MXPA04006119A - Derivados aminoindano como inhibidores de la absorcion de la serotonina y de la norepinefrina. - Google Patents
Derivados aminoindano como inhibidores de la absorcion de la serotonina y de la norepinefrina.Info
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Abstract
La presente invencion se refiere a derivados aminoindano de la Formula I:(ver formula I),en la cual X, Y, U, R1-2. R13-16y R son como los definidos en las reivindicaciones, o una sal de los mismos obtenida mediante la adicion de un acido.Los compuestos de la invencion poseen el efecto combinado, de la inhibicion de la reabsorcion de la serotonina y de la inhibicion de la absorcion de la norepinefrina.
Description
DERIVADOS AMINOINDANO COMO INHIBIDORES DE LA ABSORCIÓN DE
LA SEROTONINA Y DE LA NOREP NEFRINA
La presente invención se refiere a novedosos derivados aminoindano que son útiles en el tratamiento de 5 los trastornos afectivos tales como la depresión y los trastornos de la ansiedad.
Antecedentes de la invención El efecto combinado de la inhibición de la reabsorción de la serotonina y de la inhibición de la absorción de la norepinefri a sobre la depresión, ha sido explorado en los estudios clinicos efectuados con compuestos tales como el Duloxetine (Wong DT: Duloxetine (LY-248686) : an inhibitor of serotonin and noradrenaline uptake and an antidepressant drug candidate (un inhibidor de la absorción de la serotonina y de la noradrenalina y un candidato a fármaco antidepresiva Expert Opinión on Investigatlonal Drugs (1998) 7 10 1691 - 1699) y el Venlafaxine (Klan -A; Fabre-LF; Rudolph-R: Venlafaxine in depressed outpatients (El Venlafaxine en los Pacientes 20 Ambulatorios con Depresión) , Pscychopharmacology Bulletin (1991) , 27, 141 - 144) .
La presente invención provee novedosos compuestos que poseen el efecto combinado de la inhibición de la reabsorción de la serotonina y de la inhibición de la 25 absorción de la norepinefriña, para el tratamiento de los trastornos afectivos, tales como la depresión, los trastornos de la ansiedad que incluyen el trastorno de la ansiedad general, los trastornos sociales de la ansiedad, el trastorno del estrés post-traumático, el trastorno compulsivo obsesivo, el trastorno del pánico, los ataques de pánico, las fobias especificas, las fobias sociales y la agarofobia.
La presente invención se refiere a los compuestos de la Fórmula I :
en la cual: X es -O-, -S- o -CR4R5-; Y es -CR6R7-, -CR6R7-CR8R9- o -CR6CR7-; o, X y Y juntos forman un grupo -CR=CR5-, o, -CR4=CR5-CR6R7; y ü es -O-, -S- o CR^R11; o X es -O-, -S- o -CRR5-; y Y y U juntos forman un grupo CR6CR7-, -CRSCR7- CR^R11-, o, -CR^-CR^CR11-; o, X, Y y U, juntos, forman -CR4=CR5-CR6=CR7-; R1 y R2 son independientemente el uno del otro seleccionados de entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo C2-6 y alquinilo C2- , , cicloalquilo C3-8, o, R1 y R2 juntos con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo saturado de 3 a 7 miembros que opcxonalmente contiene otro heteroátomo; R13, R14, R15 y R16, son, cada uno de ellos e independientemente el uno del otro, seleccionados de entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquil de 1 ¿ 6 átomos de carbono, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6/ y cicloalquilo C3-8; R es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o ciano; R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 y R11, son, cada uno de ellos e independientemente el uno del otro, seleccionados de entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o una sal de los mismos, obtenida mediante la adición de un ácido. La presente invención también provee una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula I o una sal de adición de ácido, farmacéuticamente aceptable, del mismo, y por lo menos un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. La invención provee además la utilización de un compuesto de la Fórmula I o de una sal de adición de ácido, farmacéuticamente aceptable, del mismo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de los trastornos afectivos, tales como la depresión y los trastornos de la ansiedad que incluyen el trastorno de la ansiedad general, los trastornos sociales de la ansiedad, el trastorno del estrés post-traumático, el trastorno compulsivo obsesivo, el trastorno del pánico, los ataques de pánico, las fobias específicas, las fobias sociales y la agarofobia. La invención también provee un método para el tratamiento de un trastorno afectivo como anteriormente mencionado en el cuerpo de un animal vivo, ser humano inclusive, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I o una sal de adición de ácido, farmacéuticamente aceptable, del mismo.
