermedad de Alzheimer, y el daño que se produce en el sistema nervioso central a causa de un ictus, isquemia y traumatismo. Tales composiciones son útiles como agentes antiinflamatorios, tal como para el tratamiento de la artritis, con el beneficio adicional de poseer significativamente menos efectos secundarios perjudiciales. Tales composiciones son útiles en el tratamiento de la rinitis alérgica, el síndrome de insuficiencia respiratoria, el síndrome de choque por endotoxina y aterosclerosis. Tales composiciones también son útiles en el tratamiento del dolor, aunque no está limitado al dolor postoperatorio, dolor dental, dolor muscular y dolor causado por el cáncer. Tales composiciones son útiles para la prevención de demencias, tales como la enfermedad de Alzheimer. Además de ser útiles para el tratamiento en seres humanos, estas composiciones también son útiles para tratamiento veterinario de animales de compañía, animales exóticos y animales de granja, incluidos mamíferos, roedores y similares. Los animales más preferidos incluyen caballos, perros y gatos.

EJEMPLOS Los siguientes ejemplos ilustran aspectos de la presente invención, pero no deben interpretarse como limitaciones. La invención se ilustra haciendo particular referencia al compuesto S-[2-[(1-iminoetil)amino]etil]-2-metil-L-cisteína diclorhidrato, identificado en la presente memoria descriptiva como "Compuesto 1".

EJEMPLO 1 El Compuesto 1 se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el documento WO 01/72703. Una muestra del Compuesto 1 en forma amorfa sustancialmente seca se sometió a análisis de absorción de humedad. La absorción de vapor dinámica (DVS) se usó para determinar el incremento de la masa (con respecto a la masa seca), que se controló en un intervalo de adsorción de 10-70% de humedad relativa (HR) en incrementos del 10%. Como se muestra con la isoterma de la absorción de humedad representada en la Fig. 1 , el Compuesto 1 es higroscópico.

EJEMPLO 2 Lotes de catorce composiciones en forma de partículas sólidas, SP1-SP14, cada una con una composición que se muestra en el Cuadro 1, se prepararon de acuerdo con el siguiente procedimiento. Se prepararon varias soluciones intermedias mediante la disolución del Compuesto 1 en forma de base libre en agua a una concentración de 318.4 mg/ml. A cada una de las soluciones intermedias se añadieron uno o más excipientes para formar las soluciones finales. A continuación, cada solución final se secó por pulverización de forma individual usando una secadora por pulverización Yamato Pulvis Basic Unit, modelo GB-21 (Yamato Scientific America, Inc.) en las siguientes condiciones: (a) Temperatura de entrada: 135°C; (b) Temperatura de salida: 75°C; (c) aire de atomización: 0.75 kgf/cm2 (73.55 kPa); (d) Aire de secado: posición 4 del indicador; (e) Velocidad de alimentación: 5-7 ml/min; (f) concentración total de los sólidos de alimentación: 15%-21% (p), para formar composiciones en forma de partículas sólidas SP1-SP14.

CUADRO 1 Composición de las composiciones en forma de partículas sólidas SP1- SP14 EJEMPLO 3 La higroscopicidad de las composiciones en forma de partículas sólidas SP1-SP14 del Ejemplo 2 se valoró según el siguiente procedimiento. Muestras (40-60 mg) de cada composición se sometieron a condiciones ambientales controladas de 40% de humedad (medida por higrómetro) y temperatura ambiente (es decir, 21-23°C) usando una cámara de humedad sellada sobre una solución saturada de carbonato potásico (HR teórica ~44%). A diversos tiempos durante 120 horas de almacenamiento, se pesó cada muestra y se determinó la captación de agua como la medida de la ganancia de masa de la muestra (%). Como se muestra en las figuras 1 y 2, la captación de agua en equilibrio para todas las composiciones ensayadas varió de 2%-8%. Las composiciones SP4, SP7, SP8, SP13 y SP14 formaron masas pegajosas, apelmazadas, dentro de las 12 horas siguientes al inicio del tratamiento con humedad. Las composiciones SP2, SP5, SP11 y SP12 siguieron siendo polvos sueltos durante todo el estudio.

EJEMPLO 4 La cantidad de fármaco presente en cada una de las composiciones SP2, SP5, SP6, SP10, SP12 y SP14 del Ejemplo 3 se determinó usando cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC). Los datos, que se indican en el Cuadro 2, representan una media de 3 a 5 muestras; también se proporciona la desviación típica relativa para cada lote analizado.

