MXPA04011547A

MXPA04011547A - Nuevos metodos y composiciones para aliviar el dolor.

Info

Publication number: MXPA04011547A
Application number: MXPA04011547A
Authority: MX
Inventors: E Donello John
Original assignee: Allergan Inc
Priority date: 2002-05-21
Filing date: 2003-04-23
Publication date: 2005-02-14
Also published as: JP5673973B2; EP2351561A2; JP2005538952A; US7345065B2; CA2486716A1; IL165279A0; IL165279A; TW200404549A; KR20050010836A; EP1507536A2; US20030229088A1; JP5457981B2; TWI314054B; AU2003231142B2; BR0311325A; AR040038A1; CA2486716C; JP2013075925A; RU2004134560A; WO2003099289A2

Abstract

La presente invencion proporciona un metodo para el alivio a largo plazo del dolor cronico en un sujeto, mediante la activacion en el sujeto de un receptor ?-adrenergico analgesico en ausencia de la activacion del receptor de ?-2A, en un periodo de al menos tres dias, tal que el alivio del dolor cronico es mantenido en ausencia de activacion continua del receptor. El receptor ?-adrenergico analgesico puede ser, por ejemplo, el receptor de ?-2B.

Description

WO 03/099289 A2 II t ILÍ 11 i t:I ????? i íttllítíl I I: ? I llt 11 f Mil II SE, SI, S , TR), OAPI patent (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, For two-lelter codes andother abbrevialions, refer to ¡he "Guid- GA, GN, GQ, GW, ML, MR, NE, SN, TD, TG). ance Notes on Codes and Abbreviations" appearing at ihe begin- ning of cach regular issue of ¡he PCT Gazette. Published: — without inte national search repon and to be republished upon receipt of that reporí 1 NUEVOS METODOS Y COMPOSICIONES PARA ALIVIAR EL DOLOR CAMPO DE LA INVENCION Esta invención se refiere en general al tratamiento del dolor y a la reversión a largo plazo del dolor crónico y, en particular, a los agonistas -adrenérgicos, y antagonistas selectivos del receptor adrenérgico oc-2A. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El dolor clínico abarca el dolor nociceptivo y neuropático. Cada tipo de dolor está caracterizado por hipersensibilidad en el sitio de daño y en el tejido normal adyacente. Mientras que el dolor nociceptivo usualmente está limitado en duración y responde bien a la terapia opioide disponible, el dolor neuropático puede persistir por mucho tiempo después de que el evento de inicio ha sanado, como es evidente, por ejemplo, en el "dolor fantasma" que frecuentemente sigue a la amputación. Los síndromes de dolor crónico tales como el dolor neuropático crónico son disparados por cualquiera de una variedad de daños, incluyendo cirugía, daño por compresión o trauma, agentes - infecciosos, fármacos tóxicos, desórdenes inflamatorios, o una enfermedad metabólica tal como la diabetes o la isquemia. Desafortunadamente, el dolor crónico tal como el dolor neuropático crónico es en general resistente a la terapia disponible con fármacos. Además, las terapias REF: 160213 2 actuales tienen serios efectos colaterales tales como cambios cognoscitivos, sedación, nausea y, en el caso de fármacos narcóticos, adicción. Muchos pacientes que sufren de dolor neuropático u otro dolor crónico son ancianos o tienen condiciones médicas que limitan su tolerancia a los efectos colaterales asociados con la terapia disponible con analgésicos. La inadecuación de la terapia actual en aliviar el dolor neuropático sin producir efectos colaterales tolerables, a menudo se manifiesta en la depresión y en la tendencia suicida de los que sufren dolor crónico. Los agonistas adrenérgicos a-2, los cuales están desprovistos de efectos depresores respiratorios y de potencial adictivo, están siendo desarrollados como alternativos a los analgésicos actuales. Tales fármacos son agentes analgésicos útiles cuando se administran espinalmente . No obstante, las propiedades farmacológicas indeseables de los agonistas a-adrenérgicos , específicamente la sedación y la hipotensión, limitan la utilidad de estos fármacos cuando son administrados oralmente o mediante otras rutas periféricas. De este modo, existe una necesidad para agentes analgésicos efectivos que pueden ser administrados mediante las rutas oral u otras rutas periféricas y que carezcan de los efectos colaterales no deseables tales como la sedación y la hipotensión. La presente invención satisface esta necesidad y proporciona también ventajas relacionadas. 3 La presente invención también proporciona nueva terapia para los que sufren de dolor crónico, quienes hasta ahora, han enfrentado un tiempo de vida de medicación diaria para controlar su dolor. Desafortunadamente, los tratamientos disponibles para el dolor neuropático crónico, tales como los antidepresores tricíclicos, los fármacos anti-ataques y las inyecciones anestésicas locales, únicamente alivian los síntomas temporalmente y a grados variantes. Ningún tratamiento disponible revierte el estado de dolor sentido o cura el dolor tal como el dolor neuropático. Los fármacos efectivos que pueden ser administrados, por ejemplo, una vez o varias veces al mes y que contienen la actividad analgésica por varias semanas o meses, no son actualmente disponibles. De este modo, existe una necesidad para nuevos métodos de proporcionar alivio a largo plazo a partir del dolor crónico. La presente invención satisface esta necesidad y también proporciona ventajas relacionadas. BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención proporciona un método para aliviar el dolor en un sujeto mediante administración al sujeto de una composición farmacéutica que contiene una cantidad efectiva de un agonista a-adrenérgico y una composición farmacéutica que contiene una cantidad efectiva de un antagonista de oc-2A selectivo. Los métodos de la invención son útiles para aliviar una variedad de tipos de 4 dolor incluyendo, pero no limitados a, dolor neuropático tal como el dolor resultante de la neuropatía diabética; dolor visceral; dolor post-operatorio; dolor resultante del cáncer o del tratamiento para el cáncer; dolor inflamatorio que resulta de; por ejemplo, la artritis o síndrome del intestino irritable; dolor de cabeza y dolor muscular. Una variedad de agonistas a-adrenérgicos son útiles en la invención incluyendo los agonistas pan-ot-2 y los agonistas pan-a-? pan- -2. Los agonistas oc-adrenérgicos útiles en aliviar el dolor de acuerdo al método de la invención incluyen, sin limitación, clonidina, brimonidina, tizanidína, dexemedetomidina, norepinefriña, Compuesto 1 y Compuesto 2, y todas las sales, ásteres, amidas, estereoisómeros y mezclas racémicas, farmacéuticamente aceptables de los mismos. Una variedad de antagonistas -2A selectivos son también útiles en la invención. Tales antagonistas ot-2A selectivos incluyen, sin limitación, los 4 -imidazoles tales como el Compuesto 13 y las sales, ésteres, amidas, estereoisómeros y mezclas racémicas farmacéuticamente aceptables de los mismos, y BRL 48962 o las sales, ésteres, amidas, estereoisómeros y mezclas racémicas farmacéuticamente aceptables de los mismos. En una modalidad, la invención es practicada con un antagonista a-2A periféricamente limitado, selectivo.