Descripción Detallada de la invención De acuerdo con una modalidad específica de la invención, X y U son seleccionados de entre el grupo que consiste en -0- y -S-, y Y es -CR6R7- o -CR6R7-CR8R9- . De acuerdo con otra modalidad especifica de la invención, X, Y y U, juntos forman -CR=CR5-CR6=CR7- Los compuestos preferidos de la invención son: Trans- (3-benzo [1, 3] dioxol-5-il-indan-l-il) dimetil amina; Cis- (3-benzo [1, 3] dioxol-5-il-indan-l-il) dimetil amina; Trans- (3-benzo [1, 3] dioxol-5-il-indan-l-il) dietil amina; Cis- (3-benzo [1, 3] dioxol-5-il-indan-l-il) dietil amina; Trans- (3-benzo [1, 3] dioxol-5-il-indan-l-il) etil amina; Cis- (3-benzo [1, 3] dioxol-5-il-indan-l-il) ecil amina; Trans- (3-benzo [1, 3] dioxol-5-il-indan-l-il) metil amina; Cis- (3-benzo [1,3] dioxol-5-il-indan-l-il) metil amina; (+) -trans- (3-benzo [1,3] dioxol-5-il-indan-l-il) dimetil amina; (-) -trans- (3-benzo [1,3] dioxol-5-il-indan-l dimetil amina; (+) -cis- (3-benzo [1, 3] dioxol-5-il-indan-l-il) dimetil amina; (-) -cis- (3-benzo [1,3] dioxol-5-il-indan-l-il) dimetil amina; trans- (3-benzo [1,3] dioxol-5-il-indan-l-il) -etil-metil-amina; cis- (3-benzo [1,3] dioxol-5-il-indan-l-il) -etil-metil-amina; cis- [3- (2.3-dihidro-benzo [1,4] dioxin-6-il) -indan-1-il) dimetil ami.ia; trans- [3- (2.3-dihidro-benzo [1,4] dioxin-6-il) -indan- 1-il) dimetil amina; cis-dimetil- (3-naftalen-2-il-indan-l-il) amina; trans-dimetil- (3-naftalen-2-il-indan-l-il) amina; cis- [3- ( 6-cloro-benzo [1,3] dioxol-5-il) -indan-1-il) dimetil amina; trans- [3- (6-cloro-benzo [1,3] dioxol-5-il) -indan-1-il) dimetil amina; cis- [3- ( 6-cloro-benzo [1,3] dioxol-5-il) -indan-1-il) metil amina; trans- [3- (6-cloro-benzo [1, 3] dioxol-5-il) -indan 1-il) metil amina; cis-enantiómero-1- (3-benzo [1,3] dioxol-5-il-indan-1-il) -metil-amina, y cis-enantiómero-2- (3-benzo [1, 3] dioxol-5-il-indan-1-il) -metil amina, o las sales de adición de ácido, de los mismos. Tal como se la utiliza en la presente, halógeno significa flúor, cloro, bromo o yodo. La expresión alquilo de 1 a 6 átomos de carbono se refiere a un grupo alquilo, no ramificado o ramificado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono inclusive, tal como metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 1-butilo, 2-butilo, 2-metil-2-propilo y 2-metil-l-propilo . En forma similar, alquenilo C2-6r y alquinilo C2-6, respectivamente, designan grupos que tienen de dos a 6 átomos de carbono que incluyen un enlace doble y un enlace triple, respectivamente, tal como etenilo, propenilo, butenilo, etiniio, propinilo y butinilo. El término cicloalquilo C3-8 representa un carbociclo monociclico o biciclico que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, tal como ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. R1 y R2- junto con el átomo de nitrógeno al cual están fijados, forman un anillo de 3 a 7 miembros que opcionalmente contiene otro heteroátomo adicional, tal como aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, norfolinilo, tiomorfolinilo y piperazinilo . Los ejemplos de sales de adición de ácido de acuerdo con la invención son aquellos formados con ácido maleico, fumárico, benzoico, ascórbico, succinico, oxálico, bis-metilensalicílico, metanosulfónico, etanodisulfónico, acético, propiónico, tartárico, salicilico, cítrico, glucónico, láctico, málico, mandélico, cinámico, citracónico, aspártico, esteárico, palmitico, itacónico, glicólico, p-aminobenzoico, glutámico, bencensulfónico y teofilinico, como también las 8-haloteofilinas, por ejemplo la 8-bromoteofil na . Los ejemplos de sales de adición de ácidos