MXPA04008164A

MXPA04008164A - Formas de dosificacion de liberacion controlada.

Info

Publication number: MXPA04008164A
Application number: MXPA04008164A
Authority: MX
Inventors: Fang Zhou
Original assignee: Biovail Lab Inc
Priority date: 2002-02-21
Filing date: 2003-02-21
Publication date: 2005-05-17
Also published as: MXPA04008100A; WO2003072025A3; WO2003072025A2; CA2476201A1; EP1476138B8; JP2005526047A; US20040037883A1; DK1476138T3; AU2003211145B2; ES2377729T3; NZ535456A; SI1476138T1; AU2003211146A1; ES2627842T3; CY1112517T1; JP5069395B2; PT1476138E; NO20043913L; CA2476496A1; US20150030675A1

Abstract

La invencion proporciona composiciones de recubrimiento monolitico de liberacion controlada estable para usarse en el recubrimiento de forma de dosificacion oral farmaceutica que comprenden un poliglicol con una temperatura de fusion mayor que 55 degree C y una dispersion acuosa de un copolimero de ester neutro que carece de grupos funcionales.

Description

FORMAS DE DOSIFICACIÓN DE LIBERACIÓN CONTROLADA SOLICITUDES RELACIONADAS Esta Solicitud reivindica prioridad de la Solicitud de Patente provisional de los EE.UU. Núm. 60/357,851 presentada el 21 de febrero de 2002.

CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se relaciona con un novedoso recubrimiento de película monolítica para obtener la liberación controlada de fármacos a partir de forma de dosificación oral.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La forma en que los productos químicos o fármacos se administran ha obtenido mayor atención en las últimas dos décadas. Normalmente, un producto químico se administra a elevadas dosis en un momento determinado solo para tener que volver a repetir esa dosis varias horas o días después. Esto no es económico y algunas veces da como resultado efectos secundarios dañinos. Como consecuencia, se ha enfocado una mayor atención sobre métodos para administrar fármacos de forma continua durante períodos de tiempo prolongados y en forma controlada. Las formas de dosificación de liberación prolongada o controlada proporcionan una dosis terapéutica de fármaco poco después de su administración y luego gradualmente liberan el fármaco durante un periodo de tiempo prolongado. El principal método de lograr esta liberación controlada es mediante la incorporación de fármacos dentro de polímeros o rodear o encapsular un núcleo que comprende el fármaco con un recubrimiento polimérico. Dependiendo del tipo y cantidad del fármaco, así como del tipo y cantidad del polímero y otros excipientes farmacéuticamente aceptables, así se podrá obtener el perfil deseado de liberación controlada . La mayoría de los polímeros usados para desarrollar recubrimientos para formas de dosificación de liberación controlada son hidrófobos y pueden aplicarse ya sea en forma seca, a partir de una solución o suspensión. Ya que la mayoría de estos polímeros son poco solubles en agua, normalmente se aplican al disolver el polímero en un solvente orgánico luego rociarse sobre el núcleo del fármaco y evaporando el solvente. Sin embargo, el uso de solventes orgánicos se considera problemático por diversas razones. La razón más obvia se relaciona con problemas de seguridad asociados con el uso de solventes orgánicos. Generalmente los solventes orgánicos son muy inflamables y cancerígenos. Además, los solventes orgánicos son costosos y su almacenamiento, deshecho y uso de los mismos presentan problemas ambientales. En consecuencia, se desea preparar suspensiones o soluciones acuosas con recubrimientos de liberación controlada que comprenden polímeros hidrófobos adecuados para recubrir una amplia variedad de núcleos de fármacos . Eudragit® NE30D, que contiene 30% sólidos, es una de las primeras dispersiones poliméricas acuosas usadas para recubrimiento de formas de dosificación farmacéutica. Eudragit® NE30D tiene diversas ventajas con respecto a los demás polímeros para usarse como un formador de película para obtener un perfil de fármaco de liberación controlada y por lo tanto se adecúa idealmente para las formulaciones de fármacos de liberación controlada o prolongada. El polímero forma una película suave y flexible a temperatura ambiente sin ningún plastificante . También, no se observan efectos absortivos o reacciones cuando el polímero se pone en contacto directo con un agente terapéuticamente activo. Se prepara mediante polimerización en emulsión y comprende copolímeros neutros de ésteres de etil acrilato-metil metacrilato que son insolubles con respecto a todo el intervalo de pH fisiológico pero aun así se hinchan en agua y producen membranas permeables. La permeabilidad es independiente del pH y por lo tanto es adecuada para el desarrollo de formas de dosificación orales de liberación modificada independiente del pH, siempre que la solubilidad del fármaco también sea independiente del pH. Una de las diferencias más significativas entre las dispersiones y soluciones poliméricas acuosas es la función que el agua tiene durante la formación de la película. En las soluciones, el agua es un solvente y el secado se acompaña por un incremento excesivo de la viscosidad, que a su vez suprime la velocidad de evaporación. Por lo tanto se requiere un exceso de energía para eliminar el agua. A diferencia, en las dispersiones poliméricas como Eudragit® NE30D, el agua solo es un medio de dispersión y no disuelve los polímeros. En consecuencia, se necesita menos calor para evaporar el agua. Una rápida evaporación del agua junto con un elevado contenido de sólidos de la dispersión reduce significativamente el tiempo de procesamiento. Estas propiedades son especialmente críticas cuando se trabaja con agentes terapéuticamente activos sensibles a la humedad o muy hidrosolubles . La capacidad aglutinante del pigmento de Eudragit® NE30D es muy elevada, por lo que se pueden incorporar ~2-3 partes en peso de aditivos en una parte en peso de polímero seco sin afectar las propiedades de la película. El polímero también es compatible con una amplia variedad de excipientes farmacéuticos. Generalmente se agregan los plastificantes a las formulaciones de recubrimiento para modificar sus propiedades físicas, es decir, la temperatura de transición vitrea (Tg) del polímero para hacerlo más utilizable. La Tg es la temperatura en la cual un polímero amorfo (o las regiones amorfas en un polímero parcialmente cristalino) cambia desde un estado duro y relativamente quebradizo a un estado viscoso o elástico. Los plastificantes funcionan al disminuir la Tg del polímero para que en condiciones ambientales las películas sean más suaves, más plegables y normalmente más resistentes y por lo tanto más capaces de resistir la fatiga mecánica. Sin embargo, Eudragit® NE30D tiene una baja Tg y en consecuencia no requiere el uso de plastificantes . De hecho, la adición de plastificantes puede ser nociva ya que puede incrementar la viscosidad de la formulación de Eudragit® NE30D y negar una de las ventajas distintivas de la dispersión con respecto a la solución polimérica. La incorporación de plastificantes en las formulaciones Eudragit® NE30D también puede incrementar la pegajosidad de recubrimiento y complicar el proceso de recubrimiento (Ghebre-Sellassie y Nesbit. Application of Eudragit E30D in Controlled-Release Coatings in Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Forms, J. McGinity Ed., 1989, Marcel Dekker, Inc., págs. 247-266). Debido a su baja Tg, Eudragit® NE30D es sensible a estados excesivos de secado o exposición a elevadas temperaturas. (Ghebre-Sellassie y Nesbit. Application of Eudragit E30D in Controlled-Release Coatings in Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Forms, J. McGinity EcL, 1989, Marcel Dekker, Inc., págs . 247-266) indican que el secado excesivo de recubrimiento con Eudragit® NE30D puede ser nocivo ya que estas condiciones no permiten que la formulación de recubrimiento se extiendan uniformemente y promueva la coalescencia y deformación de partículas. También, durante el proceso de recubrimiento, la temperatura del producto deberá mantenerse alrededor de 26°C. si la temperatura del producto es muy elevada, el material de recubrimiento se vuelve pegajoso debido a la baja Tg de Eudragit® NE30D, que conlleva a la aglomeración del producto recubierto. Ghebre-Sellassie y Nesbit también enfatizan que los productos recubiertos con Eudragit® NE30D no deberían almacenarse a temperaturas mayores de 40 °C, ya que las pruebas de estabilidad llevadas a cabo a temperaturas elevadas pudieran no correlacionarse con el comportamiento a largo plazo de los productos recubiertos con Eudragit® NE30D a temperatura ambiente. Se ha intentado en la técnica anterior diseñar recubrimientos microporosos de polímero acuoso adecuados para usarse en núcleos de fármacos para obtener perfiles de liberación prolongada o controlada usando Eudragits y particularmente Eudragit® NE30D. La Patente de EE.UU. Núm. ,529,791, por ejemplo, muestra formas de dosificación de liberación controlada de Diltiazem en donde el núcleo del fármaco Diltiazem esta rodeado por un copolimero o polímero hidrosoluble y/o dispersable formador de película que constituye la membrana microporosa. Los polímeros o copolímeros que se muestran, incluyen los poliacrilatos y polimetacrilatos de tipo Eudragit, como sería Eudragit NE30D, L30D y RS30D, etilcelulosa, hidroxipropil celulosa e hidroxipropilmetilcelulosa y sus derivados. Además del polímero o copolimero, la membrana microporosa contiene, preferiblemente talco y/o estearato de magnesio como lubricante, polivinilpirrolidona como plastificante, dióxido de titanio como pigmento, Tween 80 como un emulsionante y aceite de silicona como un agente antiespumante . Otros plastificantes que se muestran incluyen triacetina, dibutilftalato, dibutilsebacato, ésteres de ácido cítrico, polietilenglicoles y polipropilenglicoles . Los glóbulos recubiertos con Eudragit® NE30D se curan durante 16 horas a 50°C (Ejemplo 3) o durante 15 horas a 45°C, 5-10°C más arriba de la temperatura recomendada para Eudragit® NE30D. Además, los datos de estabilización a largo plazo no fueron presentados para los productos recubiertos sin consecuencia, no se sabe que efecto tuvo la temperatura elevada si es que hubo, sobre la estabilidad de la forma de dosificación de liberación controlada de Diltiazem. La Patente de EE.UU. Núm. 5,286,493 concierne a formulaciones estabilizadas de liberación controlada que tienen un recubrimiento de polímero acrílico acuoso. La Patente '493 también muestra el uso de los recubrimientos de liberación controlada que cubren una forma de dosificación sólida. El recubrimiento se deriva de las dispersiones acuosas de una resina acrílica, que proporciona un patrón de liberación sustancialmente estable de un fármaco a partir de la forma de dosificación. Las resinas acrílicas mostradas son el amonio metacrilato copolímero como por ejemplo Eudragit® RL30D, RS30D y sus combinaciones. Los recubrimientos acrílicos incluyen una cantidad efectiva de un agente plastificante adecuado. Los productos estables recubiertos con Eudragit® RS30D y/o RS30D se curan a temperaturas mayores que Tg de los polímeros acrílicos. La patente '493 no muestra el uso de Eudragit® NE30D. La Patente de EE.UU. Núm. 5,478,573 muestra las preparaciones farmacéuticas de propranolol de liberación prolongada o retardada supuestamente logradas al rodear un núcleo de fármaco hidrosoluble con una barrera de difusión hidratable que retarda la liberación del fármaco durante aproximadamente 2-10 horas. Se dice que esta barrera de difusión hidratable comprende un polímero formador de película como una resina acrílica o etilcelulosa o mezclas de las mismas y un aditivo que controla la velocidad de hidratación y permeabilidad en la barrera de difusión. Los polímeros insolubles preferidos formadores de película son dispersiones acuosas de resinas acrílicas completamente esterificadas como Eudragit® NE30D. Los aditivos que controlan la velocidad de hidratación y permeabilidad de difusión preferiblemente se seleccionan a partir del grupo que comprende resinas acrílicas completamente esterificadas que comprenden cadenas secundarias de amina cuaternaria, surfactantes aniónicos, lubricantes, plastificantes, materiales hidrosolubles inertes y sus mezclas. La Patente '573 muestra que los glóbulos de fármaco recubiertos con la dispersión polimérica acuosa se secan a 35°C a 60CC durante 8 horas a 5 días= No se presentan datos sobre la estabilidad a largo plazo de los productos. Otra forma de dosificación farmacéutica de liberación controlada que utiliza una dispersión de polímero acrílico acuoso se muestra en la Patente de EE.UU. Núm. 5,871,776. Sin embargo, el perfil de liberación controlada se obtiene usando múltiples capas de película. La capa más externa comprende una dispersión de polímero acrílico acuoso. El polímero acrílico preferido es Eudragit® NE30D. Los recubrimientos también pueden contener otros excipientes farmacéuticamente aceptables como cargas, antiadherentes , deslizantes/lubricantes y pigmentos farmacéuticamente aceptables. Las perlas de fármaco recubierto se curan a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 30 °C a 50 °C, más preferiblemente entre aproximadamente 35°C a 45 °C y con mayor preferencia 40 °C durante un periodo de aproximadamente 5 a 10 días, preferiblemente aproximadamente 7 días. Los inventores descubrieron sorprendentemente que a diferencia de los cortos tiempos de curado mostrados en la técnica anterior, los largos periodos de curado ayudan a estabilizar la liberación del fármaco a partir de las perlas recubiertas después de largos periodos de almacenamiento. La publicación de Patente Internacional Núm. WO 02/058677 describe una composición de recubrimiento de película que comprende una dispersión de polímero acrílico acuoso, un surfactante y estearilfumarato sódico. La dispersión de polímero acrílico es preferiblemente Eudragit® NE30D. Parece no haber ninguna enseñanza con respecto al tiempo de curado y más aún, no se presentan datos con respecto a la estabilidad a largo plazo del producto recubierto. En pocas palabras, parecería que aunque la técnica anterior muestra el uso de recubrimientos de dispersión acrílica acuosa de Eudragit® NE30D, en su mayoría, la técnica anterior no parece haber resuelto los problemas de estabilidad a largo plazo de los productos recubiertos con dispersiones acuosas de Eudragit® NE30D. Cuando se han encontrado los productos estables, la duración del curado es bastante y esto es ineficiente para los procesos de manufactura y también es problemático para el almacenamiento de productos a escala industrial. En consecuencia y dadas las ventajas y versatilidad de Eudragit® NE30D, se desea desarrollar un recubrimiento estable de liberación prolongada o controlada con cortos periodos de curado para mejorar los tiempos de procesamiento. Es por lo tanto un objetivo de la invención desarrollar este producto.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN Esta invención se relaciona con un novedoso recubrimiento monolítico de liberación controlada estable para usarse en el recubrimiento de formas orales de dosificación farmacéutica. En un aspecto, el recubrimiento comprende una dispersión acuosa de un copolímero de éster neutro sin grupos funcionales; un poliglicol que tiene una temperatura de fusión mayor a 55°C y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables; en donde la composición de recubrimiento es recubierta sobre las formas orales de dosificación farmacéutica y se cura a una temperatura al menos igual o mayor que la temperatura de fusión del poliglicol . En otro aspecto, la invención proporciona una forma de dosificación de liberación controlada que comprende un núcleo, en donde el núcleo comprende una cantidad efectiva de al menos un agente terapéuticamente activo y uno o más primeros excipientes farmacéuticamente aceptables y una composición de recubrimiento monolitico de liberación controlada estable para recubrir el núcleo, el recubrimiento comprende una dispersión acuosa de un copolimero de éster neutro sin grupos funcionales; un poliglicol que tiene una temperatura de fusión mayor que 55 °C y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, en donde la composición de recubrimientos se recubre sobre las formas orales de dosificación farmacéutica y se cura a una temperatura al menos igual o mayor que la temperatura de fusión del poliglicol. En una modalidad, el copolimero de éster neutro sin grupos funcionales se selecciona a partir del grupo que comprende Eudragit® NE30D y Eudragit® NE40D. Preferiblemente, el copolimero de éster neutro sin grupos funcionales es Eudragit® NE30D. El copolimero de éster neutro sin grupos funcionales está presente en una cantidad de aproximadamente 1% a 35% en peso de la composición de recubrimiento .

