MXPA04008132A - Oxadiazoles y tiadiazoles y su uso como inhibidores de metaloproteinasa. - Google Patents
Oxadiazoles y tiadiazoles y su uso como inhibidores de metaloproteinasa.Info
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Abstract
Compuesto de la formula (IA) o (IB),(ver formulas IA y IB)en donde W representa HO(C=O), HONH(C=O)- o H(C=O)N(OH)-; X representa -O- o -S-; y R1, R2 y R3 son como se define en la descripcion y reivindicaciones, son inhibidores de metaloproteinasas de matriz, en particular MMP9 y/o MM12.
Description
OXADIAZOLES Y TIADIAZOLES Y SU USO COMO INHIBIDORES DE M ETALOPROTE I ÑAS A
CAMPO DE LA INVENCION
La presente invención se refiere a derivados de ácido hidroxámico y carboxílico terapéuticamente activos, a procedimientos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen y al uso de dichos compuestos en medicina. En particular, los compuestos son inhibidores de metaloproteinasas de matriz.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
Las metaloproteinasas de matriz (MMP's) son una familia de endopeptidasas que contienen zinc que son capaces de digerir biomoléculas grandes tales como los colágenos, proteoglicanos y gelatinas. El desequilibrio entre MMPs activas e inhibidores endógenos, conduce a alteración del tejido excesiva. Los tres grupos principales de MMPs son las colagenasas, las gelatinasas y las estromelisinas. Las colagenasas incluyen colagenasa de fibroblasto (MMP-1), colagenasa de neutrófilos (MMP-8) y colagenasa 3 (MMP-13). Las gelatinasas incluyen gelatinasa de 72 kDa (gelatinasa A; MMP-2) y gelatinasa de 92 kDa (gelatinasa B; MMP-9). Las estromelisinas incluyen estromelicina 1 (MMP-3), estromelisina 2 (MMP-10) y matrilisina (MMP-7). Sin embargo, hay MMPs que no se ajustan claramente en los grupos anteriores, por ejemplo la metaloelastasa (MMP-12), MMP de tipo membrana (MT-MMP o MMP-14) y la estromelisina 3 (MMP-11 ). La sobreexpresión y activación de las MMPs se ha relacionado con una amplia gama de enfermedades tales como cáncer; artritis reumatoide; osteoartritis; trastornos inflamatorios crónicos, tales como asma, bronquitis y enfisema; trastornos cardiovasculares, tales como aterosclerosis; ulceración de la córnea; enfermedades dentales tales como gingivitis y enfermedad periodontal; trastornos neurológicos tales como esclerosis múltiple y restenosis. Por ejemplo, MMP-12 se requiere para el desarrollo del enfisema inducido por el humo del cigarro en ratones, Science, 277, 2002 (1997). La inhibición de las MMPs es por lo tanto una estrategia para el tratamiento de dichos estados de enfermedad. Sin embargo, existe evidencia de que la inhibición no selectiva de la actividad de la metaloproteinasa de matriz puede afectar procesos fisiológicos normales conduciendo a efectos colaterales que limitan la dosis. Se piensa que la inhibición de MMP-12 y/o MMP-9 selectiva es una estrategia particularmente relevante para la intervención en condiciones inflamatorias. Las MMPs pueden hidrolizar el precursor ligado a membrana del factor de necrosis tumoral de citocina proinflamatoria (FNT-a). Esta digestión produce FNT-a soluble maduro y los inhibidores de MMPs pueden bloquear la producción de FNT-a tanto in vitro como in vivo. Esta acción farmacológica es un probable contribuyente a la acción antiinflamatoria de esta clase de compuestos. Para una revisión reciente de inhibición de MMP como se refleja en la literatura de patentes, véase Doherty et. al. Therapeutic Developments in Matrix etalloproteinase Inhibition; Expert Opinions on Therapeutic Patents, 2002,12, 665-707.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION
La presente invención provee una clase de compuestos que son inhibidores de MMPs. La clase incluye compuestos que son inhibidores selectivos de MMP-12 relacionados con las colagenasas y estromelisinas. Además, los compuestos de la invención pueden presentar actividad selectiva hacia MMp-9. Los compuestos de la invención por lo tanto son indicados para el tratamiento de enfermedades principalmente mediadas por MMP-9 y/o MMP-12, especialmente condiciones inflamatorias tales como esclerosis múltiple y fibrosis.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
De conformidad con la presente invención, se provee un compuesto de la fórmula (IA o IB)
en donde W representa HO(C=0)-, HONH(C=0)- o H(C=0)N(OH)-; X representa -O- o -S-; Ri representa hidrógeno; -OH o -SH; flúor o cloro; -CF3; alquilo(CrC6); alcoxiCCrCe); alquenilo(C2-Cs); fenilo o fenilo sustituido; fenilalquilo(Ci-C6) o fenilalquilo(Ci-Ce) sustituido; fenilalquenilo(C2-Ce) o fenilalquenilo(C2-C6) sustituido; heterociclilo o heterociclilo sustituido; heterociclilalquilo(C-i-C6) o heterociclilalquiIo(C-i-C6) sustituido; un grupo BSOnA- en donde n es 0, 1 ó 2 y B es hidrógeno o un grupo alquilo (Ci-Ce), fenilo, fenilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, acilo(Ci-C6), fenacilo o fenacilo sustituido, y A representa alquileno(Ci-C6); -NH2, alquilamino(Ci-C6) o dialqu¡lamino(Ci-C6); aminoalquilo(Ci-C6), a!quilamino(C C6)-alquilo(C C6); dialquilamino(Ci-C6)-alqu¡Io(Ci-C6), hidroxialquilo(CrC6), mercaptoalqu¡lo(C C6) o carboxialquiIo(C-i-C6) en donde el grupo amino-, hidroxi-, mercapto- o carboxilo son opcionalmente protegidos o el grupo carboxilo amidado; o un anillo de cicloalquilo, cicloalquenilo o heterocíclico no aromático de hasta 3 heteroátomos, cualquiera de los cuales puede ser (i) sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de C-1-C6, alquenilo de C2-C6, halógeno, ciano, (-CN), -C02H, -C02 , -CONH2, -CONHR, -CON(R)2, -OH, -OR, oxo-, -SH, -SR, -NHCOR, y -NHC02R en donde R es alquilo de C C6 o bencilo y/o (i¡) fusionado a un anillo de cicloalquilo o heterocíclico; R2 representa un grupo Rio-(X)n-(ALQ)m- en donde R10 representa hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, cicloalquilo, arilo o heterociclilo, cualquiera de los cuales puede ser no sustituido o sustituido por alquilo(Ci-Ci2), alcoxi(C-i-Ci2), hidroxi, mercapto, alquiltio(CrCi2), amino, halógeno (incluyendo flúor, cloro, bromo y yodo), trifluorometilo, ciano, nitro, oxo, -COOH, -CONH2, -COORA, -NHCORA, -CONHRA, -NHRA, -NRARB, o -CONRARB en donde RA y RB son independientemente un grupo alquilo(Ci-C6) y ALQ representa un radical alquileno de CrC6, alquenileno de C2-C6, o alquinileno de C2-C6 divalente de cadena recta o ramificada, y puede ser interrumpido por uno o más enlaces de -NH-, -O- o -S- no adyacentes; X representa -NH-, -O-, -S-, -NRC o -NCORc en donde Rc es un grupo alquilo(Ci-Ci2) y m y n son independientemente 0 ó 1 ; R3 representa la cadena lateral de un alfa-aminoácido natural o no natural; R4 representa opcionalmente sustituido alquilo de C-i-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, perfluoroalquilo de C1-C3, cicloalquilo, cicloalquilo(alquilo de C-i-C6)-, cicloalquenilo, cicloalquenilo(alquilo de C1-C6)-, fenilo, fenilo(alquilo de Ci-C6)-, naftilo, heterociclilo no arilo, heterociclilo no arilo(alquilo de Ci-C6), heteroarilo; o heteroar¡lo(alquilo de C-i-C6)-; y sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Como se usa aquí, el término "alquilo(Ci-C6)" significa una porción alquilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, incluyendo por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo y n-hexilo. Como se usa aquí, el término "radical alquileno(Ci-C6) divaiente" significa una cadena de hidrocarburo saturada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y dos valencias no satisfechas. Como se usa aquí, el término "alquenilo(C2-C6)" significa una porción alquenilo de cadena recta o ramificada que tiene de 2 a 6 átomos de carbono que tiene por lo menos un doble enlace ya sea de estereoquímica E o Z en donde es aplicable. El término incluye por ejemplo vinilo, aliio, 1- y 2-butenilo y 2-metil-2-propenilo. Como se usa aquí, el término "radical alquenileno(C2-C6) divaiente" significa una cadena de hidrocarburo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, por lo menos un doble enlace y dos valencias no satisfechas. Como se usa aquí, el término "alquinilo de C2-C6" se refiere a grupos hidrocarburo de cadena recta o ramificada que tienen de dos a seis átomos de carbono y que tienen además un triple enlace. Este término incluiría por ejemplo, etinilo, 1-propinilo, 1-y 2-butinilo, 2-metil-2-propinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo y 5-hexinilo.
Como se usa aquí, el término "radical alquinileno(C2-C-6) divalente" significa una cadena de hidrocarburo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, por lo menos un triple enlace, y dos valencias no satisfechas. Como se usa aquí, el término "cicíoalquilo" significa una porción alicíclica saturada que tiene de 3 a 8 átomos de carbono e incluye, por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Como se usa aquí, el término "cicloalquenilo" significa una porción alicíclica insaturada que tiene de 3 a 8 átomos de carbono e incluye, por ejemplo, ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo. En el caso de anillos de cicloalquenilo de 5-8 átomos de carbono, el anillo puede contener más de un doble enlace. Como se usa aquí, el término "arilo" para un grupo aromático carbocíclico mono, bi o tricíclico, y a grupos que consisten de dos grupos aromáticos carbocíclicos monocíclicos covalentemente enlazados. Ilustrativos de dichos grupos son fenilo, bifenilo y naftilo. Como se usa aquí, el término no calificado "hetrociclilo" o "heterocíclico" incluye "heteroarilo" como se define más adelante, y en particular significa un anillo heterocíclico aromático o no aromático de 5 a 8 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de S, N y O, y opcionalmente fusionado a un bencilo o segundo anillo heterocíclico, y el término incluye por ejemplo anillos de pirrolilo, furilo, tienilo, piperidinilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tiazepinilo, pirazolilo, piridinilo, pirrolidinilo, pirimidinilo, morfolinilo, piperazinilo, indolilo y bencimidazolilo. Como se usa aquí, el término "heteroarilo" se refiere a un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos, y opcionalmente fusionado a un anillo de bencilo o piridilo; y a grupos que consisten de dos anillos aromáticos de 5 ó 6 miembros covalentemente enlazados cada uno conteniendo uno o más heteroátomos; y a grupos que consisten de un grupo aromático carbocíclico monocíclico covalentemente enlazado a un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos. Ilustrativos de dichos grupos son tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, tiazolilo, pirazolilo, ¡soxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, 4-([1,2,3]-tiadiazoli-4-il)fenilo y 5-¡soxazol-3-iltienilo. Como se usa aquí, el término no calificado "carbociclilo" o "carbocíclico" se refiere a un anillo de 5 a 8 miembros cuyos átomos de anillos son todos carbono. A menos que se especifique de otra manera en el contexto en el cual ocurre, el término "sustituido" como se aplica a cualquier porción aquí significa sustituido con hasta cuatro sustituyentes, cada uno de los cuales puede ser independientemente alqu¡lo(C C6), fenilo, bencilo, alcox^C Ce), fenoxi, hidroxi, mercapto, alquiltio(CrC6), amino, halógeno (incluyendo flúor, cloro, bromo y yodo), trifluorometilo, ciano, nitro, oxo, -COOH, -CONH2, -CORA, -COORA, -NHCORA, -CONHRA, -NHRA, -NRARB, o -CONRARB en donde RA y RB son independientemente un grupo alquilo(Ci-C6). En el caso en donde "sustituido" significa sustituido por bencilo, el anillo de fenilo del mismo puede ser sustituido con cualquiera de los anteriores, excepto fenilo o bencilo. Como se usa aquí, los términos "cadena lateral de un alfa-aminoácido natural" y "cadena lateral de un alfa-aminoácido no natural" significa el grupo R respectivamente en un aminoácido natural y no natural de la fórmula NH2-CH(Rx)-COOH. Ejemplos de dichas cadenas de alfa-aminoácidos incluyen aquellos de alanina, arginina, asparagin, ácido aspártico, cisteína, cistina, ácido glutámico, histidina, 5-hidroxilisina, 4-hidroxiprolina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, proiina, serina, treonina, triptofano, tirosina, valina, ácido a-aminoadípico, ácido a-amino-n-butírico, 3,4-dihidroxifenilalanina, homoserina, a-metilserina, omitina, ácido pipecólico y tiroxina. En cadenas laterales de alfa-aminoácido natural que contienen sustituyentes funcionales, por ejemplo grupos amino, carboxilo, hidroxi, mercapto, guanidilo, imidazolilo o indolilo como en arginina, lisina, ácido glutámico, ácido aspártico, triptofano, histidina, serina, treonina, tirosina y cisteína, dichos sustituyentes funcionales pueden ser opcionalmente protegidos. Asimismo, en las cadenas laterales de alfa-aminoácidos no naturales que contienen sustituyentes funcionales, por ejemplo grupos amino, carboxilo, hidroxi, mercapto, guanidilo, imidazolilo o indolilo, dichos sustituyentes funcionales pueden ser opcionalmente protegidos. El término "protegido" cuando se usa en relación con un sustituyente funcional en una cadena lateral de un alfa-aminoácido natural o no natural significa un derivado de dicho sustituyente que es sustancialmente no funcional. El manual ampliamente usado de T. W. Greene y P. G. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis" segunda edición, Wiley, New York, 1991 , revisa el tema. Por ejemplo, los grupos carboxilo pueden ser esterificados (por ejemplo como un éster alquílico de CrC6), los grupos amino pueden ser convertidos a amidas (por ejemplo como una NHCO-alquilamida de C C6) o carbamatos (por ejemplo como un NHC(=0)0-alquilo de C-i-C6 o NHC(=0)OCH2Ph carbamato), grupos hidroxilo pueden ser convertidos a éteres (por ejemplo un O-alquilo de Ci-C6 o 0(alquilo de Ci-C6)éter feníiico) o ésteres (por ejemplo un OC(=0)-éster alquílico de C-i-C6) y grupos tiol pueden ser convertidos a tioéteres (por ejemplo un tioéter terbutílico o bencílico) o tioésteres (por ejemplo un SC(=0)-tioéster alquílico de C Ce). Hay por lo menos dos centros quirales reales o potenciales en los compuestos de conformidad con la invención debido a la presencia de átomos de carbono asimétricos. La presencia de varios átomos de carbono asimétricos da origen a un número de diaestereoisómeros con estereoquímica R o S en cada centro quiral. La invención incluye todos esos diaestereoisómeros y mezclas de los mismos. Actualmente, la configuración estéreo preferida del átomo de carbono que porta el grupo R2 es R; el del átomo de carbono que porta el grupo Ri (cuando es asimétrico) es R; y el del átomo de carbono que porta el grupo R3 (cuando es asimétrico) es S.