inorgánicos de acuerdo con la invención son aquellos formados con los ácidos clorhídrico, bromhidrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico y nítrico. Las sales de adición de ácidos de la invención son preferentemente sales farmacéuticamente aceptables formadas con ácidos no tóxicos. Los compuestos de la presente invención pueden existir tanto en forma de no solvato como solvato con solventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares. Las formas solvatadas son consideradas equivalentes a las formas no solvatadas a los efectos de la presente invención. Algunos de los compuestos de la presente invención contienen centros quirales, y tales compuestos existen en forma de isómeros (por ejemplo, enantiómeros o diastereómeros ) . La invención incluye la totalidad de tales isómeros y cualesquiera mezclas de los mismos, mezclas racémicas inclusive. Las formas racémicas pueden ser resueltas en los antípodas ópticas mediante métodos conocidos, por ejemplo por separación de las sales diastereoméricas de las mismas con un ácido ópticamente activo, y liberando el compuesto amina ópticamente activo mediante tratamiento con una base. Los compuestos racémicos de la presente invención pueden por lo tanto ser resueltos en sus antípodas ópticas, por ejemplo por cristalización fraccionada de las sales d- o 1-(tartratos, mandelatos o alcanforsulfonatos) , por ejemplo. Otro método para resolver los racematos en las antípodas ópticas es la basada en la cromatografía en una matriz ópticamente activa. Los compuestos de la presente invención también pueden ser resueltos mediante la formación de derivados diastereoméricos o mediante resolución enzimática. Pueden utilizarse métodos adicionales para la resolución de los isómeros ópticos, conocidos por las personas con pericia en la técnica. Tales métodos incluyen los expuestos por J. Jaques, ?. Collet y S. Wilen, en: "Enantiomers, Racemates, and Resolutions" , John Wiley and Sons, Nueva York (1981) . Los compuestos ópticamente activos también pueden ser preparados a partir de materiales de partida ópticamente activos . Los compuestos de la invención pueden ser preparados como sigue : a) alquilando una amina de la Fórmula III mediante un reactivo alquilante de la Fórmula II:
(H) (III) en la cual R, R1, R2" R13"16, X, Y y ü, son como se definieron anteriormente, y L es un grupo saliente tal como halógeno, mesilato o tosilato; 2) alquilación reductora de una indano cetona de la Fórmula IV con una amina de la Fórmula III:
definieron anteriormente; 3) abertura de un epóxido de la Fórmula V mediante una amina de la Fórmula III: íl
(V) (III)
en la cual R, í^-R2 R: 13-16 X, Y y U, son como se definieron anteriormente. Es conveniente que la alquilación de acuerdo con el método 1) sea llevada a cabo en un solvente orgánico tal como un alcohol o cetona con un punto de ebullición adecuado, preferentemente en presencia de una base orgánica o inorgánica (carbonato de potasio, diisopropiletilamina o trietilamina) a temperatura de reflujo. Como alternativa, la alquilación puede ser llevada a cabo a una temperatura fija que es diferente el punto de ebullición, en uno de los solventes anteriormente mencionados o en dimetil formamida (DMF) , dimetiisulfóxido (DMSO) , o N-metilpirrolidin-2-ona (NMP) , preferentemente en presencia de una base tal como los anteriormente mencionados . Los derivados alquilantes de la Fórmula II han sido descritos en la literatura técnica del caso (por ejemplo, B0ges0, K.P. J. Med.
Chem., 26, 1983, 935 - 947; B0ges0, K:P. et al., J. Med. Chem. 28, 1985, 1817- 1828; Sommer, M.B. et al., J. Org.