En una modalidad, el poliglicol se selecciona a partir del grupo que comprende polietilenglicol 6000, polietilenglicol 8000, polietilenglicol 10000 y polietilenglicol 20000. El poliglicol está presente en una cantidad de aproximadamente 0.1% a 10% en peso de la composición de recubrimiento. Preferiblemente, el poliglicol es polietilenglicol 8000. La adición de excipientes farmacéuticamente aceptables en la composición de recubrimiento está contemplada y puede incluir agentes antiadhesivos, agentes emulsionantes, agentes hidrófilos, agentes antiespumantes , saborizantes, colorantes, edulcorantes y cualquier combinación de los mismos. El agente antiadhesivo preferido es talco, el agente hidrófilo preferido es hidroxipropilmetilcelulosa, el agente antiespumante es simeticona, el agente emulsionante preferido es monooleato de polioxietilensorbitán y el colorante preferido es dióxido de titanio.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención concierne a novedosas dispersiones acuosas de copolímeros de éster neutro sin grupos funcionales adecuadas para usarse como recubrimientos para formas de dosificación de fármacos de liberación prolongada o controlada. La formulación de recubrimiento es bastante versátil en que puede utilizarse para recubrir una amplia variedad de núcleos de fármaco y puede manipularse fácilmente para obtener el perfil de liberación de fármaco deseado. En otra modalidad, la invención comprende una composición farmacéutica de liberación controlada, en una modalidad, una tableta, que comprende al menos una forma del agente terapéuticamente activo, en donde la composición farmacéutica comprende un núcleo y un recubrimiento de liberación controlada estable de la invención.