El grupo Ri Ri puede ser, por ejemplo, hidrógeno, hidroxi, metilo, metoxi, trifluorometilo, etilo, N-propilo, alilo, fenilpropilo, ciclopropilmetilo, fenilprop-2-enilo, tienilsulfanilmetilo, tienilsulfinilmetilo, o tienilsulfonilmetilo; o alquilo de C C4, v.gr., metilo, etilo, n-propilo o n-butilo, sustituido por un grupo ftalimido, 1,2-dimet¡l-3,5-dioxo-1 ,2,4-tr¡azolidin-4-iIo, 3-metiI-2,5-dioxo-1-imidazolidinilo, 3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1-¡midazolidinilo, 2-metil-3,5-dioxo-1 ,2,4-oxadiazol-4-ilo, 3-met¡l-2,4,5-trioxo-1-imidazolidinilo, 2,5-dioxo-3-fenil-1-imidazolidiniIo, 2-oxo-1 -pirroüdinilo, 2,5-dioxo-1-pirrolidiniIo o 2,6-dioxopiperidinilo, 5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-oxazolidinilo, hexah¡dro-1 ,3-d¡oxopirazolo[1,2,a][1,2,4j-triazol-2-ilo, o un grupo naftalimido (es decir, 1 ,3-dihidro-1 ,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-¡lo), 1 ,3-dih¡dro-1 -oxo-2H-benz[t]isoindol-2-ilo, 1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-pirrolo[3,4-b]quinolin-2-ilo, o 2,3-dihidro-1 ,3-d¡oxo-1 H-benz[d,e]isoquinolin-2-ilo; o ciclohexilo, ciclooctilo, cicloheptilo, ciclopentilo, ciclobutilo, ciclopropilo, tetrahidropiranilo o morfolinilo. Los grupos Ri actualmente preferidos incluyen hidrógeno, hidroxi, metoxi, ciclopentilo, n-propilo y alilo. De estos, el hidrógeno, hidroxi, metoxi y alilo son actualmente más preferidos.
El grupo R? R2 puede ser por ejemplo alquilo de C1-C12, alquenilo de C3-C6 o alquinilo de C3-C6; cicloalquilo(alquiIo de Ci-C6)-; fenilo(alquilo de Ci-C6)-, fenilo(alquenilo de C3-C6)- o fen¡Io(alquinilo de C3-C6)- opcionalmente sustituido en el anillo de fenilo; heteroarilo(alquilo de C1-C6)-, heteroar¡lo(alquenilo de C3-C6)- o heteroarilo(alquinilo de C3-C3)- opcionalmente sustituido en el anillo de heteroarilo; 4-fenilfenilo(alquilo de C1-C-6)-, 4-fenilfenilo(alquenilo de C3-C6)-, 4-fenilfenilo(alquinilo de C3-C6)-, 4-heteroarilfenilo(alquilo de Ci-C6)-, 4-heteroarilfenilo(alquenilo de C3-C6)-, 4-heteroarilfenilo(alquinilo de C3-C6)-, opcionalmente sustituido en el anillo de fenilo o heteroarilo terminal; fenoxi(alquilo de CrC6)- o heteroariloxi(alquilo de Ci-C6)-opcionalmente sustituido en el anillo de fenilo o heteroarilo. Ejemplos específicos de dichos grupos incluyen metilo, etilo, n- o iso-propilo, n-, iso- o ter-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-nonilo, n-decilo, prop-2-¡n-1-ilo, ciclohexiletilo, ciclopentilmetilo, 3-fenilprop-2-in-1-ilo, 3-(2-clorofeniI)prop-2-in-1-ilo, bencilfenilpropilo, 4-clorofenilpropilo, 4-metilfenilpropilo, 4-metoxifenilpropilo, fenoxibutilo, 3-(4-piridilfenil)propilo-, 3-(4-(4-p¡ridil)fenil)prop-2-in-1 -ilo, 3-(4-fenilfenil)propilo-, 3-(4-fenil)fenil)prop-2-in-1 -ilo y 3-[(4-clorofenil)fenil]propilo-.
Los grupos F¾> actualmente preferidos incluyen bencilo, n-butilo, iso-butilo, n-hexilo, etoxifenilpropilo, preferiblemente 4-etoxifenilpropilo y ciclopentilmetilo. De estos, actualmente son más preferidos isobutilo y etoxifenilpropilo, particularmente 4-etoxifenilpropilo.
El grupo Ra R3 puede ser por ejemplo alquilo de C -Ce, fenilo, 2, -3-,. o 4-piridilo, 2- o 3-tienilo, 2-, 3-, o 4-hidroxifenílo, 2, -3-, o 4-metoxifenilo, 2, -3-, o 4-piridilmetilo, bencilo, 2, -3-, o 4-hidroxibencilo, 2, -3-, o 4-benciloxibencilo, 2, -3-, o 4-alcoxibenciIo de C-i-C6 o benciloxi(alquilo de C Os)-; o el grupo característico de a-aminoácido natural, en el cual cualquier grupo funcional puede ser protegido, cualquier grupo amino puede ser adiado y cualquier grupo carboxilo presente puede ser amidado; o un grupo -[Alq]nRe en donde Alq es un grupo a!quilo(Ci-C6) o alquenilo(C2-C6) opcionalmente interrumpido por uno o más átomos de -O-, o -S- o grupos -N(R7)- [en donde R7 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(CrC6)], n es 0 ó 1 , y R6 es un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo opcionalmente sustituido; o un grupo bencilo sustituido en el anillo de fenilo por un grupo de la fórmula -OCH2COR8 en donde R8 es hidroxilo, amino, alcoxi(Ci-C6), fenilalcox C Ce), alquilamino(Ci-C6), d¡((alquilo(C-i-C6)am¡no, fen¡lalquilamino(Ci-C6), el residuo de un aminoácido o halogenuro ácido, áster o derivado de amida del mismo, dicho residuo siendo enlazado por un enlace de amida, dicho aminoácido siendo seleccionado de glicina, a o ß-alanina, valina, leucina, ¡soleucina, fenilalanina, tirosina, triptofano, serina, treonina, cisteína, metionina, asparagina, glutamina, lisina, histidina, arginina, ácido glutámico, y ácido aspártico; o un grupo alquilo(Ci-Ce) heterocíclico, ya sea no sustituido o mono- o di-sustituido en el anillo heterocíclico con halógeno, nitro, carboxi, alcoxi(Ci-C6), ciano, alcanoilo(Ci-C6), trifluorometilalquilo(C C6), hidroxi, formilo, amino, alquilamino(C-i-C6), d¡alquilamino(C-i-C6), mercapto, alquiltio(CrC6), h¡droxialqu¡lo(Ci-C6), mercaptoalquilo(Ci-C6) o alquilfenilmetilo(Ci-C6); o un grupo -CRaRbRc en el cual: cada uno de Ra, Rb y Rc es independientemente hidrógeno, alquilo(C C6), alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), fenilalquilo(Ci-C6), cicloalquilo(C3-C8); o Rc es hidrógeno y Ra y ¾ son independientemente fenilo o heteroarilo tal como piridilo; o Rc es hidrógeno, alqu¡lo(C-i-C6), alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), fenilalquilo(Ci-C6), o cicloalquilo(C3-C-8), y Ra y Rb junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo de cicloalquilo de 3 a 8 miembros o un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros; o Ra, Rb y c junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo tricíclico (por ejemplo adamantilo); o Ra y Rb cada uno independientemente alquilo(C-i-C6), aIquenilo(C2-C6), alquin¡lo(C2-C6), fenilalquilo(Ci-C6) o un grupo como se define para Rc más adelante distinto al hidrógeno, o Ra y Rb junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo de cicloalquilo o heterocíclico, y Rc es hidrógeno, -OH, -SH, halógeno, -CN, -C02H, perfluoroa!quilo(C C4), -CH2OH-, -COralquilo(Ci-Ce), -0-alquilo(C1-C6), -O-alquenilo(C2-C6), -S-alquilo(Ci-C6), -SO-alquilo(Ci-C6), -S02-alquilo(Ci-C6), -S-aIquenilo(C2-C6), -SO-alquenilo(C2-C6), -S02-alquenilo(C2-C6) o un grupo -Q-W en donde Q representa un enlace o -O-, -S-, -SO- o -S02- y W representa un grupo fenilo, fenilalquilo, cicloalquilo(C3-C8), cicloalquilalquilo(C3-C8), cicloalquenilo(C4-C8), cicloalquenilaIquilo(C4-C8), heteroarilo o heteroarilalquilo, el grupo W puede opcionalmente ser sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxilo, halógeno,-CN, -C02H, -C02-alqu¡lo(CrC6), -CONH2, -CONH-alquilo(C C6), -CONH(alquiloC,-C6)2, -CHO, -CH2OH, perfluoroalqu¡Io(C C4), -0-alqu¡lo(C C6), -S-alquilo(Ci-C6), -SO-alquiloíCrCe), -S02-aIqu¡lo(C-|-C6), -N02, -NH2, -NH-alquilo(Ci-C6), -NíalquiloíC Ce))^ -NHCO-alquiloíC Ce), alquilo(C C6), alqueniIo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), cicloalquilo(C3-C8), cicloalquen¡lo(C4-C8), fenilo o bencilo. Ejemplos de grupos R3 particulares incluyen bencilo, fenilo, ciclohexümetilo, piridin-3-ilmetilo, ter-butoximetilo, iso-propilo, iso-butilo, sec-butilo, ter-butilo, 1-benciltio-1-met¡letiIo, 1-metiltio-1-metiIetilo y 1-mercapto-1-metiletilo.
Los grupos R3 actualmente preferidos incluyen fenilo, bencilo, ter-butoximetilo, ¡so-propilo, ter-butilo e iso-butilo. De estos, el ter-butilo y bencilo son actualmente más preferidos.
El grupo R¿ R4 puede ser, por ejemplo alquiIo(Ci-C6) tal como metilo, etilo, n-o iso-propil, prop-2-ilo, y ter-butilo; cicloalquilo(C3-C8) tal como ciclopropilo o ciclopentilo; fenilo; fenil(alquilo de ?-?-?ß)- tal como bencilo; heteroaril(alquilo de C1-C6)- tal como tienilmetilp; heterocíclico monocíclico tal como morfolino; o heteroarilo monocíclico tal como tienilo o furanilo. Cualquiera de los anteriores puede ser opcionalmente sustituido, por ejemplo, por metilo, trifluorometilo, hidroxi, mercapto, amino o carboxi. Como se mencionó antes, los presentes compuestos son útiles en medicina humana y veterinaria ya que son activos como inhibidores de MMPs. Por consiguiente, en otro aspecto, esta invención se refiere: (i) un método de manejo (por el cual se entiende tratamiento o profilaxis) de enfermedades o condiciones mediadas por MMPs en mamíferos, en particular en humanos, dicho método comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva de un compuesto que es un miembro del grupo definido anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (ii) un compuesto que es un miembro del grupo definido anteriormente, para usarse en medicina human o veterinaria, particularmente en el manejo (por el cual se entiende tratamiento o profilaxis) de enfermedades o condiciones mediadas por MMPs; y (iii) el uso de un compuesto que es un miembro del grupo definido anteriormente en la preparación de un agente para el manejo (por el cual se entiende tratamiento o profilaxis) de enfermedades o condiciones mediadas por MMPs. Las enfermedades o condiciones mediadas por MMPs incluyen aquellas que implican el rompimiento de tejido tal como reabsorción de hueso, enfermedades inflamatorias, condiciones dermatológicas y crecimiento tumoral o invasión tumoral por metástasis secundaria; en particular artritis reumatoide, oateoartritis, periodontitis, gingivitis, ulceración de la córnea, trastornos neuroinflamatorios, incluyendo aquellos que implican degradación de mielina, por ejemplo esclerosis múltiple, restenosis, enfisema, bronquitis y asma. En un aspecto adicional de la invención se provee una composición farmacéutica o veterinaria que comprende un compuesto que es un miembro del grupo definido anteriormente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente o veterinariamente aceptable. Se entenderá que el nivel de dosis específico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, vía de administración, velocidad de excreción, combinación de fármacos y la severidad de la enfermedad particular a la que se aplica la terapia. Los niveles de dosis óptimos y la frecuencia de dosificación se determinarán por medio de un ensayo clínico. Los compuestos con los cuales la invención está relacionada se pueden preparar para administración por cualquier vía consistente con sus propiedades farmacocinéticas. Las composiciones oralmente administrables pueden ser en forma de tabletas, cápsulas, polvos, gránulos, trociscos, preparaciones líquidas o de gel, tales como soluciones o suspensiones orales, tópicas o parenterales estériles. Las tabletas y cápsulas para administración oral pueden ser en forma de presentación de dosis unitaria, y pueden contener excipientes convencionales tales como agentes aglutinantes, por ejemplo jarabe, acacia, gelatina, sorbitol, tragacanto o polivinilpirrolidona; llenadores por ejemplo lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio, sorbitol o glicina; lubricante de tableta, por ejemplo estearato de magnesio, talco, polietilenglicol o sílice; desintegrantes por ejemplo almidón de papa, o agentes humectantes aceptables tales como laurilsulfato de sodio. Las tabletas pueden ser revestidas de acuerdo con métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica normal. Las preparaciones líquidas orales pueden estar en forma de, por ejemplo, suspensiones, soluciones, emulsiones, acuosas u oleosas, jarabes o elíxires, o se pueden presentar como un producto seco para reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de usarse. Dichas preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales tales como agentes de suspensión, por ejemplo sorbitol, jarabe, metilcelulosa, jarabe de glucosa, grasas comestibles hidrogenadas con gelatina; agentes emulsionantes, por ejemplo lecitina, monooleato de sorbitán o acacia; vehículo no acuoso (que pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo aceite de almendra, aceite de coco fraccionado, ésteres oleosos tales como glicerina, propilenglicol o etilenglicol; conservadores, por ejemplo p-hidroxibenzoato de metilo o propilo o ácido sórbico; y si se desea agentes saborizantes o colorantes convencionales. Para aplicación tópica a la piel, el fármaco puede constituirse en una crema, loción o pomada. Las formulaciones de crema o pomada que se pueden usar para el fármaco son formulaciones convencionales bien conocidas en la técnica, por ejemplo como se describe en libros de texto estándares de compuestos farmacéuticos tales como la British Pharmacopoeia. Para aplicación tópica a los ojos, el fármaco puede constituirse en una solución o suspensión en un vehículo acuoso o no acuoso estéril adecuado. Los aditivos, por ejemplo reguladores de pH tales como metabisulfito de sodio o edeato de disodio; conservadores incluyendo agentes bactericidas y fúngales tales como acetato o nitrato fenilmercúrico, cloruro de benzalconio o clorohexidina, y agentes espesantes tales como hipromelosa también se pueden incluir. El ingrediente activo también se puede administrar parenteralmente en un medio estéril. Dependiendo del vehículo y concentración usada, el fármaco puede ser ya sea suspendido o disuelto en el vehículo. Ventajosamente, adyuvantes tales como agentes anestésicos, conservadores y reguladores de pH locales se pueden disolver en el vehículo. Los compuestos de conformidad con la presente invención en los cuales W es un grupo ácido hidroxámico HONH(C=0)- se pueden preparar a partir de compuestos correspondientes de la invención en los cuales W es un grupo carboxilo -COOH o de los derivados de ácido hidroxámico protegidos correspondientes. Ese procedimiento, que forma otro aspecto de la invención, comprende hacer que un ácido de la fórmula general (HA) o (I IB)
{??) ÍH ) o un derivado activado del mismo reaccione con hidroxilamina, hidroxilamina O-protegida o una hidroxilamina ?,?-diprotegida, o una sal de los mismos, X, R-i, F¾, R3 y 4 siendo como se define en la fórmula general (IA) o (IB) excepto que cualesquiera sustituyentes en R1, R2, R3 y R4 que son potencialmente reactivos con hidroxilamina, hidroxilamina O-protegida, la hidroxilamina ?,?-diprotegida o sus sales pueden ser protegidas por sí mismas de dicha reacción, removiendo así cualesquiera grupos protectores de la porción ácido hidroxámico resultante y de cualesquiera sustituyentes protegidos en R-i, R2, R3 y 4- La conversión de (HA) o (IIB) a un derivado activado tal como el éster pentafluorofenílico, hidroxisuccinílico o hidroxibenzotriazolílico se puede efectuar mediante reacción con el alcohol apropiado en presencia de un agente deshidratante tal como diciclohexildicarbodiimida (DCC), N,N-dimetilaminopropil-N-etil-carbodiimida (EDC), o 2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina (EEDQ). Los grupos protectores como se refirió anteriormente son bien conocidos per se, por ejemplo a partir de las técnicas de química de péptidos. Los grupos amino con frecuencia son protegidos por grupos benzoiloxicarbonilo, t-butoxicarbonilo o acetilo, o en forma de un grupo ftalimido. Los grupos hidroxilo con frecuencia son protegidos como éteres fácilmente digeribles tales como éter t-butílico o bencílico, o como ásteres fácilmente digeribles tales como el acetato. Los grupos carboxilo son a menudo protegidos como ésteres fácilmente digeribles, tal como el éster t-butílico o bencílico. Ejemplos de hidroxilaminas O-protegidas para usarse en el método (a) anterior incluyen O-bencilhidroxilamina, 0-4-metoxibencilhidroxilamina, O-trimetilsililhidroxilamina, y O-ter-butoxicarbonilhidroxilamina. Ejemplos de hidroxilaminas ?,?-diprotegidas para usarse en el método (a) anterior incluyen N,0-bis(bencil)hidroxilamina, N,0-bis(4-metoxibencil)hidroxilamina, N-ter-butoxicarbonil-O-ter-butildimetilsilil- hidroxilamina, N-ter-butoxicarbonil-O-tetrahidropiranilhidroxilamina y ?,?-b¡s(ter-butoxicarbonil)h¡droxilamina. Los compuestos de la invención en donde W es un grupo N-formilhidroxilamino H(C=0)NH(OH)- se puede preparar por N-formilación del compuesto O-protegido correspondiente en el cual W es -NH(OH), después se pueden remover el grupo O-protector. Los compuestos de conformidad con la presente invención en los cuales W es un grupo ácido carboxílico -COOH, es decir compuestos de la fórmula (HA) o (IIB) anterior, se pueden preparar mediante un procedimiento que comprende: acoplar un ácido de la fórmula (III) o un derivado activado del mismo
con una amina de la fórmula (IVA) o (IVB)
(IVA) (IVB) en donde X, Ri, R2, R3 y R4 son como se define en la fórmula general (IA) y (IB) excepto que cualesquiera sustituyentes en R-i, R2, R3 y R4 que son potencialmente reactivos en la reacción de acoplamiento pueden ser por sí mismos protegidos de dicha reacción, y Rn representa un grupo hidroxi- protector, y subsecuentemente removiendo el grupo protector Rn y cualesquiera grupos protectores de R-i, R2, R3 y R4. Los derivados activos de ácidos (III) incluyen ésteres activados tales como el éster pentafluorofenílico, anhídridos ácidos y halogenuros ácidos, v.gr., cloruros. Los grupos hidroxi-protectores adecuados se pueden seleccionar de aquellos conocidos en la técnica. Los compuestos de la fórmula (IVA) y (IVB) se pueden preparar mediante métodos análogos a los métodos generales para formación de anillo de oxadiazol ¡lustrados en los esquemas 1 y 2 en los ejemplos 1 y 2 siguientes. Los siguientes ejemplos preparativos describen la preparación de compuestos útiles de conformidad con la invención. Las siguientes abreviaturas se han utilizado en los ejemplos DCM - Diclorometano DMF - N,N-dimetilformamida HOBT - 1-hidroxibenzotriazol Pfp - Pentafluorofenol WSCDI - clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida HCI - Acido clorhídrico THF - Tetrahidrofurano TFA - Acido trifluoroacético P(0-Tol)3-Tri-0-tolilfosfina AcOEt - Acetato de etilo CH3CN - Acetonitrilo
EJEMPLO 1 Acido 3R-r2,2-dimetil-1 S-(5-fenil-H ,2,4?oxadiazol-3-il)-prop¡lcarbamoill- 2S-hidroxi-5-metil-hexanohidroxámico
ESQUEMA 1
Reactivos y condiciones. A. HOBT, WSC, NH3, DMF. B. POCI3, piridina. C. NH2OH acuoso, etanol, 70°C. D. RCOCI, DMAP, piridina, DMF, 100°C. E. HBr/ácido acético. F. succinato quiral, DMF. G. NH2OH acuoso, metanol. H. Pfp, WSC, DMF.I. HCI 1 M, THF. El ejemplo 1 se preparó como se delinea en el esquema 1 usando procedimientos descritos más adelante.