Chem. 55, 1990, 4822-427, y referencias mencionadas en los mismos) , y las aminas de la Fórmula III se encuentran comercialmente disponibles. La alquilación reductora de acuerdo con el método 2) es llevada a cabo siguiendo los métodos estándar de la literatura técnica del caso. La reacción puede ser llevada a cabo en un solo paso bajo condiciones de aminación reductora estándar mediante la utilización de por ejemplo cianoborohidruro de sodio, o en dos pasos, por ejemplo por condensación de aminas de la Fórmula III con un reactivo de la Fórmula IV seguido por reducción de la imina resultante con cianoborohidruro de sodio o borohidruro de sodio. Las cetonas de la Fórmula IV pueden ser preparadas tal como se describe en la literatura técnica del caso (por ejemplo, B0ges0, K.P. J. Med. Chem., 26, 1983, 935 - 947; B0ges0, K:P. et al., J. Med. Chem. 28, 1985, 1817- 1828; Sommer, M.B. et al., J. Org. Chem. 55, 1990, 4822-4827, y referencias mencionadas en los mismos) . Es conveniente que la abertura de epóxido de acuerdo con el método 3) sea llevado a cabo en un solvente orgánico tal como un alcohol o cetona con un punto de ebullición adecuado, utilizándose un exceso de una amina de la Fórmula III a temperatura de reflujo. Los epóxidos de la Fórmula IV pueden ser preparados mediante métodos que han sido descritos en la literatura técnica del caso (por ejemplo, Ghosh, A.K. et al., Synthesis, 5; 1997; 541 - 544; Palmer, M.J. et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans 1,2002. 416 - 427). Las formulaciones farmacéuticas de la invención pueden ser preparadas mediante métodos que son convencionales en la técnica. Por ejemplo, las tabletas pueden ser preparadas mediante el mezclado del ingrediente activo con los adyuvantes y/o diluyentes habituales, y a continuación se comprime la mezcla en una máquina tableteadora convencional. Los ejemplos de adyuvantes o diluyentes comprenden: almidón de maíz, almidón de papa, talco, estearato de magnesio, gelatina, lactosa, gomas, y similares. Pueden utilizarse cualesquiera otros adyuvantes o aditivos de uso habitual para tales fines, tales como colorantes, saborizantes, agentes de conservación, siempre y cuando sean compatibles con los ingredientes activos. Las soluciones para inyecciones pueden ser preparadas disolviendo el ingrediente activo y los posibles aditivos en una parte del solvente para la inyección, preferentemente agua estéril, ajusfando la solución al volumen deseado, esterilizando la solución e introduciéndola en ampolletas o frascos adecuados. Puede añadirse cualquier aditivo adecuado de uso habitual en la técnica, tales como agentes de tonicidad, agentes conservadores, antioxidantes, etc.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención, o aquellas que son manufacturadas de acuerdo con la presente invención, pueden ser administradas por cualquier via adecuada, por ejemplo oralmente en forma de tabletas, cápsulas, polvos, jarabes, etc., o por via parenteral en forma de soluciones para inyección. Para la preparación de las composiciones de este tipo, puede recurrirse a los métodos bien conocidos en la técnica, y puede utilizarse cualesquiera vehículos, diluyentes, excipientes u otros aditivos de uso normal en la técnica, farmacéuticamente aceptables . Es conveniente que los compuestos de la invención sean administrados en forma de dosis unitarias que contengan tales compuestos en una cantidad de aproximadamente 0.01 a 100 mg. La dosis diaria total se halla usualmente en el escala de aproximadamente 0.05 a 500 mg, y mas preferentemente aún, de aproximadamente 0.1 a 50 mg del compuesto activo de la invención.
