MXPA05001191A

MXPA05001191A - Metodos y formas de dosificacion para la administracion controlada de paliperidona.

Info

Publication number: MXPA05001191A
Application number: MXPA05001191A
Authority: MX
Inventors: Julie Lee
Original assignee: Johnson & Johnson
Priority date: 2002-07-29
Filing date: 2003-07-28
Publication date: 2005-09-12
Also published as: PL210119B1; DK1539115T3; IL166489A; RU2005102105A; PE20040132A1; AR040721A1; PL376258A1; CY1107096T1; HK1072559A1; US20040092534A1; IL166489A0; CA2494234C; BR0313139A; CO5580742A2; KR20050044895A; ZA200501641B; EP1539115B1; AU2003256844A1; ATE373472T1; ES2293039T3

Abstract

La invencion se refiere a formas de dosificacion y metodos para proporcionar un indice de liberacion sustancialmente ascendente de paliperidona; las formas de dosificacion de liberacion sostenida proveen concentraciones plasmaticas medias de paliperidona en estado estacionario terapeuticamente efectivas cuando se administra una vez al dia; este regimen de dosis de una vez al dia origina solo una ocurrencia de la concentracion plasmatica pico de paliperidona en cada periodo de 24 horas; ademas, la concentracion plasmatica pico de paliperidona ocurre en un momento posterior despues de la administracion de la dosis y exhibe una magnitud inferior que la concentracion plasmatica pico de paliperidona que ocurre despues de la administracion de paliperidona en una forma de dosificacion de liberacion inmediata.

Description

METODOS Y FORMAS DE DOSIFICACION PARA LA ADMINISTRACION CONTROLADA DE PALIPERIDONA CAMPO DE LA INVENCION Esta invención se refiere a la administración controlada de agentes farmacéuticos y métodos, formas de dosificación y dispositivos. En particular, la invención se refiere a métodos, formas de dosificación y dispositivos para la administración controlada de paliperidona, con una degradación reducida del principio activo.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION En la técnica abundan las descripciones de formas de dosificación orales para la liberación controlada de agentes farmacéuticos. Mientras que se conoce una variedad de formas de dosificación de liberación sostenida para la administración de ciertos fármacos que exhiben una vida media corta, no todos los fármacos pueden administrarse adecuadamente a partir de estas formas de dosificación debido a la solubilidad, procesos metabólicos, absorción y otros parámetros físicos, químicos y fisiológicos que pueden ser característicos del fármaco y la forma de administración. Los ejemplos de tales medicamentos que no son candidatos probables para las formas de dosificación de liberación controlada son aquellos que exhiben una larga vida media como paliperidona. Asimismo, se ha encontrado que paliperidona se degrada en cantidades considerables de impurezas. Los productos de degradación principales incluyen cetona de C-9, N-óxidos y varios atenuadores de sus degradantes. Paliperidona se describe con mayor detalle en la patente de E.U.A. No. 4,804, 663. El compuesto de paliperidona se distingue de risperidona y los compuestos de la técnica anterior relacionada que se describen en las Patentes de E.U.A. No. 4,352, 811 y 4,458, 076 con respecto a su sustitución en la posición 1 de la porción de piperidina. Paliperidona es prácticamente insoluble en agua, libremente soluble en cloruro de metileno y soluble en metanol y ácido clorhídrico 0.1 N. Además, debido a que paliperidona tiene una larga vida media de aproximadamente un día, no es un candidato típico para la administración prolongada. Sin embargo, los efectos secundarios como ansiedad, somnolencia, mareos, constipación, síntomas extrapiramidales, pueden estar relacionados con niveles elevados del plasma en la sangre que limitan la posibilidad de administrar una sola dosis de liberación inmediata por día. Se han explorado las mejoras de estabilidad tradicionales para agentes farmacéuticos, incluyendo el uso de antioxidantes (niveles aumentados de BHT) y la incorporación de agentes quelantes. Estos métodos convencionales para reducir la degradación se han demostrado como insuficientes.

Se espera que los efectos secundarios son probablemente un resultado de ya sea el índice de aumento y/o las concentraciones del fármaco reales en el plasma sanguíneo que exceden una concentración máxima tolerable (MTC). Sin embargo, para obtener un efecto terapéutico, las concentraciones necesitan sostenerse arriba de una concentración mínima farmacodinámica (MPC). Otro aspecto de la administración de paliperidona es que la administración puede requerir una carga del fármaco baja en la forma de dosificación. Las formas de dosificación pueden necesitar comprender el fármaco a la escala de 5% a 20% del peso global de la forma de dosificación. El requerimiento de una baja carga del fármaco presenta problemas con respecto a la formulación de composiciones y la fabricación de formas de dosificación adecuadas para la administración oral que suministran con un índice de liberación deseado por un periodo de tiempo prolongado. Las formas de dosificación osmóticas de la técnica anterior mencionan la administración de risperidona de una cápsula de gelatina líquida sin describir la administración de paliperidona o de un índice de administración preferido o la identificación de una forma de dosificación de cápsula sólida. Solicitud de patente publicada por ALZA Corporation, WO 00/35419. Otra técnica describe la administración de risperidona mediante métodos transdérmicos con parches sin reclamar ningún índice de liberación o perfil de concentración de plasma. Solicitud de patente publicada por Janssen, WO 96/31201. Además, esta técnica no identifica la administración de paliperidona y mucho menos la administración de paliperidona a través de un sistema de liberación controlada. Asimismo, existe una técnica que describe la administración de risperidona y/o paliperidona a través de implantes inyectables para la administración a largo plazo por varios días. Esta técnica incluye la solicitud de patente publicada por Alkermes WO 01/34120 y las patentes de E.U.A. No. 5,654,008; 5650,173; 5,770,231 ; 6,077,843; 6,368,632; 6,110,923; 5,965,168 y 5,692,477 por Alkermes. Las patentes de E.U.A. que reclaman formas de dosificación inyectables para proveer una administración de casi orden cero inlcuyen las patentes de E.U.A. No. 5,871 ,778 y 5,656,299 por Yoishitomi Pharmaceutical Industries. Esta técnica no describe los índices de liberación preferidos y no enseña o motiva hacia un índice ascendente de liberación, mucho menos esta liberación a través de un sistema de administración oral. La técnica anterior para la administración oral no aborda la administración de una liberación prolongada, controlada de paliperidona. Las formas de dosificación orales de liberación controlada incluyen la patente de E.U.A. No. 5,536,507 que describe una formulación farmacéutica de tres componentes que utiliza, inter alia, un polímero sensible al pH y, opcionalmente, un agente osmótico que se hinchará en las regiones de pH más alto de la porción inferior del intestino delgado y el intestino grueso para liberar el fármaco en esos entornos. Los componentes adicionales de la forma de dosificación incluyen un revestimiento de liberación retardada y un revestimiento entérico para proveer una forma de dosificación que libera muy poco, o nada, del fármaco en el estómago, una cantidad relativamente pequeña en el intestino delgado y reportadamente alrededor de 85% o más en el intestino grueso. Esta forma de dosificación provee una liberación temporal ampliamente variable del fármaco después de la administración. Es posible que inicie 1-3 horas después, no antes que la forma de dosificación haya pasado del estómago, y que transcurran 3 horas adicionales o más para que la forma de dosificación pase al intestino grueso. Los ejemplos de formas de dosificación de liberación sostenida de paliperidona, métodos para preparar tales formas de dosificación y métodos para utilizar tales formas de dosificación que se describen en la presente se refieren a formas de dosificación osmóticas para la administración oral. Sin embargo, además de los sistemas osmóticos que se describen en la presente, existe una variedad de otros planteamientos para lograr la liberación sostenida de fármacos a partir de formas de dosificación orales conocidas en la técnica. Estos planteamientos diferentes incluyen, por ejemplo, los sistemas de difusión tales como los dispositivos de depósito y dispositivos de matriz, sistemas de disolución como los sistemas de disolución encapsulada (incluyendo, por ejemplo, "micropellas") y sistemas de disolución de matriz, sistemas combinados de difusión/disolución y sistemas de resina de intercambio iónico según se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences, 1990 ed., pp. 1682-1685. Las formas de dosificación de paliperidona que operan de conformidad con estos otros planteamientos son comprendidas en el alcance de la descripción a tal grado que las características de liberación del fármaco y/o las características de concentración de paliperidona en el plasma sanguíneo, según se enumeran en la presente y en las reivindicaciones, describen aquellas formas de dosificación ya sea de manera literal o equivalente. Las formas de dosificación osmóticas en general utilizan presión osmótica para generar una fuerza de empuje para que un fluido sea absorbido en un compartimiento formado, por lo menos en parte, a través de una membrana semipermeable que permite la libre difusión del fluido pero no del fármaco o agente(s) osmótico(s), si los hay. Una ventaja significativa de los sistemas osmóticos es que la operación no depende del pH y, por consiguiente, continúa al índice osmóticamente determinado a lo largo de un periodo de tiempo prolongado, incluso cuando la forma de dosificación pasa al tracto gastrointestinal y encuentra diferentes microambientes con valores pH significativamente distintos. Una revisión de tales formas de dosificación se encuentra en Santus and Baker, "Osmotic drug delivery: a review of the patent literatura" Journal of Controlled Reléase 35 (1995) 1-21 , incluido en la presente en su totalidad por referencia. En particular, las siguientes patentes de E.U.A., propiedad del cesionario de la presente solicitud, ALZA Corporation, referidas a las formas de dosificación osmóticas, se incluyen en su totalidad en la presente: No. 3,845,770; 3,916,899; 3,995,631 ; 4,008,719; 4,111 ,202; 4,160,020; 4,327,725; 4,519,801 ; 4,578,075; 4,681 ,583; 5,019,397; y 5,156,850.

Los dispositivos en los que una composición farmacéutica se administra en forma de mezcla, suspensión o solución desde un pequeño orificio de salida por la acción de una capa expansible se describen en las patentes de E.U.A. No. 5,633,011 ; 5,190,765; 5,252,338; 5,620,705; 4,931 ,285; 5,006,346; 5,024,842 y 5,160,743 que se incluyen en la presente por referencia. Los dispositivos típicos incluyen una capa de empuje expansible y una capa de fármaco rodeada por una membrana semipermeable. En ciertos casos, la capa de fármaco está provista de un sub-revestimiento para retardar la liberación de la composición farmacéutica al ambiente de uso o para formar un revestimiento endurecido en conjunto con la membrana semipermeable. Los dispositivos en los que una composición farmacéutica se administra en un estado seco desde un orificio de salida grande a través de la acción de una capa expansible se describen en las Patentes de E.U.A. No. 4,892,778, 4,915,949 y 4,940,465. Esas referencias describen un dispensador para administrar un agente benéfico a un ambiente de uso que incluye una pared semipermeable que consta de una capa de material expansible que empuja una capa de fármaco seco fuera del compartimiento formado por la pared. El diámetro del orificio de salida en el dispositivo es sustancialmente el mismo que aquel diámetro interior del compartimiento formado por la pared. Mientras que las formas de dosificación que administran la composición farmacéutica al ambiente de uso en estado seco pueden proveer una liberación adecuada del fármaco a diferentes cargas del fármaco a lo largo de un periodo de tiempo prolongado, la exposición de la capa de fármaco al ambiente de uso puede originar una liberación del fármaco que dependa de la agitación y que, en algunos casos, es difícil de controlar. En consecuencia, podrá ser ventajoso liberar el fármaco en forma de mezcla o suspensión que puede medirse mediante el control del índice de expansión de la capa de empuje y el tamaño del orificio de salida en la forma de dosificación de conformidad con esta invención. La patente de E.U.A. No. 5,169,638 describe una formulación flotante de polvo farmacéutico de liberación controlada para ser colocada en cápsulas que utiliza un polímero dependiente de pH formado de ácido algínico y hidroxipropilmetilcelulosa para liberar los fármacos a un índice controlado.