CUADRO 2 Cantidad de fármaco presente en cada una de las composiciones SP2, SP5, SP6, SP1Q, SP12 y SP14.

Estos datos muestran que cada lote de composición ensayada exhibía una carga del fármaco relativamente elevada y buena homogeneidad (como queda mostrado por la baja desviación típica).

EJEMPLO 5 Tres composiciones en forma de partículas sólidas, SP15-SP17, cada una con una composición que se muestra en el Cuadro 2, se prepararon de acuerdo con el siguiente procedimiento. Se preparó una solución intermedia mediante la disolución del Compuesto 1 (en forma de base libre) en agua a una concentración de 318.4 mg/ml. A alícuotas de la solución intermedia se añadieron uno o más excipientes para formar varias soluciones finales. A continuación, cada solución final se secó por pulverización de forma individual usando una secadora por pulverización Niro Mobile Minor en la siguientes condiciones: (a) Temperatura de entrada: 135°C; (b) Temperatura de salida: 75°C; (c) aire de atomización: 0.75 kgf/cm2 (73.55 kPa); (d) Aire de secado: posición 4 del indicador; (e) Velocidad de alimentación: 5-7 ml/min; (f) concentración total de los sólidos de alimentación: 15%-21 % (p), para formar composiciones en forma de partículas sólidas SP15-SP 7. Tres composiciones correspondientes de placebo, P1-P3, se prepararon según un procedimiento sustancialmente similar.

CUADRO 3 Composición de las composiciones en forma de partículas sólidas SP15- SP17 Los perfiles de higroscopicidad para las composiciones SP15-SP1 y sus correspondientes composiciones placebo P1-P3 se determinaron a un 40% de HR según el procedimiento descrito en el Ejemplo 3; los datos se muestran en la fig. 4. Aunque las tres composiciones de placebo exhibieron una captación de agua en equilibrio menor que la de las composiciones SP15-SP17, cada una de las composiciones SP15-SP 7 exhibió una captación de agua menor del 6% tras 400 horas de tratamiento con humedad. Estos datos indican que el problema de higroscopicidad asociado con el Compuesto 1 (como se observa en el Ejemplo 1) se ha superado hasta un grado sorprendentemente eficaz.

EJEMPLO 6 Cinco composiciones en forma de partículas sólidas, SP18- SP22, cada una con una composición que se muestra en el Cuadro 4, se prepararon de acuerdo con el siguiente procedimiento. Se preparó una solución intermedia mediante la disolución del Compuesto 1 (en forma de base libre) en agua a una concentración de 318.4 mg/ml. A alícuotas de la solución intermedia se añadieron uno o más excipientes para formar varias soluciones finales. A continuación, cada solución final se secó por pulverización de forma individual usando una secadora por pulverización Niro Utility Production Minor en la siguientes condiciones: (a) Tamaño de lote: 220-420 g; (b) Temperatura de entrada: 1 12-138°C; (c) Temperatura de salida: 75°C; (d) aire de atomización: 300 Hz; (f) Velocidad de alimentación: 100 ml/min; (g) concentración total de los sólidos de alimentación: 30% (p), para formar composiciones en forma de partículas sólidas SP18-SP22.

CUADRO 4 Composición de las composiciones en forma de partículas sólidas SP18- SP22 EJEMPLO 7 Los perfiles de higroscopicidad para las composiciones SP18-SP22 se determinaron a un 40% de HR según el procedimiento descrito en el Ejemplo 3. Como se muestra en la fig. 5, todas las composiciones exhibieron un incremento de la masa inferior al 6% durante todo el tratamiento con humedad. Además, las composiciones SP18 y SP19 permanecieron como polvos fluidos durante todo el tratamiento con humedad. Las composiciones SP20-SP22 exhibieron algo de apelmazamiento a las 24 horas EJEMPLO 8 La velocidad de disolución del fármaco desde las composiciones en forma de partículas sólidas SP15-SP17 del Ejemplo 5 se determinó in vitro. Una cantidad de composición suficiente para proporcionar una dosis de 100 mg de fármaco se cargó de forma individual en una cápsula de gelatina dura de tamaño 1 y se introdujo en 900 mi de HCI 0.1 N y se agitó a 50 rpm usando un aparato de Tipo II. Los datos se muestran en el Cuadro 5. En general, las tres composiciones exhibieron un tiempo de disolución adecuado para el uso de las composiciones en la preparación de una forma de dosificación farmacéutica y, si se desea, una forma de dosificación de liberación inmediata.