Parte Experimental Los compuestos de la invención, e emplificados en lo que sigue, han sido caracterizados mediante los métodos siguientes : Los puntos de fusión fueron determinados en un aparato Büchi B-540, y no fueron corregidos. Los espectros de masa fueron obtenidos en un sistema Quattro MS-MS de VG Biotech, Fisons Instruments. Los datos analíticos LC-MS fueron obtenidos en un instrumento PE Sciex API 150EX equipado con una fuente de lonSpray y con un sistema Shimadzu LC-8 A/bLC-10 A LC. Las condiciones de LC (50 X 4,6 mm de YMC ODS-A con partículas de un tamaño de 5 ym) consistían en una elución con un gradiente lineal con agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético (90:10:0,05) a agua/acetonitrilo/ácido tri luoroacético (10:90:0,03) durante 7 min a razón de 2 mL/min. La pureza fue determinada por integración del vestigio de UV (254 nm) . Los tiempos de retención, Rt, se expresan en minutos. Fue llevada a cabo la separación LC-MS preparativa en el mismo instrumento. Las condiciones de LC (50 x 20 mm YMC ODS-A con partículas de un tamaño de 5 µp?) consistían en una elución de gradiente lineal con agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético (80:20:0,05) a agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético (5:95:0,03) durante 7 min. a razón de 22.7 L/min. La recolección de las fracciones fue llevada a cabo por detección MS de flu o-dividido (spiit-flow MS detection) . Los esp3Ctros ¾ RMN fueron registrados a 250,13 MHz en un Bruker AC, o a 500.13 MHz en un Bruker DRX 500. Como solventes se utilizaron cloroformo deuterizado (99,8 % D) o dimetiisulfóxido deuterizado (99,9 %) . El TMS fue utilizado como estándar de referencia interior. Los cambios químicos se expresan en forma de valores de ppm. Se utilizan las siguientes abreviaturas para la multiplicidad de señales de RMN: s = singulete; d = doblete; t = tripíete; q = cuarteto; qv = quinteto; h == hepteto; dd = doble doblete; dt = triple doblete; dq =doble cuarteto; tt = triplete de tripletos; m = multipleto; b -ancho. Las señales de RMN correspondientes a los protones ácidos han de ser omitidos en algún grado. El contenido de agua en los compuestos cristalinos fue determinado por titulación Kari Fischer. Para la cromatografía de columna, se utilizó gel de sílice de tipo Kieselgel de malla ASTM 60, 40-60. Para la cromatografía de intercambio de iones, se utilizó el material siguiente: columnas SCX (1 g) de Varían Mega Bond Elut®, Chrompack cat. No. 220776. Antes de la utilización, las columnas de SCX fueron pre-acondxcionadas con una solución de ácido acético al 10 % en metanol (3 mL) .
E emplos Preparación de Compuestos Intermediarios A.- Reactivos de alquilación Ester metílico de ácido 3-amino-l- (benzo [1 , 3] -dioxol-5-il) -l-ciano-lH-lndén-2-carboxílico Una mezcla de 2-clorobenzonitrilo (12.3 g) y benzo [1, 3] dioxol-5-il-acetonitrilo (10 g) en dimetilformamida (25 mL) fue añadida bajo agitación y enfriamiento en un baño de hielo, a ter-butóxido de potasio (20.1 g) disuelto en dimetilformamida (50 mL) con una velocidad tal que la temperatura no superó los 25 °C. Después de agitación durante media hora, se adicionó cloroacetato de metilo (11.1 g) durante 10 min. Después de ser sometida a agitación durante 24 horas a temperatura ambiente, la mezcla fue vertida en una mezcla de HCL 0.1 M (200 mL) , heptano (30 mL) y tolueno (15 mL) . La agitación durante 1 hora, filtración y lavado con agua (2 x 50 mL) , tolueno (2 x 10 ML) y hepteno (2 x 25 mL) permitió obtener el éster metílico de ácido 3-amino-l- (benzo [1, 3] dioxol-5-il) -l-ciano-lH-inden-2-carboxílico al 79 %. 