Parece que esta formulación de cápsula tuvo el propósito de imitar las características de una formulación en tableta. No se proporciona ninguna descripción de una formulación que provee características de liberación uniforme de las formas de dosificación que contienen paliperidona y compuestos relacionados de la presente invención. Las patentes de E.U.A. No. 4,892,778 y 4,940,465 describen un dispensador para la administración de un agente benéfico a un ambiente de uso que incluye una pared semipermeable que contiene una capa de material expansibie que empuja una capa de fármaco fuera del compartimiento formado por la pared. El diámetro del orificio de salida en el dispositivo es sustancialmente el mismo que el diámetro interior del compartimiento formado por la pared. La patente de E.U.A. No. 4,915,949, describe un dispensador para administrar un agente benéfico a un ambiente de uso que incluye una pared semipermeable que contiene una capa de material expansible que empuja una capa de fármaco fuera del compartimiento formado por la pared. La capa de fármaco contiene micropellas discretas dispersados en un vehículo. El diámetro del orificio de salida en el dispositivo es sustancialmente el mismo que el diámetro interior del compartimiento formado por la pared. La patente de E.U.A. No. 5,126,142, describe un dispositivo para administrar un ionoforo a ganado que incluye una caja semipermeable en la que se ubican una composición que comprende el ionoforo y un vehículo y una capa hidrófila expansible, junto con un elemento adicional que imparte suficiente densidad al dispositivo para retenerlo en el pliegue rumino-reticular de un animal rumiante. El ionoforo y el vehículo están presentes en un estado seco durante el almacenamiento y la composición cambia a un estado dispensable, de tipo fluido cuando está en contacto con el ambiente fluido de uso. Se describen diferentes disposiciones de salida, incluyendo una pluralidad de orificios en el extremo del dispositivo y una sola salida de diámetro variable para controlar la cantidad de fármaco liberada por tiempo unitario debido a la difusión y el bombeo osmótico. Anterior a esta invención, el compuesto relacionado paliperidona, risperidona, se administró en formas convencionales, como una tableta de liberación inmediata, descarga rápida, sin control de índice, o mediante una cápsula de descarga rápida, y generalmente a intervalos de dosis múltiples y repetitivos a lo largo del día. El producto es comercializado como Risperdal® por Janssen P armaceutica Products, L.P. Phvsicians' Desk Reference, Thompson Healthcare, 56th Ed., pp. 1796-1800 (2002). Sin embargo, el modo terapéutico de Risperdal® continua conduciendo una dosis inicial elevada de risperidona al plasma sanguíneo después de la administración, seguido por un nivel disminuido de risperidona en el plasma sanguíneo. Además, este pico-valle ocurre dos a tres veces durante un periodo de 24 horas debido al régimen de dosis múltiples. Las diferencias de concentración en los patrones de dosis se relacionan con la presencia y ausencia del fármaco administrado que constituye una gran desventaja, asociada con esta forma de dosificación anterior y el modo de administración. Las formas de dosificación convencionales y su modo de operación, incluyendo picos y valles de dosis, se explican en Pharmaceutical Sciences, Remington, 18a ed., pp. 1676-1686 (1990), Mack Publishing Co.; The Pharmaceutical and Clinical Pharmacokinetics, 3a ed:, pp. 1-28 (1984), Lea and Febreger, Philadelphía y en las patentes de E.U.A. No. 3,598,122 y 3,598,123, ambos emitidas para Zaffaroni. Una forma de dosificación que exhibe un perfil de índice de liberación sustancialmente ascendente es Concerta®, comercializada por McNeil Consumer Healthcare y ALZA Pharmaceuticals. Phvsicians' Desk eference. Thompson Healthcare, 56a ed., pp. 1998-2001 (2002). Sin embargo, el producto Concerta®, indicado para una administración de una vez al día, solo suministra a un índice de liberación sustancíalmente ascendente durante un máximo de 8 horas. Las solicitudes de patentes relacionadas con Concerta® incluyen la solicitud de patente TCP No. W099/62496A1. Esta solicitud de patente describe el perfil de índice de liberación sustancíalmente ascendente relacionado con Concerta® para una administración durante aproximadamente 8 horas para una dosificación de una vez al dia. Las solicitudes de patente relacionadas incluyen la solicitud de patente TCP publicada No. W0 98/14168; W0 98/23263; WO 98/06380A2 y US 2001/0012847A1. Aún otras solicitudes relacionadas con proveer un perfil de índice creciente de liberación incluyen US 2002/0035357A1 ; WO 01/52819A1 y WO01/37813A2 y A3. Aún permanece la necesidad de métodos de dosificación, formas de dosificación y dispositivos eficaces que permitirán la liberación controlada de paliperidona y compuestos relacionados a lo largo de un periodo de tiempo prolongado a un índice de liberación sustancíalmente ascendente para reducir la cantidad del principio activo al que está expuesto el paciente en cualquier momento y aumentar el tiempo entre las dosis, de preferencia para obtener un régimen de dosis de una vez al día reduciendo a la vez los efectos secundarios asociados.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención está diseñada para la administración una vez al día de una forma de dosificación oral para suministrar paliperidona durante más de alrededor 22 horas, utilizando una tableta en forma de cápsula. Estas aproximadamente 22 horas de liberación transcurren a un índice de liberación sustancialmente ascendente desde el núcleo con un suministro de 90% que se lleva a cabo después de aproximadamente 20 horas. Este perfil novedoso provee una administración terapéutica por arriba de MPC al mantener los niveles plasmáticos por debajo de MTC y suficientemente bajos para reducir los efectos secundarios y aumentar el desarrollo de tolerancia. Este perfil de administración provee 24 horas de eficacia sin niveles plasmáticos elevados. La presente invención provee un índice de liberación sustancialmente ascendente. E modo sorprendente, se ha descubierto que el perfil instantáneo proporciona una terapia eficaz a lo largo de 24 horas, a la vez reduciendo potencialmente los efectos secundarios negativos asociados con la administración del fármaco. La presente invención utiliza un índice de liberación lenta, pero sustancialmente ascendente cuando es probable que la forma de dosificación se encuentre en la región colónica del tracto gastrointestinal (Gl). El perfil no sea utilizado anteriormente para administrar algún fármaco pero está diseñado para aumentar el índice terapéutico de paliperidona.

De modo sorprendente se ha encontrado que el índice de liberación ascendente que se describe puede proveer una concentración del plasma sanguíneo sustancialmente ascendente del fármaco con una concentración pico que ocurre más allá de aproximadamente 16 horas después de la administración. Esta concentración ascendente del plasma sanguíneo reduce el efecto de tolerancia intradía desarrollada. Asimismo, de modo sorprendente, se ha descubierto que la adición de un agente osmótico, sal, en la primera capa de fármaco, pero no en la seunda capa de fármaco, influye en el perfil de administración de modo que se origina un índice de liberación sustancialmente ascendente. De modo sorprendente, se ha descubierto también que mantener la relación de la concentración del fármaco en la primera capa de fármaco y la concentración del fármaco en la segunda capa de fármaco influye en el perfil de administración de modo que se origina el índice deseado de liberación sustancialmente ascendente. La forma de dosificación utiliza una membrana semipermeable que rodea un núcleo de tres capas: a la primera capa se refiere como a una primera capa de fármaco y contiene cantidades menores de fármaco y un agente osmótico como la sal; a la capa central se refiere como a la segunda capa de fármaco y contiene cantidades mayores de fármaco, excipientes y nada de sal y la tercera capa se denomina la capa de empuje que contiene agentes osmóticos y nada de fármaco. Por lo menos un orificio se perfora a través de la membrana en el extremo de la primera capa de fármaco de la tableta en forma de cápsula. En el ambiente acuoso del tracto gastrointestinal, el agua se absorbe a través de la membrana semipermeable a un índice controlado determinado por las propiedades de la membrana y la osmolalidad de los constituyentes del núcleo. Esto ocasiona un hinchamiento de la capa de empuje y que la capa de fármacos se hidrate y forme masas viscosas pero deformables. La capa de empuje se expande contra la segunda capa de fármaco que, a su vez, empuja contra la primera capa de fármaco hidratada. La primera capa de fármaco, seguida por la segunda capa de fármaco, sale del sistema a través del/os orificio/s en la membrana al mismo índice al que el agua se absorbe en el núcleo. Los componentes biológicamente inertes de la tableta permanecen intactos durante el paso por el tracto gastrointestinal y se eliminan como una cáscara junto con los componentes de núcleo ¡nsolubles. La forma de dosificación comprendida en la presente invención está diseñada para ser una forma de dosificación de una vez al día que es terapéuticamente eficaz proporcionando a la vez mayor estabilidad. En aún otro aspecto, la invención comprende una forma de dosificación que incluye una membrana que define un compartimiento, la membrana rodea un sub-revestimiento interior de protección, por lo menos un orificio de salida formado o formable dentro del mismo y por lo menos una porción de la membrana es semipermeable; una capa expansible ubicada dentro del compartimiento remoto del orificio de salida y en comunicación fluida con la porción semipermeable de la membrana; una primera capa de fármaco ubicada de manera adyacente al orificio de salida y una segunda capa de fármaco situada dentro del compartimiento entre la primera capa de fármaco y la capa expansible, la capa de fármacos comprende el compuesto paliperidona o una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable del mismo. Debido a que el fármaco es relativamente soluble, la primera capa de fármaco tiende a no mezclarse con la segunda capa de fármaco. Dependiendo de la viscosidad relativa de la primera capa de fármaco y la segunda capa de fármaco, se obtienen diferentes perfiles de liberación. Es necesario identificar la viscosidad óptima para cada capa. En la presente invención, la viscosidad es modulada por la adición de sal, cloruro de sodio. El perfil de administración desde el núcleo depende del peso, la formulación y el grosor de cada una de las capas de fármacos. La relación entre el diámetro del núcleo y la longitud del núcleo también constituye un factor importante. La forma del sistema, una tableta en forma de cápsula, es una característica importante que contribuye al perfil sustancialmente ascendente desde el núcleo. El sistema de administración está diseñado para alcanzar concentraciones máximas en el plasma sanguíneo entre 14 y 22 horas y, de preferencia, entre 18 y 21 horas después de la dosis. Las concentraciones pico ocurren, de mayor preferencia, entre aproximadamente la hora 18 y la hora 20.

La presente invención está diseñada para ser una forma de dosificación de una vez al día que es terapéuticamente eficaz produciendo a la vez menos efectos secundarios que la forma de dosificación de liberación inmediata administrada varias veces al día. La presente invención proporciona dos características claves: una descarga sustancialmente ascendente que afecta la farmacodinámica y el desarrollo de la tolerancia, y la descarga sustancialmente ascendente provee concentraciones de plasma adecuadas para el efecto farmacológico. El desarrollo de la tolerancia se relaciona con los efectos sedantes (utilizando una medida representativa como la vigilancia de dígitos). En un aspecto, la invención comprende una forma de dosificación de liberación sostenida adaptada para liberar el compuesto paliperidona a lo largo de un periodo de tiempo prolongado a un índice de liberación sustancialmente ascendente. En otro aspecto, la invención comprende un método para tratar una condición en un sujeto que responde a la administración de paliperidona o un sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable de la misma, que comprende administrar al sujeto vía oralmente una forma de dosificación adaptada para liberar el compuesto a un índice de liberación sustancialmente ascendente por un periodo de tiempo prolongado. De mayor preferencia, la forma de dosificación se administra vía oral, una vez al día. En aún otro aspecto, la invención comprende una forma de dosificación que incluye una membrana que define un compartimiento, la membrana tiene por lo menos un orificio de salida formado o formable en la misma y por lo menos una porción de la membrana es semipermeable; una capa expansible ubicada dentro del compartimiento remoto del orificio de salida y en comunicación fluida con la porción semipermeable de la membrana; una primera capa de fármaco ubicada de manera adyacente al orificio de salida y una segunda capa de fármaco ubicada dentro del compartimiento entre la primera capa de fármaco y la capa expansible, la capa de fármacos comprende el compuesto paliperidona o una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable del mismo. En aún otro aspecto, la invención comprende una forma de dosificación que incluye una membrana definiendo un compartimiento, la membrana tiene por lo menos un orificio de salida formado o formable en la misma y por lo menos una porción de la membrana es semipermeable; una capa expansible ubicada dentro del compartimiento remoto del orificio de salida y en comunicación fluida con la porción semipermeable de la membrana; una primera capa de fármaco ubicada de manera adyacente al orificio de salida y una segunda capa de fármaco ubicada dentro del compartimiento entre la primera capa de fármaco y la capa expansible, la capa de fármacos comprende el compuesto de paliperidona o una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable del mismo, y la primera capa de fármaco comprende sal y la segunda capa de fármaco no contiene sal. En aún otro aspecto, la invención comprende una forma de dosificación que incluye una membrana definiendo un compartimiento, la membrana tiene por lo menos un orificio de salida formado o formable en la misma y por lo menos una porción de la membrana es semipermeable; una capa expansible ubicada dentro del compartimiento remoto del orificio de salida y en comunicación fluida con la porción semipermeable de la membrana; una primera capa de fármaco ubicada de manera adyacente al orificio de salida y una segunda capa de fármaco ubicada dentro del compartimiento entre la primera capa de fármaco y la capa expansible, la capa de fármacos comprende el compuesto de paliperidona o una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable de la segunda capa de fármaco. La forma de dosificación pueden comprender opcionalmente una capa de estimulación de flujo entre la membrana y la capa de fármacos. En otro aspecto, la invención comprende un método para tratar una condición que responde a la administración de paliperidona o una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable de la misma que incluye administrar el compuesto para proveer una concentración plasmática sustancialmente ascendente del compuesto. La Cmax ocurre después de alrededor 16 horas y de preferencia después de aproximadamente 20 horas.

BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS La figura 1 ilustra una modalidad de dos orificios de la presente invención, antes de la administración a un sujeto; La figura 2 ilustra el perfil de descarga del modelo proporcionando un índice de liberación sustancialmente ascendente de paliperidona que demuestra el efecto de diferentes tipos de sub-revestimientos lubricantes; La figura 3 ¡lustra una modalidad de la presente invención antes de la administración a un sujeto, con un sub-revestimiento lubricante y una capa de barrera; La figura 4 ¡lustra el perfil de descarga del modelo proporcionando un índice de liberación sustancialmente ascendente de paliperidona que demuestra el efecto de diferentes cantidades de cloruro de sodio en la primera capa de fármaco; La figura 5 ilustra el efecto de la relación de la concentración farmacéutica entre la primera capa de fármaco y la segunda capa de fármaco en el índice de liberación de paliperidona; Las figuras 6A, 6B, 6C y 6D ilustran el efecto del peso de membrana en el índice de liberación de paliperidona; La figura 7 ilustra las rutas de degradación potencial para paliperidona bajo condiciones de tensión; Las figuras 8A y 8B ilustran una comparación gráfica de la estabilidad de la forma de dosificación con y sin el uso de sub-revestimiento de protección de la presente invención.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención se comprende mejor haciendo referencia a las siguientes definiciones, los dibujos y la descripción de ejemplos que se proporcionan en la presente.

Definiciones "Forma de dosificación" se refiere a una composición farmacéutica o un dispositivo que comprenden un agente farmacéuticamente activo, como paliperidona o una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable de la misma, la composición o el dispositivo contiene opcionalmente ingredientes inactivos, es decir, excipientes farmacéuticamente aceptables como agentes de suspensión, agentes tensioactivos, desintegrantes, aglutinantes, diluyentes, lubricantes, estabilizadores, antioxidantes, agentes osmóticos, colorantes, plastificantes, revestimientos y similares, que se utilizan para fabricar y descargar los agentes farmacéuticamente activos. "Principio activo", "fármaco" o "compuesto" se refiere a un agente, fármaco o compuesto con las características de paliperidona o risperidona o una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable de las mismas. "Sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable" o "sal farmacéuticamente aceptable", que se utilizan indistintamente en la presente, se refieren a aquellas sales en las que el anión no contribuye significativamente a la toxicidad o actividad farmacológica de la sal y, como tal, son equivalentes farmacológicos de las bases del compuesto de paliperidona. Los ejemplos de ácidos farmacéuticamente aceptables que son útiles para los propósitos de la formación de sal incluyen pero no se limitan a ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, cítrico, acético, benzoico, mandélico, fosfórico, nítrico, múcico, isetiónico, palmítico y otros. Las expresiones "salida", "orificio de salida", "orificio de descarga" o "orificio de descarga del fármaco" y otras expresiones similares, como es posible que se utilicen en la presente, incluyen un miembro seleccionado del grupo el grupo que comprende un pasaje; una apertura; un orificio y un taladro. La expresión incluye también un orificio formado o formable a partir de una sustancia o un polímero que corroa, disuelve o es lixiviado de la pared exterior formando así un orificio de salida. La expresión incluye uno o varios pasajes, aperturas, orificios, taladros o poros. Un "índice de liberación" de fármaco se refiere a la cantidad del fármaco liberada de una forma de dosificación por tiempo unitario, v. g., miligramos del fármaco liberados por hora (mg/h). Los índices de liberación de fármaco para formas de dosificación se miden típicamente como un índice de disolución in vitro, es decir, una cantidad del fármaco liberada de la forma de dosificación por tiempo unitario medido bajo condiciones apropiadas y en un fluido adecuado. Las pruebas de disolución que se describen en la presente fueron realizadas en formas de dosificación colocadas en portamuestras de lámina de metal sujetados a un indicador de baño de tipo VII USP en un baño de agua a una temperatura constante de 37°C. Las alícuotas de las soluciones del índice de liberación se inyectaron en un sistema cromatográfico para cuantificar las cantidades del fármaco liberado durante los intervalos de prueba. "Ensayo de índice de liberación" se refiere a un ensayo estandarizado para la determinación del índice de liberación de un compuesto de la forma de dosificación analizada mediante el aparato de liberación en intervalos Tipo VII USP. Se comprende que los reactivos de un grado equivalente pueden ser sustituidos en el ensayo de conformidad con procedimientos generalmente aceptados. Para mayor claridad y conveniencia en la presente, se conviene denominar el tiempo de administración del fármaco como cero horas (t = 0 horas) y los tiempos después de la administración en unidades de tiempo apropiadas, v.g., t = 30 minutos o t = 2 horas, etc. Como se utiliza en la presente, a menos que se especifique lo contrario, un índice de liberación de fármaco obtenido en un momento especificado "después de la administración" se refiere al índice de liberación de fármaco in vitro obtenido en un momento especificado después de la ¡mplementación de una prueba de disolución apropiada. El momento en el que un porcentaje especificado del fármaco dentro de una forma de dosificación se ha liberado puede denominarse valor "Tx", en donde "x" es el porcentaje del fármaco liberado. Por ejemplo, una medida de referencia que se utiliza comúnmente para evaluar la liberación de fármaco de formas de dosificación es el momento en el que se han liberado 70% ó 90% del fármaco dentro de la forma de dosificación. Esta medida se denomina "T7o" ó "T90" para la forma de dosificación. "Forma de dosificación de liberación inmediata" se refiere a una forma de dosificación que libera el fármaco sustancialmente de manera completa dentro de un breve periodo de tiempo después de la administración, es decir, generalmente en un periodo que comprende unos pocos minutos hasta alrededor de 1 hora. "Forma de dosificación de liberación prolongada" o "forma de dosificación de liberación controlada" se refiere a una forma de dosificación que libera el fármaco a un índice predeterminado sustancialmente consistente por muchas horas. Las formas de dosificación de liberación controlada de conformidad con la presente invención exhiben valores T90 de por lo menos alrededor de 18 horas o más y, de preferencia, de aproximadamente 20 horas o más. Las formas de dosificación liberan el fármaco por periodos de tiempo de por lo menos aproximadamente 16 horas, de preferencia 18 horas o más, de mayor preferencia de 20 horas o más.

"Forma de dosificación de liberación sostenida" se refiere a una forma de dosificación que libera el fármaco sustancialmente de manera continua por muchas horas. Las formas de dosificación de liberación sostenida de la presente invención liberan el fármaco por periodos de tiempo de por lo menos aproximadamente 16 horas, de preferencia aproximadamente 20 horas o más y, de mayor preferencia, aproximadamente 20 horas o más.