I . NÚCLEOS El núcleo comprende una cantidad efectiva de un agente terapéuticamente activo y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en una modalidad, es un lubricante, un aglutinante y/o una carga, opcionalmente agentes deslizantes asi como otros excipientes farmacéuticamente aceptables. Se contempla una amplia variedad de agentes terapéuticamente activos. Estos incluyen entre otros, antitusivos, antihistaminicos, descongestionantes, alcaloides, suplementos minerales, vitaminas, antiácidos, resinas de intercambio iónico, anticolesterolémicos, agentes antilipidicos , antiarritmicos, antipiréticos, analgésicos, supresores del apetito, antidepresivos, expectorantes, antiansioliticos, antiulcerativos, sustancias antiinflamatorias, dilatadores coronarios, agonistas opioides, dilatadores cerebrales, vasodilatadores periféricos, antibióticos, antivirales, psicotrópicos, estimulantes, , agentes anti-maniáticos, agentes gastrointestinales, sedantes, agentes antidiarréicos, fármacos antianginales , vasodilatadores, fármacos antihipertensivos, vasoconstrictores, tratamientos contra la migraña, antiinfecciosos, tranquilizantes, antisicóticos , fármacos antitumorales, anticoagulantes, fármacos antitrombóticos, hipnóticos, antieméticos, antináusea, anticonvulsivos, fármacos neuromusculares agentes hiper e hipoglucémicos, agentes tiroideos y antitiroideos, diuréticos, antiespasmódicos, relajantes uterinos, aditivos minerales y nutricionales, fármacos antiobesidad, fármacos anabólicos, fármacos eritropoyéticos, antiasmáticos, supresores de la tos, mucoliticos, antagonistas-H2, fármacos antiuricémicos . Las mezclas son operables dependiendo del tipo de fármacos. El experto en la técnica sabrá, basándose en su conocimiento técnico, cuales combinaciones de fármaco son aceptables. Los agentes terapéuticamente activos están presentes en una cantidad que abarca de aproximadamente 5% a 99% en peso de los núcleos. La cantidad presente es muy dependiente de los agentes, el perfil deseado de liberación controlada y la potencia de la forma de dosificación deseada. También se contemplan diferentes formas del agente terapéuticamente activo. Una forma del mismo pueden ser los enantiómeros ópticamente activos del agente terapéuticamente activo. Las sales farmacéuticamente aceptables, como ejemplo las sales de adición farmacéuticamente aceptables de los agentes terapéuticamente activos también son adecuadas. Las sales de adición farmacéuticamente aceptables y adecuadas pueden ser sal de clorhidrato, sal de bromhidrato, sal de yodhidrato, la sal de sacarinato, etc. Los agentes deslizantes mejoran la fluidez del polvo excipiente al reducir la fricción intraparticular . Esto es especialmente importante durante la producción de tabletas a elevadas velocidades de producción y durante la compactación directa = Los ejemplos de agentes deslizantes incluyen entro otros, almidón, talco, lactosa, estearatos (por ejemplo estearato de magnesio) , fosfato dibásico de calcio, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, silicato de calcio, Cabosil™, sílice coloidal (Syloid™) y aerogeles de dióxido de silicio. Los agentes deslizantes, si están presentes, abarcan cantidades mayores que aproximadamente 0% a 20%, siendo típicas las cantidades de aproximadamente 0.1% a 5%. Los lubricantes aseguran que pueda ocurrir la eyección y formación de la tableta con poca fricción entre el producto sólido y la pared del troquel. La elevada fricción durante el tableteado puede causar una serie de problemas, incluyendo una calidad de tableta inadecuada (desprendimiento o incluso fragmentación de las tabletas durante la eyección y rasguños verticales en los bordes de la tableta) incluso puede parar la producción. Por lo tanto los lubricantes influyen en casi todas las formulaciones de tabletas. Estos lubricantes incluyen pero no se limitan al ácido adipico, estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de cinc, aceites vegetales hidrogenados, cloruro de sodio, esterotex, polioxietileno, monoestearato de glicerilo, talco, polietilenglicol, benzoato de sodio, lauril sulfato sódico, lauril sulfato de magnesio, estearilfumarato de sodio, aceite mineral de poca densidad y lo similar también puede emplearse, siendo preferido el estearilfumarato de sodio. Los ésteres de ácidos grasos serosos, como el behenato de glicerilo, que se vende como productos "Compritol™" , también puede utilizarse. Otros lubricantes comerciales útiles incluyen "Stear-O- et™" y "Myvatex™ TL" . Las mezclas son operables. Los lubricantes se utilizan en cantidades que abarcan normalmente mayor que aproximadamente 0% a 10%, siendo preferida aproximadamente 0.01% a 5.0% en peso de la tableta. Se sabe bien en la técnica que además de reducir la fricción, los lubricantes pueden causar cambios indeseados en las propiedades de la tableta. La presencia de un lubricante en el polvo excipiente interfiere en forma nociva con la unión entre las partículas durante la compactación reduciendo así la resistencia de la tableta. Debido a que varios lubricantes son hidrófobos, la disolución y desintegración de la tableta normalmente se retardan mediante la adición de un lubricante. Estos efectos negativos están muy correlacionados con la cantidad de lubricante presente. Otras consideraciones conocidas en la técnica incluyen la forma en que el lubricante se mezcla, el tiempo total de mezclado y la intensidad del mismo. Con el fin de evitar estos efectos negativos, las sustancias hidrófilas pueden sustituirse por lubricantes hidrófobos. Los ejemplos incluyen, entre otros, agentes surfactantes y polietilenglicol . También puede usarse la combinación de sustancias hidrófilas e hidrófobas. Los antiadherentes reducen la adhesión entre la mezcla de polvo excipiente y las superficies de la perforadora previniendo así que las partículas se adhieran a las mismas, un fenómeno que en la técnica se conoce como "adherencia" o "pegajosidad" y es afectado por el contenido de humedad en el polvo. Un ejemplo de un antiadherente es celulosa microcristalina . Varios lubricantes como el estearato de magnesio también tienen propiedades antiadherentes. Sin embargo, otras sustancias con habilidad limitada para reducir la fricción pueden también actuar como antiadherentes . Estas sustancias incluyen por ejemplo talco y almidón. Las mezclas son operables. Si están presentes los antiadherentes, abarcan entre aproximadamente 0% a 20% en peso de la tableta dependiendo del antiadherente utilizado. Los absorbentes son sustancias que son capaces de sorber ciertas cantidades de fluidos en un estado aparentemente seco. Por lo tanto, los aceites o soluciones de fármacos en aceite pueden incorporarse en una mezcla en polvo, el cual se granula y compacta en tabletas. Otros ejemplos de sustancias absorbentes incluyen celulosa microcristalina y sílice. Los diluyentes o cargas se agregan para incrementar el peso a granel de la mezcla dando como resultado un tamaño práctico para su compresión. El diluyente o carga ideales deberán cumplir con una serie de requisitos, como por ejemplo: ser químicamente inertes, no ser higroscópicos, ser compatibles, poseer buenas propiedades biofarmacéuticas (por ejemplo ser hidrosolubles o hidrofílicos } , buenas propiedades técnicas (como buena capacidad de dilución y compactabilidad) tener un sabor aceptable y ser económicos. Una sola sustancia no puede cumplir con todos estos requisitos, las diferentes sustancias han sido usadas como diluyentes o cargas en las tabletas . La lactosa es una carga común en tabletas. Posee una serie de buenas propiedades de carga, por ejemplo se disuelve fácilmente en agua, tiene un sabor agradable, no es higroscópica y tampoco es reactiva y muestra buena compactabilidad. Otros azúcares o alcoholes de azúcar, como la glucosa, sucrosa, sorbitol y manitol han sido utilizados como cargas alternativas para la lactosa, principalmente en grageas o tabletas masticables debido a su sabor agradable. El manitol tiene un calor negativo en solución y confiere una sensación refrescante cuando se chupa o mastica. Además de los azúcares, tal vez las cargas más ampliamente utilizadas son celulosas en formas de polvo de diferentes tipo. Las celulosas son biocompatibles, químicamente inertes y tienen buenas propiedades desintegrantes y formadoras de tableta. Por lo tanto se utilizan también como aglutinantes secos y desintegrantes en tabletas. Son compatibles con varios fármacos pero debido a su higroscopicidad, pueden ser incompatibles con fármacos que tienden a hidrolizarse en estado sólido. El tipo más común de polvo de celulosa usado en la formulación para tabletas es celulosa microcristalina . Otro ejemplo importante de un diluyente o carga es el fosfato dibásico o tribásico de calcio, el cual es insoluble en agua y no higroscópico pero es hidrófilo, es decir, se humecta fácilmente con agua. Otros ejemplos de diluyentes incluyen entre otros almidón dibásico y tribásico, carbonato de calcio, sulfato de calcio y almidones modificados. Varios diluyentes se comercializan en forma "directa" para compresión, lo cual les confiere otras propiedades deseables como fluidez y aglutinación. No hay gamas típicas usadas para los diluyentes ya que la dosis y tamaño de las tabletas son variables que influyen en la cantidad de diluyente que deberá utilizarse. Los aglutinantes (a veces llamados adhesivos) se agregan para asegurarse de que las tabletas puedan formarse con la resistencia mecánica requerida. Los aglutinantes pueden agregarse en formas diferentes: (1) como un polvo seco, que se mezcla con otros ingredientes antes de la aglomeración húmeda, (2) como solución, que se utiliza como un líquido aglomerante durante la aglomeración húmeda. Estos aglutinantes normalmente se llaman "aglutinantes de solución" y (3) como un polvo seco, que se mezcla con los demás ingredientes antes de su compactacíón (tableteado y punzonado) . Estos aglutinantes normalmente se refieren como "aglutinantes secos". Los aglutinantes en solución comunes y tradicionales son el almidón, sacarosa y gelatina. Los aglutinantes de uso más común con propiedades adhesivas mejoradas son polímeros como la polivinilpirrolidona y derivados de celulosa como la hidroxipropilmetilcelulosa .

Los ejemplos de aglutinantes secos incluyen celulosa microcristalina y polivinilpirrolidona entrecruzada. Otros ejemplos de aglutinantes incluyen entre otros almidones pregelatinizados , metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa, poliacrilamidas , poliviniloxoazolidona y alcoholes polivinilicos . Si están presentes los aglutinantes abarcan cantidades aproximadamente mayores que 0% a 25% dependiendo del aglutinante usado. El proceso de fabricación del núcleo puede ser el siguiente. Al menos un agente terapéuticamente activo se granula con al menos un aglutinante, en una modalidad es un granulador, pero no necesariamente un granulador de lecho fluidizado. Al menos un aglutinante primero se disuelve y dispersa en un solvente adecuado, que en una modalidad es agua. La solución o suspensión de al menos un aglutinante se rocía sobre al menos un agente terapéuticamente activo en un granulador, que en una modalidad es un granulador de lecho fluidizado. Por ejemplo, los granuladores de lecho fluidizado fabricados por Glatt (Alemania) o Aeromatic (Suiza) pueden usarse para esta operación. Un proceso alternativo puede ser, utilizar un mezclador convencional o mezclador de alto esfuerzo constante para la granulación. Si es necesario, al menos un agente terapéuticamente activo puede mezclarse con una carga, antes del paso de granulación. Los gránulos una vez secos, pueden mezclarse con los demás excipientes farmacéuticamente aceptables, especialmente, con al menos un lubricante, pero también con al menos un agente deslizante y cualquier otro excipiente farmacéuticamente adecuado para mejorar el procesamiento. La mezcla de gránulos (que en una modalidad es al menos un lubricante) y opcionalmente al menos un agente deslizante, se prensan en tabletas. Alternativamente, al menos un agente terapéuticamente activo y al menos un lubricante puede mezclarse en un granulador, que en una modalidad es un granulador de lecho fluidizado y calentarse hasta la temperatura de fusión de al menos un lubricante para formar gránulos. Luego puede mezclarse esta mezcla con al menos una carga adecuada y comprimirse en tabletas. También, es posible mezclar al menos un agente terapéuticamente activo y al menos un lubricante (que en una modalidad es alcohol polivinilico) en un granulador, que en una modalidad es un granulador de lecho fluidizado y luego prensar los gránulos resultantes para formar tabletas. Estas pueden obtenerse mediante técnicas convencionales que en una modalidad es sobre una prensadora (giratoria) (por ejemplo Manesty Betapress®) provistos con perforadores adecuados. Las tabletas resultantes se refieren de aqui en adelante como núcleos para tabletas. Los núcleos para tableta luego se recubren con el recubrimiento semipermeable diseñado para lograr una liberación controlada de al menos un agente terapéuticamente activo.

