MXPA04011762A - Una combinacion de antagonista de nmda e inhibidores de acetilcolinesterasa para el tratamiento de la enfermedad de alzheimer. - Google Patents

Abstract

Una composicion farmaceutica que comprende (a) una cantidad efectiva de uno o mas inhibidores de acetilcolinesterasa o una sal farmaceuticamente efectiva de los mismo y (b) una cantidad efectiva de uno o mas antagonistas de NMDA.

Description

UNA COMBINACION DE ANTAGONISTA DE NMDA E INHIBIDORES DE ACETILCOLINESTERASA PARA EL TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER La presente invención proporciona un tratamiento para el deterioro cognitivo benigno (MCI) y para demencia de diferentes tipos tales como demencia del tipo Alzheimer, demencia vascular, demencia de cuerpos de Lewy, demencia de SIDA y demencia frontotemporal mediante la administración de medicamentos con un mecanismo de acción doble. Las demencias de diferentes orígenes son un problema creciente en el mundo. Entre los ancianos, la enfermedad de Alzheimer es el tipo de demencia más común. La prevalencia de la enfermedad se eleva del 2% de las personas de 65-70 años de edad incluso hasta 20%. de las personas de 80 años de edad o más. Si bien tal vez no sea el único factor contribuyente, la mayor expectativa de vida y la población de ancianos incrementada explica la elevación de la frecuencia de la enfermedad. La enfermedad de Alzheimer es una enfermedad neurodegenerativo lentamente progresiva caracterizada por una significativa pérdida de la función en más de un dominio cognitivo. Son comunes las enfermedades asociadas tales como las enfermedades psiquiátricas y los cambios de comportamiento o personalidad.

En la actualidad, la enfermedad no puede curarse. El tratamiento actual confiere, en algunos pacientes, un retardo de los síntomas, para otros," una modesta mejora cognitiva y una dramática mejora es sólo un pequeño número de pacientes. También es conveniente un progreso lento de la enfermedad para mejorar la calidad de vida para el paciente y de los familiares del paciente. Sin embargo, la experiencia con el tratamiento actual de la terapia para Alzheimer, aún existe un 30% de pacientes que no responden al tratamiento. En consecuencia, existe una gran necesidad de un método para mejorar en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer-. No se han asimilado por completo los mecanismos detrás de los diferentes tipos de demencia, incluyendo la enfermedad de Alzheimer. De los medicamentos disponibles para el tratamiento, que en la actualidad sólo retarda el progreso de la enfermedad, representan diferentes mecanismos de acción en el sistema nervioso central. Un grupo de medicamentos está representado por los inhibidores de acetilcolinesterasa, de los cuales los medicamentos como -Donepezil, Rivastigmina, Galantamina y Tacrina son productos farmacéuticos que tienen esta actividad específica. Los inhibidores de acetilcolinesterasa están aprobados actualmente, en numerosos países para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer benigna moderada. Otro grupo de medicamentos son los antagonistas de NMDA, de los cuales la Memantina es un representante. La memantina ha sido aprobada recientemente en los Estados Unidos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer moderada severa a severa. Pese a los numerosos mecanismos de acción, ambos tipos de medicamentos son útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, aunque en diferentes etapas del progreso de la enfermedad. La invención de este modo proporciona la combinación del padecimiento del tratamiento de un paciente a partir de un síndrome de demencia con un primer componente que es un o unos inhibidores de acetilcolinesterasa y un segundo componente que es un antagonista de NMDA. La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un primer componente que es un inhibidor (o inhibidores) de la acetilcolinesterasa y un segundo componente que es un antagonista de NMDA. Los inhibidores de acetilcolinesterasa incluyen, pero no se limitan a: Donepezil, un compuesto conocido descrito en la EP 296560 y la US 4895841. El uso de galantaminas en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer ha sido descrito en la EP236684 y la US 4663318. La Rivastigmina ha sido descripta en solicitudes nacionales correspondientes a la US 5602176 y la GB 2203040.

La Tacrina utilizada en el tratamiento del estado de déficit colinérgico, como el de la enfermedad de Alzheimer, ha sido descrita en la EP 328535 y la US 4816456. Similarmente , cuando se considera la invención en su sentido más amplio, el segundo componente es un compuesto que funciona como antagonista o antagonista parcial de NMDA, del cual existen ensayos como el de Ebert et . al European Journal of Phar acology 1997, 333, 99-104, para determinar esta actividad. Otros compuestos, además de los mencionados aquí, tienen el efecto deseado. Se pretende incluir los compuestos que muestren antagonismo en el ensayo antes descrito. En la presente invención, se incluye la combinación de un compuesto del grupo de los inhibidores de acetilcolinesterasa con un compuesto del grupo de antagonistas de NMDA. Asimismo, la combinación de dos compuestos del primer grupo con uno o dos o los compuestos seleccionados del segundo grupo también está dentro del alcance de la presente invención y viceversa . Aunque todas las combinaciones de los compuestos del ¦" primer y segundo grupo son útiles, las siguientes combinaciones son consideradas como combinaciones preferidas: Memantina/Doneprezil , Memantina/Galantamina, Memant ina/Rivastagmina y Memantina/Tacrina . En donde los compuestos que existen como diferentes polimorfos, isómeros, enantiómeros o tautómeros, la presente invención también abarca estas variaciones, así como también las diferentes sales o solvatos, etc. Los metabolitos activos de los compuestos descritos también están abarcados por la invención.