Las formas de dosificación de conformidad con la presente invención exhiben índices de liberación controlada de paliperidona por un periodo de tiempo prolongado. "Liberación sostenida" se refiere a una liberación continua predeterminada del principio activo a un ambiente a lo largo de un periodo de tiempo prolongado. "índice de liberación uniforme" se refiere a un índice promedio de liberación por hora desde el núcleo que varía positiva o negativamente por no más de aproximadamente 30% y, de preferencia, no más de aproximadamente 25%, de mayor preferencia, no más de aproximadamente 10%, de ya sea el índice promedio de liberación por hora precedente o subsiguiente según se determina en un aparato de Liberación en Intervalos Tipo VII USP en donde la liberación acumulada es de entre 25% y 75%. "Periodo prolongado de tiempo" se refiere a un periodo de tiempo continuo de por lo menos aproximadamente 8 horas, de preferencia, 10-14 horas o más y, de mayor preferencia, 16 horas o más. Por ejemplo, los ejemplos de formas de dosificación osmóticas que se describen en la presente comienzan generalmente a liberar paliperidona aproximadamente una hora después de la administración, y el índice de liberación uniforme, según se define con anterioridad, continua por un periodo de tiempo prolongado de aproximadamente 25% hasta que por lo menos el 75% y, de preferencia, por lo menos aproximadamente 85% del fármaco se haya liberado de la forma de dosificación. La liberación de paliperidona continua posteriormente por varias horas más aunque el índice de liberación se desacelera generalmente en comparación con el índice de liberación uniforme. "C" se refiere a la concentración del fármaco en el plasma sanguíneo de un sujeto, generalmente se expresa como masa por unidad de volumen, típicamente nanogramos por mililitro. Por razones de conveniencia, esta concentración puede denominarse "concentración del fármaco en plasma " o "concentración plasmática" en la presente que pretende incluir la concentración del fármaco medida en cualquier fluido o tejido corporal apropiado. La concentración del fármaco en plasma en cualquier momento después de la administración del fármaco se denomina Ctiempo COmO en Cg^ Ó C24h, etc. "Estado estacionario" se refiere a la condición en la que la cantidad del fármaco presente en el plasma sanguíneo de un sujeto no varía significativamente a lo largo de un periodo de tiempo prolongado. Un patrón de acumulación del fármaco después de la administración continua de una dosis constante y una forma de dosificación a intervalos de dosis constantes alcanza finalmente un "estado estacionario" en donde los picos y valles de la concentración en plasma son esencialmente idénticos dentro de cada intervalo de dosis. Como se utiliza en la presente, la concentración plasmática máxima del fármaco de estado estacionario (pico) se denomina Cma* y la concentración plasmática mínima del fármaco (valle) se denomina Cm¡n. Los momentos después de la administración del fármaco en los que ocurren las concentraciones plasmáticas pico y valle del fármaco en estado estacionario se denominan Tmax y Tmin respectivamente. Los expertos en la técnica comprenderán que las concentraciones plasmáticas del fármaco obtenidas en sujetos individuales variarán debido a la variabilidad intrapaciente en los diferentes parámetros que influyen en la absorción, distribución, el metabolismo y la excreción del fármaco. Por esta razón, a menos que se indique de otra manera, las medias obtenidas de grupos de sujetos se utilizan en la presente para propósitos de comparación de datos de concentración plasmática del fármaco y el análisis de relaciones entre índices de disolución de la forma de dosificación in vitro y concentraciones plasmáticas del fármaco in vivo. Una relación entre una dosis administrada de paliperidona y la magnitud de la concentración plasmática pico de paliperidona obtenida después de la administración de la dosis se utiliza en la presente para ilustrar las diferencias significativas entre las formas de dosificación y los métodos de la presente invención y formas de dosificación de la técnica anterior. Por ejemplo, según se describe a continuación con mayor detalle, un valor numérico sin unidad se deriva calculando la relación entre el valor numérico de Cma media (ng/ml) y el valor numérico de la dosis (mg), es decir, Cmax/dosis. La diferencia entre los valores de las relaciones derivadas caracteriza la reducción en la magnitud de las concentraciones plasmáticas pico de paliperidona después de la administración de las formas de dosificación de paliperidona de liberación sostenida de la presente invención en comparación con las concentraciones plasmáticas pico de paliperidona después de la administración de formas de dosificación de paliperidona de liberación inmediata convencionales. La administración de formas de dosificación de conformidad con la presente invención proveen, de preferencia, relaciones de Cmax/dosis de estado estacionario de menos de aproximadamente 30 y, de mayor preferencia, menos de aproximadamente 25. De modo sorprendente, se ha descubierto que pueden prepararse formas de dosificación de paliperidona de liberación sostenida que e7xhiben valores de T90 de aproximadamente 16 horas o más y, de mayor preferencia, aproximadamente 20 horas o más, y que liberan paliperidona a un índice de liberación controlada por un periodo de tiempo prolongado. La administración de tales formas de dosificación una vez al día proporciona concentraciones plasmáticas medias de paliperidona efectivas en estado estacionario. Los ejemplos de formas de dosificación de paliperidona de liberación sostenida, los métodos para preparar estas formas de dosificación y los métodos para utilizar estas formas de dosificación que se describen en la presente se refieren a formas de dosificación osmóticas para la administración oral. Sin embargo, además de los sistemas osmóticos según se describen en la presente, existen muchos otros planteamiento para lograr la liberación sostenida de fármacos desde formas de dosificación orales conocidos en la técnica. Estos diferentes planteamientos pueden comprender, por ejemplo, sistemas de difusión como dispositivos de depósito y dispositivos de matriz, sistemas de disolución como los sistemas de disolución encapsulada (incluyendo, por ejemplo, "micropellas") y sistemas de disolución de matriz, sistemas combinados de difusión/disolución y sistemas de resina de intercambio iónico según se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences, 1990 ed., pp. 1682-1685. Las formas de dosificación de paliperidona que operan de conformidad con estos otros planteamientos son comprendidas en el alcance de las reivindicaciones que se presentan a continuación, al grado que las características de liberación del fármaco y/o las características de concentración plasmática de paliperidona, según se exponen en las reivindicaciones, describen aquellas formas de dosificación ya sea literalmente o de manera equivalente. Por lo general, las formas de dosificación osmóticas utilizan presión osmótica para generar una fuerza de empuje para que un fluido sea absorbido en un compartimiento formado, por lo menos en parte, a través de una membrana semipermeable que permite la libre difusión del fluido pero no del fármaco o agente(s) osmótico(s), si los hay. Una ventaja significativa de los sistemas osmóticos es que la operación no depende del pH y, por consiguiente, continúa al índice osmóticamente determinado a lo largo de un periodo de tiempo prolongado, incluso cuando la forma de dosificación pasa al tracto gastrointestinal y encuentra diferentes microambientes con valores pH significativamente distintos. Una revisión de tales formas de dosificación se encuentra en Santus and Baker, "Osmotic drug delivery: a review of the patent literature", Journal of Controlled Reléase 35 (1995) 1-21. En particular, las siguientes patentes de E.U.A., propiedad del cesionario de la presente solicitud, ALZA Corporation, referidas a las formas de dosificación osmóticas, se incluyen en su totalidad en la presente: No. 3,845,770; 3,916,899; 3,995,631 ; 4,008,719; 4,111 ,202; 4,160,020; 4,327,725; 4,519,801 ; 4,578,075; 4,681 ,583; 5,019,397 y 5,156,850. La figura 1 es una vista en corte de una modalidad de la forma de dosificación 10 de conformidad con la presente invención. En esta modalidad, el compartimiento interno definido por la membrana 20 contiene un núcleo comprimido en varias capas que comprende una capa de fármaco con un primer componente 30, una capa de fármaco de un segundo componente 40 y una capa de empuje con un tercer componente 50. A pesar de que la modalidad preferida en la figura 1 ilustra una tableta en forma de cápsula, la geometría de la tableta puede tener otra forma, incluyendo una forma biconvexa estándar. Esta forma preferida, así como otras formas alternativas afectarán y alterarán los índices de liberación. En la práctica, después de la ingestión oral de la forma de dosificación 10, el gradiente de actividad osmótica a través de la pared 20 ocasiona que el fluido gástrico penetre la pared 20, convirtiendo así la primera capa de fármaco 30 y la segunda capa de fármaco 40 en composiciones descargables, es decir, soluciones o suspensiones, e hinchando simultáneamente el/los polímero osmótico/s en la capa de empuje 50. La primera capa de fármaco 30 y la segunda capa de fármaco 40 descargables se liberan a través de las salidas 60 a medida que el fluido entra en el compartimiento interno y la capa de empuje 50 continua hinchándose. Cuando ocurre la liberación de la primera capa de fármaco 30 y la segunda capa de fármaco 40, el fluido continua absorbiéndose y la capa de empuje 50 continua hinchándose, impulsando asi la liberación continua. De esta manera, el fármaco es liberado de una manera continua a lo largo de un periodo de tiempo prolongado. Como se describirá con mayor detalle más adelante, la capa de empuje con el tercer componente 50 comprende el/los componente/s osmóticamente activo/ss, pero no contiene el fármaco activo. El/los componente/s osmóticamente activo/s en la capa de empuje 50 comprende típicamente un agente osmótico y uno o varios polímero osmótico(s) con peso moleculares relativamente grandes que exhiben hinchamiento a medida que el fluido es absorbido, de modo que no ocurre una liberación significativa de estos polímeros osmóticos a través de las salidas 60. Excipientes adicionales como aglutinantes, lubricantes, antioxidantes y colorantes pueden incluirse también en la capa de empuje 50. La capa con el tercer componente se denomina en la presente capa expansible o de empuje debido a que, a medida que se absorba el fluido, el/los polímero/s osmótico/s se hinchan y empujan contra la formulación del fármaco descargable de la capa de fármaco de segundo componente para facilitar así la liberación de la formulación de fármaco desde la forma de dosificación. Como se describirá con mayor detalle más adelante, la capa de fármaco de primer componente 30 comprende componentes osmóticamente activos y una cantidad menor del fármaco activo que en la capa de fármaco de segundo componente 40. El/los componente/s osmóticamente activo/s en la capa de fármaco de primer componente comprende una agente osmótico como la sal y uno o varios polímero/s osmótico/s con pesos moleculares relativamente pequeños que exhiben hinchamiento a medida que se absorbe el fluido, de modo que esa liberación de estos polímeros osmóticos a través de la salida 60 occure de una manera similar a aquella de la capa de fármaco 40. Excipientes adicionales como aglutinantes, lubricantes, antioxidantes y colorantes pueden incluirse también en la primera capa de fármaco 30. La segunda capa de fármaco 40 comprende paliperidona en una mezcla con excipientes seleccionados adaptados para proveer un gradiente de actividad osmótica para impulsar el fluido desde un ambiente externo a través de la membrana 20 y para formar una formulación de fármaco descargable en el momento de absorción de fluido. Los excipientes pueden incluir un agente de suspensión adecuado, también denominado vehículo de fármaco en la presente, pero ningún agente osmóticamente activo, un "agente osmótico", como la sal, cloruro de sodio. De modo sorprendente, se ha descubierto que la omisión de sal de esta segunda capa de fármaco, que contiene una porción más grande del fármaco total en la forma de dosificación, en combinación con la sal en el componente de la primera capa de fármaco, proporciona un índice de liberación ascendente mejorado creando una duración prolongada del índice ascendente. La capa de fármaco 40 tiene una concentración mayor del fármaco que la capa de fármaco 30. La relación entre la concentración del fármaco en la primera capa de fármaco 30 y la concentración del fármaco en la segunda capa de fármaco 40 se mantiene en menos de 1 y, de preferencia, menos de 0.33 para proporcionar el índice de liberación sustancialmente ascendente deseado. La capa de fármaco 40 puede comprender también otros excipientes como lubricantes, aglutinantes, etc. La capa de fármaco 40, al igual que la capa de fármaco 30, comprende adicionalmente un vehículo de polímero hidrófilo. El polímero hidrófilo proporciona una partícula en la composición farmacéutica que contribuye a la descarga controlada del fármaco activo. Ejemplos representativos de estos polímeros son óxido de polialquileno con un peso molecular promedio en número de 100,000 a 750,000, incluyendo poli(óxido de etileno), poli(óxido de metileno), poli(óxido de butileno) y poli(óxido de hexileno); y una poli(carboximetilcelulosa) con un peso molecular promedio en número de 40,000 a 400,000, representada por poli(alkalicarboximetilcelulosa), poli(carboximetilcelulosa sódica), poli(carboximetilcelulosa de potasio) y poli(carboximetilcelulosa de litio). La capa de fármaco 40 puede comprender además una hidroxipropilalquilcelulosa con un peso molecular promedio en número de 9,200 a 125,000 para incrementar las propiedades de descarga de la forma de dosificación como lo representa bihidroxipropiletilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilbutilcelulosa y hidroxipropilpentilcelulosa; y una poli(vinilpirrolidona) con un peso molecular promedio en número de 7,000 a 75,000 para incrementar las propiedades de flujo de la forma de dosificación. Preferidos entre estos polímeros son el poli(óxido de etileno) con un peso molecular promedio en número de 100,000 - 300,000. Los vehículos que corroen el ambiente gástrico, es decir, los vehículoes bioerosiobables, son de especial preferencia. Otros vehículos que pueden incorporarse en la capa de fármaco 40 y/o la capa de fármaco 30, incluyen carbohidratos que exhiben suficiente actividad osmótica para utilizarse por sí solos o con otros agentes osmóticos. Tales carbohidratos comprenden monosacáridos, disacáridos y polisacáridos. Los ejemplos representativas incluyen maltodextrinas (es decir, polímeros de glucosa producidos por la hidrólisis de almidón de maíz) y los azúcares que compren lactosa, glucosa, rafinosa, sucrosa, manitol, sorbitol y similares. Las maltodextrinas preferidas son aquellas que tienen una equivalencia de dextrosa (DE) de 20 o menos, de preferencia, una DE a la escala de aproximadamente 4 a aproximadamente 20 y con frecuencia de 9 - 20. La maltodextrina con una DE de 9-12 se ha encontrado útil.

Típicamente, la capa de fármaco 40 y capa de fármaco 30 serán una composición sustancialmente seca, con < 1 % agua en peso, formada por la compresión del vehículo, el fármaco y otros excipientes como una capa. La capa de fármaco 40 puede estar formada a partir de partículas mediante trituración que produce el tamaño del fármaco y el tamaño del polímero acompañante utilizado en la fabricación de la capa de fármaco, típicamente como un núcleo que contiene el compuesto, de conformidad con el modo y la manera de la invención. Los medios para producir partículas incluyen la granulación, secado por aspersión, tamizado, liofilización, trituración, abrasión, molienda a chorro, micronización y picadura para producir el tamaño de partícula en micrón proyecta. El procedimiento puede efectuarse con equipo de reducción de tamaño, como un molino micropulverizador, un molino triturador de energía fluida, un molino triturador, un molino de rodillos, un molino de martillo, un molino de fricción, un molino rascador, un molino de bolas, un molino de bolas vibradores, un molino pulverizador de impacto, un pulverizador centrífugo, un triturador grueso y un triturador fino. El tamaño de partícula puede comprobarse mediante el cribado, incluyendo una criba de barra, una criba plana, una criba vibratoria, una criba giratoria, una criba agitadora, una criba oscilante y una criba de vaivén. Los procedimientos y el equipo para preparar el fármaco y las partículas del vehículo se describen en Pharmaceutical Sciences, Remington, 17a ed., pp. 1585- 1594 (1985); Chemical Enqineers Handbook, Perry, 6a ed. , pp. 21-13 a 21- 19 (1984); Journal of Pharmaceutical Sciences, Parrot, Vol. 61 , No. 6, pp. 813- 829 (1974) y Chemical Enqineer, Hixon, pp. 94-103 (1990). La primera capa de fármaco 30 comprende paliperidona en una mezcla con excipientes seleccionados adaptados para proporcionar un gradiente de actividad osmótica para impulsar el fluido desde un ambiente externo a través de la membrana 20 y para formar una formulación de fármaco descargable en el momento de absorción de fluido. Los excipientes pueden incluir un agente de suspensión adecuado, también denominado vehículo de fármaco en la presente, y un agente osmóticamente activo, un "agente osmótico", como la sal. Asimismo pueden incluirse otros excipientes como lubricantes, aglutinantes, etc. De modo sorprendente, se ha descubierto que cuando la capa de fármaco de primer componente 30 comprende un componente osmóticamente activo y una cantidad menor del fármaco activo que en la capa de fármaco de segundo componente 40, puede crearse un índice de liberación ascendente que origina una duración más larga del índice ascendente. Además, con las dosis bajas de paliperidona descargadas desde una forma de dosificación y la baja cantidad de ese total en la primera capa de fármaco 30, se ha encontrado que la adición de sal produce un índice de liberación predeterminado consistente, originando a su vez un índice de liberación sustancialmente ascendente a lo largo de 20 horas. El componente osmóticamente activo en la primera capa de fármaco comprende, típicamente, un agente osmótico y uno o varios polímero/s osmótico/s con pesos moleculares relativamente bajos que exhiben ("linchamiento cuando el fluido es absorbido de modo que la liberación de estos polímeros osmóticos a través de la salida 60 ocurre de una manera similar a aquella de la capa de fármaco 40. La primera capa de fármaco 30 puede comprender también excipientes adicionales como aglutinantes, lubricantes, antioxidantes y colorantes. De modo sorprendente se ha descubierto que la relación entre la concentración del fármaco de la primera capa de fármaco y la segunda capa de fármaco altera el perfil del índice de liberación. El perfil del índice de liberación se calcula como la diferencia entre el índice máximo de liberación y el índice de liberación alcanzado en el primer punto de tiempo después del inicio (por ejemplo, a las 6 horas), dividida entre el índice medio de liberación entre los dos puntos de datos. Por ejemplo, en el Ejemplo 1 , la concentración del fármaco en la primera capa de fármaco 30 es de 0.8% y la concentración del fármaco en la segunda capa de fármaco 40 es de 2.5% lo que produce una relación de de 0.33 entre las dos capas lo que proporciona un perfil de índice de liberación de 60%. Se ha encontrado que una concentración más baja del fármaco proporciona una pendiente de la curva del índice de liberación mejorada. Una relación de una alta concentración del fármaco produce menos índices de liberación ascendentes como se muestra en la figura 5. La relación de la concentración del fármaco para producir una pendiente de la curva del índice de liberación ascendente de más de 50% es inferior a 0.44.