3- (benzo[1 ,3]dioxol-5-il) -indan-l-ona Una mezcla de éster metílico de ácido 3-amino-l-(benzo [1,3] dioxol-5-il) -l-ciano-lH-inden-2-carboxílico (10 g) y ácido acético (30 mL) fue calentada a 100 °C; se agregó una solución acuosa de ácido sulfúrico al 60% (20 mL) bajo agitación durante 30 min. La mezcla fue calentada a 110 °C durante 6 horas, enfriada a temperatura ambiente, extraída con tolueno (50 + 10 mL) , lavada con agua (3 x 100 mL) , extraída con hidróxido de sodio acuoso 0.1 M (100 + 200 mL) , acidificada con ácido clorhídrico concentrado, extraída con tolueno (25 + 10 mL) , y filtrada a través de carbono activado. La remoción del tolueno permite obtener ácido 1- (benzo [1, 3] dioxol-5-il ) -3-oxo-indan-l-carboxílico al 80%. El ácido fue subsiguientemente descarboxilado mediante su calentamiento a 100 °C en N-metilpirrolidona (15 mL) durante 1 hora. Después de enfriamiento, la solución fue vertida en agua (40 mL) bajo una agitación eficiente. La filtración, lavado con agua (5 x 20 mL) , disolución en acetato de etilo (40 mL) , filtración a través de carbono activado y remoción del acetato de etilo, permite obtener 3- (benzo [1, 3] dioxol-5-il) -indan-l-ona. Cis-3- (benzo [1 , 3]dioxol-5-il) -indan-l-ol Una cantidad de borohidruro de sodio (1.5 g) fue añadida en porciones bajo agitación a 10- 15 °C a una solución de 3- (benzo [1, 3] dioxol-5-il) -indan-l-ona (10 g) en una mezcla de et^nol (75 mL) y dimetoxietano (75 mL) . La mezcla fue sometida a agitación a temperatura ambiente durante 1 hora y seguidamente sometida a una evaporación al vacio. El aceite resultante fue tratado con agua y éter dietilico, y la fase orgánica fue separada y lavada con agua y HC1 0.1 N, secada sobre sulfato de magnesio y sometido a evaporación al vacio con lo cual se obtiene cis-(benzo [1, 3] -dioxol-5-il) -indan-l-ol en forma de un aceite marrón (10 g) . 5- (3-cloro-indan-l-il ) -benzo- [1, 3]dioxol Una cantidad de cloruro de tionilo (7 mL) fue añadida bajo agitación y enfriamiento a 15 °C a una solución de cis-3- (benzo [1, 3] dioxol-5-il) -indan-l-ol (10 g) en diclorometano (300 mL) . La mezcla fue sometida a agitación a temperatura ambiente durante 40 min. La mezcla fue lavada dos veces con agua, secada sobre sulfato de magnesio y sometido a evaporación al vacio con lo cual se obtuvo un rendimiento cuantitativo de 5- ( 3-cloroindan-l-il) benzo [1, 3] dioxol en forma de un aceite que fue utilizado en el paso siguiente sin mayor purificación. Preparación de los Compuestos de la invención Ej emplo 1 Trans- (3-benzo [1 , 3]dioxol-5-il-indan-l-il) -dimetilamina (1) y cis- (3-benzo [1 , 3]dioxol-5-il-indan-l-il) dimetil amina (2) Una mezcla de 5- ( 3-cloroindan-l-il) -benzo [1, 3] dioxol (11 g) y 70 mL de dimetilamina al 33 % en etanol fue mantenida a 100 °C en un autoclave de acero durante 16 horas. La mezcla fue enfriada y sometida a evaporación al vacio. El residuo fue disuelto en éter dietilico y lavado con agua y NaOH 2 N. La fase orgánica fue secada (sulfato de magnesio) , sometida a evaporación al vacio y el residuo fue purificado mediante cromatograf a de flash en gel de sílice con un gradiente de eluyente: 1) acetato de etilo /heptano (80:20) y 2) acetato de etilo/ etanol/ trietilamina (90:10: 4) con lo cual se obtuvieron