Paso A. Ester bencílico de ácido (1S-carbamoil-2,2-dimetil-propiQ-carbámico N-benciloxicarbonil-L-ter-butilglicina (50 g, 189 mmoles) se disolvió en DMF (500 mi) y se enfrió en un baño de agua con hielo antes de la adición de HOBT (28.05 g, 208 mmoles) y WSCDI (39.8 g, 208 mmoles). La reacción se agitó a 0°C durante 1 hora antes de la adición de 0.880 de solución de amoniaco (21 mi, 377 mmoles). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. Se removió DMF bajo presión reducida y el residuo se dividió entre acetato de etilo y HCI 1M. La capa orgánica se separó y se lavó con HCI 1 , solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera antes de secar sobre sulfato de magnesio, filtrarse y concentrarse bajo presión reducida para dar éster bencílico de ácido (1S-carbamolii-2,2-dimetil-propiI)-carbámico como un sólido blanco (44.1 g, 89%). H-RMN; delta (CDCI3), 7.32 (5H, m), 6.05 (1 H, bs), 5.71 (1 H, bs), 5.60 (1 H, d, J = 6.5Hz), 5.08 (2H, s), 4.01 (1 H, d, J = 6.5Hz) y 1.00 (9H, s). LRMS; ion positivo 265 (M+H), 287 (M+Na).
Paso B. éster bencílico de ácido (1 S-ciano-2,2-dimetil-propiO-carbámico Ester bencílico de ácido (1S-carbamolil-2,2-dimetil-propil)-carbámico (44.1 g, 167 mmoles) se disolvió en piridina anhidra (203 mi, 2.5 moles) bajo una atmósfera inerte y se enfrió en un baño de agua con hielo. Se añadió oxicloruro de fósforo (21.8 mi, 234 mmoles) lentamente durante 15 minutos y se dejó agitar la reacción en el baño de agua con hielo durante 2 horas antes de calentarse a temperatura ambiente y se agitó durante 12 horas. La mezcla de reacción se trató con agua con hielo (400 mi) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 300 mi). La capa orgánica se separó y se lavó con HCI 1 , solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera antes de secar sobre sulfato de magnesio, filtrarse y concentrarse bajo presión reducida. La cromatografía en columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo/hexano como eluyente condujo a aislamiento del producto deseado como un aceite anaranjado (36.72 g, 89%). H-RMN; delta (CDCI3), 7.42 (5H, m), 5.28 (2H, m), 4.55 (2H, d, J = 6.5Hz) y 1.11 (9H, s), LRMS; ion positivo 269 (M+Na), 247.2 (M+H),
Paso C. Ester bencílico de ácido HS-fN-hidroxicarbamimidoiO- 2.2-dimetil-propin-carbámico Ester bencílico de ácido [(1S-ciano-2,2-dimetil-propiI)-carbámico (37.60g, 153 mmoles) se disolvió en etanol (300 mi) y se trató gota a gota con hidroxilamina acuosa al 50% (51 mi, 764 mmoles). La reacción se calentó a reflujo y se agitó durante 3 horas. Después la reacción se enfrió y se concentró bajo presión reducida para dar el producto deseado como una espuma/goma blanca (41.5g, 97%). H-RMN; delta (CDCI3), 7.32 (5H, m), 6.21 (1 H, bs), 5.95 (1 H, bs), 5.81 (1 H, d, J = 6.4Hz), 5.08 (2H, m), 4.79 (1 H, bs), 4.05 (1 H, d, J = 6.5Hz) y 0.95 (9H, s). LRMS; ion positivo 279.8 (M+H).
Paso D. Ester bencílico de ácido f2,2-dimetil-1S-(5-fenil-ri,2,41oxadiazol-3-¡n-propill-carbámico Ester bencílico de ácido [1S-(N-hidroxycarbamimido¡l)-2,2-dimetil-propilj-carbámico (0.21 g, 0.75 mmoles) se disolvió en DMF (5 mi) y se trató con piridina (0.1 mi, 1.28 mmoles), cloruro de benzoilo (0.13 mi, 1.1 mmoles) y DMAP (catalítico). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas antes de calentarse a 100°C y agitarse durante 16 horas. La reacción se enfrió de nuevo a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con HCI 1M, solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera antes de secarse sobre sulfato de magnesio, filtrarse y concentrarse bajo presión reducida. El producto deseado se aisló como un aceite anaranjado (0.22 g, 78%). 1H-RMN; delta (CDCI3), 8.12 (2H, m), 7.55 (3H, m), 7.32 (5H, m), 5.55 (1 H, d, J = 6.4 Hz), 5.12 (2H, m), 4.95 (1 H, d, J = 6.5Hz) y 1.10 (9H, s).
LRMS; ion positivo 366.2 (M+H), 388. 2 (M+Na).
Paso E. 2,2-Dimetil-1S-(5-fenil-H ,2,41oxadiazol-3-il)-prop¡lamina Ester bencílico de ácido [2,2-dimetil-1 S-(5-fen¡l-[1 ,2,4]oxad¡azol-3-¡l)-propil]-carbámico (0.2 g, 0.5 mmoles) se trató con ácido bromhídrico al 48% en ácido acético (10 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se concentró bajo presión reducida y se dividió entre acetato de etilo y Na2CÜ3 1 M. La capa orgánica se lavó posteriormente con Na2C03 M y salmuera antes de secarse sobre sulfato de magnesio, filtrarse y concentrarse bajo presión reducida. El producto se aisló como un aceite amarillo (0.13 g, 98%). LRMS; ion positivo 232 (M+H).
Paso F. r2.2-D¡metil-1 S-(5-fenil-H .2.41oxadiazol-3-in-propill-amide de ácido 2R-(2,2-dimetil-5-oxo-f1 ,31dioxolan-4S-il)-4-metil-pentanoico 2,2-dimetil-1 S-(5-fenil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-propilamina (0.13 g, 0.6 mmoles) se disolvió en DMF (5 mi) y se enfrió en un baño de agua con hielo antes de la adición de éster pentafluorofenílico de ácido 2R-(2,2-dimetil-5S-oxo-[1 ,3]dioxolan-4-il)-4-metil-pentanoico (0.22 g, 0.6 mmoles). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 15 horas. Se removió DMF bajo presión reducida y la reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con HCI 1 M, solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera antes de secarse sobre sulfato de magnesio, filtrarse y concentrarse bajo presión reducida. La cromatografía en columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo y hexano (1 :1 ) condujo al aislamiento del producto deseado como un sólido blanco (0.16 g, 64%). 1H-RMN; delta (CDCI3), 8.12 (2H, m), 7.55 (3H, m), 6.65 (1 H, d, J = 6.4Hz), 5.25 (1 H, d, J = 6.5Hz), 4.55 (1 H, d, J = 5.9Hz), 2.75 (1 H, m), 1.64 (3H, s), 1.55 (3H, s), 1.04 (9H, s) y 0.88 (6H, m). LRMS; ion positivo 444 (M+H).
Paso G. Acido 3R-r2,2-dimetil-1 S-(5-fenil-ri ,2.41oxadiazol-3-il)-propilcarbamoin-2S-hidroxi-5-metil-hexanoh¡droxámico [2,2-dimetil-1 S-(5-fenil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-prop¡lj-amida de ácido 2R-(2,2-dimetil-5S-oxo-[1 ,3]dioxolan-4-il)-4-metil-pentanoic (0.05 g, 0.1 1 mmoles) se disolvió en metanol (2 mi) y se trató con hidroxilamina acuosa al 50% (0.04 mi, 0.5 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas antes de evaporación bajo presión reducida. El producto de reacción se separó por cromatografía de fase inversa preparativa para dar el producto requerido como un sólido blanco (0.02 g, 44%). H-R N; delta (CH30D), 8.13 (2H, m), 7.65 (1 H, m), 7.58 (2H, m), 5.14 (1 H, s), 4.01 (1 H, d, J=7. 1 Hz), 2.94 (1 H, m), 1.60 (1 H, m), 1.45 (1 H, m), 1.16 (1 H, m), 1.07 (9H, s), 0. 89 (3H, d, J = 6.5Hz) and 0.86 (3H, d, J = 6.6Hz). 13C-RMN; delta (CH30D), 177.1 , 176.3, 172.0, 171.6, 134.6, 130.8, 129.4, 125.7, 73.7, 55. 8, 49.6, 39.7, 36.2, 27.4, 27.2, 24.2 y 22.5.
LRMS; ion positivo 419 (M+H); ion negativo 4 7 (M-H).
Paso H. Ester pentafluorofenílico de ácido 2R-(2,2-dimetil-5-oxo-ri ,31dioxolan-4S-il)-4-metil-pentanoico Acido 2R-(2,2-dimetil-5-oxo-[1 ,3]d¡oxolan-4S-il)-4-metil-pentanoico (preparado de conformidad con WO 94/02447) (30 g, 130 mmoies) se disolvió en acetato de etilo (300 mi) y se trató con pentafluorofenol (28.8 g, 156 mmoies) y WSCDI (30 g, 156 mmoies). La reacción se calentó a reflujo durante 2 horas y después se dejó agitar a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se lavó con Na2C03 1M y salmuera antes de secarse sobre sulfato de magnesio, filtrarse y concentrarse bajo presión reducida. El producto se recristalizó a partir de acetato de etilo/hexano para dar el producto deseado como un solo diastereómero (21.2g, 42%). 1H-RMN; delta (CDCI3), 4.55 (1 H, d, J = 6.7Hz), 3.31 (1 H, m), .85 (3H, bm), 1.65 (3H, s), 1.58 (3H, s), 1.05 (3H, d, J = 6.5Hz) y 0.99 (3H, d, J = 6.5Hz). También se preparó el diastereómero ácido 3R-[2,2-dimetil-1S-(5-fenil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-propilcarbamoil]-2R-hidroxi-5-metil-hexanohidroxámico.
M+H = 420.0, M+Na = 441.5, M-H = 417.5. El ácido carboxílico correspondiente se preparó como se delinea en el esquema 1 y el procedimiento siguiente.
Paso I. Acido 3R-nS-(5-furan-2-il-n .2.41oxadiazol-3-il)-2.2-dimetil-propilcarbamoill-2S-hidroxi-5-metil-hexanoico [2,2-dimetil-1 S-(5-furan-2-il-[ ,2,4]oxadiazol-3-il)-propil]-amida de ácido 2R-(2,2-d¡metil-5S-oxo-[1 ,3]dioxolan-4-il)-4-metil-pentanoico (0.05 g, 0.12 mmoles) se disolvió en tetrahidrofurano (5 mi) y se enfrió a 4°C durante la adición de ácido clorhídrico 1 M (5 mi). La solución se dejó calentar a temperatura ambiente y después se agitó durante 18 horas. El grueso del solvente se removió bajo presión reducida antes de secarse bajo alto vacío a una espuma blanca (0.045 g, cantidad aprox.). 1 H-RMN; delta (CH30D), 7.88 (1 H, s), 7.45 (1H, d, J = 3.6Hz), 6.74 (1 H, m), 5.15 (1 H, s), 4.18 (2H, d, J = 6.4Hz), 2.91 (1 H, m), 1.65 (1 H, m), 1.50 (1 H, m), 1.31 (1 H, m), 1.06 (9H, s), 0. 88 (3H, d, J = 6.4Hz) y 0.82 (3H, d, J = 6.5Hz). LRMS; ion negativo 392.2 (M-H).