De manera similar, se ha encontrado que la sal reducida en la primera capa de fármaco 30 también disminuye la pendiente de la curva del índice de liberación. Por ejemplo, cuando no se agrega sal, la pendiente de la curva del índice de liberación es de aproximadamente 57. Cuando se agregan 20% de sal, la pendiente de la curva del índice de liberación aumenta a 80%. Véase la figura 4. La cantidad de sal requerida para proporcionar el perfil preferido del índice de liberación ascendente es de por lo menos 20%. De manera sorprendente, se ha descubierto que el índice de liberación ascendente de paliperidona provee una biodisponibilidad, absorción y eficacia superior que las dosis múltiples de las formas de dosificación de liberación inmediata, así como índices de liberación sustancialmente del orden cero a lo largo de periodos de tiempo prolongados. Opcionalmente, la capa de fármaco 30 y capa de fármaco 40 pueden comprender agentes tensioactivos y desintegrantes en ambas capas de fármaco. Los ejemplos de los agentes tensioactivos incluyen aquellos que tienen un valor HLB de entre aproximadamente 10 y 25, tales como monoestearato de polietilenglicol 400, monolaureato de polioxietilen-4-sorbitano, monooleato de polioxietilen-20-sorbitano, monopalmitato de polioxietilen-20-sorbitano, polioxietilen-20-monolaurato, polioxietilen-40-estearato, oleato de sodio y similares. Los desintegrantes pueden seleccionarse de almidones, arcillas, celulosas, alginas y gomas y almidones, celulosas y polímeros entrecruzados. Los desintegrantes representatives incluyen almidón de maíz, almidón de papa, croscarmelosa, crospovidona, glicolato de almidón sódico, Veegum HV, metilcelulosa, agar, bentonita, carboximetilcelulosa, ácido algínico, goma guar y similares. Un compuesto representativo de paliperidona con actividad antipsicótica es la risperidona de liberación inmediata, Risperdal®. Las concentraciones en el plasma sanguíneo en un sujeto pueden determinarse mediante un ensayo clínico para determinar una correlación entre la tolerabilidad y el efecto clínico y las concentraciones del fármaco en el plasma sanguíneo. La presente invención provee un periodo de descarga utilizando un perfil de concentración en el plasma sanguíneo sustancialmente ascendente. Las formas de dosificación de la presente invención presentan valores Tgo de liberación del fármaco del núcleo de más de 12 horas, de preferencia, más de 16 horas y de mayor preferencia, más de 20 horas, y liberan paliperidona por un periodo de tiempo continuo de aproximadamente 22 horas. Aproximadamente una hora después de la administración, la forma de dosificación comienza liberar paliperidona desde el núcleo a un índice de liberación sustancialmente ascendente que continua por un periodo de tiempo prolongado de aproximadamente 16 horas o más. La pared 20 es configurada para estar permeable al paso de un fluido externo, como agua y fluidos biológicos, y es sustancialmente impermeable al paso de paliperidona, el agente osmótico, polímero osmótico y similares. Como tal es semipermeable. Las composiciones selectivamente semipermeables utilizados para formar la pared 20 son esencialmente no erosionables y sustancialmente ¡nsoluble en fluidos biológicos durante la vida de la forma de dosificación. Los polímeros representativos para formar la pared 20 comprenden homopolímeros semipermeable, copolímeros semipermeables y similares. Tales materiales comprenden ésteres de celulosa, éteres de celulosa y éster-éteres de celulosa. Los polímeros celulósicos tienen un grado de sustitución (DS) de su unidad de anhidroglucosa de más de 0 hasta 3, inclusive. El grado de sustitución (DS) se refiere al número promedio de grupos hidroxilo originalmente presentes en la unidad de anhidroglucosa que son reemplazados por un grupo sustituyente o convertidos en otro grupo. La unidad de anhidroglucosa puede sustituirse en parte o por completo con grupos como acilo, alcanoilo, alquenilo, aroilo, alquilo, alcoxy, halógeno, carboalquilo, alquilcarbamato, alquilcarbonato, alquilsulfonato, alquisulfamato, grupos que forman polímeros semipermeables y similares, en donde las porciones orgánicas contienen entre uno y doce átomos de carbono y, de preferencia, entre uno y ocho átomos de carbono. Típicamente, las composiciones semipermeables incluyen un miembro seleccionado del grupo que comprende acilato de celulosa, diacilato de celulosa, triacilato de celulosa, acetato de celulosa, diacetato de celulosa, triacetato de celulosa, mono-, di- y tri-alquinatos de celulosa, mono-, di- y tri-alquenilatos, mono-, di- y tri-aroilatos y similares. Los ejemplos de polímeros inlcuyen acetato de celulosa con un DS de 1.8 a 2.3 y un contenido de acetilo de 32 a 39.9%; diacetato de celulosa con un DS de 1 a 2 y un contenido de acetilo de 21 a 35%; triacetato de celulosa con un DS de 2 a 3 y un contenido de acetilo de 34 a 44.8% y similares. Polímeros celulósicos más específicos incluyen propionato de celulosa con un DS de 1.8 y un contenido de propionilo de 38.5%; celulosa acetato propionato con un contenido de acetilo de 1.5 a 7% y un contenido de acetilo de 39 to 42%; celulosa acetato propionato con un contenido de acetilo de 2.5 a 3%, un contenido medio de propionilo de 39.2 a 45% y un contenido de hidroxilo de 2.8 a 5.4%; celulosa acetato butirato con un DS de 1.8, un contenido de acetilo de 13 a 15% y un contenido de butirilo de 34 a 39%; celulosa acetato butirato con un contenido de acetilo de 2 a 29%, un contenido de butirilo de 17 a 53% y un contenido de hidroxilo de 0.5 a 4.7%; triacilatos de celulosa con un DS de 2.6 a 3, como trivalerato de celulosa, trimalato de celulosa, tripalmitato de celulosa, trioctanoato de celulosa y tripropionato de celulosa; diésteres decelulosa con un DS de 2.2 a 2.6, como dusuccinato de celulosa, dipalmitato de celulosa, dioctanoato de celulosa, dicaprilato de celulosa y similares; y ésteres de celulosa mezclados, como celulosa acetato valerato, celulosa acetato succinato, celulosa propionato succinato, celulosa acetato octanoato, celulosa valerato palmitato, celulosa acetato heptanoato y similares. Los polímeros semipermeables sd3e describen en la patente de E.U.A. No. 4,077,407 y pueden ser sintetizados mediante procedimientos que se describen en Encvclopedia of Polimer Science and Technology, Vol. 3, pp. 325-354 (1964), Interscience Publishers Inc., Nueva York, NY.

Los polímeros semipermeables adicionales para formar la pared 20 comprenden celulosa acetaldehído dimetil acetato; celulosa acetato etilcarbamato; celulosa acetato metil carbamato; celulosa dimetilaminoacetato; poliamida semipermeable; poliuretanos semipermeables; sulfonato poliestirenos semipermeables; polímeros semipermeables selecitvamente entrecruzados formados por la co-precípitación de un anión y un catión, como se describe en las patentes de E.U.A. No. 3,173,876; 3,276,586; 3,541 ,005; 3,541 ,006 y 3,546,142; polímeros semipermeables, como los describen Loeb, et al. en la patente de E.U.A. No. 3,133,132; derivados de poliestireno semipermeables; poli(estireno sulfonato sódico) semipermeable; poli (cloruro de vinilbenciltrimetilamonio) semipermeable y polímeros semipermeables que exhiben una permeabilidad a fluidos de 10~5 a 10"2 (ce. mil/cm hr. atm), expresada como diferencias de atmósfera de presión hidrostática u osmótica a través de una pared semipermeable. Los polímeros son conocidos en la técnica en las patentes de E.U.A. No. 3,845,770; 3,916,899 y 4,160,020 y en Handbook of Common Polimers. Scott and Roff (1971 ) CRC Press, Cleveland, OH. La pared 20 puede comprender también un agente regulador de flujo. El agente regulador de flujo es un compuesto agregado para ayudar a regular la permeabilidad a fluidos o el flujo a través de la pared 20. El agente regulador de flujo puede ser un agente que intensifica el flujo o un agente que disminuye el flujo. El agente puede seleccionarse previamente para aumentar o reducir el flujo líquido. Los agentes que producen un aumento pronunciado en la permeabilidad a fluidos como el agua son, con frecuencia, esencialmente hidrófilos, mientras que aquellos que originan una marcada reducción de fluidos como el agua son esencialmente hidrófobos. La cantidad del regulador en la pared, cuando se incorpora en la misma, es generalmente de aproximadamente 0.01 % a 20% en peso o más. El regulador de flujo puede incluir alcoholes polihídricos, polialquilenglicoles, polialquilendioles, poliésteres de alquilenglicoles y similares. Los intensificadores de flujo típicos inlcuyen polietilenglicol 300, 400, 600, 1500, 4000, 6000 y similares; glicoles de bajo peso molecular como polipropilenglicol, polibutilenglicol y poliamilenglicol; los polialquilenedioles como poli (1 ,3-propandiol), poli (1 ,4-butandiol), poli (1 ,6-hexandiol) y similares; dioles alifáticos como 1 ,3-butilenglicol, 1 ,4-pentametilenglicol, 1 ,4-hexametilenglicol y similares; alquilentrioles como glicerina, 1 ,2,3-butantriol, 1 ,2,4-hexantriol, 1 ,3,6-hexantriol y similares; ásteres como dipropionato de etilenglicol, butirato de etilenglicol, dipropionate de butilenglicol, esteres de acetato de glicerol y similares. Los intensificadores de flujo que se prefieren actualmente incluyen el grupo de derivados de copolímero difuncional en bloque de polioxialquileno y derivados de propilenglicol conocidos como plurónicos (BASF). Los agentes reductores de flujo representativos incluyen ftalato sustituido con un grupo alquilo o alcoxi o con tanto un grupo alquilo como un grupo alcoxi como ftalato de dietilo, ftalato de dimetoxietilo, ftalato de dimetilo y [di (2-etilhexil) ftalato], ftalato de arilo como ftalato de trifenilo y ftalato de butilbencilo; sales insolubles como sulfato de calcio, sulfato de bario, fosfato de calcio y similares; óxidos insolubles como óxido de titanio; polímeros en forma de polvo, granulado o una forma similar como poliestireno, polímetilmetacrilato, policarbonato y polisulfona; ésteres como ésteres de ácido cítrico esterificados con grupos alquilo de cadena larga; rellenos inertes y sustancialmente impermeables al agua; resinas compatibles con materiales formadores de pared con base en la celulosa y similares. Otros materiales pueden incluirse en la composición de la pared semipermeable para impartir propiedades de flexibilidad y alargamiento, para lograr que la pared 20 sea menos quebradiza y tenga mayor resistencia al desgarro. Los materiales apropiados incluyen plastificantes de ftalato como ftalato de dibencilo, ftalato de dihexio, butil octil ftalato, ftalato de cadena lineal de seis a once carbonos, ftalato de di-isononilo, ftalato de di-isodecilo y similares. Los plastificantes incluyen no-ftalatos como triacetina, azelato de dioctilo, talato epoxidizado, trimelato de tri-isoctilo, trimelítato de tri-isononilo, sucrosa acetato isobutirato, aceite de soya epoxidizado y similares. La cantidad del plastificante en una pared, cuando se incorpora en la misma, es de aproximadamente 0.01% a 20% en peso, o más. La capa de empuje 50, el tercer componente, comprende una composición expansible en una disposición en capas de contacto con la capa de fármaco de segundo componente 40 según se ilustra en la figura 1 o en una disposición en capas de contacto con la capa de barrera 55 según se ilustra en la figura 3. La capa de empuje 50 comprende un polímero que absorbe un fluido acuoso o biológico y se hincha para empujar la composición farmacéutica a través de la salida del dispositivo. Un polímero con propiedades de absorción adecuadas puede denominarse en la presente como un polímero osmótico. Los polímeros osmóticos son polímeros hidrófilos hinchables que interactúan con agua y fluidos biológicos acuosos y se hinchan o se expanden a un alto grado, típicamente exhibiendo un aumento de volumen de 2 - 50 veces. El polímero osmótico puede ser entrecruzado o no entrecruzado, pero en una modalidad preferida son por lo menos ligeramente entrecruzados para crear una red polimérica que es demasiado grande y enredada para salir de la forma de dosificación. Por lo tanto, en una modalidad preferida, la composición expansible se retiene dentro de la forma de dosificación durante su vida útil. Los representantes de polímeros de desplazamiento absorbentes de fluidos comprenden miembros seleccionados de poli (óxido de alquileno) con un peso molecular promedio en número de 1 millón a 15 millones, como los representan poli (óxido de etileno) y poli (álcali carboximetilcelulosa) con un peso molecular promedio en número de 500,000 a 3,500,000, en donde el álcali es sodio, potasio o litio. Los ejemplos de polímeros adicionales para la formulación de la composición de la capa de empuje comprenden polímeros osmóticos que forman hidrogeles, tales como el carboxipolímero ácido Carbopol®, un polímero de acrílico, entrecruzado con una sucrosa de polialilo, también conocida como carboxipolimetileno, y un polímero de carboxivinilo con un peso molecular de 250,000 a 4,000,000; poliacrilamidas Cyanamer®; polímeros de anhídrido indenomaleico hinchables en agua entrecruzados; ácido poliacrílico Good-rite® con un peso molecular de 80,000 a 200,000; polímero de acrilato Aqua-Keeps® compuesto de unidades de glucosa condensada, como poliglurano entrecruzado con diéster y similares. Los polímeros representatives que forman hidrogeles son conocidos de la técnica anterior en la patente de E.U.A. No. 3,865,108, expedida a Hartop; patente de E.U.A. No. 4,002,173, expedida a Manning; patente de E.U.A. No. 4,207,893, expedida a Michaeis y en Handbook of Common Polymers, Scott and Roff, Chemical Rubber Co., Cleveland, OH. Los agentes osmóticos adecuados, también conocidos como solutos osmóticos y agentes osmóticamente eficaces, que pueden encontrarse en la primera capa de fármaco y la capa de empuje en la forma de dosificación, son aquellos que exhiben un gradiente de actividad osmótica a través de la pared 20. Los agentes osmóticos apropiados comprenden un miembro seleccionado del grupo que comprende cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de litio, sulfato de magnesio, cloruro de magnesio, sulfato de potasio, sulfato de sodio, sulfato de litio, fosfato de ácido de potasio, manitol, urea, inositol, succinato de magnesio, ácido tartárico, rafinosa, sucrosa, glucosa, lactosa, sorbitol, sales inorgánicas, sales orgánicas y carbohidratos.

