MXPA04012021A

MXPA04012021A - Formas de dosis y composiciones para la administracion osmotica de dosis variables de oxicodona.

Info

Publication number: MXPA04012021A
Application number: MXPA04012021A
Authority: MX
Inventors: Atul D Ayer
Original assignee: Johnson & Johnson
Priority date: 2002-05-31
Filing date: 2003-05-28
Publication date: 2005-08-16
Also published as: CA2487786A1; EP1513497A2; ECSP045465A; ZA200410398B; UY27832A1; PL372797A1; NZ536693A; KR20050034645A; BR0304960A; MY151013A; AR040245A1; WO2003101384A2; RU2004134728A; CN1671358A; TW200406206A; WO2003101384A3; IL165361A0; JP2005528423A; US20030224051A1; AU2003245345A1

Abstract

Se describen formas de dosis, composiciones y metodos para liberacion controlada de oxicodona durante un periodo de tiempo prolongado; la presente invencion describe metodos novedosos para administrar dosis variables de oxicodona utilizando una composicion del farmaco que solamente tiene oxicodona, un vehiculo polimero y cantidades variables de la sal para proveer una viscosidad particular del nucleo hidrato del farmaco para la administracion del farmaco a la velocidad de liberacion deseada; la presente invencion funciona mediante la modulacion de la viscosidad de la capa hidratada del farmaco en operacion mediante la adicion o reduccion de sales en la composicion; el sistema es independiente de los potenciadores de solubilidad o de los modificadores de pH; las formas de liberacion sostenida proveen concentraciones promedio de oxicodona terapeuticamente efectivas en plasma en un estado constante cuando se administran una vez por dia.

Description

1 FORMAS DE DOSIS Y COMPOSICIONES PARA LA ADMINISTRACION OSMOTICA DE DOSIS VARIABLES DE OXICODONA CAMPO DE LA INVENCION Esta invención pertenece a la administración controlada de agentes farmacéuticos y métodos, formas de dosis y dispositivos de los mismos. En particular, la invención se dirige a métodos, formas de dosis y dispositivos para la administración controlada una vez al día de la oxicodona para el manejo del dolor. Se incluyen composiciones para administración osmótica de dosis variables de la oxicodona.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION La oxicodona es un analgésico cuyo efecto terapéutico principal es el alivio del dolor. La oxicodona se indica para el alivio del dolor moderado a severo tal como el dolor debido a una cirugía, cáncer, trauma, cólico biliar, cólico renal, infarto al miocardio y quemaduras. Una forma de dosis farmacéuticamente aceptable para la administración oral de la oxicodona para proveer una terapia analgésica más allá de su corta vida media a una velocidad controlada durante un período de tiempo extendido parece estar ausente en las artes farmacéuticas y médicas. Las propiedades farmacológicas y médicas de los opioides 2 analgésicos incluyendo la oxicodona se conocen en Pharmaceutical Sciences, Remington, 17a Ed., pp. 1099-1044 (1985); y en The Pharmacoloqical Basis of Therapeutics, Goodman y Rail, 8a Ed., pp. 485-518 (1990). Generalmente, la acción analgésica de la oxicodona parenteralmente administrada es evidente dentro de los primeros 15 minutos, mientras que el inicio de la acción de la oxicodona oralmente administrada es un poco más lenta con la analgesia ocurriendo dentro de aproximadamente los primeros 30 minutos. En el plasma de humano la vida media de la oxicodona oralmente administrada de liberación inmediata es de aproximadamente 3.2 horas. Phvsicians' Desk Reference, Thompson Healthcare, 56a Ed., pp. 2912-2918 (2002). Antes de esta invención, la oxicodona se administraba en formas convencionales, tales como tabletas sin control de velocidad, tabletas de liberación inmediata con descarga de dosis, o mediante una cápsula con descarga de dosis, inusualmente a intervalos de dosificación múltiples, repetitivos a lo largo del día. La oxicodona también se administraba en una base de dos veces al día con un sistema matriz de liberación controlada, Oxycontin®. Nó obstante, el modo de terapia para la Oxycontin®, continúa llevando a una alta dosis inicial de oxicodona en la sangre después de su administración, seguido por una disminución en los niveles de la oxicodona en la sangre. Además, este pico y depresión ocurren dos veces durante un período de 24 horas debido al régimen de dosificación de dos veces al día. Las diferencias de concentración en los patrones de dosificación están relacionadas con la presencia y ausencia del fármaco administrado, lo cual es 3 una gran desventaja, asociada con estas formas de dosis previas. Las formas de dosis convencionales y sus modos de operación, incluyendo dosis pico y valles, se discuten en Pharmaceutical Sciences, Remington, 18a Ed., pp. 1676-1686 (1990), Mack Publishing Co.; The Pharmaceutical and Clinical Pharmacokinetics, 3a Ed., pp. 1-28 (1984), Lea y Febreger, Filadelfia; y en las Patentes de los E.U.A. Nos. 3,598,122 y 3,598,123, ambas emitidas a Zaffaroni. Purdue Pharma actualmente comercializa una forma de dosis oral de liberación extendida de la oxicodona, Oxycontin® representada por la Patente de los E.U.A. No. 5,672,360. A pesar de que la Oxycontin® se indica para administración dos veces al día, la patente describe a una "forma de dosis oral de liberación sostenida" "una vez al día" que contiene oxicodona misma que se describe que alcanza una concentración máxima en plasma sanguíneo a partir de las 2 a las 10 horas después de la administración que es más de dos veces la concentración en plasma sanguíneo 24 horas después de la administración. No obstante, dicho perfil de concentración en plasma sanguíneo continúa exhibiendo no más de una velocidad de administración retrasada de primer orden similar a una forma de dosis de liberación inmediata que tiene un acento particular en un pico de concentración particular seguido por una declinación estable en la concentración a partir del pico cuando la velocidad de liberación de la oxicodona disminuye a partir de la forma de dosis. La desventaja continua de dicho perfil de concentración en 4 plasma es que continúa proveyendo un pico y depresión significativos de la terapia analgésica a lo largo del día. El pico de concentración, al igual que las formas de dosis de liberación inmediata, es mayor que la necesidad terapéutica y la depresión consecuente provee un menor tratamiento terapéuticamente benéfico a un paciente. Dicho perfil continúa produciendo efectos laterales similares a las formas de dosis de liberación inmediata. Es decir, la sedación a partir de la sobre-medicación en la concentración pico y penetración del dolor disminuye conforme la concentración cae por debajo del nivel eficaz durante un régimen de dosificación de 24 horas. Physicians' Desk Reference, Thompson Healthcare, 56a Ed., pp. 2912-2918 (2002). Otras patentes relacionadas con la Oxycontin® incluyen a las Patentes de E.U.A. Nos. 4,861 ,598; 4,970,075; 5,226,331 ; 5,508,042; 5,549,912; y 5,656,295. Estas patentes divulgan formas de liberación de dosis extendida similares para administración durante 12 horas y no revelan una dosificación una vez al día. La técnica está repleta de descripciones de formas de dosis para la liberación controlada de agentes farmacéuticos. A pesar de que se puede conocer una variedad de formas de dosis de liberación sostenida para administrar ciertos fármacos que exhiben una corta vida media, no todos los fármacos se pueden administrar de manera adecuada a partir de estas formas de dosis debido a parámetros de solubilidad, procesos metabólicos, absorción y otros parámetros físicos, químicos y fisiológicos que pueden ser únicos al fármaco y al modo de administración.

A pesar de que se puede conocer una variedad de formas de dosis de liberación sostenida para la administración de ciertos fármacos que exhiben una corta vida media, no todos los fármacos se pueden administrar de manera adecuada a partir de esas formas de dosis debido a parámetros de solubilidad, procesos metabólicos, absorción y otros parámetros físicos, químicos y fisiológicos que pueden ser únicos al fármaco y al modo de administración. Adicionalmente, los efectos laterales asociados con la oxicodona, tales como la sedación, tolerancia, estreñimiento, parecen estar relacionados con niveles de concentración alta en plasma sanguíneo restringidos a la capacidad de administrar una dosis de liberación inmediata una vez al día. Los dispositivos en los cuales una composición de fármaco se administra como una pasta aguada, suspensión o solución a partir de un orificio de salida pequeño mediante la acción de una capa que se puede expandir se describen en las Patentes de E.U.A. Nos. 5,633,011 ; 5,190,765; 5,252,338; 5,620,705; 4,931 ,285; 5,006,346; 5,024,842; y 5,160,743. Los dispositivos típicos incluyen una capa que se expande mediante presión rodeada por una membrana semipermeable. En ciertos casos, la capa de fármaco se provee con un subrevestimiento para retrasar la liberación de la composición del fármaco hacia el ambiente de uso o para formar un revestimiento fijo en conjunción con la membrana semipermeable. Los dispositivos en los cuales se administra una composición del 6 fármaco en una forma en estado seco a partir de un orificio de salida grande mediante la acción de una capa que se puede expandir se describen en las Patentes de E.U.A. Nos. 4,892,778, 4,915,949 y 4,940, 465. Dichas referencias describen un dispensador para administrar un agente benéfico a un ambiente de uso que incluye una pared semipermeable que contiene una capa de material que se puede expandir que presiona a una capa externa que contiene al fármaco seco a partir del compartimento formado por la pared. El orificio de salida en el dispositivo es sustancialmente del mismo diámetro que el diámetro interno del compartimento formado por la pared. Aunque las formas de dosis para la administración de la composición del fármaco hacia el ambiente de uso en el estado seco pueden proveer la liberación adecuada del fármaco durante un periodo de tiempo prolongado, la exposición de la capa del fármaco al ambiente de uso puede producir la liberación del fármaco dependiente de la agitación que en ciertas circunstancias es difícil de controlar. Por consiguiente, puede ser ventajoso el liberar el fármaco como una pasta aguada o suspensión que se puede medir mediante el control de la velocidad de la expansión de la capa de presión y del tamaño del orificio de salida en la forma de dosis de conformidad con esta invención. La técnica precedente no se dirige a la necesidad particular de la administración osmótica de dosis variables de la oxicodona. Las formulaciones particulares para dosis bajas y altas no han estudiadas. La oxicodona presenta problemas de formulación únicos y no resueltos 7 relacionados con las dosis bajas y altas en los sistemas osmóticos que son capaces de proveer el perfil de velocidad de liberación terapéutica deseado con el objeto de producir el perfil pretendido de concentración en plasma sanguíneo. Existe una necesidad de métodos de dosificación efectivos, formas y dispositivos de dosis que permitirá la liberación controlada del compuesto anteriormente mencionado durante un periodo de tiempo prolongado para reducir la cantidad del agente activo a la que está expuesto el paciente en cualquier tiempo particular y para incrementar el tiempo entre la dosificación, preferiblemente para obtener un régimen de dosificación de una vez al día.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención provee de manera inesperada tanto una forma de dosis que comprende oxicodona como una composición terapéutica que comprende oxicodona para el manejo continuo del dolor durante 24 horas. La presente invención describe un método novedoso para administrar dosis variables de oxicodona utilizando una composición del fármaco solamente con el fármaco, un vehículo polímero y cantidades variables de la sal para proveer una viscosidad particular del núcleo hidratado del fármaco para la administración del fármaco a la velocidad de liberación 8 deseada. El beneficio de este sistema es que no depende de la adición de potenciadores de solubilidad o modificadores de pH, todos los cuales pueden tener efectos desestabilizantes dependiendo del sistema. El sistema también puede incorporar a otros excipientes incluyendo aglutinantes y lubricantes sin efectos deletéreos. La presente invención utiliza un método novedoso para administrar dosis variables de oxicodona a partir de un sistema de administración osmótica. La dosis bajas de oxicodona incluyen oxicodona en el intervalo de aproximadamente 5-15% de oxicodona en peso en la forma de dosis osmótica, preferiblemente 5-10% de oxicodona en peso. Las formas de dosis osmótica tradicionales se basan en la solubilidad del agente activo para la liberación del agente activo a partir de la forma de dosis. No obstante, la solubilidad de la oxicodona crea una cantidad inconsistente del agente activo administrado utilizando formulaciones tradicionales de forma de dosis osmótica. La presente invención modula la liberación mediante la incorporación de una única relación de la sal con respecto a un vehículo polímero para establecer una viscosidad deseada, reducida, apropiada para la administración a partir del sistema. Las dosis más elevadas de oxicodona incluyen oxicodona en el Intervalo de aproximadamente 15-40% de oxicodona en peso en la forma de dosis osmótica, preferiblemente de 25%-40% de oxicodona en peso. A una carga mayor del fármaco, las bajas cualidades de hidratación de la oxicodona combinada con la alta concentración del fármaco en la composición de la capa 9 del fármaco requiere una formulación que controle de manera efectiva la liberación de las dosis elevadas de oxicodona. La presente invención modula la liberación mediante la incorporación de una relación más baja de la sal con el vehículo polimérico para establecer la viscosidad deseada apropiada para la administración a partir del sistema mediante el incremento de la viscosidad del núcleo y por lo tanto incrementando la relación de hidratación del núcleo. La presente invención se dirige adicionalmente a un perfil novedoso de velocidad de liberación diseñado para proveer terapia eficaz mediante la oxicodona durante 24 horas, que es capaz de utilizar una forma de dosis convencional con forma de tableta con un revestimiento del fármaco opcional, pero preferido, para el alivio inicial del dolor. La forma de dosis libera la oxicodona por aproximadamente 24 horas después de la administración utilizando una forma de administración de liberación inmediata del fármaco con revestimiento y continuando la administración controlada del fármaco posteriormente hasta que el núcleo cese de liberar el fármaco. La forma de dosis de la presente invención se caracteriza por una T70 a aproximadamente 10 a 20 horas y preferiblemente de 15 a 18 horas y más preferiblemente a aproximadamente 17 horas. La forma de dosis de la presente invención se caracteriza adicionalmente por tener una Cmax que se presenta después de 6 horas posteriormente a la administración, preferiblemente después de 12 horas y más preferiblemente después de 15, y que es menos de dos veces C24 para crear un perfil de concentración en plasma sanguíneo más plano durante 24 horas. El perfil es remarcable puesto que incluso con un 10 revestimiento de liberación inmediata, y su elevación concomitante en la concentración plasmática, la concentración plasmática máxima en sangre no se presenta hasta al menos aproximadamente 6 horas después de la administración, preferiblemente después de 12 horas y más preferiblemente después de 15 horas después de la administración. Este perfil novedoso provee de manera inesperada terapia eficiente a la vez que mantiene los niveles plasmáticos en sangre lo suficientemente bajos para reducir los efectos laterales asociados con los niveles altos de concentración en plasma sanguíneo. Este perfil de administración único también provee 24 de eficiencia sin niveles plasmáticos altos y sin niveles sanguíneos sub-terapéuticos. La presente invención utiliza una membrana semipermeable que cubre a un núcleo en bicapa que contiene una primera capa del fármaco, que contiene oxicodona y excipientes, y una segunda capa que se puede expandir que se refiere como la capa de presión que contiene agentes osmóticos y un agente no activo. Se perfora un orificio a través de la membrana en el extremo de la capa del fármaco de la tableta para permitir la liberación del agente activo al ambiente. En el ambiente acuoso turbulento del tracto gastrointestinal (Gl), el revestimiento del fármaco se disuelve rápidamente. Por lo tanto, el agua se embebe a través de la membrana a una velocidad controlada determinada por las propiedades de la membrana y la osmolalidad de los constituyentes del núcleo. Esta ocasiona que la capa de presión se hinche y que la capa del fármaco se hidrate y forme masas viscosas, pero deformables. La capa de 11 presión se expande en contra de la capa del fármaco, el cual es presionado hacia fuera a través del orificio. La capa de fármaco sale del sistema a través del orificio en la membrana a la misma velocidad que el agua se embebe dentro del núcleo. Los componentes biológicamente inertes de la tableta permanecen intactos durante el tránsito Gl y se eliminan como una cubierta de la tableta junto con los componentes insolubles del núcleo. La presente invención se diseña para que sea una forma de dosis de una vez al día que es terapéuticamente efectiva a la vez que produce menos efectos laterales que las formas de dosis de liberación inmediata y de liberación extendida actualmente administradas múltiples veces al día. En un aspecto, la presente invención comprende una composición del fármaco comprende una viscosidad hidratada de entre aproximadamente 50 cps (0.5 g/centímetro.segundo) y 100 cps (1.0 g/centímetro.segundo). En otro aspecto, la presente invención comprende una composición del fármaco que comprende un fármaco de oxicodona, un polímero, y cantidades variable de la sal. En otro aspecto, la invención comprende una forma de dosis de liberación sostenida adaptada para liberar el compuesto oxicodona durante un periodo de tiempo prolongado a una velocidad de liberación uniforme. En incluso otro aspecto, la invención comprende un método para tratar una condición en un sujeto capaz de responder a la administración de oxicodona, el cual comprende administrar oralmente al sujeto una forma de 12 dosis adaptada para liberar el compuesto a una velocidad de liberación uniforme durante un periodo de tiempo prolongado. Preferiblemente, la forma de dosis se administra oralmente, una vez al día. En incluso otro aspecto, la invención comprende una forma de dosis que comprende una pared que define un compartimento, la pared teniendo un orificio de salida formado o que se forma en ésta y al menos una porción de la pared siendo semipermeable; una capa que se puede expandir localizada dentro de compartimento remoto a partir del orificio de salida y en comunicación fluida con la porción semipermeable de la pared; y una capa del fármaco localizada dentro de compartimento adyacente al orificio de salida, la capa del fármaco comprendiendo el compuesto oxicodona. En otro aspecto, la invención comprende un método para tratar una condición capaz de responder a la administración de oxicodona, la cual comprende la administración de la oxicodona para proveer una concentración plasmática sanguínea en estado constante del compuesto de entre aproximadamente 5 ng/ml y 10 ng/ml a partir de una forma de dosis de 20 mg con la condición de que durante el periodo de 24 horas después de la administración de la forma de dosis el cociente formado por [Cmax-Cm¡n]/Cm¡n es 2 o menos. La técnica precedente no reconoce que la oxicodona se puede elaborar en una forma de dosis de liberación continua o en una composición terapéutica como se reclama en la presente invención, que provee una terapia analgésica eficaz durante 24 horas. La técnica precedente no reconoce una 13 forma de dosis y se puede elaborar una composición terapéutica disponible que comprende un osmogel, tal como un óxido de óxido de polialquileno, y otros ingredientes tales como un osmagente que reduce la administración pico y depresión asociada con los efectos laterales y la penetración del dolor. La técnica precedente no hace evidente la formulación de la oxicodona con un óxido de polialquileno, puesto que el mecanismo que controla la liberación de la oxicodona a partir del óxido de polialquileno es complejo. Por ejemplo, la oxicodona se puede volver inmóvil y se puede atrapar en el óxido de polialquileno; también, el óxido de polialquileno puede exhibir una hinchazón inaceptable en la presencia de un fluido acuoso, incluyendo un fluido biológico, y por lo tanto cambiando la velocidad de liberación de la oxicodona a partir del óxido de polialquileno. Además, el osmogel, tal como el óxido de polialquileno, puede poseer una temperatura de transición de vidrio por debajo de la temperatura corporal humana, lo cual no conduce al uso de la oxicodona en dicho ambiente. Adicionalmente, las propiedades de la oxicodona y del óxido de polialquileno ejemplificadas por la transparencia de la oxicodona en el óxido de polialquileno, el efecto interrumpido o efecto de retraso de la oxicodona en óxido de polialquileno, y la solubilidad de la oxicodona en un hidrogel de óxido de polialquileno, todos certifican la ausencia de evidencia de la presente invención. La presentación anteriormente mencionada impone la necesidad crítica para una forma de dosis y para una composición terapéutica que se sobrepone a los inconvenientes de las formas de dosis convencionales y 14 formas en matrices de liberación controlada, incluyendo tabletas, cápsulas, elíxires y suspensiones. Estas formas de dosis convencionales y sus picos y valles acompañantes en la concentración plasmática en sangre no se proveen para una terapia óptima del fármaco regulada por la dosis durante un periodo extendido de tiempo. La oxicodona como se administra mediante la técnica precedente se dosifica dos o más veces al día, la cual no se presta para terapia controlada y sostenida. Este patrón de administración del fármaco de la técnica precedente indica la necesidad de una forma de dosis y de una composición terapéutica que pueda administrar oxicodona en una dosis de velocidad controlada durante un periodo de tiempo extendido para proveer una terapia constante, y eliminar los picos y valles en la concentración plasmática en sangre y las dosificaciones múltiples de la técnica precedente. La invención provee un modo y manera de administración oral, relativamente fácil de administrar de la oxicodona.

BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS Las siguientes figuras no se dibujan a escala, y se establecen para ilustrar las diversas modalidades de la invención. La figura 1 ilustra una modalidad de una forma de dosis de esta invención, ilustrando la forma de dosis previa para la administración a un sujeto. La figura 2 ilustra la forma de dosis de la figura 1 en una sección 15 abierta, representando una forma de dosis de la invención que comprende una composición terapéutica de oxicodona internamente alojada, farmacéuticamente aceptable. La figura 3 ilustra una vista abierta del dibujo de la figura 1 , ilustrando una forma de dosis que internamente comprende una composición de oxicodona y una composición separada y de desplazamiento por contacto que comprende los métodos para empujar la composición farmacéutica de oxicodona a partir de la forma de dosis. La figura 4 ilustra una forma de dosis provista por esta invención, la cual incluye adicionalmente un revestimiento externo para la liberación inmediata de la oxicodona en la forma de dosis. La figura 5 modela el perfil de concentración media de la oxicodona en el plasma para una dosis particular de 20 mg durante 24 horas con un revestimiento de 3 mg de oxicodona y con 17 mg de oxicodona en el núcleo. La figura 6 modela el perfil de concentración media de la oxicodona en el plasma para una dosis particular de 20 mg durante 24 horas en un estado constante con un revestimiento de 3 mg de oxicodona y con 17 mg de oxicodona en el núcleo. La figura 7 ilustra un perfil de velocidad de liberación promedio (velocidad de liberación como una función del tiempo) a partir de una forma de dosis de la oxicodona de 20 mg que tiene las características generales ilustradas en la figura 4, con un revestimiento de 3 mg de oxicodona y con 17 16 mg de oxicodona en el núcleo; La figura 8 ilustra la liberación acumulativa de oxicodona durante el tiempo a partir de una forma de dosis representativa de 20 mg de oxicodona que tiene las características generales ilustradas en la figura 4 con un revestimiento de 1 mg de oxicodona y con 19 mg de oxicodona en el núcleo; La figura 9 ilustra el perfil de liberación del porcentaje liberado por hora (velocidad de liberación como una función del tiempo) de la oxicodona a partir de una forma de dosis de 20 mg que tiene las características generales ilustradas en la figura 4 con un revestimiento de 1 mg de oxicodona y con 19 mg de oxicodona en el núcleo; La figura 10 ilustra la liberación acumulativa de oxicodona durante el tiempo a partir de una forma de dosis representativa de 80 mg de oxicodona que tiene las características generales ilustradas en la figura 4 con un revestimiento de 4 mg de oxicodona y con 76 mg de oxicodona en el núcleo; La figura 11 ilustra el perfil de liberación del porcentaje liberado por hora (velocidad de liberación como una función del tiempo) de- la oxicodona para una forma de dosis de 80 mg que tiene las características generales ilustradas en la figura 4 con un revestimiento de 4 mg de oxicodona y con 76 mg de oxicodona en el núcleo; En las figuras descritas y en la especificación, partes similares en las figuras relacionadas se identifican por números similares. Los términos aparecen previamente en la especificación y en la descripción de las figuras 17 descritas, así como en las modalidades de las mismas, como se describe adicionalmente en otra parte en la descripción.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención se entiende mejor con referencia a las siguientes definiciones, los dibujos y la descripción ejemplar que se proveen en la presente invención.

