MXPA05004990A

MXPA05004990A - Parche de inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2.

Info

Publication number: MXPA05004990A
Application number: MXPA05004990A
Authority: MX
Inventors: Shimizu Noriko
Original assignee: Pharmacia Corp
Priority date: 2002-11-21
Filing date: 2003-11-12
Publication date: 2005-08-02
Also published as: WO2004047816A1; US20050020658A1; JP2006509762A; EP1565170A1; AU2003287733A1; BR0316436A; CA2506888A1; TW200425915A

Abstract

Una composicion farmaceutica para aplicacion en un area de piel de un sujeto para tratamiento local y/o sistemico de un trastorno mediado por COX-2 comprende una lamina de soporte que se puede adaptar con flexibilidad al area de piel, teniendo la lamina de soporte caras que se oponen que son respectivamente distal y proximal respecto a la piel cuando se aplica; y un recubrimiento sobre la superficie proximal de la lamina de soporte que comprende (a) un adhesivo, (b) un agente activo que comprende un farmaco inhibidor selectivo de COX-2 de tipo sulfonamida de baja solubilidad en agua, y (c) un sistema disolvente para el agente activo, en el que el agente activo esta en una cantidad total terapeuticamente eficaz y el sistema disolvente se seleccionan de acuerdo con la composicion y cantidad del mismo para ser eficaz a la hora de mantener el agente activo sustancialmente en forma completamente solubilizada. Un procedimiento de tratamiento local de una zona de dolor y/o inflamacion en un sujeto comprende aplicar la composicion en la superficie de piel del sujeto, preferiblemente en una localizacion superpuesta o adyacente a la zona de dolor y/o inflamacion y dejar la composicion en el lugar durante un periodo de tiempo eficaz para permitir la liberacion de una cantidad localmente terapeutica del agente activo. Un procedimiento de tratamiento sistemico de un sujeto que tiene un trastorno mediado por COX-2 comprende aplicar la composicion en la superficie de piel del sujeto y dejar la composicion en el lugar durante un periodo de tiempo eficaz para permitir la liberacion transdermica de una cantidad terapeutica del agente activo.

Description

PARCHE DE INHIBIDOR SELECTIVO DE CICLOOX1GENASÁ-2 CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen un fármaco inhibidor selectivo de cicIooxigenasa-2 (COX-2), en particular a tales composiciones en forma de parche adecuadas para una administración en la piel para proporcionar un efecto terapéutico local o sistémico. Un "parche" en esta memoria descriptiva incluye cintas, emplastos, almohadillas, yesos, cataplasmas, vendas y similares que sean capaces de adherirse a la piel. La invención se refiere también a procedimientos para preparar tales composiciones y a procedimientos de tratamiento que comprenden la administración de tales composiciones en la piel de un sujeto en necesidad de las mismas.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Se cree que la inhibición de las enzimas ciclooxigenasa (COX) es al menos el mecanismo primario por el que los fármacos anti-inflamatorios no esteroideos (NSAID, non-steroideal anti-inflamatory drugs) ejercen sus efectos anti-inflamatorios, antipiréticos y analgésicos característicos a través de la inhibición de la síntesis de prostaglandinas. Los NSAID convencionales, como por ejemplo ketorolaco, diclofenaco, naproxeno y sales de los mismos, inhiben las isoformas de ciclooxigenasa, COX-1 , expresada constitutivamente, y COX-2, asociada a la inflamación o inducible, a dosis terapéuticas. La inhibición de COX-1 , la cual produce prostaglandinas que son necesarias para una función celular normal, parece justificar ciertos efectos secundarios adversos que se han asociado con el uso de NSAID convencionales. Como contraste, la inhibición selectiva de COX-2 sin una inhibición sustancial de COX-1 conduce a unos efectos terapéuticos útiles anti-inflamatorios, antipiréticos, analgésicos y otros, mientras que se minimizan o se eliminan tales efectos secundarios adversos. Los fármacos inhibidores electivos de COX-2 han representado por lo tanto un mayor avance en la técnica. Se ha informado acerca de numerosos compuestos que tienen efecto inhibidor selectivo terapéutica y/o profilácticamente útil de COX-2, y que se han descrito como que tienen utilidad en el tratamiento y prevención de trastornos específicos mediados por COX-2 o de tales trastornos en general. Entre tales compuestos hay un gran número de bencenosulfonamidas pirazolil sustituidas tal y como se recoge en el n° de patente de los EE.UU. 4.466.823 de Talley et al., incluyendo por ejemplo el compuesto 4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida, al que también se hace referencia en esta memoria descriptiva como celecoxib (I), y el compuesto 4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida, al que también se hace referencia en esta memoria descriptiva como deracoxib (II).

Otros compuestos que se ha visto que tienen efecto inhibidor selectivo terapéutica y/o profilácticamente útil de COX-2 son bencenosulfonamidas isoxazolil sustituidas tal y como se recoge en el n° de patente de los EE.UU. 4.633.272 de Talley et al., incluyendo por ejemplo el compuesto 4-[5-metiI-3-fenilisoxazol-4-il]bencenosulfonamida, al que también se hace referencia en esta memoria descriptiva como valdecoxib (III).

Los fármacos inhibidores selectivos de COX-2 se han formulado en una serie de rutas, principal para administración oral. Sin embargo, se ha sugerido la administración tópica de tales fármacos en términos generales, por ejemplo en algunas de las patentes citadas anteriormente. Los nos de patente de los EE.UU. 5.466.823 y 5.633.272 anteriormente citados describen que sus compuestos objeto, los cuales incluyen celecoxib y valdecoxib, se pueden administrar tópicamente. Los nos de patente de los EE.UU. 5.932.598 de Talley et al. y 6.034.256 de Cárter eí al. anteriormente citados describen que sus compuestos objeto, los cuales son inhibidores o profármacos selectivos de COX-2, se pueden administrar por un dispositivo transdérmico, por ejemplo usando un parche de tipo reserva y membrana porosa o de una variedad de matriz sólida. En cada caso, el agente activo se dice que se libera continuamente a partir de la reserva o por microcápsulas a través de la membrana en un adhesivo que es permeable al agente activo, estando el adhesivo en contacto con la piel o mucosa del destinatario. El n° de patente de los EE.UU. 5.208.035 de Ikeda et al. describe un yeso que comprende un material de soporte y una pasta extendida sobre el mismo. La pasta comprende el NSAID diclofenaco sódico, 1 -mentol, propilenglicol y un polímero soluble en agua. El n° de patente de los EE.UU. 5.591.767 de Baker et al. describe un parche transdérmico que tiene un depósito del NSAID ketorolaco entre una capa oclusiva de soporte y una membrana porosa. El depósito contiene, además del ketorolaco, un potenciador de tipo plantificante seleccionado de mirístato de isopropilo, triglicérido caprílico, triglicérido cáprico y oleato de glicerilo, y un potenciador de tipo disolvente seleccionado de etanol, propanol y propilenglicol. Una capa adhesiva está en contacto con el lado de contacto con la piel de la membrana porosa. El n° de patente de los EE.UU. 5.607.690 de Akazawa describe una preparación de yeso anti-inflamatorio y analgésico que contiene el NSAID diclofenaco en forma de su sal hidroxíetilpirrolidina, la cual se ha visto que muestra una penetración potenciada en la piel en comparación con otra preparación similar que contiene diclofenaco sódico. La baja permeabilidad a través de la piel del diclofenaco sódico se indica en la misma como resultado de la baja solubilidad en agua de esta sal. El n° de patente de los EE.UU. 5.665.378 de Davis & Primo-Davis describe una formulación de parche transdérmico que comprende un NSAID, el fármaco diurético pamabrom, capsaicina y un potenciador de penetración en la piel seleccionado de mentol, monoestearato de glicerilo y d-limoneno. Se dice que la formulación resulta útil para tratar el dolor menstrual. El n° de patente de los EE.UU. 5.916.587 de Jeong et al. describe un parche transdérmico que tiene una matriz polimérica adhesiva que contiene el NSAID piroxicam, un ayudante de absorción (típicamente un disolvente) y un potenciador de la penetración. El n° de publicación de patente japonesa 06-219940 describe un parche transdérmico que tiene una reserva que comprende el NSAID didofenaco sódico en una emulsión de aceite en agua. El n° de publicación de patente internacional WO 94/23713 describe una composición de liberación tópica y/o transdérmica que comprende un NSAID, a modo de ilustración flurbiprofeno, un excipiente lipófilo seleccionado de ésteres alquílicos de ácidos grasos y monoglicéridos, y un excipiente hidrófilo seleccionado de polietilenglicol, ésteres de polietilnglicol, éteres de isosorbida y éteres de dietilenglicol. Se puede incluir en la formulación un adhesivo sensible a la presión para aplicación a un soporte flexible, para formar un material útil de tipo lámina recubierta de adhesivo en forma de cinta, parche o venda. El n° de publicación de patente internacional WO 97/29735 describe un sistema de liberación transdérmica de fármacos que comprende un potenciador de penetración en la piel que es un filtro solar a base de éster, preferiblemente un éster alquílico de cadena larga de ácido p-aminobenzoico, ácido dimetil p-aminobenzoico, ácido cinámico, ácido metoxicinámico o ácido salicílico, por ejemplo dimetil-p-aminobenzoato de octilo o salicilato de octilo.

El n° de publicación de patente japonesa 10-114646 describe un parche que comprende un NSAID, a modo de ilustración indometacina, y berberina como agente para reducir la irritación de la piel. El n° de publicación de patente japonesa 10-218793 describe una cinta adhesiva que comprende un copolímero de bloques estireno-isopreno-estireno, el NSAID felbinac, 1-mentol y alcohol oleífico.