Diversas rutas de administración pueden ser útiles para aliviar el dolor de acuerdo a un método de la invención. En una modalidad, los antagonistas a-adrenérgicos y el antagonista a-2A selectivo son administrados periféricamente. En otras modalidades, el agonista -adrenérgico es administrado oralmente o a través de una minibomba subcutánea. En modalidades adicionales, el agonista oc-adrenérgico es administrado oralmente o a través de una minibomba subcutánea, y el antagonista -2A selectivo es administrado mediante cualquier ruta periférica. En otras modalidades, el antagonista a-2A selectivo es administrado oralmente o a través de una minibomba subcutánea. Si se desea, el antagonista a-2A selectivo puede ser administrado oralmente a través de una minibomba subcutánea, y el agonista a-adrenérgico puede ser administrado mediante cualquier ruta periférica tal como oralmente o a través de una minibomba subcutánea . En una modalidad, la invención proporciona un método para aliviar el dolor en un sujeto mediante la administración al sujeto de una composición farmacéutica que contiene una cantidad efectiva de un agonista a-adrenérgico y una composición farmacéutica que contiene una cantidad efectiva de un antagonista a-2A selectivo, donde el agonista a-adrenérgico y el antagonista a-2A selectivo cada uno son administrados repetidamente o continuamente en periodos de al menos tres días. En tal método, el alivio del dolor puede continuar, por ejemplo, en ausencia de niveles significativos del agonista a-adrenérgico en el sujeto. La presente invención proporciona además una composición analgésica que contiene un agonista a-adrenérgico con actividad antagonista a-2? mínima que tiene la habilidad para producir analgesia periférica sin sedación concomitante. En una modalidad, la composición analgésica produce analgesia periférica sin sedación concomitante, y en ausencia sustancial de efectos hipotensores . En otra modalidad más, la invención proporciona una composición analgésica que produce analgesia periférica suficiente para reducir el dolor por al menos 50% sin sedación concomitante. En modalidades adicionales, se requiere al menos una dosis 10 veces, 100 veces o 1000 veces mayor de la composición analgésica para producir una reducción del 20% en la actividad motora o muscular, que la dosis de la composición analgésica que reduce el dolor por al menos 50%. En una modalidad adicional, la invención proporciona una composición analgésica que produce analgesia periférica suficiente para reducir el dolor por al menos 50%, sin sedación concomitante y en ausencia sustancial de efectos hipotensores. En otra modalidad más, la invención proporciona una composición analgésica que contiene un agonista -adrenérgico con actividad agonista a-2A mínima 7 que tiene la habilidad para producir analgesia periférica sin sedación concomitante, donde el agonista no es una tiourea o derivado de la misma. En una modalidad adicional, la invención proporciona una composición analgésica que contiene un agonista a-adrenérgico con actividad antagonista oc-2A mínima, que tiene la habilidad para producir analgesia periférica sin sedación concomitante, donde el agonista no es una tiourea o 4-imidazol, o derivado de los mismos. La invención proporciona además un método para aliviar el dolor en un sujeto, mediante la administración periféricamente al sujeto, de una composición farmacéutica que contiene una cantidad efectiva de un agonista a-adrenérgico con actividad antagonista a-2A mínima, con la cual se produce analgesia periférica sin sedación concomitante. Tal analgesia periférica puede ser suficiente para reducir el dolor, por ejemplo, por al menos 50% sin sedación concomitante. En otra modalidad más, la analgesia periférica ocurre en ausencia sustancial de efectos hipotensores . En una modalidad, el método es practicado utilizando un agonista a-adrenérgico con actividad agonista a-2A mínima que no es una tiourea o un derivado de la misma. En otra modalidad más, el método es practicado utilizando un agonista a-adrenérgico con actividad agonista a-2A mínima que no es una tiourea o 4-imidazol o derivado de los mismos. El dolor de diversos tipos y etiologías puede ser aliviado de 8 acuerdo a un método de la invención. Como ejemplos no limitantes, los métodos de la invención pueden ser útiles en aliviar el dolor neuropático, tal como el dolor resultante de la neuropatía diabética; dolor visceral; dolor postoperatorio, dolor resultante del cáncer o del tratamiento para el cáncer; dolor inflamatorio tal como el dolor artrítico o dolor por el síndrome del intestino irritable; dolor de cabeza y dolor muscular. Una variedad de agonistas a-adrenérgicos con actividad agonista oc-2A mínima pueden ser útiles en los métodos de la invención. En una modalidad, el agonista a-adrenérgico con actividad agonista a-2A mínima es un agonista a-2B con actividad agonista cc-2A mínima. Tal agonista puede ser, por ejemplo, una tiona tal como el Compuesto 3 o el Compuesto 11 o una sal, éster, amida, estereoisómero o mezcla racémica farmacéuticamente aceptable de los mismos. En una modalidad, un método de la invención es practicado con un agonista a-2B con actividad agonista oc-2A mínima que es el (-) enantiómero del Compuesto 3 o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo. ¦ Los agonistas a-2B con actividad agonista cc-2A. mínima útiles en la invención incluyen además, pero no están limitados a, imidazolonas . Un agonista a-2B de imidazolona, útil, con agonista a-2A mínima puede ser, por ejemplo, el Compuesto 4 o una sal, éster, amida, estereoisómero o mezcla racémica farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad, el agonista -2B con actividad agonista a-2A mínima es el (+) enantíómero del Compuesto 4 o una sal, éster o amida farmacéuticamente aceptable del mismo. En modalidades adicionales, un método de la invención es practicado utilizando uno de los siguientes agonistas a-2B con actividad agonista a-2A mínima: Compuesto 5, Compuesto 6, Compuesto 7, Compuesto 8, Compuesto 9 o Compuesto 14, o una sal, éster, amida, estereoisómero o mezcla racémica farmacéuticamente aceptable de los mismos. Un agonista a-adrenérgico con actividad agonista a-2A mínima puede ser periféricamente administrado mediante cualquiera de una variedad de rutas incluyendo, sin limitación, la administración oral y la administración vía una minibomba subcutánea. La presente invención también proporciona un método para seleccionar agentes efectivos que produzcan analgesia periférica, sin sedación concomitante por el contacto de un receptor a-2A con un agonista a-adrenérgico que tiene actividad analgésica; y determinando si el agonista tiene o no actividad agonista a-2A, donde la ausencia de la actividad agonista ot-2A indica que el agonista a-adrenérgico que tiene actividad analgésica es un agente efectivo que produce analgesia periférica sin sedación concomitante. Se proporciona además en la presente un método para seleccionar los agentes efectivos que producen analgesia periférica, sin la sedación concomitante, por el contacto de un receptor a-2A con un agente; determinando si el agente tiene actividad agonista a-2A; poniendo en contacto un receptor de a-2B con el agente; y determinando si el agente tiene agonista -2B, donde la ausencia de la actividad agonista a-2A y la presencia de actividad agonista a-2B indican que el agente es un agente efectivo que produce analgesia periférica sin sedación concomitante. La invención proporciona también un método para seleccionar los agentes efectivos que producen analgesia periférica sin sedación concomitante, al administrar periféricamente un agonista a-adrenérgico a un animal control que tiene al menos niveles de tipo silvestre de la actividad del receptor de a-2A; evaluando la analgesia en el animal control; administrando periféricamente a un animal correspondiente que tiene niveles reducidos de expresión o actividad del receptor de a-2A, una cantidad del agonista a-adrenérgico similar o mayor que la cantidad administrada al animal control; y evaluando la analgesia en el animal correspondiente que tiene niveles reducidos de expresión o actividad del receptor de -2A, donde la ausencia de la analgesia en el animal control y la presencia de analgesia en el animal correspondiente que tiene niveles reducidos de expresión o actividad del receptor de a-2A, indican que el 11 agonista a-adrenérgico tiene actividad agonista a-2A excesiva, y, donde la presencia de analgesia en el animal control y la presencia de analgesia en el animal correspondiente que tiene niveles reducidos de expresión o 5 actividad del receptor de a-2A, indica que el agonista a- adrenérgico es un agente efectivo que produce analgesia periférica sin sedación concomitante. En tal método de la invención, el animal control puede ser, por ejemplo, de tipo silvestre en ambos loci del receptor de a-2A. En una 10 modalidad, el animal control es un animal de tipo silvestre tal como un ratón de tipo silvestre. Una variedad de animales correspondientes son útiles en un método de selección de la invención. En una modalidad, la invención es practicada con un animal correspondiente que tiene una mutación puntual 15 homozigota en el locus del receptor de -2A. En otra modalidad más, la invención es practicada con un animal correspondiente que tiene una mutación puntual dentro de la secuencia que codifica para el receptor de a-2A. Tal mutación puntual puede ocurrir, por ejemplo, en un residuo análogo a 0 Asp79 y puede ser, por ejemplo, una mutación Asp79 a Asn. En - ¦ una modalidad adicional, la invención es practicada con un animal correspondiente que tiene una mutación de supresión en el gen de a-2A homozigota. Se entiende que pueden ser utilizadas una variedad de metodologías para evaluar la 5 analgesia en los métodos de la invención, incluyendo, pero no limitados a, la evaluación de la analgesia después de la sensibilización con sulprostona. Si se desea, un método de la invención para seleccionar los agentes efectivos que produzcan analgesia periférica sin sedación concomitante, puede ser practicado mediante (a) la administración periférica de un agonista a-adrenérgico a un animal control que tiene al menos niveles de tipo silvestre de actividad del receptor de a-2A y a-2B; (b) evaluar la analgesia en el animal control; (c) administrar periféricamente a un animal correspondiente que tiene niveles reducidos de actividad o expresión del receptor de a-2A, una cantidad del agonista a-adrenérgico similar o mayor que la cantidad administrada al animal control; (d) evaluar la analgesia del animal correspondiente que tiene niveles reducidos de expresión o actividad del receptor a-2A; (e) administrar periféricamente el agonista a-adrenérgico a un animal correspondiente que tiene niveles reducidos de expresión o actividad del receptor a-2B; y (f) evaluar la analgesia en el animal correspondiente que tiene niveles reducidos de expresión o actividad del receptor de oc-2B, donde la ausencia de analgesia en el animal control y la presencia de analgesia en el animal correspondiente que tiene niveles reducidos de expresión o actividad del receptor de cc-2A, indican que el agonista a-adrenérgico tiene actividad excesiva del agonista de oc-2A, y donde la presencia de analgesia en el animal control, la presencia de analgesia en el animal correspondiente que tiene niveles reducidos de expresión o actividad del receptor de a-2A, y la ausencia de analgesia en el animal correspondiente que tiene niveles reducidos de expresión o actividad del receptor de a-2B, indican que el agonista a-adrenérgico es un agente efectivo que produce analgesia periférica sin sedación concomitante. La presente invención proporciona adicionalmente un método para seleccionar agentes efectivos que produzcan analgesia periférica sin sedación concomitante, al administrar periféricamente un agonista a-adrenérgico a un animal control que tiene al menos niveles de tipo silvestre de actividad del receptor de a-2B, evaluando la analgesia en el animal control; administrando periféricamente el agonista -adrenérgico a un animal correspondiente que tiene niveles reducidos de expresión o actividad del receptor de a-2B, y evaluando la analgesia en el animal correspondiente que tiene niveles reducidos de expresión o actividad del receptor de a-2B, donde la presencia de analgesia en el animal control y la ausencia de analgesia en el animal correspondiente que tiene niveles reducidos de expresión o actividad del receptor de a-2B, indican que el agonista a-adrenérgico es un agente efectivo que produce analgesia periférica sin sedación 14 concomitante . Tal método de la invención puede ser practicado con una variedad de animales control, por ejemplo, un animal control que es de tipo silvestre en ambos loci del receptor de o-2B. En una modalidad, el animal control es un animal de tipo silvestre. En una modalidad adicional, el animal control es un ratón de tipo silvestre. Similarmente , una variedad de animales correspondientes son útiles en los métodos de selección de la invención, incluyendo los animales correspondientes que tienen una mutación de supresión de un gen de a-2B, heterozigota , o una mutación de supresión de un gen de a-2B homozigota. La analgesia puede ser evaluada utilizando cualquiera de una variedad de metodologías. En una modalidad, la analgesia es evaluada después de la sensibilización con sulprostona. La presente invención proporciona además un método para el alivio a lago plazo del dolor crónico en un sujeto. El método es practicado mediante la activación en el sujeto, de un receptor a-adrenérgico analgésico en ausencia de la activación del receptor de -2A, en un periodo de al menos tres- días, tal que el alivio del dolor crónico es mantenido en ausencia de activación continua del receptor. En una modalidad, un método de la invención es practicado mediante la administración al sujeto, de una composición farmacéutica que contiene una cantidad efectiva de un agonista a- 15 adrenérgico con actividad agonista a-2A mínima, en un periodo de al menos tres días, tal que el alivio del dolor crónico es mantenido en ausencia de niveles significativos de agonista en el sujeto. El alivio del dolor crónico puede ser mantenido, por ejemplo, por al menos tres semanas en ausencia de niveles significativos de agonista en el sujeto. Se entiende que los métodos de la invención pueden ser utilizados para el alivio a largo plazo de cualquier dolor crónico. Como ejemplos no limitantes, tal método puede ser utilizado para el alivio a largo plazo del dolor neuropático ; dolor visceral; dolor pos -operatorio; dolor resultante del cáncer o del tratamiento para el cáncer; o dolor inflamatorio . El alivio del dolor crónico a largo plazo puede ser logrado de acuerdo a un método de la invención con cualquiera de una variedad de agonistas a-adrenérgicos con actividad mínima de agonista a-2A. El alivio del dolor crónico a largo plazo puede ser logrado, por ejemplo, utilizando un agonista a-2B con actividad mínima de agonista -2A. Ejemplares de los agonistas oc-2B con actividad agonista oc-2A mínima incluyen, sin ' limitación, tionas tales como el Compuesto 3 o el Compuesto 11, o las sales, esteres, amidas, estereoisómeros o mezclas racémicas farmacéuticamente aceptables de los mismos. En una modalidad, tal agonista a-2B tipo tiona con actividad agonista a-2A mínima es el ( - ) -enantiómero del Compuesto 3, o 16 una sal o éster farmacéuticamente aceptables del mismo. Los agonista a-2B ejemplares con actividad agonista <x-2A mínima incluyen además, sin limitación, las imidazolonas , tales como el Compuesto 4, o una sal, éster, amida, estereoisómero o una mezcla racémica farmacéuticamente aceptables de los mismos. En una modalidad, tal agonista de ~2B tipo imidazolona con actividad agonista oc-2A es el ( +) -enantiómero del Compuesto 4, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo. Los agonistas a-2B ejemplares con actividad agonista a-2A mínima incluyen también, sin limitación, compuestos tales como el Compuesto 5, Compuesto 6, Compuesto 7, Compuesto 8 y Compuesto 9, y las sales, ésteres, amidas, estereoisómeros y mezclas racémicas farmacéuticamente aceptables de los mismos. Un agonista a-adrenérgico con actividad agonista mínima de oc-2A puede ser administrado mediante cualquiera de una variedad de rutas incluyendo, pero no limitadas a, todas las rutas de administración periférica, por ejemplo, administración oral o administración vía una minibomba subcutánea. En una modalidad adicional, un método de la invención es practicado mediante la administración al sujeto de una composición farmacéutica que contiene una cantidad efectiva de un agonista a-adrenérgico y una composición farmacéutica que contiene una cantidad efectiva de un antagonista a-2A selectivo, en un periodo de al menos tres días, tal que el alivio del dolor crónico es mantenido en 17 ausencia de niveles significativos del agonista en el sujeto. El alivio del dolor crónico puede ser mantenido, por ejemplo por al menos tres semanas en ausencia de niveles significativos de agonista en el sujeto. Una variedad de agonistas a-adrenérgicos que son útiles en la invención incluyen clonidina, brimonidina, tizanidina, dexemedetomidina, norepinefriña y otros agonistas pan-ot-2 y pan-a-? pan-a-2 así como el Compuesto 1 o el Compuesto 2, y las sales, ésteres, amidas, estereoisómeros y mezclas racémicas farmacéuticamente aceptables de los mismos. Similarmente, una variedad de antagonistas oc-2A selectivos son útiles en el alivio a largo plazo del dolor crónico incluyen, sin limitación, el Compuesto 13 y las sales, ésteres, amidas, estereoisómeros y mezclas racémicas farmacéuticamente aceptables de los mismos, y agonistas a-2A selectivos, periféricamente limitados. Pueden ser útiles diversas rutas de administración para distribuir las composiciones farmacéuticas para el alivio a largo plazo del dolor crónico. Tales rutas de administración abarcan, pero no están limitadas a, administración periférica, por ejemplo, administración oral o administración vía una minibomba subcutánea. En una modalidad, el agonista a-adrenérgico y el antagonista cc-2A selectivo son ambos administrados periféricamente. En otras modalidades, el agonista a-adrenérgico es administrado 18 oralmente o a través de una minibomba subcutánea, o el antagonista a-2A selectivo es administrado mediante cualquier ruta periférica. En modalidades adicionales, el antagonista a-2A selectivo es administrado oralmente o a través de una minibomba subcutánea y el agonista a-adrenérgico es administrado mediante una ruta periférica, incluyendo, pero no limitada a, oralmente o vía una minibomba subcutánea. BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS Las Figuras 1A - ID muestran los resultados obtenidos con la inyección intratecal (1 µg) o intraperitoneal (30 µg/kg) del Compuesto 1 en animales de tipo silvestre o suprimidos en el gen de a-2A, sensibilizados con sulprostona. La sensibilidad dolorosa al toque ligero fue calificada como se describe más adelante. (FIG. 1A) Inyección intratecal en ratones tipo silvestre. (FIG. IB) Inyección intratecal en ratones suprimidos en el gen de oc-2A. (FIG. 1C) Inyección intraperitoneal en ratones de tipo silvestre. (FIG. ID) Inyección intraperitoneal en ratones suprimidos en el gen de oc-2A. Los asteriscos indican un resultado significativo con un valor p menor de 0.05. Las Figuras 2A - 2B muestra los resultados obtenidos con la inyección intraperitoneal del Compuesto 2 en ratones de tipo silvestre y suprimidos en el gen de a-2A, sensibilizados con sulprostona. (FIG. 2A) Inyección 19 intraperitoneal de 100 µg/kg del Compuesto 2 en ratones de tipo silvestre. (FIG. 2B) Inyección intraperitoneal de 100 µg/kg del Compuesto 2 en ratones suprimidos en el gen de ct-2A. Los asteriscos indican un resultado significativo con un valor p menor de 0.5. La Figura 3 muestra que un receptor de a-2 periférico es mediador de la analgesia en ratones suprimidos en el gen de a-2A. La para-aminoclonidina (PAC) a 100 µg/kg, sola o en combinación con rauwolscina (Rau) a 0.3 µg/kg, se administró a ratones suprimidos de -2A, sensibles a la sulprostona, mediante inyección intraperitoneal. Los asteriscos indican un resultado significativo con un valor p menor de 0.05. Las Figuras 4A y 4B muestran que los agonistas a-adrenérgicos pueden ser agentes analgésicos periféricos efectivos, en ratones de tipo silvestre cuando la activación del receptor de a-2A está bloqueada. La reversión de alodinia porcentual es mostrada para cada grupo de animales. (FIG. 4A) Ratas modelo Chung fueron intraperitonealmente administradas con 30 g/kg de clonidina, 0.3 µg/kg del Compuesto 13, o ambos. (FIG. 4B) Ratas modelo Chung fueron administradas intraperitonealmente con 100 µg/kg del Compuesto 2, 0.3 µg/kg del Compuesto 13, o ambos. Los asteriscos indican un resultado significativo p menor de 0.05. 20 Las Figuras 4C y 4D comparan los perfiles analgésicos periféricos y sedantes de la clonidina y el Compuesto 3. (FIG. 4C) Las cuentas de actividad total y el porcentaje de reversión de alodinia para la clonidina intraperitonealmente administrada. (FIG. 4D) Cuentas de actividad total y porcentaje de reversión de alodinia para el Compuesto 3 intraperitonealmente administrado. El número total de cuentas de actividad para los animales tratados con vehículo fue aproximadamente 2500. Los asteriscos indican un resultado significativo con un valor p menor de 0.05. Las Figuras 5A - 5B muestra la actividad analgésica de un agonista a-adrenérgico con actividad agonista a-2A mínima continua en ausencia de niveles plasmáticos de fármaco. (FIG. 5A) Ratas modelo Chung fueron administradas con el Compuesto 8, Compuesto 9, con brimonidina, para-amino-clonidina o con vehículo por siete días vía una minibomba osmótica a las concentraciones indicadas. El porcentaje de reversión de alodinia fue medido en el curso de 15 días a partir del tiempo de la implantación de la minibomba osmótica. Los resultados obtenidos con los Compuestos 8 y 9 fueron significativos con un valor p menor de 0.05. (FIG. 5B) Ratas modelo Chung fueron administradas con 0.1 mg/hora/kg de fármaco del Compuesto 8 por siete días vía la minibomba osmótica. La concentración plasmática (ng/ml) del Compuesto 8 y el porcentaje de reversión de alodinia (% MPE) en el mismo 21 punto de tiempo fueron medidos en los días indicados después de la implantación de la bomba. Las Figuras 6A - 6B muestran que la reversión de la alodinia no requiere activación continua del receptor después de varios días de dosificación con el Compuesto 8. El porcentaje de reversión de alodinia en ratas modelo Chung es indicado a diversos días después del inicio del tratamiento medicamentoso con el Compuesto 8. (FIG. 6A) Tratamiento con 0.1 mg/hora/kg del Compuesto 8 vía una minibomba osmótica por siete días. En los días 3 y 4, se realizaron mediciones antes de y 30 minutos después de una dosis intraperitoneal de 0.3 µg/kg de rauwolscina (R) . (FIG. 6B) Tratamiento con 0.3 mg/kg del Compuesto 8 mediante dosificación oral tres veces al día por tres días. Fueron realizadas las mediciones después o antes de la primera dosis del día como se indica. Las mediciones continuaron por 11 días después de que se completó la dosificación. Los asteriscos indican un resultado significativo con un valor p menor de 0.05. Las Figuras 7A - 7B muestran que los agonistas pan-a-2 pueden producir alivio del dolor a largo plazo cuando son combinados con un antagonista a-2A selectivo. Fueron administrados fármacos por cinco días por medio de una minibomba osmótica a las siguientes dosis: brimonidina (42 µg/kg/hora) ; Compuesto 1 (0.1 mg/kg/hora) y Compuesto 13 (8 . Cada compuesto y vehículo fue administrado solo; 22 la brimonidina y el Compuesto 1 fueron también administrados junto con el Compuesto 13. El porcentaje de reversión de alodinia fue determinado en varios dias desde el inicio de la dosificación. Los resultados obtenidos después del día 5 con la combinación de brimonidina y el Compuesto 13 o el Compuesto 1 y el Compuesto 13, fueron signi icativos con un valor p menor de 0.05. La Figura 7B muestra que el Compuesto 8 produce alivio del dolor a largo plazo de la alodinia fría en el modelo Bennett. Los animales fueron tratados por cuatro días con 0.1 mg/hora/kg del Compuesto 8 o solución salina mediante minibomba osmótica, la cual fue retirada en el día 4. La duración del retiro de la pata en un periodo de cinco minutos (en segundos) es mostrado en los días indicados siguientes al inicio del tratamiento con el fármaco. Las Figuras 8A - 8D muestran que el Compuesto 8 produce alivio del dolor a largo plazo en un modelo de rata del síndrome del intestino irritable. Las ratas fueron tratadas por siete días mediante minibomba osmótica; el reflejo de retiro abdominal a una serie de distensiones colorrectaleses (CRDs) se midió mediante electromiografía antes de, durante, y subsecuente al tratamiento. (FIG. 8A) Ratas normales tratadas con 50% de vehículo DMSO . (FIG. 8B) Ratas normales tratadas con el Compuesto 8 a 0.1 mg/hora/kg. (FIG. 8C) Ratas sensibilizadas tratadas con el 50% de vehículo DMSO. (FIG. 8D) Ratas sensibilizadas tratadas con el 23 Compuesto 8 a 0.1 mg/hora/kg. CRD, distensión colorrectal. La Figura 9 muestra la analgesia obtenida con ratones suprimidos en el gen de a-2B sensibilizados con sulprostona. Ratones de tipo silvestre (+/+); heterocigotos (+/-) u homocigotos (-/-) suprimidos en el gen de a-2B, fueron tratados con vehículo intratecalmente (DMSO) , sulprostona intratecal, sulprostona con clonidina intraperitoneal , o sulprostona con el Compuesto 3 intraperitoneal . Se determinó la calificación total del dolor en seis ratones. Los asteriscos indican un resultado significativo con un valor p menor de 0.05. Las Figuras 10A - 10C muestran los efectos analgésicos periféricos del Compuesto 3, el Compuesto 11 y el Compuesto 4 a diversas dosis orales del fármaco en ratas modelo Chung. (FIG. 10A) Una dosis oral simple de 10 g/kg, 30 µg kg, 100 g/kg o 300 g/kg del Compuesto 3. (FIG. 10B) Una dosis oral simple de 30 g/kg, 100 µg/kg/ 300 µg/kg ó 1000 µg/kg del Compuesto 11. (FIG. 10C) Una dosis oral simple de 30 µgkg, 100 µ9/^, 300 µg/kg ó 1000 µg/kg del Compuesto 4. Los asteriscos indican un resultado significativo con un valor p menor de 0.05. La Figura 11 muestra la reversión a largo plazo de la alodinia en ratas modelo Chung después de 5 días de tratamiento por minibomba osmótica con 0.1 mg/kg/hora del Compuesto 3, el Compuesto 4 o el Compuesto 11. Los resultados 24 obtenidos para los tres compuestos fueron significativos, con un valor p menor de 0.05. Las Figuras 12A - 12B muestran la actividad analgésica diferencial de los enantiómeros de los Compuestos 3 y 4. (FIG. 12A) Porcentaje de reversión de alodinia obtenida con los enantiómeros y con el racemato progenitor del Compuesto 3 a las dosis intraperitoneales indicada. (FIG. 12B) Porcentaje de reversión de alodinia obtenido con los enantiómeros y el racemato progenitor del Compuesto 4 a las dosis intraperitoneales indicadas. Los resultados obtenidos fueron significativos, con un valor p menor de 0.05, donde se observó un efecto analgésico. DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Los receptores adrenérgicos son mediadores de las respuestas fisiológicas a las catecolaminas, norepinefriña y epinefrina, y son miembros de la superfamilia de receptores acoplados a la proteína G, que tienen siete dominios transmembranales . Estos receptores, los cuales son divididos farmacológicamente en tipos de receptores a-1, a-2 y ß-adrenérgicos, están involucrados en diversas funciones fisiológicas incluyendo funciones de los sistemas cardiovascular y nervioso central . Los receptores <x-adrenérgicos son mediadores de la mayoría de las funciones excitatorias: receptores adrenérgicos a-1 en general son mediadores de las respuestas en el órgano efector, mientras 25 que los receptores adrenérgicos a-2 están localizados post-sinápticamente así como pre-sinápticamente, donde éstos regulan la liberación de neurotransmisores . Los agonistas de los receptores adrenérgicos a-2 actualmente son utilizados clínicamente en el tratamiento de hipertensión, glaucoma, espasticidad, y desorden de déficit de atención, en la supresión del retiro de opiáceos, y como adjuntos a la anestesia general. Los receptores adrenérgicos a-2 actualmente son clasificados en tres subtipos basados en su caracterización farmacológica y molecular: a-2A/D (a-2A en humano y a-2D en rata); a-2B y a-2C (Bylund et al., Pharmacol . ev. 46: 121-136 (1994); y Hein y Kobilka, Neuropharmacol . 34: 357-366 (1995) ) . Los subtipos a-2A y a-2B pueden regular la contracción arterial en algunos lechos vasculares, y los subtipos a-2A y a-2C son mediadores de la inhibición de la retroalimentación de la liberación de norepinefriña a partir de varias terminales nerviosas simpáticas. El subtipo a-2A también es mediador de muchos de los efectos centrales de los agonistas adrenérgicos a-2 (Calzada y Artiñano, Pharmacol. Res. 44: 195-208 (2001).; Hein et al., Ann. NY Acad. Science 881: 265-271 (1999); y arger (Ed.), a-Adrenoreceptors : Molecular Biology, Biochemistry and Pharmacology (1991)). Aunque los agonistas a-2A no selectivos tienen 26 actividad agonista de a-2A, tales como la clonidina y la dexmeditomidina, han sido utilizados para el tratamiento de diversos tipos de dolor, tales fármacos deben ser administrados espinalmente para lograr analgesia que es separable de la sedación. El efecto analgésico central de tales pan-agonistas es mediado por el receptor de a-2A expresado en el cuerpo dorsal dentro de la columna espinal. La presente invención está basada en el descubrimiento sorprendentemente que, en contraste a la función pro-analgésica del receptor -2A en la columna espinal, un receptor periférico de -2A es mediador del dolor. La invención está basada además en la identificación de un receptor adrenérgico periféricamente expresado, al receptor de a-2B, el cual, cuando es activado, puede producir analgesia periférica. Como se describe en la presente, los agonistas oe-adrenérgicos con actividad de a-2A tales como los pan-agonistas clonidina o brimonidina no producen analgesia significativa separable de la sedación después de la administración periférica a animales de tipo silvestre. No obstante, la analgesia separable de la sedación fue observada, en ratones suprimidos en el gen de oc-2A tratados periféricamente con estos fármacos. Además, la actividad analgésica separable de la sedación fue también observada en ratones suprimidos en el gen de a-2A después de la 27 administración periférica de los agonistas a-adrenérgicos que no cruzan fácilmente la barrera sangre-cerebro, tal como el Compuesto 1 o la para-amino-clonidina (PAC; ver Ejemplo IIB y Figura ID) . Esta actividad analgésica periférica no fue observada en animales de tipo silvestre (Figura 1C) , indicando que una novedosa actividad analgésica de los agonistas a-adrenérgicos es desenmascarada por la prevención de la activación de un receptor de ct-2A periférico. Además, como se muestra en la presente en el Ejemplo III, ratas Chung, un modelo bien aceptado de neuropatía periférica, fueron periféricamente administradas con un agonista de a-2 tal como la clonidina junto con el antagonista a-2A selectivo, el Compuesto 13, mostrado en la Tabla 1. En contraste a los resultados obtenidos cuando se administró la clonidina periféricamente sola, la coadministración periférica de clonidina con el antagonista a-2A selectivo, produjo un efecto analgésico separable de la sedación, confirmando que el bloqueo del receptor a-2A puede revelar una actividad analgésica periférica de los agonistas a-adrenérgicos en animales genéticamente inalterados (ver Figura 4A) : 28 Tabla 1 Estructuras de Diversos Agonistas y Antagonistas a- adrenérgicos COMPUESTO COMPUESTO 29 Como se describe adicionalmente en la presente en el Ejemplo III, diversas clases estructurales de agonistas a-adrenérgicos con actividad mínima de oc-2A, tales como los Compuestos 3, 4, 5, 6, 7 y 14, produjeron analgesia sin sedación concomitante cuando se administraron mediante inyección intraperitoneal a ratas modelo Chung (ver Tabla 2 más adelante) . Estos resultados demuestran que la actividad analgésica de los agonistas a-adrenérgicos con actividad agonista mínima de -2R, es distinta de la actividad analgésica previamente descrita de los agentes a-adrenérgicos e indican adicionalmente que los agonistas a-adrenérgicos caracterizados por poseer actividad agonista mínima de oc-2A, pueden ser fármacos analgésicos periféricos útiles. Los resultados descritos en la presente en el Ejemplo IV demuestran adicionalmente que los agonistas a-adrenérgicos con actividad agonista mínima de cc-2A pueden 30 producir alivio del dolor a largo plazo, que dura por al menos seis semanas después de varios días de administración del fármaco. Como se describió en la presente, animales modelo Chung fueron tratados por tres a siete días utilizando una minibomba osmótica subcutánea con el Compuesto 8, el Compuesto 9, el Compuesto 3 o el Compuesto 4, los cuales son agonistas a-adrenérgicos estructuralmente diferentes, con actividad agonista mínima de a-2?. El alivio del dolor fue observado durante el periodo de tratamiento con fármaco; por ejemplo, el Compuesto 8 alivió la alodinia en un 90-100%, y el Compuesto 9 alivió la alodinia en 60 a 80%. Además, los efectos analgésicos de cada uno de los agonistas probados continuó por más de 1 mes después de que se concluyó el tratamiento, y este alivio del dolor a largo plazo no fue una propiedad de una variedad de otros agentes analgésicos probados . Como se describe adicionalmente en la presente, el muestreo de las concentraciones plasmáticas del Compuesto 8 a diversos puntos de tiempo reveló que estuvieron presentes muy bajos niveles del fármaco por el día 10 después del inicio del tratamiento con el fármaco, y no fue detectable fármaco en plasma por el día 14 (ver Figura 5B) , aunque el dolor fue aliviado en gran medida a este tiempo. Además, el antagonista de oc-2, la rauwolscina, fue evaluado para la habilidad de inhibir la actividad analgésica del Compuesto 8, a diversos 31 puntos de tiempo después de varios días de dosificación por cebadura oral con minibomba osmótica. Notablemente, la rauwolscina inhibió la actividad analgésica del Compuesto 8 al tercer día del tratamiento, pero no al cuarto día (ver Figura 6) . En suma, estos resultados indican que la duración de la actividad analgésica se extiende más allá del tiempo en que el fármaco permanece en la sangre y que, después de la dosificación prolongada, los agonistas a-adrenérgicos con actividad agonista mínima de a-2A pueden proporcionar alivio prolongado del dolor incluso en ausencia de activación continua del receptor o niveles plasmáticos del fármaco continuos . Resultados adicionales descritos en la presente muestran que los antagonistas a-adrenérgicos con actividad agonista mínima a-2A, también producen alivio del dolor a largo plazo en el modelo de ligadura del nervio ciático parcial, de Bennett, y en el modelo animal del síndrome del intestino irritable (ver Ejemplo IV, Figura 7B y Figura 8) , demostrando que los efectos analgésicos observados a largo plazo, no son específicos para el dolor neuropático. Estos resultados indican que un agonista a-adrenérgico con actividad agonista mínima de a-2A puede ser utilizado para tratar una variedad de tipos de dolor agudo y crónico incluyendo, pero no limitados a, dolor neuropático, dolor visceral, dolor inflamatorio, dolor postquirúrgico y dolor 32 por cáncer. Con base en estos hallazgos, la presente invención proporciona un método para aliviar el dolor en un sujeto, mediante la agonización de un receptor a-adrenérgico periférico diferente del receptor de a-2A. En una modalidad, la invención proporciona un método para aliviar el dolor en un sujeto, al actuar como agonista de un receptor de a-2B periférico. La presente invención proporciona también un método para aliviar el dolor en un sujeto mediante la administración al sujeto de una composición farmacéutica que contiene una cantidad efectiva de un agonista a-adrenérgico, y una composición farmacéutica que contiene una cantidad efectiva de un antagonista de a-2A selectivo. Tales métodos son útiles para aliviar una variedad de tipos de dolor incluyendo, pero no limitados a, dolor neuropático, tal como el dolor resultante de la neuropatía diabética; dolor visceral; dolor post-operatorio; dolor resultante del cáncer o del tratamiento para el cáncer; dolor inflamatorio que resulta de, por ejemplo, la artritis o el síndrome del intestino irritable; dolor de cabeza y dolor muscular. ¦" ; Una variedad de agonistas a-adrenérgicos son útiles en la invención, incluyendo los agonistas pan-a-2 y los agonistas pan-a- 1 pan-a-2 así como los agonistas de a-2B. Los agonistas a-adrenérgicos útiles en aliviar el dolor de acuerdo a un método de la invención, abarcan, sin limitación, 33 clonidina, brimonidina, tizanidina, dexemedetomidina , norpinefriña, Compuesto 1 y Compuesto 2, y todas las sales, ásteres, amidas, estereoisómeros y mezclas racémicas farmacéuticamente aceptables de los mismos. Una variedad de antagonistas de a-2A y selectivos son también útiles en la invención. Tales antagonistas ot~2A selectivos incluyen, sin limitación, el Compuesto 13 y las sales, ésteres, amidas, estereoisómeros y mezclas racémicas farmacéuticamente aceptables de los mismos, y BRL 48962 y BRL 44408 y las sales, ésteres, amidas, estereoisómeros y mezclas racémicas farmacéuticamente aceptables de los mismos (Young et al., Eur. J. Pharmacol . 168: 381-386 (1989)). En una modalidad, la invención es practicada con un antagonista de a-2A selectivo, periféricamente limitado. Diversas rutas de administración pueden ser útiles para aliviar el dolor de acuerdo a un método de la invención. En una modalidad, el agonista a-adrenérgico y el antagonista -2A selectivo son administrados periféricamente. En otras modalidades, el agonista a-adrenérgico es administrado oralmente o a través de una minibomba subcutánea. En modalidades adicionales, el agonista a-adrenérgico es administrado oralmente o a través de una minibomba subcutánea, y el antagonista a-2A selectivo es administrado mediante cualquier ruta periférica. En otras modalidades adicionales, el antagonista de cc-2A selectivo es administrado 34 oralmente o a través de una minibomba subcutánea . Si se desea, el antagonista oc-2A selectivo puede ser administrado oralmente a través de una minibomba subcutánea, mientras que el agonista a-adrenérgico es administrado periféricamente, por ejemplo, oralmente o vía una minibomba subcutánea. La invención también proporciona un método para aliviar el dolor en un sujeto, al administrarle a dicho sujeto una composición farmacéutica que contiene una cantidad efectiva de un agonista -adrenérgico y una composición farmacéutica que contiene una cantidad efectiva de un antagonista a-2A selectivo, donde el agonista a-adrenérgico y el antagonista a-2A selectivo cada uno son administrados repetidamente o continuamente en un periodo de al menos tres días. En tal método, el alivio del dolor puede continuar, por ejemplo, en ausencia de niveles significativos del agonista a-adrenérgico, en el sujeto. La presente invención proporciona los métodos que confían en la administración de una o más composiciones farmacéuticas a un sujeto. Como se utiliza en la presente el término "sujeto" significa cualquier animal capaz de experimentar dolor, por ejemplo, un humano u otro mamífero tal como un primate, caballo, vaca, perro o gato. Los métodos de la invención son utilizados para tratar el dolor agudo y crónico, y, como ejemplos no limitantes, el dolor que es neuropático, visceral o 35 inflamatorio en origen. En modalidades particulares, los métodos de la invención son utilizados para tratar el dolor neuropático; dolor visceral; dolor post-operatorio; dolor resultante del cáncer o del tratamiento para el cáncer; y dolor inflamatorio. El dolor agudo y crónico pueden ser tratados por los métodos de la invención, y el término "dolor" abarca dolor agudo y crónico. Como se utiliza en la presente, el término "dolor agudo" significa el umbral inmediato en general alto, dolor originado por daño tal como una cortada, un aplastamiento, quemadura o por estimulación química tal como aquella experimentada después de la exposición a la capsaicina, el ingrediente activo de los chiles picantes. El término "dolor crónico" como se utiliza en la presente, significa dolor diferente del dolor agudo e incluye, sin limitación, dolor neuropático, dolor visceral, dolor inflamatorio, dolor de cabeza, dolor muscular y dolor referido. Se entiende que el dolor crónico es de duración relativamente larga, por ejemplo, varios años y puede ser continuo o intermitente. En una modalidad, los métodos de la invención son utilizados para tratar el "dolor neuropático", el cual, como se utiliza en la presente, es un término que significa dolor resultante del daño a un nervio. El dolor neuropático es distinguido del dolor nociceptivo, el cual es el dolor 36 provocado por daño agudo a los tejidos, involucrando los nervios cutáneos pequeños o nervios pequeños en el músculo o en el te ido conectivo. En contraste al dolor neuropatico, el dolor que involucra un mecanismo nociceptivo está usualmente limitado en duración al periodo de reparación del tejido y en general es aliviado por los agentes analgésicos u opioides disponibles (Myers, Regional Anesthesia 20: 173-184 (1995)). El dolor neuropático es típicamente de larga duración o crónico, y puede desarrollarse días o meses después de un daño agudo inicial al tejido. El dolor neuropático puede involucrar el dolor espontáneo, persistente, así como la alodinia, que es una respuesta dolorosa a un estímulo que normalmente no es doloroso, o la hiperalgesia, una respuesta acentuada a un estímulo doloroso que usualmente es trivial, tal como a un pinchazo con un alfiler. El dolor neuropático en general es resistente a la terapia con opioides (Myers, supra, 1995) . Los métodos de la invención son útiles en aliviar el dolor neuropático resultante de, sin limitación, un trauma, daño o enfermedad del nervio periférico, ganglios de la raíz dorsal, médula espinal, tallo cerebral, tálamo o corteza cerebral. Los ejemplos de dolor neuropático que pueden ser tratados mediante los métodos de la invención incluyen neuralgia tal como neuralgia post-herpética, dolor por desaferenciación y neuropatía diabética. Se entiende que 37 los métodos de la invención son útiles en aliviar el dolor neuropático, no obstante de la etiología del dolor. Como ejemplos, los métodos de la invención pueden ser utilizados para aliviar el dolor neuropático resultante de un desorden de los nervios periféricos, tales como el neuroma; de la compresión de los nervios; del aplastamiento o estiramiento de los nervios o transección nerviosa incompleta; o de una mononeuropatía o polineuropatía . Como ejemplos adicionales, los métodos de la invención son útiles en aliviar el dolor neuropático resultante de un desorden tal como la compresión de los ganglios de la raíz dorsal; inflamación de la médula espinal; contusión; tumor o hemisección de la médula espinal; y tumores o trauma del tallo cerebral, el tálamo o la corteza cerebral . Como se indicó anteriormente, los métodos de la invención pueden aliviar el dolor neuropático resultante de la mononeuropatía o la polineuropatía. Una neuropatía es una perturbación funcional o un cambio patológico en el sistema nervioso periférico, y está caracterizada clínicamente por anormalidades de las neuronas sensoras o motoras. El término mononeuropatía indica que un nervio periférico simple es afectado, mientras que el término polineuropatía indica que varios nervios periféricos son afectados. La etiología de una neuropatía puede ser conocida o desconocida. Las etiologías conocidas incluyen complicaciones de una enfermedad o estado 38 tóxico tal como la diabetes, que es desorden etabólico más común que provoca neuropatía, o irradiación, isquemia o vasculitis. Las polineuropatías que pueden ser tratadas mediante un método de la invención pueden resultar, sin limitación, el síndrome post-polio, diabetes, alcohol, amiloide, toxinas, VIH, hipotiroidismo, uremia, deficiencias de vitaminas, quimioterapia, ddC o enfermedad de Fabry. Se entiende que los métodos de la invención pueden ser utilizados para aliviar el dolor de éstas u otras neuropatías de etiología conocida o desconocida. Como ejemplos no limitantes adicionales, los métodos de la invención pueden ser utilizados para tratar las inflamaciones gastrointestinales crónicas incluyendo enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, gastritis, enfermedad del intestino irritable; y dolor visceral crónico tal como el dolor provocado por el cáncer o concomitante al tratamiento del cáncer, por ejemplo, concomitante a la quimioterapia o a la radioterapia. Similarmente, los métodos de la invención pueden ser utilizados para tratar el dolor inflamatorio crónico resultante de, por ejemplo, la artritis tal como artritis reumatoide, artritis gotosa u ost'jeoartritis , espondilitis, enfermedades autoinmunes tales como lupus eritematoso. Los métodos de la invención pueden ser utilizados además para tratar el dolor de cabeza; dolor muscular; y el dolor asociado con el abuso o retiro de sustancias, y otros tipos de dolor de etiología conocida o 39 desconocida . Varios de los métodos de la invención confían, en parte, en un "agonista a-adrenérgico" el cual, como se utiliza en la presente, es un término que significa un compuesto que tiene más de 25% de eficacia con relación a la brimonidina en uno o más receptores adrenérgicos a-2 o que tiene una eficacia mayor a 25% con relación a la fenilefrina en uno o más receptores adrenérgicos a-1. Tal compuesto puede ser selectivo para uno o más receptores a-adrenérgicos , o puede ser no selectivo. De este modo, el término agonista a-adrenérgico abarca, sin limitación, los "agonistas pan-a-? y pan-a-2" tales como la norepinefriña, que tiene actividad agonista en todos los receptores de a-1 y a-2; agonistas pan-a-2; agonistas selectivos de a-2; agonistas de a-2B; y agonistas que son específicos para un receptor a-adrenérgico simple. En modalidades particulares, un método de la invención utiliza un agonista a-adrenérgico que tiene más de 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100% o 200% de eficacia con relación a la brimonidina en uno o más receptores adrenérgicos a-2. En modalidades adicionales, un método de la invención utiliza un agonista a-adrenérgico que tiene más de 30%, 40%., 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100% ó 200% de eficacia con relación a la fenilefrina en uno o más receptores adrenérgicos a-1. En otra modalidad mas, la invención confía 40 en un agonista a-adrenérgico que carece de actividad significativa antagonista a-2A. La eficacia, también conocida como actividad intrínseca, es una medida de la activación máxima del receptor, lograda por un compuesto y puede ser determinada utilizando cualquier ensayo aceptado de activación del receptor a-adrenérgico, tal como un ensayo de la Tecnología de Selección y Amplificación de cAMP o del Receptor (RSAT) descrita más adelante en la presente. La eficacia es representada como una proporción o porcentaje del efecto máximo del fármaco al efecto máximo de un agonista estándar para cada subtipo del receptor. La brimonidina (UK14304) en general es utilizada como agonista estándar para los receptores de a-2?, a-2B y a-2C, y se utiliza como el estándar en la presente, donde la eficiencia de un receptor de a-2 es definida. La fenilefrina es un agonista estándar aceptado para los receptores de a-??, a- IB y a-ID, y se utiliza en la presente como el estándar donde es definida la eficacia de un receptor de a-1 (Messier et al., supra, 1995; Conklin et al., supra, 1993). Como se describe en la presente, los agonistas de a-2B pueden ser útiles en aliviar el dolor o para el alivio a largo plazo del dolor crónico. El término "agonista de a-2B" como se utiliza en la presente, significa un compuesto que tiene más de 25% de eficacia con relación a la brimonidina en 41 el receptor .adrenérgico a-2B. Se entiende que este término abarca los agonistas que son ya sea selectivos o no selectivos para el receptor de a-2B en comparación a otros receptores -adrenérgicos . De este modo, el término "agonista de a-2B" abarca los agonistas pan-a-2 y los agonistas pan-a-1 pan-a-2 así como los agonistas que son selectivos o específicos para el receptor cc-2B, como se describe mas adelante. En modalidades particulares, un método de la invención utiliza un agonista de a-2B que tiene más de 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100% ó 200% de eficacia con relación a la brimonidina al receptor adrenérgico a-2B. Agonistas de a-2B ejemplares incluyen clonidina, brimonidina, Compuestos 1 y 2, y Compuestos 3 al 12 y 14, y todas las sales, ásteres, amidas, estereoisómeros y mezclas racémicas farmacéuticamente aceptables de estos compuestos. En una modalidad adicional, un método de la invención confía en un agonista de a-2B que carece de actividad antagonista significativa de a-2A. El término "agonista pan-a-2" como se utiliza en la presente, significa un compuesto que tiene más de 25% de eficacia con relación a la brimonidina en cada uno de los receptores adrenérgicos a-2?, a-2B y a-2C, y abarca los agonistas pan-a-? y pan-a-2. Una variedad de agonistas pan-a-2 son conocidos en la técnica e incluyen clonidina, 42 brimonidina, tizanidina, dexemedetomidina y norepinefriña . Un agonista pan-a-2 tiene, a lo mínimo, más de 25% de eficacia con relación a la brimonidina en cada uno de los receptores a-2?, a-2B y a-2C; en modalidades particulares, un método de la invención es practicado con un agonista pan-a-2 que tiene más de 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100% ó 200% de eficacia con relación a la brimonidina en los receptores adrenérgicos a-2?, a-2B y a-2C. Se entiende que la eficacia de un agonista pan-a-2 puede ser diferente en los diversos receptores de a-2; como un ejemplo, un agonista pan-a-2 puede tener más de 25% de eficacia en el receptor de a-2A, más de 80% de eficacia en el receptor de a-2B y más de 40% de eficacia en el receptor a-2C. El término "agonista pan-a-1 pan-a-2", como se utiliza en la presente, significa un compuesto que tiene más de 25% de eficacia con relación a la fenilefrina, en todos los receptores de a-1 y que tiene "más de 25% de eficacia con relación a la brimonidina en todos los receptores adrenérgicos a-2. En modalidades particulares, un método de la invención confía en un agonista pan-a-? pan-a-2 que tiene más de 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100% ó 200% de eficacia en todos los receptores de a-1 y a-2, con relación a la fenilefrina o a la brimonidina, respectivamente. Como se describe en la presente, un antagonista 43 selectivo de a-2? es administrado en conjunto con un agonista a-adrenérgico para aliviar el dolor, o para el alivio a largo plazo del dolor crónico. Como se utiliza en la presente, el término "antagonista selectivo de a-2A" significa un compuesto que tiene (1) una eficacia menor de 25% con relación a la brimonidina en -2A; (2) una Ki menor de 100 n en a-2A; y que tiene además (3) al menos una Ki 10 veces mayor en a-2B que en -2A o una eficacia mayor de 25% con relación a la brimonidina en a-2B. A partir de esta definición, es claro para la persona experta que los antagonistas no selectivos tales como la rauwolscina no son incluidos dentro del alcance de este término. Los antagonistas de a-2A selectivos, ejemplares, son proporcionados en la presente, el Compuesto 13, BRL 48962 y BRL 44408. Las sales, ésteres, amidas, estereoisómeros y mezclas racémicas farmacéuticamente aceptables de estos compuestos, son también útiles en la invención. Un antagonista selectivo de cc-2A puede ser un compuesto periféricamente limitado. Tal compuesto no cruza fácilmente las barreras sangre-cerebro y, de este modo, después de la administración periférica, es excluido del sistema nervioso central . Además de la actividad antagonista de cc-2A, un "antagonista de a-2A selectivo" también puede tener actividad agonista o antagonista en uno o más receptores adrenérgicos u otros receptores, con la condición de que el compuesto satisfaga los tres criterios descritos anteriormente. Como un ejemplo, un compuesto que tiene una actividad antagonista a- 2C, caracterizado por una Ki en a-2C menor de 100 nM y una eficacia en ot-2C menor de 25% con relación a la brimonidina, y que tiene además (1) una eficacia menor de 25% con relación a la brimonidina en a~2A, una Ki menor de 100 nM en a-2A y (3) al menos una Ki 10 veces mayor en a-2B que en a-2A, es abarcado por el término "antagonista selectivo de a-2A" como se define en la presente. Similarmente , los compuestos que muestran actividad agonista de -2B u otra actividad agonista además de una actividad antagonista de oc-2A, son también abarcados por el término "antagonista selectivo de oc-2A" . Como un ejemplo, el Compuesto 13 muestra una actividad agonista de ot-2B caracterizada por aproximadamente 40% de eficacia en ot-2B con relación a la brimonidina, satisfaciendo de este modo los criterios (3) , y además tiene (1) una eficacia de 5% con relación a la brimonidina en ot-2A y (2) una Ki, de aproximadamente 0.08 nM en a-2A y, por lo tanto, cae dentro de la definición del término "antagonista selectivo de a-2A" como se utiliza en la presente. En modalidades particulares, un método de la invención es practicado con un antagonista selectivo de a-2A que tiene una 45 Ki menor de 80 nM, 60 nM, 40 nM, 20 n , 10 nM, 1 nM o 0.1 nM. En modalidades adicionales, un método de la invención es practicado con un antagonista selectivo de CC-2A que tiene al menos una Ki 20 veces, 30 veces, 40 veces, 50 veces, 100 veces, 200 veces, 500 veces o 1000 veces mayor en a-2B que en a-2A. En otras modalidades adicionales, un método de la invención es practicado con un antagonista selectivo de a-2A que tiene una eficacia mayor de 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100% ó 200% de eficacia con relación a la brimonidina en a-2B. En una modalidad, la invención confía en un antagonista selectivo de a-2A con actividad antagonista mínima de a-2B. Como se utiliza en la presente, el término "antagonista selectivo de -2A con actividad antagonista mínima de a-2B" significa un antagonista selectivo de a-2A, como se definió anteriormente en la presente, que tiene además una Ki en -2B mayor de 100 nM. Como e emplos no limitantes, tal antagonista puede tener una Ki en a-2B mayor de 200 nM, 300 nM, 400 nM, 500 nM, 1000 nM, 2000 nM, 3000 nM, 4000 nM o 5000 nM. Un antagonista específico de a-2A puede ser también utilizado para prevenir la activación del receptor de a-2A en un método de la invención. Como se utiliza en la presente, el término "antagonista específico de 0C-2A" significa un 46 compuesto que tiene (1) una eficacia menor de 25% con relación a la brimonidina en a-2A (2) una Ki menor de 100 nM en a-2A y que tiene además (3) en cada uno de los receptores a-adrenérgicos diferentes de a-2A, ya sea al menos una Ki 10 veces mayor que en oc-2A, o bien una eficacia mayor de 25% con relación a la brimonidina o a la fenilefrina. La presente invención también proporciona las composiciones y métodos que confían en un agonista a-adrenérgico con actividad agonista mínima de a-2A. En particular, la presente invención proporciona una composición analgésica que contiene un agonista ot-adrenérgico con actividad agonista de a-2A, que tiene la habilidad para producir analgesia periférica sin sedación concomitante. En una modalidad, la composición analgésica produce analgesia periférica sin sedación concomitante, y en ausencia sustancial de efectos hipotensores . En otra modalidad más, la invención proporciona una composición analgésica que produce analgesia periférica suficiente para reducir el dolor por al menos 50% sin sedación concomitante. En modalidades adicionales, se requiere una dosis al menos 10 veces, 100 veces o 1000 veces mayor de la composición analgésica para producir una reducción del 20% en la actividad motora o muscular, que la dosis de la composición analgésica requerida para reducir el dolor por al menos 50%. En una modalidad adicional, la invención proporciona una composición 47 analgésica que produce analgesia periférica suficiente para reducir el dolor por al menos 50% sin sedación concomitante, y en ausencia sustancial de efectos hipotensores . En otra modalidad más, la invención proporciona una composición analgésica que contiene un agonista a-adrenérgico con actividad agonista mínima de -2A, que tiene la habilidad para producir analgesia periférica sin sedación concomitante, donde el agonista no es una tiourea o derivado de la misma. En una modalidad adicional, la invención proporciona una composición analgésica que contiene un agonista a-adrenérgico con actividad agonista mínima de -2A que tiene la habilidad para producir analgesia periférica sin sedación concomitante, donde el agonista no es una tiourea o 4-imidazol o derivado de los mismos. La invención proporciona también un método para aliviar el dolor en un sujeto, al administrar periféricamente al sujeto una composición farmacéutica que contiene una cantidad efectiva de un agonista a-adrenérgico con actividad agonista a-2A mínima, con lo cual se produce analgesia periférica sin sedación concomitante. Tal analgesia periférica puede ser suficiente para reducir el dolor, por ejemplo, por al menos 50% sin sedación concomitante. En otra modalidad más, la analgesia periférica ocurre en ausencia sustancial de efectos hipotensores. En una modalidad adicional, el método es practicado utilizando un agonista a- 48 adrenérgico con actividad agonista mínima de a-2A que no es una tiourea o derivado de la misma. Y en una modalidad adicional, el método es practicado utilizando un agonista a-adrenérgico con actividad agonista mínima de a-2A, que no es una tiourea o 4-imidazol o derivado de los mismos. El dolor de diversos tipos y etiologías puede ser aliviado de acuerdo a un método de la invención. Como ejemplos no limitantes, los métodos de la invención pueden ser útiles en aliviar el dolor neuropático, tal como el dolor resultante de la neuropatía diabética; dolor visceral; dolor post-operatorio; dolor resultante del cáncer o del tratamiento para el cáncer; dolor inflamatorio tal como dolor artrítico o dolor del síndrome del intestino irritable, dolor de cabeza y dolor muscular. Una variedad de agonistas a-adrenérgicos con actividad agonista mínima de oc-2A pueden ser útiles en los métodos de la invención. En una modalidad, el agonista a-adrenérgico con actividad agonista mínima de a-2A es un agonista de a-2B con actividad agonista mínima de o-2A. Tal agonista puede ser, por ejemplo, una tiona tal como el Compuesto 3, o el Compuesto 11 o una sal, éster, amida, estereoisómero y mezcla racémica de los mismos. En una modalidad, un método de la invención es practicado con un agonista de a-2B con actividad agonista mínima de a-2A, que el enantiómero (-) del Compuesto 3 o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo. 49 Los agonistas de a-2B con actividad agonista mínima de a-2A, útiles en la invención incluyen además, pero no están limitados a, imidazolonas . Un agonista de oc-2B de imidazolona, útil, con actividad agonista mínima de ot-2A puede ser, por ejemplo, el Compuesto 4 o sal, éster, amida, estereoisómero y mezcla racémica de los mismos. En una modalidad, el agonista de a-2B con actividad agonista mínima de a-2A es el enantiómero (+) del Compuesto 4 o sal, éster, o amida farmacéuticamente aceptable del mismo. En modalidades adicionales, un método de la invención es practicado utilizando uno de los siguientes agonistas de a-2 con actividad agonista mínima de a-2A. El Compuesto 5, Compuesto 6, Compuesto 7, Compuesto 8, Compuesto 9, Compuesto 14 o sal, éster, amida, estereoisómero y mezcla racémica farmacéuticamente aceptable de los mismos. Un agonista oc-adrenérgico con actividad agonista mínima de a-2A puede ser periféricamente administrado mediante cualquiera de una variedad de rutas incluyendo, sin limitación, la administración oral y la administración vía una minibomba subcutánea. Como se utiliza en la presente, el término "analgesia periférica" significa una reducción en el dolor obtenido después de la adminis ración periférica. Como se discute más adelante, la administración periférica significa 50 la introducción de un agente en un sujeto fuera del sistema nervioso central y abarca cualquier ruta de administración diferente de la administración directa a la columna vertebral o al cerebro. La analgesia periférica puede ser suficiente para reducir el dolor, por ejemplo, por al menos 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% ó 100%. Las composiciones de la invención producen analgesia periférica sin sedación concomitante. La sedación, como se utiliza en la presente, es un término que significa una reducción en la actividad motora o muscular. El término "sin sedación concomitante" como se utiliza en la presente, significa que la reducción relativamente pequeña en la actividad motora o muscular acompaña a la analgesia periférica a una o más dosis del fármaco. En particular, un fármaco produce "analgesia periférica sin sedación concomitante" si, después de la administración periférica, la dosis requerida para producir una reducción del 20% en la actividad motora o muscular, es al menos 3 veces mayor que la dosis requerida para reducir el dolor por al menos 50%. En modalidades particulares, la dosis requerida producir una reducción del 20% en la actividad motora o muscular es al menos 4 veces mayor que, 5 veces mayor que, 6 veces mayor que, 7 veces mayor que, 8 veces mayor que, 9 veces mayor que, 10 veces mayor que, 25 veces mayor que, 50 veces mayor que, 100 veces mayor que, 200 veces mayor que, 500 veces mayor 51 que, 1000 veces mayor que, 2000 veces mayor que, ó 5000 veces mayor que la dosis requerida para reducir el dolor por al menos 50%. Los métodos para determinar el grado de reducción del dolor y el grado de sedación después de la administración periférica, son bien conocidos en la técnica y son descritos más adelante en la presente. Como se utiliza en la presente, el término "agonista a-adrenérgico con actividad agonista mínima de a-2A" un agonista a-adrenérgico, como se definió anteriormente, caracterizado además por (1) poseer menos de 25% de eficacia con relación a la brimonidina en el receptor adrenérgico -2A y (2) la habilidad para producir analgesia periférica sin sedación concomitante en animales genéticamente no alterados . Se entiende que la eficacia es medida utilizando cualquier ensayo estándar de actividad agonista, tal como un ensayo de cAMP o RSAT descrito más adelante en la presente . Los Compuestos 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 y 12 así como las sales, ésteres, amidas, estereoisómeros y mezclas racémicas farmacéuticamente aceptables de los mismos, son proporcionados en la presente como agonistas -adrenérgicos ejemplares, con actividad agonista mínima de oc-2A; tales compuestos pertenecen a diversas clases estructurales como se muestran en la Tabla 1 anterior. Los agonistas a-adrenérgicos con actividad agonista mínima de a-2A útiles en la invención, 52 abarcan los agonistas a-adrenérgicos con actividad en uno o más receptores de oc-1, agonistas de a-2B/C con actividad agonista mínima de a-2A, agonistas de a-2B específicos con actividad mínima de oc-2A, y agonistas -2C específicos con actividad mínima de a-2A, como se describe más adelante en la presente . Los agonistas a-adrenérgicos con actividad agonista mínima de a-2A pueden ser fácilmente identificados mediante la selección de los agonistas a-adrenérgicos , por ejemplo, mediante selección de aquellos que muestran menos de 25% de eficacia en a-2A para la actividad funcional en diversos ensayos in vitro o in vivo. En particular, tales agonistas pueden ser evaluados para la actividad analgésica periférica sin sedación concomitante en ratones de tipo silvestre y en ratones suprimidos en el gen de a-2A, por ejemplo, utilizando el modelo bien aceptado de dolor sensibilizado por la sulprostona. Los agonistas con más que la actividad agonista mínima de ~2A pueden ser eliminados como aquellos compuestos que fallan en producir analgesia periférica, sin sedación ¦ '. concomitante en animales de tipo silvestre sensibilizados con sulprostona, aunque la analgesia periférica sin sedación concomitante es observada en ratones suprimidos en el gen de a-2A, como se describe más adelante en la presente. En modalidades particulares, un método de la invención es 53 practicado utilizando un agonista a-adrenérgico con actividad agonista mínima de -2A que produce, sin sedación concomitante, analgesia periférica suficiente para reducir el dolor por al menos 50%, o por al menos 60%, 70%, 80%, 90% ó 100% en animales genéticamente no alterados. Como se utiliza en la presente, el término "agonista de a-2B con actividad agonista mínima de a-2A" significa un compuesto caracterizado porque posee (1) más de 25% de eficacia con relación a la brimonidina en el receptor a-2B; y (2) una potencia menor de 1000 nM en -2B o al menos una potencia 100 veces mayor en a-2B que en a-2A; (3) menos de 25% de eficacia con relación a la brimonidina en el receptor de -2A, y (4) la habilidad para producir analgesia periférica sin sedación concomitante en animales genéticamente no alterados. Se proporcionan en la presente como agonistas de oc-2B ejemplares con actividad agonista mínima de oc-2A, los Compuestos 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 10, 11, 12 y 14 y las sales, esteres, amidas, estereoisómeros y mezclas racémicas farmacéuticamente aceptables de estos compuestos; como se ejemplifican en la presente, estos compuestos son caracterizados, en parte, por la habilidad para producir analgesia periférica sin sedación concomitante en animales genéticamente no alterados. En modalidades particulares, un agonista de a-2B con actividad agonista mínima de oc-2A, útil 54 en la invención, tiene una eficacia mayor de 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100% ó 200% de eficacia con relación a la brimonidina en a-2B. En modalidades adicionales, un agonista a-2B con actividad agonista mínima de a-2A tiene menos de 20%, 15%, 10%, 5%, 2% ó 1% de eficacia con relación a la brimonidina en a-2A. En modalidades adicionales, un agonista a-2B con actividad agonista mínima de a-2A tiene una potencia menor de 900 nM, 800 n , 700 nM, 600 nM, 500 nM, 400 nM, 300 n , 200 nM, 100 nM, 50 nM, 10 nM ó 1 nM en a-2B. En modalidades adicionales, un agonista a-2B con actividad agonista mínima de a-2A tiene al menos una potencia 200 veces, 300 veces, 400 veces, 500 veces, 1000 veces ó 10,000 veces mayor en a-2B que en a-2A. En modalidades adicionales, los métodos de la invención confían en un agonista de a-2B con actividad agonista mínima de a-2A, que tiene la habilidad para producir, sin sedación concomitante, analgesia periférica suficiente para reducir el dolor por al menos 50% o por al menos 60%, 70%, 80%, 90% ó 100% en animales genéticamente no alterados. El término "agonista de a-2B/C con actividad agonista mínima de a-2A" como se utiliza en la presente, significa un compuesto caracterizado por poseer (1) más de 25% de eficacia con relación a la brimonidina en el receptor de -2B o de a-2C o ambos; (2) una potencia menor de 1000 nM 55 en el receptor de -2B o de a-2C o ambos, o al menos una potencia 100 veces mayor con relación al receptor de a-2A en el receptor de oc-2B o de oc-2C o ambos; (3) menos de 25% de eficacia con relación a la brimonidina en el receptor de a-2A; y (4) la habilidad para producir analgesia periférica sin sedación concomitante en animales genéticamente no alterados. El término "agonista específico de a-2B con actividad agonista mínima de a-2A" como se utiliza en la presente, significa un compuesto caracterizado porque tiene (1) más de 25% de eficacia con relación a la brimonidina en a-2B; (2) una potencia menor de 1000 nM en a-2B o al menos una potencia 100 veces mayor en <x-2B que a-2A; (3) menos de 25% de eficacia o 50 veces menos potencia con relación a la brimonidina en oc-2A y a-2C; (4) menos de 25% de eficacia o 50 veces menos potencia con relación a la fenilefrina en todos los receptores de a-1; y (5) la habilidad para producir analgesia periférica sin sedación concomitante en animales genéticamente no alterados. Similarmente, el término "agonista específico de ot-2C . con actividad mínima de a-2A" como se utiliza en la presente, significa un compuesto caracterizado porque tiene (1) más de 25% de eficacia con relación a la brimonidina en a-2C; (2) una potencia menor de 1000 nM en a-2C o al menos una potencia 100 veces mayor que en a-2C que en a-2A; (3) 56 menos de 25% de eficacia o 50% menos potencia con relación a la brimonidina en cc-2A y a-2B; (4) menos de 25% de eficacia o 50 veces menos potencia con relación a la fenilefrina en todos los receptores oc-1; y (5) la habilidad para producir analgesia periférica sin sedación concomitante en animales genéticamente no alterados. Actividad agonista y antagonista, incluyendo selectividad y especificidad, puede ser caracterizada utilizando cualquiera de una variedad de ensayos rutinarios, incluyendo, sin limitación, los ensayos de Tecnología de Selección y Amplificación de Receptores (RSAT) (Messier et al., Pharmacol. Toxicol. 76: 308-11 (1995); Conklin et al., Nature 353: 274-6 (1993)); ensayos cíclicos de AMP (Shimizu et al., J. Neurochem. 16: 1609-1619 (1969)); y ensayos de microfisiometría de citosensor (Nevé et al., J. Biol . Chem. 267: 25748-25753 (1992)). Tales ensayos son en general realizados utilizando células que expresan de manera natural solo un subtipo simple del receptor a-adrenérgico, o utilizando células transíectadas que expresan un subtipo simple de receptor a-adrenérgico recombinante . El receptor drenérgico puede ser un receptor humano o un homólogo del mismo, que tiene una farmacología similar. Como se describe en la presente, los ensayos de RSAT son realizados utilizando las células transitoriamente transfectadas con a-2A humana (gen clO) ; a-2B de rata (gen RNG) ; y oc-2C humano (gen c4) ; a- 57 1A bovino; a-1? de hámster y a-lD de rata. El ensayo de RSAT mide la pérdida de inhibición de contacto mediada por el receptor, que da como resultado la proliferación selectiva de células que contienen receptor, en una población mixta de células confluentes. El incremento en el número de células es evaluado con un gen marcador detectable, apropiado tal como la ß-galactosidasa , si se desea, en un formato de ensayo de alto rendimiento o de ultra alto rendimiento. Los receptores que activan la proteína G, Gq, promueven la respuesta proliferativa . Los receptores -adrenérgicos, los cuales normalmente se acoplan a Gi , activan la respuesta de RSAT cuando son co-expresados con una proteína Gq híbrida que contiene un dominio de reconocimiento del receptor de Gi, designado Gq/i5. Como un ejemplo, un ensayo de RSAT puede ser realizado esencialmente como sigue. Las células NIH-3T3 son sembradas en placa a una densidad de 2 x 106 células en cajas de 15 cm y mantenidas en el medio Eagle modificado de Dulbecco, suplementado con 10% de suero de ternera. Un día después, las células son cotransfectadas mediante precipitación con fosfato de calcio con plásmidos de expresión en mamífero que codifican para la p-SV-ß-galactosidasa (5-10 µg) , el receptor (1-2 µg) y proteína G (1-2 µg) . El ADN portador, por ejemplo 40 µg de ADN de esperma de salmón, también puede ser incluido para 58 incrementar la eficiencia de transíección . Es agregado medio fresco al día siguiente; uno a dos días después, las células son cosechadas y congeladas en 50 alícuotas de ensayo. Las células transfectadas son descongeladas, y se agregan 100 µ? de células a 100 µ? de alícuotas del compuesto que va a ser probado, con diversas concentraciones evaluadas por triplicado, por ejemplo, en placas de 96 pozos. La incubación continúa por 72 a 96 horas a 37°C. Después de lavar con solución salina amortiguada con fosfato, se determina la actividad de ß-galactosidasa mediante la adición de 200 µ? de sustrato cromogénico (O-nitrofenil-P-D-galactopiranósido 3.5 mM/0.5% de NP-40 en solución salina amortiguada con fosfato), incubando toda la noche a 30°C, y midiendo la densidad óptica a 420 nm. La absorbancia es una medida de la actividad enzimática, la cual depende del número de células y refleja la proliferación celular mediada por el receptor. El EC50 y el efecto máximo (eficacia) de cada fármaco en cada receptor, es también determinado. La presente invención proporciona además un método para el alivio a largo plazo del dolor crónico en un sujeto. El; método es practicado mediante la activación en el sujeto de un receptor a-adrenérgico analgésico en ausencia de activación del receptor de a-2A en un periodo de al menos tres días, tal que el alivio del dolor crónico es mantenido en ausencia de la activación continua del receptor. En una 59 modalidad, es practicado un método de la invención mediante la administración al sujeto de una composición farmacéutica que contiene una cantidad efectiva de un agonista oc-adrenérgico con actividad agonista mínima de a-2A en un periodo de al menos tres días, tal que el alivio del dolor crónico es mantenido en ausencia de niveles significativos de agonista en el sujeto. El alivio del dolor crónico puede ser mantenido, por ejemplo, por al menos tres semanas en ausencia de niveles significativos de agonista en el sujeto. Se entiende que los métodos de la invención pueden ser utilizados para el alivio a largo plazo de cualquier tipo de dolor crónico. Como ejemplos no limitantes, tales métodos pueden ser utilizados para el alivio a largo plazo del dolor neuropático; dolor visceral; dolor post-operatorio; dolor resultante del cáncer o del tratamiento para el cáncer; y dolor inflamatorio. El alivio del dolor crónico a largo plazo puede ser logrado de acuerdo a un método de la invención con cualquiera de una variedad de agonistas a-adrenérgicos con actividad agonista mínima de cc-2A. El alivio del dolor crónico a largo plazo puede ser logrado, por ejemplo, utilizando un agonista de a-2B con actividad mínima de agonista de a-2A. Los agonistas de oc-2B ejemplares con actividad agonista mínima de a-2A incluyen, sin limitación, tionas tales como el Compuesto 3 y el Compuesto 11, y las sales, esteres, amidas, 60 estereoisómeros y mezclas racémicas farmacéuticamente aceptables de los mismos. En una modalidad, tal tiona es el agonista de oc-2B con actividad agonista mínima de a-2A que es el enantiómero (-) del Compuesto 3, o sal, éster farmacéuticamente aceptable del mismo. Los agonistas de a-2B ejemplares con actividad agonista mínima de a-2A incluyen además, sin limitación, imidazolonas tales como el Compuesto 4 o sal, éster, amida, estereoisómero y mezcla racémica de los mismos. En una modalidad, tal agonista de a-2B tipo imidazolona con actividad agonista mínima de a-2A es el enantiómero ( + ) del Compuesto 4, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo. Los agonistas de -2B ejemplares con actividad agonista mínima de a-2A también incluyen, sin limitación, el Compuesto 5, el Compuesto 6, el Compuesto 7, el Compuesto 8 y el Compuesto 9, y las sales, ésteres, amidas, estereoisómeros y mezclas racémicas farmacéuticamente aceptables de los mismos. En los métodos de la invención, un agonista a-adrenérgico con actividad agonista mínima de cc-2A puede ser administrado mediante cualquiera de una variedad de rutas incluyendo, pero no limitadas a, una ruta de administración periférica tal como la administración oral o la administración por medio de minibomba subcutánea. La presente invención proporciona además un método 61 para el alivio a largo plazo del dolor crónico en un sujeto, mediante la administración al sujeto de una composición farmacéutica que contiene una cantidad efectiva de un agonista a-adrenérgico y una composición farmacéutica que contiene una cantidad efectiva de un antagonista de a-2A, en un periodo de al menos tres días, tal que el alivio del dolor crónico es mantenido en ausencia de niveles significativos de agonista en el sujeto. El alivio del dolor crónico puede ser mantenido, por ejemplo, por al menos tres semanas en ausencia de niveles significativos de agonista en el sujeto. Una variedad de agonistas -adrenérgicos son útiles en la invención incluyendo clonidina, brimonidina, tizanidina, dexemedetomidina, norepinefriña y otros agonistas pan-a-2 y agonistas pan-a-? pan-a-2 asi como el Compuesto 1 y el Compuesto 2, y las sales, ésteres, amidas, estereoisómeros y mezclas racémicas farmacéuticamente aceptables de los mismos. Similarmente , una variedad de antagonistas de a-2A son útiles en el alivio a largo plazo del dolor crónico incluyendo, sin limitación, el Compuesto 13 y las sales, ásteres, amidas, estereoisómeros y mezclas racémicas farmacéuticamente aceptables de los mismos. Se entiende que diversas rutas de administración son útiles para la distribución de las composiciones farmacéuticas para el alivio a largo plazo del dolor crónico, como se discute más adelante en la presente. Tales rutas de administración abarcan, . pero no están 62 limitadas a, administración periférica, por ejemplo, administración oral o administración vía minibomba subcutánea . Los métodos de la invención proporcionan alivio a largo plazo del dolor crónico. Como se utiliza en la presente el término "alivio a largo plazo" significa una reducción significativa en el dolor que dura por al menos diez días después de la última administración de la composición farmacéutica. En modalidades particulares, el alivio dura por al menos catorce días, al menos 21 días, al menos 28 días, al menos 60 días, o al menos 90 días después de la última administración de la composición farmacéutica. En modalidades adicionales, la invención proporciona un método para el alivio a largo plazo del dolor crónico en el cual el dolor es reducido por al menos 50% por al menos diez días, al menos catorce días, al menos 21 días, al menos 28 días, al menos 60 días, o al menos 90 días después de la última administración de la composición farmacéutica. En modalidades adicionales, la invención proporciona un método para el alivio a largo plazo del dolor crónico, en el cual el dolor es reducido por al menos 80% por al menos diez días, al menos 14 días, al menos 21 días, al menos 28 días, al menos 60 días, o al menos 90 días después de la última administración de la composición farmacéutica. En otras palabras, la invención proporciona un método para el alivio a largo plazo del dolor crónico en el 63 cual el dolor es reducido por al menos 90% por al menos diez días, al menos 14 días, al menos 21 días, al menos 28 días, al menos 60 días, o al menos 90 días después de la última administración de la composición farmacéutica. Los métodos para el alivio a largo plazo del dolor crónico son practicados mediante la administración de un agonista oc-adrenérgico con actividad mínima de ot-2A en un periodo de al menos tres días. El agonista puede ser administrado mediante dosificación repetida o dosificación continua en un periodo de al menos tres días, por ejemplo, por más de tres días, cuatro días, cinco días, seis días, siete días, ocho días, nueve días o diez días. Como ejemplos no limitantes, el agonista a-adrenérgico con actividad mínima de cc-2A puede ser administrado tres veces al día por tres días, o tres veces al día por cuatro días, por ejemplo, oralmente tres veces al día por tres días, u oralmente tres veces al día por cuatro días. Como ejemplos adicionales, el agonista a-adrenérgico con actividad mínima de a-2A puede ser administrado continuamente, por ejemplo, intravenosamente, vía una minibomba de infusión implantada o utilizando una formulación de liberación prolongada por tres días, cuatro días, cinco días, seis días o siete días. Se entiende que las formulaciones de liberación lenta pueden ser útiles en los métodos de la invención para el alivio a largo plazo del dolor crónico. Se entiende además 64 que, donde se utiliza la administración repetida, la frecuencia de administración depende, en gran parte, de la vida media del agonista. Si se desea, un método de la invención puede ser practicado mediante la administración de una dosis simple, o solo dos o tres dosis, de un agonista con una vida media prolongada, por ejemplo, una vida media de al menos 24 horas, 36 horas, 48 horas, ó 72 horas. Se entiende que diferentes medios de administración de fármaco pueden ser combinados en un método de la invención. Como un ejemplo, la administración intravenosa continua en el primer día puede ser combinada con la dosificación oral repetida en el segundo y tercer días, para activar un receptor analgésico a-adrenérgico en ausencia de la activación del receptor de a-2A en un periodo de al menos tres días, tal que se mantiene el alivio del dolor crónico en ausencia de niveles significativos de agonista en dicho sujeto. Se entiende que la frecuencia y duración de dosificación serán dependientes, en parte, del alivio deseado y de la vida media del agonista, y que una variedad de rutas de administración son útiles en los métodos de la invención, como se detalla más adelante en la presente. También abarcadas por la invención están las sales, ésteres y amidas, farmacéuticamente aceptables derivadas de la fórmula que representa el agonista o antagonista especificado. Las sales farmacéuticamente aceptables de los 65 agonistas y antagonistas útiles en la invención incluyen, sin limitación, las sales por adición de ácido, las cuales pueden ser formadas, por ejemplo, mediante el mezclado de una solución del agonista o del antagonista con una solución de un ácido apropiado tal como el ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico o ácido fosfórico. Donde un agonista o antagonista lleva una porción acida, las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden incluir sales de metal alcalino tales como las sales de sodio o de potasio; sales de metal alcalinotérreo tales como las sales de calcio o de magnesio; y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados, por ejemplo, sales de amonio cuaternario. Las sales farmacéuticamente aceptables representativas incluyen, pero no están limitadas a, acetato, bencensulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, hidrobromuro, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, sal de amonio de N- 66 metilglucamína, oleato, pamoato (embonato) , palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, sulfato, subacetato, succinato, tannato, tartrato, teoclato, tosilato, trietilyoduro y valerato. Los grupos funcionales de agonistas y antagonistas útiles en la invención pueden ser modificados para mejorar la utilidad f rmacológica del compuesto. Tales modificaciones están muy por dentro del conocimiento del químico experto e incluyen, sin limitación, esteres, amidas, éteres, N-óxidos y profármacos del agonista o antagonista indicado. Los ejemplos de modificaciones que pueden mejorar la actividad de un agonista o antagonista incluyen, por ejemplo, la esterificación tal como la formación de esteres de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, preferentemente ásteres de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde el grupo alquilo es una cadena lineal o ramificada. Otros ésteres aceptables incluyen, por ejemplo, ésteres de cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono, y ésteres de arilalquilo tales como los ésteres de bencilo. Tales ésteres pueden ser preparados a partir de los compuestos descritos en la presente utilizando métodos convencionales bien conocidos en la técnica de la química orgánica. Otras modificaciones f rmacéuticamente aceptables incluyen la formación de amidas. Las modificaciones amida 67 útiles incluyen, por ejemplo, aquellas derivadas de amoniaco; dialquilaminas de 1 a 6 átomos de carbono primarias, donde los grupos alquilo son de cadena lineal o ramificada; y alquilaminas que tienen diversas sustituciones. En el caso de las aminas secundarias, la amina también puede estar en la forma de un anillo de 5 6 6 miembros. Los métodos para preparar éstas y otras amidas son bien conocidos en la técnica . Se entiende que, donde un agonista o antagonista útil en la invención tiene al menos un centro quiral, el agonista o antagonista puede existir como enantiómeros químicamente distintos. Además, donde un agonista o antagonista tiene dos o más centros quirales, el compuesto existe como diastereoisómeros . Todos los isómeros tales y mezclas de los mismos son abarcados dentro del alcance del agonista o antagonista indicado. Similarmente , donde un antagonista o agonista posee un arreglo estructural que permite que la estructura exista como tautomeros, tales tautómeros son abarcados dentro del agonista o antagonista indicado. Además, en forma cristalina, un agonista o antagonista puede existir como polimorfos; en presencia de un solvente, un agonista puede formar un solvato, por ejemplo, con agua o un solvente orgánico común. Tales polimorfos, hidratos y otros solvatos son también abarcados dentro del alcance del agonista o antagonista indicado, como se define 68 en la presente . Un agonista o antagonista útil en la invención es en general administrado en una concentración farmacéutica. Si se desea, la composición puede, en algunos casos, ser administrada en conjunto con una o más de otras sustancias terapéuticas o analgésicas, en la misma o en diferentes composiciones farmacéuticas mediante la misma o diferentes rutas de administración. Como un ejemplo, un agonista ct-adrenérgico con actividad mínima agonista de a-2A puede ser administrado junto con un agente analgésico tal como gabapentina. Como otro ejemplo más, un agonista oc-adrenérgico con actividad agonista mínima de a-2A puede ser administrado junto con uno o más agentes quimioterapéuticos para el cáncer en un coctél intravenoso. Una composición farmacéutica útil en la invención incluye el agonista o antagonista activo e incluye además, si se desea, un excipiente tal como un portador farmacéuticamente aceptable o un diluyente, el cual es cualquier portador o diluyente que no tenga sustancialmente efecto dañino permanente o a largo plazo cuando se administre a" ; un sujeto. Tal excipiente es mezclado en general con el compuesto activo, o es diluido para encerrar el compuesto activo. Un portador puede ser un agente sólido, semi-sólido o líquido que actúa como un excipiente o vehículo para el compuesto activo. Los ejemplos de portadores y diluyentes 69 farmacéuticamente aceptables incluyen, sin limitación, agua, tal como agua destilada o desionizada; solución salina; y otros medios acuosos. Se entiende que los ingredientes activos pueden ser solubles o pueden ser distribuidos como una suspensión en el portador o diluyente deseado. Una composición farmacéutica puede incluir además, si se desea, uno o más agentes tales como agentes emulsificantes, agentes humectantes, endulzantes o agentes saborizantes, ajustadores de la tonicidad, conservadores, amortiguadores o anti-oxidantes . Los ajustadores de la tonicidad útiles en una composición farmacéutica incluyen sales tales como cloruro de sodio, cloruro de potasio, mannitol o glicerina y otros ajustadores de la tonicidad farmacéuticamente aceptables. Los conservadores útiles en las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen, sin limitación, cloruro de benzalconio, clorobutanol , timerosal, acetato fenilmercúrico, y nitrato fenilmercúrico . Diversos amortiguadores y medios para ajustar el pH pueden ser utilizados para preparar una composición farmacéutica, incluyendo, pero no limitados a, amortiguadores de acetato, amortiguadores de citrato, amortiguadores de fosfato y amortiguadores de borato. Similarmente , los anti-oxidantes útiles en las composiciones farmacéuticas de la invención son bien conocidos en la técnica e incluyen, por ejemplo, metabisulfito de sodio, tiosulfato de sodio, acetilcisteina, 70 hidroxianisol butilado e hidroxitolueno butilado. Se entiende que éstas y otras sustancias conocidas en la técnica de la farmacología pueden ser incluidas en una composición farmacéutica útil en la invención. Los agonistas y antagonistas de la invención son administrados en cantidades efectivas. Tal cantidad efectiva en general es la dosis mínima necesaria para lograr el efecto terapéutico deseado, la cual puede ser, por ejemplo, aquella cantidad aproximadamente necesaria para reducir la incomodidad provocada por el dolor hasta niveles tolerables. Tal dosis en general está en el intervalo de 0.1 a 1000 mg/día y puede estar, por ejemplo, en el intervalo de 0.1-500 mg/día, 0.5-500 mg/día, 0.5-100 mg/día o 0.5-50 mg/día, 0.5-20 mg/día, 0.5-10 mg/día ó 0.5-5 mg/día, con la cantidad efectiva que va a ser administrada, que es determinada por un médico tomando en cuenta las circunstancias relevantes, incluyendo la severidad del dolor, la edad y el peso del paciente, la condición física general del paciente, la causa del dolor y la ruta de administración. Los supositorios y las formulaciones de liberación prolongada pueden ser útiles en la- invención e incluyen, por ejemplo, parches dérmicos, formulaciones para depósito sobre o bajo la piel y formulaciones para la inyección intramuscular. Una composición farmacéutica útil en los métodos de la invención puede ser administrada a un sujeto mediante una variedad de medios que dependen, por ejemplo, del tipo de dolor que va a ser tratado, el agonista o antagonista que va a ser incluido en la composición, y la historia, los factores de riesgo y los síntomas del sujeto. Las rutas de administración adecuadas para los métodos de la invención incluyen la administración sisté ica y local. Como ejemplos no limitantes, una composición farmacéutica útil para aliviar el dolor o para el alivio a largo plazo del dolor crónico, puede ser administrada oralmente o mediante una bomba subcutánea; mediante parche dérmico, por inyección intravenosa, subcutánea o intramuscular; mediante gotas tópicas, cremas, geles o ungüentos; como una formulación de liberación prolongada, implantada o inyectada; por minibomba subcutánea u otro dispositivo implantado; por bomba intratecal o inyección; o mediante inyección epidural. En modalidades particulares, un método de la invención es practicado mediante administración periférica de una composición farmacéutica que contiene un agonista, una composición farmacéutica que contiene un antagonista, una composición farmacéutica que contiene un antagonista, o ambas. Como un ejemplo, una o ambas de una composición farmacéutica que contiene un agonista a-adrenérgico y una composición farmacéutica que contiene un antagonista selectivo de a-2A puede ser administrada periféricamente. Como se utiliza en la presente, el término "administración 72 periférica" o "periféricamente administrado" significa la introducción de un agente dentro de un sujeto, fuera del sistema nervioso central. La administración periférica abarca cualquier uso de administración diferente de la administración directa a la espina o al cerebro. Como tal, es claro que la administración intratecal y epidural así como la inyección o implantación craneal no están dentro del alcance del término "administración periférica" o "periféricamente administrado" . Es claro además que algunos agentes analgésicos pueden cruzar la barrera sangre-cerebro y, de este modo, se llegan a distribuir a todo lo largo de los sistemas nerviosos central y periférico después de la administración periférica. La administración periférica puede ser local o sistémica. La administración local da como resultado significativamente más de una composición farmacéutica que es distribuida hacia y alrededor del sitio de administración local, que a las regiones distales al sitio de administración. La administración sistémica dio como resultado la distribución de una composición farmacéutica esencialmente al sistema nervioso periférico del sujeto, y puede también dar como resultado la distribución al sistema nervioso central, dependiendo de las propiedades de la composición. Las rutas de administración periférica útiles en los métodos de la invención abarcan, sin limitación, la administración oral, administración tópica, intravenosa u otra inyección, y minibombas implantadas u otros dispositivos de liberación prolongada o formulaciones. Una composición farmacéutica útil en la invención puede ser periféricamente administrada, por ejemplo, oralmente en cualquier forma aceptable tal como en una forma de tableta, líquido, cápsula, polvo o similar; mediante la inyección intravenosa, intraperitoneal , intramuscular, subcutánea o parenteral ; mediante difusión transdérmica o electroforésis ; tópicamente en cualquier forma aceptable tal como en gotas, cremas, geles o ungüentos; y por minibomba u otro dispositivo o formulación implantada de liberación prolongada. En algunas modalidades, la invención es practicada mediante la administración de una composición farmacéutica que contiene una cantidad efectiva de un agonista oc-adrenérgico y una composición farmacéutica que contiene una cantidad efectiva de un antagonista selectivo de a-2A a un sujeto. En tal terapia en "combinación" se entiende que el agonista y el antagonista pueden ser distribuidos independiente o simultáneamente, en la misma o en diferentes composiciones farmacéuticas, y por la misma o diferentes rutas de administración. Como un ejemplo, el agonista y el antagonista pueden ser administrados oralmente, con el agonista dado dos veces al día y el antagonista administrado una vez al día. Como otro ejemplo más, el agonista puede ser administrado epiduralmente mientras que el antagonista es administrado oralmente. Como un ejemplo adicional, el agonista y el antagonista pueden ser administrados conjuntamente en un "coctel" intravenoso. La presente invención también proporciona un método para seleccionar los agentes efectivos que producen analgesia periférica sin sedación concomitante, por contacto de un receptor de a-2A con un agonista oc-adrenérgico que tiene actividad analgésica; y determinando si el agonista tiene actividad agonista de ct-2A, donde la ausencia de la actividad agonista de a-2A indica que el agonista a-adrenérgico que tiene la actividad analgésica es un agente efectivo que produce analgesia periférica sin sedación concomitante. Se proporciona además en la presente un método de selección para agentes efectivos que producen analgesia periférica sin sedación concomitante, mediante el contacto de un receptor de a-2A con un agente; determinando si el agente tiene o no actividad agonista de oc-2A; poniendo en contacto un receptor de -2B con el agente; y determinando si el agente- tiene ó no actividad agonista de -2B, donde la ausencia de actividad agonista de a-2A y la presencia de actividad agonista de a-2B indican que el agente es un agente efectivo que produce analgesia periférica sin sedación concomitante . 75 La invención también proporciona un método para la selección de agentes efectivos que -producen ' analgesia periférica sin sedación concomitante por la administración periférica de un agonista a-adrenérgico a un animal control, que tiene al menos niveles de tipo silvestre de actividad del receptor de a-2A; la evaluación de la analgesia en el animal control; la administración periférica a un animal correspondiente que tiene niveles reducidos de expresión o actividad del receptor de cc-2A, de una cantidad del agonista a-adrenérgico, similar o mayor que la cantidad administrada al animal control; y evaluando la analgesia en el animal control que tiene niveles reducidos de expresión o actividad del receptor de a-2A, donde la ausencia de la analgesia en el animal control y la presencia de analgesia en el animal correspondiente que tiene niveles reducidos de expresión o actividad del receptor de a-2A, indican que el agonista a-adrenérgico tiene actividad agonista de a-2A excesiva, y donde la presencia de analgesia en el animal control y la presencia de analgesia en el animal correspondiente que tiene niveles reducidos de expresión o actividad del receptor de a-2A, indican que el agonista a-adrenérgico es un agente efectivo que produce analgesia periférica sin sedación concomitante. En tal método de la invención, el animal control puede ser, por ejemplo, de tipo silvestres en ambos 76 loci del receptor de o-2A. En una modalidad, el animal control es un animal de tipo silvestre tal como un ratón tipo silvestre. Una variedad de animales correspondientes son útiles en un método de selección de la invención. En una modalidad, la invención es practicada con un animal correspondiente que tiene una mutación puntual homozigota en el locus del receptor de <x-2A. En otra modalidad más, la invención es practicada con un animal correspondiente que tiene una mutación puntual dentro de la secuencia que codifica para el receptor de a-2A. Tal mutación puntual puede ocurrir, por ejemplo, en un residuo análogo a Asp79 y puede ser, por ejemplo, una mutación Asp79 a Asn. En una modalidad adicional, la invención es practicada con un animal correspondiente que tiene una mutación homozigota de supresión, del gen de cc-2A. Se entiende que una variedad de metodologías pueden ser utilizadas para evaluar la analgesia en los métodos de la invención, incluyendo, pero no limitados a, la evaluación de la analgesia después de la sensibilización con sulprostona. Si se desea, un método de la invención para la selección de agentes efectivos que producen analgesia periférica sin sedación concomitante, puede ser practicada por (a) la administración periférica de un agonista a-adrenérgico a un animal control que tiene al menos de tipo silvestre niveles de actividad del receptor de a-2A y a-2B; 77 (b) la evaluación para la analgesia, en el animal control; (c) la administración periférica a un animal-" correspondiente que tiene niveles reducidos de expresión o actividad del receptor a-2A, de una cantidad del agonista a-adrenérgico similar o mayor que la, cantidad administrada al animal control; (d) la evaluación de la analgesia en el animal correspondiente que tiene niveles reducidos de expresión o actividad del receptor de a-2A; (e) la administración periférica del agonista cc-adrenérgico a un animal correspondiente que tiene niveles reducidos de expresión o actividad del receptor de a-2B; y (f) la evaluación de la analgesia en el animal correspondiente que tiene niveles reducidos de expresión o actividad del receptor a-2B, donde la ausencia de la analgesia en el animal control y la presencia de analgesia en el animal correspondiente que tiene niveles reducidos de expresión o actividad del receptor a-2A, indican que el agonista a-adrenérgico tiene actividad agonista de a-2A excesiva, y donde la presencia de analgesia en el animal control, la presencia de analgesia en el animal correspondiente que tiene niveles reducidos de expresión o actividad del receptor de a-2A, y la ausencia de analgesia en el animal correspondiente que tiene niveles reducidos de expresión o actividad del receptor de a-2B, indica que el agonista a-adrenérgico es un agente efectivo que produce analgesia periférica sin sedación concomitante. 78 La presente invención proporciona adicionalmente un método para seleccionar agentes efectivos qué producen analgesia periférica sin sedación concomitante, al administrar periféricamente un agonista a-adrenérgico a un animal control que tiene al menos los niveles de tipo silvestre de la actividad del receptor de cc-2B; evaluando la analgesia en el animal control; administrando periféricamente el agonista a-adrenérgico a un animal correspondiente que tiene niveles reducidos de expresión o actividad del receptor de -2B; y evaluando la analgesia en el animal correspondiente que tiene niveles reducidos de expresión o actividad del receptor de a-2B, donde la presencia de la analgesia en el animal control y la ausencia de analgesia en el animal correspondiente que tiene niveles reducidos de expresión o actividad del receptor de a-2B, indican que el agonista a-adrenérgico es un agente efectivo que produce analgesia periférica sin sedación concomitante. Tal método de la invención puede ser practicado con una variedad de animales control, por ejemplo, un animal control que es de tipo silvestre en ambos loci del receptor de a-2B. En una modalidad, el animal control es un animal de tipo silvestre. En una modalidad adicional, el animal control es un ratón de tipo silvestre. Similarmente, una variedad de animales correspondientes son útiles en los métodos de selección de la invención, incluyendo los animales correspondientes que tienen una mutación heterozigota de supresión del gen de -2B, o una 79 mutación homozigota de supresión del- gen de a-2B. La analgesia puede ser evaluada utilizando cualquiera' de una variedad de metodologías. En una modalidad, la analgesia es evaluada después de la sensibilización con sulprostona. El término "animal control" como se utiliza en la presente, significa cualquier animal capaz de experimentar dolor. Un animal control puede, por ejemplo, expresar niveles de tipo silvestre del receptor oc-2A endógeno o puede expresar un transgen del receptor de oc-2A además del a-2A endógeno. Donde un animal control es de "tipo silvestre" en ambos loci del receptor de a-2A, el animal tiene secuencias del receptor de a-2A que son de origen natural y expresadas a niveles normalmente encontrados en la naturaleza. Similarmente, donde un animal control de "tipo silvestre" en ambos loci del receptor de a-2B, el animal tiene secuencias del receptor de oc-2B que son de origen natural y expresadas a niveles normalmente encontrados en la naturaleza. Como se utiliza en la presente, el término "animal de tipo silvestre" significa un animal tal como un ratón o rata que es no alterado a través de genética molecular. Un "animal de tipo silvestre" puede ser un animal silvestre encontrado en la naturaleza o puede ser un animal endogámico u otra cepa de laboratorio con un sistema genético bien caracterizado. El término "animal correspondiente" como se utiliza en la presente, significa un animal de la misma especie que el 80 animal control, que tiene niveles .. reducidos de expresión o actividad del receptor de a-2A, o que tiene niveles reducidos de expresión o actividad del receptor de oc-2B. Un animal correspondiente generalmente es genéticamente idéntico al animal control, excepto en uno o más de los loci del receptor de 0C-2A o en uno o más de los loci del receptor de a-2B. Como ejemplos no limitantes, un animal correspondiente puede carecer completamente de uno o ambos genes de a-2A, o uno o ambos genes de a-2B, tener una supresión, inserción o mutación puntual en la secuencia que codifica para el receptor de a-2A o de a-2B, una supresión, inserción o mutación puntual en la secuencia reguladora 5' o 3' que reduce o elimina la expresión de a-2A o de a-2B, o expresar niveles de tipo silvestre del receptor de a-2A o del receptor de a-2B con actividad reducida, tal como un receptor de ct-2A murino que tiene una mutación Asp79 a Asn, que suprime aproximadamente 80% de la actividad del receptor. De este modo, en una modalidad, un método de selección de la invención es practicado con un animal correspondiente que tiene niveles reducidos de expresión o actividad del receptor de cc-2A, debido a una mutación puntual homozigota en un residuo análogo a Asp79; tal residuo "análogo" es aquel residuo de asparagina que aparece en la misma posición relativa en un homólogo del receptor de a-2A murino. Las cepas de ratones suprimidas en el gen de oc-2A y de -2B, así como las cepas ue 81 poseen mutaciones puntuales homozigotas que dan como resultado niveles reducidos de expresión o actividad del receptor de cc-2A, son bien conocidos en la técnica o pueden ser preparados mediante métodos estándares (Hein et al., Ann, NY Acad. Science 881: 265-771 (1999); y Kable et al., J. Pharm. Exper. Therapeutics 293: 1-7 (2000)). Un método de selección de la invención confía, en parte, en la administración periférica de un agonista a-adrenérgico a un animal control, y a un animal correspondiente con niveles reducidos de expresión o actividad del receptor de CC-2A, o un animal correspondiente con niveles reducidos de expresión o actividad del receptor de cc-2B, o ambos animales correspondientes. Se entiende que la administración al animal control y la administración a uno o más animales correspondientes, puede ser realizada simultáneamente en cualquier orden. Similarmente, se entiende que dos o más pasos en los cuales es evaluada la analgesia, pueden ser realizados simultáneamente o en cualquier orden. Los ensayos para la actividad analgésica pueden ser realizados utilizando cualquier modelo de dolor establecido o reproducible, incluyendo, pero no limitado a, aquellos ejemplificados en la presente. Se entiende que la actividad analgésica en los animales control y correspondientes es evaluada bajo la misma o condiciones similares . Los siguientes ejemplos están destinados a ilustrar 82 pero no a limitar la presente invención. EJEMPLO I PREPARACION DEL AGONISTA Y ANTAGONISTA a-ADRENERGICO Este ejemplo describe la síntesis de diversos agonistas a-adrenérgicos, incluyendo el agonista a-adrenérgico con actividad agonista de a-2A tal como el agonista de cc-2B con actividad agonista mínima de oc-2A, y la síntesis de un antagonista selectivo de a-2A.