Ejemplos de solventes adecuados para la fabricación de los componentes de la forma de dosificación comprenden solventes orgánicos acuosos o inertes que no afectan negativamente los materiales utilizados en el sistema. En un sentido amplio, los solventes incluyen miembros seleccionados del grupo que comprende solventes acuosos, alcoholes, cetonas, ésteres, éteres, hidrocarburos alifáticos, solventes halogenados, cicloalifáticos, aromáticos, solventes heterocíclicos y mezclas de los mismos. Los solventes típicos incluyen acetona, alcohol de diacetona, metanol, etanol, alcohol isopropílico, alcohol butílico, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de n-butilo, metilisobutil cetona, metilpropil cetona, n-hexano, n-heptano, etilenglicol monoetil éter, acetato de etilenglicol monoetilo, dicolururo de metileno, dicloruro de etileno, dicloruro de propileno, nitroetano de tetracloruro de carbono, tetracloroetano de nitropropano, etil éter, isopropil éter, ciclohexano, ciclooctano, benceno, tolueno, nafta, 1 ,4-dioxano, tetrahidrofurano, diglima, agua, solventes acuosos conteniendo sales inorgánicas como cloruro de sodio, cloruro de calcio y similares, y mezclas de los mismos como acetona y agua, acetona y metanol, acetona y alcohol etílico, dicloruro de metileno y metanol, y dicloruro de etileno y metanol. La figura 3 ilustra una modalidad alternativa que incluye una capa de barrera de tercer componente 55 opcional que separa la capa de fármaco de segundo componente 40 de la capa de empuje 50. La figura 3 ilustra también la forma de dosificación 10 incluyendo una pared interna 90. La figura 3 ilustra la modalidad preferida de la forma de dosificación 10 incluyendo la pared interior de protección o el sub-revestimiento 90 y una capa de barrera de tercer componente 55 opcional que separa la capa de fármaco de segundo componente 40 de la capa de empuje 50.

La composición de la capa de barrera 55 es inerte con respecto a la composición de la capa de fármaco de segundo componente 40 y sustancialmente impermeable; de modo que se previene que el fármaco de la capa de fármaco 40 y los componentes de la capa de empuje 50 se mezclen. Los materiales adecuados incluyen polímeros, grasas, ácidos grasos y ásteres de ácidos grasos insolubles en agua que son sólidos a temperaturas ambiente y corporales, y ceras. Los polímeros insolubles en agua representativos incluyen etilcelulosa, acetato de celulosa, cloruro de polivinilo, copolímeros de polietileno y acetato de vinilo, poli (metilmetacrilate), polímeros acrílicos como Eudragit® L o Eudragit® R, policaprolactona, polímeros ácidos poli (láctico-co-glicólicos) (PLGA), polietileno de alta densidad, hule, estiren-butadieno, polisilicona, nylon, poliestireno, politetrafluoroetileno y polímeros halogenados. Las ceras representativas incluyen cera y cera de abeja. Las grasas, ácidos grasos y esteres de ácidos grasos representativos incluyen ácidos grasos de cadena larga de Ci6 - C24, ésteres de tales ácidos grasos de cadena larga como ácido esteárico y ácido oleico, y mezclas de los anteriores. Pueden utilizarse mezclas de los materiales que se describen con anterioridad, v.g., una mezcla de etilcelulosa y ácido esteárico, que se prefiere actualmente. El sub-revestimiento de protección 90 es permeable al paso de fluido gástrico que entra en el compartimiento definido por la pared 20 y proporciona una función protectora que reduce la degradación de paliperldona bajo condiciones de tensión.

La pared interior 90 proporciona adicionalmente una función lubricante que facilita el movimiento de la primera capa de fármaco 30, la segunda capa de fármaco 40 y la capa de empuje 50 hacia la salida 60. La pared interior 90 puede formarse a partir de materiales y excipientes hidrófilos. La pared exterior 20 es semipermeable, permitiendo que el fluido gástrico entre en el compartimiento, pero previniendo el paso de los materiales que comprenden el núcleo en el compartimiento. La formulación de fármaco descargable se libera desde la salida 60 según se describe con anterioridad con respecto a la modalidad de la figura 3. La figura 7 ilustra los pasajes de degradación potencial para paliperidona bajo condiciones de tensión. El sub-revestimiento 90 proporciona medios para reducir esta degradación potencial. La pared interior 90 puede formarse a partir de materiales y excipientes hidrófilos. La pared 20 es semipermeable, permitiendo que el fluido gástrico entre en el compartimiento, pero sustancialmente impermeable al paso de materiales que comprenden el núcleo en el compartimiento. La formulación de fármaco descargable se libera desde la salida 60 según se describe con anterioridad con respecto a la modalidad de la figura 3. La pared interior 90 se ubica entre por lo menos las capas de fármaco 30 y 40, y la pared 20 para reducir la degradación del principio activo de la capa de fármaco 30 y la capa de fármaco 40. La pared interior 90 estimula la estabilidad de la composición farmacéutica.

La pared interior 90 reduce también la fricción entre la superficie externa de la capa de fármaco 30 y la capa de fármaco 40, y la superficie interior de la pared 20. La pared interior 90 estimula la liberación de la composición farmacéutica del compartimiento y reduce la cantidad de la composición farmacéutica residual que permanece en el compartimiento al final del periodo de descarga, particularmente cuando la mezcla, suspensión o solución de la composición farmacéutica dispensada es altamente viscosa durante el periodo de tiempo en el que se está descargando. En formas de dosificación en las que hay una alta carga de fármaco, es decir, 40% o más del principio activo en la capa de fármaco basado en el peso total de la capa de fármaco, y sin pared interior, se ha observado que cantidades residuales significativas del fármaco pueden permanecer en el dispositivo después de que se haya finalizado el periodo de descarga. En algunos casos, cantidades de 20% o más pueden permanecer en la forma de dosificación al final de un periodo de veinte horas cuando se examina en un ensayo de índice de liberación. La pared interior 90 se conforma como un revestimiento interior de un agente estimulante de flujo, es decir, un agente que reduce la fuerza de fricción entre la pared exterior 20 y la superficie externa de la capa de fármaco 40. La pared interior 90 parece reducir las fuerzas de fricción entre la pared exterior 20 y la superficie exterior de la capa de fármaco 30 y la capa de fármaco 40, permitiendo así una descarga más completa del fármaco desde el dispositivo. Particularmente en el caso de compuestos activos con costos elevados, este tipo de mejora representa ventajas económicas sustanciales ya que no es necesario carga la capa de fármaco con un exceso del fármaco para asegurar que se descargue la cantidad mínima del fármaco requerido. La pared interior 90 pueden configurarse como un revestimiento aplicado sobre el núcleo comprimido. La pared interior 90 se caracteriza además por un agente de protección, es decir, un agente que reduce la degradación de paliperidona en la capa de fármaco 30 y la capa de fármaco 40. Particularmente en el caso de compuestos activos con costos elevados, este tipo de mejora representa ventajas económicas sustanciales. La pared interior 90 puede configurarse como un revestimiento aplicado encima de un núcleo comprimido. Típicamente, la pared interior 90 puede tener un grosor de 0.01 a 5 mm, más típicamente de 0.5 a 5mm, y comprende un miembro seleccionado entre hidrogeles, gelatina, óxidos de polietileno de bajo peso molecular, v.g., menos de 100,000 MW, hidroxialquilcelulosas, v.g., hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxiisopropilcelulosa, hidroxibutilcelulosa y hidroxifenilcelulosa, y hidroxialquilalquilcelulosas, v.g., hidroxipropil metilcelulosa, y mezclas de los mismos. Las hidroxialquilcelulosas comprenden polímeros con un peso molecular promedio en número de 9,500 a 1 ,250,000. Por ejemplo, las hidroxipropilcelulosas con un peso molecular promedio en número de entre 80,000 y 850,000 son útiles. La pared interior puede prepararse a partir de soluciones o suspensiones convencionales de los materiales que se mencionan con anterioridad en solventes acuosos o solventes orgánicos inertes. Los materiales preferidos para la pared interior incluyen hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, povidona [poli (vinilpirrolidona)], polietilenglicol, y mezclas de los mismos. De mayor preferencia son las mezclas de hidroxipropilcelulosa y povidona, preparadas en solventes orgánicos, particularmente solventes polares orgánicos como alcanoles inferiores con 1 - 8 átomos de carbono, de preferencia, etanol, mezclas de hidroxietilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa preparadas en solución acuosa, y mezclas de hidroxietilcelulosa y polietilenglicol preparadas en solución acuosa. De mayor preferencia, la pared interior comprende una mezcla de hidroxipropilcelulosa y providona preparada en etanol. Es preferido que la pared interior 90 comprenda entre aproximadamente 50% y aproximadamente 90% de hidroxipropilcelulosa identificada como EF con un peso molecular promedio de aproximadamente 80,000 y entre aproximadamente 10% y aproximadamente 50% de polivinilpirrolidona identificada como K29-32. De manera conveniente, el peso de la pared interior aplicada al núcleo comprimido puede correlacionarse con el grosor de la pared interior y el fármaco residual que permanece en una forma de dosificación en un ensayo de índice de liberación como se describe en la presente. Como tal, durante las operaciones de fabricación, el grosor de la pared interior puede controlarse mediante el control del peso de la pared interior establecido en la operación del revestimiento. Cuando la pared interior 90 es configurada como un sub-revestimiento, es decir, al revestir el compuesto tableteado incluyendo una o todas de la primera capa de fármaco, segunda capa de fármaco y capa de empuje, la pared interior puede rellenar irregularidades de la superficie formadas en el núcleo por el procedimiento de tableteado. La resultante superficie externa lisa facilita el deslizamiento entre el núcleo compuesto revestido y la pared semipermeable durante la descarga del fármaco, lo que origina una cantidad menor de composición farmacéutica residual que permanece en el dispositivo al final del periodo de dosis. Cuando la pared interior 90 es fabricada a partir de un material que forma gel, el contacto con agua en el ambiente de uso facilita la formación del revestimiento interior de gel o parecida al gel con una viscosidad que puede estimular e incrementar el deslizamiento entre la pared exterior 20 y la capa de fármaco 30 y capa de fármaco 40. El sub-revestimiento 90 también ha demostrado reducir la degradación de paliperidona durante las pruebas de estabilidad y podrían mejorar y prolongar la vida de estante de la formulación resultante. El cuadro 1 y las figuras 8A y 8B ¡lustran la estabilidad aumentada de paliperidona en las formas de dosificación que incorporan el sub-revestimiento de protección en comparación con las formas de dosificación que no incluyen el sub-revestimiento de protección.