Definiciones Por "forma de dosis" se entiende una composición farmacéutica o dispositivo que comprende un agente farmacéutico activo, tal como oxicodona o una sal de adición ácida de la misma farmacéuticamente aceptable, la composición o dispositivo contiene opcionalmente ingredientes inactivos, por ejemplo, excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes para suspensión, agentes tensioactivos, desintegrantes, aglutinantes, diluyentes, lubricantes, estabilizantes, antioxidantes, agentes osmóticos, colorantes, plastificantes, revestimientos y los similares, que se utilizan para la elaboración y administración de agentes farmacéuticos activos. Por "agente activo", "fármaco", o "compuesto" se entiende un agente, fármaco, o compuesto que tiene las características de la oxicodona o de una sal de adición ácida de la misma farmacéuticamente aceptable. Por "sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable" o "sal 18 farmacéuticamente aceptable", las cuales se utilizan de manera intercambiable en la presente invención, se entienden aquellas sales en las cuales los aniones no contribuyen de manera significativa a la toxicidad o actividad farmacológica de la sal, y, como tal, son los equivalentes farmacológicos de las bases del compuesto de la oxicodona. Los ejemplos de ácidos farmacéuticamente aceptables que son útiles para los propósitos de la formación de la sal incluyen pero no se limitan a ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, cítrico, acético, benzoico, mandélico, fosfórico, crítico, mucíco, isetiónico, palmítico, y otros. Por "liberación sostenida" se entiende la liberación continua predeterminada del agente activo a un ambiente durante un periodo prolongado. Las expresiones "salida," "orificio de salida," "orificio para administración" u "orificio para administración del fármaco," y otras expresiones similares, como se pueden utilizar en la presente invención incluyen un miembro seleccionado partir del grupo que consiste de un pasaje; una abertura; un orificio; y un hoyo. La expresión también incluye un orificio que se forma o que se puede formar a partir de una sustancia o polímero que corroe, disuelve o lixivia la pared extema para formar de esa manera un orificio de salida. Una "velocidad de liberación del" fármaco se refiere a la cantidad de fármaco liberado a partir de una forma de dosis por unidad de tiempo, por ejemplo, miligramos del fármaco liberado por hora (mg/hora). Las velocidades 19 de liberación del fármaco para las formas de dosis del fármaco típicamente se miden como una velocidad de disolución in vitro, por ejemplo, una cantidad del fármaco liberado a partir de la forma de dosis por unidad de tiempo medida bajo condiciones apropiadas y en un fluido adecuado. Las pruebas de disolución utilizadas en los ejemplos descritos en la presente invención se llevaron a cabo en formas de dosis que se colocaron en contenedores de muestras de metal con espiral unidos a un baño indicador USP tipo VII en un baño de agua a temperatura constante a 37°C. Las alícuotas de las soluciones para velocidad de liberación se inyectaron dentro de un sistema cromatográfico para cuantificar las cantidades de fármaco liberado durante los intervalos de prueba. Por "ensayo de velocidad de liberación" se entiende un ensayo estandarizado para la determinación de la velocidad de liberación del compuesto a partir de la forma de dosis evaluada utilizando un aparato USP tipo 7 de intervalo de liberación. Se entiende que los reactivos de grado equivalente se pueden sustituir en el ensayo de conformidad con procedimientos generalmente aceptados. Para claridad y conveniencia en la presente invención, se utiliza la convención de designación del tiempo de administración del fármaco como de cero horas (t = 0 horas) y los tiempos después de la administración en unidades apropiadas de tiempo, por ejemplo, t = 30 minutos o t = 2 horas, etc. Como se utiliza en la presente invención, a menos que se especifique de otra manera, una velocidad de liberación del fármaco obtenida 20 en un tiempo especificado "después de la administración" se refiere a la velocidad de liberación del fármaco in vitro obtenida en el tiempo especificado después de la implementación de una prueba apropiada de disolución. El tiempo en el cual se libera un porcentaje especificado del fármaco dentro de una forma de dosis se puede referir como el valor "Tx", en donde "x" es el porcentaje del fármaco que ha sido liberado. Por ejemplo, una medición de referencia comúnmente utilizada para evaluar la liberación del fármaco a partir de las formas de dosis es el tiempo en el cual 70% del fármaco dentro de la forma de dosis ha sido liberado. Esta medición se refiere como "T7o" para la forma de dosis. Una "forma de dosis para liberación inmediata" se refiere a una forma de dosis que libera el fármaco sustancialmente de manera completa en un corto periodo de tiempo después de la administración, por ejemplo, generalmente dentro de unos pocos minutos a aproximadamente 1 hora. Por " forma de dosis de liberación sostenida" se entiende una forma de dosis que libera el fármaco sustancialmente de manera continua por muchas horas. Las formas de dosis de liberación sostenida de conformidad con la presente invención exhiben valores T7o de al menos aproximadamente 10 a 20 horas y preferiblemente de 15 a 18 horas y más preferiblemente de aproximadamente 17 horas o más. Las formas de dosis liberan continuamente el fármaco por períodos sostenidos de al menos aproximadamente 10 horas, preferiblemente de 12 horas o más y, más preferiblemente, 16-20 horas o más. 21 Las formas de dosis de conformidad con la presente invención exhiben velocidades de liberación de la oxicodona que son uniformes por un periodo de tiempo prolongado dentro del periodo de tiempo de liberación sostenida. Por "velocidad de liberación uniforme" se entiende una velocidad de liberación promedio por cada hora a partir del núcleo que varía positivamente o negativamente por no más de aproximadamente 30% y preferiblemente no más de aproximadamente 25% y más preferiblemente no más de 10% para cualesquiera de las velocidades de liberación precedentes o las velocidades de liberación promedio subsecuentes por cada hora como se determina en aparato USP tipo 7 de intervalo de liberación en donde la liberación acumulativa se encuentra entre aproximadamente 25% a aproximadamente 75%. Por "periodo de tiempo prolongado" se entiende un periodo de tiempo continuo de al menos aproximadamente 4 horas, preferiblemente 6-8 horas o más y, más preferiblemente, 10 horas o más. Por ejemplo, las formas de dosis osmóticas ejemplares descritas en la presente invención generalmente inician liberado la oxicodona a una velocidad de liberación uniforme dentro de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 horas después de la administración y la velocidad de liberación uniforme, como se definió anteriormente, continua por un periodo de tiempo prolongado de aproximadamente 25% hasta al menos aproximadamente 75% y preferiblemente al menos aproximadamente 85% del fármaco se libera a partir 22 de la forma de dosis. La liberación de la oxicodona continua posteriormente por varias horas más aunque la velocidad de liberación es generalmente más lenta de alguna manera en comparación con la velocidad de liberación uniforme. Por "C" se entiende la concentración del fármaco en el plasma sanguíneo de un sujeto, generalmente se expresa como masa por unidad de volumen, típicamente nanogramos por mililitro. Por conveniencia, esta concentración se puede referir como "concentración del fármaco en el plasma" o "concentración plasmática" en la presente invención la cual se pretende que sea inclusiva de la medición de concentración del fármaco en un fluido o tejido corporal apropiado. La concentración del fármaco en el plasma en cualquier momento después de la administración del fármaco se refiere como Ct¡empo. como en o C24h, etc. Por "estado constante" se entiende la condición en la cual la cantidad del fármaco presente en el plasma sanguíneo no varía significativamente durante un periodo de tiempo prolongado. Un patrón de la acumulación del fármaco después de la administración continua de una dosis constante y de una forma de dosis en intervalos de dosificación constantes eventualmente logra un "estado constante" en donde los picos de la concentración plasmática y las depresiones de la concentración plasmática son esencialmente idénticos dentro de cada intervalo de dosificación. Como se utiliza en la presente invención, la concentración máxima del fármaco en plasma en el estado constante (pico) se refiere como Cmax y la concentración 23 mínima del fármaco en plasma (depresión) se refiere como Cm¡n. Los tiempos después de la administración del fármaco en los que se presentan las concentraciones del fármaco en pico en el plasma durante el estado constante y concentraciones de depresión del fármaco se refieren como la Tmax y la Tm¡n, respectivamente. Las personas expertas en la técnica apreciarán que las concentraciones del fármaco en plasma obtenidas en los sujetos individuales variarán debido a la variabilidad intrapaciente en los muchos parámetros que afectan la absorción del fármaco, distribución, metabolismo y excreción. Por esta razón, a menos que se indique de otra manera, se utilizan en la presente invención los valores medios obtenidos a partir de los grupos de sujetos para propósitos de comparación de los datos de la concentración del fármaco en plasma y para analizar las relaciones entre las velocidades de disolución de la forma de dosis in vitro y las concentraciones del fármaco en el plasma in vivo. Una relación entre una dosis administrada de oxicodona y la magnitud de la concentración pico de la oxicodona en el plasma obtenida después de la administración del fármaco se utiliza en la presente invención para ilustrar las diferencias significativas entre las formas de dosificación y los métodos de la presente invención y las formas de dosis de la técnica previa. Por ejemplo, como se describe a continuación con más detalle, un valor numérico sin unidades se deriva mediante el cálculo de la relación del valor numérico de la Cmax media (ng/ml) al valor numérico de la dosis (mg), por ejemplo, Cmax/dosis. La diferencia en los valores de las relaciones derivadas 24 caracterizan la reducción en la magnitud de las concentraciones pico de oxicodona en plasma después de la administración de las formas de dosis de liberación sostenida de la oxicodona de la presente invención en comparación con las concentraciones pico de la oxicodona en plasma después de la administración de las formas de dosis de liberación inmediata de la oxicodona. La administración de las formas de dosis de conformidad con la presente invención preferiblemente provee relaciones Cmax/dosis en un estado constante de menos de aproximadamente 30 y más preferiblemente de menos de aproximadamente 25. Ha sido sorprendente descubrir que las formas de dosis de la oxicodona de liberación sostenida exhiben valores T70 de aproximadamente 10 a 20 horas y preferiblemente de 15 a 18 horas y más preferiblemente de aproximadamente 17 horas o más cuya liberación de oxicodona a una velocidad de liberación uniforme por un periodo de tiempo prolongado se puede preparar. La administración de dichas formas de dosis una vez al día provee concentraciones promedio terapéuticamente efectivas de la oxicodona en plasma en un estado constante. Las formas de dosis ejemplares de liberación sostenida de la oxicodona, métodos de preparación de dichas formas de dosis y métodos de uso de dichas formas de dosis descritas en la presente invención se dirigen a formas de dosis osmóticas para la administración oral. No obstante, además de los sistemas osmóticos como se describen en la presente invención, hay muchos otros métodos para lograr la liberación sostenida de fármacos a partir 25 de las formas de dosis orales conocidas en la técnica. Estos diferentes métodos pueden incluir, por ejemplo, sistemas de difusión tales como dispositivos recipientes y dispositivos de matriz, sistemas de disolución tales como sistemas de disolución encapsulados (incluyendo, por ejemplo, "pildoras pequeñas de duración") y sistemas de disolución en matriz, sistemas combinados de difusión/disolución y sistemas de resina de intercambio iónico como se describe en Remington's Pharmaceutical Sciences, 1990 ed., pp. 1682-1685. Las formas de dosis de oxicodona que operan de conformidad con esos otros métodos se abarcan por el alcance de las reivindicaciones anexas hasta el grado en que las características de liberación del fármaco y/o las características de concentración de oxicodona en plasma como se mencionan en las reivindicaciones describen aquellas formas de dosis ya sea literalmente o de manera equivalente. Las formas de dosis osmótica, en general, utilizan la presión osmótica para generar una fuerza directriz a partir del fluido embebido dentro de un compartimento formado, al menos en parte, por una pared semipermeable que permite la difusión libre del fluido pero no del fármaco o del agente osmótico(s), si está presente. Una ventaja significativa de los sistemas osmóticos es que la operación es independiente del pH y por lo tanto continúa a la velocidad osmóticamente determinada a lo largo de un periodo de tiempo extendido incluso conforme la forma de dosis transita el tracto gastrointestinal y encuentra microambientes diferentes que tienen valores de pH significativamente diferentes. Una revisión de dichas formas de dosis se 26 encuentra en Santus y Baker, Osmotic drug delivery: a review of the patent literature," Journal of Controlled Reléase 35 (1995) 1-21 , incorporado en su totalidad como referencia en la presente invención. En particular, las siguientes Patentes de E.U.A., que pertenecen al apoderado de la presente solicitud, ALZA Corporation, orientadas a formas de dosis osmóticas, se incorporan en su totalidad de la presente invención: Nos. 3,845,770; 3,916,899; 3,995,63 ; 4,008,719; 4,1 1 1 ,202; 4,160,020; 4,327,725; 4,519,801 ; 4,578,075; 4,681 ,583; 5,019,397; y 5,156,850. La figura 1 es una vista en perspectiva de una modalidad de una forma de dosis osmótica de liberación sostenida de conformidad con la presente invención. La forma de dosis 10 comprende la pared 20 que rodea y encierra a un compartimento interno (no observado en la figura 1 ). El compartimento interno contiene una composición que comprende oxicodona, o una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable de la misma, como se describe con más detalle a continuación. La pared 20 se provee con al menos una salida para la administración del fármaco 60 para conectar el compartimento interno con el ambiente exterior de uso. Por consiguiente, después de la ingestión oral de la forma de dosis 10, el fluido se embebe a través de la pared 20 y la oxicodona se libera a través de la salida 60. Aunque la modalidad geométrica preferida en la figura 1 ilustra una tableta estándar con forma biconvexa, la geometría puede abarcar a una capleta con forma de cápsula y a otras formas de dosis orales, bucales, o sublinguales. 27 Se ha descubierto que la presente invención provee accesibilidad y conveniencia mejoradas así como una reducción en los efectos laterales asociados con la administración de la oxicodona, tolerancia incrementada, eficiencia mejorada. Se ha descubierto adicionalmente que las indicaciones adicionales son responsables de la administración de una forma de dosis de la presente invención. La figura 2 es una vista recortada de la figura 1 que muestra una modalidad de la presente invención con un compartimento interno 15 que contiene una capa particular del componente referida en la presente invención como capa del fármaco 30, que comprende el fármaco oxicodona 31 en una mezcla con excipientes seleccionados adaptados para proveer un gradiente de actividad osmótica para dirigir el fluido a partir de un ambiente externo a través de la pared 20 y para formar una formulación de oxicodona que se pueda administrar después de la imbibición del fluido. Como se describe con más detalle a continuación, los excipientes pueden incluir un agente de suspensión adecuado, también referido en la presente invención como vehículo del fármaco 32, aglutinante 33, lubricante 34 y un agente osmóticamente activo, osmagente 35. En operación, después de la ingestión oral de la forma de dosis 10, el gradiente de actividad osmótica a través de la pared 20 ocasiona que el fluido gástrico a ser embebido a través de la pared 20 por lo tanto formando una formulación de oxicodona que se puede administrar, por ejemplo, una solución o suspensión, dentro del compartimento interno. La formulación de oxicodona que se puede administrar 28 se libera a través de una salida 60 conforme el fluido continúa entrando al compartimento interno. Conforme ocurre la liberación de la formulación del fármaco, el fluido continua siendo embebido por lo tanto dirigiendo la liberación continua. En esta manera, la oxicodona se libera de manera sostenida y continua durante un periodo de tiempo extendido. La figura 3 es una vista recortada de la figura 1 con una modalidad alterna del compartimento interno 15 que tiene una configuración en bicapa. En esta modalidad, el compartimento interno 15 contiene un núcleo comprimido en una bicapa que tiene un primer componente de capa del fármaco 30 y un segundo componente de capa de presión 40. La capa del fármaco 30, como se describió anteriormente con referencia a la figura 1 , comprende oxicodona en una mezcla con excipientes seleccionados. Como se describe con más detalle a continuación, el segundo componente de la capa de presión 40 comprende un componente(s) osmóticamente activo, pero no contiene ningún agente activo. Los componentes en la capa de presión 40 típicamente comprenden un osmagente 42 y uno o más osmopolímeros 41 que tienen pesos moleculares relativamente grandes los cuales exhiben hinchazón conforme el fluido se embebe de manera que no se presenta la liberación de estos osmopolímeros a través del orificio para administración del fármaco 60. Los excipientes adicionales tales como un aglutinante 43, lubricante 44, antioxidante 45 y colorante 46 también se pueden incluir en la capa de presión 40. El segundo componente de la capa se refiere en la presente invención como una capa que se puede expandir o una capa de presión puesto que, conforme el fluido se embebe, el osmopolímero(s) se hincha y presiona en contra de la formulación del fármaco que se puede administrar del primer componente de la capa del fármaco para facilitar así la liberación de la formulación del fármaco a partir de la forma de dosis. En operación, después de la ingestión oral de la forma de dosis 10 como se muestra en la figura 3, el gradiente de actividad osmótica a través de la pared 20 ocasiona que el fluido gástrico se embeba a través de la pared 20 por lo tanto formando la capa del fármaco 30 hacia una formulación que se puede administrar y concurrentemente hinchando al osmopolímero(s) en la capa de presión 40. La capa del fármaco que se puede administrar 30 se libera a través de la salida 60 conforme el fluido continúa entrando al compartimento interno 15 y la capa de presión 40 continúa hinchándose. Conforme ocurre la liberación de la capa del fármaco 30, el fluido continúa siendo embebido y la capa de presión continúa hinchándose por lo tanto dirigiendo la liberación continua. De esta manera, la oxicodona se libera en una manera sostenida y continua durante un periodo de tiempo extendido. La capa del fármaco 30, como se describe con referencia a las figuras 2 y 3, comprende oxicodona en una mezcla con excipientes seleccionados. La capa de presión 40, como se describe con referencia a la figura 3, comprende un componente(s) osmóticamente activo pero no contiene ningún agente activo. La capa del fármaco 30 comprende una composición formada de 30 una cantidad farmacéuticamente efectiva del fármaco de oxicodona 31 , o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable, y un vehículo 32. El fármaco oxicodona está comprendido de 4,5-Epoxi-14-hidroxi-3-metox¡17- metilmorfinian-6-ona que posee terapia analgésica. La oxicodona se conoce en la técnica. The Merck Index, 1 1 a Ed., p. 1100 (1990). Las sales de oxicodona se representan por un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste de los siguientes: sulfato de oxicodona, clorhidrato de oxicodona, trifluoroacetato de oxicodona, clorhidrato de tiosemicarbazona oxicodona, pentafluoropropionato de oxicodona, p-nitrofenilhidrozona oxicodona, o-metiloxina oxicodona, tiosemicarbazona de oxicodona, semicarbazona de oxicodona, fenilhidrazona de oxicodona, hidrazona de oxicodona, bromhidrato de oxicodona, mucato de oxicodona, metilbromuro de oxicodona, oleato de oxicodona, n-óxido oxicodona, acetato de oxicodona, fosfato dibásico de oxicodona, fosfato monobásico de oxicodona, sal inorgánica de oxicodona, sal orgánica de oxicodona, trihidrato de acetato de oxicodona, bis(heptafluorobutlrato) de oxicodona, bis(metilcarbamato) de oxicodona, (bis-pentafluoropropionato) de oxicodona, bis(piridin-3-carboxilato) de oxicodona, bis(trifluoroacetato) de oxicodona, bitartrato de oxicodona, clorhidrato de oxicodona y sulfato pentahidratado de oxicodona. La forma de dosis y la composición terapéutica en cualquier elaboración comprende de 1 a 640 mg del fármaco de oxicodona 31 o la sal farmacéuticamente aceptable del fármaco de oxicodona 31. Preferiblemente la 31 forma de dosis de la presente invención comprende de 20 mg a 160 mg del fármaco de oxicodona 31. La presente invención funciona mediante la modulación de la viscosidad de la capa hidratada del fármaco en operación mediante la adición o reducción de la sal en la formulación. Los sistemas tradicionales que utilizan sal en la formulación del fármaco se encargaron de los compuestos que exhiben un fuerte efecto iónico común. Este fuerte efecto iónico común a una elevada carga de dosis permite la adición de la sal para modular la solubilidad del compuesto, permitiendo que una mayor parte de la sal se libere antes en el ciclo de administración con el objeto de producir el perfil de velocidad de liberación deseado en el orden de cero. Estos sistemas enseñaron la incorporación de la sal en los sistemas con una alta carga del fármaco con poca sal o sin sal en los sistemas con una baja carga del fármaco en donde no fue necesario un efecto de desalado. Ha sido sorprendente descubrir que la oxicodona y otros fármacos similares que exhiben un débil efecto iónico común no se afectan de manera similar por las sales para modular la solubilidad y para afectar la velocidad de liberación a través de un efecto de desalado. De hecho, ha sido sorprendente encontrar que la oxicodona no se beneficia a partir de la adición de la sal a dosis más latas, pero se beneficia a partir de la adición de la sal en dosis bajas. Se ha encontrado que esta adición de la sal en las dosis más bajas puede modular la viscosidad de la capa hidratada del fármaco para mantener una administración adecuada para el perfil de velocidad de liberación deseado. La cantidad de sal incorporada dentro de la capa del fármaco del sistema es de aproximadamente 25% si se utiliza un polímero de alto peso molecular y dosis bajas del fármaco a cero por ciento si se utiliza un polímero de bajo peso molecular y dosis mayores del fármaco. Los ejemplos representativos de una sal a ser incorporada dentro de la composición del fármaco de la presente invención incluyen cloruro de sodio, cloruro de potasio y los similares. Más preferible es el cloruro de sodio. Si la viscosidad de la capa del fármaco en operación se mantiene entre aproximadamente 50 cps (0.5 g/centímetro.segundo) y aproximadamente 100 cps (1.0 g/centímetro.segundo), se puede obtener un sistema con un índice de liberación mayor del 20%. El índice liberación se define como el porcentaje del fármaco total en la forma de dosis liberado a una velocidad del orden sustancialmente de cero, menos el porcentaje del fármaco no liberado al orden de cero. La liberación que no se encuentra en el orden de cero se podría presentar ya sea antes o después de la región del orden de cero. Por ejemplo, si 70% del fármaco se libera a aproximadamente un orden de cero, entonces el índice de liberación podría ser de 40%. Contrariamente, un índice de liberación del 20% requiere que se libere al menos 60% del fármaco a un orden sustancialmente de cero. Mediante el uso de este concepto, los productos que contienen concentraciones bajas del fármaco (5-15%) y concentraciones más altas del fármaco (15-40%) se pueden producir esencialmente de manera que tengan 33 una funcionalidad de liberación equivalente. La viscosidad de la capa del fármaco se puede lograr mediante el uso de cualesquiera de los muchos polímeros hidrófilos. Los ejemplos incluyen polímeros de celulosa solubles en agua tales como NaCMC, HPMC, etc. o polímeros de polióxido de etileno tales como Polyox® o azúcares soluble en agua, tales como maltodextrina, sacarosa, manitol. También se incluye en esta descripción cualquier propiedad física o química del polímero, la cual podría modificarse para lograr la viscosidad deseada. El peso molecular preferido del vehículo polímero utilizado en la capa del fármaco tiene un intervalo de 100, 000 pm a 300,000 pm y más preferiblemente de aproximadamente 200,000 pm. El vehículo 32 puede comprender polímero hidrófilo representado por rayas horizontales en la figura 2 y la figura 3. El polímero hidrófilo provee una partícula polimérica hidrófila en la composición del fármaco que contribuye a la liberación controlada del agente activo. Los ejemplos representativos de estos polímeros son poli(óxido de alquileno) con un número promedio de peso molecular de 100,000 a 750,000, incluyendo poli(óxido de etileno), poli(óxido de etileno), poli(óxido de butileno) y poli(óxido de hexileno); y una poli(carboximetilcelulosa) con un número promedio de peso molecular de 40,000 a 400,000, representada por la poli(carboximetilcelulosa alcalina), poli(carboximetilcelulosa sódica), poli(carboximetilcelulosa potásica) y poli(carboximetilcelulosa de litio). La composición del fármaco puede comprender una hidroxipropilalquilcelulosa con un número promedio de peso molecular de 9,200 a 125,000 para mejorar las propiedades de administración de la forma de dosis como se representa por las hidroxipropiletilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilbutilcelulosa e hidroxipropilpentilcelulosa; y una poli(vinilpirrolidona) con un número promedio de peso molecular de 7,000 a 75,000 para mejorar las propiedades de flujo de la forma de dosis. Se prefieren entre estos polímeros al poli(óxido de etileno) con un número promedio de peso molecular de 100,000-300, 000. Los vehículos que corroen en el ambiente gástrico, por ejemplo, vehículos biocorrosivos, son especialmente preferidos. Otros vehículos que se pueden incorporar dentro de la capa del fármaco 30 incluyen carbohidratos que exhiben una actividad osmótica suficiente para ser utilizados solos o con otros osmagentes. Dichos carbohidratos comprenden monosacáridos, disacáridos y polisacáridos. Los ejemplos representativos incluyen maltodextrinas (por ejemplo, polímeros de glucosa producidos mediante la hidrólisis del almidón del maíz) y los azúcares que comprenden lactosa, glucosa, rafinosa, sacarosa, manitol, sorbitol, y los similares. Las maltodextrinas preferidas son aquellas que tienen una equivalencia de dextrosa (DE) de 20 o menos, preferiblemente con un intervalo DE aproximadamente de 4 a aproximadamente 20, y frecuentemente de 9-20. Se ha encontrado que la maltodextrina que tiene una DE de 9-12 es la más útil. Los carbohidratos descritos anteriormente, preferiblemente las 35 maltodextrinas, se pueden utilizar en la capa del fármaco 30 sin la adición de un osmagente, y se puede obtener la liberación deseada de la oxicodona a partir de la forma de dosis, a la vez que se provee un efecto terapéutico durante un periodo de tiempo prolongado y por hasta 24 horas con una dosificación de una vez al día. La capa del fármaco 30 puede comprender adicionalmente un aglutinante de polímero de vinilo terapéuticamente aceptable 33 representado por rayas verticales en la figura 2 y la figura 3. El polímero de vinilo comprende un peso molecular promedio de 5,000 a 350,000, representado por un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste de copolímeros de poli-n-vinilamida, poli-n-vinilacetamida, poli(vinilpirrolidona), también conocidos como poli-n-vinilpirrolidona, poli-n-vinilcaprolactona, poli-n-viníl-5-metil-2-pirrolidona, y poli-n-vinilpirrolidona con un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste de acetato de vinilo, alcohol vinílico, cloruro de vinilo, fluoruro de vinilo, butirato de vinilo, laureato de vinilo, y estearato de vinilo. La forma de dosis 10 y la composición terapéutica comprenden de 0.01 a 25 mg del aglutinante o polímero de vinilo que sirve como un aglutinante. Los ejemplos representativos de otros aglutinantes incluyen acacia, almidón y gelatina. La forma de dosis 30 puede comprender adicionalmente un lubricante 34 representado por una línea ondulada en la figura 2 y la figura 3. El lubricante se utiliza durante la elaboración para prevenir que se peguen a las paredes del troquel o las caras del punzón. Los lubricantes típicos incluyen 36 estearato de magnesio, estearato de sodio, ácido esteárico, estearato de calcio, oleato de magnesio, ácido oléico, oleato de potasio, ácido caprílico, estearil fumarato de sodio, y palmitato de magnesio. La cantidad de lubricante presente en la composición terapéutica es de 0.01 a 10 mg. La capa del fármaco 30 típicamente será una composición en seco formada mediante la compresión del vehículo y del fármaco como una capa y la composición para presión como la otra capa en relación de contacto. La capa del fármaco 30 se forma como una mezcla que contiene oxicodona y el vehículo que cuando se pone en contacto con fluidos biológicos en el ambiente de uso provee una pasta aguada, solución o suspensión del compuesto que se puede dispensar mediante la acción de la capa de presión. La capa del fármaco se puede formar a partir de partículas mediante trituración que produce el tamaño del fármaco y el tamaño del polímero acompañante utilizado en la fabricación de la capa del fármaco, típicamente como un núcleo que contiene el compuesto, de conformidad con el modo y la manera de la invención. Los métodos para producir partículas incluyen la granulación, secado mediante aspersión, criba, tamizaje, liofilización, fragmentación, molido, molido a presión, micronización y picadora para producir el tamaño de partícula en mieras pretendido. El procedimiento se puede llevar a cabo mediante un equipo para reducción de tamaño, tal como un molino micropulverizador, un molino para molienda mediante energía de fluido, un molino para molienda, un molino girador, un molino de martillo, un molino de desgaste, un molino fileteador, un molino de pelota, un molino de 37 pelota vibradora, un molino con pulverizador por impacto, un pulverizador centrífugo, un fragmentador en grueso y un fragmentador fino. El tamaño de la partícula se puede evaluar mediante tamizaje, incluyendo un tamiz pardusco, un tamiz plano, un tamiz vibrador, un tamiz para revoltura, un tamiz en agitación, un tamiz oscilante y un tamiz alternativo. Los procedimientos y equipos para preparar partículas del fármaco y del vehículo se describen en Pharmaceutical Sciences, Remington, 17a Ed., pp. 1585-1594 (1985); Chemical Enqineers Handbook, Perry, 6a Ed., pp. 21-13 a 21-19 (1984); Journal of Pharmaceutical Sciences, Parrot, Vol. 61 , No. 6, pp. 813-829 (1974); v Chemical Enqineer. Hixon, pp. 94-103 (1990). La capa del fármaco 30 puede comprender adicionalmente agentes tensioactivos y desintegrantes. Los agentes tensioactivos ejemplares son aquellos que tienen un valor HLB de entre aproximadamente 10-25, tales como monostearato de polietilenglicol 400, monolaurato de polioxietilen-4-sorbitano, monooleato de polioxietilen-20-sorbitano, monopalmitato de polioxietilen-20-sorbitano, polioxietilen-20-monolaurato, polioxietilene-40-estearato, oleato de sodio y los similares. Los desintegrantes se pueden seleccionar a partir de almidones, arcillas, celulosas, alginas y gomas y almidones, celulosas y polímeros entrecruzados. Los desintegrantes representativos incluyen almidón de maíz, almidón de patata, croscarmelosa, crospovidona, glicolato de almidón sódico, Veegum HV, metilcelulosa, agar, bentonita, carboximetilcelulosa, ácido algínico, goma guar y los similares. El agente activo se puede proveer en la capa del fármaco en 38 cantidades de 0.1 mg a 640 mg por forma de dosis, preferiblemente de 10 mg a 80 mg por forma de dosis, y más preferiblemente de 20 mg a 80 mg dependiendo del nivel de dosis requerido que debe mantenerse durante el periodo de administración, por ejemplo, el tiempo entre administraciones consecutivas de las formas de dosis. Más típicamente, la carga del compuesto en las formas de dosis proveerá dosis del compuesto al sujeto con un intervalo de 10 mg a 160 mg y más usualmente de 20 mg a 80 mg por día. Generalmente, si se requiere una