II . FORMULACIÓN DE RECUBRIMIENTO Los copolímeros de éster neutro particularmente útiles sin ningún grupo funcional que constituyen el recubrimiento de invención descrito en la presente son Eudragit® NE30D, Eudragit® NE40D (Rohm America LLC) . El polímero preferido es Eudragit NE30D y está presente en una cantidad de aproximadamente 1% a 35% en peso de recubrimiento dependiendo del agente terapéuticamente activo que se utilice y del perfil deseado de liberación controlada. Los agentes hidrófilos también pueden incluirse en el recubrimiento para promover la humectación del mismo cuando se pone en contacto con fluidos gastrointestinales. Estos agentes hidrófilos incluyen polímeros hidrófilos hidrosolubles como hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) , hidroxipropilcelulosa (HPC) y combinaciones de los mismos. HPMC es el polímero hidrófilo soluble en agua preferido. Si se han de incluir agentes hidrófilos en la composición de recubrimiento, los mismos deberán estar presentes en una cantidad de aproximadamente 0.1% a 10% en peso de la composición de recubrimiento, preferiblemente 0.1% a 5% en peso de la composición de recubrimiento y con mayor preferencia 0.1% a 3% en peso de la composición de recubrimiento . La formulación de recubrimiento también comprende un poliglicol con una temperatura de fusión mayor que 55 °C. El poliglicol se selecciona a partir del grupo que comprende polietilenglicol 6000, polietilenglicol 8000, polietilenglicol 10000, y polietilenglicol 20000. El poliglicol preferido es polietilenglicol 8000. El poliglicol está presente en una cantidad de aproximadamente 0.1% a 5% en peso de recubrimiento. Otros derivados adecuados de poliglicol con una temperatura de fusión de al menos 55°C pueden ser, entre otros, Poloxámero 188, Poloxámero 338, Poloxámero 407, óxidos de polietileno, alquiléteres de polioxietileno y estearatos de polioxietileno . Además de los copolimeros y el poliglicol, la formulación de recubrimiento comprende otros excipientes farmacéuticamente aceptables. Los excipientes pueden incluir entre otros agentes antiadhesivos, agentes emulsionantes, agentes antiespumantes, saborizantes , colorantes, etc. Se sabe en la técnica que dependiendo de la función principal pretendida, los excipientes pueden afectar las propiedades de recubrimiento en una serie de formas y varias sustancias usadas en las formulaciones de recubrimiento pueden describirse como multifuncionales . El técnico diestro sabrá, basándose en el conocimiento técnico, cuales excipientes farmacéuticamente aceptables son adecuados para la composición deseada de recubrimiento de liberación controlada. La pegajosidad de las películas poliméricas es importante para el recubrimiento de formas sólidas de dosificación y para el paso subsecuente de curado (tratamiento térmico posterior al recubrimiento) . Durante el recubrimiento ya sea con polímeros acrílicos o celulósicos, puede ocurrir una aglomeración indeseada y a veces irreversible de varios gránulos o glóbulos o en el peor caso, un lote completo, especialmente a mayores temperaturas de procesamiento del producto. En consecuencia, se desea la adición de agentes antiadhesivos en las formulaciones de recubrimiento. Los agentes antiadhesivos que se pueden utilizar incluyen, entre otros, ácido adípico, estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de cinc, aceites vegetales hidrogenados, esterotex, monoestearato de glicerilo, talco, benzoato de sodio, laurilsulfato sódico, laurilsulfato de magnesio y lo similar. El talco es el agente antiadhesivo preferido. El talco también puede funcionar como un agente humectante. Las mezclas de agentes antiadhesivos son operables. La cantidad de agente antiadhesivo en la composición de recubrimientos se encuentra preferiblemente en la gama de aproximadamente 1% a 15% en peso de la dispersión de recubrimiento y con mayor preferencia aproximadamente 1% a 7% en peso de la dispersión de recubrimiento. Los agentes antiespumantes , que pueden incluirse en la composición de recubrimiento de la invención incluyen aceite de silicio o simeticona, siendo ésta última el agente antiespumante preferido. El agente antiespumante si está presente, se encuentra en una cantidad de hasta 0.5% en peso de la composición de recubrimiento y preferiblemente aproximadamente 0.1% a 0.4% en peso de la composición de recubrimiento. La inclusión de agentes o un agente emulsionante (también llamado emulsionantes o emulgentes) es necesaria para facilitar la emulsificación actual durante la fabricación de recubrimiento y también para asegurar una estabilidad a la emulsión durante la vida en anaquel del producto. Los agentes emulsionantes útiles para la composición de recubrimiento de la invención incluyen, entre otros, materiales que ocurren naturalmente y sus derivados semisintéticos como los polisacáridos, asi como ésteres de glicerol, éteres de celulosa, polisorbatos y esteres de sorbitán. Las mezclas son operables. El agente emulsionante preferido es polisorbato 80 (monooleato de sorbitán polioxietilenado) (Tween 80). El agente emulsionante esta presente en una cantidad de hasta aproximadamente 0.5% en peso de la composición de recubrimiento y preferiblemente 0.1% a 0.3% en peso de la composición de recubrimiento. Cualquiera de los colorantes permitidos en una fórmula para un recubrimiento de película son invariablemente colores (pigmentos) hidroinsolubles . Los pigmentos tienen ciertas ventajas con respecto a los colores hidrosolubles ya que tienden a ser más químicamente estables hacia la luz, proporcionan una mejor opacidad y poder de cubrimiento y optimizan la impermeabilidad de una película determinada al vapor de agua. Los ejemplos de colorantes adecuados incluyen, entre otros, pigmentos de óxido de hierro, dióxido de titanio y lacas de aluminio. Las mezclas son operables. El pigmento preferido es dióxido de titanio. El pigmento o colorante está presente en una cantidad que abarca de aproximadamente 0.1% a 10% en peso de la composición de recubrimiento, preferiblemente 0.1% a 5% en peso de la composición de recubrimiento y con mayor preferencia 0.1% a 2% en peso de la composición de recubrimiento . El recubrimiento puede aplicarse sobre un núcleo que comprende una cantidad efectiva del agente terapéuticamente activo mediante un proceso, que implica la atomización (rociado) de la solución o suspensión de recubrimiento sobre un lecho con los núcleos de las tabletas. Algunos ejemplos del equipo adecuado para el recubrimiento de las películas incluye: Accela Cota ( anesty Machines, Liverpool, R.U.), Hj—Coater (Freund Company, Japón) , Driacoater (Driam Metallprodukt GmbH, Alemania) , HTF/150 (GS, Italia) y IDA (Dumoulin, Francia) . Los ejemplos de unidades que funcionan mediante el principio del lecho fluidizado incluyen: Aeromatic (Fielder, Suiza y R.U.) y Glatt AG (Suiza). El aparato preferido y de mayor uso es el Accela Cota. El fluido de recubrimiento se administra al aparato de recubrimiento a partir de una bomba peristáltica a la velocidad deseada y se rocía sobre los núcleos de tabletas fluidizantes o giratorios. Los núcleos de las tabletas se precalientan hasta 30°C. Durante el proceso de recubrimiento, el intervalo de temperatura del producto se mantiene entre aproximadamente 25°C y 35°C ajustando la velocidad de flujo en la entrada y salida de aire, la temperatura de la entrada de aire y la velocidad de aspersión. Se aplica una sola capa de recubrimiento y una vez que ha terminado el rociado, los núcleos de tabletas recubiertos se secan a una temperatura de entre 30°C a 40°C por aproximadamente 3-5 minutos a una baja velocidad de cazuela y bajo flujo de aire. La cazuela se reajusta a velocidad moderada y el secado continúa durante 12-15 minutos.

Los núcleos de tabletas recubiertas se colocan en una charola y se curan (tratamiento térmico posterior al recubrimiento) en un horno eléctrico o al vapor a una temperatura mayor que la temperatura de fusión del polietilenglicol o derivado del mismo. La temperatura de curado es preferiblemente mayor que la temperatura de fusión del polietilenglicol o su derivado. El tiempo de curado preferiblemente se lleva a cabo durante 2 a 7 horas. Las tabletas recubiertas curadas se enfrian subsecuentemente a temperatura ambiente. Los descubrimientos descritos en la presente son particularmente sorprendentes en vista de las enseñanzas de la técnica anterior con respecto a Eudragit® NE30D. Como se mencionó anteriormente Eudragit® NE30D tiene una baja Tg y el uso de plastificantes , como el polietilenglicol o sus derivados no se recomienda. De hecho, como se mencionó anteriormente, la técnica anterior muestra que la adición de plastificantes puede ser nociva para Eudragit® NE30D. Sin embargo, sorprendentemente los solicitantes descubrieron que la adición de polietilenglicol o sus derivados en las cantidades descritas en la presente y el curado de las tabletas recubiertas a una temperatura mayor que la de fusión del polietilenglicol proporciona una liberación controlada del agente terapéuticamente activo. Más aún, los núcleos de tabletas recubiertas fueron estables durante el paso del tiempo. El perfil de disolución deseado obtenido proporciona un tiempo controlable de retraso como serian un perfil Welbull en forma de S. Esto es un resultado sorprendente y no se muestra en la técnica anterior. El tiempo de retraso controlado y el perfil de disolución deseado puede lograrse en un solo recubrimiento. Como podrá observarse a partir de los ejemplos no limitantes descritos a continuación, el recubrimiento de la invención es bastante versátil. La duración y tiempo para el retraso se controla por la velocidad de hidratación y el grosor del recubrimiento. La velocidad de liberación del fármaco subsecuente al retraso se determina por el grosor y permeabilidad del recubrimiento hidratado. Por lo tanto, es posible regular la velocidad de hidratación y permeabilidad del recubrimiento para que el perfil deseado del fármaco de liberación controlada pueda lograrse. No hay un grosor preferido para el recubrimiento ya que esto dependerá del fármaco que se está utilizando en el núcleo y también el perfil deseado de liberación controlada. Otros parámetros en combinación con el grosor del recubrimiento incluyen variar las concentraciones de algunos de los ingredientes de la composición estable de recubrimiento de la invención descrita y/o variar la temperatura del curado y la duración del curado de los núcleos de tabletas recubiertas. El técnico diestro sabrá que para métodos o combinación de parámetros cambia para un perfil deseado de liberación controlada . Los siguiente ejemplos no limitantes ilustran la invención: EJEMPLO 1 TABLETAS DE CLORHIDRATO DE METFORMINA 1.1 PREPARACIÓN DEL NÚCLEO DE TABLETA La siguiente formulación se prepara para tabletas con una potencia de 500 mg de clorhidrato de metformina *Aerosil 200 ** el PVA se prepara con una solución al 4% (p/p) en agua purificada. El agua purificada no se considera parte del lote teórico ya que se evapora durante el secado del núcleo en el granulador en el lecho fluidizado. ***Compritol 888 ATO Toda la metformina y dióxido de silicio se transfieren a un mezclador-V y se mezclan durante un periodo de 10 minutos. El material mezclado se descarga en un granulador de lecho fluidizado y la granulación se lleva a cabo en presencia de la solución de PVA con los siguientes parámetros de procesamiento: El L0D% (% de Limite de Detección) de los gránulos después del secado fue de no más de 3% como se determina por un balance de humedad. Después de secarse, los gránulos se dimensionan haciéndolos pasar a través de un tamiz de 0.71 inri. Los gránulos tamizados se transfieren a un mezclador-V y se mezclan con el resto de la lactosa y todo el behenato de glicerilo atomizado durante 10 minutos. Finalmente, se agrega estearato de magnesio y se lleva a cabo la mezcla durante 5-10 minutos adicionales. El perfil de disolución de los núcleos de tabletas comprimidas se determina usando las siguientes condiciones : Medio: 900 mi agua Método: aparato USP tipo II, 50 rpm a 37°C. Los núcleos de tableta son de liberación inmediata. La liberación del clorhidrato de metformina a partir de los núcleos de las tabletas es de aproximadamente 100% a los 30 minutos. 1.2 RECUBRIMIENTO DEL NÚCLEO Se prepararon las siguientes tres formulaciones de recubrimiento.