EJEMPLO 2 Acido 3R-f2,2-dimetil-1 S-(3-fen¡l-H ^^loxadiazol-S-iQ-propilcarbamoin- 2S-hidroxi-5-metil-hexanohidroxámico
ESQUEMA 2
Reactivos y condiciones. A. HOBT, WSCDl, DMF. B. Tolueno, 100°C. C. NH2OH acuoso, etanol, 70°C. D. TFA, DCM. E. HOBT, WSCDl, DMF. F. NH2OH acuoso, metanol.
El ejemplo 2 se preparó como se delinea en el esquema 2 usando procedimientos descritos más adelante.
Paso A. Ester benzotriazol-1-ílico de ácido 2S-ter-butox¡carbon¡lam¡no-3.3-dimetil-butírico Una solución de N-ter-butoxicarbonil-L-ter-butilglicina (5 g, 21.6 mmoles) en acetato de etilo (80 mi) se enfrió en un baño de agua con hielo. HOBT (3.22 g, 23.8 mmoles) y WSCDI (4.56 g, 23.8 mmoles) se añadieron y se dejó agitar la reacción a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se lavó con Na2C03 1M y salmuera, antes de secarse sobre sulfato de magnesio, filtrarse y concentrarse a una espuma blanca (5.74g, 76%). 1H-RMN; delta (CDCI3). 8.05 (1H, m), 7.65 (2H, m), 7.41 ( H, m), 5.10 (1 H, d, J = 6.7Hz), 4.45 (1 H, d, J = 6.5Hz), 1.55 (9H, s) y 1.21 (9H, s). LRMS; ion positivo 349 (M+H).
Paso B. Ester ter-butílico de ácido f2,2-dimetil-1 S-(3-fen¡l-H ,2,41oxad¡azol-5-il)-propiH-carbámico Ester benzotriazol-1-ílico de ácido 2S-ter-butoxicarbonilamino-3,3-dimetil-butírico (3.71 g, 10.7 mmoles) se disolvió en tolueno (80 mi) y se trató con N-hidroxibenzamidina (2.9 g, 21.3 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 110°C durante 18 horas. La solución se concentró bajo presión reducida y se dividió entre acetato de etilo y Na2C03 1M. La capa orgánica se lavó posteriormente con Na2CÜ3 1M y salmuera antes de secarse sobre sulfato de magnesio, filtrarse y concentrarse bajo presión reducida. La cromatografía en columna sobre gel de sílice using acetato de etilo y hexano (1 :4) condujo al aislamiento del producto deseado (2.58 g, 73%). 1H-RMN; delta (CDCI3), 8.10 (2H, m), 7.50 (3H, m), 5.30 (1 H, bd), 4.95 (1H, d, J = 6.5Hz), 1.44 (9H, s) and 1.03 (9H, s). LRMS; ion positivo 354.2 (M+Na).
Paso C. N-hidroxi-benzamidina Se disolvió benzonitrilo (5 g, 48 mmoles) en etanol ( 00 mi) y se trató con hidroxilamina acuosa al 50% (16 mi, 242 mmoles). La reacción se calentó a reflujo durante 3 horas antes de concentrarse bajo presión reducida para dar una espuma clara (4.5 g, 68%). LRMS; ion positivo 137 (M+H).
Paso D. 2.2-Dimetil-1S-(3-fenil-í1 ,2,41oxad¡azol-5-i0-propilamina Ester ter-butílico de ácido [2,2-dimet¡l-1S-(3-fenil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-propil]-carbámico (1 g, 3.0 mmoles) se disolvió en DCM (5 mi) y se trató con TFA (5 mi). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se concentró bajo presión reducida y se dividió entre acetato de etilo y Na2C03 1 . La capa orgánica se lavó posteriormente con Na2C03 1M y salmuera antes de secarse sobre sulfato de magnesio, filtrarse y concentrarse bajo presión reducida para dar el producto deseado (0.65g, 93%). 1H-RMN; delta (CH30D), 8.10 (2H, m), 7.55 (3H, m), 4. 81 (1 H, s) y 1.19 (9H, s). LRMS; ion positivo 232 (M+H).
Paso E. r2.2-Dimetil-1 S-(3-fenil-H ,2,41oxadiazol-5-il)-propin-amida de ácido 2R-(2,2-dimetil-5-oxo-[1 ,31dioxolan-4S-iO-4-metil-pentanoico Acido 2R-(2,2-dimetil-5-oxo-[1 ,3]dioxolan-4S-il)-4-metil-pentanoico (0.27 g, 1.17 mmoles) se disolvió en DMF (5ML) y se enfrió en un baño de agua con hielo antes de la adición de HOBT (0.17 g, 1.29 mmoles) y WSCDI (0.25 g, 1.29 mmoles). La reacción se agitó a 0°C durante 1 hora antes de la adición de 2,2-dimet¡l-1S-(3-fenil-[1 ,2,4]oxad¡azoi-5-¡l)-propilam¡na (0.3 g, 1.29 mmoles). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. Se removió DMF bajo presión reducida y el residuo se dividió entre acetato de etilo y HCI 1 M. La capa orgánica se separó y se lavó con HCI 1M, solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera antes de secarse sobre sulfato de magnesio, filtrarse y concentrarse bajo presión reducida. La cromatografía en columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo y hexano (1 :4) condujo al aislamiento del producto deseado (0.26 g, 46%). 1H-RMN; delta (CDCI3), 8.10 (2H, m), 7.50 (3H, m), 6.80 (1 H, d, J = 9.3Hz), 5.24 (1 H, d, J = 9.3Hz), 4.55 (1 H, d, J = 5. 1 HZ), 2.81 (1 H, m), 1.63 (3H, s), 1.55 (3H, s), 0.92 (3H, d, J = 6.1 Hz) y 0.89 (3H, d, J = 6.2Hz).
LRMS; ion positivo 444 (M+H).
Paso F. Acido 3R-r2,2-dimetil-1S-(3-fenil-ri ,2,41oxadiazol-5-in-propilcarbamoin-2S-hidroxi-5-metil-hexanoh¡droxámico [2,2-Dimetil-1S-(3-fen¡l-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-propil]-amida de ácido 2R-(2,2-dimetil-5-oxo-[1 )3]dioxolan-4S-il)-4-metil-pentanoico (0.26 g, 0.6 mmoles) se disolvió en metanol (5 mi) y se trató con hidroxilamina acuosa al 50% (0.2 mi, 2.95 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 hr antes de concentrarse bajo presión reducida. El producto se recristalizó a partir de acetato de etilo/hexano para dar el producto deseado (0.1 1 g. 41 %). 1H-RMN; delta (CH30D), 8.06 (2H, m), 7.53 (3H, m), 5.21 (1 H, s), 4.01 (1 H, d, J=7.5Hz), 2.99 (1 H, m), 1.60 (1 H, m), 1.50 (1 H, m), 1.15 (1 H, m), 1.10 (9H, s), 0.92 (3H, d, J = 6.6Hz) y 0.81 (3H, d, J = 6.5Hz). 3C-RMN; delta (CH30D), 180.3, 176.7, 172.0, 169.7, 132.9,
130.5, 128.8, 128. 4,73. 7,57. 1 ,49. 5,39. 5,36. 5,27. 3,24. 3 y 22.5. LRMS; ion positivo 419 (M+H); ion negativo 417 (M-1 ).
EJEMPLO 3 R-r3-f4-Etoxi-feni )-propin-Ni-riS-(5-tiofen-2-il)-r 2,4Toxad¡azol-3-il)-2,2^ dimetil-prop¡n-3S,N -dihidroxi-succinamida
Reactivos y condiciones. A: LiHMDS, AIIBR, THF, -78 a TA; B: 4-OET-fenilBR, P(o-Tol) 3, Pd (OAc)2> NEt3, CH3CN; C: 10% de Pd/C, H2, MeOH; D: LiOH, eOH, H20; E: CuCI2, dimetoxiacetona, acetona; F: pentafluorofenol, WSC, HOAt, CH2CI2; G: Amina (como se detalla en el paso E, esquema 1), DMF; H: NH2OH acuoso, iPrOH El ejemplo 3 se preparó como se delinea en el esquema 3 usando procedimientos descritos más adelante.
Paso A: Ester diisopropílico de ácido 2R-alil-3S-hidroxi-succinico A una solución fría (-78C) de ester diisopropílico de ácido 2S-hidroxisuccínico (19.70 mi, 95 mmoles) en THF (35 mi) se añadió gota a gota LiHMDS (200 mi, 0.2 moles, 2.1 eq.). La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante dos horas y después a -30°C durante 30 min. La mezcla de reacción se enfrió después a -78°C y se añadió gota a gota bromuro de alilo (12.36 mi, 0.14 moles, 1.5 eq.). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche. Se vació en una solución saturada de NH4CI/hielo (200 ). La extracción con AcOEt (3 X 200 ) seguido por un lavado con agua (50 mi) y con salmuera (50 mi) dio un aceite amarillo después de remover los solventes bajo vacío. La purificación por cromatografía instantánea dio éster diidopropílico de ácido 2R-alil-3S-hidroxisuccínico como un aceite incoloro (7.76 g, de = 80%, 40% de rendimiento). 1H-RMN; delta (CDCI3), 5.77-5.88 (1 H, m), 4.98-5.21 (4H, m), 4.22 (1 H, brs), 3.18 (1 H, bs), 2.87-2.94 ( H, m), 2.56-2.65 (1 H, m), 2.40-2.48 ( H, m), 1.29 (6H, d, J = 6.3 HZ) y 1.22 (6H, d, J = 6. 3 HZ). LRMS: ion positivo 281 (M+Na).
Paso B: Ester diisopropílico de ácido 2R-r3-(4-etoxi-fen¡l)-alill-3S-hidroxisuccínico A una solución de éster diisopropílico de ácido 2R-alil-3S-hidroxi-succínico (4.79 g, 18.5 mmoles), 4-bromo fenetol (3.19 ml, 22.2 mmoles, 1.2 eq.) y NEt3 (6.22 ml, 44.6 mmoles, 2.4 eq.) en CH3CN (40 ml), se añadió una suspensión sonicada (durante 2 min) de P(0-Tol)3 (0.57 g, 2.22 mmoles, 0.1 eq.) y Pd(OAc)2 (209 mg, 5%) en CH3CN (5 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 hrs. Se removió CH3CN bajo vacío. El material crudo se extrajo con AcOEt (3 X 200 ml), se lavó con agua (50 ml) y con salmuera (50 ml). Una purificación por cromatografía instantánea dio el éster diisopropílico de ácido 2R-[3-(4-etoxi-fenil)-alil]-3S-hidroxisuccínico (5.92 g, 84% de rendimiento). H-RMN; delta (CDCI3), 7.28 (2H, d, J = 8. 8Hz), 6. 83 (2H, d, J = 8.8Hz), 6.46 (1 H, d, J = 15.7Hz), 6.02-6.12 (1H, m), 4.98-5.13 (2H, m), 4.26 (1 H, dd, J = 7.1 , 3. 0HZ), 4.02 (2H, q, J = 7. 0Hz), 3.23 (1 H, d, J = 7. 1 Hz), 2.92-2.97 (1 H, m), 2.68-2.79 (1 H, m), 2.49-2.62 (1H, m), 1.41 (3H, t, J=7.0 Hz) y 1.19-1.30 (12H, m). LRMS: ion positivo 400 (M+Na).
Paso C: Ester diisopropílico de ácido 2R-r3-(4-etoxi-fenil)-propin-3S-hidroxi-succínico A una solución de éster diisopropílico de ácido 2R-[3-(4-etoxi-fen¡I)-alil]-3S-hidroxisuccínico (129 mg, 0.34 mmoles) en MeOH (10 mi) bajo una atmósfera inerte, se añadió 10% de Pd/C (13 mg). Se hizo burbujear H2 a través de la suspensión resultante durante 30 min. La mezcla de reacción se agitó después bajo 1 atmósfera de H2 durante 16 hr. Se filtró Pd/C y el solvente se removió bajo presión reducida para dar éster diisopropílico de ácido 2R-[3-(4-etoxi-fenil)-propil]-3S-hidroxisuccínico (115 mg, 88% de rendimiento). H-RMN; delta (CDCI3), 7.08 (2H, d, J = 8.6Hz), 6.81 (2H, d, J = 8.6Hz), 4.97- 5.14 (2H, m), 4.20 (1 H, dd, J = 7.3, 3.5Hz), 4.01 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.18 (1 H, d, J = 7.3 Hz), 2.77-2.83 (1 H, m), 2.55-2.62 (2H, m), 1.45-1.94 (4H, m), 1.40 (3H, t, J = 7.0 Hz) y 1.12-1.30 (12H, m). LRMS: ion positivo 402.0 (M+Na).
Paso D: Acido 2R-[3-(4-etoxi-fenil)-prop¡n-3S-hidrox¡succínico A una solución de éster diisopropílico de ácido 2R-[3-(4-etox¡-fenil)-propil]-3S-hidroxisuccínico (4.78 g, 12.6 mmoles) en THF/agua (3:1 ,120 mi) se añadió NaOH (1.66 g, 41.5 mmoles, 5.5 eq. ). La mezcla de reacción se agitó después durante 16 hr a temperatura ambiente. La mezcla se concentró bajo presión reducida y se acidificó a pH = 3 mediante la adición de HCI 1 N. El hidroxidiácido se extrajo con AcOEt. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y el solvente se removió bajo presión reducida para dar el ácido 2R-[3-(4-etox¡-fenil)-propil]-3S-h¡droxisuccínico (3.66 g, 85% de rendimiento). 1H-RMN; delta (CH3OD), 7.07 (2H, d, J = 8.6Hz), 6.79 (2H, d, J=8.6Hz), 4.23 (1H, d, J=5.8 Hz), 3.98 (2H, q, J = 7. OHZ), 2.76-2. 81 (1 H, m), 2.53-2. 59 (2H, m), 1.55- . 72 (4H, m), 1.35 (3H, t, J=7.0 Hz). LRMS: ion positivo 319 (M+Na); ion negativo 295 (M-H).
Paso E: Acido 2R-(2.2-dimetil-5-oxo-H.31d¡oxolan-4S-in-5-(4-etoxi-feniQ-pentanoico A una solución de ácido 2R-[3-(4-etoxi-fenil)-propil]-3S-hidroxi-succínico (3.66 g, 12.3 mmoles) en acetona (50 mi) bajo una atmósfera inerte se añadieron dimetoxipropane (2.58 mi, 21 mmoles, 1.7 eq.) y cloruro de cobre (165 mg, 1.2 mmoles, 0.1 eq.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 hr. El solvente después se removió bajo vacío para dar ácido 2R-(2,2-dimetil-5-oxo-[1 ,3]dioxolan-4S-il)-5-(4-etoxi-fenil)-pentanoico (4.03 g, 97% de rendimiento). H-RMN; delta (CDCI3), 7.08 (2H, d, J = 8.5Hz), 6.82 (2H, d, J = 8.5 Hz), 4.48 (1H, d, J = 4.8 Hz), 4.01 (2H, q, J = 7.0 HZ), 2.91-2.98 (1 H, m), 2.54-2.64 (3H, m), 1.23-2.20 (4H, m), 1.58 (3H, s), 1.53 (3H, s) y 1.40 (3H, t, J = 7.0HZ). LRMS: ion positivo 359 (M+Na); ion negativo 335 (M-H).