dosis total de fármaco de más de 160 mg por día, se pueden administrar unidades múltiples de la forma de dosis al mismo tiempo para proveer la cantidad requerida del fármaco. Como un compuesto representativo de los compuestos que tienen actividad para alivio del dolor descritos en la presente invención, la oxicodona de liberación inmediata se administra típicamente a una dosis inicial de aproximadamente 10 mg, administrada en dos o tres dosis por día. Se ha determinado que el intervalo de dosis efectiva generalmente es de 10 mg/día-320 mg/día. La observación de la tolerancia y de la necesidad para efectos clínicos adicionales sobre la dosis inicial frecuentemente produce que la dosis inicial se incremente en incrementos de 5 mg/día a 80 mg/día. Concurrentemente con la observación, se pueden determinar las concentraciones de plasma en un sujeto mediante el ensayo clínico para determinar una correlación entre la tolerancia y el efecto clínico y las concentraciones del fármaco en el plasma sanguíneo. Las concentraciones plasmáticas pueden tener un intervalo de 0.1 ng/ml a 100 ng/ml (nanogramos por mililitro), más típicamente de 4 ng/ml a 40 ng/ml, del compuesto. La capa de presión 40 comprende una composición para desplazamiento del arreglo en capa en contacto con el primer componente de la capa del fármaco 30 como se ilustra en la figura 3. La capa de presión 40 comprende osmopolímero 41 que embebe un fluido acuoso o biológico y se hincha para presionar a la composición del fármaco a través de medios para la salida del dispositivo. Un polímero que tiene propiedades de imbibición adecuadas se puede referir en la presente invención como un osmopolímero. Los osmopolímeros son polímeros hidrófilos, que se pueden hinchar que interaccionan con el agua y con fluidos biológicos acuosos y se hinchan o expanden en un alto grado, típicamente exhibiendo un incremento de 2-50 veces su volumen. El osmopolímero puede estar entrecruzado o no entrecruzado, pero en una modalidad preferida está al menos ligeramente entrecruzado para crear una red del polímero que es demasiado grande y embrollada para salir de la forma de dosis. Por lo tanto, en una modalidad preferida, la composición que se puede expandir se retiene dentro de la forma de dosis durante su tiempo de vida operativa. La capa de presión 40 comprende de 20 a 375 mg de osmopolímero 41 , representado por "V" en la figura 3. El osmopolímero 41 en la capa 40 posee un peso molecular mayor que el osmopolímero 32 en la capa del fármaco 20. Los ejemplos representativos de polímeros de desplazamiento mediante imbibición por fluido comprenden miembros seleccionados a partir 40 de poli(óxido de alquileno) con un número de peso molecular promedio de 1 millón a 15 millón, como se representa por poli(óxido de etileno), y poli(carboximetilcelulosa alcalina) con un número de peso molecular promedio de 500,000 a 3,500, 000, en donde el elemento alcalino es sodio, potasio o litio. Los ejemplos de los polímeros adicionales para la formulación de la composición para desplazamiento por presión comprenden osmopolímeros que comprenden polímeros que forman hidrogeles, tales como el carboxipolímero ácido Carbopol®, un polímero de acrílico entrecruzado con una polialil sacarosa, también conocido como carboxipolimetileno, y polímero de carboxivinilo que tiene un peso molecular de 250,000 a 4,000,000; poliacrilamidas Cianamer®; polímeros de anhídrido indenmaléico entrecruzados que se pueden hinchar con el agua; ácido poliacrílico Good-rite® que tiene un peso molecular de 80,000 a 200,000; polisacáridos de polímero de achlato Aqua-Keep® compuestos de unidades condensadas de glucosa, tales como diéster de poliglurano entrecruzado; y los similares. Los polímeros representativos que forman hidrogeles se conocen en la técnica precedente en la Patente de E.U.A. No. 3,865,108, otorgada a Hartop; Patente de E.U.A. No. 4,002, 173, expedida a Manning; Patente de E.U.A. No. 4,207, 893, expedida a Michaels; y en Handbook de Common Polvmers, Scott y Roff, Chemical Rubber Co., Cleveland, OH. La capa de presión 40 comprende de 0 a 75 mg, y actualmente de 5 a 75 mg de un compuesto osmóticalmente efectivo, el osmagente 42, representado por circuios en la figura 3. Los compuestos osmóticamente 41 efectivos también se conocen como osmagentes y como solutos osmóticamente efectivos. El osmagente 42 que se puede encontrar en la capa del fármaco y en la capa de presión en la forma de dosis son aquellos que exhiben un gradiente de actividad osmótica a través de la pared 20. Los osmagentes adecuados comprenden un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste de cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de litio, sulfato de magnesio, cloruro de magnesio, sulfato de potasio, sulfato de sodio, sulfato de litio, fosfato ácido de potasio, manitol, urea, inositol, succinato de magnesio, ácido tartárico, rafinosa, sacarosa, glucosa, lactosa, sorbitol, sales inorgánicas, sales orgánicas y carbohidratos. La capa de presión 40 puede comprender adicionalmente un polímero de vinilo terapéuticamente aceptable 43 representado por triángulos en la figura 3. El polímero de vinilo comprende una viscosidad con un peso molecular promedio de 5,000 a 350,000, representado por un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste de poli-n-vinilamida, poli-n-vinilacetamida, poli(vinilpirrolidona), también conocidos como copolímeros de poli-n-vinilpirrolidona, poli-n-vinilcaprolactona, pol¡-n-vinil-5-metil-2-pirrolidona, y poli-n-vinilpirrolidona con un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste de acetato de vinilo, alcohol vinílico, cloruro de vinilo, fluoruro de vinilo, butirato de vinilo, laureato de vinilo, y estearato de vinilo. La capa de presión contiene de 0.01 a 25 mg de polímero de vinilo. La capa de presión 40 puede comprender adicionalmente de 0 a 5 mg de un colorante o tinte no tóxico 46, identificado por líneas onduladas 42 verticales en la figura 3. El colorante 35 incluye el Food and Drug Administration Colorant (FD & C), tales como FD & C No. 1 tinte azul, FD & C No. 4 tinte rojo, rojo óxido férrico, amarillo óxido férrico, dióxido de titanio, negro carbón, e índigo. La capa de presión 40 puede comprender adicionalmente un lubricante 44, identificado por medios círculos en la figura 3. Los lubricantes típicos comprenden un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste de estearato de sodio, estearato de potasio, estearato de magnesio, ácido esteárico, estearato de calcio, oleato de sodio, palmitato de calcio, laurato de sodio, ricinoleato de sodio y linoleato de potasio. La concentración del lubricante es de 0.01 a 10 mg. La capa de presión 40 puede comprender adicionalmente un antioxidante 45, representado por rayas inclinadas en la figura 3 para inhibir la oxidación de ingredientes que comprenden la formulación que se puede expandir 40. La capa de presión 40 comprende de 0.00 a 5 mg de un antioxidante. Los antioxidantes representativos comprenden un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste de ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado, una mezcla de 2 y 3-butil-4-hidroxianisol terciaro, hidroxitolueno butilado, isoascorbato de sodio, ácido dihidroguarético, sorbato de potasio, bisulfato de sodio, metabisulfato de sodio, ácido sórbico, ascorbato de potasio, vitamina E, 4-cloro-2,6-butilfenol diterciario, alfa-tocoferol, y propilgalato. La figura 4 ¡lustra las modalidades preferidas de la presente 43 invención que comprende un revestimiento 50 del fármaco 31 en la forma de dosis de la figura 3. La forma de dosis 10 de la figura 4 comprende un revestimiento 50 en la superficie externa de la pared 20 de la forma de dosis 10. El revestimiento 50 es una composición terapéutica que comprende de 0.5 a 75 mg de oxicodona 31 y de 0.5 a 275 mg de un vehículo farmacéuticamente aceptable seleccionado a partir del grupo que consiste de alquilcelulosa, hidroxialquilcelulosa e hidroxipropilalquilcelulosa. El revestimiento está representado por metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxibutilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropiletilcelulosa e hidroxipropilbutilcelulosa. El revestimiento 50 provee terapia inmediatamente puesto que el revestimiento 50 se disuelve o lleva a cabo disolución en la presencia del fluido gastrointestinal y concurrentemente con éste administra el fármaco de la oxicodona 31 dentro del tracto gastrointestinal para la terapia inmediata por oxicodona. Los solventes ejemplares adecuados para la elaboración de los componentes de la forma de dosis comprenden solventes orgánicos acuosos o inertes que no son dañinos de manera adversa a los materiales utilizados en el sistema. Los solventes incluyen de manera general a miembros seleccionados a partir del grupo que consiste de solventes acuosos, alcoholes, cetonas, ésteres, éteres, hidrocarburos alifáticos, solventes halogenados, cicloalifáticos, aromáticos, solventes heterocíclicos y mezclas de los mismos. Los solventes típicos incluyen acetona, alcohol diacetona, metanol, etanol, alcohol isopropílico, alcohol butílico, acetato de metilo, 44 acetato de etilo, acetato de ¡sopropilo, acetato de n-but¡lo, metil isobutil cetona, metil propil cetona, n-hexano, n-heptano, monometil éter de etilenglicol, acetato de monoetil etilenglicol, dicloruro de metileno, dicloruro de etileno, dicloruro de propileno, nitroetan tetracloruro de carbono, nitropropan tetracloroetano, etil éter, isopropil éter, ciclohexano, ciclooctano, benceno, tolueno, nafta, 1 ,4-dioxano, tetrahidrofurano, diglima, agua, solventes acuosos que contienen sales inorgánicas tales como cloruro de sodio, cloruro de calcio, y los similares, y mezcla de los mismos tales como acetona y agua, acetona y metanol, acetona y alcohol etílico, dicloruro de metileno y metanol, y dicloruro de etileno y metanol. La pared 20 se forma para que sea permeable al paso de un fluido externo, tales como agua y fluidos biológicos, y es sustancialmente impermeable al paso de la oxicodona, osmagente, osmopolímero y los similares. Como tal, ésta es semipermeable. Las composiciones selectivamente semipermeables utilizadas para formar la pared son esencialmente no corrosivas y son sustancialmente insolubles en fluidos biológicos durante la vida de la forma de dosis. Los polímeros representativos para la formación de la pared 20 comprenden homopolímeros semipermeables, copolímeros semipermeables, y los similares. Dichos materiales comprenden ésteres de celulosa, éteres de celulosa y éster-éteres de celulosa. Los polímeros celulósicos tienen un grado de sustitución (DS) de sus unidades de anhidroglucosa mayor de 0 y hasta 3, inclusive. El grado de sustitución (DS) significa el número promedio de grupos 45 hidroxilo originalmente presentes en la unidad de anhidroglucosa que son reemplazados por un grupo sustituyente o que se convierten hacia otro grupo. La unidad de anhidroglucosa puede estar parcialmente o completamente sustituida con grupos tales como acilo, alcanoilo, alquenoilo, aroilo, alquilo, alcoxi, halógeno, carboalquilo, alquilcarbamato, alquilcarbonato, alquilsulfonato, alquilsulfamato, grupos formadores de polímeros semipermeables, y los similares, en donde las porciones orgánicas contienen de uno a doce átomos de carbono, y preferiblemente de uno a ocho átomos de carbono. Las composiciones semipermeables típicamente incluyen un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste de acilato de celulosa, diacilato de celulosa, triacilato de celulosa, acetato de celulosa, diacetato de celulosa, triacetato de celulosa, mono-, di- y tri-alcanilatos de celulosa, mono-, di-, y tri-alquenilatos, mono-, di-, y tri-aroilatos, y los similares. Los polímeros ejemplares incluyen acetato de celulosa que tiene un DS de 1.8 a 2.3 y un contenido de acetilo de 32 a 39.9%; diacetato de celulosa que tiene un DS de 1 a 2 y un contenido de acetilo de 21 a 35%; triacetato de celulosa que tiene un DS de 2 a 3 y un contenido de acetilo de 34 a 44.8%; y los similares. Los polímeros celulósicos más específicos incluyen propionato de celulosa que tiene un DS de 1.8 y un contenido de propioniio de 38.5%; propionato de acetato de celulosa que tiene un contenido de acetilo de 1.5 a 7% y un contenido de acetilo de 39 a 42%; propionato de acetato de celulosa que tiene un contenido de acetilo de 2.5 a 3%, un contenido promedio de propioniio de 46 39.2 a 45%, y un contenido de hidroxilo de 2.8 a 5.4%; butirato de acetato de celulosa que tiene un DS de 1.8, un contenido de acetilo de 13 a 15%, y un contenido de butirilo de 34 a 39%; butirato de acetato de celulosa que tiene un contenido de acetilo de 2 a 29%, un contenido de butirilo de 17 a 53%, y un contenido de hidroxilo de 0.5 a 4.7%; triacilatos de celulosa que tienen un DS de 2.6 a 3, tales como trivalerato de celulosa, trilamato de celulosa, tripalmitato de celulosa, trioctanoato de celulosa y tripropionato de celulosa; diésteres de celulosa que tienen un DS de 2.2 a 2.6, tales como disuccinato de celulosa, dipalmitato de celulosa, dioctanoato de celulosa, dicaprilato de celulosa, y los similares; y ésteres mezclados de celulosa, tales como valerato de acetato de celulosa, succinato de acetato de celulosa, succinato de propionato de celulosa, octanoato de acetato de celulosa, palmitato de valerato de celulosa, heptanoato de acetato de celulosa, y los similares. Los polímeros semipermeables se conocen en la Patente de E.U.A. No. 4,077,407, y se pueden sintetizar mediante procedimientos descritos en Encvclopedia of Polvmer Science and Technology, Vol. 3, pp. 325-354 (1964), Interscience Publishers Inc., New York, NY. Los polímeros semipermeables adicionales para la formación de la pared externa 20 comprenden dimetilacetato de acetaldehído de celulosa; etilcarbamato de acetato de celulosa; metil carbamato de acetato de celulosa; dimetilaminoacetato de celulosa; poliamida semipermeable; poliuretanos semipermeables; poliestirenos sulfonados semipermeables; polímeros entrecruzados selectivamente semipermeables formados mediante la 47 coprecipitación de un anión y un catión, como se describe en las de Patentes de E.U.A. Nos. 3,173,876; 3,276,586; 3,541 ,005; 3,541 ,006 y 3,546,142; los polímeros semipermeables, como se describen por Loeb, et al. en la Patente de E.U.A. No. 3,133,132; derivados semipermeables de poliestireno; poli(estirensulfonato sódico) semipermeable; poli(cloruro de vinilbenciltrimetilamonio) semipermeable; y polímeros semipermeables que exhiben una permeabilidad al fluido de 10"5 a 10"2 (ce. mil/cm hr. atm), expresados como diferencias por atmósfera de presión hidrostática o presión osmótica a través de una pared semipermeable. Los polímeros se conocen en la técnica en las Patentes de E.U.A. Nos. 3,845,770; 3,916,899 y 4,160,020; y en Handbook of Common Polymers, Scott y Roff (1971 ) CRC Press, Cleveland, OH. La pared 20 también puede comprender un agente para la regulación del flujo. El agente para la regulación del flujo es un compuesto que se añade para ayudar en la regulación de la permeabilidad del fluido o del flujo a través de la pared 20. El agente para la regulación del flujo puede ser un agente que mejora el flujo o un agente que disminuye el flujo. El agente se puede preseleccionar para incrementar o disminuir el flujo del líquido. Los agentes que producen un incremento marcado en la permeabilidad al fluido tales como el agua frecuentemente son esencialmente hidrófilos, mientras que aquellos que producen una disminución marcada a los fluido tales como el agua son esencialmente hidrófobos. La cantidad del regulador en la pared cuando se incorpora en la presente invención generalmente es de 48 aproximadamente 0.01 % a 20% en peso o más. Los agentes reguladores del flujo puede incluir alcoholes polihídricos, polialquilenglicoles, polialquilendioles, poliésteres de alquilenglicoles, y los similares. Los potenciadores típicos del flujo incluyen polietilenglicol 300, 400, 600, 1500, 4000, 6000 y los similares; los glicoles de bajo peso molecular tales como polipropilenglicol, polibutilenglicol y poliamilenglicol: los polialquilendioles tales como poli(1 ,3-propanediol), poli(1 ,4-butanediol), poli(1 ,6-hexanediol), y los similares; dioles alifáticos tales como 1 ,3-butilenglicol, 1 ,4-pentametilenglicol, 1 ,4-hexametilenglicol, y los similares; alquilentrioles tales como glicerina, ,2,3-butanetriol, 1 ,2,4-hexanetriol, ,3,6-hexanetriol y los similares; ésteres tales como dipropionato de etilenglicol, butirato de etilenglicol, dipropionato de butilenglicol, ésteres de acetato de glicerol, y los similares. Los potenciadores de flujo actualmente preferidos incluyen al grupo de derivados difuncionales de copolímeros en bloque de polioxialquileno de propilenglicol conocidos como plurónicos (BASF). Los ejemplos representativos de agentes que disminuyen el flujo incluyen ftalatos sustituidos con un alquilo o alcoxi o con ambos un grupo alquilo y un grupo alcoxi tales como ftalato de dietilo, ftalato de dimetoxietilo, ftalato de dimetilo, y [diftalato de (2-etilhexilo)], ftalatos de arilo tales como ftalato de trifenilo, y ftalato de butilbencilo; acetatos de polivinilo, citrato de trietilo, eudragit; sales insolubles tales como sulfato de calcio, sulfato de bario, fosfato de calcio, y los similares; los óxidos insolubles tales como el óxido de titanio; polímeros en forma de polvo, gránulo y los similares tales como el poliestireno, polimetilmetacrilato, policarbonato, y 49 polisulfona; ésteres tales como ésteres del ácido cítrico esterificados con grupos alquilo de cadena larga; llenadores inertes y substancialmente impermeables al agua; resinas compatibles con celulosa basadas en materiales para la formación de la pared, y los similares. Otros materiales se pueden incluir en el material para la pared semipermeable para impartir propiedades de flexibilidad y elongación, para hacer a la pared 20 menos quebradiza y para hacerla resistente al rompimiento. Los materiales adecuados incluyen plastificantes de ftalato tales como ftalato de dibencilo, ftalato de dihexilo, ftalato de butiloctilo, ftalato de cadena recta de seis a once átomos de carbono, ftalato de di-isononilo, ftalato de di-isodecilo, y los similares. Los plastificantes incluye no ftalatos tales como triacetina, azelato de dioctilo, talato epoxidizado, trimelitato de tri-isoctilo, trimelitato de tri-isononilo, isobutirato acetato de sacarosa, aceite de semilla de soya epoxidizado, y los similares. La cantidad del plastificante en una pared cuando se incorpora en la presente invención es de aproximadamente 0.01 % a 20% en peso, o mayor. El revestimiento en crisol se puede utilizar convenientemente para proveer la forma de dosis completa, excepto por el orificio de salida. En el sistema de revestimiento en crisol, la composición formadora de la pared para la pared 20 se deposita mediante aspersiones sucesivas de la composición de pared apropiada sobre el núcleo comprimido de una sola capa o de dos capas que comprende la capa del fármaco para el núcleo de la capa particular o la capa del fármaco y la capa de presión para el núcleo en bicapa, 50 acompañado por rodamiento en un crisol giratorio. Un revestimiento en crisol se utiliza debido a su disponibilidad a escala comercial. Otras técnicas se pueden utilizar para revestir el núcleo comprimido. Una vez revestida, la pared se seca en un horno con aire a presión o en un horno con temperatura y humedad controladas para liberar la forma de dosis del solvente(s) utilizado en la elaboración. Las condiciones de secado se eligirán de manera conveniente con base en el equipo disponible, condiciones ambientales, solventes, revestimientos, grosores de los revestimientos, y los similares. También se pueden emplear otras técnicas de revestimiento. Por ejemplo, la pared o paredes de la forma de dosis se puedan formar en una técnica utilizando el procedimiento de suspensión en aire. Este procedimiento consiste de suspender y rodar el núcleo comprimido en una sola capa o en dos capas en una corriente de aire y la composición que forma la pared semipermeable, hasta que la pared se aplica al núcleo. El procedimiento de suspensión en aire es adecuado para formar de manera independiente la pared de la forma de dosis. El procedimiento de suspensión en aire se describe en la Patente de E.U.A. No. 2,799,241 ; en J. Am. Pharm. Assoc, Vol. 48, pp. 451-459 (1959); e, ibid., Vol. 49, pp. 82-84 (1960). La forma de dosis también se puede revestir con un revestimiento Wurster® en suspensión de aire, por ejemplo, el dicloruro de metileno metanol como un solvente para el material formador de la pared. Un revestimiento en suspensión de aire Aeromatic® se puede emplear utilizando un cosolvente. 51 Las formas de dosis de conformidad con la presente invención se elaboran mediante técnicas estándares. Por ejemplo, la forma de dosis se puede elaborar mediante la técnica de granulación en húmedo. En la técnica de granulación en húmedo, el fármaco y el vehículo se mezclan utilizando un solvente orgánico, tal como etanol anhidro desnaturalizado, como el fluido para granulación. Los ingredientes remanentes se pueden disolver en una porción del fluido para granulación, tal como el solvente descrito anteriormente, y esta última solución preparada se añade lentamente a la mezcla del fármaco con mezclado continuo en una mezcladora. El fluido para granulación se añade hasta que se produce una mezcla húmeda, dicha mezcla de masa húmeda se fuerza entonces a través de una malla predeterminada sobre bandejas de horno. La mezcla se seca por 18 a 24 horas de 24°C a 35°C en un horno con aire a presión. Posteriormente se miden los gránulos secos. A continuación, se añade estearato de magnesio, u otro lubricante adecuado, a la granulación del fármaco, y la granulación se pone dentro de tinajas para molienda y se mezclan en una tinaja para molienda por 10 minutos. La composición se presiona en una capa, por ejemplo, en una prensa Manesty® o una prensa Korsch LCT. Para un núcleo en bicapa, la capa que contiene el fármaco se presiona y se presiona si se incluye, una mezcla húmeda similarmente preparada de composición de la capa de presión, en contra de la capa que contiene el fármaco. La compresión intermedia típicamente toma lugar bajo una fuerza de aproximadamente 50-100 newtons. La etapa final de la compresión típicamente toma lugar a una 52 fuerza de 3500 newtons o mayor, frecuentemente de 3500-5000 newtons. Los núcleos comprimidos en una sola capa o en bicapa son ingresados a una prensa de revestimiento en seco, por ejemplo, una prensa Kilian® para revestimiento en seco, y subsecuentemente se revisten con los materiales de la pared como se describió anteriormente. Se perforan uno más orificios de salida en la capa terminal de la forma de dosis del fármaco, y se pueden revestir con revestimientos opcionales solubles en agua, los cuales pueden estar teñidos (por ejemplo, revestimientos teñidos tipo Opadry) o pueden estar claros (por ejemplo, Opadry Clear), sobre la forma de dosis para proveer la forma de dosis terminada. En otra elaboración el fármaco y otros ingredientes que comprenden la capa del fármaco se mezclan y presionan hacia una capa sólida. La capa posee las dimensiones que corresponden a las dimensiones internas del área que la capa va a ocupar en la forma de dosis, y también posee dimensiones que corresponden a la segunda capa de presión, si se incluye, para formar un arreglo de contacto con la misma. El fármaco y otros ingredientes también se pueden mezclar con un solvente y se pueden mezclar hacia una forma sólida o semisólida mediante métodos convencionales, tales como molido con pelota, calandrado, agitación o molido con rodillo, y posteriormente presionando hacia una forma preseleccionada. A continuación, si se incluye, se pone en contacto una capa de composición del osmopolímero con la capa del fármaco en una manera similar. La formación en capas de la 53 formulación del fármaco y la capa del osmopolímero se pueden fabricar mediante técnicas convencionales de presión de dos capas. Posteriormente los núcleos comprimidos se pueden revestir con el material semipermeable de la pared como se describió anteriormente. Otro procedimiento de elaboración que se puede utilizar comprende la mezcla de los ingredientes en polvo para cada capa en un granulador de cama fluida. Después de que los ingredientes en polvo se mezclan en seco en el granulador, se añade mediante aspersión un fluido granulador, por ejemplo, poli(vinilpirrolidona) en agua, sobre los polvos. Los polvos revestidos se secan entonces en el granulador. Este procedimiento granula todos los ingredientes presentes en la presente invención a la vez que añade el fluido para granulación. Después de que los gránulos se han secado, se mezcla un lubricante, tal como ácido esteárico o estearato de magnesio, dentro de la granulación utilizando una mezcladora por ejemplo, mezcladora-V o mezcladora de carga. Los gránulos se presionan entonces en la manera descrita anteriormente. La salida 60 se provee en cada forma de dosis. La salida 60 coopera con el núcleo comprimido para la liberación uniforme del fármaco a partir de la forma de dosis. La salida se puede proveer durante la elaboración de la forma de dosis o durante la administración del fármaco mediante la forma de dosis en un ambiente de uso fluido. La salida 60 puede incluir un orificio que se forma o que se puede formar a partir de una sustancia o polímero que corroe, disuelve 0 54 lixivia la pared externa para formar así un orificio de salida. La sustancia o polímero puede incluir, por ejemplo, un ácido corrosivo poli(glicólico) o un ácido poli(láctico) en la pared sin permeable; un filamento gelatinoso; un poli(vinil alcohol) que se puede remover mediante agua; un compuesto lixiviable, tal como un fluido formador del poro que se puede remover seleccionado a partir del grupo que consiste de sal inorgánica y orgánica, óxido y carbohidrato. La salida, o una pluralidad de salidas, se puede formar mediante la lixiviación de un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste de sorbitol, lactosa, fructosa, glucosa, mañosa, galactosa, talosa, cloruro de sodio, cloruro de potasio, citrato de sodio y manitol para proveer un orificio de salida en forma de poro dimensionado para la liberación uniforme. La salida puede tener cualquier forma, tal como redonda, triangular, cuadrada, elíptica y las similares para la liberación uniforme de la dosis medida de un fármaco a partir de la forma de dosis. La forma de dosis se puede construir con una o más salidas en una relación espaciada aparte o uno o más agentes tensioactivos de la forma de dosis. La perforación, incluyendo perforación mecánica y mediante láser, a través de la pared semipermeable se puede utilizar para formar el orificio de salida. Dicha salidas y equipos para formar dichas salidas se describen en las Patentes de E.U.A. Nos. 3,916,899, por Theeuwes y Higuchi y en la Patente de E.U.A. No. 4,088,864, por Theeuwes, et al., cada una de 55 las cuales se incorpora en su totalidad como referencia en la presente invención. Actualmente se prefiere utilizar un orificio de salida particular. El perfil único de velocidad de liberación de la presente invención provee una terapia eficaz de la oxicodona durante 24 horas. Esta forma de dosis libera oxicodona por aproximadamente 24 horas después de la administración con una administración de liberación inmediata del fármaco revestido y continuando la administración controlada del fármaco posteriormente hasta que el núcleo ya no libera más fármaco. La velocidad de liberación de la presente invención se caracteriza por un T7o de aproximadamente 10 a 20 horas y preferiblemente de 15 a 18 horas y más preferiblemente de aproximadamente 17 horas. La forma de dosis de la presente invención se caracteriza adicionalmente porque tiene un Cmax que se presenta después de 15 horas posteriores a la administración y es menos de dos veces C24 para crear un perfil de concentración en plasma sanguíneo más plano durante 24 horas. El perfil es remarcable en tanto que incluso con un revestimiento de liberación inmediata, y su concomitante concentración pico en plasma, la concentración máxima en plasma sanguíneo no se presenta hasta aproximadamente 15 horas después de la administración. Este perfil novedoso provee una terapia eficiente a la vez que mantiene los niveles plasmáticos del fármaco lo suficientemente bajos para reducir los efectos laterales asociados con los niveles de concentración alta en plasma sanguíneo. Este perfil de administración también provee 24 horas de eficiencia sin niveles plasmáticos altos y sin niveles subterapéuticos en sangre. De conformidad con la información anteriormente citada obtenida a través de la experiencia con la forma convencional de dosis de liberación inmediata, la oxicodona se puede proveer en la capa del fármaco en las formas de dosis de liberación sostenida de la presente invención en cantidades de aproximadamente 10 mg hasta 100 mg o más, si se desea. En las modalidades de una sola capa del fármaco actualmente preferidas de formas dosis que se administran una vez al día de conformidad con la presente invención, la capa del fármaco comprende oxicodona en una dosis de 20 mg a 80 mg de oxicodona por forma de dosis. Las formas de dosis representativas tienen valores T70 de más de 14 horas y la oxicodona liberada por un periodo de tiempo continuo de más de aproximadamente 22 horas. En aproximadamente 2 horas después de la administración, cada una de las diferentes formas de dosis liberaron oxicodona a partir del núcleo a una velocidad de liberación uniforme que continuó por un periodo de tiempo prolongado de aproximadamente 22 horas o más. Esta liberación en la modalidad preferida se presentó de manera subsecuente a la liberación del revestimiento de liberación inmediata. En una modalidad en bicapa de una forma de dosis que se administra una vez al día de conformidad con la presente invención, las formas de dosis tienen un T7o de aproximadamente 15 a 18 horas y preferiblemente de aproximadamente 17 horas y proveen liberación de la oxicodona por un periodo de tiempo continuo de al menos aproximadamente 57 24 horas. En aproximadamente 2 horas después de la administración, la oxicodona se libera a una velocidad de liberación uniforme que continúa por un periodo de tiempo prolongado. Después de este periodo prolongado de velocidades de liberación uniformes, ia liberación del fármaco continúa por varias horas más hasta que la forma de dosis se ha gastado. Las formas de dosis de esta invención exhiben liberación sostenida del fármaco durante un período de tiempo continuo que incluye un tiempo prolongado cuando el fármaco se libera a una velocidad de liberación uniforme como se determina en un ensayo estándar de velocidad de liberación tal como aquel que se describe en la presente invención. Cuando se administran a un sujeto, las formas de dosis de la invención proveen concentraciones del fármaco en plasma sanguíneo en el sujeto que son menos variables durante un periodo de tiempo prolongado que aquellos obtenidos con las formas de dosis de liberación inmediata. Cuando las formas de dosis de esta invención se administran en una base continua de una vez al día, las formas de dosis de la invención proveen concentraciones promedio de la oxicodona en el plasma en estado constante terapéuticamente efectivas a la vez que se proveen concentraciones pico de oxicodona en estado constante que se presentan en un tiempo posterior después de la administración de la dosis y que exhiben una menor magnitud que las concentraciones pico de oxicodona en plasma en estado constante que se presentan después de la administración de las formas de dosis de oxicodona de liberación inmediata y formas de dosis de liberación extendida existentes. 58 La invención comprende un método para tratar estados y condiciones de enfermedad que responden al tratamiento con oxicodona mediante la administración oral a un sujeto de una forma de dosis de liberación sostenida de la oxicodona. El método se practica con las formas de dosis que se adaptan a la liberación del compuesto a una velocidad de liberación uniforme de entre aproximadamente 1 %/hora a aproximadamente 6%/hora durante un período de tiempo prolongado de al menos aproximadamente 20 horas, preferiblemente de 22 horas o más. Se prefiere la práctica de los métodos precedentes mediante la administración oral de una forma de dosis de oxicodona a un sujeto una vez al día para el tratamiento del dolor. Otros estados y condiciones de enfermedad, los cuales se manifiestan o se diagnostican clínicamente como síntomas de dolor, se pueden tratar con las formas de dosis de la oxicodona y con los métodos de la invención. Además, otros estados y condiciones de enfermedad que pueden o no manifestarse en asociación con el dolor pero que pueden responder al tratamiento con la oxicodona también se pueden tratar con las formas de dosis y métodos de la invención. Los métodos preferidos para la elaboración de las formas de dosis de la presente invención se describen generalmente en los ejemplos a continuación. Todos los porcentajes son en peso porcentual a menos que se mencione de otra manera.