El revestimiento en batea puede emplearse convenientemente para proveer la forma de dosificación completada, excepto el orificio de salida. En el sistema de revestimiento en batea, la composición que forma la pared para la pared interior o la pared exterior, según sea el caso, se aplica mediante aspersión sucesiva de la composición de pared apropiada en el núcleo comprimido de tres o varias capas que comprende la capa de fármacos, capa de barrera opcional y capa de empuje, acompañado por la agitación en una batea rotatoria. Un revestidor de batea se utiliza debido a su disponibilidad a escala comercial. Otras técnicas pueden emplearse para el revestimiento del núcleo comprimido. Una vez revestido, la pared se seca en un horno secador de aire forzado o en un horno en el que se controlan temperatura y humedad para liberar la forma de dosificación de solvente(s) utilizados en la fabricación. Las condiciones de secado se elegirán convencionalmente con base en el equipo disponible, condiciones ambientales, solventes, revestimientos, grosor del revestimiento y similares. También pueden emplearse otras técnicas de revestimiento. Por ejemplo, la pared o paredes de la forma de dosificación pueden formarse en una técnica utilizando el procedimiento de suspensión de aire. Este procedimiento consiste en suspender y hacer caer el centro comprimido en una corriente de aire y la pared semipermeable que conforma la composición, hasta que la pare se aplique al centro. El procedimiento de suspensión de aire es adecuado para formar independientemente la pared de la forma de dosificación. El procedimiento de suspensión de aire se describe en la Patente de EUA No. 2,799,241 ; en J. Am. Pharm. Assoc, Vol. 48, pp. 451-459 (1959); e, ibid., Vol. 49, pp. 82-84 (1960). La forma de dosificación también puede revestirse con un revestidor de suspensión de aire Wurster® utilizando, por ejemplo, metilendicloruro metanol como cosolvente para el material que forma la pared. Puede utilizarse un revestimiento de suspensión de aire aromático empleando un cosolvente. Las formas de dosificación de conformidad con la presente invención se fabrican con técnicas estándar. Por ejemplo, la forma de dosificación puede fabricarse con la técnica de granulación húmeda. En la técnica de granulación húmeda, el fármaco y el vehículo se mezclan utilizando un solvente orgánico, como un etanol anhidro desnaturalizado, como el fluido de granulado. Los ingredientes restantes pueden disolverse en una porción del fluido de granulado, como el solvente descrito anteriormente, y esta última mezcla húmeda preparada se añade lentamente a la mezcla de fármaco mezclando continuamente en la mezcladora. El fluido de granulado se añade hasta que se produce una mezcla húmeda, cuya mezcla de masa húmeda se hace pasar entonces a través de una criba predeterminada en charolas de horno. La mezcla se seca durante 18 a 24 horas de 24 °C a 35 °C en un horno secador de aire forzado. Los granulos secados son entonces dimensionados. Posteriormente, se añade estearato de magnesio u otro lubricante adecuado al granulado de fármaco y el granulado se coloca en recipientes de trituración y se mezcla en un molino de jarro durante 10 minutos. La composición se prensa para formar una capa, por ejemplo en una prensa Manesty® o una prensa Korsch LCT. Para un centro de tres capas, los gránulos o polvos de las composiciones de la capa de fármaco y de la composición de la capa de empuje se colocan secuencialmente en una matriz de tamaño apropiado, en donde se aplican pasos de compresión intermedia a cada una de las primeras dos capas, seguido por un paso final de compresión después de que la última capa se añade a la matriz para formar el centro de tres capas. La compresión intermedia generalmente ocurre bajo una fuerza de aproximadamente 50 a 100 Newton. La última etapa de compresión generalmente ocurre con una fuerza de 3500 Newton como mínimo, con frecuencia de 3500 a 5000 Newton. Los centros comprimidos son alimentados a una prensa de revestimiento en seco, v.g., una prensa de Revestimiento en Seco Kilian® y subsiguientemente revestidos con los materiales de pared, según se describe arriba. Uno o más orificios de salida son perforados en el extremo de capa de fármaco de la forma de dosificación, y sobre-revestimientos opcionales solubles en agua, que pueden ser de color (v.g., revestimientos de color revestimientos de color Opadry) o transparentes (v.g., Opadry Transparente), pueden revestirse en la forma de dosificación para proveer la forma de dosificación terminada. En otra fabricación, el fármaco y otros ingredientes comprendidos en la capa de fármaco se mezclan y prensan para formar una capa sólida. La capa tiene dimensiones que corresponden a las dimensiones internas del área que debe ocupar la capa en la forma de dosificación, así como también posee dimensiones correspondientes a la capa de empuje, si se encuentra incluida, para formar una disposición de contacto con ella. El fármaco y otros ingredientes también pueden mezclarse con un solvente y mezclarse para formar una forma sólida o semisólida a través de métodos convencionales, como trituración en molino de bolas, calandrado, agitación o trituración con rodillo y, posteriormente, prensarse para formar una forma seleccionada previamente. Posteriormente, si se incluye, una capa de composición de osmopolímero contacto con la capa de fármaco de manera similar. Las capas de la formulación de fármaco y la capa de osmopolímero pueden fabricarse a través de técnicas de prensado de dos capas convencionales. Puede seguirse un procedimiento análogo para preparar el centro de tres capas. Los centros comprimidos pueden entonces revestirse con el material de pared interna y el material de pared semipermeable, según se describe arriba. Otro procedimiento de fabricación que puede utilizarse comprende mezclar los ingredientes en polvo de cada capa en un granulador de lecho fluidizado. Después de que los ingredientes en polvo se mezclan en seco en el granulador, un fluido de granulado, por ejemplo, poli(vinilpirrolidona) en agua, se rocía en los polvos. Los polvos revestidos se secan entonces en el granulador. Este procedimiento granula todos los ingredientes presentes ahí, al mismo tiempo que añade el fluido de granulado. Después de que se sean los gránulos, un lubricante, como ácido esteárico o estearato de magnesio, se mezcla en el granulado utilizando un mezcladora, v.g., mezcladora V o mezcladora de acarreado. Los granulos se prensan entonces de la manera descrita arriba. La forma de dosificación de la invención se provee con por lo menos una salida 60. La salida 60 coopera con el centro comprimido para la liberación uniforme de fármaco desde la forma de dosificación. La salida puede proveerse durante la fabricación de la forma de dosificación o durante la descarga de fármaco por parte de la forma de dosificación en un ambiente de uso fluido. La salida 60 puede incluir un orificio que se forma o puede formarse a partir de una sustancia o polímero que se desgasta, disuelve o es lixiviado desde la pared externa para formar, de este modo, un orificio de salida. La sustancia o polímero puede incluir, por ejemplo, un ácido poli(glicólico) desgastable o ácido poli(láctico) en la pared semipermeable; un filamento gelatinoso; un poli(vinilalcohol) removible con agua; un compuesto lixiviable, como un formador de poro eliminable con fluido seleccionado del grupo que comprende sal inorgánica y orgánica, óxido y carbohidrato. Pueden formarse una salida o múltiples salidas lixiviando un miembro seleccionado del grupo que consiste de sorbitol, lactosa, fructosa, glucosa, mañosa, galactosa, talosa, cloruro de sodio, cloruro de potasio, citrato de sodio y manitol, para proveer un poro-orificio de salida dimensionado para una liberación uniforme.

La salida puede ser de cualquier forma, como redonda, triangular, cuadrada, elíptica y otra similar para la liberación de dosis medida uniforme de un fármaco de la forma de dosificación. La forma de dosificación puede fabricarse con una o varias salidas en una relación de separación o una o varias superficies de la forma de dosificación. Puede utilizarse el perforado, incluyendo el perforado mecánico y láser, a través de la pared semipermeable para formar el orificio de salida. Dichas salidas y equipo para formar dichas salidas se describen en las Patentes de E.U.A. No. 3,916,899, por Theeuwes y Higuchi, así como en la Patente de EUA No. 4,088,864, por Theeuwes, et al. En la presente se prefiere utilizar dos salidas del mismo diámetro. Las formas de dosificación de esta invención presentan una liberación sostenida de fármaco en un periodo de tiempo continuo que incluye un tiempo prolongado cuando el fármaco se libera a un índice de liberación ascendente, según se determina en una prueba de índice de liberación estándar como aquella descrita en la presente. Cuando se administran a un sujeto, las formas de dosificación de la invención proveen concentraciones de fármaco en plasma sanguíneo básicamente ascendentes en el sujeto, que son menos variables en un periodo de tiempo prolongado que aquellas obtenidas con formas de dosificación de liberación inmediata. Cuando las formas de dosificación de esta invención se administran continuamente una vez al día, las formas de dosificación de la invención proveen concentraciones de fármaco en plasma ascendentes que son terapéuticamente efectivas, al mismo tiempo que proveen concentraciones pico en estado estacionario de fármaco en plasma que se producen en un momento posterior después de la administración farmacéutica y que presentan una magnitud más baja que las concentraciones pico en estado estacionario de fármaco en plasma que se producen después de una administración dos o tres veces al día de una forma de dosificación de liberación inmediata. Se prefiere la práctica de los métodos anteriores de administrar oralmente una forma de dosificación a un sujeto una vez al día. Otras condiciones y estados de enfermedad, cuya manifestación o diagnóstico pudiera requerir de un antipsicótico, podrían ser tratados con las formas de dosificación de la paliperidona y con los métodos de la invención. Además, otras condiciones y estados de enfermedad que pudieran o no manifestarse asociados con depresión o ansiedad, pero que pudieran responder al tratamiento con paliperidona, podrían también tratarse con las formas de dosificación y métodos de la invención. Los métodos preferidos para fabricar las formas de dosificación de la presente invención se describen en general abajo. Todos los porcentajes son porcentajes en peso, a menos que se indique de otro modo.

CUADRO 1 EJEMPLO 1 Tableta de paliperidona en forma de cápsula, sistema de tres capas de 1.9 mg Una forma de dosificación adaptada, diseñada y con forma de un dispositivo de descarga de fármaco osmótico se fabrica de la siguiente forma: 100 g de paliperidona, 7345 g de óxido de polietileno con un peso molecular promedio de 200,000, así como 200 g de cloruro de sodio, USP se añaden a un tazón granulador de lecho fluidizado. Después se prepara una solución aglutinante disolviendo 800 g de celulosa de hidroxipropilmetil identificada como 2910, que tiene una viscosidad promedio de 5 cps en 9,200 g de agua. Los materiales secos se granulan en lecho fluidizado rociando con 6750 g de solución aglutinante. Posteriormente, el granulado húmedo se seca en el granulador hasta presentar un contenido de humedad aceptable y se dimensionan haciéndolo pasar por una criba de 7 mallas. Después, el granulado se transfiere a un mezcladora, se mezcla con 5 g de hidroxitolueno butilado como antioxidante y se lubrica con 50 g de ácido esteárico. Después se prepara una segunda composición de compartimiento de fármaco de la siguiente forma: 280 g de paliperidona y 9165 g de óxido de polietileno con un peso molecular promedio de 200,000 se añaden a un tazón granulador de lecho fluidizado. Posteriormente se prepara una solución aglutinante disolviendo 800 g de celulosa de hidroxipropilmetilo identificada como 2910, que tiene una viscosidad promedio de 5 cps en 9,200 g de agua. Los materiales secos se granulan en lecho fluidizado rociando con 6750 g de solución aglutinante. Después, el granulado húmedo se seca en el granulador hasta presentar un contenido de humedad aceptable y se dimensiona haciéndolo pasar a través de una criba de 7 mallas. Posteriormente, el granulado se transfiere a un mezcladora, se mezcla con 5 g de hidroxitolueno butilado como antioxidante y se lubrica con 50 g de ácido esteárico. Después se prepara una composición de capa de empuje de la siguiente forma: primero se prepara una solución aglutinante. 15.6 kg de polivinilpyrrolidona identificada como K29-32, que tiene un peso molecular promedio de 40,000, se disuelve en 104.4 kg de agua. Posteriormente, 24 kg de cloruro de sodio y 1.2 kg de óxido férrico se dimensionan utilizando un Quadro Cornil con una criba de 21 mallas. Después, los materiales cribados y 88.44 kg de óxido de polietileno (con un peso molecular de aproximadamente 7,000,000) se añaden a un tazón granulador de lecho fluidizado. Los materiales secos se fluidizan y se mezclan, mientras 46.2 kg de solución aglutinante se rocían desde 3 boquillas en el polvo. El granulado se seca en la cámara de lecho fluidizado hasta presentar un nivel de humedad aceptable. Los granulos revestidos se dimensionan utilizando un molino de Aire Fluido con una criba de 7 mallas. El granulado se transfiere a un vaso acarreador, se mezcla con 15 g de hidroxitolueno butilado y se lubrica con 294 g de estearato de magnesio. Después, las composiciones farmacéuticas de paliperidona para el primer y segundo compartimiento y la composición de capa de empuje se comprimen para formar tabletas de tres capas. Primero se añaden 50 mg de la composición del compartimiento uno de paliperidona a la cavidad de matriz y se pre-comprimen; después 50 mg de la composición del compartimiento dos de paliperidona se añaden a la cavidad de matriz y se pre-comprimen; después se añaden 110 mg de la composición de capa de empuje y las capas se prensan para formar una disposición de tres capas, profundamente cóncava, con un diámetro longitudinal de .47625 centímetros. Las disposiciones de tres capas se revisten con un laminado de sub-revestimiento. La composición que forma la pared comprende 70% de celulosa de hidroxipropilo identificada como EF, que tiene un peso molecular promedio de 80,000, y 30% de polivinilpirrolidona identificada como K29-32, que tiene un peso molecular promedio de 40,000. La composición que forma la pared se disuelve en alcohol etílico anhidro, para hacer una solución con 8% de sólidos. La composición que forma la pared se rocía sobre y en torno de las disposiciones de capas en una batea hasta que aproximadamente 20 mg de laminado se aplican a cada tableta. Las disposiciones de tres capas se revisten con una pared semipermeable. La composición que forma la pared comprende 99% de acetato de celulosa, que tiene un contenido de acetilo del 39.8%, y 1 % de polietilenglicol, que comprende una viscosidad-peso molecular promedio de 3.350. La composición que forma la pared se disuelve en un co-solvente de acetona:agua (95:5 peso:peso) para hacer una solución con un 5% de sólidos. La composición que forma la pared se rocía sobre y en torno de las disposiciones de capas en una batea hasta que aproximadamente 45 mg de membrana se aplican a cada tableta. Posteriormente, dos pasajes de salida de 0.6 mm son perforados con láser a través de la pared semipermeable para unir la capa de fármaco con el exterior del sistema farmacéutico. El solvente residual se elimina secando durante 144 horas a 45 C. y 45% de humedad. Después del perforado, los sistemas osmóticos se secan durante 4 horas a 45 C. para eliminar el exceso de humedad. La forma de dosificación producida con esta fabricación está diseñada para descargar 1.9 mg de paliperidona en un patrón de descarga ascendente a partir de dos centros contenedores de fármaco. El primer centro contiene 1 % de paliperidona, 73.45% de óxido de polietileno con un peso molecular de 200,000, 20% de cloruro de sodio, USP, 5% de celulosa de hidroxipropilmetilo con una viscosidad promedio de 5 cps, 0.05% de hidroxitolueno butilado y 0.5% de ácido esteárico. El segundo centro de fármaco contiene 2.8% de paliperidona, 91.65% de óxido de polietileno con un peso molecular de 200,000, 5% de celulosa de hidroxipropilmetilo con una viscosidad promedio de 5 cps, 0.05% de hidroxitolueno butilado y 0.5% de ácido esteárico. La composición de capa de empuje comprende 73.7% de óxido de polietileno con un peso molecular de 7,000,000, 20% de cloruro de sodio, 5% de polivinilpirrolidona con un peso molecular promedio de 40,000, 1 % de óxido férrico, 0.05% de hidroxitolueno butilado y 0.25% de estearato de magnesio. La pared semipermeable comprende 99% de acetato de celulosa con un contenido de acetilo del 39.8%, y 1 % de polietilenglicol. La forma de dosificación comprende dos pasajes de 0.6 mm en el centro del lado de fármaco.