Paso F. Ester pentafluorofenílico de ácido 2R-(2,2-dimetil-5-oxo-[1 ,3ldioxolan-4S-il)-5-f4-etoxi-fen¡l)-pentanoico A una solución fría (0°C) de ácido 2R-(2,2-dimet¡l-5-oxo-[1 ,3]dioxolan-4S-il)-5-(4-etoxi-fenil)-pentanoico (4.03 g, 12 mmoles) y pentafluorofenol (2.43 g, 13.2 mmoles, 1.1 eq. ) en CH2CI2 (50 mi) se añadió WSC (2.54 g, 13.2 mmoles, 1.1 eq.). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche. Se removió CH2CI2 bajo vacío y la mezcla de reacción cruda resultante se disolvió en AcOEt (200 mi). La capa orgánica se lavó con agua (50 mi), NaHC03 saturada (20 mi) y finalmente con salmuera (20 mi). El solvente se removió bajo presión reducida para dar un aceite que se purificó por cromatografía instantánea para dar el éter pentafluorofenílico de ácido 2R-(2,2-dimetil-5-oxo-[1 ,3]dioxolan-4S-il)-5-(4-etoxi-fenil)-pentanoico deseado (3.94 g, 65% de rendimiento). 1H-RMN; delta (CDCI3), 7.09 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.83 (2H, d, J = 8.4 Hz), 4.56 (1 H, d, J = 6.0 Hz), 4.01 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.20-3.28 (1 H, m), 2.64 (2H, t, J = 7.6Hz), 1.98-2.08 (2H, m), 1.70-1.86 (2H, m), 1.62 (3H, s), 1.57 (3H, s) y 1.40 (3H, t, J = 7.0 Hz).
Paso G. 2R-3í(4-Etoxi-fenil Vporpill-N f 1 S-(5-tiofen-2-¡n-ri .2,41oxad¡azol-3-¡n-2.2-dimetil-propill-n .31dioxolan-4S-ona A una solución de éster pentafluorofenílico de ácido 2R-(2,2-dimetil-5-oxo-[1 ,3]dioxolan-4S-il)-5-(4-etoxi-fenil)-pentanoico (150 mg, 0.30 mmoles) en CH2CI2 (10 mi) se añadió 2,2-dimetil-1S(-5-tiofen-2-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il)-propilamina (100 mg, 0.42 mmoles, 1.4 eq.). La mezcla de reacción se agitó durante 6 hr y el solvente se removió bajo vacío. El material crudo se recogió en AcOEt (70 mi) y se lavó con water (10 mi), después con Na2C03 (10 mi) y finalmente con salmuera (10 mi). El solvente se secó sobre MgS04 y se removió bajo presión reducida para dar la 2R-[3-(4-etoxi-fenil)-propil]-Ni-[1S-(5-tiofen-2-il)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-iI)-2,2-dimetil-propil]-[1 ,3]dioxolan-4S-ona deseada (82 mg, 33% de material crudo). 1H-RMN; delta (CDCI3), 7.88 (1 H, m), 7.62 (1 H, m), 7.20 (1 H, m), 6.95 (2H, d, J = 8.4Hz), 6.71 (2H, d, J = 8.4Hz), 6.55 (1H, d, J = 9.7Hz), 5.19 (1 H, d, J = 9.7Hz), 4.56 (1 H, d, J = 6.4Hz), 3.95 (2H, q, J = 7. 0Hz), 2.64 (3H, bm), 1.84 (2H, m), 1.70 (2H, m), 1.62 (3H, s), 1.54 (3H, s), 1. 38 (3H, t, J = 6.9Hz) y 1.02 (9H, s). LRMS: ion positivo 556.0 (M+H).
Paso H. 2R-r3-(4-Etoxi-fenin-prop¡n-NrriS-(5-tiofen-2-¡n-f1,2,41oxadiazol-3-il)-2, 2-dimetil-prop¡n-3S, N4-d¡hidrox¡-succinamida A una solución de 2R-[3-(4-etoxi-fenil)-propil]-N,-[1S-(5-tiofen-2-ii)-[1,2,4]oxadiazoI-3-il)-2,2-dimetil-propilH1 ,3]dioxolan-4S-ona (82 mg, 0.15 mmoles) en i-PrOH (5 mi), se añadió una solución acuosa de hidroxilamina (50%, 48 µ?, 0.7 mmoles, 5 eq.). La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 16 hr. El solvente se removió bajo presión reducida para dar un aceite que se purificó por cromatografía de fase inversa preparativa para dar el producto requerido (25.3 mg, 32%).
H-RMN; delta (CH30D), H-RMN; delta (CH30D), 7.86 (2H, m), 7.25 (1 H, dd, J=3.8Hz),
6.83 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.54 (2H, d, J=8.6 Hz), 5.14 (1 H, s), 4.03 (1 H, d, J=7.6 Hz), 3.87 (2H, q, J=6.96), 2.88 (1 H, m), 2.45 (2H, bm), 1.53 (4H, bm), 1.33 (3H, t, J=7.0 Hz) y 1.06 (9H, s). LRMS: ion positivo 553.2 (M+Na); ion negativo 529.2 (M-H) Los compuestos de los ejemplos 4-17 se prepararon por el método del ejemplo 1 mediante síntesis paralela, usando el cloruro ácido apropiado en el paso D. Los productos se purificaron por CLAR preparativa:
EJEMPLO 4 Acido 2S-h¡drox¡-3R-H S-(5-!sopropil-1.2,41oxadiazol-3-¡D-2, 2-dimetil- propilcarbamoill-5-metilhexanohidroxámico
LRMS; ion positivo 407 (M+Na); ion negativo 383
EJEMPLO 5 Acido 2S-hidroxi-3R-n S-(5-furan-2-il-H ,2.41oxadiazol-3-il)-2,2-dimetil- propilcarbamoin-5-metilhexanohidroxámico
LRMS; ion positivo 431 (M+Na), ion negativo 407 (M-H).
EJEMPLO 6 Acido 2S-h¡droxi-3R-i1 S-(5-c¡ciopent¡lmeti¡-ri,2.41oxadiazol-3-il)-2,2- dimetil-propilcarbamoin-5-metilhexanohidroxámico
LRMS; ion positivo 425 (M+H), ion negativo 423 (M-H).
EJEMPLO 7 Acido 2S-hidroxi-3R-n S-(5-tiofen-2-ilmetil-M ,2,41oxadiazol-3-il)-2,2- dimetil-propilcarbamoin-5-metilhexanohidroxámico
LRMS; ion positivo 461 (M+Na), ion negativo 437 (M-H).
EJEMPLO 8 Acido 2S-hidrox¡-3R-n S-(5-etil-í1 ,2,41oxadiazol-3-¡n-2,2-d¡metil- propilcarbamoin-5-metílhexanohidroxámico
LRMS; ion positivo 393 (M+Na), ion negativo 369 (M-H).
EJEMPLO 9 Acido 2S-hidroxi-3R-n S-(5-ciclopentil-M ,2.41oxadiazol-3-¡l)-2,2-dimet¡l- propilcarbamoin-5-metHhexanohidroxámico
LRMS; ion positivo 411 (M+H), ion negativo 409 (M-H).
EJEMPLO 10 Acido 2S-hidroxi-3R-n S-(5-bencil-n ,2,41oxadiazol-3-il)-2,2-dimetil- propilcarbamoin-5-metilhexanohidroxámico
LRMS; ion positivo 433 (M+H), ion negativo 431 (M-H).
EJEMPLO 11 Acido 2S-hidroxi-3R-H S-(5-isobut¡l-H ,2.41oxadiazol-3-il)-2,2-dimetil- propilcarbamoin-5-metilhexanohidroxámico
LRMS; ion positivo 421 (M+Na), ion negativo 397 (M-H).
EJEMPLO 12 Acido 2S-hidroxi-3R-H S-(5-ter-but¡l-n ,2,41oxad¡azol-3-il)-2,2-dimetil- propilcarbamoin-5-metilhexanohidroxámico
LRMS; ion positivo 421 (M+Na), ion negativo 397 (M-H).
EJEMPLO 13 Acido 2S-hidroxS-3R-n S-(5-tiofen-2-il-ri , 2,41 oxadiazol-3-il)-2,2-dimetil- propÍlcarbamoin-5-metifhexanohidroxámíco
LRMS; ion positivo 425 (M+H), ion negativo 423 (M-H). También preparado, el diastereomero ácido 2R-hidroxi-3R-[1S-(5-tiofen-2-il-[1,2,43oxadiazol-3-il)-2,2-dimetil-propilcarbamoil]-5-metilhexanohidroxámico
425.1 , M+Na = 447.1 , M-H = 423.0.
EJEMPLO 14 Acido 2S-hidroxi-3R-H S-(5-(2,2-dimetil-prop¡l)-n ,2,41oxadiazol-3-il)-2,2- dimetil-propilcarbamoill-5-metilhexanohidroxámico
LRMS; ion positivo 435 (M+Na), ion negativo 411 (M-H).
EJEMPLO 15 Acido 2S-hidroxi-3R-n S-(5-p-tolil-n ,2,41oxadiazol-3-il)-2,2-dimetil- propilcarbamoin-5-metilhexanohidroxámico
LRMS; ion positivo 433 (M+H), ion negativo 431 (M-H).
EJEMPLO 16 Acido 2S-hidrox¡-3R-H S-(5-cicloprop¡l-H ,2,41oxadiazol-3-iD-2,2-dimetil propilcarbamoin-5-metilhexanohidroxámico
LRMS; ion positivo 405 (M+Na), ion negativo 381 (M-H).
EJEMPLO 17 Acido 2S-hidroxi-3R-n S-(5-metil-H ,2.41oxadiazol-3-¡n-2,2-d¡metil- propilcarbamoil]-5-metilhexanohidroxámico
1 H-RMN; delta (CH30D), 8.26 (1 H, d, J=9.4 Hz), 5.02 (1 H, d, J=9.5 Hz), 4.02 (1 H, d, J=6.4 Hz), 2.89 (1 H, m), 2.57 (3H, s), 1.61 (1 H, m), 1.44 (1 H, m), .22 (1 H, m), 1.00 (9H, s) 13C-RMN; delta (CH30D), 178.6, 176.1 , 171.9, 170.7, 73.5, 55.6, 49.5, 39.9, 36.2,27.6, 26.6, 24.2,22.7 y 12.4.
LRMS; ion positivo 379 (M+Na), ion negativo 355 (M-H). Los compuestos de los ejemplos 18-19 se prepararon por el método del ejemplo 2, usando el nitrilo apropiado en el paso C y/o el residuo de aminoácido apropiado en el paso A:
EJEMPLO 18 Acido 2S-hidroxi-3R-f 1 S-Q-isopropil-M ,2,41oxadiazol-3-in-2.2-dimetil- propilcarbamoin-5-metilhexanohidroxámico
H-RMN; delta (CH30D), 5.12 (1 H, s), 3.98 (1 H, d, J = 7.5Hz), 3.06 (1 H, m), 2.92 (1 H, m), 1.61 (1 H, m), 1.43 (1 H, m), 1.31 (6H, d, J = 6.9Hz), 1.14 (1 H, m), 1.03 (9H, s), 0.89 (3H, d, J = 6.7Hz), 0.81 (3H, d, J = 6.8Hz). 3C-RMN; delta (CH30D), 179.7, 176.6, 176.5, 172.0, 73.7, 56.9, 49.2, 39.5, 36.5, 28.3, 27.3, 24.5, 22.3, 21.2 y 21.1. LRMS; ion positivo 385 ( +H), ion negativo 383 (M-H).
EJEMPLO 19 2S,Ni ihidroxi-3R-isobutil-N 2-metil-1S-(3-fenil-ri2,41oxadiazol-5-il)- propin-succinamida
1H-RMN; delta (CH30D), 8.05 (2H, m), 7.52 (3H, m), 5.14 (1H, d, J = 7.2HZ), 4.00 (1 H, d, J = 7.7Hz), 2.91 (1 H, m), 2.36 (1 H, m), 1.63 (1 H, m), 1.54 (1 H, m), 1.16 (1 H, m), 1.09 (3H, d, J = 6.8Hz), 1.00 (3H, d, J = 6.8Hz), 0.95 (3H, d, J = 6.3Hz), 0.84 (3H, d, J = 6.3Hz). 13C-RMN; delta (CH30D), 181.0, 176.8, 172.0, 169.9, 132.9, 130.5, 128.7, 128.4, 73.7, 54.3, 49.6, 39.5, 33.3, 27.2,24.4, 22.5, 19.8 y 19.4. LRMS; ion positivo 427 (M+Na), ion negativo 403 ( -H). Los compuestos de los ejemplos 20-23 se prepararon por el método del ejemplo 2, usando el nitrilo apropiado en el paso C y/o el residuo de aminoácido apropiado en el paso A. La síntesis del succinato quiral apropiado en el paso E se detalla en WO 94/21625.
EJEMPLO 20 Acido 2S-alil-5-metil-3R-r2-fenil-1 S-(3-fenil-n,2,41oxadiazol-5-il)- etilcarbamoin- exanohidroxámico
H-RMN; delta (CH30D), 9.13 (1 H, d, J = 8.26Hz), 8.05 (2H, m), 7.55 (3H, m), 7.25 (5H, m), 5.66 (1 H, m), 5.45 (1 H, m), 4.90 (2H, m), 4.50 (1 H, s) 3.51 (1 H, dd, J = 13.92, 4.84 Hz), 3.17 (1 H, dd, J = 13.92, 10.90 Hz), 2.50 (1 H, m), 2.0 (2H, m), 1.50 (3H, m), 1.0 (3H, d, J = 6.5 Hz), 0.96 (3H, d, J = 6.6 Hz). 13C-RMN; delta (CH30D), 181.0, 177.0, 172.7, 138.0, 136.5, 133., 130.8, 130.6, 130.5, 130.1 , 128.7, 128.7, 117.7, 48.4, 48.3, 42.1 , 39.5, 36.2, 27.1 , 24.9 y 22.0.
EJEMPLO 21 Acido 2S-alil-5-metil-3R-r2-fenil-1 S-O-isopropil-M .2.41oxadiazol-5-in- etilcarbamoin-hexanohidroxámico
1 H-RMN; delta (DMSO), 10.28 (1 H, s), 8.64 (1 H, d, J=6.2 Hz), 8.64 (1 H, br s), 7.25 (5H, m), 5.45 (2H, m), 4.51 (1H, m), 4.30 (2H, m), 3. 5 (1 H, m), 2.85 (2H, m), 2.20 (1 H, dt, J=10.6, 3.12Hz), 1.70 (2H, m), 1.25 (6H, d, J=6. 91 Hz), 0.70 (1 H, m), 0.52 (3H, d, J=6.4 Hz), 0.48 (3H, d, J=6.4 Hz). 3C-RMN; delta (MEOD), 179.0, 175.6, 175.5, 171.3, 136.6, 135.0, 129.2, 128.6, 127.3, 116.4, 48.7, 46.9, 40.6, 38.1 , 34.8, 26.9, 25.6, 23.5, 20.7 y 19.9.
EJEMPLO 22 Acido 2S-alil-5-metil-3R-r2-fenil-1 S-(3-metil-n .2.41oxadiazol-5-m- etilcarbamoin-hexano idroxámico
H-RMN; delta (CH30D), 8.98 (1 H, d, J=8. 41 Hz), 7.27 (5H, m), 5.51 (2H, m), 4.85 (2H, m), 3.41 (1 H, dd, J=14.0, 5. OHz), 3.14 (1H, dd, J=14.0, 10.97 HZ), 2.47 (1 H, dt, J=11.0, 3.25 Hz), 2.16 (3H, s), 2.00 (1 H, dt, J=1 . 40, 3.30 HZ), 1. 80 (1 H, m), 1.15 (1 H, m), 0.98 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.92 (3H, d, J=6.6 HZ). 13C-RMN; delta (CH30D), 172.62, 168.27, 133.59, 132.07, 126.34, 125.66, 124.28, 113.36, 45.19, 44.04, 43.95, 37.61 , 35.15, 31.75, 22.72, 20.44, 17.59 y 7.36.