El n° de publicación de patente japonesa 10-298065 describe una cinta adhesiva que se dice es "sensible al calor", preparada estratificando una película de polímero con una tela para formar una capa de soporte y estratificando después con una capa hidrófila que puede contener un promotor de circulación sanguínea y un NSAID. El n° de publicación de patente japonesa 10-298069 describe un parche que comprende un soporte elástico que tiene el mismo una capa adhesiva sensible a la presión que contiene adhesivos a base de poliéter-éster-amida y un NSAID, a modo de ilustración cetoprofeno. El n° de publicación de patente japonesa 11 -199515 describe un parche que comprende un NSAID seleccionado de fiurbiprofeno, felbinac, bufexamac y suprofeno, uno o más polímeros solubles en agua y dos o más compuestos metálicos multivalentes. El n° de publicación de patente japonesa 11-199516 describe un parche que comprende el NSAID fiurbiprofeno, extracto de pimienta roja y una mezcla de polímeros. El n° de publicación de patente japonesa 11-199518 describe un parche que comprende el NSAID fiurbiprofeno, extracto de pimienta roja y ß-ciclodextrina. El n° de publicación de patente japonesa 11-199519 describe un parche que comprende el NSAID fiurbiprofeno, extracto de pimienta roja y gelatina. El n° de publicación de patente internacional WO 99/62557 describe una composición para administración transdérmica de un NSAID que comprende un potenciador de penetración en la piel que consta esencialmente de un éter de dietilenglicol y de un éster de sorbitán y una matriz adhesiva. El n° de publicación de patente internacional WO 00/41538 describe una composición para administración transdérmica de un fármaco que comprende una mezcla de dos o más polímeros de base acrílica que tienen diferentes grupos funcionales. El n° de publicación de patente internacional WO 00/51575 describe un dispositivo transdérmico que contiene una composición de un NSAID con un potenciador de penetración en la piel seleccionado de alcoholes grasos, por ejemplo alcohol oleílico y esteres de ácido graso, por ejemplo monooleato de glicerilo y miristato de isopropilo. El n° de publicación de patente japonesa 2000/256214 describe un parche que comprende un NSAID y un estimulante termosensible seleccionado de extractos de pimienta roja, capsaicina y vainillilamida del ácido nonanoico, formulado en una base adhesiva sobre una película de poliéster tratada con silicona con una capa de tela de polietileno colocada en la parte superior. El n° de publicación de patente coreana 2000/24702 describe un emplasto que comprende el NSAID loxoprofeno junto con polímeros adhesivos, agentes auxiliares y un acelerador de la absorción. El n° de solicitud de patente europea 1 148 106 describe una preparación de cinta adhesiva sensible a la presión que comprende un fármaco, por ejemplo un NSAID, un alcohol polihídrico y una sal de sodio, magnesio, cinc o aluminio de ácido graso. El n° de solicitud de patente europea 1 170 020 describe una composición que comprende un NSAID, a modo de ilustración diclofenaco sódico, y un anestésico local, a modo de ilustración lidocaína, para tratamiento tópico del dolor inflamatorio, por ejemplo lumbago. Los agentes activos se incorporan indirectamente en una base adhesiva de gel que contiene un polímero soluble en agua, un agente de entrecruzamiento, agua y un agente de captación de agua; la base de gel se aplica entonces sobre una tela no tejida a la que se aplica presión y se cubre con un recubrimiento de polipropileno para cortar en parches. El n° de patente de los EE.UU. 6.262.121 de Kawji & Yamaji describe un parche oleoso que comprende el NSAID diclofenaco sódico, ácido isoesteárico, un ácido graso que es líquido a temperatura ambiente y una base adhesiva. El n° de publicación de patente internacional WO 01/91743 describe un parche que contiene, en peso, de un 0,1 a un 20% del NSAID ácido 4-bifenilacético (felbinac) junto con un 5 a un 50% de un copolímero en bloques de estireno/isopreno/estireno, 0,05 a un 20% de W-metil-2-pirrolidona y 0,1 a un 20% de polietilenglicol. El n° de publicación de patente de Reino Unido 2 362 825 describe un parche transdérmico que comprende un NSAID, una alquilpirrolidona, polietilenglicol y un agente tensioactivo hidrófilo no iónico en una base acuosa que comprende un polímero soluble en agua, un polímero vinílico soluble en agua y una sal metálica multivalente insoluble en agua. El n° de publicación de patente japonesa 2002/193793 describe formulaciones en parche que comprende un NSAID como por ejemplo flurbiprofeno. La formulación se prepara disolviendo o dispersando un glicol y un gel que contiene glicerina y dispersando el NSAID en el mismo gel. El gel se extiende entonces sobre una tela no tejida elástica y se cubre con una película de polipropileno para proporcionar un parche. E| n° de publicación de patente internacional WO 02/58620 describe composiciones farmacéuticas que contienen un inhibidor de COX-2, por ejemplo un inhibidor selectivo de COX-2, y un relajante muscular, a modo de ilustración mesilato de pridinol. Ahí se contempla una amplia variedad de formas de dosificación, incluyendo un emplasto y un parche. Tal y como indica lo anterior, en la técnica se ha contemplado ampliamente la administración de una lámina recubierta de adhesivo que comprende un NSAID, en algunos casos un fármaco inhibidor selectivo de COX-2, sobre la piel con el objetivo de alcanzar un efecto terapéutico local o sisíémico. Sin embargo, en la técnica permanece una necesidad de una composición de una formulación en parche de un fármaco inhibidor selectivo de COX-2 que se puede ver que muestra una velocidad suficiente de penetración en la piel del fármaco para alcanzar tal efecto. Donde se desee un efecto sistémico, la composición debe ser capaz de liberar diariamente una cantidad del fármaco por medio de penetración en la piel al menos igual a la cantidad mínima de dosis diaria terapéuticamente eficaz cuando el fármaco se administra oral o parenteralmente. Además, no resulta práctico ni conveniente aplicar un parche sobre un área muy grande de piel para alcanzar este resultado; un área máxima típica para aplicar a un ser humano adulto es de aproximadamente 400 cm2, pero preferiblemente se trata un área de piel mucho más pequeña. A modo de ilustración, en el caso del celecoxib, una cantidad mínima de dosis diaria para administración oral para un ser humano adulto es de aproximadamente 200 mg. Se necesita por lo tanto una tasa de penetración de 500 g/cm2día sobre un área de 400 cm2 para proporcionar por liberación transdérmica, es decir, sistémica, la mínima cantidad de dosis diaria de celecoxib. Generalmente resulta deseable tratar un área mucho más pequeña de 400 cm2, de esta forma la velocidad mínima de penetración deseada es incluso más elevada de 500 g/cm2día. Incluso cuando solamente se desee una liberación local, se decir, tópica, aún resulta importante una tasa de penetración elevada porque el área de piel disponible para una aplicación local, por ejemplo mediante emplasto o cinta no es generalmente mayor de aproximadamente 140 cm2, a menudo menos. Si se desea un efecto terapéutico sistémico o local, ha quedado por lo tanto como un desafío complicado formular un fármaco inhibidor selectivo de COX-2 en forma de parche que proporcione una penetración suficiente para proporcionar eficacia terapéutica, especialmente cuando se aplica sobre un área de piel no mayor de aproximadamente 400 cm2. SüMSRIO DE IA INVENCION Se proporciona ahora una composición farmacéutica para aplicación sobre un área de piel de un sujeto para tratamiento local y/o sistémico de un trastorno mediado por COX-2. La composición comprende una lámina de soporte que se puede adaptar con flexibilidad al área de piel, teniendo la lámina de soporte caras que se oponen que son respectivamente distal y proximal respecto a la piel cuando se aplica; y un recubrimiento sobre la superficie proximal de la lámina de soporte. El recubrimiento comprende (a) un adhesivo, (b) un agente activo que comprende un fármaco inhibidor selectivo de COX-2 de tipo sulfonamida de baja solubilidad en agua y (c) un sistema disolvente para el agente activo, en el que el agente activo está en una cantidad total terapéuticamente eficaz y el sistema disolvente se selecciona de acuerdo con la composición y cantidad del mismo para ser eficaz a la hora de mantener el agente activo de forma sustancial en forma completamente solubilizada. El fármaco inhibidor selectivo de COX-2 de tipo sulfonamida es un compuesto que tiene la fórmula estructural (IV): ue: A es un sustituyente seleccionado de anillos heterocíclicos parcialmente insaturados o insaturados y carbocíclicos parcialmente insaturados o insaturados; X es O, S o CH2; n es 0 ó 1 ; R1 es al menos un sustituyente seleccionado de grupos heterociclilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y arilo, y está opcionalmente sustituido en una posición sustituible con uno o más radicales seleccionados de grupos alquilo, haloalquilo, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo, hidroxilo, hidroxialquilo, haloalcoxi, amino, alquilamino, arilamino, nitro, alcoxialquilo, alquilsulfinilo, halo, alcoxi y alquiltío; R2 es uno o más radicales seleccionados de grupos hidruro, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, ciano, carboxilo, cianoalquilo, heterocicliloxi, alquiloxi, alquiltío, alquilcarbonilo, cicloalquilo.arilo, haloalquilo, heterociclilo, cicloalquenilo, aralquilo, heterociclialquilo, acilo, alquiltioalquilo, hidroxialquilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, aralquenilo, alcoxialquilo, ariltioalquilo, ariloxialquilo, aralquiltioalquilo, aralcoxialquilo, alcoxiaraícoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, alquilaminocarbonilo, N- arilaminocarbonilo, yv"-alquiI-/V-arilaminocarbonilo, alquilaminocarbonHalquilo, carboxialquilo, alquilamino, N- arilamino, -aralquilamino, /V-alquil-N-aralquilamino, V-alquil-Ai- arilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, A/-arilaminoalquilo, N- araluilaminoalquilo, N-alquil-W-aralquilaminoalquilo, A/-alquil-A/- arilaminoalquilo, ariloxi, aralcoxi, ariltío, aralquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfoni!o, N- arilaminosulfonilo, arilsulfonilo y V-alquil-W-arilaminosulfonilo, estando R2 opcionalmente sustituido en una posición sustituible con uno o más radicales seleccionados de grupos alquilo, haloalquilo, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo, hidroxilo, hidroxialquilo, haloalcoxi, amino, alquilamino, arilamino, nitro, alcoxialquilo, alquilsulfinilo, halo, alcoxi y alquiltío; y R3 se selecciona de radicales hidruro y halo. En una primera realización preferida, definida en esta memoria descriptiva como una "cinta", el recubrimiento comprende una capa que tiene el agente activo disperso en una matriz lipófila que comprende el adhesivo y el sistema disolvente. En una segunda realización preferida, definida en esta memoria descriptiva como un "emplasto", el recubrimiento comprende una capa de reserva, adyacente a la lámina de soporte, en la que el agente activo está disperso en una matriz hidrófila. Esta capa puede contener también el adhesivo pero, de forma alternativa, una capa adhesiva separada recubre la capa de reserva y queda proximal a la piel cuando el emplasto se aplica sobre la misma. Opcionalmente en tal recubrimiento, hay presente una membrana que permite el paso del agente activo entre la capa de reserva y la capa de adhesivo. En composiciones preferidas, el recubrimiento comprende además uno o más potenciadotes de penetración en la pie!. Preferiblemente también se proporciona un recubrimiento de liberación despegable. Antes de usar, este revestimiento interno es adyacente a la capa que contiene el adhesivo y se retira antes de la aplicación de la composición en la piel. Se proporciona además un procedimiento de tratamiento local de una zona de dolor y/o inflamación en un sujeto, comprendiendo el procedimiento aplicar una composición farmacéutica tal y como se proporciona en esta memoria descriptiva sobre una superficie de piel del sujeto, preferiblemente el la localización superpuesta o adyacente a la zona de dolor y/o inflamación, y dejar la composición el lugar un período de tiempo eficaz para permitir una liberación de una cantidad localmente terapéutica del agente activo. Aún todavía se proporciona un procedimiento de tratamiento sistémico de un sujeto que tiene un trastorno mediado por COX-2, comprendiendo el procedimiento aplicar una composición farmacéutica tal y como se proporciona en esta memoria descriptiva sobre una superficie de piel del sujeto y dejando la composición en el lugar durante un período de tiempo eficaz para permitir una liberación transdérmica de una cantidad terapéutica del agente activo.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 es un dibujo esquemático en sección, no a escala, de una composición de una primera realización de la invención. La Figura 2 es un dibujo esquemático en sección, no a escala, de una composición de una segunda realización de la invención.

La Figura 3 es una gráfica que muestra la penetración en la piel de celecoxib de soluciones al 1% del mismo en W-metil-2-pirroIidona, con y sin adición de ácido oleico al 1%, en un estudio descrito en el Ejemplo 4. La Figura 4 es una gráfica que muestra la penetración en la piel de valdecoxib a partir de soluciones al 1% del mismo en N-metil-2-pirrolidona, con y sin adición de ácido pleico al 1%, en un estudio descrito en el Ejemplo 4.

La Figura 5 es una gráfica que muestra la penetración en la piel de valdecoxib a partir de varias formulaciones de cinta y una formulación comparativa de gel, en un estudio descrito en el Ejemplo 16. La Figura 6 es una gráfica que muestra la penetración en la piel de valdecoxib a partir de varias formulaciones de cinta y una formulación comparativa de gel, en un estudio descrito en el Ejemplo 18. La Figura 7 es una gráfica que muestra la penetración en la piel de valdecoxib a partir de formulaciones de emplasto con y sin polietilenglicol (PEG) 400, en un estudio descrito en el Ejemplo 23. La Figura 8 es una gráfica que muestra la penetración en la piel de valdecoxib a partir de varias formulaciones de emplasto, en un estudio descrito en el Ejemplo 25. La Figura 9 es una gráfica que muestra el efecto de varias formulaciones de emplasto sobre la inflamación en un ensayo modificado de edema en una pata inducido por carragenina descrito en el Ejemplo 27. La Figura 10 es una gráfica que muestra el efecto de varias formulaciones de cinta sobre la inflamación en un ensayo modificado de edema en una pata inducido por carragenina descrito en el Ejemplo 28.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN El fármaco inhibidor selectivo de COX-2 de tipo sulfonamida tiene baja solubilidad en agua. Preferiblemente, la solubilidad del fármaco en agua a 25°C es de menos de aproximadamente 10 mgftnl, más preferiblemente menos de aproximadamente 1 mg/ml. El fármaco es un compuesto de fórmula (IV) tal y como se ha definido anteriormente. En esta memoria descriptiva, a menos que se indiuqe de otra forma, los grupos o subgrupos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi y acilo tienen 1 a aproximadamente 8, preferiblemente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono, y los grupos arilo y heterociclilo tienen preferiblemente de 5 a 6 miembros. Preferiblemente en el compuesto de fórmula (IV), A es un anillo pirazol, furanona, isoxazol, piridina, ciclopentanona o piridazinona, más preferiblemente un anillo pirazol o isoxazol. En una realización particularmente preferida, el fármaco inhibidor selectivo de COX-2 es celecoxib (I), darecoxib (II) o valdecoxib (III). De la forma más preferible, el fármaco inhibidor selectivo de COX-2 es valdecoxib. El agente activo usado en las composiciones de la invención se puede preparar por cualquier procedimiento conocido, por ejemplo en el caso del valdecoxib de la forma establecida en el n° de patente de los EE.UU. 5.633.272 anteriormente citado, y en el caso de celecoxib y deracoxib de la forma establecida en el n° de patente de los EE.UU. 5.466.823 anteriormente citado. El agente activo está presente en una cantidad y en una concentración suficientes para proporcionar eficacia terapéutica cuando se aplica la composición en la piel y permanece en contacto con la misma durante un período de hasta aproximadamente 7 días, preferiblemente hasta aproximadamente 1 día. Lo que constituye una cantidad o concentración terapéuticamente eficaz depende del agente activo usado en particular, la permeabilidad de la piel, la naturaleza del trastorno que se va a tratar, si se requiere una liberación sistémica o local y de otros factores. Típicamente en el caso del valdecoxib, resulta adecuada una concentración en el recubrimiento de aproximadamente un 0,05% a aproximadamente un 50%, más típicamente aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 25%, por ejemplo aproximadamente un 0,2% a aproximadamente un 10% en peso. La cantidad de valdecoxib por unidad de área de la composición es típicamente aproximadamente 5 a aproximadamente 5000 pg/cm2, más típicamente aproximadamente 10 a aproximadamente 2500 pg/cm2, por ejemplo aproximadamente 20 a aproximadamente 1000 pg/cm2. A modo de ilustración, un parche de 10 cm x 10 cm (100 cm2) que contiene 200 pg de agente activo por cm2 es equivalente a una dosis de agente activo de 20 mg, aunque solamente se puede transportar una fracción de la dosis aplicada en y/o a través de la piel. Por ejemplo, este parche ilustrativo puede liberar el agente activo a una tasa de penetración de 20 pg/cm2"día durante 1 día, equivalénte a una liberación total de 2 mg de agente activo, o a una eficacia de liberación de 2/20, es decir, de un 10%. Mayores y menores eficacias de suministro quedan también dentro del alcance contemplado en esta memoria descriptiva. Se describe una composición farmacéutica de la invención en esta memoria descriptiva como un "parche", un término genérico que se entenderá abarca cintas, emplastos, almohadillas, yesos, cataplasmas y vendas que son adhesivos sobre la piel. Los componentes del parche se describen en esta memoria descriptiva en referencia a una superficie de piel sobre la que se va a aplicar la composición. Tal y como se aplica sobre una capa o superficie en esta memoria descriptiva, el término "proximal" significa del lado de la superficie de piel, y el término "distal" significa lejos de la superficie de piel cuando la composición se aplica correctamente. La capa que resulta la más distal de la composición es una lámina de soporte que se puede adaptar de forma flexible a la superficie de la piel. Se puede usar cualquier material adecuado para la lámina de soporte, pero típicamente se usa una película de polímero, comprendiendo a modo de ilustración uno o más de polietileno, polipropileno, cloruro de polivinilo, copolímero de vinilacetato de etileno (EVA, ethilene vynil acétate), poliuretano y poliéster, o una tela tejida o no tejida, por ejemplo, de poliéster o rayón, opcionalmente teniendo una película de polímero estratificada sobre la misma. una que comprende uno o más de polietileno, cloruro de polivinilo, vinilacetato de etilo, poliuretano y poliéster, y una tela tejida o no tejida, teniendo opcionalmente una película de polímero estratificada en la misma. Una lámina de soporte preferida actualmente comprende una tela de vinylon no tejida estratificada con una película de poliéster tal y como se describe en el n° de patente de los EE.UU. 6.177.098 de Kawaji & Yamaji, incorporado como referencia en esta memoria descriptiva. La lámina de soporte hermética y/o impermeable, proporcionando una venda sustancialmente oclusiva. De forma alternativa se puede usar una lámina de soporte que tenga poros u otros medios para la circulación de aire en el área de piel tratada. Hay presente un recubrimiento sobre la superficie proximal de la lámina de soporte. Tal y como se ha indicado anteriormente, el recubrimiento comprende (a) un adhesivo, (b) un agente activo tal y como se ha definido anteriormente en una cantidad total terapéuticamente eficaz y (c) un sistema disolvente seleccionado de acuerdo con la composición y cantidad del mismo para ser eficaz a la hora de mantener el agente activo de forma sustanciaren forma completamente solubilizada. En una primera realización, el agente activo se solubiliza en una matriz lipófila o hidrófita que comprende el sistema disolvente y el adhesivo. Tal y como se muestra en la Figura 1, una composición 10 de esta primera realización comprende una lámina de soporte distal 11 que tiene sobre su superficie proximal una capa de recubrimiento 12 en la que el ingrediente activo está disperso en forma solubilizada en la matriz. Cuando la matriz es lipófila el recubrimiento generalmente es relativamente delgado, por ejemplo aproximadamente 50 a aproximadamente 200 g/m2, y el parche se describe en esta memoria descriptiva como una "cinta". Cuando la matriz es hidrófila, típicamente un gel acuoso, el recubrimiento generalmente es relativamente grueso, por ejemplo aproximadamente 500 a aproximadamente 1500 g/m2, y el parche se describe en esta memoria descriptiva como un "emplasto". Sobre la cara proximal de la capa de recubrimiento 12 hay un revestimiento interno de liberación despegable 15 que se puede retirar para dejar al descubierto la capa de recubrimiento 12 antes de la aplicación sobre la superficie de piel. En una segunda realización, el agente activo se solubíliza en una matriz sólida o semisólida, por ejemplo un gel acuoso, en una capa de reserva adyacente a la lámina de soporte, y el adhesivo está presente en una capa diferente proximal respecto a la capa de reserva, opcionalmente con una membrana que permite el paso del agente activo entre estas capas. Tal y como se muestra en la Figura 2, una composición 20 de esta segunda realización comprende una lámina de soporte distal 21 que tiene sobre su superficie proximal una capa de reserva 22 en la que el ingrediente activo está disperso en una matriz semisólida. Sobre la cara proximal de la capa de reserva 22 hay una capa adhesiva 23, opcionalmente separada de la capa de reserva 22 por una membrana 24. Sobre la cara proximal de la capa adhesiva 23 hay un revestimiento interno de liberación despegable 25 que se puede retirar para dejar al descubierto la capa adhesiva 23 antes de la aplicación sobre la superficie de piel. Preferiblemente, en cada una de las realizaciones anteriores se proporciona un revestimiento interno de liberación. Este revestimiento interno se puede fabricar de cualquier material que no se adhiera a la capa que contiene el adhesivo, o estratificar con un material tal que el revestimiento interno resulte fácilmente despegable sin separar una cantidad significativa de la capa de la composición. Son revestimientos internos de liberación típicos películas de poliéster, polietileno, polipropileno, PET (tereftalato de polietileno, polyethylene terephthalate) o de poliuretano estratificadas con un recubrimiento de silicona o fluoropolímero de fácil liberación. El revestimiento interno de liberación proporciona algo de protección para el recubrimiento durante el transporte y almacenamiento de la composición, pero típicamente la composición está protegida adicionalmente por un embalaje individual, por ejemplo un envoltorio de polietileno. La composición se mantiene preferiblemente en condiciones estériles hasta que se abre el embalaje. Los ingredientes clave de la matriz en la que se dispersa el agente activo son el adhesivo y el sistema disolvente. Un experto en la técnica puede hacer una selección de un adhesivo adecuado, un sistema disolvente adecuado y otros ingredientes opcionales en base a la descripción proporcionada en esta memoria descriptiva, con el fin de optimizar la penetración en la piel del agente activo. En las listas ilustrativas posteriores de ingredientes, ciertos compuestos se recogen en las listas en más de una clase, y se reconocerá que tales compuestos pueden realizar múltiples funciones en una composición de la invención, por ejemplo como agente adhesivo y espesante, o como disolvente, humectante y potenciador de penetración en la piel.