Los núcleos de tabletas con metformina se recubren en alguna de las formulaciones para recubrimiento. El proceso de recubrimiento se lleva a cabo en un aparato Glatt GPCG-1 equipado con una cámara de recubrimiento sin una columna uster. El tamaño de la malla del tamiz inferior es 200 um y el tamaño de la boquilla de aspersión es de 1 mm. La formulación de recubrimiento se prepara como sigue : Materiales Eudragit NE30D Componente A Agua HPMC 606 Componente B Agua Simeticona (DOW CORNING®) Componente C Agua Tween 80 Componente D Agua Componente E Componente D+C Talco PEG 8000 (MT) Componente F Dióxido de titanio Agua Dispersión G de recubrimiento final (A+B+C+D+E+F) 1.2.1 PREPARACIÓN DE COMPONENTE A Se transfiere agua a un recipiente de acero inoxidable de una mezcladora de alto esfuerzo cortante Silverson y se enciende la mezcladora a una baja velocidad continua para producir un mezclado suficiente. Toda el agua asignada se agrega a la dispersión Eudragit NE 30D y se mezcla durante aproximadamente 10 minutos usando una mezcladora Caframo. 1.2.2 PREPARACIÓN DE COMPONENTE B Se agrega todo el Pharmacoat 606 al agua a 65 +5°C y se mezcla durante 5 minutos usando una mezcladora Silverson de alto esfuerzo cortante a baja velocidad. 1.2.3 PREPARACIÓN DE COMPONENTE C Toda la simeticona se coloca en un vaso de 100 mi al cual se le agregan 50 g de agua y se mezclan hasta obtener uniformidad. 1.2.4 PREPARACIÓN DE COMPONENTE D Todo el Tween 80 se transfiere a un vaso de 100 mi al que se le agregan 50 g de agua y se mezclan hasta que todo el Tween 80 esté disuelto. 1.2.5 PREPARACIÓN DE COMPONENTE E La dispersión E se prepara mezclando uniformemente el componente D y el componente C. 1.2.6 PREPARACIÓN DE COMPONENTE F El agua se transfiere a un recipiente de acero inoxidable de una mezcladora Slverson de alto esfuerzo constante y la mezcladora se enciende a una baja velocidad continua para producir un vórtice suficiente. Se agrega el PEG gradualmente al vórtice se mezcla hasta que todo el PEG esté disuelto. Luego se agregan los componentes B y E y el mezclado continúa durante 5 minutos más. Se agrega todo el talco y dióxido de titanio y se mezcla durante 15 minutos adicionales . 1.2.7 PREPARACIÓN DE DISPERSIÓN G DE RECUBRIMIENTO FINAL El componente F se agrega lentamente al componente A con agitación. Los parámetros de procesamiento para el recubrimiento de los núcleos de tableta fueron los siguientes : Temperatura de recubrimiento (°C) 30- 32 Volumen de aire (m/s) 4.0- 6.5 Presión del aire de atomización (Bar) 1.3-2.3 Velocidad de aspersión del fluido 3- 6 de recubrimiento (g/min) Temperatura de secado (°C)** 30-35 ** Las tabletas recubiertas se secan durante aproximadamente 3 minutos Después de la aplicación del recubrimiento, las tabletas se curan en un horno a 62 + 2°C durante aproximadamente 2 horas. Esta temperatura es mayor que la temperatura de fusión del polietilenglicol 8000. Los núcleos de las tabletas de metformina se recubren con alguna de las ormulaciones de recubrimiento MA, MB ó MC para obtener una ganancia de peso ya sea del 14% ó 16% p/p en peso del núcleo de la tableta y se cura en un horno a una temperatura entre aproximadamente 60 °C a 75 °C durante aproximadamente 2 a 15 horas. Las pruebas de disolución de los núcleos de tabletas recubiertas se llevaron a cabo con las siguientes condiciones de disolución: Medio: 900 mi agua. Método: Aparato USP Tipo II, 50 rpm a 37°C. Los resultados se presentan en la Tabla 1 como el % de liberación en el medio del clorhidrato de metformina total HC1 en la tableta: TABLA 1 Tiempo Núcleos de Núcleos de Núcleos de (h) tableta tableta tableta recubiertos con recubiertos con recubiertos con la formulación la formulación la formulación de de de recubrimiento recubrimiento recubrimiento MC a un 14% de MA a un 16% de ti a un 14% de ganancia de peso ganancia de ganancia de peso peso 0 0 0 0 1 21.15 11.26 7.04 2 50.35 24.4 16.59 3 73.8 38.12 26.69 4 89.73 52.75 38.02 98.65 66.73 50.56 6 102.24 79.25 63.31 7 103.55 88.78 74.98 8 95.41 84.71 9 - 99.42 91.92 - 101.76 96.47 11 - 103.05 99.45 12 - 103.86 101.21 Se llevó a cabo un estudio para determinar el efecto de la temperatura de curado y la duración del curado sobre la disolución del fármaco. La temperatura de curado se fija a 65°C durante 1, 2 y 5 horas. El efecto sobre la disolución del fármaco a una temperatura de curado de 75 °C durante aproximadamente 2 horas también se determinó. Se llevaron a cabo las pruebas de disolución de las tabletas recubiertas a diferentes temperaturas de curado y periodos de tiempo con las siguientes condiciones de disolución: Medio: 900 mi agua. Método: Aparato USP Tipo II, 50 rpm a 37°C. Los resultados se presentan en la Tabla 2 como % de liberación en el medio del clorhidrato de metformina total en la tableta: TABLA 2 Tiempo MB (65°C-60 MB (65°C-120 MB (65eC-300 MB (75°C-120 ( ) min) min) min) min) 0 0 0 0 0 1 9.98 8. 08 7 6. 47 2 23.73 18 .65 17. 14 15 76 3 40.53 29.8 27. 62 25 67 4 61.77 42 .52 39 .8 36 .6 81.77 56 .48 53. 84 48 63 6 92.51 71 .32 67. 67 60 74 7 - 80 .94 79. 85 72 57 8 - 86 .35 88. 24 82 13 9 - 90 .36 92. 96 88 28 - 92 .69 95. 47 91 68 11 - 94 .87 97. 57 94 02 12 - 96 .14 98. 39 95 67 13 - 97 .37 99. 23 96 93 14 - 98 .21 99. 69 97 56 - 98 .71 99. 97 98 33 16 - 99 .47 100 .37 98 83 Se llevó a cabo el estudio para determinar efecto del tiempo y temperatura de curado sobre la disolución del fármaco. La temperatura de curado se determina a 55°C durante 5 y 16 horas. El efecto sobre la disolución del fármaco a temperatura de curado de 70 °C durante aproximadamente 2 horas también se determina. Se llevaron a cabo pruebas de disolución de las tabletas recubiertas a diferentes temperaturas periodos de tiempo de curado con las siguientes condiciones de disolución: Medio: 900 mi agua. Método: Aparato USP Tipo II, 50 rpm a 37°C. Los resultados se presentan en la Tabla 3 como % de liberación en el medio de clorhidrato de metformina total en la tableta: TABLA 3 Tiempo Núcleos de MC (55°C-5 hrs) MC (55°C-16 MC (70°C-2 hrs) tabletas hrs) 0 0 0 0 0 1 103.92 13.08 11.86 7.04 2 - 37.54 32.76 16.59 3 - 54.51 54.39 26.69 4 - 67.48 67.85 38.02 - 78.38 78.89 50.56 6 - 87.14 88.15 63.31 7 - 93.31 93.43 74.98 8 - 96.5 96.12 84.71 9 - 98.11 97.55 91.92 - 99.11 98.36 96.47 11 - 99.51 98.82 99.45 12 - 99.91 99.13 101.21 La influencia del recubrimiento con respecto a los diferentes medios de disolución en relación con agua se determinó como sigue: Medio: agua, 0.1N HC1 (pH 1.2) + Citramida, ó amortiguador de fosfato pH 5.8 + Citramida. Método: Aparato USP Tipo II, 50 rpm a 37°C. Los resultados se presentan en la Tabla 4 como % de liberación en el medio de clorhidrato de metformina total en la tableta: TABLA 4 Tiempo MC MB MC MC MB MB (h) agua Agua pH 5 .8 + pH 1 .2 + pH 5.8 + pH 1 .2 + Ci ramida Citramida Citramida Ci ramida 0 0 0 0 0 0 0 1 7. 04 11. 26 5. 62 5. 74 8.61 8. 98 2 16. 59 24 .4 13 28 13. 39 19.69 20 58 3 26. 69 38. 12 20 99 20. 83 31.23 31 96 4 38. 02 52. 75 29 47 28. 94 43.42 43 46 50. 56 66. 73 38 99 37. 84 56.09 54 97 6 63. 31 79. 25 49 47 47. 76 68.35 66 08 7 74. 98 88. 78 60 68 58. 06 78.89 76 22 8 84. 71 95. 41 72 25 68. 75 86.79 84 81 9 91. 92 99. 42 81 02 77. 34 92.06 89 75 96. 47 101 .76 86 63 83. 99 95.01 92 56 11 99. 45 103 .05 90 01 87. 32 96.72 94 64 12 101 .21 103 .86 92 45 90. 03 97.77 95 52 13 102 .36 104 .25 94 27 92. 21 98.49 96. 58 14 103 .38 95 51 93 .2 98.97 96. 79 104 .06 96 61 94. 45 99.34 97. 45 16 104 .77 97 46 95. 47 99.6 97. 74 La estabilidad de la tableta recubierta con la formulación MB recubierta a un 16% de ganancia de peso almacenada a 40°C/75% humedad relativa (HR) se determinó a intervalos periódicos durante un periodo de 10 meses determinando la disolución de metformina con las siguientes condiciones : Medio: 900 mi agua. Método: Aparato USP Tipo II, 50 rpm a 37 °C. Los datos de disolución se presentan en la Tabla 5 como % de liberación al medio de clorhidrato de metformina total en la tableta: Se llevó a cabo un estudio comparativo para determinar la biodisponibilidad después de la administración de una sola dosis de una tableta de metformina (Tablas 6 y 7) o una tableta de metformina de múltiples dosis (Tabla 8) de la invención.