EJEMPLO 23 Acido 2S-alil-3R-r2,2-d¡metil- 3-(3-metil-H ,2,41oxadiazol-5-iD- propilcarbamoin-5-metil-hexanohidroxámico
1H-RMN; delta (CH30D), 8.81 (1 H, d, J=8.59Hz), 7.65 (1 H, m), 5.70 (1 H, m), 5.15 (1H, d, J=8.62 Hz), 4.95 (2H, m), 2.60 (1H, dt, J=11.10, 3.16 Hz), 2.39 (3H, s), 1.38 (1 H, dt, J=13.10, 3.33 Hz), 1.31 (1 H, m), 0.98 (1 H, m), 0.98 (9H, s), 0.86 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.84 (3H, d, J=6.6 Hz). El compuesto del ejemplo 24 se preparó por el método del ejemplo 2. La síntesis para el succinato quiral apropiado en el paso E se detalla en WO 95/19956.
EJEMPLO 24 Acido 3R-r2,2-dimetil-1 S-(3-fenil-H ,2,41oxadiazol-5-il)-propilcarbamo¡n-5-
LRMS; ion positivo 403.5 (M+H), ion negativo 401.3 (M-H). El compuesto del ejemplo 25 se preparó por el método del ejemplo 2, usando el nitrilo apropiado en el paso C y/o el residuo de aminoácido apropiado en el paso A. La síntesis para el succinato quiral apropiado en el paso E se detalla en WO 97/02239.
EJEMPLO 25 Acido 2S-metoxi-5-met¡l-3R-n S-(3-metil-H .2,41oxadiazoI-5-il)-2-fenil- etilcarbamoin-hexanohidroxámico
H-RMN; delta (CH30D), 7.14 (5H, m), 5.34 (1 H, m), 3.38 (1 H, d, J=9.68 Hz), 3.20 (2H, m), 3.02 (3H, s), 2.65 (1 H, m), 2.22 (3H, s), 1.35 (2H, m), 0.90 (1 H, m), 0.73 (3H, d, J=6.55 Hz), y 0.70 (3H, d, J=6.57 Hz). Los compuestos de los ejemplos 26 y 27 se prepararon por el método del ejemplo 2. La síntesis para el succinato quiral apropiado en el paso E se detalla en WO 92/13831 usando métodos análogos a aquellos descritos en WO 95/32944.
EJEMPLO 26 Acido 3R-r2,2-dimetil-1 S-(3-fenil-M .2.41oxadiazol-5-il)-prop¡lcarbamoin-
1H-RMN; delta (CH30D), 8.05 (2H, m), 7.49 (3H, m), 5.22 (1 H, s), 2.93 (1 H, m), 2.65 (1 H, dd, J=9.8, 16.7 Hz), 2.38 (1 H, dd, J=4.6, 16.6 Hz), 1.52 (1 H, m), 1.43 (1 H, m), 1.26 (24H, m), 1.10 (9H, s) y 0.89 (3H, m). LRMS; ion positivo 528.4 (M+H).
EJEMPLO 27 Acido 3R-r2,2-d!metil-1 S-(3-fenil-H ,2,41oxadiazol-5-il)-propilcarbamoin-
LRMS; ion positivo 556.2 (M+H). El compuesto del ejemplo 28 se preparó por el método del ejemplo 1. La síntesis para el succinato quiral apropiado en el paso H se detalla en WO 92/13831 usando métodos análogos a aquellos descritos en WO 95/32944.
EJEMPLO 28 Acido 6-(4-clorofen¡l)-3R-r2,2-dimetH-1 S-(5-fenil-n ,2,41oxadiazol-3-il)-
H-RMN; delta (CH30D), 8.07 (2H, m), 7.61 (3H, m), 6.93 (4H, m), 5.15 (1H, s), 2.94 (1 H, m), 2.5 (4H, m), 1.5 (4H, m) y 1.07 (9H, s). 3C-RMN; delta (CH30D), 178.0, 177.1 , 142.6, 134.6, 132.7, 131.0, 130.8, 129.5, 129.4, 125.7, 55.7, 43.8, 39.0, 36.3, 36.1, 34.1 , 30.3 y 27.4. LRMS; ion positivo 506.2 (M+Na), ion negativo 482.4 (M-H). También preparado, el diastereómero ácido 6-(4-clorofenil)-3R-[2,2-dimetil-1 R-(5-fenil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-prop¡lcarbamoil]-hexano¡co
M+H = 485, M+Na = 507.2, M-H = 482.6. Los compuestos de los ejemplos 29 y 30 se prepararon por el método del ejemplo 1.
EJEMPLO 29 Acido 3R-r2,2-dimetil-1 S-(5-t¡ofen-2-il-n ,2,41oxad¡azol-3-in- propilcarbamo¡n-2S-hidroxi-5-metil-hexanoico
1H-RMN; delta (CH30D), 7.95 (1 H, m), 7.87 (1 H, d, J = 5.0 HZ), 7.28 (1 H, m), 5.15 (1 H, s), 4.18 (2H, d, J = 6.4 Hz), 2.94 (1H, m), 1.68 (1 H, m), 1.48 (1H, m), 1.31 (1 H, m), 1.06 (9H, s), 0.88 (3H, d, J = 6.4 Hz) y 0.82 (3H, d, J = 6.5 Hz). LRMS; ion negativo 408.2 ( -H).
EJEMPLO 30 Acido 3R-M S-(5-furan-2-il-M ,2,41oxadiazol-3-il)-2,2-dimetil- propilcarbamoin-2S-hidroxi-5-metil-hexanoico
1H-RMN; delta (CH30D), 7.88 (1 H, s), 7.45 (1 H, d, J = 3.6Hz), 6.74 (1 H, m), 5.15 (1 H, s), 4.18 (2H, d, J = 6.4 Hz), 2.91 (1H, m), 1.65 (1 H, m), 1.50 (1 H, m), 1.31 (1 H, m), 1.06 (9H, s), 0.88 (3H, d, J = 6. 4Hz) y 0. 82 (3H, d, J = 6. 5Hz). LRMS; ion negativo 392.2 (M-H). Los compuestos de los ejemplos 31 y 32 se prepararon por el método del ejemplo 2. La síntesis para el succinato quiral apropiado en el paso E se detalla en WO 94/02446 usando el bromuro de cinamilo apropiado o yoduro de ciclopentilmetilo en lugar del yoduro de metalilo como se detalla en la patente antes mencionada.
EJEMPLO 31 N4-r2,2-d¡metil-1 S-f3-fen¡l-n,2,41oxadiazol-5-il)-prop¡n-2S,Ni-dihidroxi-3R- (3-fenil-alil)-succinamida
1H-RMN; delta (CH30D), 7.95 (2H, d, J=7.2Hz), 7.53 (1 H, m), 7.48 (2H, m), 7.09 (2H, d, J=6.4 Hz), 6.91 (3H, m), 6.31 (1 H, d, J=15.8 HZ), 6.04 (1 H, m), 5.26 (1 H, s), 4.14 (1 H, d, J=7.6 Hz), 3.02 (1 H, m), 2.46 (1 H, m), 2.37 (1 H, m) y 1.07 (9H, s). 13C-RMN; delta (CH30D), 179.8, 175.9, 172.0, 169.6, 138.8, 134.0, 132.8, 130.4, 129.7, 128.9, 128.4, 128.4, 127.3, 73.2, 56.5, 51.3, 36.8 y 34.0. LRMS; ion positivo 501.2 (M+Na), ion negativo 477.4 (M-H).
EJEMPLO 32 2R-Ciclopenti)metil-3S,N4-dihidroxi-N.-riS-í3-isopropil-n,2,41oxadiazoI-5- il)-2,2-dimetil-prop¡n-succinamida
1H-RMN; delta (CH30D), 5.13 (1 H, s), 3.99 (1 H, d, J=7.7Hz), 3.06 (1 H, m), 2.87 (1 H, m), 1.83 (1 H, m), 1.72 (1 H, m), 1.63-1.39 (6H, bm), .31 (6H, d, J=6.9Hz), 1.27 (1 H, m), 1.03 (9H, s) y 1.02 (2H, m). 3C-RMN; delta (CH30D), 179.6, 176.6, 176.5, 172.0, 73.6, 56.8, 50.8, 39.6, 36.7, 36.5, 34.7, 33.6, 28.3, 27.2, 26.5 y 2 .2. LRMS; ion positivo 411.2 (M+H), ion negativo 409.6 (M-H). Los compuestos de los ejemplos 33-35 se prepararon por el método del ejemplo 3 usando el bromuro de alilo apropiado en el paso B.
EJEMPLO 33 2R-r3-(3,5-Bis-trifluorometii-fen¡l^ n,2,41oxadiazol-3-il)-propill-3S,N4-dihidroxi-succinamida
H-RMN; delta (CH30D), 8.38 (1 H, d, J=9.4Hz), 7.86 (1 H, s), 7.75 (3H, bs), 7.4 (1 H, d, J=3.5Hz), 6.7 (1 H, m), 5.12 (1 H, d, J=9.4Hz), 4.26 (1H, d, J=4. 0Hz), 2.8 (3H, bm), 1.8 (4H, bm) y 1.0 (9H, s). LRMS; ion positivo 623.2 (M+H), ion negativo 621.0 (M-H).
EJEMPLO 34 2R-r3-(3,5-B¡s-trifluorometil-fenil)-prop¡n-Ni-riS-(5-furan-2-il- f1,2,41oxadiazol-3-il)-2,2-d¡metil-propill-3S,N4-dihidroxi-succinamida
1H-R N; delta (CH30D), 8.38 (1H, d, J=9.4Hz), 7.86 (1 H, s), 7.75 (3H, bs), 7.4 (1 H, d, J=3.5Hz), 6.7 (1 H, m), 5.12 (1 H, d, J=9.4Hz), 4.26 (1 H, d, J=4. 0Hz), 2.8 (3H, bm), 1.8 (4H, bm) y 1.0 (9H, s). LRMS; ion positivo 629.4 (M+Na), ion negativo 605.4 ( -H).
EJEMPLO 35 2R-r3-f4-Etox¡-fen¡l)-propin-Ni-f1S-5-furan-2-¡l-n,2,4Toxadiazot-3-¡n-2,2- d¡metil-prop¡n-3S,N4-dihidroxi-succ¡namida
1H-RMN; delta (CH30D), 7.86 (2H, m), 7.25 (1H, dd, J=3.8Hz), 6.83 (2H, d, J=8.6Hz), 6.54 (2H, d, J=8.6Hz), 5.14 (1H, s), 4.03 (1H, d, J=7.6Hz), 3.87 (2H, q, J=6.96, 14. 0Hz), 2.88 (1H, m), 2.45 (2H, bm), 1.53 (4H, bm), 1.33 (3H, t, J=7.0Hz) y 1.06 (9H, s).
LRMS; ion positivo 515.2 (M+H), ion negativo 513.2 (M-H). El compuesto del ejemplo 36 se preparó por el método del ejemplo 2. La síntesis para el succinato quiral apropiado en el paso E se detalla en WO 01/10834.
EJEMPLO 36 3-Ciclopentil-N-r2.2-dimet¡l-1S-(3-fenil-ri,2.4loxadiazol-5-in-propin-2R- f(formil-hidroxi-amSno)-metin-propionamida
1H-RMN; delta (CH30D), 8.26 (03 H, s), 8.05 (2H, d, J=6.9 Hz), 7.84 (0.7H, s), 7.52 (3H, m), 5.20 (1 H, m), 3.75 (1 H, m), 3.63 (0.3H, dd, J=13.9, 5.5Hz), 3.43 (0.7H, dd, J=14.2, 4.6Hz), 3.18 (0.7H, m), 3.00 (0.3H, m), 1.92 (1 H, m), 1.47 (8H, m), 1.10 (3H, s), 1.08 (6H, s) y 0.98 (2H, m). 13C-RMN; delta (CH30D), 179.9, 176.9, 176.6, 169.3, 163.8, 159.2, 132.5, 130.0, 129.6, 128.9, 128.3, 127.9, 56.8, 56.7, 53.9, 50.3, 44.8, 44.6, 39.1 , 38.9, 37.9, 37.7, 35.9, 35.8, 34.1 , 33.4, 33.3, 26.9, 26.1 y 25.9. LRMS; ion positivo 451 (M+Na), ion negativo 427 (M-H). El compuesto del ejemplo 37 se preparó por el método del ejemplo 1. La síntesis para el succinato quiral apropiado en el paso E se detalla en WO 01/10834.
EJEMPLO 37 3-Ciclopentil-N-r2,2-dimetil-1S-f5-fen¡l-ri,2,41oxadiazot-3-il)-prop¡n-2R- f(formil-hidroxiamino)-met¡n-propionam¡da
1H-RMN; delta (CH30D), 8.49 (0.6H, d, J=8.7Hz), 8.37 (0.4H, d, J=8.1HZ), 8.28 (0.4H, s), 8.14 (2H, m), 7.85 (0.6H, s), 7.65 (1 H, m), 7.59 (2H, m), 4.81 (1 H, s), 3.79 (1 H, m), 3.63 (0.4H, m), 3.43 (0.6H, m), 3.13 (0.6H, m), ¦ 2.97 (0.4H, m), 1.55 (9H, m), 1.08 (3H, s), 1.07 (6H, s) y 1.04 (2H, m). 13C-RMN; delta (CH30D), 176.6, 171.6, 164.2, 159.7, 134.6, 132.8, 130.8, 130.3, 129.4, 125.7, 69.5, 56.0, 54.3, 50.8, 45.4, 45.3, 40.6, 39.5, 38.3, 38.2, 35.9, 34.5, 33.8, 33.7, 32.0, 27.5, 26.4 y 26.3. LR S; ion positivo 429 ( +H).
Resultados biológicos A. Pruebas de inhibición de enzima Los compuestos de la invención se probaron para evaluar sus actividades como inhibidores de MMP9 y MMP12.
Protocolo de prueba de MMP9 Los compuestos se probaron para actividad inhibidora contra gelatinasa de 92kDa (MMP9) en una prueba usando un sustrato de péptido marcado con coumarina, (7-metoxicoumar¡n-4-il)acetil-Pro-Leu-Gly-Leu-(3-[2,4-d¡nitrofen¡l]-L-2,3-diaminopropionil)-Ala-Arg-NH2 (McaPLGLDpaAR) (Knight et AL, FEBS Lett. 1992; 263-266). Las soluciones de abastecimiento se hicieron de la siguiente manera: Regulador de pH de prueba: 100mM Tris-HCI pH 7.6 que contenía 0OmM NaCI, 10mM CaCI2, y 0.05% Brij 35 Sustrato: 0.4mM McaPLGLDpaAR (de Bachem) (0.437 mg/ml) como solución de abastecimiento en 100% DMSO (almacenado a -20°C). Diluido a 8 µ? en regulador de pH de prueba. Enzima: gelatinasa de 92 kDa humana recombinante (MMP-9;
APMA (acetato 4-aminofenilmercúrico) -activado si es necesario) apropiadamente diluido en regulador de pH de prueba. Los compuestos de prueba se prepararon inicialmente como solución de compuesto 10 mM en DMSO al 100%, diluido a 1mM en DMSO al 100%, después diluido en serie 3 veces en DMSO al 100% a través de columnas 1-10 de una placa de microtitulación de 96 pozos. Intervalo de concentración de prueba, 100 µ? (columna 1 ) a 5.1 nM (columna 10).