La composición muestra preferiblemente una tasa de penetración en la piel de no menos de aproximadamente 1 , más preferiblemente no menos de aproximadamente 3 y de la forma más preferible no menos de aproximadamente 10 pg/cm2'día. Cuando se indica una velocidad o intervalo de tales velocidades en esta memoria descriptiva, se entenderá que quiere decir una velocidad tal y como se determina por un ensayo normalizado, a modo de ilustración un ensayo normalizado usando piel de rata o piel de cadáver humano. A modo de ejemplo de tal prueba, se puede usar una célula de difusión de Franz teniendo una membrana de área adecuada, por ejemplo un disco de 15 mm de diámetro, y un fluido receptor adecuado, por ejemplo una solución N-metilpirrolidona (NMP). El compartiendo receptor de la célula de difusión de Franz se llena con el fluido receptor y la célula de difusión se mantiene a una temperatura adecuada, preferiblemente una temperatura que se aproxima a la temperatura de la piel de un ser humano vivo. Se ha encontrado adecuada una temperatura de 32°C para el fluido receptor. La membrana se orienta de forma que su superficie interna, es decir, la superficie opuesta a la superficie epidérmica, se coloque en contacto con el fluido receptor. Se eliminan burbujas de aire del fluido receptor, el cual se deja entonces equilibrar con la membrana durante un período adecuado, típicamente aproximadamente 30 minutos. La superficie epidérmica se seca y se coloca una muestra de ensayo, por ejemplo un disco de 10 mm, de una composición, con cualquier capa de liberación que se haya retirado, con su recubrimiento adhesivo en contacto con la superficie epidérmica, y se deja en el lugar durante un período deseado, por ejemplo 24 horas. Es importante asegurar una buena integridad de contacto entre la muestra y la epidermis. A intervalos durante este período, y/o al final de este período, la concentración del agente activo se determina en el fluido receptor por un procedimiento analítico adecuado, por ejemplo, por cromatografía líquida de alta resolución (HPLC, high performance liquid chromatography). Esta concentración es una medida de la cantidad de agente activo que ha penetrado en la membrana de piel durante el período de la prueba, y se puede usar para calcular una tasa de penetración en la piel de agente activo en unidades como por ejemplo pg/cm2día o pg/cm2'hora. Se entenderá que las membranas de piel muestran una variación significativa en la permeabilidad dependiendo de la fuente. Las velocidades absolutas de penetración a través de tales membranas son por lo tanto menos significativas que las velocidades de penetración normalizadas para la permeabilidad de la membrana de la prueba usada, en base a los datos obtenidos con una composición de referencia. Una solución del agente activo en etanol acuoso al 70% resulta una composición de referencia adecuada. El adhesivo comprende generalmente una o más sustancias macromoleculares. Los ejemplos incluyen gelatina, agar, ácido algínico, mannano, carboximetilcelulosa, metilcelulosa, alcohol polivinílico, goma natural, poliisopreno, polibutadieno, poliisobutileno (PIB), goma estireno-butadieno, copolímeros de bloques de estireno-isopreno-estireno (EIE), esteres poliacrílicos, ésteres polimetacrílicos, copolímeros de éster acrílico-éster metacrílico, copolímeros de ácido acrílico-éster acrílico-acetato de vinilo y resinas derivadas de petróleo. Los adhesivos a base de silicona son otra opción. Cuando se usa una goma natural como base para un adhesivo, una composición adhesiva ilustrativa comprende aproximadamente un 30% a aproximadamente un 70% en peso de goma natural, aproximadamente un 30% a aproximadamente un 60% en peso de una resina de glutinosidad, no más de aproximadamente un 20% en peso de un agente plastificante o suavizante y aproximadamente un 0,01% a aproximadamente un 2% de un antioxidante. Cuando el adhesivo es a base de copolímero de bloques de EIE, una composición adhesiva ilustrativa comprende aproximadamente un 10% a aproximadamente un 30% en peso del copolímero, aproximadamente un 20% a aproximadamente un 60% en peso de una resina de glutinosidad, aproximadamente un 5% a aproximadamente un 20% en peso de una goma líquida, aproximadamente un 10% a aproximadamente un 50% en peso de un agente suavizante y aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 5% en peso de un antioxidante. Las resinas de glutinosidad adecuadas incluyen a modo de ilustración resinas de hidrocarburos saturados alicíclicos de petróleo, colofonia, glicerol éster de colofonia, colofonia hidrogenada, glicerol éster de colofonia hidrogenada, pentaeritritol éster de colofonia hidrogenada, resinas de cumaroneindeno, politerpenos, resinas terpeno-fenólicas, resinas de hidrocarburos cicloalifáticos, resinas de hidrocarburos alquilaromáticos, resinas de hidrocarburos, resinas de hidrocarburos aromáticos y resinas fenólicas. Las gomas líquidas adecuadas incluyen a modo de ilustración polibuteno y poliisopreno. Los antioxidantes adecuados incluyen a modo de ilustración dibutilhidroxitolueno (BHT). Los agentes plastificantes o suavizantes adecuados incluyen a modo de ilustración parafina líquida y vaselina (parafina). Opcionalmente, se puede incorporar un agente secuestrador de metales en la composición del adhesivo. Los agentes secuestradores adecuados incluyen, entre otros, ácido diamintetraacético (AEDT), polifosfato de potasio, polifosfato de sodio, metafosfato de potasio, metafosfato de sodio, dimetilglioxima, 8-hidroxiquinolina, ácido nitrilotriacético, dihidroxietilglicina, ácido glucónico, ácido cítrico y ácido tartárico. Estos se usan a modo de ilustración en una cantidad de aproximadamente un 0,01% a aproximadamente un 2% en peso. Se debería hacer una selección del adhesivo para asegurar una buena "adherencia", es decir, adhesión en el contacto con la piel y mantenimiento de tal contacto para la duración del período durante el que el parche tiene que permanecer en el lugar sobre la piel. Sin una buena adherencia, la liberación del agente activo en o a través de la piel puede verse seriamente reducida. Para una cinta de la invención, son adhesivos actualmente preferidos sistemas de goma sintética, por ejemplo que tengan una base de copolímero de EIE junto con un agente adherente y suavizante tal y como se ha descrito anteriormente, y sistemas de poliacrilato, particularmente copolímeros de acrilato de hidrocarb ro. Resulta especialmente preferido un sistema de goma sintética a base de EIE. Para un emplasto de la invención, los adhesivos actualmente preferidos incluyen poliacrilato, poliacrilato sódico y alcohol polivinílico. El sistema disolvente se selecciona preferiblemente para mostrar una buena solubilidad del agente activo en el mismo. Disolventes adecuados incluyen alcoholes polihídricos, por ejemplo polietilenglicoles (PEG), propilenglicol, 1 ,3-butanodiol y dipropilenglicol. Resultan especialmente adecuados los polietilenglicoles que tienen un peso molecular de aproximadamente 200 a aproximadamente 1000, más particularmente de aproximadamente 300 a aproximadamente 600, por ejemplo PEG 400. Otros disolventes adecuados incluyen ésteres de ácido graso, por ejemplo miristato de ísopropilo, sebacato de dietilo y adipato de diisopropilo (ADI). Aún otros incluyen NMP y N-etil-A/-(2-metilfenil)-2-butenamida (crotamitón). Un disolvente actualmente preferido es NMP. Opcionalmente se pueden incluir en la composición uno o más potenciadores de penetración en la piel diferentes de los compuestos enumerados anteriormente. En una realización, hay presente en la composición un potenciador de penetración en la piel seleccionado de terpenos, terpenoides, alcoholes grasos y derivados de los mismos. Los ejemplos incluyen alcohol oleílico, timol, mentol, carvona, carveol, citral, dihidrocarveol, dihidrocarvona, neomentol, isopulegol, 4-terpinenol, mentona, pulegol, alcanfor, geraniol, a-terpienol, linalool, carvacrol, írans-anetol, isómeros de los mismos mezclas racémicas de los mismos. También se pueden usar como potenciadores de penetración en la piel ácidos grasos como por ejemplo ácido oléico y sus ésteres de alquilo y glicerilo como por ejemplo laurato de isopropilo, miristato de isopropilo, oleato de metilo, monolaurato de glicerilo, monooleato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, dilaurato de glicerilo, dioletao de glicerilo, etcétera. Los ésteres de ácido graso de ácido glicólico y sus sales, por ejemplo tal y como se describen en el n° de publicación de la patente internacional WO 98/18416, incorporado como referencia en esta memoria descriptiva, también son potenciadores de penetración útiles. Ejemplos de tales ésteres incluyen glicolato de lauroílo, glicolato de caproílo, glicolato de cocoílo, glicolato de isostearoílo, glicolato sódico de lauroílo, lauroíl glicolato de trometamina, etcétera. También resultan útiles como potenciadores de penetración en la piel los ésteres lactato de alcoholes grasos, por ejemplo lactato de laurilo, lactato de miristilo, lactato de oleílo, etcétera. Otros potenciadores de penetración en la piel incluyen hexahidro-1-dodecil-2H-azepin-2-ona (laurocapram, Azone™) y derivados de la misma, dimetilsulfóxido (DMSO), n-decil-metílsulfóxido, ácido salicílico y ésteres alquílicos del mismo, por ejemplo salicilato de metilo, ? ,??-dimetilacetarnida, dimetilformamida, /V,A/-dimetiItoluamida, 2-pirrolidinona y derivados N-alquílicos de la misma., por ejemplo NMP y VV-octil-2-pirrolidinona, 2-nonil-1,3-dioxolano, eucaliptol y ésteres de sorbitán. Otros ingredientes de la composición pueden incluir uno o más excipientes seleccionados de agentes espesantes, humectantes, cargas, conservantes, agentes de entrecruzamiento, tensioactivos, emulsionantes, agentes de ajuste de pH, antioxidantes, estabilizantes, colores y fragancias. Los agentes espesantes adecuados incluyen ácido poliacrílico, poliacrilato sódico, carboximetilcelulosa sódica (carmellosa), alcohol polivnílico, polivinilpirrolidona (PVP), gelatina, etcétera. Los humectantes adecuados incluyen glicerol, propilenglicol, polietilenglicol, 1 ,3-butanodiol y sorbitol. Las cargas adecuadas incluyen caolín y bentonita. Los conservantes adecuados incluyen ésteres de ácido p-benzoico (parabenos) y ácido sórbico. Una mezcla de metilparabeno y propilparabeno resulta particularmente adecuada. Los agentes de entrecruzamiento adecuados incluyen sales polivalentes como por ejemplo compuestos de aluminio y calcio, por ejemplo cloruro de aluminio, sulfato de aluminio y potasio, sulfato de aluminio, fosfato de calcio, acetato de aluminio, aminoacetato de dihidroxialuminio, cloruro de calcio y carbonato de calcio. Los agentes tensioactivos adecuados incluyen ésteres de glicerol de ácidos grasos, ésteres de ácidos grasos de polioxietilensorbitán (polisorbatos), ésteres de propilenglicol de ácidos grasos, aceite de ricino rico en polioxitelino, etcétera. Los agentes de ajuste de pH incluyen agentes acidificantes como por ejemplo ácidos orgánicos, por ejemplo ácido cítrico, ácido fumárico, ácido málico y ácido tartárico. También puede haber presente un agente reductor de la irritación de la piel como por ejemplo la vitamina E, ácido glicerrético o difenhidramina. En una formulación de emplasto, la capa de recubrimiento es típicamente un gel acuoso y el agua es un componente mayoritario. Se ha encontrado una ventaja incluir PVP en una composición de la invención, especialmente en una composición de cinta. Muchos de los agentes activos contemplados en esta memoria descriptiva, incluyendo valdecoxib, tienen una tendencia a cristalizar fuera de la solución durante un período de tiempo, y se ha encontrado que la PVP es un inhibidor de cristalización muy eficaz. La presencia de PVP permite aumentar la concentración del agente activo en la composición, conduciendo a una penetración en la piel potenciada. A modo de ilustración, una composición de cinta de la invención tiene una capa de recubrimiento que comprende cantidades de una serie de ingredientes tal y como sigue (todos los porcentajes en peso): agente activo, por ejemplo valdecoxib 0,1-10% . sistema disolvente 0,5-20% inhibidor de cristalización, por ejemplo PVP 0-30% potenciador(es) de penetración en la piel 0-20% sistema adhesivo hasta 100% Una composición de recubrimiento para una formulación de cinta de la invención tiene la siguiente composición: valdecoxib, 0,2-7%, más preferiblemente 0,5-5%, por ejemplo 1-3% NMP (disolvente), 1-20%, más preferiblemente 2-10%, por ejemplo 3- 8% crotamitón. (disolvente), 0-10%, más preferiblemente 0-5%, por ejemplo 0,5-2% PVP, 0-20%, más preferiblemente 1-10%, por ejemplo 2-7% ácido oléico (potenciador de penetración en la piel), 0-10%, más preferiblemente 0,5-5%, por ejemplo 1-3% sistema adhesivo que comprende copolímeros de bloques de EIE, glicerol éster de colofonia hidrogenada, polibuteno. parafina líquida y BHT, hasta 100% entendiéndose que se puede hacer una sustitución de otros ingredientes que tengan propiedades similares si se desea. Típicamente el sistema adhesivo en tal composición preferida de recubrimiento constituye un 80-95% en peso de la composición de recubrimiento y la misma contiene a modo de ilustración: copolímero de bloques de EIE, 10-25% glicerol éster de colofonia hidrogenada o adhesivo equivalente, 20-40% polibuteno o goma líquida equivalente, 5-20% parafina líquida o agente suavizante equivalente, 10-40% BHT o antioxidante equivalente, 1-4% A modo de ilustración, una composición de emplasto de la invención tiene una capa de recubrimiento que comprende cantidades de una serie de ingredientes tal y como sigue (todos los porcentajes en peso): agente activo, por ejemplo valdecoxib 0,1-2% sistema disolvente 0,5-20% espesante(s) 0-10% humectante(s) 0-60% potenciador(es) de penetración en la piel 0-20% conservante(s) 0-1% sistema adhesivo 1-20% agua y otros ingredientes opcionales hasta 100% Una composición preferida de recubrimiento para una formulación de la invención tiene la siguiente composición: valdecoxib, 0,2-1,5%, más preferiblemente 0,3-1%, por ejemplo 0,4- 0,5% NMP, 1-15%, más preferiblemente 2-10%, por ejemplo 3-8% crotamitón, 0,2-10%, más preferiblemente 0,5-5%, por ejemplo 1-3% ácido oléico, 0-10%, más preferiblemente 0,5-5%, por ejemplo 1-3% adhesivo de poliacrilato, 1-10%, más preferiblemente 1,5-7%, por ejemplo 2-4% (peso de sólidos, típicamente proporcionado en solución acuosa) ácido orgánico, 0-5%, más preferiblemente 0-2%, por ejemplo 0,2-1% glicerol, 5-50%, más preferiblemente 10-40%, por ejemplo 20-30% poliacrilato sódico, 0-15%, más preferiblemente 0-8%, por ejemplo 2- 6% croscarmellosa sódica, 0-15%, más preferiblemente 0-8%, por ejemplo 2-6% hidroxipropilcelulosa, 0-10%, más preferiblemente 0-6%, por ejemplo 1- 4% sal polivalente, 0-2%, más preferiblemente 0-1%, por ejemplo 0,05- 0,5% edetato disódico, 0-1%, más preferiblemente 0-0,5%, por ejemplo 0,02- 0,2% propilenglicol, 0-30%, más preferiblemente 0-20%, por ejemplo 5-15% parabeno, 0-1%, más preferiblemente 0,05-0,5%, por ejemplo 0,1-0,3% aceite de ricino, 0-5%, más preferiblemente 0-2%, por ejemplo 0,1-1% tensioactivo, 0-5%, más preferiblemente 0-2%, por ejemplo 0,1-1% urea, 0-10%, más preferiblemente 0-5%, por ejemplo 0,5-2% mental, 0-5%, más preferiblemente 0-2%, por ejemplo 0,1-1 % agua y otros ingredientes adicionales, hasta 100% entendiéndose que se puede hacer una sustitución de otros ingredientes que tengan propiedades similares si se desea.