A. Síntesis del Compuesto 1 Compuesto 1 B. Síntesis del Compuesto 2 cO&? Compuesto 2 4) NEt3 83 C. Síntesis del Compuesto 3 D. Síntesis del Compuesto 4 E. Síntesis del Compuesto 5 Compuesto 5 F. Síntesis del Compuesto 6 Compuesto 6 G. Síntesis del Compuesto 7 Compuesto 7 84 H. Síntesis del Compuesto 8 Larscssíer Compuesto 8 I. Síntesis del Compuesto 9 J. Síntesis del Compuesto 10 Separación por 1» H HPLC Quiral ¡C iralPakAD) S (~)óptkamente puro Buido primeramente Compuesto 10 K. Síntesis del Compuesto 11 1) TOSMIC 2) NHj, MeOH Compuesto 11 85 L Síntesis del Compuesto 12 Compuesto 12 M. Síntesis del Compuesto 13 HCI Compuesto 13 N. Síntesis del Compuesto 14 1. NaN3 / DMSO reflujo El bromuro de 2-bromo-5-fluorobencilo (3.0 g, 11 mmol, 1.0 equivalentes) se disolvió en 100 mi de sulfóxido de dimetilo a temperatura ambiente. Se agregó azida de sodio 86 (2.8 g, 44 mmol, 4.0 equivalentes) a la solución, y la mezcla de reacción se calentó a reflujo por un -"día. La solución se enfrió, se apagó con agua, y luego se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a vacio. La purificación mediante cromatografía en columna (hexanos/acetato de etilo 10:1) proporcionó la azida (0.85 g, 34%). La azida (0.85 g, 3.7 mmol, 1.0 equivalentes) fue disuelta en 25 mi de tetrahidrofurano y 5.0 mi de agua. Se agregó hidróxido de potasio (0.20 g, 3.6 mmol, 0.97 equivalentes) a la solución, seguido por trifenilfosfina (1.1 g, 4.4 mmol, 1.2 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó toda la noche a temperatura ambiente. La reacción se apagó con ácido clorhídrico concentrado y se extrajo con acetato de etilo. Las capas acuosas orgánicas se combinaron y se alcalinizaron con lentejas de hidróxido de sodio hasta que el pH alcanzó aproximadamente 14. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo, las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a vacío para proporcionar la amina cruda (0.35 g, 46%) como un aceite anaranjado.