CUADRO 5 Porcentaje de Compuesto 1 disuelto a partir de las composiciones SP15- SP17 a diversos tiempos Habiendo descrito la invención como antecede, se declara como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones.

Claims (16)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1. - Una composición en forma de partículas sólida, que comprende un fármaco y al menos un polímero no higroscópico, en la que el fármaco y dicho al menos un polímero no higroscópico están en íntima asociación, dicha composición es aceptablemente no higroscópica y el fármaco es higroscópico y/o delicuescente.

2. - La composición de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizada además porque el fármaco es un inhibidor de la NOSi.

3. - La composición de conformidad con la Reivindicación 2, caracterizada además porque el fármaco es S-[2-[(1-iminoetil)amino]etil]-2-metil-L-cisteína o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

4. - La composición de conformidad con una cualquiera de las Reivindicaciones 1-3, caracterizada además porque exhibe un incremento de masa de no más de aproximadamente un 10% cuando se expone a un 40% de humedad relativa a 21-23°C durante un periodo de 24 horas o durante un periodo de tiempo suficiente para que la composición alcance el equilibrio.

5. - La composición de conformidad con una cualquiera de las Reivindicaciones 1-4, caracterizada además porque el al menos un polímero no higroscópico es un polímero celulósico.

6. - La composición de conformidad con una cualquiera de las Reivindicaciones 1-5, caracterizada además porque el al menos un polímero no higroscópico y el fármaco están presentes a una proporción en peso de aproximadamente 1 :2 a aproximadamente 2:1 .

7. - La composición de conformidad con una cualquiera de las Reivindicaciones 1-6, caracterizada además porque el fármaco está presente en una cantidad de aproximadamente 10% a aproximadamente 80% en peso de la composición.

8. - La composición de conformidad con una cualquiera de las Reivindicaciones 1-7, caracterizada además porque el al menos un polímero no higroscópico está presente en una cantidad total de aproximadamente 10% a aproximadamente 85% en peso de la composición.

9. - La composición de conformidad con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 -8, caracterizada además porque el al menos un polímero no higroscópico exhibe un contenido en humedad a una humedad relativa del 40% y 21 -23°C de no más de aproximadamente 6%.

10. - La composición de conformidad con una cualquiera de las Reivindicaciones 1-9, caracterizada además porque el al menos un polímero no higroscópico se selecciona del grupo constituido por hidroxipropilmetilcelulosas, hidroxipropilcelulosas, hidroxietilcelulosas, metilcelulosas y etilcelulosas.

11. - La composición de conformidad con una cualquiera de las Reivindicaciones 1-10, caracterizada además porque comprende adicionalmente una carga.

12. - La composición de conformidad con la Reivindicación 11 , caracterizada además porque la carga es higroscópica y/o delicuescente.

13. - La composición de conformidad con la Reivindicación 11 , caracterizada además porque la carga se selecciona del grupo constituido por un fosfato cálcico tribásico, un sulfato cálcico anhidro, una carboximetilcelulosa cálcica, una carboximetilcelulosa sódica, una dextrosa anhidra, una fructosa, una lactosa anhidra, un estearato de magnesio anhidro, un trisilicato de magnesio, una maltodextrina, una metilcelulosa, una celulosa microcristalina, una celulosa en polvo, un almidón pregelatinizado, un almidón, un almidón de maíz esterilizable, un azúcar compresible y un azúcar glas.

14. - La composición de conformidad con una cualquiera de las Reivindicaciones 1-13, caracterizada además porque está en la forma de un polvo fluido y/o compresible.

15. - Un procedimiento para preparar una composición como la que se reclama en una cualquiera de las Reivindicaciones 1-14, comprendiendo el procedimiento una primera etapa de dispersar un fármaco higroscópico y/o delicuescente y al menos un polímero no higroscópico en un líquido acuoso para formar una dispersión, y una segunda etapa de eliminar el líquido acuoso de la dispersión. 16.- El procedimiento de conformidad con la Reivindicación 15, caracterizado además porque dicha segunda etapa comprende una o más etapas seleccionadas del grupo constituido por secado por pulverización, liofilización, elevación de la temperatura y filtración al vacío.