Ciertos compuestos recogidos en una lista anteriormente como potenciadores de penetración pueden funcionar como analgésicos tópicos por derecho propio. Por ejemplo, salicilato de metilo, mental o una combinación de los mismos puede proporcionar analgesia complementaria cuando se incluyen en una composición de la presente invención. En particular, tales compuestos pueden proporcionar analgesia de comienzo rápido a corto plazo que complemente los efectos analgésico y anti-inflamatorio sostenidos a largo plazo del agente activo. En composiciones de la invención que comprenden salicilato de metilo y mentol, resultan cantidades adecuadas un 5 a un 30% en peso de salicilato de metilo y un 2 a un 20% en peso de mentol. Cantidades fuera de estos intervalos pueden resultar también útiles en situaciones particulares. Las composiciones de lámina recubierta de la invención se pueden preparar por cualquier procedimiento conocido. Dos procedimientos ilustrativos se describen en esta memoria descriptiva como un "procedimiento de mezcla" y un "procedimiento de fusión caliente". Según el procedimiento de mezcla, el cual está especialmente indicado para la preparación de un emplasto, el agente activo se disuelve primero en un sistema disolvente. Opcionalmente, se añaden uno o más ingredientes excipientes diferentes del adhesivo, incluyendo por ejemplo uno o más potenciadores de penetración en la piel, a la solución resultante, la cual se mezcla intensamente, con agitación y/o sonicación si fuera necesario, para formar una premezcla. Por separado, se prepara un gel acuoso mezclando agua, adhesivo y otros materiales solubles en agua tal y como se desee, incluyendo por ejemplo uno o más agentes espesantes y/o humectantes. La premezcla se añade al gel con mezcla intensa. Normalmente es deseable llevar a cabo esta mezcla de un modo que minimice el atrapamiento de aire, por ejemplo amasando, o eliminar el aire de la mezcla antes de proceder con la siguiente etapa. La mezcla se recubre entonces con un revestimiento interno de liberación adecuado a un espesor deseado. Se coloca una lámina de soporte adecuada sobre el recubrimiento y se presiona para asegurar un buen contacto entre el recubrimiento y la lámina de soporte. La composición de parche resultante se puede cortar en cualquier tamaño deseado y embalar en cualquier embalaje adecuado, por ejemplo una bolsa de lámina delgada metálica o de polietileno. Según el procedimiento de fusión caliente, el cual está especialmente indicado para la preparación de una cinta, se proporciona primero una composición de adhesivo sensible a la presión. Tal composición comprende típicamente un sistema de polímero termoplástico como por ejemplo una goma natural o un copolímero de bloques estirénicos (por ejemplo ElE), una resina de glutinosidad, un plastificante y un antioxidante. La composición de adhesivo se calienta mezclando a una temperatura suficiente para fundir el adhesivo pero no tan elevada como para provocar una degradación significativa del agente activo. Se añade una solución del agente activo, y opcionalmente otros ingredientes incluyendo uno o más potenciadotes de penetración en la piel, n el sistema disolvente, al adhesivo fundido resultante, con mezcla intensa para proporcionar una composición de recubrimiento, la cual se recubre con un revestimiento interno de liberación adecuado de un espesor adecuado. Se coloca una lámina de soporte adecuada sobre el recubrimiento en el revestimiento interno y se ejerce presión para asegurar un buen contacto entre el recubrimiento y la lámina de soporte. La composición de parche resultante se puede cortar y embalar como en el procedimiento de mezcla. La composición se puede diseñar de forma que el fármaco penetre en la piel para liberar una cantidad de fármaco terapéuticamente eficaz a un sitio diana como por ejemplo órganos y tejidos epidérmicos, dérmicos, subcutáneos, musculares y articulares mientras se mantienen niveles sistémicos del fármaco no demasiado en exceso respecto a un nivel mínimo terapéuticamente eficaz. De esta forma, la presente composición se puede usar para llevar a cabo una liberación dirigida de valdecoxib o un profármaco del mismo a una zona externa o interna de dolor y/o inflamación en un sujeto. Según un primer procedimiento terapéutico de la invención, una composición tal y como se proporciona en esta memoria descriptiva se administra tópicamente en la superficie de la piel del sujeto, preferiblemente en una localización superpuesta o adyacente a la zona de dolor y/o inflamación. Las composiciones tal y como se proporcionan en esta memoria descriptiva se pueden usar de forma alternativa para llevar a cabo un tratamiento sistémico de un sujeto que tiene un trastorno mediado por COX-2. Según un segundo procedimiento terapéutico de la invención, una composición tal y como se proporciona en esta memoria descriptiva se administra transdérmicamente, preferiblemente poniendo en contacto la composición con un área de piel del sujeto no mayor de aproximadamente 400 cm2. Los procedimientos y composiciones terapéuticos de la invención son útiles en el tratamiento y prevención de un muy amplío conjunto de trastornos mediados por COX-2 incluyendo, pero no restringido, a trastornos caracterizados por inflamación, dolor y/o fiebre. Tales composiciones son especialmente útiles como agentes anti-inflamátorios, como por ejemplo en el tratamiento de la artritis, con el beneficio adicional de tener efectos secundarios significativamente menos perjudiciales, especialmente cuando se administran sistémicamente, que las composiciones de NSAID convencionales que carecen de selectivita para COX-2 sobre COX-1. De esta forma, las composiciones de la invención son particularmente útiles como alternativa a los NSAID convencionales, cuando dichos NSAID están contraindicados, por ejemplo en pacientes con úlceras pépticas, gastritis, enteritis regional, colitis ulcerosa, diverticulitis o con un historial recurrente de lesiones gastrointestinales; hemorragias gastrointestinales, trastornos de coagulación, incluyendo anemia, como por ejemplo hipoprotrombinemia, hemofilia u otros problemas de hemorragias; enfermedad renal; o en pacientes antes de cirugía o en pacientes que toman anticoagulantes. Las composiciones contempladas son útiles para tratar una serie de trastornos artríticos, incluyendo pero no limitados a artritis reumatoide, espondiloartritis, artritis por gota, osteoartritis, lupus eritematoso sistémico y artritis juvenil. Tales composiciones son útiles en el tratamiento de asma, bronquitis, calambres menstruales, parto prematuro, tendinitis, bursitis, neuritis alérgica, infección por citomegalovirus, apoptosis, incluyendo apoptosis inducida por VIH, lumbago, enfermedad hepática, incluyendo la hepatitis, afecciones relacionadas con la piel como por ejemplo la soriasis, eccema, acné, quemaduras, dermatitis y daño por radiación ultravioleta, incluyendo quemaduras solares e inflamación postoperatoria. Tales composiciones son útiles para tratar afecciones gastrointestinales como por ejemplo la enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, gastritis, síndrome del intestino irritable y colitis ulcerosa. Tales composiciones son útiles para tratar la inflamación en enfermedades tales como cefaleas por migraña, periarteritis nodosa, tiroiditis, anemia aplásica, enfermedad de Hodgkin, escleroderma, fiebre reumática, diabetes tipo I, enfermedad neuromuscular del ligamento incluyendo la míastenia grave, enfermedad de la materia blanca, incluyendo esclerosis múltiple, sarcoidosis, síndrome nefrótico, síndrome de Behcet, polimiositis, gingivitis, nefritis, hipersensibilidad, inflamación que se da después de una lesión, incluyendo edema cerebral, isquemia miocárdica y similares. Tales composiciones son útiles en el tratamiento de enfermedades oftálmicas como por ejemplo retinitis, conjuntivitis, retinopatías, uveítis, fotofobia ocular, y de lesión aguda en el tejido ocular. Tales composiciones son útiles en el tratamiento de la inflamación pulmonar, como por ejemplo aquella asociada con infecciones víricas y fibrosis cística, y en la resorción ósea como por ejemplo aquella asociada con la osteoprosis. Tales composiciones son útiles en el tratamiento de ciertos trastornos del sistema nervioso central, como por ejemplo demencias corticales, incluyendo enfermedad de Alzheimer, neurodegeneración, y daño en el sistema nervioso central resultante de apoplejía, isquemia y trauma. El término "tratamiento" en el presente contexto incluye inhibición parcial o total de demencias, incluyendo la enfermedad de Alzheimer, demencia vascular, demencia multi-infarto, demencia presenil, demencia alcohólica y demencia senil. Tales composiciones se usan en el tratamiento de la rinitis alérgica, síndrome de insuficiencia respiratoria, síndrome de shock por endotoxina y enfermedad hepática. Tales composiciones se usan en el tratamiento del dolor, incluyendo pero no limitado al dolor postoperatorio, dolor dental, dolor muscular y dolor provocado por cáncer. Por ejemplo, tales composiciones son útiles para aliviar el dolor, fiebre e inflamación en una serie de afecciones, incluyendo fiebre reumática, gripe y otras infecciones víricas, incluyendo constipado común, dolor de ríñones y de cuello, dismenorrea, cefalea, dolor de dientes, torceduras y tensiones, miositis, neuralgia, sinovitis, artritis, incluyendo artritis reumatoide, enfermedades degenerativas de ligamentos (osteoatritis), gota y espondilitis anquilosante, bursitis, quemaduras, y trauma después de procedimientos quirúrgicos y dentales. Tales composiciones son útiles para tratar y prevenir trastornos cardiovasculares relacionados con inflamación, incluyendo enfermedades vasculares, enfermedad de la arteria coronaria, aneurisma, rechazo vascular, arterioesclerosis, ateroesclerosis, incluyendo ateroesclerosis por transplante de corazón, infarto de miocardio, embolia, apoplejía, trombosis, incluyendo trombosis venosa, angina, incluyendo angina inestable, inflamación de la placa coronaria, inflamación inducida por bacterias, incluyendo inflamación inducida por Clamidia, inflamación inducida por virus e inflamación asociada a procedimientos quirúrgicos como por ejemplo injerto vascular, incluyendo cirugía de bypass en la arteria coronaria, procedimientos de revascularización, incluyendo angioplastia, colocación de una endoprótesis vascular, endarterectomía u otros procedimientos invasivos que impliquen arterias, venas y capilares. Tales composiciones son útiles en el tratamiento de trastornos relacionados con angiogénesis en un sujeto, por ejemplo para inhibir angiogénesis tumoral. Tales composiciones son útiles en el tratamiento de neoplasia, incluyendo metástasis; afecciones oftalmológicas como por ejemplo rechazo de : transplante de córnea, neovascularización ocular, neovascularización de la retina, incluyendo la neovascularización que sigue a una lesión o infección, retinopatía diabética, degeneración macular, fibroplasia retrolental y glaucoma neovascular; enfermedades ulcerosas como por ejemplo úlcera gástrica; afecciones patológicas pero no malignas como por ejemplo hemangiomas, incluyendo hemangiomas infantiles, angiofibroma de la nasbfaringe y necrosis avascular del hueso; y trastornos del sistema reproductor femenino como por ejemplo la endometriosis. Tales composiciones son útiles en el tratamiento de enfermedades pre-cancerígenas como por ejemplo la queratosis actínica. Tales composiciones son útiles en la prevención, tratamiento e inhibición de tumores benignos y malignos y neoplasia, incluyendo la neoplasia en metástasis, por ejemplo en cáncer colorrectal, cáncer cerebral, cáncer óseo, neoplasia derivada de células epiteliales (carcinoma epitelial) como por ejemplo el carcinoma de célula basal, adenocarcinoma, cáncer gastrointestinal como por ejemplo cáncer de labio, cáncer de boca, cáncer esofágico, cáncer de intestino delgado, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, cáncer de páncreas, cáncer de ovario, cáncer cervical, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de piel como por ejemplo cánceres escamoso y de célula basal, cáncer de próstata, carcinoma de célula renal y otros cánceres conocidos que afectan a las células epiteliales por todo el cuerpo. Las neoplasias para las que las composiciones de la invención parecen resultar particularmente útiles son el cáncer gastrointestinal, esófago de Barrett, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, cáncer pancreático, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer cervical, cáncer de pulmón, cáncer de mama y cáncer de piel. Tales composiciones se pueden usar también para tratar fibrosis que se dan con la terapia por radiación. Tales composiciones se pueden usar también para tratar sujetos que tengan pólipos adenomatosos, incluyendo aquellos con poliposis adenomatosa familiar (PAF). De forma adicional, tales composiciones se pueden usar para prevenir la formación de pólipos en pacientes con riesgo de padecer PAF.