Compuesto 14 87 La 2-bromo-5-fluorobencilamina (0.35 g, 1.7 mmol , 1.0 equivalentes) se disolvió en 20 mi de tetrahidrofurano y se agitó toda la noche a temperatura ambiente. El solvente se eliminó a vacío y se utilizaron 30 mi de agua para disolver el concentrado. La solución se calentó a reflujo toda la noche y luego se enfrió hasta la temperatura ambiente. Se agregaron lentejas de hidróxido de sodio a la solución hasta que el pH fue aproximadamente de 14. La solución se extrajo con acetato de etilo, los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. La solución se concentró a vacío. El concentrado se purificó a vacío. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (cloroformo/metanol saturado con amoniaco 30:1). El producto se aisló como un sólido blanco. RMN XE (300 MHz , CDC13 w/TMS) : 6 7.46-7.50 (m, 1H) , 7.16-7.19 (m, 1H) , 6.83-6.90 (m, 1H) , 4.43 (s, 2H) , 4.31 (t, 2H, J=8.5 Hz) , 3.79 (t, 2H, J=8.8 Hz) . EJEMPLO II TRATAMIENTO PERIFÉRICO DEL DOLOR EN RATONES SUPRIMIDOS EN EL GEN DEL RECEPTOR DE CX-2A UTILIZANDO AGONISTAS a-ADRENÉRGICOS Este ejemplo demuestra que los agonistas oc-adrenérgicos son agentes analgésicos efectivos cuando son administrados periféricamente en ausencia de activación del receptor de a-2A. 88 A. Agonistas a-adrenérgicos administrados periféricamente son agentes analgésicos efectivos en ratones suprimidos en el gen de g-2A Los agonistas cc-adrenérgicos no específicos fueron evaluados en ratones deficientes en el receptor de -2A .("suprimidos en un gen") (Hein et al., supra, 1999) utilizando un modelo de ratón de dolor sensibilizado por sulprostona en el cual la alodinia es evocada por la administración intratecal de un agonista selectivo del receptor E2 de prostaglandina, a ratones concientes esencialmente como se describe en Minami et al., Pain 57: 217-223 (1994) . En este modelo, la respuesta dolorosa al golpe del flanco con una brocha de pintura es calificada ocho veces en un periodo de 35 minutos, comenzando 15 minutos después de la administración espinal de sulprostona y la administración intratecal o intraperitoneal del fármaco o del vehículo control. La sulprostona provoca una calificación de "dolor" de 12 a 13 en una escala de 16 puntos. Consistente con los datos clínicos previos, la inyección intratecal de clonidina, brimonidina (UK14304) o el Compuesto 1 a-adrenérgico cargado, produjo analgesia significativa separable de la sedación en ratones de tipo silvestre. Además, la inyección intratecal de clonidina, brimonidina o el Compuesto 1 dentro de ratones suprimidos en el gen de a-2? no produjo analgesia, consistente con el 89 objetivo terapéutico de los -agonistas -adrenérgicos espinalmente administrados, que es un receptor de a-2A expresado en el cuerno dorsal de la médula espinal. Las Figuras 1A y IB muestran los resultados obtenidos con la administración intratecal de 1 µg del Compuesto 1 en ratones de tipo silvestre y ratones suprimidos en el gen de a-2A. Estos resultados indican que la analgesia centralmente mediada por agonistas a-adrenérgicos no selectivos requieren un receptor de cc-2A. En contraste a los resultados obtenidos con la inyección intratecal, la inyección intraperitoneal de 30 ucj/kj del Compuesto 1 así como la clonidina o la brimonidina falló en producir analgesia separable de la sedación en ratones de tipo silvestre. No obstante, en ratones suprimidos en el gen de a-2A, el tratamiento periférico (intraperitoneal) con clonidina, UK14304 o el Compuesto 1, dio como resultado una analgesia significativa sin sedación. Ver Figuras 1C y ID, las cuales muestran que, después de la administración periférica, el Compuesto 1 únicamente produjo analgesia en ratones suprimidos en el gen de oc-2A pero no en animales de tipo silvestre. Estos resultados indican que los agonistas a-adrenérgicos pueden producir analgesia sin sedación significativa cuando son administrados periféricamente en ausencia de activación del receptor de a- 90 2A. Los ratones de tipo silvestre y los ratones suprimidos en el gen de a-2A también fueron tratados con 100 µg/kg del agonista a-adrenérgico, el Compuesto 2, el cual, de manera contraria a la clonidina, a la brimonidina, al Compuesto 1 y PAC, tuvo muy poca actividad de ot-1 y únicamente activa débilmente el receptor de a-2A con una eficacia relativa de 40% con relación a la brimonidina en ensayos in vitro. Como la clonidina, el Compuesto 2 cruza fácilmente la barrera sangre-cerebro. En ratones de tipo silvestre, el Compuesto 2 no fue analgésico cuando fue administrado intraperitonealmente, pero fue completamente analgésico en ratones suprimidos en el gen de a-2A cuando se administró por la misma ruta (ver Figura 2) . Estos resultados indican que una variedad de agonistas a-adrenérgicos con diferentes perfiles de actividad del receptor a-1 y a-2 y diferente biodisponibilidad, pueden ser agentes analgésicos periféricos efectivos cuando es prevenida la activación del receptor de oc-2A. Como se describió anteriormente, la activación de un receptor de a-2A por agonistas a-adrenérgicos enmascara la actividad analgésica periférica de estas moléculas. Para probar si el efecto de enmascaramiento fue o no dependiente de un receptor de a-2A localizado espinalmente o periféricamente, los ratones fueron inyectados intratecalmente o intraperitonealmente con el Compuesto 1, un agonista a-adrenérgico altamente cargado que no cruza fácilmente la barrera sangre-cerebro . Como se indicó anteriormente, la inyección intratecal , pero no intraperitoneal , produjo analgesia significativa en ratones de tipo silvestre, mientras que lo contrario fue verdadero en ratones suprimidos en el gen de a-2A: la inyección intraperitoneal, pero no la intratecal, dio como resultado analgesia. Similarmente, otro agonista a-adrenérgico altamente cargado que no cruza fácilmente la barrera sangre-cerebro, la para-amino clonidina (PAC) , fue también analgésico a 100 g/kg en ratones suprimidos en el gen de oc-2A cuando se administró periféricamente. Estos resultados indican que una novedosa actividad analgésica de los agonistas a-adrenérgicos no selectivos, tales como los pan-agonistas, es desenmascarada al prevenir la activación de un receptor de a-2A periférico. Los ensayos para la alodinia en ratones de tipo silvestre y suprimidos en el gen de oc-2A fueron realizados esencialmente de acuerdo al método de Yaksh y Harty, J. Pharmacology Exp. Ther. 244: 501-507 (1998). En resumen, los ratones fueron divididos en grupos de 5 a 6 animales. Los ratones control fueron administrados con 5 µ? de DMSO mientras que los animales tratados fueron inyectados con 5 µ? 92 de DMSO que contenían diversas dosis del agente indicado. Después de la inyección intratecal, cada- ratón se" colocó en un alojamiento Plexiglass individual de 13 x 8.5 x 13 cm con virutas de madera sobre el piso para la observación. La alodinia fue evaluada una vez cada cinco minutos en un periodo de tiempo de 50 minutos, con la respuesta registrada ocho veces en el marco de tiempo de 15 a 50 minutos. La alodinia fue evaluada mediante golpe leve del flanco del ratón con una brocha pequeña y se calificó como sigue: 0, sin respuesta; 1, chillido leve con intentos para alejarse de la sonda golpeadora; y 2, chillido vigoroso evocado por la sonda golpeadora, mordiendo la sonda y esfuerzos fuertes para escapar. Las ocho calificaciones para cada animal fueron agregadas conjuntamente, y la media para el grupo se determinó para dar una calificación total promedio. B. Un receptor de a-2 periférico es mediador de la analgesia en ratones suprimidos en el gen de g-2A El antagonista de a-2 no selectivo, rauwolscina, fue evaluado para su habilidad de afectar la analgesia periférica producido por la para-amino-clonidina (PAC) en ratones suprimidos en el gen de a-2A. Los ratones suprimidos en el gen de ot-2A sensibilizados con sulprostona fueron tratados con PAC, administrada a 100 g/kg mediante inyección intraperitoneal . Como se describió anteriormente, PAC indujo analgesia significativa en ratones suprimidos en el gen de a- 93 2A. El efecto analgésico de PAC fue bloqueado, no obstante, mediante inyección intraperitoneal de rauwolscina (0.3 µg/kg) como se muestra en la Figura 3. Estos resultados indican que un receptor de a-2 periférico es mediador de la analgesia en ratones suprimidos en el gen de oc-2A. Los efectos sedantes fueron analizados mediante la evaluación del comportamiento exploratorio en una cámara oscurecida, como sigue. Los ratones se pesaron, y el compuesto de prueba se administró mediante inyección intratecal en un volumen de 5 µ? o mediante inyección intraperitoneal en un volumen de 1 ml/kg a la dosis indicada. A puntos de tiempo predeterminados correspondientes con las mediciones de analgesia 5 a 30 minutos después de la inyección, la actividad del animal fue determinada automáticamente al colocar al ratón en una cámara analizadora digicom (Omnitech Electronic; Columbus, OH) . La cámara analizadora digicom contiene haces de fotoceldas que cruzan en todas direcciones la caja, que son interrumpidas conforme el animal se mueve; la cámara fue modificada para ratones al elevar el nivel del piso. El análisis por computadora del movimiento animal total procedió en un periodo de tiempo de 5 minutos. Cualquier animal dado fue utilizado a lo más dos veces para este protocolo, ya que el comportamiento aprendido puede afectar los datos. Todos los animales recibieron al menos dos semanas de descanso entre los estudios. 94 EJEMPLO III ALIVIO DEL DOLOR MEDIANTE ADMINISTRACIÓN PERIFERICA DE AGONISTAS (X-ADRENÉRGICOS EN ANIMALES GENÉTICAMENTE NO ALTERADOS Este ejemplo demuestra que los agonistas a-adrenérgicos pueden ser periféricamente administrados para producir un efecto analgésico significativo con menos de una reducción de 20% en la actividad motora o muscular en animales que tienen receptores a-adrenérgicos de tipo silvestre . A. Antagonistas de a-2A selectivos pueden ser utilizados en combinación con agonistas a-adrenérgicos periféricamente administrados, para producir analgesia El modelo de ligadura de nervio de rata Chung es un modelo bien aceptado de dolor neuropático periférico. En el modelo de Chung, la ligadura parcial de los nervios espinales izquierdos L-5 y L-6 producen una hipersensibilidad de larga duración al toque ligero sobre la pata izquierda afectada. La hipersensibilidad es similar al dolor experimentado por los humanos con la condición neuropática de la causalgia (Kim y Chung, Pain 50: 355-363 (1992)). Cuando se administra mediante inyección intratecal a ratas Chung, el agonista pan-oc-2 clonidina produjo analgesia significativa separable de la sedación, mientras que la administración intraperitoneal únicamente produjo analgesia imperceptible en ausencia de efectos sedantes. Los compuestos que no cruzan fácilmente -la barrera sangre-cerebro, el Compuesto 1 y PAC, también fueron evaluados para la actividad en modelo de rata Chung. Como se esperaba, ningún compuesto fue significativamente analgésico a las dosis no sedantes, cuando se administraron periféricamente. La coadministración de clonidina con el antagonista de a-2A selectivo, el Compuesto 13, cambió la respuesta a la dosis analgésica de la clonidina intraperitonealmente administrada, hacia la izquierda; cuando se combinó con 0.3 ug/tog del Compuesto 13, únicamente se requirieron 30 µg/kg para dar reversión dramática de la alodinia (ver Figura 4A) . Esta concentración de clonidina reduce la actividad pero casi no fue tan sedante como la dosis de 100 µg/kg que revierte la alodinia en ausencia del Compuesto 13. Símilarmente, el Compuesto 2 fue también no analgésico cuando se administró solo, mediante administración periférica a 100 µg/k.g a ratas Chung, produjo todavía analgesia significativa cuando fue coadministrado con 0.3 Mg/kg del antagonista de a-2A, el Compuesto 13, como se muestra en la Figura 4B; no se observaron efectos sedantes significativos a esta concentración. Tomados conjuntamente, estos resultados indican que los antagonistas selectivos de a-2A pueden ser administrados junto con los agonistas a-adrenérgicos para descubrir una nueva propiedad analgésica periférica, independiente del receptor de a-2A, de los agonistas a- adrenérgicos . Los agonistas selectivos de oc-2B/C con alguna actividad agonista de ot-2A fueron incapaces de producir analgesia significativa separable de la sedación cuando se administraron periféricamente a ratas Chung . Como se describió anteriormente, la tiona Compuesto 2 tiene ligera actividad agonista de a-2A, no tuvo actividad analgésica cuando se administró periféricamente en ausencia de un antagonista de oc-2A. Este resultado indica que la actividad analgésica periférica de los agonistas -adrenérgicos es dependiente de un nivel extremadamente bajo de activación del receptor de a-2A. Las cirugías en ratas Chung de aproximadamente 20 minutos de duración fueron realizadas esencialmente como sigue. Ratas macho Sprague-Dawley que pesaban 100 a 120 gramos fueron anestesiadas con isofluorano. Después de afeitar y preparar el sitio quirúrgico con betadina, se realizó una incisión desde la vértebra torácica XIII hacia abajo hasta el sacro, y el músculo se separó de la vértebra espinal (lado izquierdo) a los niveles L4-S2. Las vértebras L6 fueron localizadas, y el proceso transversal retirado cuidadosamente con un rongeur pequeño para identificar visualmente los nervios espinales L4-L6. Los nervios espinales L5 y L6 fueron aislados y fuertemente ligados con 97 hilo de seda 6-0; la herida fue suturada después de que se confirmó la hemostasis completa. Se 'aplicó uña pequeña cantidad de ungüento antibiótico al área de incisión antes de transferir los animales a una jaula de recuperación de plástico bajo una lámpara de temperatura calorífica regulada. Los animales no fueron tratados con ningún anestésico tópico o local post-operatoriamente . La evaluación del dolor en las ratas modelo Chung fue realizada mediante la aplicación de un estímulo táctil ligero (pelo de Von Frey) a la pata quirúrgica afectada. Un umbral de dolor de 50% fue establecido mediante la aplicación del pelo de Von Frey de una manera hacia arriba y hacia abajo a la superficie plantar de la pata quirúrgica solo con suficiente fuerza para flexionarlas . Una respuesta positiva fue registrada si la pata fue retirada abruptamente. El umbral de retiro de 50% de la pata fue determinada utilizando el método de Dixon et al., Ann. Rev. Pharmacol . Toxicol. 20: 441-462 (1980) . El umbral post-fármaco fue comparado al umbral pre-fármaco, y la reversión porcentual de la sensibilidad táctil calculada con base en un umbral normal de 15.1 gramos. Los resultados fueron expresados como % de reversión de alodinia, reflejando la reversión porcentual del umbral del dolor con relación a una rata normal (100%) . Ratas Sprague-Dawley macho que no fueron sometidas a cirugía fueron utilizadas para la evaluación de los efectos 98 sedantes. Las ratas fueron pesadas y el compuesto administrado mediante inyección intravenosa o intráperitoneal o administrado oralmente a la dosis indicada. A un punto de tiempo predeterminado 5 a 30 minutos después de la inyección, la actividad del animal fue determinada automáticamente mediante la colocación de la rata en una cámara analizadora digicom (Omnitech Electronic) . La actividad total fue analizada como se describe anteriormente. B. Clases estructurales diversas de compuestos selectivos de (X-2B/C periféricamente administrados, con actividad mínima de QC-2A alivian el dolor Los agonistas -adrenérgicos de diversas clases estructurales con actividad agonista mínima de a-2A fueron administrados periféricamente y evaluados para la habilidad de aliviar el dolor en el modelo de rata Chung. La Tabla 2 muestra los resultados obtenidos con el Compuesto 3 de tiona, el Compuesto 4 de imidazolona, el Compuesto 5 de tiazol, el Compuesto 6 de oxazol, el Compuesto 7 de tiourea, y el Compuesto 14 de 4-imidazol. Cada uno de estos compuestos, mientras que son estructuralmente diferentes, son agonistas a-adrenérgicos selectivos de a-2B/C que tienen actividad agonista mínima de a-2A. Como un ejemplo, el Compuesto 14 es un agonista selectivo de a-2B que tiene actividad agonista mínima de cc-2A teniendo todavía actividad significativa 99 agonista de a-1. Como se muestra en la Tabla 2, la administración periférica de cada uno de los diversos compuestos produjo actividad analgésica a una dosis que no reveló efectos sedantes significativos. De manera contraria, los diversos agonistas a-adrenérgicos que tienen actividad de a-2A fueron evaluados y no produjeron analgesia separable de la sedación cuando fueron administrados mediante inyección intraperitoneal . Estos resultados corroboran que clases estructurales diversas de agonistas oc-adrenérgicos que tienen actividad de a-2A mínima son caracterizados por la habilidad para producir analgesia periféricamente mediada, sin sedación concomitante .