TABLA 6 Tiempo Tabletas ER de 500 Tabletas ER 500 mg 500 mg Glucófago (horas) mg de Clorhidrato de Clorhidrato de b.i.d., (Lote # metformina q.d., metformina q.d., (Lote C8J247A) (Lote # 00F167) # 07 (C) /00 500 XL-HT) 0 0.0 ± 0.00 12.68 ± 39.85 2.51 ± 9.71 2 7.37 ± 15.46 53.96 ± 31.93 73.39 ± 59.00 4 343.92 ± 146.45 164.46 ± 65.57 200.20 ± 114.59 476.22 ± 151.89 176.46 ± 80.87 485.69 + 188.37 6 390.96 ± 129.93 146.23 ± 65.48 630.49 ± 161.58 7 325.99 ± 104.84 116.62 ± 59.84 707.85 ± 215.67 8 284.59 ± 104.39 97.20 ± 51.97 651.46 ± 183.34 9 242.05 ± 95.88 85.26 ± 47.76 466.04 ± 128.08 204.51 ± 86.24 77.24 + 43.17 259.19 ± 78.14 12 127.37 ± 62.84 49.53 ± 28.71 158.77 ± 42.42 16 60.11 + 37.32 21.02 ± 19.97 55.69 + 16.58 40.52 ± 30.87 15.63 ± 16.54 25.93 ± 19.96 24 19.64 + 23.26 9.49 ± 1 .00 6.01 + 12.75 TABLA 7 Tabletas ER de Tabletas ER 500 mg 500 mg 500 mg de Clorhidrato de Glucofago Clorhidrato de metformina b . i . d. , (Lote metformina q.d. , q.d. , (Lote No . No. C8J247A) (Lote No. 00F167) 07(C)/00 500 XL- HT) Sujeto Cmáx AUCo-t Tmáx Cmáx AUC0-t Tmáx Cmá AUC0- Tmáx t 1 423.94 3203.04 5.0 296.51 1589.86 5.0 901.58 5608.64 3.0 2 357.51 4267.79 10.0 - 3 318.39 1602.89 5.0 216.55 1842.90 5.0 447.61 2971.16 5.0 4 489.60 278 .57 4.0 127.03 1447.85 4.0 510.28 3504.43 4.0 592.40 3864.41 5.0 166.35 1484.23 5.0 735.54 5394.77 4.0 6 414.96 2295.36 5.0 175.21 1285.79 5.0 686.09 4258.03 4.0 7 419.53 3619.34 5.0 191.15 1415.17 5.0 520.19 3435.10 3.0 8 227.86 1548.93 5.0 203.87 1373.32 4.0 806.18 5076.93 3.0 9 664.24 4366.66 5.0 187.89 1779.67 5.0 697.26 4994.51 2.0 583.18 3398.15 5.0 14 .69 978.64 5.0 1002.36 6098.66 4.0 11 566.79 5048.15 6.0 173.95 1771.12 6.0 641.14 4709.57 5.0 12 573.18 3370.02 5.0 42.10 236.63 4.0 654.03 4208.54 4.0 13 302.20 2559.23 5.0 192.13 2090.60 5.0 586.54 4177.75 4.0 158.98 1152.05 4.0 1090.92 6671.03 5.0 16 625.70 4278.32 5.0 152.38 930.85 0.0 808.43 4882.53 4.0 19 640.76 3353.70 4.0 123. 3 496.15 5.0 578.89 3108.53 2.0 768.94 428 .70 5.0 396.18 2689.22 5.0 1125.20 6308.03 4.0 Media 498.1 3365.33 5.3 184.3 1410.25 4.5 737.0 4713.01 3.8 Des. Stnd. 151.9 1006.86 1.3 77.4 594.66 1.3 205.5 1133.00 0.9 CV (%) 30.5 29.92 25.6 42.0 42.17 29.3 27.9 24.04 24.8 Media 474.1 3199.36 5.1 168.4 1247.38 4.8 711.4 4581.55 3.6 Geométrica Mínimo 227.86 1548.93 4.00 42.10 236.63 0.00 447.61 2971.16 2.00 Máximo 768.94 5048.15 10.00 396.18 2689.22 6.00 1125.20 6671.03 5.00 TABLA 8 Tabletas ER de Tabletas ER 500 500 mg Glucofago 500 mg mg Clorhidrato b.i.d., (Lote No. Clorhidrato de de metformina C8J247A) metformina q.d. , q.d. , (Lote No. (Lote No. 07(C) /00 500 00F167) XL-HT) Sujeto Cmáx AUCo-T Tmá Cmá AUCo-T Tmáx Cmáx AUCO-T má 1 945.40 6232.57 5.0 872.61 5177.02 5.0 886.47 12899.68 3.0 3 722.90 8312.65 5.0 475.83 4403.99 5.0 628.12 10229.16 15.0 4 540.79 4332.49 4.0 155.28 1538.15 4.0 580.82 7692.77 3.0 1562.92 10130.87 5.0 401.35 3980.27 5.0 968.26 12011.86 3.0 6 770.21 5346.86 6.0 425.47 3514.28 4.0 821.17 10603.35 3.0 7 560.34 4490.96 5.0 409.97 3884.59 5.0 721.95 10518.02 4.0 8 1105.38 8133.56 5.0 442.39 4111.28 5.0 757. 5 11971.60 4.0 9 727.04 4863.71 5.0 541.01 5228.69 5.0 977.96 12244.88 4.0 1150.00 7974.91 5.0 69 .61 4673.33 5.0 1123.79 14656.81 4.0 11 983.35 6791.08 5.0 59 .71 5228.49 6.0 817.43 10463.89 5.0 12 961.04 6548.23 5.0 45 .24 4037.80 5.0 856.27 11769.61 4.0 13 963.88 8612.93 6.0 430.68 4788.57 5.0 734.24 12074.02 4.0 14 615.73 5939.67 5.0 16 990.87 5890.99 5.0 359.87 3273.11 5.0 567.54 7890.22 3.0 19 835.28 4797.61 4.0 368.31 2801.78 4.0 893.94 11735.13 4.0 3835.55 11037.19 6.0 77 .96 6522.10 5.0 970.78 15109.04 6.0 Media 1110.3 6899.77 5.1 501.1 4318.94 4.9 820 = 4 11458 , 00 4.6 Des. Stnd. 795.1 2072.53 0.6 176.3 1222.75 0.5 158.5 2042.45 3.0 CV (%) 71.6 30.04 11.7 35.2 28.31 10.3 19.3 17.83 65.1 Media 973.3 6620.63 5.0 469.2 4119.36 4.8 805.7 11278.47 4.1 Geométrica Mínimo 540.79 4332.49 4.00 155.28 1538.15 4.00 567.54 7692.77 3.00 Máximo 3835.55 11037.19 6.00 872.61 6522.10 6.00 1123.79 15109.04 15.00 EJEMPLO 2 TABLETAS DE CLORHIDRATO DE BUPROPIONA 2.1 Preparación del núcleo de la tableta La siguiente formulación se preparó para tabletas de clorhidrato de bupropiona con potencia de 300 mg y 150 mg ** El PVA se prepara como una solución al 4.6% (p/p) en agua purificada. El agua purificada no se considera como parte del tamaño teórico de lote ya que se evapora durante el secado del núcleo en el granulador de lecho fluidizado. *** Compritol 888 ATQ. Los núcleos de la tableta se preparan como se describe anteriormente para el HC1 de oxicodona. Los gránulos se comprimen ya sea en tabletas de 320 mg (para tabletas con potencia de 300 mg) o en tabletas de 160 mg (para tabletas con potencia de 150 mg) . El perfil de disolución de las tabletas comprimidas se determina con las siguientes condiciones: Medio: 900 mi agua. Método: Aparato USP Tipo II, 50 rpm a 37 °C. La liberación del clorhidrato de bupropiona de los núcleos de las tabletas es de aproximadamente 100% durante 30 minutos. 2.2 Recubrimiento del núcleo Se preparan las iguientes formulaciones recubrimiento para núcleos tableta de clorhidrato bupropiona con potencia de 300 mg Las siguientes dos formulaciones de recubrimiento se preparan para los núcleos de tabletas de clorhidrato de bupropiona con potencia de 150 mg: Ingredientes BF (%p/p) BG (%p/p) Eudragit NE 30D (líquido) 26.82 26.82 Talco 400 4.02 3.62 Dióxido de titanio 0.81 0.81 HPMC 606 2.82 3.22 PEG 8000 2.01 2.01 Simeticona 0.2 0.2 Tween 80 0.1 0.1 Agua purificada 63.22 63.22 Total 100.00 100.00 Las tabletas con núcleo de clorhidrato de bupropiona de 300 mg se recubren con alguna de las formulaciones de recubrimiento BA-BE a un 15% de ganancia de peso como se describe para las tabletas con núcleo de clorhidrato de metformina. Los núcleos de tabletas recubiertas se curan a 62 ± 2°C. Las pruebas de disolución de los núcleos de tabletas recubiertos se llevaron a cabo con las siguientes condiciones de disolución: Medio: 900 mi 0.1N HC1 agua. Método: Aparato USP Tipo I, 75 rpm a 37 °C. Los resultados se presentan en las Tablas 9 y 10 como % de liberación en 0.1N HC1 y agua respectivamente, del clorhidrato de bupropiona total en la tableta de 300 mg: TABLA 9 Tiempo (h) BB BC BD BE 0 0 0 n ? U 1 2.6 4.18 1.73 2.2 2 5.9 9.03 4.23 4.58 3 9 14.3 6.44 6.62 4 12 19.89 8.43 10.25 5 15.5 27.23 10.44 12.93 6 19.3 33.14 12.6 16.65 7 23.7 40.45 14.9 20.43 8 28.5 46.81 17.32 24.39 9 33.7 52.46 20.04 29.24 10 39.1 59.59 23 34.72 11 44.5 64.57 26.3 38.98 12 49.9 69.7 29.84 44.62 13 55 74.6 33.66 47.26 14 59.9 78.17 37.69 51.94 15 64.5 81.99 41.85 56.03 16 69 85.05 46.37 60.72 17 88.58 50.72 63.61 18 91.14 54.7 67.4 19 92.25 58.4 70.4 93.62 62.1 73.93 21 94.86 65.6 76.55 22 95.72 68.9 77.86 23 96.25 72.1 79.97 24 96.69 75.1 82.32 TABLA 10 Tiempo BA BB BC BD BE ( ) 0 0 0 0 0 0 1 1 1.97 4.62 1.6 2.4 2 2.5 4.65 8.73 3.6 5.1 3 3.8 7.3 12.7 5.3 7.3 4 4.8 9.93 17.09 6.8 9.3 5.8 12.73 21.96 8.2 11.4 6 6.7 16 27.37 9.6 13.5 7 7.6 19 = 3 i a 11 i c o 8 8.5 22.5 39.22 12.5 18.3 9 9.4 26 45.16 14 21 10.3 29.1 50.78 15.7 23.9 11 11.2 33.2 56.13 17.5 27.15 12 12.3 36.7 61.09 19.5 30.52 13 13.4 40.7 65.72 21.7 34.11 14 14.6 44.5 69.95 24.2 37.89 15.8 47.8 73.76 26.8 41.58 16 17.2 51.5 77.15 29.8 45.27 17 54.9 80.1 33.3 48.91 18 58.6 82.65 37.1 52.59 19 61.7 84.75 40.7 56.06 64.7 86.51 45.6 59.35 21 68.2 87.97 50.1 62.5 22 71.4 89.15 53.8 65.67 23 74.3 90.12 57.3 68.49 24 77 90.96 60.4 71.1 Los núcleos de tabletas de 150 mg se recubren con las formulaciones BF y BG a 15% y 25% de ganancia de peso respectivamente y las pruebas de disolución se llevan a cabo en estas tabletas con las siguientes condiciones: Medio: 900 mi 0.1N HC1. Método: Aparato USP Tipo I, 75 rpm a 37 °C. Los datos de disolución se presentan en la Tabla 11 como % liberación en el medio de clorhidrato de bupropiona total: TABLA 11 Tiempo (h) BG (25% ganancia de peso) BF (15% ganancia de peso) 0 0 0 1 1.61 2.89 2 5.75 6.9 3 9.89 10.83 4 14.3 15.3 5 19.3 20.38 6 24.58 25.98 7 29.97 31.91 8 35.18 37.86 9 40.18 43.79 10 44.87 49.29 11 49.33 54.64 12 53.55 59.58 13 57.49 64.28 14 61.33 68.63 15 64.87 72.65 16 68.24 76.34 17 71.41 79.71 18 74.32 82.7 19 77.05 85.31 20 79.55 87.52 21 81.84 89.38 22 83.92 90.97 23 85.64 92.34 24 87.31 93.47 La estabilidad de la tableta recubierta con la formulación BG suplementada con 0.65% dióxido de titanio y 0.12% pigmento sintético de óxido de hierro. La tableta se recubrió a un 20% de ganancia de peso almacenándose a 40°C/75% de humedad relativa (HR) que se determinó a intervalos periódicos durante un periodo de 3 meses para determinar la disolución de la bupropiona bajo las siguientes condiciones: Medio: 900 mi 0.1N HC1. Método: Aparato USP Tipo I, 75 rpm a 37°C.

Los datos de disolución se presentan en la Tabla como % liberación en el medio de clorhidrato de ropiona total en la tableta: Se llevó a cabo un estudio comparativo para determinar la biodisponibilidad después de la administración de una sola dosis de tableta de bupropiona (Tablas 13 y 14) de la invención.