Descripción de los ejemplos de la invención Los siguientes ejemplos son ilustrativos de la presente invención y no deben considerarse como limitantes del alcance de la invención en ningún sentido, puesto que estos ejemplos y otros ejemplos equivalentes de los mismos serán evidentes a aquellos expertos en la técnica a la luz de la presente descripción, dibujos y reivindicaciones anexas.

EJEMPLO 1 Sistema de 20 mq de clorhidrato de oxicodona en bicapa de forma biconvexa Una forma de dosis adaptada, diseñada y con forma como la de un dispositivo para administración osmótica del fármaco se elaboró como sigue: 1933 g de clorhidrato de oxicodona, USP, 7803 g de polióxido de etileno con un peso molecular promedio de 200,000, y 200 g de polivinilpirrolidona identificada como K29-32 que tiene un peso molecular promedio de 40,000 se añadieron a un tazón del granulador de cama fluida. A continuación se preparó una solución aglutinante mediante la disolución de 500 g de la misma polivinilpirrolidona en 4500 g de agua. Los materiales secos se granularon en una cama fluida mediante la aspersión con 2000 g de solución aglutinante. A continuación, la granulación en húmedo se secó en el granulador de alto contenido de humedad aceptable, y se midió utilizando el paso a través de un tamiz de malla 7. A continuación, la granulación se 60 transfirió a una mezcladora y se mezcló con 2 g de hidroxitolueno butilado como un antioxidante y se lubricó con 25 g de estearato de magnesio. A continuación, una composición para presión se preparó como sigue: primero, se preparó una solución aglutinante. 15.6 kg de polivinilpirrolidona identificada como K29-32 que tiene un peso molecular promedio de 40,000 se disolvió en 104.4 kg de agua. Posteriormente, 24 kg de cloruro de sodio y 1.2 kg de óxido férrico se midieron utilizando un Quadro Cornil con un tamiz de malla de 21. Posteriormente, los materiales tamizados y 88.44 kg de polióxido de etileno (aproximadamente 2,000,000 de peso molecular) se añadieron a un tazón del granulador de cama fluida. Los materiales secos se hicieron fluidos y se mezclaron mientras que se asperjaban 46.2 kg de la solución aglutinante a partir de 3 boquillas sobre el polvo. La granulación se secó en una cámara de cama fluida hasta un nivel aceptable de humedad. Los gránulos revestidos se midieron utilizando un molino Fluid Air con un tamiz de malla de 7. La granulación se transfirió a un tambor de carga, se mezcló con 15 g de hidroxitolueno butilado y se lubricó con 294 g de estearato de magnesio. A continuación, la composición del fármaco de clorhidrato de oxicodona y la composición de presión se comprimieron en tabletas en bicapa. Primero, 113 mg de la composición de clorhidrato de oxicodona se añadieron a la cavidad del troquel y se pre-comprimieron, posteriormente, se añadieron 103 mg de la composición de presión y las capas se presionaron hacia un arreglo estándar redondo de 5/16" (0.8 cm) de diámetro, cóncavo, en bicapa.