Enfermedad de Alzheimer Las características de la Enfermedad, de Alzheimer son algunos de los siguientes síntomas que se presentan: • Demencia · Déficits cognitivos (tales como lenguaje, memoria, habilidades motrices y percepción,' es decir, afasia, apraxia, agnosia) • Deterioro progresivo de la memoria y funciones cognitivas. Con frecuencia se presentan algunos de los siguientes síntomas asociados: Depresión, insomnio, incontinencia, delirio, ilusiones, alucinaciones, estallidos emocionales o físicos, gritos, marcha errante, agresión, agitación, apatía, ingestión anormal, trastornos sexuales y pérdida de peso. El tono motor incrementado, el mioclono o trastorno de la marcha en las etapas posteriores del progreso de la enfermedad. Dado que en la actualidad la enfermedad de Alzheimer no es curable, la complejidad del progreso de la enfermedad y los síntomas asociados con frecuencia dan origen a una multiplicidad de enfermedades, todas de las cuales requieren tratamiento médico. Tales regímenes de tratamiento y efectos colaterales son difíciles de administrar para el paciente, así como para la persona a cargo de la atención de su salud. En consecuencia, un resultado positivo de un tratamiento para Alzheimer es una función cognitiva mejorada. Un progreso lento de la enfermedad, o un retardo en el progreso normal de la enfermedad es un resultado positivo de un tratamiento. También se podrían medir las mejoras en los síntomas secundarios o asociados de carácter más psiquiátrico. La ingestión disminuida o el bloqueo total en la ingesta de por ejemplo, medicación antisicótica , antidepresiva, tranquilizante o sedante, también son signos de una respuesta positiva al tratamiento de la causa fundamental de la demencia, es decir, la enfermedad de Alzheimer. Cuando se evalúa un tratamiento de combinación, podría evaluarse un efecto sinérgico de la administración combinada y podría reducirse la dosis total del tratamiento de combinación de los compuestos individuales con respecto a las dosis empleadas para la administración de los compuestos solos. La presente invención cubre el tratamiento del deterioro cognitivo benigno y la demencia independientemente de la causa fundamental. Por ejemplo, la demencia puede ser la enfermedad de Alzheimer, demencia vascular, demencia de cuerpos de Lewy, demencia del SIDA o demencia frontotemporal . En el contexto de esta invención, la enfermedad de Alzheimer incluye todas las etapas de la enfermedad, es decir, enfermedad de Alzheimer benigna, moderada y severa. En el contexto de esta invención, el deterioro cognitivo benigno se caracteriza por los síntomas definidos por Petersen et . al .

Composiciones Farmacéuticas Para preparar las composiciones, farmacéuticas de esta invención, se combina una cantidad efectiva de los ingredientes activos, en forma de sal de adición de ácido o base o en forma de base, en mezcla íntima con un portador farmacéuticamente aceptable, que puede asumir una variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. Estas composiciones farmacéuticas se presentan convenientemente en forma de dosis unitarias adecuadas, por ejemplo, para la administración por vía oral, nasal, rectal, percutánea o por inyección parenteral . Por ejemplo, al preparar las composiciones en forma de dosificación oral, se puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos habituales, como por ejemplo agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de las preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, jarabes, elixires y soluciones, o portadores sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes e igual en el caso de los polvos, pildoras, cápsulas y tabletas. Debido a su facilidad de administración, las tabletas y cápsulas representan la forma de dosificación oral unitaria más ventajosa, en cuyo caso se emplean, naturalmente, portadores farmacéuticos sólidos. En el caso de las composiciones parenterales, el portador habitualmente comprende agua estéril, por lo menos en gran parte, si bien se pueden incluir otros ingredientes, por ejemplo, para contribuir a la solubilidad. Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas mencionadas en forma de dosis unitarias para facilitar la administración y la uniformidad de dosificación. La expresión forma de dosificación unitaria, utilizada en la descripción y las reivindicaciones de la presente, se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias, cada unidad contiene una cantidad predeterminada del ingrediente activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en combinación con el portador farmacéutico necesario. Entre los ejemplos de dichas formas de dosificación unitarias se cuentan las tabletas (incluyendo tabletas revestidas o recubiertos) , cápsulas, pildoras, paquetes de polvo, sellos, soluciones o suspensiones inyectables, cucharadas de té, cucharadas soperas y similares, así como múltiples segregados de los mismos.