La prueba se realizó en un volumen total de 100 µ? por pozo en placas de microtitulación de 96 pozos. La enzima activada (20 µ?) se añadió a los pozos seguido por 20 µ? de regulador de pH de prueba. Las concentraciones apropiadas de los compuestos de prueba disueltos en 10 µ? de DMSO se añadieron después seguido por 50 µ? de McaPLGLDpaAR (8 µ?, preparado por dilución de abastecimiento de DMSO en regulador de pH de prueba). Para cada prueba se examinaron por duplicado diez concentraciones de compuesto de prueba. Los pozos de control carecen ya sea de enzima o compuesto de prueba. Las reacciones se icnubaron a 37°C durante 2 horas. La fluorescencia a 405 nm se midió inmediatamente con un fluorómetro SLT Fiuostar (SLT Labinstruments GmbH, Grodig, Austria) usando excitación a 320 nm, sin interrupción de la reacción. El efecto del compuesto de prueba se determinó a partir de la curva de respuesta de dosis generada por las diez concentraciones duplicadas de inhibidor. La Cl50 (la concentración de compuesto requerida para dar una disminución de 50% en actividad de enzima) se obtuvo ajustando datos a la ecuación, Y = a + ((b - a) / (1 + (c/X)d)). (Y = inhibición lograda para una dosis particular; X = la dosis en nM; a = y mínima o cero % de inhibición; b = y máxima o 100% de inhibición; c = es la Cl50; d = es la pendiente). El resultado se redondeó a una cifra significativa.
Protocolo de prueba de MMP12 Los compuestos se probaron para actividad inhibidora contra metaloelastasa (MMP12) en una prueba usando un sustrato de péptido marcado con coumarina, (7-metoxicoumarin-4-il)acet¡I-Pro-Leu-GIy-Leu-(3-[2,4-dinitrofenil]-L-2,3-diaminopropion¡l)-Ala-Arg-NH2 (McaPLGLDpaAR) (Knight et al, FEBS Lett. 1992; 263-266). El protocolo para esta prueba fue como se describió para la prueba de MMP9 anterior.
Protocolo de prueba de MMP1 Los compuestos se probaron para actividad inhibidora contra colagenasa (MMP1 ) en una prueba usando un sustrato de péptido marcado con coumarina, (7-metoxicoumarin-4-il)acetil-Pro-Leu-Gly-Leu-(3-[2,4-dinitrofenil]-L-2,3-diaminopropionil)-Ala-Arg-NH2 (McaPLGLDpaAR) (Knight et AL, FEBS Lett. 1992; 263-266). El protocolo para esta prueba fue como se describió para la prueba de MMP9 anterior.
Resultados Clave para datos biológicos Intervalo A < 00 nM B 100 - 1000 nM C 1000 - 10,000 nM D >10,000 nM Número de MMP9 MMP12 MMP1 ejemplo CI50 (nM) CI50 (nM) CI50 (nM) 1 B A B 2 B A B 3 A A D 4 B A B 5 B A B 6 C A B 7 C B C 8 B A B 9 C A B 10 C A C 1 1 C A C 12 B A B 13 B A B 14 C A C 15 B A B 16 B A B 17 C A B 18 N A B 19 N A B 20 A A B 21 A A B 22 No probado No probado A 23 A A B 24 C A C 25 B A B 26 D D No probado 27 D D No probado 28 No probado D No probado 29 C B C 30 D C D 31 D B D 32 A A A 33 D B D 34 D D D 35 A A D
Esos resultados muestran que en general, los compuestos probados fueron activos como inhibidores de MMP12, con ciertos ejemplos
mostrando inhibición selectiva de MMP-9 y 12, relacionada con MMP-1.
B. Modelo de fibrosis hepática inducida por CC14 El tetracloruro de carbono (CCI4) induce fibrosis hepática cuando se administra intraperitonealmente (Bulbena O, Culat J, Bravo ML, Infiammation 1997 Oct; 21 (5): 475-88). Los compuestos de la invención se pueden evaluar por su capacidad para prevenir la formación inducida por CCI4 de tejido fibrótico.
Animales Ratas Sprague-Dawley de 7 semanas de edad, peso aproximado de 300 g de Charles River/lffa-Crédo, St-Germain/l'Arbresle, Francia. Las ratas se aclimataron durante 5 días antes de comenzar los experimentos, en habitaciones con aire acondicionado, 2 animales por jaula, temperatura: 22°C ± 2, humedad relativa: 55% ± 10, luz: 12 ciclo de 12 horas (7 a.m. - 7 p.m.), Jaula: Makrolon®, jaula: 42.5 x 26.6 X15 cada una equipada con repisa para alimento-cubierta de acero inoxidable. El estudio implicó los siguientes grupos de 8 animales cada uno, como se indica a continuación. Grupo 1 : Animales "de simulación" recibieron vehículo CCI4 (i.p.) y una vez al día, el vehículo de la sustancia de prueba (s.c.) Grupo 2: el grupo de control positivo recibió CCI4 (i.p.) y una vez al día, el vehículo de la sustancia de prueba (s.c). Grupo 3: el grupo experimental recibió CCU (i.p.), y una vez al día, 2 mg/kg s.c. del compuesto del ejemplo 13.
Grupo 4: el grupo experimental recibió CCI4 (i.p.), y una vez al día, 10 mg/kg s.c. del compuesto del ejemplo 13. Grupo 5: el grupo experimental recibió CCI4 (i.p.), y una vez a! día, 20 mg/kg s.c. del compuesto del ejemplo 13. Las ratas se marcaron en sus colas. Las etiquetas se verificaron y se renovaron, si era necesario, después de cada inyección de CCI4.
Procedimiento CCI4 (Prolabo) en aceite de oliva se administró cada 3 días durante tres semanas por inyección intraperitoneal (0.25 mi CCU/kg de peso corporal, diluido en aceite 1 :1 vol:vol para un volumen total de 0.5 ml/kg). Los animales se pesaron diariamente. Si el peso corporal disminuía en más del 0% del peso inicial, el animal se excluía del estudio. Los vehículos y compuestos se usaron de la siguiente manera: · CCI4 se administró en aceite de oliva (prolabo) a una dilución de 1 :1 ; • el compuesto del ejemplo 13 se suspendió en tween-80 al 0.25% y carboximetilcelulosa al 0.25% en NaCI al 0.9% estéril. La solución se mantuvo a 4°C durante todo el experimento y se uso cada día para preparar las suspensiones. El compuesto del ejemplo 13 se administró diariamente por inyección subcutánea (s.c.) a un volumen de administración de 5 ml/kg. Los grupos 1 y 2 se dosificaron s.c. con 5 ml/kg de vehículo. Las soluciones recién preparadas se usaron cada día del experimento. Las administraciones se llevaron a cabo cada día al mismo tiempo. El tratamiento de grupos de este estudio se inició para cada animal en el tiempo de la primera administración de CCI4 y se continuó durante 21 días consecutivos. La última administración de sustancias de prueba o vehículo se hizo 1 día antes del sacrificio de los animales.
Resultados La muerte se reportó para 16 animales. La fecha y la supuesta causa se reportan en el cuadro 1.
Niveles de enzima en el suero Los animales fueron sacrificados 21 días después de la primera administración de CCI4 mediante inhalación de isofurano. La sangre se extrajo individualmente en el tiempo de sacrificio, es decir, un día después de la última administración de la sustancia de prueba o vehículo. La sangre se centrifugó a 4°C. El plasma se recogió cuidadosamente y con el mismo se formaron alícuotas en 3 fracciones. Los niveles de aspartatoaminotransferasa (ASAT) y alaninaaminotransferasa (ALAT) en el plasma se midieron para evaluar necrosis hepática. Los niveles de ASAT y ALAT incrementados en el suero se asociaron con alteración hepática. Los niveles de ASAT y ALAT promedios para animales de control y aquellos tratados con compuesto del ejemplo 13 a tres dosis diferentes se muestran en la figura 1 (el eje Y son unidades de actividad de enzima por litro de sangre, IU/1). El tratamiento subcutáneo con el compuesto del ejemplo 13 reduce claramente los niveles de ASAT y ALAT en comparación con los animales tratados con vehículo. Esto demuestra que el compuesto del ejemplo 13 tiene un efecto protector sobre el hígado.
Evaluación histológica de fibrosis hepática La fibrosis hepática se evaluó midiendo el área de fibrosis en el hígado usando mícrotomía. Los resultados se reportan como porcentaje de área que fue fibrótica. El hígado se removió, los tres lóbulos se disecaron y se removieron muestras y se fijaron ya sea en formaldehído al 10% o se congelaron a -80°C. Las secciones hepáticas se embebieron en bloques de parafina. El corte y la tinción con rojo de Sirius se realizó. La cuantificación de la fibrosis en hígado se llevó a cabo en un mínimo de 3 secciones tomadas de diferentes lugares en el hígado. El análisis cuantitativo se realizó usando un analizador de imagen (Imstar) y el software Morphostar. Los porcentajes de área promedio de fibrosis en los hígados de animales en los diferentes grupos se calcularon, y los resultados se muestran en la figura 2.
B. Reclutamiento peritoneal de linfocitos inducido por 1L2 La administración de IL2 intraperitonealmente causa migración de linfocitos hacia la cavidad intraperitoneal. Este es un modelo para la migración celular que ocurre durante la inflamación. Los compuestos de la invención inhiben el reclutamiento de linfocitos inducido por IL2.
Protocolo Ratones C3H/HEN (Elevage Janvier, Francia) fueron inyectados intraperitonealmente con IL2 (Serano Pharmaceutical Research lnstitute, 20 µg kg, en solución salina). Los compuestos de la invención se suspendieron en carboximetilcelulosa al 0.5% (C C)/tween-20 al 0.25% y se administraron por se o por vía oral (10 mi/kg) 5 minutos antes de la administración de IL2. Veinticuatro horas después de la administración de IL2, se recogieron glóbulos blancos peritoneales mediante 3 lavados sucesivos de la cavidad peritoneal con 5 mi de solución salina regulada en su pH con fosfato (PBS)-1 mM EDTA (+4°C). La suspensión se centrifugó (1700g x 10 min a +4°C). La pastilla resultante se suspendió en 1 mi de PBS-1 mM EDTA. Los linfocitos se identificaron y se contaron usando un contador de Beckman/Coulter.
Diseño experimental Loa animales se dividieron en 5 grupos (6 ratones por cada grupo): Grupo 1 : (línea basal) recibieron 0.5% CMC/tween-20 al 0.25% (vehículo del compuesto de la invención) y solución salina (vehículo de IL2); Grupo 2: (IL2 de control) recibieron 0.5% CMC/tween-20 al 0.25% e inyección de IL2; Grupo 3: grupo experimental (compuesto de la invención, dosis
1 ) recibieron un compuesto de la invención e inyección de IL2; Grupo 4: grupo experimental (compuesto de la invención, dosis
2) recibieron un compuesto de la invención e inyección de IL2; Grupo 5: grupo experimental (compuesto de la invención, dosis
3) recibieron un compuesto de la invención e inyección de IL2; Grupo 6: grupo de referencia recibió compuesto de referencia dexametasona e inyección de IL2.
Cálculo Inhibición de reclutamiento de iinfocitos se calculo de la siguiente manera:
% de inhibición = -y) x ioo% en donde Ly 1 = número de linfocitos en el grupo 1 (?3/µ?), Ly 2
= número de linfocitos el grupo 2 (?3/µ?), Ly X= número de linfocitos en el
grupo X (3-5) (?3/µ?).
La dosis de compuesto de la invención requerida para inhibir el reclutamiento de linfocitos en 50% (ID50) se calculó usando una rutina de ajuste de curva. Los resultado se listan en el cuadro 1.
CUADRO 1 IDgn para inhibición de reclutamiento peritoneal de linfocitos inducido por IL2 mediante los compuestos de la invención
Ejemplo Rango de dosis o Vía ID5o (mg/kg) dosis (mg/kg) Dexametasona 0.1-1 Subcutánea 0.05 Ejemplo 13 0.03, 0.3, 3, 30 Subcutánea 0.1 Ejemplo 13 0.3, 3, 30 Oral 1 Ejemplo 5 0.3, 1 , 3, 10, 30 Subcutánea 1
Claims (37)
1.- Un compuesto de la fórmula (IA o IB)
(IA) (|B) en donde W representa HO(C=0)-, HONH(C=0)- o H(C=0)N(OH)-; X representa -O- o -S-; Ri representa hidrógeno; -OH o -SH; flúor o cloro; -CF3; alquilo(C-t-C6); alcoxi(C Cs); alquenilo(C2-C6); fenilo o fenilo sustituido; fenilalquilo(Ci-C6) o fenilalquilo(CrC6) sustituido; feniIalquenilo(C2-C6) o fenilalquen¡lo(C2-C6) sustituido; heterociclilo o heterociclilo sustituido; heterociclilalquilo(Ci-C6) o heterociclilalquilo(C-i-C6) sustituido; un grupo BSOnA- en donde n es 0, 1 ó 2 y B es hidrógeno o un grupo alquilo (CrC6), fenilo, fenilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, acilo(CrC6), fenacilo o fenacilo sustituido, y A representa alquileno(C-i-C6); -NH2, alquilamino(C-i-C6) o d¡alqu¡lamino(CrC6); aminoalquilo(Ci-C6), aIquilamino(Ci-C6)-alquilo(CrC6); dialquilamino(CrC6)-alquilo(Ci-C6), hidrox¡alqu¡Io(Ci-C6), mercaptoalquilo(C C6) o carboxialquilo(Ci-C6) en donde el grupo amino-, hidroxi-, mercapto- o carboxilo son opcionalmente protegidos o el grupo carboxilo amidado; o un anillo de cicloalquilo, cicloalquenilo o heterocíclico no aromático de hasta 3 heteroátomos, cualquiera de los cuales puede ser (i) sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de C C6, alquenilo de C2-C6, halógeno, ciano, (-CN), -C02H, -C02R, -CONH2, -CONHR, -CON(R)2, -OH, -OR, oxo-, -SH, -SR, -NHCOR, y -NHC02R en donde R es alquilo de C-i-C6 o bencilo y/o (¡i) fusionado a un anillo de cicloalquilo o heterocíclico; R2 representa un grupo Rio-(X)n-(ALQ)m- en donde R-io representa hidrógeno o un grupo alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C5, cicloalquilo, arilo o heterociclilo, cualquiera de los cuales puede ser no sustituido o sustituido por alquilo(CrCi2), alcoxi(CrCi2), hidroxi, mercapto, alquiltio(Ci-Ci2), amino, halógeno (incluyendo flúor, cloro, bromo y yodo), trifluorometilo, ciano, nitro, oxo, -COOH, -CONH2, -COORA, -NHCORA, -CONHRA, -NHRA, -NRARB, o -CONRARB en donde RA y RB son independientemente un grupo alquilo(Ci-C6) y ALQ representa un radical alquileno de Ci-C6, alquenileno de C -C6, o alquinileno de C2-C6 divalente de cadena recta o ramificada, y puede ser interrumpido por uno o más enlaces de -NH-, -O- o -S- no adyacentes; X representa -NH-, -O-, -S-, -NRC o -NCORc en donde Rc es un grupo alqu¡lo(CrCi2) y m y n son independientemente 0 ó 1 ; R3 representa la cadena lateral de un alfa-aminoácido natural o no natural; R4 representa opcionalmente sustituido: alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-Cs, perfluoroaiquilo de C1-C3, cicloalquilo, cicloalquilo(alquilo de CrC6)-, cicloalquenilo, cicIoaIquenilo(aiquilo de C^-C6)-, fenilo, fenilo(alquiIo de Ci-C6)-, naftilo, heterociclilo no arilo, heterociclilo no arilo(aIquilo de CrC6), heteroarilo; o heteroarilo(alquilo de CrC6)-; o una sal, hidrato y solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos. 2. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto tiene la fórmula (IA).