Tabla 2 Reversión de Alodinia Pico en modelo de rata Chung Compuesto Reversión de alodinia Efecto sedante (1 máxima (dosis) mg/kg) Compuesto 3 81% ± 10% NS* (300 µg/kg) Compuesto 4 80% ± 6.5% NS* (100 µg/kg) Compuesto 5 77% ± 8.3% NS* (30 iq/\tq) 100 Una comparación completa de las curvas de respuesta a la dosis sedante y analgésica, para la clonidina y el Compuesto 3, se llevó a cabo utilizando una dosis intraperitoneal simple desde 20 µg/kg hasta 100 µg/k para la clonidina y 1 a 1000 g/kg para el Compuesto 3. El porcentaje de reversión de alodinia y la reducción en la actividad total fueron determinados como se describió anteriormente. Como se muestra en la Figura 4C, la sedación por clonidina ocurrió a dosis menores que las dosis que produjeron analgesia. En particular, la clonidina fue extremadamente sedante a la dosis de 100 µg/kg que produjo analgesia significativa. Estos resultados demuestran que la analgesia que resulta de la dosificación periférica con clonidina, no es separable de la sedación. En contraste, los resultados mostrados en la Figura 4D demuestran que el Compuesto 3 produjo analgesia significativa sin producir sedación. Específicamente, la 101 sedación no ocurrió a dosis 100 veces mayores que aquellas que producen una reversión robusta de - la alodinia. Estos resultados demuestran que un agonista adrenérgico de ot-2B con actividad agonista mínima de a-2A puede producir una reversión de la alodinia de 80% sin sedación concomitante. En suma, estos resultados demuestran que los agonistas a-adrenérgicos no selectivos con actividad analgésica no notable después de la dosificación sistémica, pueden ser convertidos en agentes muy efectivos que producen analgesia periférica sin sedación concomitante, cuando se combinan con un agente que previene la activación del receptor de a-2A. Estos resultados también demuestran que la acción analgésica de los agonistas de oc-2A selectivos que tienen únicamente actividad agonista mínima del receptor de a-2A, es distinta de la acción analgésica de los agentes a-adrenérgicos previamente descritos. EJEMPLO IV ALIVIO A LARGO PLAZO DEL DOLOR CRONICO Este ejemplo demuestra que los agonistas a-adrenérgicos con actividad mínima de oc-2A pueden mediar una reversión a largo plazo del fenotipo de dolor crónico. A. Alivio del dolor a largo plazo en ratas modelo Chung Agonistas a-adrenérgicos estructuralmente distintos fueron evaluados para la habilidad de producir alivio 102 prolongado del dolor crónico en ratas modelo Chung después de la dosificación prolongada. En particular, los animales modelo Chung fueron dosificados por siete días utilizando una minibomba osmótica subcutánea con control vehículo o 0.1 mg/kg/hora del siguiente agonista cc-adrenérgico con actividad mínima de -2A: Compuesto 8, Compuesto 9, Compuesto 3 o Compuesto 4. El alivio del dolor fue observado durante el periodo de tratamiento con fármaco por ejemplo, el Compuesto 8 alivió la alodinia en 90-100%, y el Compuesto 9 alivió la alodinia en 60 a 80%, como se muestra en la Figura 5A. Notablemente, los efectos analgésicos de estos compuestos así como el Compuesto 3 y el Compuesto 4, continuaron por más de un mes después de que se concluyó el tratamiento. Los animales tratados mostraron signos conductuales de estar curados, difiriendo de las ratas no tratadas o de las tratadas con vehículo en que éstas ya no guardaron la pata quirúrgica y colocaron esta pata plana sobre el piso de su jaula. El alivio prolongado del dolor también fue observado después de tres días de dosificación oral. Ratas modelo Chung fueron administradas con tres dosis de 0.3 mg/kg del Compuesto 8 mediante cebadura oral entre las 8 a.m. y la 6 p.m., por tres días consecutivos. Se logró una reversión de 70-80% de la alodinia, y la alodinia no se incrementó durante un periodo mayor de tres semanas de la prueba de seguimiento. 103 Estos resultados indican que, en., contraste a la duración relativamente corta del alivio del dolor'" obtenido "después de una dosis intraperitoneal u oral simple de un agonista de a- 2B/C tal como el Compuesto 8, un efecto analgésico prolongado resulta de la dosificación repetida con los agonistas selectivos de a-2B/C con actividad agonista mínima de a-2A. Las cirugías de Chung fueron realizadas, y el dolor fue evaluado como se describió anteriormente . Los f rmacos administrados vía una minibomba osmótica fueron administrados como sigue. Minibombas con ALZET (Cupertino, CA) (Modelo #1007D) fueron implantadas subcutáneamente sobre la espalda de las ratas entre los omóplatos. Las bombas fueron rellenadas con solución de prueba antes de la cirugía, que se realizó con procedimientos asépticos e instrumentos quirúrgicos esterilizados. Después de la anestesia con isofloráno e incisión de línea intermedia entre los omóplatos a través del músculo, se expuso una bolsa subcutánea. La minibomba fue insertada dentro de la bolsa expuesta, antes de engrapar las heridas cerradas y permitir que los animales se recuperaran bajo una luz de calentamiento. Minibombas osmóticas ALZET (modelo 1007D) mantienen un volumen total de 100 µ? y distribuyeron el fármaco al grupo de ratas de 0.5 µ? por hora el periodo de tiempo indicado. Los fármacos fueron administrados a la proporción indicada, típicamente 100 µg/hora/kg, disueltos en 50% de 104 DMSO, con la concentración del fármaco en la bomba que varió dependiendo del peso del animal . Las bombas fueron retiradas siete días después de la inserción de la bomba. B. Los efectos analgésicos se extienden más allá del tiempo en que el fármaco persiste en el plasma Para determinar si la reversión persistente de la alodinia fue o no debida a la presencia continua del fármaco en los animales, las ratas fueron tratadas por siete días utilizando una minibomba osmótica subcutánea con 0.1 mg/kg/hora del Compuesto 8. Las concentraciones plasmáticas del Compuesto 8 fueron muestreadas en los días 3, 6, 8, 10 y 14 después de la inserción de la bomba, y determinadas mediante cromatografía líquida-espectrometría de masa/espectrometría de masa (LC-MS/MS) . Como se muestra en la Figura 5, los niveles de fármaco mínimos fueron detectados en el día 10, y no permaneció fármaco en el plasma por el día 14. Estos resultados indican que el alivio del dolor puede ser logrado después de la dosificación prolongada, incluso en ausencia de niveles plasmáticos del fármaco. C. La analgesia no requiere activación del receptor después de la dosificación extendida Ratas modelo Chung tratadas con el Compuesto 8 por siete días por minibomba osmótica o por tres días mediante cebadura oral, mostraron consistentemente alivio prolongado de la alodinia. El antagonista de a-2, rauwolscina, fue 105 evaluado para la habilidad de inhibir esta acción anti-alodínica en diversos puntos de tiempo. 'Principalmente, como se muestra en la Figura 6A, la rauwolscina a 0.3 µg/kg i.p. inhibió la actividad analgésica del Compuesto 8 cuando se inyectó al tercer día de tratamiento pero no en el cuarto día . Similarmente, la dosificación oral fue realizada tres veces al día con 0.3 mg/kg del Compuesto 8 por tres días. La evaluación matutina de la analgesia fue realizada aproximadamente 14 horas después de la última dosis. Las ratas modelo Chung mostraron alodinia táctil competa en los días 2 y 3, cuando se evaluaron antes de la dosis del primer Compuesto 8 de la mañana. No obstante, como se muestra en la Figura 6B, en la mañana del día 4, la alodinia fue dramáticamente reducida y no reapareció durante el marco de tiempo de prueba. Estos resultados indican que, después de varios días de dosificación con un agonista a-adrenérgico con actividad mínima de a-2A, ya no es requerido el fármaco para la actividad analgésica continua. Estos resultados indican además que la suficiente activación del receptor para un efecto analgésico prolongado, puede ser continua o intermitente . 106 B. El alivio del dolor a largo plazo no es una propiedad general de los agentes analgésicos Una variedad de fármacos que alivian el dolor agudo fueron evaluados para el alivio del dolor a largo plazo en ratas Chung. En particular, el anti-convulsi o, gabapentina (3 mg/kg, oral, TID, tres días); el anti-depresor aminitriptilina (0.1 mg/kg/hora, minibomba de infusión, siete días) ; y dos agonistas a-adrenérgicos no selectivos con actividad de -2A, brimonidina (0.04 mg/kg/hora, minibomba de infusión, siete días) y el Compuesto 1 (0.1 mg/kg/hora, minibomba de infusión, siete días) , fueron administrados a ratas modelo Chung a dosis que aliviaron agudamente la alodinia táctil en este modelo. En todos los casos, la alodinia regresó completamente antes de o después del cese del tratamiento. No obstante, como se muestra en la Figura 7A, cuando la brimonidina o el Compuesto 1 fueron coadministrados con el antagonista selectivo de a-2A, el Compuesto 13 a 0.2 mg/kg/día, se observó mayor analgesia durante el periodo de dosificación, y este efecto analgésico continuó después de la terminación de la administración del fármaco. Estos resultados indican que un agonista a-adrenérgico con actividad agonista mínima de a-2A o un agonista a-adrenérgico no selectivo, administrado en conjunto con un antagonista selectivo de cc-2A, pueden producir un efecto analgésico de 107 larga duración después de la dosificación extendida que no puede ser lograda por compuestos similares que tienen actividad agonista de a-2A. E. Alivio del dolor a largo plazo en el modelo de ligadura del nervio ciático parcial de Bennett El Compuesto 8 agonista selectivo de a-2B/C fue probado en un segundo modelo de daño a nervio de rata de dolor neuropático, el modelo de ligadura de nervio ciático parcial de Bennett. Este modelo en rata produce una mononeuropatía periférica con desórdenes de sensación del dolor similares a aquellos observados en humanos (Bennett y Xie, Pain 33: 87-107 (1988)). En el modelo de Bennett, el daño al nervio es creado por ligaduras constrictivas de atadura suelta alrededor del nervio ciático, provocando degeneración del nervio distal a la constricción. La alodinia y la hiperalgesia son producidas por el daño por constricción además del dolor espontáneo (Bennett y Xie, supra, 1988) . En particular, la alodinia fría, la sensación de dolor por estímulos fríos, es una manifestación de la sensación alterada del dolor. Los animales de modelo Bennett frecuentemente levantan la pata del miembro quirúrgico de la superficie fría, en contraste a los animales control. El Compuesto 8 fue administrado por minibomba osmótica en un periodo de cuatro días. Como se muestra en la Figura 7B, la alodinia en frío fue completamente aliviada 108 durante el periodo de tratamiento de cuatro días y por más de tres semanas del periodo de prueba después del retiro de la bomba. Estos resultados indican que los agonistas adrenérgicos a-2 con actividad agonista mínima de a-2A tales como el Compuesto 8, tienen propiedades analgésicas aplicables a diferentes tipos de dolor neuropático. Las cirugías de Bennett de aproximadamente 20 minutos de duración fueron realizadas como sigue. Ratas macho Sprague-Dawley (de aproximadamente 250-300 gramos) fueron anestesiadas mediante inhalación de isoflurano/oxígeno . Después de preparar el sitio quirúrgico por afeite y aplicación de betadina, se realizó una incisión ligeramente a la izquierda de la línea intermedia sobre la cintura pélvica. Ligeramente caudal y ventral a la articulación izquierda de la cadera, se visualizó una franca separación de los grupos musculares, y se realizó una incisión pequeña (de aproximadamente 10 a 25 mm) justo por debajo de la separación de los grupos musculares . El músculo fue separado de manera roma hasta que el nervio ciático fue visible paralelo a la longitud del fémur. Una longitud de 7 a 10 mm del nervio ciático fue despejada cuidadosamente del tejido subyacente, antes de atar sueltamente cuatro ligaduras (6/0, seda) alrededor del nervio ciático con un espaciamiento de aproximadamente 1 mm entre las ligaduras. Las ligaduras fueron atadas de modo que el diámetro del nervio fue 109 ligeramente constreñido y el flujo, sanguíneo retardado pero no retenido. El material de sutura en exceso fue "recortado, los grupos musculares aproximados, y la incisión de la piel se cerró con grapas para heridas, que fueron retiradas 10 a 14 días después de la cirugía. Los animales no fueron administrados con ningún anestésico tópico o local postoperatorio . La administración crónica del fármaco fue lograda vía una minibomba osmótica, la cual fue implantada subcutáneamente sobre la espalda de la rata una semana después de la cirugía de Bennett como se describió anteriormente . La evaluación de la respuesta al dolor en animales de Bennett fue realizada siete días después de la cirugía como sigue. Para evaluar la respuesta a los estímulos térmicos, las ratas fueron colocadas bajo una cámara de plástico claro (18 cm x 29 cm x 12.5 era) sobre un piso metálico frío (0 a 4°C) , que no es nocivo para un animal normal, y el tiempo en que la pata quirúrgica fue elevada del piso frío fue registrado en un periodo de 5 minutos. En el día del experimento, el fármaco de prueba fue administrado (IP o PO en un volumen de 1 ml/kg en una dosis en el intervalo de 1 a 1000 g/kg) sin anestesia. En algunos casos, los animales fueron utilizados para experimentos subsecuentes en un periodo de tres medes después de recibir al menos tres días de descanso entre estudios. 110 F. Alivio al dolor a largo plazo., en un modelo de síndrome del intestino irritable Este ejemplo demuestra que un agonista adrenérgico de a-2 con actividad mínima de a-2 tal como el Compuesto 8, alivia el dolor en un modelo de rata de hipersensibilidad visceral crónica. Un modelo bien aceptado de hipersensibilidad visceral crónica es descrito en Al-Chaer et al., Gastoenterology 119: 1276-85 (2000). En resumen, los colones de ratas macho Sprague-Dawley nonatas fueron sensibilizados mediante inflamiento repetido de un globo colónico en los días 8 a 21 post-natales, con globos colónicos inflados a presiones en el intervalo de 20 a 80 mm Hg. Tres meses después, la respuesta de reflejo de retiro abdominal (A R) de las ratas adultas a la distensión colorrectal graduada (CRD) fue cuantificada mediante electromiografía (EMG) registrando a partir del músculo de la pared abdominal. Las ratas sensibilizadas mostraron dolor alodiníco e hiperalgesia, mostrando una respuesta exagerada a los niveles normalmente no dolorosos del inflamiento del globo (20 mm Hg) así como a los estímulos dolorosos (40-80 mm Hg) , que son síntomas de dolor visceral similares a aquellos en pacientes humanos con síndrome del intestino irritable. Los animales no sensibilizados mostraron muy poca respuesta al inflamiento del globo de 20 mm Hg y una respuesta leve hasta una unidad 111 de intensidad de EMG de 1, con CRD hasta de 80 mm Hg. Cada nivel de CRD fue administrado por 20 segundos cada cuatro minutos y repetido para un total de cinco veces. Grupos de 8 a 10 ratas adultas Sprague-Dawley normales y sensibilizadas (de aproximadamente 3 meses de edad) fueron implantadas con minibombas subcutáneas para distribuir ya sea DMSO al 50% o el Compuesto 8 en DMSO al 50%, a una dosis de 100 µg/kg/hora en un periodo de 7 días. El reflejo de retiro abdominal a una serie graduada de distensiones colorectales (20, 40, 60, 80 mm Hg) fue medida mediante registro de EMG abdominal antes de la implantación de la bomba, en los días 2 y 5 de la infusión subcutánea, y 2 días, 1 semana, 2 semanas, y 4 semanas después de que las bombas fueron retiradas. Como se muestra en las Figuras 8A y 8B, la respuesta de EMG después del tratamiento de ratas control no sensibilizadas con 50% de DMSO como vehículo (Figura 8A) o el Compuesto 8 (Figura 8B) no cambió significativamente de los niveles pre-tratamiento ; la intensidad de EMG estuvo en el intervalo de aproximadamente 0 a aproximadamente 1.5. En contraste, la respuesta de EMG en las ratas sensibilizadas fue mucho mayor, yendo aproximadamente de intensidades de 1 a 3.5 (ver Figuras 8C y 8D) ; esta respuesta incrementada al dolor en las ratas sensibilizadas no se redujo después del tratamiento con vehículo como se muestra en la Figura 8C. En 112 contraste, durante y después del tratamiento con el Compuesto 8, la respuesta incrementada de EMG en las ratas sensibilizadas fue completamente aliviada. Como se muestra en la figura 8D, el dolor fue reducido de 0 a 1.5, lo cual es el nivel observado en las ratas no sensibilizadas. Además, la alodinia colorectal y la hiperalgesia no regresaron durante el periodo de tiempo probado, el cual fue de 4 semanas después del cese del tratamiento con fármaco. Estos resultados demuestran que un agonista adrenergico de a-2 con actividad mínima de cc-2A puede ser utilizado para el alivio a largo plazo del dolor colorectal tal como el dolor por el síndrome del intestino irritable. Estos resultados indican además que los efectos analgésicos observados no son específicos para el dolor neuropático periférico y que un agonista adrenérgico de a-2 con actividad mínima de a-2A y un agonista adrenérgico de a-2 administrado en conjunto con un antagonista selectivo de a-2A puede ser utilizado para tratar una variedad de tipos de dolor agudo y crónico tales como el dolor neuropático, visceral, inflamatorio, post-quirúrgico y canceroso. EJEMPLO V LA ACTIVIDAD ANALGÉSICA AGONISTA a-ADRENÉRGICA PERIFERICA ES MEDIADA POR EL RECEPTOR DE a-2B Este ejemplo demuestra que la actividad analgésica del agonista a-adrenérgico periférico puede ser mediada por la activación del receptor de cc-2B. · En ratones tipo silvestre, una dosis intraperitoneal de clonidina (500 µg/kg) alivió la alodinia táctil inducida por sulprostona, pero produjo sedación concomitante. En contraste, el Compuesto 3 intraperitoneal (100 µg/kg) , un agonista a-adrenérgico con actividad agonista mínima de cc-2A alivió la alodinia táctil inducida por sulprostona, sin sedación concomitante. El efecto analgésico de estas dosis de clonidina y el Compuesto 3 fue determinado en ratones suprimidos en un gen heterocigotos -2B (-/+) y homocigotos (-/-) utilizando el pelo más pequeño de Von Frey a 1.65 gramos de fuerza. A esta fuerza, el pelo más pequeño de Von Frey no evoca una respuesta dolorosa en ratones suprimidos en el gen de oc-2B, no tratados, ni en sus compañeros de carnada de tipo silvestre. La alodinia fue evaluada y calificada como se describió anteriormente. Como se muestra en la Figura 9, la clonidina alivió la analgesia en las cepas con supresión del gen de a-2B, homozigotas y heterozigotas , sin diferencia de su efecto en ratones de tipo silvestre; nuevamente, la analgesia fue acompañada por sedación. En contraste, el Compuesto 3 no fue analgésico en los ratones heterocigotos u homocigotos suprimidos en el gen de ct-2B (Figura 9) . Se obtuvieron resultados similares con otros compuestos. En particular, 114 como la clonidina, el pan-agonista a-adrenérgico, brimonidina, fue analgésico en ratones suprimidos en el gen de a-2B, mientras que el Compuesto 8, un agonista - adrenérgico con actividad agonista mínima de <x-2B, falló en mostrar actividad analgésica en ratones heterocigotos u homocigotos suprimidos en el gen de cc-2B. Estos resultados demuestran que el mecanismo de analgesia de los agonistas a-adrenérgicos con actividad agonista mínima de a-2A es distinto del mecanismo de analgesia de los pan-agonistas a-adrenérgicos . Estos resultados indican además que la actividad analgésica a-adrenérgica periférica, es mediada por la activación del receptor de a-2B. EJEMPLO VI CARACTERIZACION DE AGONISTAS a-ADRENÉRGICOS SELECTIVOS DE a- Este ejemplo describe la selectividad del subtipo del receptor, la actividad analgésica oral y la ausencia de efectos colaterales sedantes y cardiovasculares asociados con los Compuestos 3, 11 y 4. A. Perfiles de selectividad del subtipo del receptor de los Compuestos 3, 11 y 4 Como se muestra en la Tabla 3, cada uno de los Compuestos 3, 11 y 4 son selectivos para los receptores 115 adrenérgicos a-2, con poca o ninguna actividad en los receptores de a-1. Además, cada uno de estos compuestos es un compuesto selectivo de a-2B/C que no muestra actividad detectable en el receptor de a-2A en el ensayo de RSAT in vitro. El Compuesto 4 fue selectivo para el receptor de a-2B, mostrando una actividad mayor de 10 veces en el receptor de a-2B que en el receptor de <x-2C. El Compuesto 3 fue especifico para el receptor de a-2B ya que éste fue caracterizado por una actividad aproximadamente 100 veces mayor en el receptor de a-2B que en el receptor de ot-2C.