TABLA 13 Tiempo Tabletas ER de 150 Tabletas ER de 150 Tabletas XL de (hrs) mg de HC1 de mg de HC1 de 160 mg de HC1 bupropiona bupropiona de bupropiona (Lote No. Bup-Bio (Lote No. Bup-Bio (Lote No. (AQ) 02C-02/150 NE) (AQ) 03A-02/150-S) O2A063) 0 0.00 ± 0.00 0.00 + 0.00 0.00 + 0.00 0.5 0.00 + 0.00 0.00 + 0.00 0.00 + 0.00 1 0.14 + 0.51 0.00 + 0.00 0.00 + 0.00 1.5 1.37 + 1.55 0.00 + 0.00 0.00 + 0.00 2 4.27 + 2.25 0.00 + 0.00 0.81 + 1.64 2.5 7.14 + 2.76 0.43 + 0.60 3.25 + 3.40 3 9.55 + 3.57 1.15 + 0.96 11.56 + 10.81 3.5 11.49 + 4.68 2.35 + 1.72 22.75 + 16.54 4 12.12 + 4.91 3.26 + 2.25 30.24 + 18.87 4.5 13.35 + 5.35 5.37 + 4.20 39.88 + 23.52 17.35 + 6.80 7.27 + 3.59 53.42 + 20.15 .5 17. 0 + 6.69 8.53 + 3.34 60.76 + 19.45 6 16.07 + 5.48 9.40 + 3.82 62.08 + 18.83 8 13.00 + 5.34 8.98 + 4.17 46.47 + 16.36 22.40 + 10.48 16.39 + 20.64 44.23 + 15.86 12 34.46 + 13.26 18.57 + 13.43 35.14 + 15.55 16 28.01 + 9.36 27.36 + 15.05 20.40 + 6.96 24 17.87 + 8.27 19.81 + 8.32 10.11 + 3.58 36 6.76 + 3.93 8.51 + 7.13 4.94 + 1.58 48 3.51 + 1.36 4.01 + 2.26 3.41 + 1.66 72 1.35 + 0.88 1.65 + 0.83 1.21 + 0.90 96 0.19 + 0.46 0.35 + 0.55 0.21 + 0.51 120 0.00 + 0.00 0.00 + 0.00 0.00 + 0.00 TABLA 14 Tabletas ER de 150 Tabletas ER de 150 Tabletas XL de 150 mg de HC1 de mg de HC1 de mg de HC1 de bupropiona bupropiona (Lote No. bupropiona (Lote (Lote No. Bup-Bio Bup-Bio (AQ) 03A- No. O2A063) (AQ) 02C-02/150 NE) 02/150-S) SUJETO AÜC CMAX TMAX AUC CMAX TMAX AUC CMAX TMAX 1 783.88 27.72 24.0 637.03 36.23 12.0 654.49 74.73 5.5 2 366.41 28.05 12.0 550.51 30.78 16.0 534.11 53.70 6.0 3 1179.19 52.75 16.0 1223.27 86.66 10.0 1223.86 91.77 6.0 4 789.01 44.01 12.0 167.84 17.49 4.5 954.87 106.52 5.5 730.90 44.92 10.0 518.11 29.30 16.0 881.67 62.52 6.0 7 577.62 27.97 16.0 577.76 24.60 24.0 677.27 54.21 10.0 8 1095.68 32.75 24.0 1094.55 32.36 24.0 1098.80 75.11 10.0 9 494.33 23.05 12.0 495.00 17.49 16.0 440.79 43.58 5.5 1000.63 35.30 16.0 911.09 35.40 24.0 1093.05 70.28 5.5 12 837.22 32.33 12.0 877.09 23.13 36.0 747.36 50.07 5.0 13 855.14 46.38 12.0 911.36 58.44 16.0 836.02 69.49 6.0 14 806.11 55.63 12.0 572.52 21.93 16.0 1050.24 85.35 8.0 612.93 27.04 16.0 717.12 36.47 16.0 613.25 72.73 5.5 16 654.03 57.51 12.0 699.39 23.97 16.0 1082.74 71.07 6.0 Media 770.22 38.24 14.71 710.90 33.87 17.61 849.18 70.08 6.46 Desv . 224.61 11.70 4.41 272.38 18.43 7.55 243.23 17.02 1.65 estándar CV (%) 29.16 30.58 29.97 38.32 54.41 42.85 28.64 24.29 25.47 Media 737.74 36.63 14.20 650.74 30.60 16.00 814.20 68.19 6.30 Geométrica Mínimo 366.41 23.05 10.00 167.84 17.49 4.50 440.79 43.58 5.00 Máximo 1179.19 57.51 24.00 1223.27 86.66 36.00 1223.86 106.52 10.00 EJEMPLO 3. TABLETAS DE CLORHIDRATO DE TRAMADOL 1 Preparación del núcleo de la tableta La siguiente formulación se prepara para tabletas clorhidrato de tramadol con potencia de 40 mg ú 80 mg: Ingredientes % p/p % p/p HC1 de tramadol 40.0 80.0 Dióxido de silicio* 0.4 0.4 Alcohol polivinilico (PVA)** 1.1 0.9 Lactosa anhidra DT 56.5 16.69 Behenato de glicerilo atomizado*** 2.00 2.00 Total 100.00 100.00 * Aerosil 200. ** El PVA se prepara como una solución al 3.8% (p/p) en agua purificada. El agua purificada no se considera como parte del tamaño teórico de lote, ya gue se evapora durante el secado del núcleo en el granulador de lecho fluidizado. *** Compritol 888 ATO. Todos los ingredientes fueron transferidos a un mezclador-V y se procesaron como se describe anteriormente para el clorhidrato de metformina. Subsecuentemente los gránulos fueron comprimidos en tabletas. El perfil de disolución de los núcleos de tabletas comprimidas se determinó con las siguientes condiciones: Medio: 900 mi agua. Método: Aparato USP Tipo II, 75 rpm a 37°C. Los núcleos de las tabletas son de liberación inmediata. La liberación del clorhidrato de tramadol a partir de los núcleos de las tabletas fue del 100% durante 30 minutos. 3.2 Recubrimiento del núcleo Se preparan las siguientes cuatro formulaciones de recubrimiento: Ingredientes TA TB TC TD (%p/p) (%p/p) (%p/p) (%p/p) Eudragit NE 30D (liquido) 38.5 33.3 27.74 28.82 Talco 400 4.7 4.21 4.14 4.32 Dióxido de titanio 1.6 1.35 1.2 1.24 HPMC 606 1.4 1.35 1.02 1.05 PE6 8000 0 1.18 0 0.43 Simeticona 0.32 0.25 0.2 0.21 Tween 80 0.24 0.2 0.12 0.12 Agua purificada 53.24 58.16 65.58 63.81 Total 100 100 100 100 El proceso de recubrimiento se llevó a cabo como se describió anteriormente para las tabletas de clorhidrato de metformina. Los núcleos de tableta recubiertos se curaron a 62 + °C durante aproximadamente 2 horas. Se recubren los núcleos de la tableta de tramadol con algunas de las formulaciones de recubrimiento TA, TB, TC y TD. El recubrimiento fue aplicado a una ganancia de peso de aproximadamente 8% a 18%. Las temperaturas de curado abarcan de aproximadamente 60 °C a 65 °C y los tiempos de curado fueron de 3 a 4 horas. Las pruebas de disolución se llevaron a cabo como sigue: Medio: 900 mi 0.1 N HC1 (pH 1.2). Método: Aparato USP Tipo I, 75 rpm a 37°C. Los datos de disolución se presentan en la Tabla 15 como % de liberación en el medio de clorhidrato de tramadol total: TABLA 15 Tiempo TD (8% C (8% TB (13% TA (18% (hrs) ganancia de ganancia de ganancia de ganancia de peso, peso, curado peso , curado peso, curado curado a a 65°C a 65°C a 65°C 65°C durante 3 durante 4 durante 3 durante 3 horas) horas) horas) horas) 0 0 0 0 0 1 1. 15 1. 64 0. 29 1. 31 2 3. 05 5. 16 0. 44 1. 94 3 5. 48 10 83 0. 89 2 .5 4 8. 32 21 09 1. 73 3. 23 11 26 37 21 2. 89 3. 92 6 15 07 51 97 4 .1 4. 93 7 20 65 54 5. 32 5. 94 8 25 01 76 21 6. 55 6. 97 9 30 96 83 67 7. 92 8. 24 36 99 90 23 9. 22 9. 65 11 43 48 94 47 10 .58 12 .1 12 49 .4 97 .8 12 .07 17 .08 13 55 33 100 .02 13 .55 21 .78 14 60 97 101.6 15 .25 31 .93 66 43 102 .66 17 .02 38 .89 16 71 33 103 .39 19 .12 44 .12 17 76 25 103 .92 21 .3 48 .31 18 80 54 23 .76 52 .18 19 84 05 26 .36 55 .78 87 18 28 .93 58 .96 21 89 85 31 .48 61 .62 22 91 87 64 .63 23 93 65 66 .97 24 95 .2 69 .54 Las tabletas recubiertas con la formulación TC se curaron ya sea a 60°C durante 3 horas o durante 22 horas o a 70 °C durante 3 horas. Las pruebas de disolución se llevaron a cabo de la siguiente manera: Medio: 900 mi 0.1N HC1. Método: Aparato USP Tipo I, 75 rpm a 37°C. Los datos de disolución se presentan en la Tabla 16 como el % de liberación en el medio de clorhidrato de tramadol total: TABLA 16 Tiempo (h) TC curado a TC curado a TC curado a 60°C durante 70°C durante 3 60°C durante 3 22 horas horas horas 0 0 0 0 1 1.4032 1.3888 1.64 2 3.9566 3.8022 5.16 3 7.9378 7.3746 10.83 4 13.631 12.784 21.09 5 21.956 20 = 607 37.21 6 32.55 31.338 51.97 7 44.124 42.846 65.54 8 54.9 53.873 76.21 9 64.3 63.568 83.67 10 73 71.219 90.23 11 79.5 77.418 94.47 12 84 82.787 97.8 13 88.5 86.683 100.02 14 91.5 89.748 101.6 15 94 92.209 102.66 16 96 94.006 103.39 17 97.7 95.484 103.92 18 98.9 96. 59 19 100 97.853 20 100.6 98.695 21 101.4 99.294 22 101.9 23 102.4 24 102.6 El núcleo de tableta de tramadol de 80 mg se recubrió con aproximadamente 8% de ganancia de peso con la formulación TD y se curó a una temperatura aproximada de 65 °C durante 3 horas. Las pruebas de disolución en las tabletas se llevaron a cabo con las siguientes condiciones: Medio: 900 mi 0.1 N HC1, pH 5.8 amortiguador fosfato, ó pH 6.8 amortiguador fosfato. Método: Aparato USP Tipo I, 75 rpm a 37°C. Los datos de disolución se presentan en la Tabla 17 como el % de liberación en el medio de clorhidrato de tramadol total: TABLA 17 Tiempo (h) TD - pH 1,2 TD - pH 5.8 TD - pri 6.8 0 0 0 0 1 0.58 0.5 0.44 2 1.49 1.96 1.61 3 2.66 3.81 2.84 4 4.12 6.2 4.58 5 6.18 7.79 6.99 6 9.34 12.6 11.16 7 14.43 18.73 19.19 8 22.98 28.78 32.31 9 34.85 42.14 48.55 10 49.13 55.48 62.39 11 62.65 65.45 71.88 12 73.37 72.39 78.03 13 81.08 77.11 82.39 14 85.36 80.71 85.52 15 88.37 83.36 87.77 16 90.66 85.54 89.72 17 92.34 87.33 91.14 18 93.79 88.83 92.42 19 94.92 89.9 93.44 95.74 91.04 94.3 21 96.36 91.72 95.08 22 96.97 92.63 95.65 23 97.51 93.11 96.25 24 97.94 93.68 96.78