Los arreglos en bicapa se revistieron con una pared semipermeable. La composición formadora de la pared comprende 99% de acetato de celulosa que tiene un contenido de acetilo del 39.8% y 1 % de polietilenglicol que comprende una viscosidad-peso molecular promedio de 3.350. La composición formadora de la pared se disuelve en un co-solvente de acetona: agua (95: 5 p:p) para elaborar una solución con 5% de sólidos. La composición formadora de la pared se asperja sobre y alrededor de los arreglos en bicapa en un crisol para revestimiento hasta que se aplican aproximadamente 39 mg de la membrana a cada tableta. A continuación, un pasaje de salida de 40 mil (1 mm) se perfora con un láser a través de la pared semi-permeable para poner en contacto a la capa del fármaco con el exterior del sistema de dosis. El solvente residual se remueve mediante secado por 48 horas como 45°C y 45% de humedad. Después del molido, los sistemas osmóticos se secan por 4 horas a 45°C para remover el exceso de humedad. A continuación, los sistemas molidos y secados se revisten con un revestimiento del fármaco de liberación inmediata. El revestimiento del fármaco es una solución acuosa con 8% de sólidos que contiene 157.5 g de oxicodona HCI, USP y 850 g de hidroxipropil metilcelulosa que posee un peso molecular promedio de 11 ,200. La solución de revestimiento del fármaco se asperja sobre los núcleos secos para revestimiento hasta que se alcanza un peso promedio de revestimiento en húmedo de aproximadamente 8 mg por sistema.

A continuación, los sistemas de fármaco revestido se revisten de color. El revestimiento de color es una suspensión con 12% de sólidos en suspensión de Opadry en agua. Las suspensiones de revestimiento para aplicación de color se asperjan sobre los sistemas de fármaco revestido hasta que se alcanza un peso promedio del revestimiento en húmedo de aproximadamente 8 mg por sistema. A continuación, los sistemas para revestimiento de aplicación de color se revisten de un elemento claro. La cubierta clara es una solución con 5% de sólidos de Opadry en agua. La solución de cubierta clara se asperja sobre los núcleos revestidos con color hasta que se alcanza un peso promedio de revestimiento en húmedo de aproximadamente 3 mg por sistema. A continuación, los sistemas con revestimiento claro se revisten con aproximadamente 1 g de cera de Carnuaba mediante la dispersión de la cera sobre los sistemas conforme éstos se agitan en el crisol para revestimiento. La forma de dosis producida mediante esta elaboración se diseña para que administre 1 mg de clorhidrato de oxicodona USP como una forma de liberación inmediata a partir de un revestimiento que comprende 15% de oxicodona HCI, USP y 85% de hidroxipropil metilcelulosa seguido por la administración controlada de 19 mg de oxicodona HCI, USP a partir del núcleo que contiene 17.7% de clorhidrato de oxicodona USP, 78.03% de polióxido de etileno que posee un peso molecular de 200,000, 4% de polivinilpirrolidona que posee un peso molecular de 40,000, 0.02% de hidroxitolueno butilado, y 0.25% de estearato de magnesio. La composición de presión está comprendida de 73.7% de polióxido de etileno que comprende un peso molecular de 7,000,000, 20% de cloruro de sodio, 5% de polivinilpirrolidona que posee un peso molecular promedio de 40,000, 1 % de óxido férrico, 0.05% de hidroxitolueno butilado, y 0.25% de estearato de magnesio. La pared semi-permeable comprende 99% de acetato de celulosa que tiene de contenido de acetilo del 39.8% y 1 % de polietilenglicol. La forma de dosis comprende un pasaje, de 40 mils (1 mm) en el centro del lado del fármaco. La forma final de la dosis contiene un revestimiento de color, un revestimiento claro y un revestimiento de cera y tiene una velocidad de liberación media de 0.93 mg de clorhidrato de oxicodona, USP por hora (4.66 %/hora).

EJEMPLO 2 Sistema de 80 mg de clorhidrato de oxicodona en bicapa de forma biconvexa Una forma de dosis adaptada, diseñada y con forma como la de un dispositivo para administración osmótica del fármaco se elaboró como sigue: 32.28 kg de clorhidrato de oxicodona, USP, 63.73 kg de polióxido de etileno con un peso molecular promedio de 200,000, se añaden a un tazón del granulador de cama fluida. A continuación, se prepara una solución 64 aglutinante mediante la disolución de 5.45 kg de polivinilpirrolidona identificada como K29-32 que tiene un peso molecular promedio de 40,000 en 40 kg de agua. Los materiales secos se granulan en una cama fluida mediante la aspersión con 33.3 kg de la solución aglutinante. A continuación, la granulación en húmedo se seca en el granuiador hasta un contenido aceptable de humedad, y se mide utilizando el paso a través de un tamiz de malla 7. Posteriormente la granulación se transfiere a una mezcladora y se mezcla con 0.02 kg de hidroxitolueno butilado como un antioxidante y se lubrica con 0.25 kg de estearato de magnesio. A continuación, una composición de presión se prepara como sigue: primero, se prepara una solución aglutinante mediante la disolución de 15.6 kg de polivinilpirrolidona identificada como K29-32 que tiene un peso molecular promedio de 40,000 en 104.4 kg de agua. Posteriormente, se miden 24 kg de cloruro de sodio y 1.2 kg de óxido férrico utilizando un Quadro Cornil con un tamiz de malla 21. Los materiales medidos y 88.44 kg de polióxido de etileno (aproximadamente 2,000,000 de peso molecular) se añaden a un tazón del granuiador de cama fluida. Los materiales secos se hacen fluidos y se mezclan mientras que se asperjan 46.2 kg de la solución del aglutinante a partir de 3 boquillas sobre el polvo. La granulación se seca en la cámara de cama fluida hasta un nivel aceptable de humedad. Los granulos revestidos se miden utilizando un molino Fluid Air con un tamiz de malla 7. La granulación se transfiere a un tambor de carga, se mezcla con 15 g de hidroxitolueno butilado y se lubrica con 294 g de estearato de magnesio. 65 A continuación, ia composición del fármaco de clorhidrato de oxicodona y la composición de presión se comprimen en tabletas en bicapa. Primero, 250 mg de la composición de clorhidrato de oxicodona se añade a la cavidad del troquel y se pre-comprime, posteriormente, se añaden 192 mg de la composición de presión y las capas se presionan hacia un arreglo estándar, redondo de 13/32" (1.03 cm) de diámetro, cóncavo, en bicapa. Los arreglos en bicapa se revisten con una pared semipermeable. La composición formadora de la pared comprende 99% de acetato de celulosa que tiene un contenido de acetilo de 39.8% y 1 % de polietilenglicol que comprende una viscosidad-peso molecular promedio de 3.350. La composición formadora de la pared se disuelve en una mezcla solvente de acetona: agua (95:5 p:p) para hacer una solución con 5.5% de sólidos. La composición formadora de la pared se asperja sobre y alrededor de los arreglos en bicapa en un en crisol para revestimiento hasta que se aplican a cada tableta aproximadamente 40 mg de la membrana. A continuación, un pasaje de salida de 40 mil (1 mm) se perfora mediante láser a través de la pared semi-permeable para poner en contacto a la capa del fármaco con el exterior del sistema de dosis. El solvente residual se remueve mediante secado por 48 horas como 45°C y 45% de humedad. Después de la perforación, los sistemas osmóticos se secan por 4 horas a 45°C para remover el exceso de humedad. A continuación, los sistemas perforados y secados se revisten con un revestimiento del fármaco de liberación inmediata. El revestimiento del fármaco es una solución acuosa con 13% de sólidos que contiene 1.08 kg de oxicodona HCI, USP y 6.1 kg de hidroxipropil metilcelulosa que posee una viscosidad promedio de 3 centipoise. (0.03 g/centímetro.segundo) La solución de revestimiento del fármaco se asperja sobre los sistemas revestidos hasta que se alcanza un peso promedio del revestimiento en húmedo de aproximadamente 31 mg por sistema. A continuación, los sistemas del fármaco revestido se revisten de color. El revestimiento de color es una suspensión con 12% de sólidos de Opadry en agua. La suspensión para revestimiento de color se asperja sobre los sistemas del fármaco revestido hasta que se alcanza a un peso promedio de revestimiento en húmedo de aproximadamente 36 mg por sistema. A continuación, los sistemas revestidos con color se revisten con un elemento claro. El revestimiento claro es una solución con 5% de sólidos de Opadry en agua. La solución de revestimiento claro se asperja sobre los sistemas revestidos con color hasta que se alcanza un peso promedio de revestimiento en húmedo de aproximadamente 7 mg por sistema. A continuación, los sistemas revestidos con un elemento claro se revisten con aproximadamente 100 ppm de cera de Carnuaba mediante la dispersión de la cera sobre los sistemas conforme éstos giran en el crisol para revestimiento. La forma de dosis producida mediante esta elaboración se diseña para administrar 4 mg de clorhidrato de oxicodona USP como una liberación inmediata a partir de un revestimiento que comprende 15% de 67 oxicodona HCI, USP y 85% de hidroxipropil metilcelulosa seguido por la administración controlada de 76 mg de oxicodona HCI, USP a partir del núcleo que contiene 32% de clorhidrato de oxicodona USP, 63.73% de polióxido de etileno que posee un peso molecular de 200,000, 4% de polivinilpirrolidona que posee un peso molecular de 40,000, 0.02% de hidroxitolueno butilado, y 0.25% de estearato de magnesio. La composición de presión comprende 73.7% de polióxido de etileno que comprende un peso molecular de 7,000,000, 20% de cloruro de sodio, 5% de polivinilpirrolidona que posee un peso molecular promedio de 40,000, 1 % de óxido férrico, 0.05% de hidroxitolueno butilado, y 0.25% de estearato de magnesio. La pared semipermeable comprende 99% de acetato de celulosa con un contenido de acetilo del 39.8% y 1 % polietilenglicol. La forma de dosis comprende un pasaje, 40 mils (1 mm) en el centro del lado del fármaco. La forma final de dosis contiene un revestimiento a color, un revestimiento claro y un revestimiento de cera y tiene una velocidad de liberación media de 4.42 mg de clorhidrato de oxicodona, USP por hora (5.52 %/hora). 68 EJEMPLO 3 Sistema de tableta con 23.1 mq de clorhidrato de oxicodona con forma de cápsula Una forma de dosis adaptada, diseñada y con forma como la de un dispositivo para administración osmótica del fármaco se elaboró como sigue: 23.1 g de clorhidrato de oxicodona, 166.5 g de polióxido de etileno que posee un peso molecular de 200,000, 10.0 g de poli(vinilpirrolidona) identificada como K29-32 que tiene un peso molecular promedio de 40,000 se añaden a un tazón de mezclado planetario Kitchenaid. A continuación, los materiales secos se mezclaron por 30 segundos. Luego, se añadieron lentamente 80 mi de alcohol anhidro desnaturalizado a los materiales mezclados con mezclado continuo por aproximadamente 2 minutos. A continuación, la granulación húmeda recientemente preparada se dejó secar a temperatura ambiente por aproximadamente 18 horas, y se pasó a través de un tamiz de malla 16. A continuación, la granulación se transfirió a un contenedor apropiado, se mezcló y se lubricó con 1.0 g de ácido esteárico, luego con 0.5 g de estearato de magnesio. A continuación, una composición de presión se prepara como sigue: primero, se preparó una solución aglutinante. 5.2 kg de pol(vinilpirrolidona) identificada como K29-32 que tiene un peso molecular promedio de 40,000 se disolvió en 34.8 kg de agua. 69 22,400 g de cloruro de sodio se midieron utilizando un Quadro Cornil con un tamiz de malla 21. A continuación, se pasaron 1120 g de óxido férrico a través de un tamiz de malla 40. Posteriormente, todos los materiales tamizados, 82,540 g de polióxido de etileno) farmacéuticamente aceptable que comprende un peso molecular de 7,000,000 se añaden a un tazón del granulador de cama fluida Glatt. El tazón se unió al granulador y el procedimiento de granulación se inició para efectuar la granulación. A continuación, los polvos secos se suspendieron al aire y se mezclaron. Luego, la solución aglutinante se asperjó a partir de 3 boquillas sobre el polvo. Las condiciones de granulación se monitorearon durante el procedimiento como sigue: velocidad total de aspersión de la solución de 700 g/min; temperatura de entrada 45°C; y flujo de aire del procedimiento de 2000 m3/hr. Mientras que se asperja la solución aglutinante, las bolsas de filtro se agitaron por 10 segundos cada 30 segundos para despegar cualesquiera depósitos de polvo posibles. Al término de la solución de aspersión, 43,080 g, las partículas granuladas revestidas se continuaron con el procedimiento de secado. La máquina se apagó, y los gránulos revestidos se removieron a partir del granulador. Los gránulos revestidos se midieron utilizando un molino Fluid Air con un tamiz de malla 7. La granulación se transfirió a un tambor de carga, se mezcló con 56 g de hidroxitolueno butilado y se lubricó con 280 g de ácido esteárico. 70 A continuación, la composición del fármaco de clorhidrato de oxicodona y la composición de presión se comprimieron hacia tabletas en bicapa en la prensa para tableta Carver. Primero, 164.3 mg de la composición de clorhidrato de oxicodona se añadieron a la cavidad del troquel y se pre-comprimieron, luego, se añadieron 109.5 mg de la composición de presión y las capas de presionaron bajo una presión del cabezal de aproximadamente 1/2 tonelada métrica hacia un arreglo con un diámetro de 13/64" (0.516 cm) de capa longitudinal cóncavo profundo. Los arreglos en bicapa se revistieron con una capa de subrevestimiento. La composición formadora de la pared comprende 70% de hidroxipropil celulosa que tiene un peso molecular promedio de 60,000 y 30% de poli(vinilpirrolidona) identificada como K29-32 que tiene un peso molecular promedio de 40,000. La composición formadora de la pared se disolvió en etanol para hacer una solución con 6% de sólidos. La composición formadora de la pared se asperjó sobre y alrededor de la bicapa en un HiCoater Vector de 12" (30.48 cm). Los arreglos subrevestidos se revistieron con una pared semipermeable. La composición formadora de la pared comprende 99% de acetato de celulosa que tiene un contenido de acetilo de 39.8% y 1 % de polietilenglicol que comprende una viscosidad-peso molecular promedio de 3.350. La composición formadora de la pared se disolvió en un solvente de acetona:agua (95:5 p:p) para hacer una solución con 5% de sólidos. La composición formadora de la pared se asperjó sobre y alrededor de los arreglos subrevestidos en un HiCoater Vector de 12" (30.48 cm). A continuación, un pasaje de salida de 35 mil (0.889 mm) se perfora mecánicamente a través de la pared semipermeable para conectar a la capa del fármaco con el exterior del sistema de dosis. El solvente residual se remueve mediante secado por 66 horas como 45°C y 45% de humedad. A continuación, los sistemas osmóticos se secaron por 4 horas a 45°C para remover el exceso de humedad. La forma de dosis producida mediante esta elaboración provee 11.5% de clorhidrato de oxicodona USP, 82.78% de poli(óxido de etileno) que posee un peso molecular de 200,000, 4.97% de poli(vinilpirrolidona) que posee un peso molecular de 40,000, 0.5% de ácido esteárico, y 0.25% de estearato de magnesio. La composición de presión comprende 73.7% de poli(óxido de etileno) que comprende un peso molecular de 7,000,000, 20% de cloruro de sodio, 5% de poli(vinilpirrolidona) identificada como K29-32 que tiene un peso molecular promedio de 40,000, 1 % de óxido férrico, 0.05% de hidroxitolueno butilado, y 0.25% de ácido esteárico. La pared semipermeable comprende 99% en peso de acetato de celulosa que comprende un contenido de acetilo del 39.8% y 1 % de polietilenglicol que comprende una viscosidad-peso molecular promedio de 3,350. La forma de dosis comprende un pasaje, 35 mils (0.889 mm), y tiene una velocidad de liberación del clorhidrato de oxicodona de 0.77 mg/hora. 7 EJEMPLO 4 Sistema en bicapa de 23.1 g de clorhidrato de oxicodona Una forma de dosis adaptada, diseñada y con forma como la de un dispositivo para administración osmótica del fármaco se elaboró como sigue: 23.1 g de clorhidrato de oxicodona, 156.5 g de poli(óxido de etileno) que posee un peso molecular de 200,000 peso molecular, 10.0 g de poli(vinilpirrolidona) identificada como K29-32 que tiene un peso molecular promedio de 40,000 y 10.0 g de cloruro de sodio se añaden a un tazón de mezclado planetario Kitchenaid. A continuación, los materiales secos se mezclaron por 30 segundos. Luego, se añadieron lentamente 80 mi de alcohol anhidro desnaturalizado a los materiales mezclados con mezclado continuo por aproximadamente 2 minutos. A continuación, la granulación húmeda recientemente preparada se dejó secar a temperatura ambiente por aproximadamente 18 horas, y se pasó a través de un tamiz de malla 16. A continuación, la granulación se transfirió a un contenedor apropiado, se mezcló y se lubricó con 1.0 g de ácido esteárico, luego 0.5 g de estearato de magnesio. A continuación, una composición de presión se prepara como sigue: primero, se preparó una solución aglutinante. 3.4 kg de hidroxipropilmetilcelulosa que posee un peso molecular promedio de 1 1 ,200 se disolvieron en 30.6 kg de agua. A continuación, 27,000 g de cloruro de sodio se midieron 73 utilizando un Quadro Cornil con un tamiz de malla 21. A continuación, 900 g de óxido férrico se pasaron a través de un tamiz de malla 40. Luego, todos los materiales tamizados, 57,300 g de poli(óxido de etileno) farmacéuticamente aceptable que comprende un peso molecular de 2,000,000 y 1 ,800 g de hidroxipropilmetilcelulosa que posee un peso molecular promedio de 11 ,200 se añaden a un tazón del granulador de cama fluida Glatt. El tazón se unió al granulador y el procedimiento de granulación se inició para efectuar la granulación. A continuación, los polvos secos se suspendieron al aire y se mezclaron. Luego, la solución aglutinante se asperjó a partir de 3 boquillas sobre el polvo. Las condiciones de granulación se monitorearon durante el procedimiento como sigue: velocidad total de aspersión de la solución de 700 g/min; temperatura de entrada 45°C; y flujo de aire del procedimiento de 3000 m3/hr. Mientras que se asperja la solución aglutinante, las bolsas de filtro se agitaron por 10 segundos cada minuto para despegar cualesquiera depósitos de polvo posibles. Al término de la solución de aspersión, 27,000 g, las partículas granuladas revestidas se continuaron con el procedimiento de secado. La máquina se apagó, y los gránulos revestidos se removieron a partir del granulador. Los gránulos revestidos se midieron utilizando un molino Fluid Air con un tamiz de malla 7. La granulación se transfirió a un tambor de carga, se mezcló con 72 g de hidroxitolueno butilado y se lubricó con 225 g de estearato de magnesio.