Más particularmente, las composiciones se pueden usar en el tratamiento, prevención e inhibición del melanoma lentiginoso acral, queratosis actínica, adenocarcinoma, carcinoma cístico adenoide, adenoma, adenosarcoma, carcinoma adenoespinocelular, tumores astrocíticos, carcinoma de la glándula bartolina, carcinoma de célula basal, cáncer de mama, carcinoma de glándula bronquial, hemangioma capilar, carcinoides, carcinosarcoma, hemangioma cavernoso, colangiocarcinoma, condrosarcoma, papiloma o carcinoma del plexo coroideo, carcinoma de célula clara, linfoma cutáneo de células T (mucosis fungoides), cistadenoma, nevo displásico, tumor en el seno endodérmíco, hiperplasia endometrial, sarcoma estromal del endometrio, adenocarcinoma endometrioide, ependinoma, angiomatosis epitelioide, sarcoma de Erwing, sarcoma fibrolamelar, hiperplasia nodular focal, gastrioma, tumores de cé|ula germinal, glioblastoma, glucagonoma, hemangioblastoma, hemangioendotelioma, hemangioma, adenoma hepático, : adenomatosis hepática, carcinoma hepatocelular, insulinoma, neoplasia intraepitelial, neoplasia interepitelial de la célula del epitelio estratificado, carcinoma invasivo de la célula del epitelio estratificado, sarcoma de Kaposi, carcinoma de las células grandes, leiomiosarcoma, melanoma lentigo-maligno, melanoma maligno, tumores mesoteliales malignos, meduloblastoma, meduloepitelioma, melanoma, meningioma, mesotelioma, carcinoma mucoepidérmico, neuroblastoma, adenocarcinoma neuroepitelial, melanoma nodular, carcinoma microcítico, oligodendroglioma, osteosarcoma, adenocarcinoma seroso papilar, tumores pineales, tumores de la pituitaria, plasmacitoma, pseudosarcoma, blastema pulmonar, carcinoma de célula renal, retinoblastoma, rabdomiosarcbma, sarcoma, carcinoma seroso, carcinoma de la célula pequeña, carcinoma de tejido blando, tumor relacionado con la secreción de somatostatina, . carcinoma espinocelular, carcinoma escamoso, carcinoma submesiotelial, melanoma de extensión superficial, carcinoma indiferenciado, melanoma uveal, vipoma, carcinoma bien diferenciado y tumor de Wilm. Tales composiciones inhiben la contracción del músculo liso inducida por prostanoides inhibiendo la síntesis de prostanoides contráctiles y de ese modo se pueden usar en el tratamiento de dismenorrea, parto prematuro, asma y trastornos relacionados con los eosinófilos. Se pueden usar también para disminuir la pérdida ósea, particularmente en mujeres postmenopáusicas (es decir, tratamiento de la osteoporosis), y para el tratamiento del glaucoma. Los usos preferidos para las composiciones de la invención son para el tratamiento de la artritis reumatoide y osteoartritis, generalmente para la gestión del dolor (de forma particular dolor asociado después de cirugía oral, dolor después de cirugía general, dolor después de la cirugía ortopédica y ataques agudos de osteoartritis), para la prevención y tratamiento de la cefalea y migraña, para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y para la prevención química del cáncer de colon. La aplicación tópica de una composición de la invención puede ser especialmente útil en el tratamiento de cualquier tipo de trastorno dérmico que tenga un componente inflamatorio, tanto si es maligno, no maligno o pre-maligno, incluyendo la formación de llagas y cetosis, e incluyendo también quemaduras y lesiones solares, por ejemplo quemaduras solares, arrugas, etcétera. Tales composiciones se pueden usar para tratar la inflamación que resulta de una serie de lesiones cutáneas, incluyendo sin limitación aquellas provocadas por enfermedades víricas, incluyendo infecciones por herpes (por ejemplo calenturas, herpes genital), herpes zóster y varicela. Otras lesiones o heridas en la piel que se pueden tratar con tales composiciones incluyen úlceras por presión (úlceras de decúbito), actividad hiperproliferativa en la epidermis, milicia, soriasis, eccema, acné, dermatitis, escozor, verrugas y rosácea. Tales composiciones pueden facilitar también procedimientos de cura después de procedimientos quirúrgicos, incluyendo procedimientos cosméticos como por ejemplo pelados químicos, tratamiento con láser, dermoabrasión, estiramientos faciales, cirugía del párpado, etcétera. Además de ser útiles para el tratamiento de seres humanos, las composiciones de la invención son útiles también para el tratamiento veterinario de animales de compañía, animales exóticos, animales de granja, y similares, particularmente mamíferos, incluyendo roedores. Más particularmente, las composiciones de la invención son útiles para el tratamiento veterinario de trastornos mediados por COX-2 en caballos, perros y gatos. Las presentes composiciones se pueden usar junto con terapias con opiáceos y otros analgésicos, incluyendo analgésicos narcóticos, antagonistas del receptor Mu, antagonistas del receptor Kappa, analgésicos no narcóticos (es decir, no adictivos), inhibidores de absorción de monoamina, agentes reguladores de adenosina, derivados de cannabinoides, antagonistas de la Sustancia P, antagonistas del receptor neuroquinina-1 y bloqueantes del canal de sodio, entre otros. Las terapias de combinación preferidas comprenden el uso de una composición de la invención con uno o más compuestos seleccionados de aceclofenac, acemetacina, ácido e-acetamidocaproico, acetaminofeno, acetaminosalol, cetanilida, ácido acetilsalicilsalicílico, S-adenosilmetionina, alclofenac, alfentanilo, alilprodina, alminoprofeno, aloxiprina, alfaprodina, bis(acetilsalicilato) de aluminio, amfenac, aminoclortenoxazina, ácido 3-amino-4-hidroxibutírico, 2-amino-4-picoIina, aminopropilón, amínopirina, amixetrina, salicilato de amonio, ampiroxicam, amtolmetinguacilo, anileridina, antipirina, salicilato de antipirina, antrafenina, apazona, aspirina, balsalazida, bendazac, benorilato, benoxaprofeno, bencipiperilón, bencidamida, bencilmorfina, berberina, bermoprofeno, bezitramida, a-bisabolol, bromfenac, p-bromoacetanilida, acetato del ácido 5-bromosalicílico, bromosaligenina, bucetina, ácido blucóxico, bucolomo, bufexamac, bumadizón, buprenorfina, butacetina, butibufeno, butorfanol, acetilsalicilato de calcio, carbamazepina, carbifeno, carprofeno, carsalam, clorobutanol, clortenoxazina, salicilato de colina, cincofeno, cinmetacina, ciramadol, clidanac, clometacina, clonitazeno, clonixina, clopirac, clove, codeína, metilbromuro de codeína, fosfato de codeína, sulfato de codeína, cropropamida, crotetamida, desomorfina, dexoxadrol, dextromoramida, dezocina, diampromida, diclofenaco, difenamizol, difenpiramida, diflunisal, dihidrocodeína, enolacetato de di idrocodeinona, dihidromorfina, acetilsalicilato de dihidroxialuminio, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, dipirocetilo, dipirona, ditazol, droxicam, emorfazona, ácido enfenámico, epirizol, epíazocina, etanercept, etersalato, etenzamida, etoheptazina, etoxazeno, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etodolac, etofenamato, etonitazeno, eugenol, felbinac, fenbufeno, ácido fenclózico, fendosal, fenoprofeno, fentanilo, fentiazac, fepradinol, feprazona, floctafenina, ácido flufenámico, flunoxaprofeno, fluoresona, flupirtina, fluprocuazona, flurbiprofeno, fosfosal, ácido gentísico, glafenina, glucametacina, salicilato glicólico, guaiazuleno, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, ibufenac, ibuprofeno, ibuproxam, imidazol salicilato, indometacina, indoprofeno, infliximab, interleukina-10, isofezolac, isoladol, isometadona, isonixina, isoxepac, isoxicam, cetobemidona, cetoprofeno, ketorolaco, p-lactofenetida, lefetamina, levorfanol, lexipafant, lofentanilo, lonazolac, lornoxicam, loxoprofeno, acetilsalicilato de lisina, acetilsalicilato de magnesio, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, meperidina, meptazinol, mesalamina, metazocina, metadona, metotrimepraziria, ácido metiazínico, metofolina, metopón, mofebutazona, mofezolac, morazona, morfina, clorhidrato de morfina, sulfato de morfina, salicilato de morfolina, mirofina, nabumetona, nalbufina, salicilato dé 1-naftilo, naproxeno, narceína, nefopam, nicomorfina, nifenazona, ácido niflúmíco, nimesulida, 5'-nitro-2'-propoxiacetanil¡da, norlevorfanol, normetadona, normorfina, norpipanona, olsalazina, opio, oxaceprol, oxametacina, oxaprozina, oxicodona, oximorfona, oxifenbutazona, papaveretum, paranilina, parsalmida, pentazocina, perisoxal, fenacetina, fenadoxona, fenazocina, clorhidrato de fenazopiridina, fenocol, fenoperidina, fenopirazona, acetilsalicilato de fenilo, fenilbutazona, salicilato de fenilo, feniramidol, piketoprofeno, piminodina, pipebuzona, piperilona, pirazolac, piritramida, piroxicam, pirprofeno, pranoprofeno, proglumetacina, proheptazina, promedol, propacetamol, propiram, propoxifeno, propifenazona, procuazona, ácido protizínico, ramifenazona, remifentanil, metilsulfato de rimazolio, salacetamida, salicina, salicilamida, salicilamida del ácido o-acético, ácido salicilsulfúrico, salsalato, salverina, simetrida, salicilato de sodio, sufentanilo, sulfasalazina, sulindac, superóxido dismutasa, suprofeno, suxibuzona, talniflumato, tenidap, tenoxicam, terofenamato, tetrandrina, tiazolinobutazona, ácido tiaprofénico, tiaramida, tilidina, tinoridina, ácido tolfenámico, tonetina, tramadol, tropesina, viminol, xenbucina, ximoprofeno, zaltoprofeno, ziconotida and zomepirac (véase The Merck Index. 13th Edition (2001), Therapeutic Category and Biological Activity Index, listas en esta memoria descriptiva encabezadas por "Analgesic", "Anti-inflammatory" and "Antipyretic"). Las terapias de combinación particularmente preferidas comprenden el uso de una composición de la invención con un compuesto opiáceo, más particularmente cuando el compuesto opiáceo es codeína, meperidina, morfina o un derivado de los mismos. El compuesto que se va a administrar junto con la composición de la invención se puede formular de forma separada de la misma, y se puede administrar por cualquier ruta adecuada, incluyendo oralmente, rectalmente, parenteralmente o tópicamente en la piel o en otro sitio. De forma alternativa, el compuesto que se va a administrar junto con la presente composición se puede formular conjuntamente con la misma en forma de una composición de lámina recubierta. En una realización de la invención, particularmente cuando la afección mediada por COX-2 es cefalea o migraña, la presente composición se administra en terapia de combinación con un vasomodulador, preferiblemente un derivado de xantina que tenga efecto vasomodulador, más preferiblemente un compuesto alquilxantina. Las terapias de combinación en las que un compuesto alquilxantina se administra conjuntamente con una composición tal y como se proporciona en esta memoria descriptiva quedan abarcadas por la presente realización de la invención sea o no sea la alquilxantina un vasomodulador y esté la eficacia terapéutica de la combinación en cualquier grado atribuible a un efecto vasomodulador o no. El término "alquilxantina" en esta memoria descriptiva abarca derivados de xantina que tienen uno o más sustituyentes alquilo Ci_4, preferiblemente metilo, y sales farmacéuticamente aceptables de tales derivados de xantina. Se prefieren especialmente dimetilxantinas y trimetilxantinas, incluyendo cafeína, teotrombina y teofilina. De la forma más preferible, el compuesto alquilxantina es cafeína. El vasomodulador o componente alquilxantina de la terapia de combinación se puede administrar en cualquier forma adecuada de dosificación por cualquier ruta adecuada, incluyendo oralmente, rectalmente, parenteralmente o tópicamente en la piel o en otro sitio. El vasomodulador o alquilxantina se puede formular opcionalmente conjuntamente con ia presente composición en una forma de dosificación transdérmica individual. De esta forma, una composición transdérmica de la invención comprende opcionalmente un fármaco o profármaco inhibidor selectivo de COX-2 soluble en agua y un vasomodulador o alquilxantina como por ejemplo cafeína, en unas cantidades totales y relativas que son terapéuticamente eficaces.