El antagonista de N DA puede ser administrado antes, durante o después de la administración del inhibidor de acetilcolinesterasa, siempre que el tiempo entre la administración del inhibidor de acetilcolinesterasa y la administración del inhibidor de acetilcolinesterasa sea tal que se dé lugar a que los ingredientes actúen sinérgicamente sobre el SNC. Cuando se contempla la administración simultánea del antagonista de NMDA y un inhibidor de acetilcolinesterasa, puede ser especialmente conveniente una composición que contenga tanto el inhibidor de acetilcolinesterasa como el antagonista de NMDA. Las composiciones . pueden prepararse de acuerdo con lo descrito anteriormente. También se puede realizar la administración simultánea mediante la administración de los ingredientes activos en dos formas de dosificación unitaria separadas. Cuando se contempla la administración consecutiva del antagonista de NMDA, la composición farmacéutica puede comprender, por ejemplo, un kit que incluya formas de dosificación unitaria discretas que contienen el antagonista de -NMDA y formas de dosificación unitaria discretas que contienen un inhibidor de acetilcolinesterasa, todas combinadas en el mismo envase o paquete, por ejemplo un paquete blíster.

Rangos de Dosificación La selección de dosificación del primer y segundo componente es aquella que brinde al paciente un alivio de los síntomas de la enfermedad. La dosificación depende de varios factores tales como la potencia de los compuestos elegidos, el modo de administración, la edad y el peso del paciente, la severidad del trastorno a tratar y similares. Esto se considera competencia del profesional y puede consultarse la literatura pertinente para las dosis recomendadas de cada compuesto. Los rangos de dosificación del antagonista de NMDA, Memantina, son de 0.1 mg-500 mg de ingrediente activo por dosis. Más preferiblemente son de 1-50 mg y más preferiblemente de 2-25 mg . Actualmente, la dosis administrada preferiblemente es de 20 mg. La dosificación del segundo componente, el inhibidor de acetilcolinesterasa , depende en la dosificación del antagonista de NMDA administrado o viceversa. La dosis diaria promedio del inhibidor de acetilcolinesterasa es de 0.1 mg-600 mg del ingrediente activo por dosis, más preferiblemente de 1-50 mg y más preferiblemente de 2-25 mg. En la actualidad, los regímenes de dosificación disponibles para el inhibidor de '¦ acetilcolinesterasa son los siguientes: Tacrina 10-40 mg cuatro veces por día Donepezil 5-10 mg por día Rivastigmina 3-12 mg por día Galantamina 4-24 mg por día.

Claims (15)

1. REIVINDICACIONES 1. Composición farmacéutica que comprende: (a) una cantidad ' efectiva de uno o más inhibidores de acetilcolinesterasa o una sal farmacéuticamente efectiva del mismo y (b) una cantidad efectiva de uno o más antagonistas de MDA.
2. 2. Composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el componente (a) se seleccionan del grupo que consisten de Tacrina, Donepezil, Rivastigmina y Galantamina o mezclas de los mismos .
3. 3. Composición de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el componente (a) es Donepezil.
4. 4. Composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el componente (b) es Memantina.
5. 5. Composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde componente (a) y el componente (b) están en el mismo portador de administración.
6. 6. Composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el componente (a) y el componente (b) están en diferentes;-portadores de administración.
7. 7. Uso de una composición que comprende: (a) una cantidad efectiva de uno o más inhibidores de acetilcolinesterasa o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismo y (b) una cantidad efectiva de uno o más antagonistas de NMDA o una sal farmacéu icamente aceptable de los mismos para la elaboración de un medicamento para el tratamiento del deterioro cognitivo benigno o demencia.
8. 8. Uso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde la demencia es del tipo de Alzheimer.
9. 9. Uso de acuerdo con las reivindicaciones 7 u 8, en donde el componente (a) se selecciona del grupo que consiste de Tacrina, Donepezil, Rivastigmina y Galantamina y mezclas de los mismos .
10. 10. Uso de acuerdo con las reivindicaciones 7-9, en donde el componente (a) es Donepezil.
11. 11. Uso de acuerdo con las reivindicaciones 7-10, en donde el componente (b) es Memantina.
12. 12. Método para tratar el deterioro cognitivo benigno o la demencia en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva farmacéutica de una composición que comprende: (a) una cantidad efectiva de uno o más inhibidores de acetilcolinesterasa o una sal farmacéuticamente efectiva de los mismos y (b) una cantidad efectiva de uno o más antagonistas de MDA. .
13. 13. Método de la reivindicación 11, en donde el componente (a) y el componente (b) son administrados simultáneamente.
14. 14. Método de la reivindicación 11, en donde el componente (a) y el componente (b) son administrados concomitantemente .
15. 15. Método con cualquiera de las reivindicaciones -13 en donde la demencia es del tipo Alzheimer.