Tabla 3 Perfil de selectividad del receptor oc-adrenérgico Actividad de RSAT (n ) /% de eficacia Compuesto/clase 2A 2B 2C 1A IB ID Compuesto 3 NA 24 (90%) >2000 >2000 NA >2000 tiona/racemato Compuesto 11 tiona NA 42 (80%) 247 1713 NA >2000 (0.3) Compuesto 4 NA 15 202 NA NA >2000 imidazolona (100%) (0.5) NA = no activo (EC50 >10,000) 116 B. Actividad analgésica oral de los Compuestos 3, 11 y 4 Diversas concentraciones de los" Compuestos 3, 11 y 4 fueron administradas oralmente a ratas modelo Chung como se describió anteriormente. Como se muestra en la Figura 10A, 30 µg/kg del Compuesto 3 oral dio como resultado reversión de alodinia en un 70-100%. El efecto analgésico fue observado rápidamente, en menos de 20 minutos. Además, cuando se administró como una dosis oral simple, el efecto fue transitorio con la analgesia esencialmente desaparecida a las 2 horas después de la administración. La Figura 10B muestra que el Compuesto 11 oral también alivió el dolor en el modelo de rata Chung. Una dosis de 0.1 mg/kg fue suficiente para reducir la alodinia por aproximadamente 60 a 90%. Nuevamente, el efecto analgésico desapareció por 2 horas después de la administración después de una dosis oral simple. Como se muestra en la Figura 10C, el Compuesto 4 mostró respuesta a la dosis lineal en el alivio del dolor: una dosis de 30 µg/kg fue suficiente para un efecto analgésico, y a 0.3 mg/kg del Compuesto 4, se revirtió aproximadamente 60 a 80% de la alodinia. A 1 mg/kg, la alodinia fue revertida a un grado mayor, y el alivio del dolor fue de mayor duración. No obstante, no se observó esencialmente alivio del dolor después de cuatro horas, incluso a la dosis más alta (Figura 10C) . Estos resultados corroboran que los agonistas oc-adrenérgicos con actividad mínima de ct-2a pueden actuar como agentes analgésicos cuando se administran oralmente. C. Alivio del dolor a largo plazo con Compuestos 3, 11 y 4 Los Compuestos 3, 11 y 4 fueron administrados por cinco días vía una minibomba osmótica. La administración del fármaco fue descontinuada en el día 5, tiempo en el cual las minibombas fueron retiradas. La alodinia fue evaluada en un periodo de aproximadamente un mes. Como se muestra en la Figura 11, se logró una reversión de alodinia de aproximadamente 80% por cada uno de los tres compuestos. Además, el efecto analgésico de los Compuestos 11 y 4 fue mantenido esencialmente al mismo nivel sobre el periodo completo de prueba de cuatro semanas. Estos resultados indican que los Compuestos 3, 11 y 4 son agentes analgésicos efectivos para el alivio del dolor a largo plazo y corroboran además que; después de la dosificación prolongada, los agonistas a-adrenérgicos con actividad mínima de a-2A pueden ser utilizados para tratar el dolor crónico. D. Perfiles de efecto colateral de los Compuestos 3, 11 y 4 Los Compuestos 3, 11 y 4 fueron administrados intraperitonealmente a 1 mg/kg, lo cual es mayor que la dosis requerida para producir la reversión máxima de la alodinia (ver Tabla 2) . Los efectos sedantes fueron evaluados como sigue. Además, estos compuestos fueron evaluados para los efectos colaterales cardiovasculares en monos a una administración intravenosa a 0.5 mg/kg, o 3 mg/kg oralmente, 118 y el Compuesto 3 fue evaluado para los efectos cardiovasculares en ratas. La falta de actividad antagonista de a-2 de una dosis de 3 mg/kg, fue evaluada al probar la reversión de los efectos sedantes de la clonidina administrada intraperitonealmente a una dosis de 0.1 mg/kg ("reversión de la sedación") . Como se muestra en la Tabla 4, no se observaron efectos colaterales sedantes o cardiovasculares significativos para el Compuesto 3, el Compuesto 11 o el Compuesto 4 a las dosis indicadas, las cuales fueron mayores que las dosis requeridas para lograr una reversión de la alodinia de 60 a 90%.