A continuación, la composición del fármaco de clorhidrato de oxicodona y la composición de presión se comprimieron hacia tabletas en bicapa en la prensa para tableta Carver. Primero, 113 mg de la composición de clorhidrato de oxicodona se añadieron a la cavidad del troquel y se pre-comprimieron, luego, se añadieron 87 mg de la composición de presión y las capas de presionaron bajo una presión del cabezal de aproximadamente 1/2 tonelada métrica hacia un arreglo en bicapa de 5/16" (0.794 cm) de diámetro. Los arreglos en bicapa se revisten con una pared semipermeable. La composición formadora de la pared comprende 99% de acetato de celulosa que tiene un contenido de acetilo de 39.8 % y 1% de polietilenglicol que comprende una viscosidad-peso molecular promedio de 3.350. La composición formadora de la pared se disolvió en un solvente de acetona:agua (95:5 p:p) para hacer una solución con 5% de sólidos. La composición formadora de la pared se asperjó sobre y alrededor de los arreglos en bicapa en un HiCoater Vector de 12" (30.48 cm) A continuación, un pasaje de salida de 20 mil (0.508 mm) se perfora mecánicamente a través de la pared semipermeable para conectar a la capa del fármaco con el exterior del sistema de dosis. El solvente residual se remueve mediante secado por 48 horas como 45°C y 45% de humedad. A continuación, los sistemas osmóticos se secaron por 4 horas a 45°C para remover el exceso de humedad. La forma de dosis producida mediante esta elaboración provee 18.7% de clorhidrato de oxicodona USP, 75.55% de poli(óxido de etileno) que posee un peso molecular de 200,000, 4.96% de poli(vinilpirrolidona) que posee un peso molecular de 40,000, 0.5% de ácido esteárico, y 0.25% de estearato de magnesio. La composición de presión comprende 63.67% de poli(óxido de etileno) que comprende un peso molecular de 7,000,000, 30% de cloruro de sodio, 5% de hidroxipropilmetilcelulosa que posee un peso molecular promedio de 1 1 ,200, 1 % de óxido férrico, 0.08% de hidroxitolueno butilado, y 0.25% de estearato de magnesio. La pared semipermeable comprende 99 % en peso de acetato de celulosa que comprende un contenido de acetilo del 39.8% y 1 % de polietilenglicol que comprende una viscosidad-peso molecular promedio de 3,350. La forma de dosis comprende un pasaje, 20 mils (0.508 mm), y tiene una velocidad de liberación del clorhidrato de oxicodona de 1.1 mg/hora.

EJEMPLO 5 Sistema de bomba osmótica elemental con una sola capa de clorhidrato de oxicodona El sistema representa el núcleo osmótico que contiene al fármaco, rodeado por una membrana semipermeable con un orificio para administración. Cuando se expone al agua, el núcleo embebe agua osmóticamente a una velocidad controlada, determinada por la permeabilidad de la membrana, y por la presión osmótica de los componentes del núcleo. Debido a un volumen interno constante, el sistema administra un volumen de solución saturada igual al volumen de la toma del solvente.

A continuación se muestra la formulación prototipo del sistema: Sistema de bomba osmótica elemental con una sola capa de 68 mg de oxicodona HCI Núcleo: Oxicodona HCI 18.9% Manitol, NF 73.1 Povidona, USP, Ph Eur (K29-32) 1.0% Crospovidona 3.0% HPMC, 2910, USP, 5 cps (0.005 g/centímetro.segundo) 3.0% Estearato de magnesio, NF 1.0% Peso total del núcleo 378 mg Membrana semipemeable Acetato de celulosa, NF, 320 90% Polietilenglicol 3350, NF, LEO 10% Solvente: acetona 88%, agua 12% Solución de revestimiento que contiene 5% de sólidos Una forma de dosis adaptada, diseñada y con forma como la de un dispositivo para administración osmótica del fármaco se elaboró como sigue: 37.8 g de clorhidrato de oxicodona, 146.2 g de manitol, 2.0 g de poli(vinilpirrolidona) identificada como K29-32 que tiene un peso molecular promedio de 40,000, y 6.0 g de hidroxipropil metilcelulosa (HPMC) 2910 se añaden a un tazón de mezclado planetario Kitchenaid. A continuación, los materiales secos se mezclaron por 30 segundos. Luego, se añadieron lentamente 70 mi de alcohol anhidro desnaturalizado a los materiales mezclados con mezclado continuo por aproximadamente 1 minuto. A continuación, la granulación húmeda recientemente preparada se dejó secar a temperatura ambiente por aproximadamente 18 horas, y se pasó a través de un tamiz de malla 12. A continuación, la granulación se transfirió a un contenedor apropiado, se mezcló con 6.0 g de crospovidona y se mezcló por 1 minuto. Luego la granulación se lubricó con 2.0 g de estearato de magnesio por 30 segundos. La composición de oxicodona HCI se comprimió hacia tabletas de una capa en la prensa de tableta Carver. Primero, 378 mg de la composición de clorhidrato de oxicodona se añadieron a la cavidad del troquel y luego se comprimieron bajo una presión del cabezal de aproximadamente 1/2 tonelada métrica hacia un arreglo con un diámetro de 3/8" (0.375 cm) de una sola capa. Los arreglos comprimidos se revistieron con una pared semipermeable. La composición formadora de la pared comprende 90% de acetato de celulosa que tiene un contenido de acetilo de 32.0% y Í0% de polietilenglicol que comprende una viscosidad-peso molecular promedio de 3.350. La composición formadora de la pared se disolvió en un solvente de acetona.agua (88:12 p.p) para hacer una solución con 5% de sólidos. La composición formadora de la pared se asperjó sobre y alrededor de los arreglos en bicapa en un HiCoater Vector de 12" (30.48 cm). A continuación, dos pasajes de salida de 10 mil (0.25 mm) (uno en cada lado de la tableta) se perforaron mecánicamente a través de la pared semi-permeable para conectar a la capa del fármaco con el exterior del sistema de dosis. El solvente residual se removió a partir de la membrana mediante secado por 48 horas como 45°C y 45% de humedad. A continuación, los sistemas osmóticos se secaron por 4 horas a 45°C para remover el exceso de humedad.

EJEMPLO 6 Sistema en bicapa de 73.6 mq de clorhidrato de oxicodona Una forma de dosis adaptada, diseñada y con forma como la de un dispositivo para administración osmótica del fármaco se elaboró como sigue: 73.6 g de clorhidrato de oxicodona, 121.4 g de poli(óxido de etileno) de una alta viscosidad con un peso molecular promedio de 200,000, y 4 g de poli(vinilpirrolidona) identificada como K29-32 que tiene un peso molecular promedio de 40,000 se añaden a un tazón de mezclado planetario Kitchenaid. A continuación, los materiales secos se mezclaron por 30 segundos. Luego, se añadieron lentamente 70 mi de alcohol anhidro desnaturalizado a los materiales mezclados con mezclado continuo por aproximadamente 3 minutos. A continuación, la granulación húmeda recientemente preparada se dejó secar a temperatura ambiente por aproximadamente 18 horas, y se pasó a través de un tamiz de malla 12. A continuación, la granulación se transfirió a un contenedor apropiado, se mezcló y se lubricó con 1.0 g de estearato de magnesio. La composición de presión se preparó como sigue: primero, se preparó una solución aglutinante. 5.2 kg de poli(vinilpirrolidona) identificada como K29-32 que tiene un peso molecular promedio de 40,000 se disolvieron en 34.8 kg de agua. A continuación, 22,400 g de cloruro de sodio se midieron utilizando un Quadro Cornil con un tamiz de malla 21. A continuación, 1 20 g de óxido férrico se pasaron a través de un tamiz de malla 21. Luego, todos los materiales tamizados, 82,540 g de poli(óxido de etileno) farmacéuticamente aceptable que comprende un peso molecular de 7,000, 000 se añaden a un tazón del granulador de cama fluida Glatt. El tazón se unió al granulador y el procedimiento de granulación se inició para efectuar la granulación. A continuación, los polvos secos se suspendieron al aire y se mezclaron. Luego, la solución aglutinante se asperjó a partir de 3 boquillas sobre el polvo. Las condiciones de granulación se monitorearon durante el procedimiento como sigue: velocidad total de aspersión de la solución de 700 g/min; temperatura de entrada 45°C; y flujo de aire del procedimiento de 2000 m3/hr. Mientras que se asperja la solución aglutinante, las bolsas de filtro se agitaron por 10 segundos cada 30 segundos para despegar cualesquiera depósitos de polvo posibles. Al término de la solución de aspersión, 43,080 g, de las partículas granuladas revestidas se continuaron con el procedimiento de secado. La máquina se apagó, y los gránulos revestidos se removieron a partir del granulador. Los gránulos revestidos se midieron utilizando un molino Fluid Air con un tamiz de malla 7. La granulación se transfirió a un tambor de carga, se mezcló con 56 g de idroxitolueno butilado y se lubricó con 280 g ácido esteárico. La composición de oxicodona HCI y la composición de presión se comprimieron hacia tabletas en bicapa en la prensa para tableta Carver. Primero, 194 mg de la composición de clorhidrato de oxicodona se añadieron a la cavidad del troquel y se pre-comprimieron, luego, se añadieron 149 mg de la composición de presión y las capas de presionaron bajo una presión del cabezal de aproximadamente 1/2 tonelada métrica hacia un arreglo en bicapa de 3/8" (0.375 cm) de diámetro. Los arreglos en bicapa se revistieron con una capa de subrevestimiento. La composición formadora de la pared comprende 70% de hidroxipropil celulosa que tiene un peso molecular promedio de 60,000 y 30% de poli(vinilpirrolidona) identificada como K29-32 que tiene un peso molecular promedio de 40,000. La composición formadora de la pared se disolvió en etanol para hacer una solución con 6% de sólidos. La composición formadora de la pared se asperjó sobre y alrededor de la bicapa en un HiCoater Vector de 12" (30.48 cm). Los arreglos subrevestidos se revistieron con una pared semipermeable. La composición formadora de la pared comprende 99% de acetato de celulosa que tiene un contenido de acetilo de 39.8 % y 1 % de polietilenglicol que comprende una viscosidad-peso molecular promedio de 3.350. La composición formadora de la pared se disolvió en un solvente de acetona:agua (95:5 p:p) para hacer una solución con 5% de sólidos. La composición formadora de la pared se asperjó sobre y alrededor de los arreglos en bicapa en un HiCoater Vector de 12" (30.48 cm). A continuación, un pasaje de salida de 25 mil (0.64 mm) se perfora mecánicamente a través de la pared semipermeable para conectar a la capa del fármaco con el exterior del sistema de dosis. El solvente residual se remueve mediante secado por 48 horas como 45°C y 45% de humedad. A continuación, los sistemas osmóticos se secaron por 4 horas a 45°C para remover el exceso de humedad. La forma de dosis producida mediante esta elaboración provee 36.8% de clorhidrato de oxicodona USP, 60.7% de poli(óxido de etileno) que posee un peso molecular de 200,000, 4.0% de poli(vinilpirrolidona) que posee un peso molecular de 40,000, y 0.5% de estearato de magnesio. La composición de presión comprende 73.7% de poli(óxido de etileno) que comprende un peso molecular de 7,000,000, 20% de cloruro de sodio, 5% de poli(vinilpirrolidona) que posee un peso molecular promedio de 40,000, 1 % de óxido férrico, 0.05% de hidroxitolueno butilado, y 0.25% de estearato de magnesio. La pared semipermeable comprende 99% es peso de acetato de celulosa que comprende un contenido de acetilo de 39.8% y 1 % de polietilenglicol que comprende una viscosidad-peso molecular promedio de 3,350. La forma de dosis comprende un pasaje, 25 mils (0.64 mm), y tiene una velocidad de liberación del clorhidrato de oxicodona de 5 mg/hora.

EJEMPLO 7 Sistema en bicapa de 9.5 mq de clorhidrato de oxicodona en forma biconvexa Una forma de dosis adaptada, diseñada y con forma como la de un dispositivo para administración osmótica del fármaco se elaboró como sigue: 8.2 g clorhidrato de oxicodona, 72.55 g de poli(óxido de etileno) un peso molecular aproximado de 200,000, 4 g de poli(vinilpirrolidona) identificada como K29-32 que tiene un peso molecular promedio de 40,000, y 15 g de cloruro de sodio se añaden a un tazón de mezclado planetario Kitchen Aid. A continuación, los materiales secos se mezclan por 30 segundos. Luego, se añaden lentamente 70 mi de alcohol anhidro desnaturalizado a los materiales mezclados con mezclado continuo por aproximadamente 3 minutos. A continuación, la granulación húmeda recientemente preparada se deja secar a temperatura ambiente por aproximadamente 18 horas, y se pasa a través de un tamiz de malla 12. A continuación, la granulación se transfiere a un contenedor apropiado, se mezcla y se lubrica con 0.25 g de estearato de magnesio. La composición de presión se preparó como sigue: Se preparó una solución aglutinante. 5.2 kg de poli(vinilpirrolidona) identificada como K2932 que tiene un peso molecular promedio de 40,000 se disolvió en 34.8 kg de agua. A continuación, 22,400 g de cloruro de sodio se miden utilizando un Quadro Cornil con un tamiz de malla 21. A continuación, 1 120 g de óxido férrico se pasan a través de un tamiz de malla 21. Luego, todos los materiales tamizados, junto con 82,540 g de poli(óxido de etileno) farmacéuticamente aceptable que comprende un peso molecular de 7,000,000 se añaden a un tazón del granulador de cama fluida Glatt. A continuación, los polvos secos se suspenden al aire y se mezclan en la cámara de granulación por aproximadamente 2 minutos. Luego, la solución aglutinante se asperja a partir de 3 boquillas sobre el polvo. Las condiciones de granulación se monitorean durante el procedimiento como sigue: velocidad total de aspersión de la solución de 700 g/min; temperatura de entrada 45°C; y flujo de aire del procedimiento de 2000 m3/hr. Mientras que se asperja la solución aglutinante, las bolsas de filtro se agitan por 10 segundos cada 30 segundos para desagrupar cualesquiera depósitos en polvo posibles. Al término de la solución de aspersión, 43,080 g, de las partículas granuladas revestidas se secan en la cámara de granulación hasta un contenido de humedad de aproximadamente 1.5% por pérdida en el secado a 75 grados Celsius. La máquina se apaga, y los granulos revestidos se remueven a partir del granulador. Los gránulos revestidos se miden utilizando un molino Fluid Air con un tamiz de malla 7. La granulación se transfirió a un tambor de carga, se mezcló con 56 g de hidroxitolueno butilado y se lubricó con 280 g de ácido esteárico. La composición de oxicodona HCI y la composición de presión se comprimieron hacia tabletas en bicapa en la prensa para tableta Carver.

Primero, 122 mg de la composición de clorhidrato de oxicodona se añadió a la cavidad del troquel y se pre-comprimieron, luego, se añadieron 94 mg de la composición de presión y las capas de presionaron bajo una presión del cabezal de aproximadamente 1/2 tonelada métrica hacia un arreglo en bicapa de 5/16" (0.312 cm) de diámetro. Los arreglos en bicapa se revisten con una membrana semipermeable. La composición formadora de la membrana es 99% de acetato de celulosa que tiene un contenido de acetilo de 39.8% y 1 % de polietilenglicol comprende una viscosidad-peso molecular promedio de 3.350. Los materiales secos se disolvieron en un solvente de acetona:agua (95:5 p:p) para hacer una solución con 5% de sólidos. La solución formadora de la membrana se asperjó sobre y alrededor de los arreglos en bicapa en un HiCoater Vector de 24" (30.48 cm). A continuación, un pasaje de salida de 40 mil (1.01 mm) se perfora mecánicamente a través de la pared semipermeable para conectar a la capa del fármaco con el exterior del sistema de dosis. El solvente residual se remueve mediante secado por 48 horas como 45°C y 45% de humedad. A continuación, los sistemas osmóticos se secaron por 4 horas a 45°C para remover el exceso de humedad. La forma de dosis producida mediante esta elaboración provee 8.2% de clorhidrato de oxicodona USP, 72.55 % de poli(óxido de etileno) que posee un peso molecular de 200,000, 4.0 de poli(vinilpirrolidona) que posee un peso molecular de 40,000, y 0.25% de estearato de magnesio. La composición de presión comprende 73.7% de poli(óxido de etileno) que comprende un peso molecular de 7,000,000, 20% de cloruro de sodio, 5% de poli(vinilpirrolidona) que posee un peso molecular promedio de 40,000, 1 % de óxido férrico, 0.05% de hidroxitolueno butilado, y 0.25% de estearato de magnesio. La pared semipermeable comprende 99 % en peso de acetato de celulosa que comprende un contenido de acetilo de 39.8% y 1% de polietilenglicol que comprende una viscosidad-peso molecular promedio de 3,350. La forma de dosis comprende un pasaje, 40 mils (1.01 mm), y con 35 mg de membrana, éste administra 9.5 mg de clorhidrato de oxicodona a una velocidad de liberación de 0.5 mg/hora en un perfil de orden cero de 71.6%.