EJEMPLOS Esta invención se describirá de forma más completa por medio de los siguientes ejemplos, pero no se limita a estos Ejemplos.

Ejemplo 1 Con el fin de identificar sistemas disolvente candidatos para formulaciones de parche de fármacos inhibidores selectivos de COX-2 de baja solubilidad en agua, se sometieron a ensayo varios disolventes para ver la solubilidad del celecoxib y valdecoxib a temperatura ambiente. Los resultados se muestran en la Tabla 1.

Tabla 1: solubilidad de celecoxib y valdecoxib en varios disolventes PEG 400, crotamitón y NMP mostraron la mayor solubilidad de celecoxib y valdecoxib entre los disolventes sometidos a ensayo.

Ejemplo 2 Como forma de medir las propiedades de penetración en la piel de fármacos inhibidores selectivos de COX-2 por comparación con ciertos NSAID no selectivos comúnmente usados en formulaciones de parche, se proporcionó una célula de difusión de Franz de 10 mi utilizando una membrana de piel abdominal de rata y un medio receptor de NMP al 10% en una solución salina de tampón fosfatado según Dulbecco (sin calcio o magnesio), 1x a pH 7,4. Se colocó un disco de 15 mm de la membrana sobre una célula de difusión llenada con el fluido receptor y la célula de difusión se mantuvo a 32°C. Se dispuso una solución 10 mM de cada fármaco en NMP en una cantidad de 1 mi sobre la membrana. La cantidad de fármaco que había penetrado a través de la membrana en varios tiempos en un período de 8 a 10 horas se determinó por análisis de HPLC del fluido receptor. El ensayo se llevó a cabo sobre 3 réplicas. Se calcularon los datos de flujo a través de la piel y los resultados se muestran en la Tabla 2.

Tabla 2: flujo a través de la piel de celecoxib, valdecoxib y NSAID comúnmente usados Se encontró que el flujo a través de la piel de los fármacos inhibidores selectivos de COX-2 celecoxib y valdecoxib era inferior al menos un orden de magnitud que aquel de los NSAID felbinac y cetoprofeno. Esto ilustra la dificultad técnica de proporcionar una formulación de parche eficaz de un fármaco inhibidor selectivo de COX-2 de baja solubilidad en agua.

Ejemplo 3 Se llevó a cabo un estudio in vitro de penetración en la piel por un procedimiento similar a aquel del Ejemplo 2, pero usando una solución salina de tampón fosfatado según Dulbecco (sin calcio o magnesio), 1x como medio receptor. Las soluciones de ensayo en este ejemplo comprendían celecoxib o valdecoxib a una concentración de un 1% peso/volumen en varios disolventes. El ensayo se llevó a cabo sobre 3 réplicas. Se calcularon los datos de flujo a través de la piel y los resultados se muestran en la Tabla 3.

Tabla 3: solubilidad de celecoxib y valdecoxib en varios disolventes disolvente flujo a través de la piel (pg/cm¿ h) valdecoxib se disolvió en NMP que en PEG 400 o crotamitón.

Ejemplo 4 Se llevó a cabo un estudio in vitro de penetración en la piel por el mismo procedimiento que aquel del Ejemplo 3. Las soluciones de ensayo en este ejemplo comprendían celecoxib o valdecoxib a una concentración de un 1 % peso/volumen en NMP, con o sin ácido oléico a un 1% peso/volumen. El ensayo se llevó a cabo sobre 3 réplicas. Los resultados de penetración en la piel se muestran en las Figuras 3 (celecoxib) y 4 (valdecoxib). Para ambos fármacos inhibidores selectivos de COX-2 en solución de NMP, se encontró que el ácido oleico potenciaba fuertemente la penetración en la piel. En ej caso del valdecoxib (Figura 4), la cantidad de fármaco que penetró alcanzó una meseta después de aproximadamente 4 horas, probablemente como resultado de la saturación del medio receptor.

Ejemplo 5 Se prepararon formulaciones de emplasto que contenían un 0,5% en peso de celecoxib o valdecoxib, usando como disolventes PEG 400 y crotamitón. Se prepararon formulaciones de emplasto por un procedimiento tal y como se describe sustancialmente con posterioridad en el Ejemplo 29. La composición en peso de las formulaciones de emplasto era: celecoxib o valdecoxíb 0,5% crotamitón 1 ,0% PEG 400 15,0% ácido oléico 1 ,0% adhesivo de poliacrilato, solución acuosa al 20% 10,0% ácido orgánico 0,5% glicerol 25,5% poliacrilato sódico 6,0% carmellosa sódica 4,0% hidroxipropilcelulosa 1 ,0% sal polivalente 0,1 % edetato disódico 0,05% parabeno 0,15% aceite de ricino 0,5% tensioactivo 0,5% agua purificada hasta 100% Se perforó un disco de 25 mm de cada emplasto y se colocaron en una célula de difusión de Franz. Se llevó a cabo un estudio de penetración en la piel según el procedimiento del Ejemplo 3. Como comparación, se sometió a ensayo también una composición de gel de cada fármaco en una cantidad de 200 mg. La composición en peso de la composición de gel era: celecoxib o valdecoxib 1 ,0% hidroxipropilcelulosa 2,5% etanol 70.0% agua 26,5% El ensayo se llevó a cabo sobre 3 réplicas. Se calcularon los datos de flujo a través de la piel y los resultados se muestran en la Tabla 4.

Tabla 4: flujo a través de la piel de emplastos y geles de celecoxib y valdecoxib Las formulaciones de parche mostraron un flujo a través de la piel mucho más bajo que las formulaciones de gel, incluso cuando se tuvo en cuenta la concentración más baja de fármaco en las formulaciones de emplasto. Esto además ilustra la dificultad técnica de formular un fármaco inhibidor selectivo de COX-2 de baja solubilidad en agua en forma de un parche, especialmente cuando se desea un sistema de emplasto hidrófilo.

Ejemplo 6 Se prepararon formulaciones de cinta que contenían valdecoxib, usando como disolventes NMP o crotamitón. La cinta con NMP contenía un 1% de valdecoxib y la cinta con crotamitón contenía un 2% de valdecoxib. Las formulaciones de cinta contenían también un 1% en peso de ácido oleico. Se prepararon por un procedimiento tal y como se describe sustancialmente con posterioridad en el Ejemplo 30. La composición de cinta con un 1% de valdecoxib era: valdecoxib 1% NMP 5% PEG 400 2% ácido oleico 1 % copolímero de EIE 15% glicerol éster de colofonia hidrogenada 30% polibuteno 10% parafina líquida 34% BHT 2% y la composición en peso de la cinta con un 2% de valdecoxib era: valdecoxib 2% NMP 2% PEG 400 5% ácido oleico 1% copolímero de EIE 15% glicerol éster de colofonia hidrogenada 30% polibuteno 10% parafina líquida 33% BHT 2% Se llevó a cabo un estudio exactamente como en el Ejemplo 5, como comparación con la formulación de gel de valdecoxib descrita en el Ejemplo 5. El ensayo se llevó a cabo sobre 3 réplicas. Se calcularon los datos de flujo a través de la piel y los resultados se muestran en la Tabla 5.

Tabla 5: flujo a través de la piel de cintas y gel de valdecoxib formulación flujo a través de la piel ( g/cm2 h) cinta con un 1% de valdecoxib, NMP como 0,069 disolvente cinta con un 2% de valdecoxib, crotamitón 0,016 como disolvente gel con un 1 % de valdecoxib 0,090 El flujo de valdecoxib a través de la piel de la cinta que tiene como disolvente NMP resultó comparable a ligeramente más bajo que aquel del gel. La cinta que contenía un 2% de valdecoxib junto con crotamitón como disolvente mostró un flujo a través de la piel mucho más bajo, a pesar de la concentración más elevada de valdecoxib en la cinta.

Ejemplo 7 Se sometió a ensayo una formulación de cinta de celecoxib que tenía como disolvente crotamitón para ver la actividad anti-inflamatoria en un ensayo de edema en una pata inducido por carragenina en ratas. Con el fin de comparar, también se sometió a ensayo la formulación de gel con un 1% de celecoxib descrita en el Ejemplo 5. Se prepararon por un procedimiento tal y como se describe sustancialmente con posterioridad en el Ejemplo 30. La composición en peso de la cinta era: valdecoxib 1% NMP 2% PEG 400 5% ácido oleico 1 % copolímero de EIE 15% glicerol éster de colofonia hidrogenada 30% polibuteno 10% parafina líquida 34% BHT 2% Se asignó un grupo de 8 ratas a cada tratamiento. Se midió el volumen de la pata trasera derecha de cada animal antes del tratamiento. Se aplicó entonces una formulación de ensayo en la pata trasera derecha y se dejó en la posición durante 4 horas. Una serie control de ratas no recibió tal aplicación. La formulación de cinta se aplico en forma de un parche de 3 cm x 4 cm. La formulación de gel se aplicó en una cantidad de 200 mg y se cubrió con envoltorio de plástico. Después de 4 horas, se retiró la formulación e inmediatamente se inyectó subcutáneamente una suspensión con un 1 % de carragenina en solución salina en la planta de la pata trasera derecha. Se midió el volumen de la pata trasera derecha 2, 3 y 4 horas después de la inyección de carragenina. La tasa de inflamación se calculó mediante la siguiente ecuación: Tasa de inflamación (%) = 100 x (V-V0)/V0 Donde V0 es el volumen de pata inicial y V es el volumen de la pata 2, 3 y 4 horas después de la inyección de carragenina. Los datos se muestran en la Tabla 6.

Tabla 6: inhibición de edema en una pata inducido por carragenina tratamiento tasa de inflamación (%) 2 horas 3 horas 4 horas no aplicación 85,6 ± 3,3 93,7 + 4,1 92,6 + 4,5 gel con un 1 % de 54,0 ± 3,6 (37) 58,9 ± 3,0 (37) 63,7 + 3,0 (31) valdecoxib cinta con un 1 % 68,5 + 3,2 (20) 72,5 ± 4,4 (23) 72,7 + 3,7 (22) de valdecoxib (crotamitón como disolvente) ( ) % de inhibición de inflamación La cinta de celecoxib de este ejemplo resultó menos eficaz a la hora de reducir la inflamación en el ensayo de edema en una pata inducido por carragenina que el gel de celecoxib.

Ejemplo 8 Se sometieron a ensayo dos formulaciones de cinta de valdecoxib que tenían como disolvente NMP o crotamitón para ver la actividad antiinflamatoria en un ensayo de edema en una pata inducido por carragenina en ratas por el procedimiento descrito en el Ejemplo 7. Las formulaciones de cinta fueron aquellas descritas en el Ejemplo 6. Con el fin de comparar, también se sometió a ensayo la formulación de gel con un 1 % de valdecoxib descrita en el Ejemplo 5. Los datos se muestran en la Tabla 7.

Tabla 7: inhibición de edema en una pata inducido por carragenina tratamiento tasa de inflamación (%) 2 horas 3 horas 4 horas no aplicación 63,6 ± 3,2 70,9 + 2,3 81,4 ± 2,9 gel con un 1 % de 35,2 ± 3,9 (45) 44,1 + 3,7 (38) 54,8 + 3,1 (33) valdecoxib cinta con un 1 % 58,5 ± 3,7 (8) 61,8 ± 3,6 (13) 59,9 ± 3,8 (26) de valdecoxib (NMP como disolvente) cinta con un 2% 61 ,9 ± 2,7 (3) 63,3 ± 1,7 (11) 65,9 + 2,7 (19) de valdecoxib (crotamitón como disolvente) ( ) % de inhibición de inflamación Las cintas de valdecoxib de este ejemplo resultaron menos eficaces a la hora de reducir la inflamación en el ensayo de edema en una pata inducido por carragenina que el gel de valdecoxib.

Ejemplo 9 Se llevó a cabo un ensayo de edema en una pata inducido por carragenina usando las formulaciones de gel y cinta con un 1 % de valdecoxib y celecoxib de los Ejemplos 7 y 8. El procedimiento fue tal y como se describió en el Ejemplo 7, excepto que la aplicación del gel o cinta se hizo en la espalda en lugar de en la pata trasera derecha de cada animal. Los datos se muestran en la Tabal 8.

Tabla 8: inhibición de edema en una pata inducido por carragenina (ensayo modificado) tratamiento tasa de inflamación (%) 2 horas 3 horas 4 horas no aplicación 71,9 ± 75,9 + 3,4 . 80,5 + 3,9 4,0 gel con un 1 % de celecoxib 22,6 ± 37,1 + 4,3 (5,1) 40,6 + e n c n e n amac n En este ensayo modificado, la cinta de valdecoxib fue igual al gel de valdecoxib a la hora de reducir la inflamación. La cinta de celecoxib resultó todavía inferior al gel de celecoxib a la hora de inhibir la inflamación en este ensayo.

Ejemplo 10 Las cintas con un 1 % de celecoxib y valdecoxib sometidas a ensayo en el Ejemplo 9 se sometieron a ensayo adicionalmente para ver la irritación primaria de la piel por aplicación en piel normal y desgastada de conejos blancos japoneses. Con el fin de comparar, se sometieron a ensayo cintas placebo que tenían la misma composición pero a las que le faltaba solamente el agente activo. El índice de irritación primaria (PII) según los criterios de Draize fue tal y como se muestra en la Tabla 9. Nótese que un PII < 2 define una "irritación leve" según los criterios.

Tabla 9: irritación primaría de la piel de formulaciones de cinta formulación PII cinta con un 1% de celecoxib, crotamitón como disolvente (A) 0,6 placebo para (A) 0,6 cinta con un 1% de valdecoxib, ÑMP como disolvente (B) 0,9 placebo para (B) 1,0 Las formulaciones de cinta de la invención mostraron una irritación leve, no mayor de la de la de las cintas placebo.