Claims

REIVINDICACIONES : 1. Una composición de recubrimiento monolítico de liberación controlada estable para usarse en el recubrimiento de una forma de dosificación oral farmacéutica, caracterizada porque el recubrimiento comprende : a) una dispersión acuosa de un copolímero de éster neutro sin ningún grupo funcional; b) un poliglicol que tiene una temperatura de fusión mayor que 55°C, y c) uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables ; en donde la composición de recubrimiento se recubre sobre la forma de dosificación oral farmacéutica y se cura a una temperatura al menos igual o mayor que la temperatura de fusión del poliglicol.
2. La composición de recubrimiento de liberación controlada estable de conformidad con la reivindicación 1, en donde el copolímero de éster neutro sin grupos funcionales se selecciona a partir del grupo que comprende Eudragit NE30D, Eudragit NE40D y cualquier combinación de los mismos.
3. La composición de recubrimiento de liberación controlada estable de conformidad con la reivindicación 2, en donde el copolímero de éster neutro sin grupos funcionales es NE30D.
4. La composición de recubrimiento de liberación controlada estable de conformidad con la reivindicación 1, en donde el copolimero de éster neutro sin grupos funcionales se encuentra presente en una cantidad que abarca de aproximadamente 1% a 35% en peso de la composición de recubrimiento.
5. La composición de recubrimiento de liberación controlada estable de conformidad con la reivindicación 4, en donde el copolimero de éster neutro sin grupos funcionales se encuentra presente en una cantidad que abarca aproximadamente 1% a 25% en peso de la composición de recubrimiento.
6. La composición de recubrimiento de liberación controlada estable de conformidad con la reivindicación 5, en donde el copolimero de éster neutro sin grupos funcionales está presente en una cantidad de aproximadamente 1% a 7%.
7. La composición de recubrimiento de liberación controlada estable de conformidad con la reivindicación 1, en donde el poliglicol se selecciona a partir del grupo que comprende polietilenglicol 8000, polietilenglicol 10000, polietilenglicol 20000, Poloxámero 188, Poloxámero 338, Poloxámero 407, óxido de polietileno, alquil éteres de polioxietileno, ésteres de ácidos grasos de polioxietilensorbitán, y estearatos de polioxietileno .
8. La composición de recubrimiento de liberación controlada estable de conformidad con la reivindicación 1, en donde el poliglicol se selecciona a partir del grupo que comprende polietilenglicol 8000, polietilenglicol 10000, polietilenglicol 2000 y cualquier combinación de los mismos.
9. La composición de recubrimiento de liberación controlada estable de conformidad con la reivindicación 8, en donde el polietilenglicol es polietilenglicol 8000.
10. La composición de recubrimiento de liberación controlada estable de conformidad con la reivindicación 1, en donde el polietilenglicol o su derivado está presente en una cantidad que abarca aproximadamente 0.1% a 10% en peso de la composición de recubrimiento .
11. La composición de recubrimiento de liberación controlada estable de conformidad con la reivindicación 10, en donde porque el polietilenglicol o su derivado está presente en una cantidad que abarca aproximadamente 0.1% a 5% en peso de la composición de recubrimiento .
12. La composición de recubrimiento de liberación controlada de conformidad con la reivindicación 11, en donde el polietilenglicol o su derivado está presente en una cantidad que abarca aproximadamente 0.1% a 3% en peso de la composición de recubrimiento.
13. La composición de recubrimiento de liberación controlada de conformidad con la reivindicación 12, en donde el polietilenglicol o su derivado está presente en una cantidad de aproximadamente 0.1% a 0.5% en peso de la composición de recubrimiento.
14. La composición de recubrimiento de liberación controlada estable de conformidad con la reivindicación 1, en donde uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables se selecciona a partir del grupo que comprende agentes antiadherentes, agentes emulsionantes, agentes hidrófilos, agentes antiespumantes, saborizantes, colorantes, edulcorantes y cualquier combinación de los mismos.
15. La composición de recubrimiento de liberación controlada estable de conformidad con la reivindicación 14, en donde el agente antiadherente se selecciona a partir del grupo que comprende ácido adipico, estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de zinc, agentes vegetales hidrogenados, esterotex, monoestearato de glicerilo, talco, benzoato de sodio, lauril sulfato sódico, lauril sulfato de magnesio y cualquier combinación de los mismos.
16. La composición de recubrimiento de liberación controlada estable de conformidad con la reivindicación 15, en donde el agente antiadherente es talco .
17. La composición de recubrimiento de liberación controlada estable de conformidad con la reivindicación 15, en donde el agente adherente está presente en una cantidad de aproximadamente 1% a 15% en peso de la composición de recubrimiento.
18. La composición de recubrimiento de liberación controlada estable de conformidad con la reivindicación 16, en donde el agente antiadherente está presente en una cantidad de aproximadamente 1% a 7%.
19. La composición de recubrimiento de liberación controlada estable de conformidad con la reivindicación 14 , en donde el agente hidrófilo se selecciona a partir del grupo que comprende hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y cualquier combinación de los mismos.
20. La composición de recubrimiento de liberación controlada estable de conformidad con la reivindicación 19, en donde el agente hidrófilo es hidroxipropilmetilcelulosa .
21. La composición de recubrimiento de liberación controlada estable de conformidad con la reivindicación 19, en donde el agente hidrófilo está presente en una cantidad de aproximadamente 0.1% a 10% en peso de la composición de recubrimiento.
22. La composición de recubrimiento de liberación controlada estable de conformidad con la reivindicación 21, en donde el agente hidrófilo está presente en una cantidad de aproximadamente 0.1% a 6% en peso de la composición de recubrimiento.
23. La composición de recubrimiento de liberación controlada estable de conformidad con la reivindicación 22, en donde el agente hidrófilo está presente en una cantidad de aproximadamente 0.1% a 3% en peso de la composición de recubrimiento.
24. La composición de recubrimiento de liberación controlada estable de conformidad con la reivindicación 14, en donde el agente antiespumante se selecciona a partir del grupo que comprende aceite de silicio, simeticona y cualquier combinación de los mismos.
25. La composición de recubrimiento de liberación controlada estable de conformidad con la reivindicación 24, en donde el agente antiespumante es simeticona .
26. La composición de recubrimiento de liberación controlada estable de conformidad con la reivindicación 24, en donde el agente antiespumante está presente en una cantidad de hasta aproximadamente 0.5% en peso de la composición de recubrimiento.
27. La composición de recubrimiento de liberación controlada estable de conformidad con la reivindicación 26, en donde el agente antiespumante está presente en una cantidad de aproximadamente 0.1% a 0.4% en peso de la composición de recubrimiento.
28. La composición de recubrimiento de liberación controlada estable de conformidad con la reivindicación 14, en donde el agente emulsionante se selecciona a partir del grupo que comprende polisacáridos , ésteres de glicerol, éteres de celulosa, ésteres de sorbitán, polisorbatos y cualquier combinación de los mismos .
29. La composición de recubrimiento de liberación controlada estable de conformidad con la reivindicación 28, en donde el polisorbato es monooleato de sorbitán polioxietilenado .
30. La composición de recubrimiento de liberación controlada estable de conformidad con la reivindicación 29, en donde el monooleato de sorbitán polioxietilenado está presente en una cantidad de aproximadamente 0.5% en peso de la composición de recubrimiento .
31. La composición de recubrimiento de liberación controlada estable de conformidad con la reivindicación 30, en donde el monooleato de sorbitán polioxietilenado está presente en una cantidad de aproximadamente 0.1% a 0.3% en peso de la composición de recubrimiento .
32. La composición de recubrimiento de liberación controlada estable de conformidad con la reivindicación 14, en donde el colorante se selecciona a partir del grupo que comprende pigmentos de óxido de hierro, dióxido de titanio, Lacas de aluminio y cualquier combinación de los mismos.
33. La composición de recubrimiento de liberación controlada estable de conformidad con la reivindicación 32, en donde el colorante es dióxido de titanio .
34. La composición de recubrimiento de liberación controlada estable de conformidad con la reivindicación 32, en donde el colorante está presente en una cantidad de aproximadamente 0.1% a 10% en peso de la composición de recubrimiento.
35. La composición de recubrimiento de liberación controlada estable de conformidad con la reivindicación 34, en donde el colorante está presente en una cantidad de aproximadamente 0.1% a 5% en peso de la composición de recubrimiento.
36. La composición de recubrimiento de liberación controlada estable de conformidad con la reivindicación 35, en donde el colorante está presente en una cantidad de aproximadamente 0.1% a 2% en peso de la composición de recubrimiento.
37. La composición de recubrimiento de liberación controlada estable de conformidad con la reivindicación 1, en donde la forma de dosificación oral farmacéutica se selecciona a partir del grupo que comprende tabletas y cápsulas.
38. Una composición de recubrimiento monolítico de liberación controlada estable para usarse en el recubrimiento de una . forma de dosificación oral farmacéutica, caracterizada porque el recubrimiento comprende una dispersión acuosa de Eudragit NE30D, polietilenglicol 8000, hidroxipropilmetilceiulosa, talco, simeticona, dióxido de titanio y monooleato de sorbitán polioxietilenado, el Eudragit NE30D está presente en una cantidad de aproximadamente 1% a 35% en peso de la composición de recubrimiento, el polietilenglicol está presente en una cantidad de aproximadamente 0.1% a 3% en peso de la composición de recubrimiento, la hidroxipropilmetilceiulosa está presente en una cantidad de aproximadamente 0.1% a 6% en peso de la composición de recubrimiento, el talco está presente en una cantidad de aproximadamente 0.1% a 7% en peso de la composición de recubrimiento, la simeticona está presente en una cantidad de hasta aproximadamente 0.5% en peso de la composición de recubrimiento, el monooleato de sorbitán polioxietilenado está presente en una cantidad de hasta aproximadamente 0.5% en peso de la composición de recubrimiento, el dióxido de titanio está presente en una cantidad de aproximadamente 0.% a 2% en peso de la composición de recubrimiento; y la composición se recubre sobre la forma de dosificación oral farmacéutica y se cura a una temperatura al menos igual o mayor que la temperatura de fusión del poliglicol.
39. La forma de dosificación oral de liberación controlada de conformidad con la reivindicación 38, en donde la forma de dosificación farmacéutica se selecciona a partir del grupo que comprende tabletas y cápsulas.
40. Una forma de dosificación oral de liberación controlada caracterizada porque comprende: a) un núcleo, en donde el núcleo comprende: i) una cantidad efectiva de al menos un agente terapéuticamente activo, y ii) uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, y b) una composición de recubrimiento monolítico de liberación controlada estable para recubrir el núcleo, la composición de recubrimiento comprende: i) una dispersión acuosa de un copolimero de éster neutro sin ningún grupo funcional; ii) un poliglicol con una temperatura de fusión mayor que 55°C, y iii) uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables secundarios; en donde la composición de recubrimiento se recubre sobre el núcleo y se cura a una temperatura al menos igual o mayor que la temperatura de fusión del poliglicol.