EJEMPLO 8 Sistema en bicapa de clorhidrato de oxicodona con forma biconvexa que tiene una carga del fármaco del 8.2% Una forma de dosis adaptada, diseñada y con forma como la de un dispositivo para administración osmótica del fármaco se elaboró como sigue: 16.4 g de clorhidrato de oxicodona, 145.1 g de poli(óxido de etileno) de alta viscosidad con un peso molecular promedio de 200,000, 30 g de cloruro de sodio y 8 g de poli(vinilpirrolidona) identificada como K29-32 que tiene un peso molecular promedio de 40,000 se añaden a un tazón de mezclado planetario Kitchenaid. A continuación, los materiales secos se mezclaron por 30 segundos. Luego, se añadieron lentamente aproximadamente 70 mi de alcohol anhidro desnaturalizado a los materiales mezclados con mezclado continuo por aproximadamente 3 minutos. A continuación, la granulación húmeda recientemente preparada se dejó secar a temperatura ambiente por aproximadamente 18 horas, y se pasó a través de un tamiz de malla 12. A continuación, la granulación se transfirió a un contenedor apropiado, se mezcló y se lubricó con 0.5 g de estearato de magnesio. Una composición de presión que no es un fármaco osmótico se preparó como sigue: primero, se prepara una solución aglutinante mediante la disolución de 5.2 kg de poli(vinilpirrolidona) identificada como K29-32 que tiene un peso molecular promedio de 40,000 en 34.8 kg de agua. A continuación se midieron 22.4 kg de cloruro de sodio utilizando un Quadro Cornil con un tamiz de malla 21. Luego, 1 120 g de óxido férrico se pasaron a través de un tamiz de malla 21. Luego, todos los materiales tamizados, 82,540 g de poli(óxido de etileno) farmacéuticamente aceptable que comprenden un peso molecular de 7,000,000 se añaden a un tazón del granulador de cama fluida Glatt. El tazón se unió al granulador y el procedimiento de granulación se inició para efectuar la granulación. A continuación, los polvos secos se suspendieron al aire y se mezclaron. Luego, la solución aglutinante se asperjó a partir de 3 boquillas sobre el polvo. Las condiciones de granulación se monitorearon durante el procedimiento como sigue: velocidad total de aspersión de la solución de 700 g/min; temperatura de entrada 45°C; y flujo de aire del procedimiento de 2000 m3/hr.

Mientras que se asperja la solución aglutinante, las bolsas de filtro se agitaron por 10 segundos cada 30 segundos para despegar cualesquiera depósitos de polvo posibles. Al término de la solución de aspersión, 43,080 g, las partículas granuladas revestidas se continuaron con el procedimiento de secado. La máquina se apagó, y los gránulos revestidos se removieron a partir del granulador. Los gránulos revestidos se midieron utilizando un molino Fluid Air con un tamiz de malla 7. La granulación se transfirió a un tambor de carga, se mezcló con 56 g de hidroxitolueno butilado y se lubricó con 280 g de ácido esteárico. La composición del fármaco de oxicodona HCI y la composición de presión se comprimieron hacia tabletas en bicapa en la prensa para tableta Carver. Primero, 122 mg de la composición del fármaco se añadieron a la cavidad del troquel y se pre-comprimieron. Luego, se añadieron 94 mg de la composición de presión y las capas de presionaron bajo una presión del cabezal de aproximadamente 1/2 tonelada métrica hacia un arreglo en bicapa de 5/16" (0.313 cm) de diámetro. Los arreglos en bicapa se revisten con una pared semipermeable. La composición formadora de la pared comprende 99% de acetato de celulosa que tiene un contenido de acetilo de 39.8 % y 1 % de polietilenglicol que comprende una viscosidad-peso molecular promedio de 3.350. La composición formadora de la pared se disolvió en un solvente de acetona:agua (95:5 p:p) para hacer una solución con 5% de sólidos. A continuación, un pasaje de salida de 40 mil (1 mm) se perfora mecánicamente a través de la pared semipermeable para conectar a la capa del fármaco con el exterior del sistema. El solvente residual se remueve mediante secado por 48 horas como 45°C y 45% de humedad. A continuación, los sistemas osmóticos se secaron por 4 horas a 45°C para remover el exceso de humedad. La forma de dosis producida mediante esta elaboración provee 8.2% de clorhidrato de oxicodona USP, 72.55% de poli(óxido de etileno) que poseen un peso molecular de 200,000, 4.0% de poli(vinilpirrolidona) que posee un peso molecular de 40,000, 15% de cloruro de sodio y 0.25% de estearato de magnesio. La composición de presión comprende 73.7% de poli(óxido de etileno) que comprende un peso molecular de 7,000,000, 20% de cloruro de sodio, 5% de poli(vinilpirrolidona) que posee un peso molecular promedio de 40,000, 1 % de óxido férrico, 0.05% de hidroxitolueno butilado, y 0.25% de estearato de magnesio. La pared semipermeable comprende 99% en peso de acetato de celulosa que comprende un contenido de acetilo del 39.8% y 1 % de polietilenglicol que comprende una viscosidad-peso molecular promedio de 3,350. Un producto elaborado utilizando el ejemplo anteriormente mencionado proveerá un sistema con un índice de liberación de 37.5% utilizando una capa del fármaco con una viscosidad de 70 cps (0.07 g/centímetro.segundo) la cual se obtiene mediante la combinación del cloruro de sodio y del Polyox® 150.

EJEMPLO 9 Sistema en bicapa de clorhidrato de oxicodona en forma biconvexa que tiene una carga de dosis del 32% Una forma de dosis adaptada, diseñada y con forma como la de un dispositivo para administración osmótica del fármaco se elaboró como sigue: 67.4 g de clorhidrato de oxicodona, 127.6 g de poli(óxido de etileno) de alta viscosidad con un peso molecular promedio de 200,000, y 2 g de poli(vinilpirrolidona) identificada como K29-32 que tiene un peso molecular promedio de 40,000 se añaden a un tazón de mezclado planetario Kitchenaid. A continuación, los materiales secos se mezclaron por 30 segundos. Luego, se añadieron lentamente aproximadamente 70 mi de alcohol anhidro desnaturalizado a los materiales mezclados con mezclado continuo por aproximadamente 3 minutos. A continuación, la granulación húmeda recientemente preparada se dejó secar a temperatura ambiente por aproximadamente 18 horas, y se pasó a través de un tamiz de malla 12. A continuación, la granulación se transfirió a un contenedor apropiado, se mezcló y se lubricó con 1.0 g de estearato de magnesio. Se preparó una composición de presión de un fármaco no osmótico como sigue: primero, se preparó una solución aglutinante. 5.2 kg de poli(vinilpirrolidona) identificada como K29-32 que tiene un peso molecular promedio de 40,000 se disolvió en 34.8 kg de agua. 22,400 g de cloruro de sodio se midieron utilizando un Quadro Cornil con un tamiz de malla 21. A continuación, 1 120 g de óxido férrico se pasaron a través de un tamiz de malla 21. Luego, todos los materiales tamizados, 82,540 g de poli(óxido de etileno) farmacéuticamente aceptable que comprende un peso molecular de 7,000,000 se añaden a un tazón del granulador de cama fluida Glatt. El tazón se unió al granulador y el procedimiento de granulación se inició para efectuar la granulación. A continuación, los polvos secos se suspendieron al aire y se mezclaron. Luego, la solución aglutinante se asperjó a partir de 3 boquillas sobre el polvo. Las condiciones de granulación se monitorearon durante el procedimiento como sigue: velocidad total de aspersión de la solución de 700 g/min; temperatura de entrada 45°C; y flujo de aire del procedimiento de 2000 m3/hr. Mientras que se asperja la solución aglutinante, las bolsas de filtro se agitaron por 10 segundos cada 30 segundos para despegar cualesquiera depósitos de polvo posibles. Al término de la solución de aspersión, 43,080 g, de las partículas granuladas revestidas se continuaron con el procedimiento de secado. La máquina se apagó, y los gránulos revestidos se removieron a partir del granulador. Los gránulos revestidos se midieron utilizando un molino Fluid Air con un tamiz de malla 7. La granulación se transfirió a un tambor de carga, se mezcló con 56 g de hidroxitolueno butilado y se lubricó con 280 g de ácido esteárico. La composición de oxicodona HCI y la composición de presión se comprimieron hacia tabletas en bicapa en la prensa para tableta Carver. Primero, 249 mg de la composición de clorhidrato de oxicodona se añadieron a la cavidad del troquel y se pre-comprimieron, luego, se añadieron 192 mg de la composición de presión y las capas de presionaron bajo una presión del cabezal de aproximadamente 1/2 tonelada métrica hacia un arreglo en bicapa de 13/32" (0.406 cm) de diámetro. Los arreglos en bicapa se revisten con una pared semipermeable. La composición formadora de la pared comprende 99% de acetato de celulosa que tiene un contenido de acetilo de 39.8 % y 1 % de polietilenglicol que comprende una viscosidad-peso molecular promedio de 3.350. La composición formadora de la pared se disolvió en un solvente de acetona:agua (95:5 p:p) para hacer una solución con 5% de sólidos. A continuación, un pasaje de salida de 40 mil (1 mm) se perfora mecánicamente a través de la pared semipermeable para conectar a la capa del fármaco con el exterior del sistema. El solvente residual se remueve mediante secado por 48 horas como 45°C y 45% de humedad. A continuación, los sistemas osmóticos se secaron por 4 horas a 45°C para remover el exceso de humedad. La forma de dosis producida mediante esta elaboración provee 33.7% de clorhidrato de oxicodona USP, 63.8% de poli(óxido de etileno) que posee un peso molecular de 200,000, 2.0% de poli(vinilpirrolidona) que posee un peso molecular de 40,000, y 0.5% de estearato de magnesio. La composición de presión comprende 73.7% de poli(óxido de etileno) que comprende un peso molecular de 7,000,000, 20% de cloruro de sodio, 5% de poli(vinilpirrolidona) que posee un peso molecular promedio de 40,000, 1% de óxido férrico, 0.05% de hídroxitolueno butilado, y 0.25% de estearato de magnesio. La pared semipermeable comprende 99% en peso de acetato de celulosa que comprende un contenido de acetilo del 39.8% y 1 % de polietilenglicol que comprende una viscosidad-peso molecular promedio de 3,350. Un producto de elaboración utilizando el ejemplo anteriormente mencionado proveerá un sistema con un índice de liberación de 34.4% utilizando una capa del fármaco con una viscosidad de 57 cps (0.57 g/centímetro.segundo) la cual se obtiene mediante el uso de Polyox® N150.

Descripción para el uso de la invención La invención también se refiere a un método para la administración de 1 a 500 mg de oxicodona a un paciente que necesita de alivio del dolor. El método, en una administración, comprende administrar oralmente dentro del paciente de 1 a 500 mg de una oxicodona seleccionada a partir del grupo que consiste de oxicodona base o sal de oxicodona que se administra a partir de una composición terapéutica, 20 a 375 mg de poli(óxido de alquileno) que tiene un peso molecular de 50,000 a 750,000, de 0.01 a 25 mg de poli(vinilpirrolídona) que tiene un peso molecular de 5,000 a 350,000, y de 0.01 a 10 mg de un lubricante, dicha composición provee terapia de oxicodona durante un periodo de tiempo extendido.

La invención también se refiere a un método para la administración de 1 a 500 mg de oxicodona a un paciente al que se le administra oralmente de 1 a 500 mg de oxicodona al paciente, la cual se administra a partir de una forma de dosis que comprende una pared semipermeable permeable a un fluido acuoso-biológico e impermeable al paso de la oxicodona. La pared semipermeable rodea un espacio interno o compartimento que comprende una composición del fármaco de oxicodona y una composición de presión. La composición del fármaco de oxicodona comprende de 1 a 500 mg de oxicodona, de 20 a 375 mg de poli(óxido de alquileno) que tiene un peso molecular de 50,000 a 750,000, de 0.01 a 25 mg de poli(vinilpirrolidona) que tiene un peso molecular de 5,000 a 350,000, y de 0 a 10 mg de un lubricante. La composición de presión comprende de 20 a 375 mg de un polímero hidrogel, tal como un poli(óxido de alquileno) de peso molecular de 1 ,000,000 a 10,000,000, de 0 a 75 mg de un osmagente, de 0 a 75 mg de hidroxialquilcelulosa, de 0.01 a 5.5 mg de un colorante, de 0.01 a 10 mg de un lubricante, y de 0 a 10 mg de un antioxidante; y medios de salida en la pared semipermeable para la administración de la oxicodona a partir de la forma de dosis mediante embebido del fluido a través de la pared semipermeable y hacia la forma de dosis, ocasionando que la composición de oxicodona se dispense y ocasionando que la composición de presión se expanda y presione la composición de oxicodona a través de la salida, por medio de la cual, a través de las operaciones combinadas de la forma de dosis, la oxicodona se administra a una dosis terapéutica efectiva a una velocidad controlada durante un periodo de tiempo sostenido. La figura 5 ¡lustra los perfiles de concentración media de la oxicodona en el plasma para el tratamiento con oxicodona al día uno. Los resultados de la forma de dosis de liberación extendida osmóticamente 5 controlada se ilustran por la línea continua con círculos negros. Esta forma de dosis se administró una vez al día, y comprendía 20 mg de oxicodona. La figura 6 ilustra la concentración media de oxicodona en plasma después del tratamiento con oxicodona a los cuatro y cinco días, en estado estable. En la figura 6, la línea continua con círculos negros denota el í o perfil plasmático para la forma de dosis osmótica de la invención administrada una vez al día, la cual comprendía 20 mg de oxicodona. La invención provee métodos para administrar oxicodona a un paciente, y métodos para producir una concentración plasmática de oxicodona. El método de la invención se provee para permitir que se 15 administre oxicodona oralmente a un paciente en una forma de dosis a una velocidad controlada, durante un tiempo continuo por hasta 24 horas, para su terapia pretendida. El método también comprende administrar oralmente a un paciente una dosis terapéutica de oxicodona a partir de una forma de dosis particular que administra la oxicodona durante 24 horas. El método de la 0 invención comprende adicionalmente la administración de oxicodona para producir una primera concentración de oxicodona en el plasma, una segunda, concentración elevada de oxicodona en el plasma, y una tercera, concentración continua de oxicodona en el plasma. 95 Por cuanto a la especificación precedente comprende modalidades descritas, se entiende que se pueden realizar variaciones y modificaciones en la presente invención, de conformidad con los principios descritos, sin apartarse de la invención.

Claims

96 NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1. - Una forma de dosis oral de liberación controlada para una administración de una vez al día de oxicodona que comprende: (a) un núcleo del fármaco el cual comprende: (i) un agente osmótico; y (i¡) una dosis baja de oxicodona, o una o más sales farmacéuticamente aceptables de la misma; (b) una membrana semipermeable que rodea al menos parcialmente el núcleo del fármaco; y (c) un orificio de salida a través de la membrana semipermeable el cual comunica con el núcleo del fármaco de manera que permite la liberación de la oxicodona al ambiente; en donde el núcleo del fármaco después de la hidratación en el ambiente exhibe una viscosidad de aproximadamente 50 cps (0.5 g/centímetro. segundo) a 100 cps (1.0 g/centímetro.segundo).

2. - La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el agente osmótico es cloruro de sodio.

3. - La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el agente osmótico está en una cantidad de 0% a aproximadamente 25% en peso de la forma de dosis total.

4. - La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el agente osmótico está en una cantidad de 15% a aproximadamente 25% en peso de la forma de dosis total.

5. - La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 1 , 97 caracterizada además porque la dosis baja de la oxicodona es de aproximadamente 5% a aproximadamente! 5% en peso de la forma de dosis total. 6.- La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el núcleo del fármaco comprende adicionalmente un polímero de óxido de polialquileno. 7 - La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque comprende una capa que se puede expandir la cual no comprende oxicodona. 8. - El uso de la forma de dosis de conformidad con la reivindicación 1 , para preparar un medicamento para tratar una condición en un sujeto que responde a oxicodona, en donde el medicamento es oralmente administrable. 9. - Una forma de dosis oral de liberación controlada para una administración de una vez al día de oxicodona que comprende: (a) un núcleo del fármaco el cual comprende: (i) una dosis alta de oxicodona, o una o más sales farmacéuticamente aceptables de la misma; y (¡i) no comprende un agente osmótico; (b) una membrana semipermeable que rodea al menos parcialmente el núcleo del fármaco; y (c) un orificio de salida a través de la membrana semipermeable el cual comunica con el núcleo del fármaco de manera que permite la liberación de la oxicodona al ambiente; en donde el núcleo del fármaco después de la hidratación en el ambiente exhibe una viscosidad de aproximadamente 50 cps (0.5 g/centímetro.segundo) a 98 aproximadamente 100 cps (1.0 g/centímetro.segundo). 10. - El uso de la forma de dosis de conformidad con la reivindicación 9, para preparar un medicamento para tratar una condición en un sujeto que responde a oxicodona, en donde el medicamento es oralmente administrable. 1 1. - La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada además porque la dosis alta de la oxicodona es de aproximadamente 15% a aproximadamente 40% en peso de la forma de dosis total. 12.- La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada además porque la dosis alta de la oxicodona es de aproximadamente 17.7% a aproximadamente 36.8% en peso de la forma de dosis total. 13. - La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada además porque comprende adicionalmente un agente osmótico. 14. - Una forma de dosis oral de liberación controlada para una administración de una vez al día de oxicodona que comprende: (a) un núcleo del fármaco el cual comprende: (i) un agente osmótico; y (ii) una dosis baja de oxicodona, o una o más sales farmacéuticamente aceptables de la misma; (b) una membrana semipermeable que rodea al menos parcialmente el núcleo del fármaco; y (c) un orificio de salida a través de la membrana semipermeable el cual comunica con el núcleo del fármaco de manera que permite la liberación de la oxicodona al ambiente; en donde el índice de liberación es de 99 aproximadamente 20% a 100%. 15. - Una forma de dosis oral de liberación controlada para una administración de una vez al día de oxicodona que comprende: (a) un núcleo del fármaco el cual comprende: (i) una dosis alta de oxicodona, o una o más sales farmacéuticamente aceptables de la misma; y (ii) no comprende un agente osmótico; (b) una membrana semipermeable que rodea al menos parcialmente el núcleo del fármaco; y (c) un orificio de salida a través de la membrana semipermeable el cual comunica con el núcleo del fármaco de manera que permite la liberación de la oxicodona al ambiente; en donde el índice de liberación es de aproximadamente 20% a 100%. 1

6. - Una composición osmótica del fármaco que comprende una dosis alta de oxicodona y un vehículo polímero y que no comprende un agente osmótico.