Ejemplo 11 El ensayo modificado de edema en una pata inducido por carragenina se usó para comparar la actividad anti-inflamatoria en este modelo de inflamación aguda de las siguientes formulaciones: emplasto con un 0,5% de celecoxib, sistema disolvente crotamitón/PEG 400 cinta con un 2% de celecoxib, sistema disolvente crotamitón/PEG 400 emplasto con un 0,5% de valdecoxib, sistema disolvente crotamitón/PEG 400 cinta con un 2% de valdecoxib, sistema disolvente crotamitón/PEG 400 cinta con un 1% de valdecoxib, sistema disolvente NMP/PEG 400 Las formulaciones de emplasto fueron aquellas descritas en el Ejemplo 5. Las formulaciones de cinta de valdecoxib fueron aquellas descritas en el Ejemplo 6. La composición de la cinta con un 2% de celecoxib fue idéntica a aquella de cinta con un 2% de valdecoxib excepto por el agente activo. También se incluyó con el fin de comparar una cinta con un 2% de cetoprofeno disponible en el mercado de Japón (cinta Mohrus™). Los datos que muestran el porcentaje de inhibición de inflamación 3 horas después de la inyección en el ensayó modificado (parches aplicados en la espalda del animal) se presentan en la Tabla 10.

Tabla 10: inhibición de edema en una pata inducido por carragenina (ensayo modificado) La formulación de cinta con un 2% de celecoxib de este ejemplo no redujo la inflamación en este ensayo, pero todas las demás composiciones mostraron algo de reducción de la inflamación. La cinta con un 1% de valdecoxib que contenía NMP se acercó a la hora de igualar la eficacia antiinflamatoria de la cinta comercial con un 2% de cetoprofeno.

Ejemplo 12 La solubilidad de valdecoxib en varias mezclas de NMP/PEG 400 a temperatura ambiente se determinó en un esfuerzo por identificar un sistema disolvente superior para usar en un parche de valdecoxib. La solubilidad se determinó preparando una solución saturada de valdecoxib en el sistema disolvente de ensayo a 80°C y enfriando esta solución durante 24 horas a temperatura ambiente. La Tabla 11 muestra muestra !a solubilidad de valdecoxib en varias mezclas de NMP/PEG 400, y también muestra la concentración de valdecoxib alcanzada en una formulación de emplasto similar a aquella descrita en el Ejemplo 5.

Tabla 11: solubilidad y concentración de formulación de valdecoxib La solubilidad más alta en un disolvente a base de NMP se obtuvo en. ausencia de PEG 400.

Ejemplo 13 Se investigó el efecto de variar el contenido en ácido oleico de un 0,5% a un 2% en la penetración en la piel de una formulación de cinta de valdecoxib en un estudio ¡n vitro, por el procedimiento descrito en el Ejemplo 5. La composición en peso de las formulaciones de cinta era: valdecoxib 1% 1% 1% 1% NMP 5% 5% 5% 5% PEG 400 2% 2% 2% 2% ácido oleico copolímero de EIE glicerol éster de colofonia hidrogenada 30% 30% 30% 30% polibuteno 10% 10% 10% 10% parafina líquida 34,5% 34% 33,5% 33% BHT 2% 2% 2% 2% Se calcularon los datos de flujo a través de la piel y se representan en la Tabla 12.

Tabla 12: flujo a través de la piel de cintas de valdecoxib No se observó respuesta de que el flujo a través de la piel aumentara con la concentración de ácido oleico.

Ejemplo 14 Se investigó el efecto de adición de tres potenciadores de penetración en la piel candidatos a una formulación de cinta de valdecoxib en un estudio in vitro por el procedimiento descrito en el Ejemplo 5. Se añadieron cada uno de A/-octil-2-p¡rrolidona, A/-dodecil-2-pirrolidona y lactato de cetilo a un 1% a la formulación de cinta de valdecoxib. La composición en peso de las formulaciones de cinta era: valdecoxib 1% 1% 1% 1% NMP 5% 5% 5% 5% PEG 400 2% 2% 2% 2% ácido oleico 1% 1% 1% 1% copolímero de EIE 15% 15% 15% 15% glicerol éster de colofonia hidrogenada 30% 30% 30% 30% polibuteno 10% 10% 10% 10% parafina líquida 34% 33% 33% 33% A-octil-2-pirrolidona 0% 1% 0% 0% A7-dodecil-2-pirrolidona 0% 0% 1% 0% lactato de cetilo 0% 0% 0% 1% BHT 2% 2% 2% 2% Se calcularon los datos de flujo a través de la piel y se presentan en la Tabla 13.

Tabla 13: flujo a través de la piel de cintas de valdecoxib potenciador candidato flujo a través de la piel (pg/cmz h) no potenciador 0,207 1 % de /V-octiI-2-pirrolidona 0,219 1 % de /V-dodecil-2-pirrolidona 0,200 1 % de lactato de cetüo 0,216 No se observó respuesta de flujo a través de la piel por presencia de cualquiera de los potenciadores de penetración en la piel candidatos sometidos a ensayo en este ejemplo.

Ejemplo 15 Se investigó el efecto de adición de tres potenciadores de penetración en la piel candidatos a una formulación de cinta de vaidecoxib en un estudio in vitro por el procedimiento descrito en el Ejemplo 5. Se añadieron cada uno de adipato de diisopropilo, sebacato de dietilo y miristato de isopropilo a un 3% a la formulación de cinta de vaidecoxib. Se calcularon los datos de flujo a través de la piel y se representan en la Tabla 14.

Tabla 14: flujo a través de la piel de cintas de vaidecoxib El sebacato de dietilo y el miristato de isopropilo incrementaron el flujo de vaidecoxib a través de la piel. La formulación con miristato de isopropilo no mantuvo su flujo relativamente alto a través de la piel en el almacenamiento durante 10 días a 4°C, por razones que no se han determinado.

Ejemplo 16 Los esfuerzos por incrementar la concentración de valdecoxib en una formulación de cinta de un 1% a un 2% o más alta, con un sistema disolvente NMP/PEG 400, condujo a la cristalización de valdecoxib durante el almacenamiento de la cinta en condiciones refrigeradas. Se encontró que la adición de un 5% de PVP a una composición que tenía un 2% de valdecoxib, un 5% de NMP y un 2% o nada de PEG 400 inhibía la formación de cristales.

Según esto, se preparará una nueva serie de formulaciones de cinta, teniendo cada una como sistema disolvente un 8% de NMP, nada de PEG 400, un 1% de ácido oleico y un 5% de PVP para valdecoxib que variaba en concentración de un 1% a un 3%. Se llevó a cabo un estudio in vitro de penetración en la piel por el procedimiento descrito en el Ejemplo 5 sobre estas formulaciones: Con el fin de comparar, también se sometió a ensayo la formulación de gel con un 1% de valdecoxib descrita en el Ejemplo 5. Los resultados se muestran en la Figura 5. Se alcanzó una penetración en la piel significativamente potenciada con las formulaciones que tenían una concentración de valdecoxib más alta de un 1%; sin embargo, las diferencias entre las formulaciones que tenían un 2%, 2,5% y un 3% de valdecoxib eran pequeñas. El almacenamiento refrigerado de estas formulaciones no condujo a una reducción en la penetración en la piel.

Ejemplo 17 Se comparó una formulación de cinta con un 2% de valdecoxib con tres formulaciones modificadas en un estudio in vitro de penetración en la piel por el procedimiento descrito en el Ejemplo 5. Las formulaciones modificadas tuvieron una adición de un 1%, 3% y 5% de PVP respectivamente. La composición en peso de las formulaciones de cinta era: valdecoxib 2% 2% 2% 2% NMP 5% 5% 5% 5% ácido cleico 1% 1% 1% 1% PVP 0% 1% 3% 5% copolímero de EIE 15% 15% 15% 15% 30% 30% 30% polibuteno 10% 10% 10% 10% parafina líquida 35% 34% 32% 30% /V-octil-2-p¡rrol¡dona 0% 1% 0% 0% A/-dodecil-2-pirrolidona 0% 0% 1% 0% lactato de cetilo 0% 0% 0% 1% BHT 2% 2% 2% 2% Se calculó el flujo a través de la piel y los resultados se muestran en la Tabla 15.

Tabla 15: flujo a través de la piel de cintas de valdecoxib formulación de cinta flujo a través de la piel (pg/cm2 h) 2% de valdecoxib, no PVP 0,014 2% de valdecoxib, 1% de PVP 0,016 2% de valdecoxib, 3% de PVP 0,090 2% de valdecoxib, 5% de PVP 0,148 Se obtuvo una potenciación significativa del flujo a través de la piel con una adición de un 3% y un 5%, pero no de un 1%, de PVP.

Ejemplo 18 Se prepararon formulaciones de cinta de valdecoxib que tenían un espesor aumentado del recubrimiento (400 g/m2 en lugar de los 200 g/m2 usuales). Las formulaciones de cinta se prepararon por el procedimiento tal y como se describe sustancialmente con posterioridad en el Ejemplo 30. La composición en peso de las formulaciones de cinta era: valdecoxib 1% 1,5% 1,5% 3% N P 5% · 8% 8% 8% PEG 400 2% 0% 0% 0% ácido oleico 1% 1% 1% 1% PVP 0% 5% 5% 5% copolímero de EIE 15% 15% 15% 15% glicerol éster de colofonia hidrogenada 30% 30% 30% 30% polibuteno 10% 10% 10% 10% parafina líquida 34% 27,5%27,5%26% /V-octil-2-pirrolidona 0% 1% 0% 0% W-dodecil-2-pirrolidona 0% 0% 1% 0% lactato de cetilo 0% 0% 0% 1% BHT ; 2% 2% 2% 2% espesor (g/m2) 200 200 200 200 Se llevó a cabo un estudio in vitro de penetración en la piel por el procedimiento descrito en el Ejemplo 5 sobre estas formulaciones. Con el fin de comparar, también se sometió a ensayo la formulación de gel con un 1% de valdecoxib descrita en el Ejemplo 5. Los resultados se muestran en la Figura 6. El efecto del espesor aumentado del recubrimiento tuvo escaso efecto sobre la penetración en la piel hasta aproximadamente 4 horas del inicio del ensayo, pero más tarde se observó algo más de aumento en la penetración en la piel.

Ejemplo 19 Las formulaciones de cinta de valdecoxib del Ejemplo 18 se dispusieron en un ensayo de edema en una pata inducido por carragenina tal y como se describe en el Ejemplo 7, excepto que la cinta se dejó en el sitio sobre la pata trasera derecha durante 4 horas o 8 horas antes de la inyección del carragenina. Con el propósito de comparar, se incluyeron en el estudio una cinta placebo y una cinta comercial de con un 2% de cetoprofeno (cinta Mohrus). La inflamación se midió 3 horas después de la inyección. El porcentaje de inhibición de la inflamación se muestra en la Tabla 16.

Tabla 16: inhibición de edema en una pata inducido por carragenina formulación de cinta % de inhibición de inflamación 4 horas pretratamiento 8 horas pretratamiento 0% de valdecoxib (200 -9 5 g/m2) 1 ,5% de valdecoxib (200 8 17 g/m2) 1 ,5% de valdecoxib (400 19 31 g/m2) 3% de valdecoxib (400 24 32 g/m2) 2% de cetoprofeno 39 58 Ejemplo 20 Las formulaciones de cinta que contenían un 1 % y un 2% de valdecoxib se dispusieron en un ensayo de edema en una pata inducido por carragenina tal y como se describe en el Ejemplo 19, con el fin de compararlas con una cinta placebo y una cinta comercial de con un 2% de cetoprofeno (cinta Mohrus). El porcentaje de inhibición de la inflamación que sigue al pretratamiento de 4 horas y 8 horas se muestra en la Tabla 17.

Tabla 17: inhibición de edema en una pata inducido por carragenina formulación de cinta % de inhibición de inflamación 4 horas pretratamiento 8 horas pretratamiento placebo 3 11 1 % de valdecoxib 8 17 2% de valdecoxib 15 22 2% de cetoprofeno 43 38 Ejemplo 21 La formulación de cinta con un 1% de valdecoxib del Ejemplo 18 se sometió a ensayo para ver la actividad anti-inflamatoria en un ensayo de poliartritis inducida por adyuvante en ratas. Con el fin de comparar, también se sometieron a ensayo una cinta placebo (en la que el valdecoxib se sustituyó por un 1% adicional de parafina líquida) y una cinta comercial de con un 2% de cetoprofeno (cinta Mohrus). Se asignó un grupo de 7 ratas a cada tratamiento. Se midió el volumen de la pata trasera derecha de cada animal antes del tratamiento. Se inyectó subcutáneamente un adyuvante que comprendía bacterias muertas (Mycobacteríum butyrícum) en la planta de la pata trasera derecha. Catorce días después, se midió de nuevo el volumen de la pata trasera derecha, inmediatamente antes del comienzo del tratamiento con las formulaciones del ensayo. Cada formulación de cinta se aplicó en forma de un parche de 4 cm x 4 cm en la pata trasera derecha (no inyectada) durante un período de 6 horas, diariamente durante 8 días. En el cuarto, sexto y octavo día después del comienzo del tratamiento se midió de nuevo el volumen de la pata trasera derecha (no inyectada). La tasa de inflamación se calculó de la misma forma que en el ensayo de edema en una pata inducido por carragenina (Ejemplo 7). Los datos se muestran en la Tabla 18.

Tabla 18: inhibición de poliartritis inducida por adyuvante 1 % de 80,7 ± 8,2 50,1 + 5,8 42,6 ± 4,1 36,5 ± 5,3 valdecoxib (40) (52) (57) 2%. de 83,6 ± 7,6 52,5 ± 5,0 40,2 ± 4,2 37,1 ± 3,4 valdecoxib (37) (55) (56) ( ) % de inhibición de inflamación frente a placebo Sorprendentemente, en este modelo de inflamación crónica, la cinta de la invención con un 1% de valdecoxib funcionaba de la misma manera que el patrón comparativo con un 2% de cetoprofeno.

Ejemplo 22 La cinta con un 2% de valdecoxib sometida a ensayo en el Ejemplo 20 se volvió a someter a ensayo para ver la irritación primaria de la piel por aplicación en piel normal o desgastada de conejos blancos japoneses, con el fin de comparar con una cinta placebo. El índice de irritación primaria (Pll) según los criterios de Draize fue tal y como se muestra en la Tabla 19. Nótese que un Pll < 2 define una "irritación leve" según los criterios.

Tabla 19: irritación primaria de la piel de formulaciones de cinta La cinta con un 2% de valdecoxib de la invención mostró una irritación leve, no mayor que la de la cinta placebo.

Ejemplo 23 La formulación de emplasto con un 0,5% de valdecoxib sometida a ensayo en los Ejemplos 5 y 11 , que tenía un sistema disolvente que constaba de un 1% de crotamitón y un 15% de PEG 400, se volvió a someter a ensayo para ver la penetración in vitro en la piel por el procedimiento descrito en el Ejemplo 5. También se sometió a ensayo una formulación de emplasto similar que no tenía PEG 400 y estaba preparada por un procedimiento similar. Los datos de penetración en la piel se muestran en la Figura 7. La eliminación de PEG 400 potenció considerablemente la penetración en la piel en este estudio.