Tabla 4 Efectos Colaterales Sedantes y Cardiovasculares Compuesto Sedación Reversión Mono Rata en rata de la cardiovascular cardiovascul (i.p. ) sedación (BP, HR) ar (BP, HR) (i.p.) Compuesto NS* 1 NS 3 NS 0.5 mg/kg NS 3 mg/kg 3 mg/kg mg/kg iv i/a Compuesto NS 1 NS 3 Ns 0.5 mg/kg 11 mg/kg mg/kg iv NS 3 mg/kg po 119 Compuesto 4 NS 1 NS 3 NS 3 mg/kg po mg/kg mg/kg * Sin efecto significativo Los efectos cardiovasculares fueron evaluados en aproximadamente seis monos cinomolgus que pesaban aproximadamente 4 kg, con la dosis indicada y el compuesto administrado mediante administración intravenosa o intraperitoneal . Los monos fueron pesados, y se inyectó la concentración apropiada de una solución de dosificación intravenosa de 0.1 mg/kg o una solución de dosificación intraperitoneal de 1.0 mg/kg. Las inyecciones intravenosas fueron vía la vena del brazo cefálico. Las mediciones de la presión sanguínea y el ritmo cardiaco fueron realizadas antes de y a las 0.5, 1, 2, 4 y 6 horas después de la administración del fármaco con un esfigmomanómetro automatizado BP 100S (Nippon Colín; Japón) . Los efectos cardiovasculares fueron determinados en ratas como se describe en Altman et al., Mol. Pharm. 56: 154-161 (1999). Estos resultados indican que los efectos analgésicos de los agonistas a-adrenérgicos con actividad mínima de a-2A pueden ser logrados sin efectos colaterales sedantes o cardiovasculares significativos. 120 EJEMPLO VII ACTIVIDAD ANALGÉSICA DE ENANTIOMEROS DE LOS COMPUESTOS 3 Y 4 Este ejemplo demuestra que los enantiómeros de los agonistas a-adrenérgicos con actividad agonista mínima de cc-2A, pueden mostrar actividad analgésica diferencial. Los enantiómeros del Compuesto 3 y el Compuesto 4 fueron preparados como se describió anteriormente en el Ejemplo 1, y designados Compuesto 10 y Compuesto 12, respectivamente. Ambos enantiómeros y el racemato progenitor fueron evaluados para la actividad analgésica después de la administración intraperitoneal a ratas modelo Chung. Como se muestra en la Figura 12A, la reversión de la alodinia fue obtenida con el (-) enantiómero del Compuesto 3 (designado Compuesto 10) pero no con el enantiómero ( +) . El enantiómero (-) fue tan efectivo como la mezcla racémica progenitora en el alivio del dolor. Similarmente, la Figura 12B muestra el porcentaje de reversión de alodinia obtenido en ratas modelo Chung administradas con diversas concentraciones de cada enantiómero y el Compuesto 4 agonista progenitor, mediante administración intraperitoneal. Como se muestra en la figura, el enantiómero (+} (designado Compuesto 12) fue al menos tan efectivo como el compuesto progenitor en reducir la alodinia a todas las dosis probadas. Estos resultados demuestran que los enantiómeros de 121 los agonistas selectivos de ot-2B/G pueden mostrar actividad analgésica diferencial y además indican que el enantiomero (- ) del Compuesto 3 y el enantiomero (+) del Compuesto 4, son agentes analgésicos efectivos. Todos los artículos de revistas, referencias y citas de patentes proporcionados anteriormente, en paréntesis o de otro modo, ya sea que se establezcan o no previamente, son incorporados en la presente por referencia, en su totalidad. Aunque la invención ha sido descrita con referencia a los ejemplos proporcionados anteriormente, se debe entender que pueden ser realizadas diversas modificaciones sin apartarse del espíritu de la invención. En consecuencia, la invención está limitada únicamente por las reivindicaciones. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

122

REIVINDICACIONES

Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un método para aliviar el dolor en un sujeto, caracterizado porque comprende: administrarle al sujeto una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un agonista a-adrenérgico y una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un antagonista selectivo de 0C-2A. 2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el dolor es dolor neuropático. 3. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el dolor resulta de la neuropatía diabética .

4. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el dolor es dolor visceral.

5. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el dolor es dolor post-operatorio.

6. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el dolor resulta del cáncer o del tratamiento para el cáncer.

7. El método de conformidad con la reivindicación 123 1, caracterizado porque el dolor es ..dolor inflamatorio.

8. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el dolor es dolor artrítico.

9. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el dolor es dolor por el síndrome del intestino irritable.

10. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el dolor es dolor de cabeza.

11. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el agonista oc-adrenérgico es un agonista pan-oc-2.

12. El método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque el agonista pan-a-2 es un agonista pan-a-1 pan-a-2.

13. el método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el agonista a-adrenérgico es un compuesto seleccionado del grupo que consiste de clonidina, brimonidina, tizanidina, dexemedetomidina, norepinefriña, un compuesto representado por la fórmula [FORMULA 1] , un compuesto representado por la fórmula 124 [FORMULA 2] , y todas las sales, ésteres, amidas, estereoisómeros y mezclas racémicas farmacéuticamente aceptables de los mismos.

14. El método de conformidad con la reivindicación 1, 11, 12 ó 13, caracterizado porque el antagonista de -2A selectivo es un 4-imidazol o una sal, éster, amida, estereoisómero o mezcla racémica del mismo.

15. El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el antagonista selectivo de a-2A es un compuesto representado por la fórmula [FORMULA 13] o una sal, éster, amida, estereoisómero o mezcla racémica del mismo.

16. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el antagonista selectivo de a-2A es BRL 48962 o una sal, éster, amida, estereoisómero o mezcla racémica del mismo.

17. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el antagonista selectivo de a-2A es 125 periféricamente limitado.

18. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el agonista a-adrenérgico y el antagonista selectivo de a-2A son cada uno administrados periféricamente .

19. El método de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 18, caracterizado porque el agonista a-adrenérgico es administrado oralmente.

20. El método de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 18, caracterizado porque el antagonista selectivo del antagonista -2A es administrado oralmente.

21. El método de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 18, caracterizado porque el agonista oc-adrenérgico es administrado a través de una minibomba subcutánea .

22. El método de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 18, caracterizado porque el antagonista selectivo de oc-2A es administrado a través de una minibomba subcutánea .

23. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el agonista a-adrenérgico y el antagonista selectivo de a-2A cada uno son administrados repetidamente o continuamente en un periodo de aproximadamente tres días . 126

24. El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque el alivio del'" dolor continúa en ausencia de niveles significativos del agonista a- adrenérgico, en el sujeto.

25. Una composición analgésica, caracterizada porque comprende un agonista a-adrenérgico con actividad agonista mínima de oc-2A, el agonista tiene la habilidad para producir analgesia periférica sin sedación concomitante.

26. La composición analgésica de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada porque la analgesia periférica es suficiente para reducir el dolor por al menos 50% sin sedación concomitante.

27. La composición analgésica de conformidad con la reivindicación 26, caracterizada porque es requerida una dosis al menos 10 veces mayor para producir una reducción del 20% en la actividad motora o muscular, que la dosis requerida para reducir el dolor por al menos 50%.

28. La composición analgésica de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada porque es requerida una dosis al menos 100 veces mayor para producir una reducción del 20% en la actividad motora o muscular, que la dosis requerida para reducir el dolor por al menos 50%.

29. La composición analgésica de conformidad con la reivindicación 28, caracterizada porque es requerida una dosis al menos 1000 veces mayor para producir una reducción del 20% en la actividad motora o muscular, que la dosis requerida para reducir el dolor por al menos 50%.

30. La composición analgésica de conformidad con la reivindicación 25 o la reivindicación 26, caracterizada porque tiene una ausencia sustancial de efectos hipotensores .

31. La composición analgésica de conformidad con la reivindicación 25 o la reivindicación 26, caracterizada porque el agonista no es una tiourea o un derivado de la misma.

32. La composición analgésica de conformidad con la reivindicación 25 o la reivindicación 26, caracterizada porque el agonista no es una tiourea o 4-imidazol o un derivado del mismo.

33. Un método para aliviar el dolor en un sujeto, caracterizado porque comprende administrar periféricamente a dicho sujeto una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un agonista a-adrenérgico con actividad agonista mínima de a-2A, con lo cual se produce analgesia periférica sin sedación concomitante .

34. El método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque la analgesia periférica es suficiente para reducir el dolor por al menos 50% sin sedación concomitante.

35. El método de conformidad con la reivindicación 128 33 o la reivindicación 34, caracterizado porque la analgesia periférica ocurre en ausencia sustancial dé efectos hipotensores .

36. El método de conformidad con la reivindicación 33 o la reivindicación 34, caracterizado porque el agonista a-adrenérgico con actividad agonista mínima de a-2A no es una tiourea o un derivado de la misma.

37. El método de conformidad con la reivindicación 33 o la reivindicación 34, caracterizado porque el agonista a-adrenérgico con actividad agonista mínima de a-2A no es una tiourea o 4-imidazol o un derivado del mismo.

38. El método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque el dolor es dolor neuropático.

39. El método de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque el dolor resulta de la neuropatía diabética .

40. El método de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque el dolor es dolor visceral.

41. El método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque el dolor es dolor post-operatorio .

42. El método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque el dolor resulta del cáncer o del tratamiento para el cáncer.

43. El método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque el dolor es dolor inflamatorio. 129

44. El método de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado porque el dolor es dolor artrítico.

45. El método de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado porque el dolor es dolor por el síndrome del intestino irritable.

46. El método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque el dolor es dolor de cabeza.

47. El método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque el agonista a-adrenérgico con actividad agonista mínima de a-2A es un agonista de a-2B con actividad agonista mínima de a-2A.

48. El método de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque el agonista a-2B con actividad mínima de a-2A es una tiona.

49. El método de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque el agonista de a-2B con actividad agonista mínima de a-2A es un compuesto representado por la [FORMULA 3] o una sal, éster, amida, estereoisómero y mezcla racémica farmacéuticamente aceptable.

50. El método de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado porque el agonista de oc-2B con actividad agonista mínima de a-2A es el enantiomero (-) de un compuesto 130 representado por la fórmula [FORMULA 3] o una sal o éster farmacéuticamente, aceptable del mismo .

51. El método de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque el agonista de oc-2B con actividad agonista mínima de a-2A es un compuesto representado por la fórmula [FORMULA 11] o una sal, éster, amida, estereoisómero o mezcla racémica farmacéuticamente aceptable.

52. El método de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque el agonista de -2B con actividad agonista mínima de a-2A es una imidazolona.

53. El método de conformidad con la reivindicación 52, caracterizado porque el agonista a-2B con actividad agonista mínima de cc-2A es un compuesto representado por la fórmula H [FORMULA 4] o una sal, éster, amida, estereoisómero y mezcla 131 racémica farmacéuticamente aceptable.

54. El método de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado porque el agonista a-2B con actividad agonista mínima de a-2A es el enantiómero (+) de un compuesto representado por la fórmula H [FORMULA 4] o una sal o éster farmacéuticamente aceptable.

55. El método de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque el agonista de oc-2B con actividad agonista mínima de cc-2A es un compuesto representado por la fórmula seleccionada del grupo que consiste de [ FORMULA 5 ] , [ FORMULA 6 1 , i FORMOLA 93 , C FORMULA 14 ] , y todas las sales, ésteres, amidas, estereoisómeros y mezclas racémicas farmacéuticamente aceptables de los mismos,

56. El método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque el agonista a-adrenérgico con actividad agonista mínima de a-2A es administrado oralmente.

57. El método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque el agonista -adrenérgico con actividad agonista mínima de oc-2A es administrado a través de una minibomba subcutánea.

58. Un método para seleccionar agentes efectivos que producen analgesia periférica sin sedación concomitante, caracterizado porque comprende los pasos de: (a) poner en contacto un receptor de oc-2A con un agonista a-adrenérgico que tiene actividad analgésica; y (b) determinar si el agonista tiene actividad agonista de cc-2A, en donde la ausencia de la actividad agonista de oc-2A indica que el agonista a-adrenérgico que tiene actividad analgésica es un agente efectivo que produce analgesia periférica sin sedación concomitante.

59. Un método para seleccionar agentes efectivos que producen analgesia periférica sin sedación concomitante, caracterizado porque comprende los pasos de: (a) poner en contacto un receptor de a-2A con un agente ; (b) determinar si el agente tiene o no actividad agonista de a-2A; 133 (c) poner en contacto un receptor de ct-2B con el agente; y (d) determinar si el agente tiene una actividad agonista de ct-2B, en donde la ausencia de actividad agonista de -2A y la presencia de actividad agonista de a-2B indican que el agente es un agente efectivo que produce analgesia periférica sin sedación concomitante.

60. Un método para seleccionar los agentes efectivos que producen analgesia periférica sin sedación concomitante, caracterizado porque comprende los pasos de: (a) administrar periféricamente un agonista a-adrenérgico a un animal control que tiene al menos niveles de tipo silvestre de actividad del receptor de cc-2A; (b) evaluar la analgesia en el animal control; (c) administrar periféricamente a un animal correspondiente que tiene niveles reducidos de expresión o actividad del receptor de a-2A, una cantidad del agonista oc-adrenérgico similar o mayor que la cantidad administrada al animal control; y (d) evaluar la analgesia en el animal correspondiente que tiene niveles reducidos de expresión o actividad del receptor de a-2A, en donde la ausencia de analgesia en el animal control y la presencia de analgesia en el animal 134 correspondiente que tiene niveles .reducidos de expresión o actividad del receptor de cc-2A, indican'" que el agonista oc-adrenérgico tiene actividad excesiva de agonista de a-2A y en donde la presencia de analgesia en el animal control y la presencia de analgesia en el animal correspondiente que tiene niveles reducidos de expresión o actividad del receptor de a-2A, indican que el agonista a-adrenérgico es un agente efectivo que produce analgesia periférica sin sedación concomitante.

61. El método de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado porque el animal control es de tipo silvestre en ambos loci del receptor de a-2A.

62. El método de conformidad con la reivindicación 61, caracterizado porque el animal control es un animal de tipo silvestre.

63. El método de conformidad con la reivindicación 62, caracterizado porque el animal de tipo silvestre es un ratón de tipo silvestre.

64. El método de conformidad con la reivindicación 60 ó 63, caracterizado porque el animal correspondiente tiene una mutación puntual homozigota en el locus del receptor de a-2A.

65. El método de conformidad con la reivindicación 64, caracterizado porque el animal correspondiente tiene una mutación puntual dentro de la secuencia que codifica para el 135 receptor de a-2?.

66. El método de conformidad con la reivindicación 65, caracterizado porque la mutación puntual ocurre en un residuo análogo a Asp79.

67. El método de conformidad con la reivindicación 66, caracterizado porque la mutación puntual es una mutación Asp79 a Asn.

68. El método de conformidad con la reivindicación 60 ó 63, caracterizado porque el animal correspondiente tiene una mutación homozigota de supresión del gen de a-2A.

69. El método de conformidad con la reivindicación 60 ó 63, caracterizado porque en los pasos (b) y (d) , la analgesia es evaluada después de la sensibilización con sulprostona.

70. El método de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado porque comprende además: (e) administrar periféricamente el agonista a-adrenérgico a un animal correspondiente que tiene niveles reducidos de expresión o actividad del receptor de a-2B; y (f) evaluar la analgesia en el animal correspondiente que tiene niveles reducidos de expresión o actividad del receptor de a-2B, en donde la ausencia de analgesia en el animal control y la presencia de analgesia en el animal correspondiente que tiene niveles reducidos de expresión o 136 actividad del receptor de -2A, indican que el agonista oc- adrenérgico tiene actividad agonista excesiva de ot-2A; y en donde la presencia de analgesia en el animal control, la presencia de analgesia en el animal correspondiente que tiene niveles reducidos de expresión o actividad del receptor de -2A y la ausencia de analgesia en el animal correspondiente que tiene niveles reducidos de expresión o actividad del receptor ot-2B, indican que el agonista a-adrenérgico es un agente efectivo que produce analgesia periférica sin sedación concomitante.

71. Un método para seleccionar agentes efectivos que producen analgesia periférica sin sedación concomitante, caracterizado el método porque comprende los pasos de: (a) administrar periféricamente un agonista a-adrenérgico a un animal control que tiene al menos niveles de tipo silvestre de actividad del receptor de a-2B; (b) evaluar la analgesia en el animal control; (c) administrar periféricamente el agonista a-adrenérgico a un animal correspondiente que tiene niveles reducidos de expresión o actividad del receptor de a-2B; y (d) evaluar la analgesia en el animal correspondiente que tiene niveles reducidos de expresión o actividad del receptor de oc-2B, en donde la presencia de analgesia en el animal control y la ausencia de analgesia en el animal correspondiente que tiene niveles reducidos de expresión o actividad del receptor de a-2B, indican que el agonista a-adrenérgico es un agente efectivo que produce analgesia periférica sin sedación concomitante.

72. El método de conformidad con la reivindicación 71, caracterizado porque el animal control es de tipo silvestre en ambos loci del receptor de oc-2B.

73. El método de conformidad con la reivindicación 72, caracterizado porque el animal control es un animal de tipo silvestre.

74. El método de conformidad con la reivindicación 73, caracterizado porque el animal de tipo silvestre es un ratón de tipo silvestre.

75. El método de conformidad con la reivindicación 71, caracterizado porque el animal correspondiente tiene una mutación heterozigota de supresión del gen de a-2B.

76. El método de conformidad con la reivindicación 71, caracterizado porque el animal correspondiente tiene una mutación homozigota de supresión del gen de oc-2B.

77. El método de conformidad con la reivindicación 71 ó 74, caracterizado porque en los pasos (b) y (d) , la analgesia es evaluada después de la sensibilización con sulprostona .

78. Un método para el alivio a largo plazo del 138 dolor crónico en un sujeto, caracterizado porque comprende la activación en el sujeto, de un receptor a-adrenérgico analgésico en ausencia de activación del receptor de a-2A, en un periodo de al menos tres días, tal que el alivio del dolor crónico es mantenido en ausencia de la activación continua del receptor.

79. El método de conformidad con la reivindicación 78, caracterizado porque comprende la administración al sujeto de una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un agonista a-adrenérgico con actividad agonista mínima de a-2A en un periodo de al menos tres días, tal que el alivio del dolor crónico es mantenido en ausencia de niveles significativos de agonista en el sujeto.

80. El método de conformidad con la reivindicación 78, caracterizado porque comprende la administración al sujeto de una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de una agonista a-adrenérgico y una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un agonista selectivo de a-2A, en un periodo de al menos tres días, tal que el alivio del dolor crónico es mantenido en ausencia de niveles significativos de agonista en el sujeto.

81. El método de conformidad con la reivindicación 79 u 80, caracterizado porque el alivio del dolor crónico es mantenido por al menos tres semanas en ausencia de niveles 139 significativos de agonista en el sujeto.

82. El método de conformidad con la reivindicación 78, caracterizado porque el dolor es dolor neuropático.

83. El método de conformidad con la reivindicación 82, caracterizado porque el dolor resulta de la neuropatía diabétic .

84. El método de conformidad con la reivindicación 78, caracterizado porque el dolor es dolor visceral.

85. El método de conformidad con la reivindicación 78, caracterizado porque el dolor es dolor post-operatorio .

86. El método de conformidad con la reivindicación 78, caracterizado porque el dolor resulta del cáncer o del tratamiento para el cáncer.

87. El método de conformidad con la reivindicación 78, caracterizado porque el dolor es dolor inflamatorio.

88. El método de conformidad con la reivindicación 87, caracterizado porque el dolor es dolor artrítico.

89. El método de conformidad con la reivindicación 87, caracterizado porque el dolor es dolor por el síndrome del intestino irritable.

90. El método de conformidad con la reivindicación 78, caracterizado porque el dolor es dolor de cabeza.

91. El método de conformidad con la reivindicación 79, caracterizado porque el agonista a-adrenérgico con actividad agonista mínima de oc-2A es un agonista de a-2B con 140 actividad agonista mínima de -2A.

92. El método de conformidad con la reivindicación 91, caracterizado porque el agonista de ct-2B con actividad agonista mínima de a-2A es una tiona.

93. El método de conformidad con la reivindicación 92, caracterizado porque el agonista a-2B con actividad agonista mínima de a-2A es un compuesto representado por la fórmula [FORMULA 3] o una sal, éster, amida, estereoisómero o mezcla racémica del mismo.

94. El método de conformidad con la reivindicación 93, caracterizado porque el agonista de a-2B con actividad agonista mínima de a-2A es el enantiomero (-) de un compuesto representado por la fórmula [FORMULA 3] o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo .

95. El método de conformidad con la reivindicación 92, caracterizado porque el agonista de a-2B con actividad agonista mínima de a-2A es un compuesto representado por la 141 fórmula [FORMULA 11] o una sal, éster, amida, estereoisómero o mezcla racémica farmacéuticamente aceptable.

96. El método de conformidad con la reivindicación 91, caracterizado porque el agonista de a-2B con actividad agonista mínima de oc-2A es una imidazolona.

97. El método de conformidad con la reivindicación 96, caracterizado porque el agonista de a-2B con actividad agonista mínima de a-2A es un compuesto representado por la fórmula [FORMULA 4] o una sal, éster, amida, estereoisómero o mezcla racémica farmacéuticamente aceptable.

98. El método de conformidad con la reivindicación 97, caracterizado porque el agonista de ot-2B con actividad agonista mínima de a-2A es el enantiomero (+) de un compuesto representado por la fórmula 142 [FORMULA 4] o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.

99. El método de conformidad con la reivindicación 91, caracterizado porque el agonista de -2B con actividad agonista mínima de a-2A es un compuesto representado por la fórmula seleccionada del grupo que consiste de H [FORMULA 9] , y todas las sales, ásteres, amidas, estereoisómeros y mezclas racémicas farmacéuticamente aceptables de los mismos.

100. El método de conformidad con la reivindicación 79, caracterizado porque el agonista a-adrenérgico con actividad agonista mínima de a-2A es administrado 143 periféricamente.

101. El método de conformidad con la reivindicación 100, caracterizado porque el agonista a-adrenérgico con actividad agonista mínima de a-2A es administrado oralmente.

102. El método de conformidad con la reivindicación 100, caracterizado porque el agonista a-adrenérgico con actividad agonista mínima de -2A es administrado a través de una minibomba subcutánea.

103. el método de conformidad con la reivindicación 80, caracterizado porque el agonista a-adrenérgico es un agonista pan-a-2.

104. El método de conformidad con la reivindicación 103, caracterizado porque el agonista pan-a-2 es un agonista pan-a- 1 pan-a-2.

105. El método de conformidad con la reivindicación 80, caracterizado porque el agonista a-adrenérgico es un compuesto seleccionado del grupo que consiste de clonidina, brimonidina, tizanidina, dexemedetomidina, norepinefriña, un compuesto representado por la fórmula [FORMULA 1] , un compuesto representado por la fórmula H [FORMULA 2], todas las sales, ésteres, amidas, estereoisómeros y mezclas racémicas farmacéuticamente aceptables de los mismos.

106. El método de conformidad con la reivindicación 80, 103, 104 ó 105, caracterizado porque el antagonista selectivo de a-2A es un 4-imidazol o una sal, éster, amida, estereoisómero o mezcla racémica farmacéuticamente aceptable del mismo.

107. El método de conformidad con la reivindicación 106, caracterizado porque el antagonista selectivo de a-2A es un compuesto representado por la fórmula H [FORMULA 13] o una sal, éster, amida, estereoisómero o mezcla racémica de farmacéuticamente aceptable del mismo.

108. El método de conformidad con la reivindicación 80, 103, 104 ó 105, caracterizado porque el antagonista selectivo de a-2A es BRL 48962 o una sal, éster, amida, 145 estereoisomero o mezcla racémica farmacéuticamente aceptable del mismo.

109. El método de conformidad con la reivindicación 80, 103, 104 ó 105, caracterizado porque el antagonista selectivo de oc-2A es periféricamente limitado.

110. El método de conformidad con la reivindicación 80, caracterizado porque el agonista a-adrenérgico y el antagonista selectivo de oc-2A cada uno es administrado periféricamente .

111. El método de conformidad con la reivindicación 80 o la reivindicación 110, caracterizado porque el agonista a-adrenérgico es administrado oralmente.

112. El método de conformidad con la reivindicación 80 o la reivindicación 110, caracterizado porque el antagonista selectivo de a-2A es administrado oralmente.

113. El método de conformidad con la reivindicación 80 o la reivindicación 110, caracterizado porque el agonista -adrenérgico es administrado a través de una minibomba subcutánea .

114. El método de conformidad con la reivindicación 80 o la reivindicación 110, caracterizado porque el antagonista selectivo de a-2A es administrado a través de una minibomba subcutánea.