3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto tiene la fórmula (IB).
4. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque W es HONH(C=0)-.
5. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque X es -O-.
6.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque R-i es hidrógeno, hidroxi, flúor, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, etilo, n-propilo, alilo, fenilpropilo, ciclopropilmetilo, fenilprop-2-eni!o, tienilsulfanilmetilo, tienilsulfinilmetilo, o tienilsulfonilmetilo; o alquilo de Ci-C4, v.gr., metilo, etilo, n-propilo o n-butilo, sustituido por un grupo ftalimido, 1 ,2-dimetil-3,5-dioxo-1 ,2,4-triazolidin-4-ilo, 3-metil-2,5-dioxo-1-imidazol¡dinilo, 3,4,4-trimet¡l-2,5-d¡oxo-1-imidazolidinilo, 2-metil-3,5-dioxo-1 ,2,4-oxadiazoi-4-¡lo, 3-metil-2,4,5-trioxo-1-imidazolidinilo, 2,5-dioxo-3-fenil-1-imidazolidinilo, 2-oxo-1-pirrolidinilo, 2,5-dioxo-1 -pirroiidinilo o 2,6-dioxopiperidinilo, 5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-oxazolidinilo, hexahidro-1 ,3-dioxopirazolo[1 ,2,a][1 ,2,4]-triazol-2-ilo, o un grupo naftalimido (es decir, 1 ,3-dihidro-1 ,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-ilo), 1 ,3-dihidro-1 -oxo-2H-benz[fjisoindol-2-ilo, 1 ,3-dihidro-l ,3-dioxo-2H-pirrolo[3,4-b]quinolin-2-ilo, o 2,3-dihidro-1 ,3-dioxo-1H-benz[d,e]¡soquinolin-2-ilo; o ciclohexilo, ciclooctilo, cicloheptilo, ciclopentilo, ciclobutilo, ciclopropilo, tetrahidropiranilo o morfolinilo.
7. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 caracterizado además porque Ri es hidrógeno, hidroxi, alquenilo de C2-C4 o alcoxi de C C .
8. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 caracterizado además porque Ri es hidrógeno, hidroxi, fluoro, metoxi, ciclopentilo, n-propilo o alilo.
9. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 caracterizado además porque R2 es alquilo de CrCi2) alquenilo de C3-C6 o alquinilo de C3-C6; cicloalquil(alqu¡Io de ??-?ß)-; fenilo(alquilo de C-i-C6)-, fenilo(alquenilo de C3-C6)- o fenilo(alquinilo de C3-Cs)- opcionalmente sustituido en el anillo de fenilo; heteroarilo(alquilo de C Cs)-, heteroarilo(alquenilo de C3-C6)- o heteroarilo(alquinilo de C3-C6)-opcionalmente sustituido en el anillo de heteroarilo; 4-fenilfenilo(alquilo de C C6)-, 4-fenilfenilo(alquenilo de C3-C6)-, 4-fenilfenilo(alquinilo de C3-C5)-, 4-heteroarilfenilo(alquilo de Ci-C6)-, 4-heteroarilfenilo(aIquenilo de C3-C6)-, 4-heteroarilfenilo(alquinilo de C3-C6)-, opcionalmente sustituido en el anillo de fenilo o heteroarilo terminal; fenoxi(alquilo de C Ce)- o heteroariloxi(alquilo de C1-C)- opcionalmente sustituido en el anillo de fenilo o heteroarilo.
10. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 caracterizado además porque R2 es metilo, etilo, n- o iso-propilo, n-, iso- o ter-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-nonilo, n-decilo, prop-2-in-l-iIo, ciclohexiletilo, ciclopentilmetilo, 3-fenilprop-2-in-1-ilo, 3-(2-clorofenil)prop-2-in-1 -ilo, bencilfenilpropilo, 4-clorofenilpropilo, 4-metilfenil propilo, 4-metoxifenilpropilo, fenoxibutilo, 3-(4-piridilfenil)propilo-, 3-(4-(4-piridil)fenil)prop-2-in-1 -ilo, 3-(4-fenilfenil)propilo-, 3-(4-fenil)fenil)prop-2-in-1-ilo y 3-[(4-clorofenil)fenil]propilo-.
11. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 caracterizado además porque R2 es alquilo de C-1-C4, cicloalquilo(alquilo de CrC4)- de 3 a 8 miembros, que contiene opcionalmente 1-3 heteroátomos en el anillo seleccionados de N, O y S, o aril- alquilo de d-C4.
12. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 caracterizado además porque R2 es bencilo, n-butilo, ¡so-butilo, n-hexilo, ciclopentilmetilo, 4-etoxifenilpropilo o fenilpropilo.
13. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque R3 es alquilo de d- C6, fenilo, 2, -3-, o 4-piridilo, 2- o 3-tienilo, 2-, 3-, o 4-hidroxifenilo, 2, -3-, o 4-metoxifenilo, 2, -3-, o 4-piridilmetilo, bencilo, 2, -3-, o 4-hidroxibencilo, 2, -3-, o 4-benciloxibencilo, 2, -3-, o 4-alcoxibencilo de C C6 o benciloxi(alquilo de d-Ce)-; o el grupo característico de a-aminoácido natural, en el cual cualquier grupo funcional puede ser protegido, cualquier grupo amino puede ser acilado y cualquier grupo carboxilo presente puede ser amidado; o un grupo -[Alq]nR6 en donde Alq es un grupo alquilo(Ci-C6) o alquenilo(C2-Cs) opcionalmente interrumpido por uno o más átomos de -O-, o -S- o grupos -N(R7)- [en donde R7 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(Ci-C6)], n es 0 ó 1, y R6 es un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo opcionalmente sustituido; o un grupo bencilo sustituido en el anillo de fenilo por un grupo de la fórmula -OCH2COR8 en donde Rs es hidroxilo, amino, alcoxi(Ci-Ce), fenilalcoxi(CrC6), alquilam¡no(Ci-C6), di((alquilo(Ci-C6)amino, fenilalquilamino(CrC5), el residuo de un aminoácido o halogenuro ácido, éster o derivado de amida del mismo, dicho residuo siendo enlazado por un enlace de amida, dicho aminoácido siendo seleccionado de glicina, ß-alanina, valina, leucina, ¡soleucina, fenilalanina, tirosina, triptofano, serina, treonina, cisteína, metionina, asparagina, glutamina, lisina, histidina, arginina, ácido glutámico, y ácido aspártico; o un grupo alquilo(C-i-C6) heterocíclico, ya sea no sustituido o mono- o di-sustituido en el anillo heterocíclico con halógeno, nitro, carboxi, alcoxi(C C6), ciano, aIcanoilo(Ci-C6), trifluorometilalquilo(Ci-C6), hidroxi, formilo, amino, alquilamino(Ci-C-6), dialquilam¡no(Ci-C6), mercapto, alquiltio(CrC6), hidroxialquilo(CrC6), mercaptoalquilo(C C6) o alquilfeniImetilo(CrC6); o un grupo -CRgRbRc en el cual: cada uno de Ra, R y Rc es independientemente hidrógeno, alquilo(CrC6), alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), fenilalquilo(d-C6), c¡cloalquilo(C3-C8); o Rc es hidrógeno y Ra y Rb son independientemente fenilo o heteroarilo tal como piridilo; o Rc es hidrógeno, alquilo(CrC6), alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), feniIalquilo(C C6), o cicloalquilo(C3-C8), y Ra y Rb junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo de cicloalquilo de 3 a 8 miembros o un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros; o Ra, Rb y Rc junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo tricíclico (por ejemplo adamantilo); o Ra y f¾ cada uno independientemente alquiloíC-i-Cei), alquenilo(C2-C6), aIquinilo(C2-C6), fenilalquilo(CrC6) o un grupo como se define para Rc más adelante distinto al hidrógeno, o Ra y ¾ junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo de cicloalquilo o heterocíclico, y Rc es hidrógeno, -OH, -SH, halógeno, -CN, -C02H, perfluoroalqu¡lo(Ci-C ), -CH2OH-, -C02-alquilo(CrC6), -0-alquilo(Ci-C6), -0-alquenilo(C2-C6), -S-alquilo(C C6), -SO-alquilo(C C6), -S02-alquilo(C C6), -S-alqueniIo(C2-C6), -SO-alquenilo(C2-C6), -S02-alquenilo(C2-C6) o un grupo -Q-W en donde Q representa un enlace o -O-, -S-, -SO- o -S02- y W representa un grupo fenilo, fenilalquilo, cicloalquilo(C3-Cs), cicloalquilalquiio(C3-C8), cicloalquenilo(C4-Cs), cicloalquenilalquilo(C4-C8), heteroarilo o heteroarilalquilo, el grupo W puede opcionalmente ser sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxilo, halógeno,-CN, -C02H, -C02-alquilo(CrC6), -CONH2, -CONH-alquilo(C C6), -CONH(alquilod-C6)2, -CHO, -CH2OH, perfluoroalquiloíd^), -0-alquilo(CrC6), -S-aIquilo(C-,-C6), -SO-alquilo(C C6), -S02-alquilo(Ci-C6), -N02, -NH2, -NH-alquilo(Ci-Ce), - íalquiloíd-Ce^a, -NHCO-alquilo(C-|-C6), aIquilo(C C6), alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C3), cicloalquilo(C3-C8), cicloalquenilo(C4-C8), fenilo o benciio.
14.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 caracterizado además porque R3 es benciio, fenilo, ciciohexilmetilo, piridin-3-ilmetiIo, ter-butoximetilo, ¡so-propilo, iso-butilo, sec-butilo, ter-butilo, 1 -benciltio-1 -metiletilo, 1-metiltio-1-metiletilo y 1-mercapto-1-metiletilo.
15. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 caracterizado además porque f¾ es alquilo(CrC4) o arilo-, es alquilo(Ci-C4).
16. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 caracterizado además porque R3 es bencilo, ter-butoximetilo, iso-propilo, ter-butilo e iso-butilo.
17. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque R4 es alquilo(Ci-C3) opcionalmente sustituido; cicloalquilo(C3-Cs); fenilo; heterocíclico monocíclico; o heteroarilo monocíclico.
18. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 caracterizado además porque R4 es alquilo de C1-C4, arilo, heteroarilo, cicloalquilo de 3-8 miembros que contiene opcionalmente 1-3 heteroátomos en el anillo seleccionados de N, O y S, aril-alquilo de C1-C4 o heteroaril-alquilo de C C4.
19. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 caracterizado además porque R4 es metilo, etilo, n-o iso-propil, prop-2-ilo, ter-butilo, ciclopropilo, ciclopentilo; fenilo; morfolino; tienilo o furanilo.
20.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R1 es -OH; W es -C(=0)NHOH, X es -O y R3 es ter-butilo.
21.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque Ri es -OH-; W es -C(=0)NHOH, X es -O y R3 es ter-butilo, y R2 es alquilo de C1-C12, o fenilo(alquilo de C1-C12)- o heteroarilo(alquilo (Ci-C6))- que son opcionalmente sustituidos en el anillo de fenilo o heteroarilo.
22.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R-i es -OH; W es -C(=0)NHOH, X es -O-, R3 es ter-butilo, fenilpropilo- o etoxifenilpropilo.
23. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R1 es -OH; W es -C(=0)NHOH, X es -O-, R3 es ter-butilo, y R4 es alquilo de C-1-C12 ramificado, cocloalquilo, fenilo, heteroarilo, denil(alquilo de C-i-C6)- o heteroariio(aIquilo (Ci-C6))-.
24. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R1 es -OH-; W es -C(=0)NHOH, X es -O-, R3 es ter-butilo, R2 es etoxifenilpropilo, y R4 es fenilo o heteroarilo.
25.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque W es -C(=0)NHOH y X es -O-.
26. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque W es -C(=0)NHOH, X es -O- y R3 es ter-butilo.
27. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque W es -C(=0)NHOH, X es -O-, y R-i es -OH, alcoxi de C1-C6 o alquenilo de C1-C6.
28. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque W es -C(=0)NHOH, X es -O-, y R1 es -OH, alcoxi de C-|-C6 o alquenilo de C^-Ce, 3 es ter-butilo o bencilo y R4 es isopropilo.
29. - Una composición farmacéutica o veterinaria que comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores.
30. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28 para su uso en medicina humana o veterinaria.
31. - El uso de un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28 en la preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de enfermedades mediadas por MPs.
32. - El uso como se reclama en la reivindicación 31 , en donde la enfermedad es reabsorción de hueso, crecimiento tumoral o invasión tumoral por metástasis secundaria; artritis reumatoide, artritis séptica, osteoartritis; periodontitis, gingivitis, ulceración de la córnea, trastornos neuroinflamatorios, v.gr., esclerosis múltiple, restenosis, enfisema; enfermedad fibrótica, v.gr., fibrosis hepática y fibrosis quística; enfermedad pulmonar obstructiva crónica; bronquitis; asma; enfermedad autoinmune; rechazo e trasplante (v.gr., enfermedad de injerto vs. hospedero); fibrosis quística; psoriasis; artritis psoriática; pérdida de cartílago degenerativa; condiciones gástricas inflamatorias, v.gr., enfermedad de Crohn, enfermedad intestinal inflamatoria, y colitis ulcerativa; dermatitis atópica, epidermolisis bullosa; ulceraión epidérmica; una neuropatía o nefropatía, v.gr., nefritis intersticial; glomerulonefritis ye insuficiencia renal; inflamación ocular; cirrosis hepática, síndrome de Sjoegreb; o una condición inflamatoria del sistema nervioso.
33. - El uso como se reclama en la reivindicación 31 , en donde la enfermedad es esclerosis múltiple, enfisema, fibrosis hepática, fibrosis quística, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad de Crohn, enfermedad intestinal inflamatoria o esclerosis hepática.
34. - El uso como se reclama en la reivindicación 31 , en donde la enfermedad es hepatitis.
35. - Un procedimiento para la preparación de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 en donde W es un grupo ácido hidroxámico HONH(C=0)-, dicho procedimiento haciendo que un ácido de la fórmula general (HA) o (IIB) OIA) «IB) o un derivado activado del mismo reaccione con hidroxilamina, hidroxilamina O-protegida o una hidroxilamina ?,?-diprotegida, o una sal de los mismos, X, Ri, F¾. f¾ y R4 siendo como se define en la reivindicación 1 excepto que cualesquiera sustituyentes en R-i, R2, R3 y R4 que son potencialmente reactivos con hidroxilamina, hidroxilamina O-protegida, la hidroxilamina N,0- diprotegida o sus sales pueden ser protegidas por sí mismas de dicha reacción, removiendo así cualesquiera grupos protectores de la porción ácido hidroxámico resultante y de cualesquiera sustituyentes protegidos en R-?, R2, R3 y R4.
36. - Un procedimiento para la preparación de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde W es un grupo N-formilhidroxilamino H(C=0)NH(OH)- dicho procedimiento comprende N-formilación del compuesto correspondiente en el cual W es -NH(OP), en donde P es un grupo O-protector, removiendo entonces el grupo P O-protector.
37. - Un procedimiento para la preparación de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 en donde W es un grupo ácido carboxílico -COOH, dicho procedimiento comprende acoplar un ácido de la fórmula (III) o un derivado activado del mismo con una amina de la fórmula (IVA) o (IVB) (IVA) en donde X, R-i, R2, R3 y R son como se define en la reivindicación 1 , excepto que cualesquiera sustituyentes en R-i, R2, R3 y R4 que son potencialmente reactivos en la reacción de acoplamiento pueden ser por sí mismos protegidos de dicha reacción, y Rn representa un grupo hidroxi-protector, y subsecuentemente removiendo el grupo protector Rn y cualesquiera grupos protectores de Ri, R2, R3 y R4-
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