Ejemplo 24 Se sometió a ensayo una formulación de emplasto con un 0,5% de valdecoxib que tenía un sistema disolvente que comprendía un 2% de crotamitón y un 5% de NMP pero no PEG 400, para ver la actividad anti-inflamatoria en un ensayo de poliartritis inducida por adyuvante en ratas, siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 21. La composición en peso de la formulación de emplasto era: valdecoxib 0,5% crotamitón 2,0% NMP 5,0% ácido oleico 1 ,0% adhesivo de poliacrilato, solución acuosa al 20% 10,0% ácido orgánico 0,5% glicerol 25,5% poliacrilato sódico 6,0% carmellosa sódica 5,0% hidroxipropilcelulosa 2,0% sal polivalente 0,1% edetato disódico 0,04% propilenglicol 10,0% parabeno 0,15% aceite de ricino 0,5% tensioactivo 0,5% urea 1,0% agua purificada hasta 100% Con el fin de comparar, también se sometió a ensayo un emplasto placebo y una cinta comercial con un 2% de cetoprofeno (cinta Mohrus). Los datos se muestran en la Tabla 20.

Tabla 20: inhibición de poliartritis inducida por adyuvante e n c n e n amac n ren e a p ace o Ejemplo 25 Se sometió a ensayo una formulación de emplasto con un 0,5% de valdecoxib que tenía un sistema disolvente que comprendía un 2% de crotamitón y un 5% de NMP pero no PEG 400, para ver la penetración in vitro en la piel por el procedimiento descrito en el Ejemplo 5. También se sometieron a ensayo formulaciones de emplasto con un 0,4% y un 0,3% de valdecoxib que no tenían PEG, pero con adición de un 1% de urea, preparadas por un procedimiento similar. La composición en peso de las formulaciones de emplasto era: valdecoxib 0,5% 0,4% 0,3% crotamitón 2,0% 2,0% 2,0% NMP 5,0% 5,0% 5,0% ácido oleico 1,0% 1,0% 1,0% adhesivo de poliacrilato, solución acuosa al 20% 10,0% 10,0% 10,0% ácido orgánico 0,5% 0,5% 0,5% glicerol 25,5% 25,5% 25,5% poliacrilato sódico 6,0% 6,0% 6,0% carmellosa sódica 5,0% 5,0% 5,0% hidroxipropilcelulosa 2,0% 2,0% 2,0% sal polivalente 0,1% 0,1% 0,1% edetato disódico 0,04% 0,04% 0,04% propilenglicol 10,0% 10,0% 10,0% parabeno 0,15% 0,15% 0,15% aceite de ricino 0,5% 0,5% 0,5% tensioactivo 0,5% 0,5% 0,5% urea 0% 1,0% 1,0% agua purificada hasta 100% Los datos de penetración en la piel se muestran en la Figura 8.

Sorprendentemente, la formulación de emplasto con una concentración de valdecoxib reducida a un 0,4%, pero con un 1% de urea añadida mostró una penetración en la piel potenciada en este estudio.

Ejemplo 26 El emplasto con un 4% de valdecoxib sometido a ensayo en el Ejemplo 25 se volvió a someter a ensayo para ver la irritación primaria en la piel por aplicación en piel normal o desgastada de conejos blancos japoneses, con el fin de comparar con un emplasto placebo. El índice de irritación primaria (Pll) según los criterios de Draize fue tal y como se muestra en la Tabla 21. Nótese que un Pll < 2 define una "irritación leve" según los criterios.

Tabla 21: irritación primaria de la piel de formulaciones de cinta El emplasto con un 0,4% de valdecoxib de la invención mostró una irritación leve, comparable con el emplasto placebo.

Ejemplo 27 El emplasto con un 4% de valdecoxib sometido a ensayo en el Ejemplo 25 se volvió a someter a ensayo en un ensayo modificado de edema en una pata inducido por carragenina. El emplasto se aplicó en forma de un parche de 3 cm x 4 cm en la pata trasera derecha y se dejó en el lugar durante 1 hora. Se retiró el parche y se aplicó un parche nuevo en la misma área y se dejó en el lugar durante 1 hora. Se retiró este segundo parche y entonces se inyectó una suspensión de carragenina en la pata trasera derecha. Después de la inyección de carragenina, se aplicó aún otro nuevo parche en la pata trasera derecha (inyectada), y se dejó en el lugar durante 1 hora. La tasa de inflamación se determinó cada hora de 1 a 5 horas después de la inyección. Con el fin de comparar, también se sometieron a ensayo un emplasto placebo y un emplasto con un 0,3% de cetoprofeno (emplasto ohrus). Los resultados se muestran en la Figura 9. El emplasto con un 0,4% de valdecoxib de la invención mostró una actividad anti-inflamatoria comparable a la del emplasto con un 0,3% de cetoprofeno en este estudio.

Ejemplo 28 La cinta con un 2% de valdecoxib sometida a ensayo en el Ejemplo 20 se volvió a someter a ensayo en un ensayo modificado de edema en una pata inducido por carragenina tal y como se describe en el Ejemplo 27. Con el fin de comparar, también se sometieron a ensayo una cinta placebo y una cinta con un 2% de cetoprofeno (emplasto Mohrus). Los resultados se muestran en la Figura 10. La cinta con un 2% de valdecoxib de la invención mostró una actividad anti-inflamatoria sólo ligeramente más débil que la cinta con un 2% de cetoprofeno en este estudio.

Ejemplo 29 Se preparó una formulación de emplasto de la invención que tenía la siguiente composición de recubrimiento (todos los porcentajes en peso): valdecoxib 0:4% NMP 5,0% crotamitón 2,0% ácido oleico 1 ,0% adhesivo de poliacrilato, solución acuosa al 20% 15,0% ácido orgánico 0,5% glicerol 30% poliacrilato sódico 4,5% carmellosa sódica 4,0% hidroxipropilcelulosa 2,0% sal polivalente 0,1% edetato disódico 0,05% propilenglicol 10,0% parabeno 0,15% aceite de ricino 0,5% tensioactivo 0,5% urea 1 ,0% 1-mentol 0,5% agua purificada hasta 100% Se añadieron poliacrilato sódico, carmellosa sódica, hidroxipropilcelulosa y sal polivalente al glicerol mezclando hasta que se formó una solución. A esta solución se añadieron una parte (aproximadamente un 10% en peso de la composición final del recubrimiento) de agua purificada, junto con el ácido orgánico, urea, parabeno, propilenglicol, edetato disódico, solución de poliacrilato, aceite de ricino, tensioactivo y 1-mentol. La mezcla resultante se amasó durante 10 minutos a 35-45°C para obtener un gel acuoso. Por separado, el valdecoxib se dispersó en una mezcla de NMP, croíamitón y ácido oleico. La premezcla resultante se añadió, junto con el agua purificada restante, al gel acuoso, el cual se amasó después durante 5 minutos más a 35-45°C. La composición del recubrimiento resultante se extendió sobre una tela no tejida hasta un espesor de 1000 g/m2, y un revestimiento interno de liberación de película de polipropileno se estratificó sobre el recubrimiento.

Ejemplo 30 Se preparó una formulación de cinta de la invención que tenía la siguiente composición de recubrimiento (todos los porcentajes en peso): valdecoxib 2% NMP 5% crotamitón 1% ácido oleico 1 % copolímero de EIE 5% glicerol éster de colofonia hidrogenada 30% polibuteno 10% parafina líquida 29% BHT 2% Los componentes del sistema adhesivo, es decir, copolímero de EIE, glicerol éster de colofonia hidrogenada, polibuteno, parafina líquida y BHT se mezclaron y después se amasaron en vapor de nitrógeno a 150-200°C durante 60 minutos para formar una mezcla adhesiva. Por separado, se preparó una premezcla de NMP, crotamitón, ácido oleico, PVP y valdecoxib, y esta premezcla se añadió entonces a la mezcla adhesiva, seguido de mezcla durante 20 minutos.

La composición de recubrimiento resultante se extendió sobre un revestimiento interno hasta un espesor de 200 g/m2, y se añadió una lámina de soporte.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica para aplicación en un área de piel de un sujeto para tratamiento local y/o sistémico de un trastorno mediado por COX-2, comprendiendo la composición una lámina de soporte que se puede adaptar con flexibilidad al área de piel, teniendo la lámina de soporte caras que se oponen que son respectivamente distal y proximal respecto a la piel cuando se aplica; y un recubrimiento sobre la superficie proximal de la lámina de soporte, comprendiendo dicho recubrimiento (a) un adhesivo, (b) un agente activo que comprende un fármaco inhibidor selectivo de COX-2 de. tipo sulfonamida de baja solubilidad en agua, y (c) un sistema disolvente para el agente activo, en el que el agente activo está en una cantidad total terapéuticamente eficaz y el sistema disolvente se selecciona de acuerdo con la composición y cantidad del mismo para ser eficaz a la hora de mantener el agente activo sustancialmente en forma completamente solubilizada.

2. La composición de la Reivindicación 1 , en la que el fármaco inhibidor selectivo de COX-2 de tipo sulfonamida es valdecoxib.

3. La composición de la Reivindicación 1 o Reivindicación 2, en la que el sistema disolvente comprende W-metil-2-pirrolidona.

La composición de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el recubrimiento comprende además uno o más potenciadotes de penetración en la piel.

La composición de cualquiera de las reivindicaciones precedentes que comprende además un revestimiento interno de liberación despegable que, antes de la aplicación en la piel, es adyacente a la capa que contiene el adhesivo.

La composición de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el recubrimiento comprende una capa que tiene el agente activo disperso en una matriz lipófila que comprende el adhesivo y el sistema disolvente.

La composición de la Reivindicación 6, en la que el recubrimiento comprende aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 10% en peso del agente activo, aproximadamente un 0,5% a aproximadamente un 10% en peso del sistema disolvente, opcionalmente uno o más inhibidores de cristalización en una cantidad total de hasta aproximadamente un 30% en peso, y opcionalmente uno o más potenciadotes de penetración en la piel en una cantidad total de hasta aproximadamente un 20% en peso.

La composición de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el adhesivo comprende de aproximadamente un 10% a aproximadamente un 30% en peso de un copolímero de bloques de estireno-isopreno-estireno, de aproximadamente un 20% a aproximadamente un 60% en peso de una resina de glutinosidad, de aproximadamente un 5% a aproximadamente un 20% en peso de goma líquida, de aproximadamente un 10% a aproximadamente un 50% en peso de agente suavizante y de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 5% en peso de antioxidante.

9. La composición de la Reivindicación 2, en la que el recubrimiento comprende: valdecoxib, 0,2-7%, más preferiblemente 0,5-5% en peso; N-metil-2-pirrolidona, 1-20%, más preferiblemente 2-10% en peso; crotamítón, 0-10%, más preferiblemente 0-5% en peso; polivinilpirrolidona, 0-20%, más preferiblemente 1-10% en peso; ácido oléico 0-10%, más preferiblemente 0,5^5% en peso; en una matriz adhesiva que comprende un copolímero de bloque de estireno-isopreno-estireno, una resina de glutinosidad, una goma líquida, un agente suavizante y un antioxidante.

10. La composición de cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 5, en la que el recubrimiento comprende una capa de reserva, adyacente a la lámina de soporte, en la que el agente activo está disperso en una matriz hidrófila.

11. La composición de la Reivindicación 10, en la que la capa de reserva comprende además el adhesivo.

12. La composición de la Reivindicación 11 , en la. que dicha capa de reserva está en forma de un gel acuoso.

13. La composición de la Reivindicación 12, en la que el gel acuoso comprende de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 2% en peso de agente activo, de aproximadamente un 0,5% a aproximadamente un 10% en peso de sistema disolvente, de aproximadamente un 1% a aproximadamente un 20% en peso de adhesivo, opcionalmente uno o más espesantes en una cantidad total de hasta aproximadamente un 10% en peso, opcionalmente uno o más humectantes en una cantidad total de hasta aproximadamente un 60% en peso, opcionalmente uno o más potenciadotes de penetración en la piel en una cantidad total de hasta aproximadamente un 20% en peso y opcionalmente uno o más conservantes en una cantidad total de hasta aproximadamente un 1% en peso.

14. La composición de la Reivindicación 12, en la que el gel acuoso comprende: valdecoxib, 0,2-1 ,5%, más preferiblemente 0,3-1 % en peso; A/-metil-2-p¡rrolidona, 1-15%, más preferiblemente 2-10% en peso; crotamitón, 0,2-10%, más preferiblemente 0,5-5% en peso; ácido oleico, 0-10%, más preferiblemente 0,5-5% en peso; adhesivo de poliacrilato, 1-10%, más preferiblemente 1,5-7% en peso en forma de sólidos; ácido orgánico, 0-5%, más preferiblemente 0-2% en peso; glicerol, 5-50%, más preferiblemente 10-40% en peso; poliacrilato sódico, 0-15%, más preferiblemente 0-8% en peso; carmellosa sódica, 0-15%, más preferiblemente 0-8% en peso; hidroxipropilcelulosa, 0-10%, más preferiblemente 0-6% en peso; sal polivalente, 0-2%, más preferiblemente 0-1% en peso; edetato disódico, 0-1 %, más preferiblemente 0-0,5% en peso; propilenglicol, 0-30%, más preferiblemente 0-20% en peso; parabeno, 0-1%, más preferiblemente 0,05-0,5% en peso; aceite de ricino, 0-5%, más preferiblemente 0-2% en peso; tensioactivo, 0-5%, más preferiblemente 0-2% en peso; urea, 0-10%, más preferiblemente 0-5% en peso; mental, 0-5%, más preferiblemente 0-2% en peso; agua y otros ingredientes opcionales, hasta 100% en peso. Un procedimiento de tratamiento local de una zona de dolor y/o inflamación en un sujeto, comprendiendo el procedimiento una etapa de aplicar en la superficie de piel del sujeto una composición de cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 14; y una etapa de dejar la composición en el lugar durante un período de tiempo eficaz para permitir la liberación de una cantidad localmente terapéutica del agente activo. Un procedimiento de tratamiento sistémico de un sujeto que tiene un trastorno mediado por COX-2, comprendiendo el procedimiento una etapa de aplicar en la superficie de piel del sujeto una composición de cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 14; y una etapa de dejar la composición en el lugar durante un período de tiempo eficaz para permitir la liberación transdérmica de una cantidad terapéutica del agente activo.