EJEMPLO 2 Tableta de paliperidona en forma de cápsula, sistema de tres capas de 0.5 mq Una forma de dosificación adaptada, diseñada y con forma de un dispositivo de descarga de fármaco osmótico se fabrica de la siguiente forma: 25 g de paliperidona, 7420 g de óxido de polietileno con un peso molecular promedio de 200,000, así como 200 g de cloruro de sodio, USP, se añaden a un tazón granulador de lecho fluidizado. Después se prepara una solución aglutinante disolviendo 800 g de celulosa de hidroxipropilmetilo identificada como 2910 con una viscosidad promedio de 5 cps en 9,200 g de agua. Los materiales secos se granulan en lecho fluidizado rociando con 6750 g de solución aglutinante. Posteriormente, el granulado húmedo se seca en el granulador hasta presentar un contenido de humedad aceptable y se dimensiona haciéndolo pasar a través de una criba de 7 mallas. Después, el granulado se transfiere a un mezcladora, se mezcla con 5 g de hidroxitolueno butilado como antioxidante y se lubrica con 50 g de ácido esteárico. Posteriormente se prepara un segunda composición de compartimiento de fármaco de la siguiente forma: 70 g de paliperidona y 9375 g de óxido de polietileno con un peso molecular promedio de 200,000 se añaden a un tazón granulador de lecho fluidizado. Después se prepara una solución aglutinante disolviendo 800 g de celulosa de hidroxipropilmetilo identificada como 2910, que tiene una viscosidad promedio de 5 cps, en 9,200 g de agua. Los materiales secos se granulan en lecho fluidizado rociados con 6750 g de solución aglutinante. Después se seca el granulado húmedo en el granulador hasta presentar un contenido de humedad aceptable y se dimensiona haciéndolo pasar a través de una criba de 7 mallas. Posteriormente, el granulado se transfiere a un mezcladora, se mezcla con 5 g de hidroxitolueno butilado como antioxidante y se lubrica con 50 g de ácido esteárico.

Después se prepara una composición de capa de empuje de la siguiente forma: primero se prepara una solución aglutinante. 15.6 kg de polivinilpirrolidona identificada como K29-32, que tiene un peso molecular promedio de 40,000, se disuelve en 104.4 kg de agua. Posteriormente, 24 kg de cloruro de sodio y 1.2 kg de óxido férrico se dimensionan utilizando un Quadro Cornil con una criba de 21 mallas. Después, los materiales cribados y 88.44 kg de óxido de polietileno (con un peso molecular de aproximadamente 7,000,000) se añaden a un tazón granulador de lecho fluidizado. Los materiales secos se fluidizan y mezclan, mientras que 46.2 kg de solución aglutinante se rocían desde 3 boquillas sobre el polvo. El granulado se seca en la cámara de lecho fluidizado hasta presentar un nivel de humedad aceptable. Los gránulos revestidos se dimensionan utilizando un molino de Aire Fluido con una criba de 7 mallas. El granulado se transfiere a un vaso acarreador, se mezcla con 15 g de hidroxitolueno butilado y se lubrica con 294 g de estearato de magnesio. Después, las composiciones farmacéuticas de paliperidona para el primer y segundo compartimientos y la composición de capa de empuje se comprimen para formar tabletas de tres capas. Primero, 50 mg de la composición del compartimiento uno de paliperidona se añade a la cavidad de matriz y se pre-comprime, después 50 mg de la composición del compartimiento dos de paliperidona se añade a la cavidad de matriz y se pre-comprime, posteriormente 110 mg de la composición de capa de empuje se añade y las capas se prensan para formar una disposición de tres capas, profundamente cóncava y con un diámetro longitudinal de .47625 centímetros.

Las disposiciones de tres capas se revisten con un laminado de sub-revestimiento. La composición que forma la pared comprende 70% de celulosa de hidroxipropilo identificada como EF, que tiene un peso molecular promedio de 80,000, y 30% de polivinilpirrolidona identificada como K29-32, que presenta un peso molecular promedio de 40,000. La composición que forma la pared se disuelve en alcohol etílico anhidro, para hacer una solución con 8% de sólidos. La composición que forma la pared se rocía sobre y en torno de las disposiciones en capas en una batea hasta que aproximadamente 20 mg de laminado se aplican a cada tableta. Las disposiciones de tres capas se revisten con una pared semipermeable. La composición que forma la pared comprende 99% de acetato de celulosa con un contenido de acetilo del 39.8%, y 1% de polietilenglicol con una viscosidad-peso molecular promedio de 3.350. La composición que forma la pared se disuelve en un co-solvente de acetona:agua (95:5 peso:peso) para hacer una solución con 5% de sólidos. La composición que forma la pared se rocía sobre y en torno de las disposiciones en capas en una batea hasta que aproximadamente 39 mg de membrana se aplican a cada tableta. Posteriormente, dos pasajes de salida de 0.6 mm se perforan con láser a través de la pared semipermeable para unir la capa de fármaco con el exterior del sistema farmacéutico. El solvente residual se elimina secando durante 144 horas a 45°C y 45% de humedad. Después del perforado, los sistemas osmóticos se secan durante 4 horas a 45°C para eliminar el exceso de humedad. La forma de dosificación producida con esta fabricación está diseñada para descargar 0.25 mg de paliperidona en un patrón de descarga ascendente a partir de dos centros contenedores de fármaco. El primer centro contiene 0.25% de paliperidona, 74.20% de óxido de polietileno con un peso molecular de 200,000, 20% de cloruro de sodio, USP, 5% de celulosa de hidroxipropilmetilo con una viscosidad promedio de 5 cps, 0.05% de hidroxitolueno butilado y 0.5% de ácido esteárico. El segundo centro de fármaco contiene 0.7% de paliperidona, 93.75% de óxido de polietileno con un peso molecular de 200,000, 5% de celulosa de hidroxipropilmetilo con una viscosidad promedio de 5 cps, 0.05% de hidroxitolueno butilado y 0.5% de ácido esteárico. La composición de capa de empuje comprende 73.7% de óxido de polietileno con un peso molecular de 7,000,000, 20% de cloruro de sodio, 5% de polivinilpirrolidona con un peso molecular promedio de 40,000, 1 % de óxido férrico, 0.05% de hidroxitolueno butilado y 0.25% de estearato de magnesio. La pared semipermeable comprende 99% de acetato de celulosa con un contenido de acetilo del 39.8%, y 1 % de polietilenglicol. La forma de dosificación comprende dos pasajes de 0.6 mm en el centro del lado del fármaco.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1. - Una forma de dosificación para tratar a un sujeto que comprende: una cantidad farmacéuticamente eficaz de paliperidona, risperidona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde dicha forma de dosificación mantiene un índice de liberación ascendente de paliperidona, risperidona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma a lo largo de un periodo de tiempo prolongado. 2. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el índice de liberación ascendente se mantiene por aproximadamente 10 a aproximadamente 24 horas después de la administración. 3. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el índice de liberación ascendente se mantiene por aproximadamente 16 a aproximadamente 22 horas después de la administración. 4. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el índice de liberación ascendente se mantiene por aproximadamente 18 a aproximadamente 21 horas después de la administración. 5. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la Cmax se alcanza a aproximadamente 14 horas después de la administración. 6. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la Cmax se alcanza a aproximadamente 16 horas a aproximadamente 22 horas después de la administración. 7. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la Cmax se alcanza a aproximadamente 18 horas a aproximadamente 21 horas después de la administración. 8.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la Cmax se alcanza a aproximadamente 18 horas a aproximadamente 22 horas después de la administración. 9. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la forma de dosificación es adecuada para administrarse una vez al día. 10. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque reduce los efectos secundarios asociados con una alta concentración de agentes antipsicóticos en el plasma sanguíneo. 1 1.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada además porque los efectos secundarios se seleccionan del grupo que consiste en ansiedad, somnolencia, mareos, constipación y síntomas extrapiramidales. 12. - Una forma de dosificación que comprende: dos o más capas, dichas dos o más capas comprenden una primera capa y una segunda capa, dicha primera capa comprende paliperidona, risperidona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, la segunda capa comprende un polímero, una pared exterior que rodea dichas dos o más capas y un orificio en la pared exterior. 13. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque la primera capa comprende un agente osmótico. 14.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada además porque el agente osmótico es cloruro de sodio. 15. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada además porque el agente osmótico está presente en la primera capa con por lo menos 20% en peso. 16. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque la segunda capa comprende adicionalmente paliperidona, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, una cantidad de paliperidona, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la primera capa a una cantidad de paliperidona, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en la segunda capa es inferior a 1.0. 17.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada además porque una cantidad de paliperidona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en dicha segunda capa es inferior a 0.44. 18.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada además porque una cantidad de paliperidona o una sal farmacéuticamente aceptable en dicha primera capa a una cantidad de paliperidona o una sal farmacéuticamente aceptable en dicha segunda capa es inferior a 0.33. 19.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque comprende adicionalmente un sub-revestimiento que rodea la primera capa y segunda capa y dentro de la pared exterior. 20. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque el sub-revestimiento comprende un polímero de hidroxialquilcelulosa con un peso molecular de aproximadamente 8,500 a aproximadamente 4,000,000. 21. - Un medicamento para tratar a un sujeto que comprende: un medicamento fabricado con una dosis farmacéuticamente efectiva de paliperidona, risperidona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para la administración a dicho sujeto; que mantiene una concentración farmacodinámica mínima de paliperidona, risperidona o una sal farmaéuticamente aceptable de la misma al mantener simultáneamente una cantidad que no excede una concentración máxima tolerable de paliperidona, risperidona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.