los productos brutoO en forma de aceites claros. Trans- (3-benzo [1 r3]dioxol~5-il-índan-l~il) -dimetilamina (1) El compuesto de elución lenta es el isómero trans (3 g) . ?? RMN (CDC13) ; 1.95 - 2.05 (m, 1 H) ; 2.30 (s, 6H) ; 2.60 - 2.70 (m, 1H) ; 4.40 (m, 2H) ; 5.90 (s, 2H) ; 6.55 (m, 1H); 6.65 (m, 1H) ; 6.70 (m, 1H) ; 6.95 (m, 1H) , 7.25 (m, 1 H) ; 7.45 (m, 1 H) . El compuesto pudo ser convertido en la sal fumarato a partir de acetato de etilo/etanol, en forma de un compuesto cristalino blanco. Cís- (3-benzo [1 , 3]díoxol-5-il-indan-l-il) -dimetilamina (2) El compuesto de elución rápida es el isómero cis (1 g) . ½ RMN (CDCI3) ; 1.95 - 2.05 (m, 1 H) ; 2.30 (s, 6H) ; 2.60 - 2.70 (m, · 1H) ; 4.10 (m, 1H) ; 4.45 (m, 1 H) ; 5.90 (s, 2 H) ; 6,55 (m, 1 H) ; 6.65 (m, 1H) 6.70 (m, 1H) ; 6.95 (m, 1H) , 7.25 (m, 1 H) ; 7.45 (m, 1 H) . El compuesto pudo ser convertido en la sal fumarato a partir de acetato de etilc/etanol, en forma de un compuesto cristalino blanco . Los siguientes compuestos 3-14 fueron preparados de manera análoga; sus tiempos de retención por HPLC y purezas han sido descritos en la Tabla 1:
Trans- (3-benzo [1, 3] dioxol-5-il-indan-11 ) dietilamina (3) Cis- (3-benzo [1,3] dioxol-5-il-indan-ll) dietilamina
(4) Trans- (3-benzo [1, 3] dioxol-5-il-indan-l-il) etil amina (5) Cis- (3-benzoll, 3] dloxol-5-il-indan-l-11) dietilamina (6) Trans- (3-benzo [1, 3] dioxol-5-il-indan-l-il) metilamina (7). Cis- (3-benzo [1, 3] dioxol-5-il-indan-l-ll) metilamina (8) Trans- (3-benzo [1, 3] dioxol-5-ll-indan-l-ll) -etil-metil-amina (13) Cis- (3-benzo [1,3] dioxol-5-il-Indan-l-ll ) -etil-metil-amina (14) Cis- [3- (2, 3-dihidro-benzo [1,4] dioxin-6-11) -Indan-1-il) dimetil amina (15) Trans- [3- (2, 3-dihidro-benzo [1, 4 ] dioxin-6-11 ) -Indan-l-il) dimetil amina (16) Cis-dimetll- (3-naftalen-2-il-indan-l-il) amina
(17) Trans-dimetll- (3-nartalen-2-il) -indan-l-il) amina (18 Cis- [3- ( 6-cloro-benzo [1,3] dioxol-5-il) -indan-1-il) dimetll-amina (19) Trans- [3- ( 6-cloro-benzo [1,3] dioxol-5-il) -Indan-1-il) dimetil amina (20) Cis- [3- ( 6-cloro-benzo [1,3] dioxol-5-il ) -indan-1-il] -metil amina (21) Trans- [3- (6-cloro-benzo [1, 3] dioxol-5-il) -Indan-1-il] -metil amina (22) Tabla 1
Ejemplo 2 (+) -trans- (3-benzo [1 , 3]dioxol-5-il~indan-l-il) dimetilamina (9) y (-) -trans- (3-benzo[1 , 3]dioxol-5 indan-l-il) dimetilamina (10) El compuesto 1, la trans- (3-benzo [1, 3] dioxol-5-il- indan-l-il) dimetilamina, fue sometido a resolución mediante HPLC quiral para lo cual se utilizó un sistema de cromatografía de fluido supercrítico Gilson SF3 equipado con columnas chiralcel OD (4.6 mm x 25 cm para las corridas analíticas y 10 nra x 25 cm para las corridas preparativas) . El tamaño de las partículas en las columnas era de 10 µ???. Una solución del compuesto 1, la trans- (3-benzo [1, 3] dioxol-5-il-indan-l-il) dime ilamina, (1 g) en metanol (1 mL) fue inyectada en porciones de 40 µ? en una columna preparativa. La columna fue eluida con dióxido de carbono-modificador (75:25). El modificador consistía en 2-propanol con dietilamina (0.5 %) y ácido trifluoracético (0.5 %) . El flujo era de 18.9 mL/min a 20 Mpa. La recolección de las fracciones fue iniciada por detección de UV (210 nM) . Las fracciones que contenían los productos preparados fueron reunidas y sometidas a evaporación al vacío, con lo cual se obtuvieron los enantiómeros 9 y 10. (+) -trans- (3-benzo [1 r3) dioxol-5-il-indan-l-) il) dimetilamina (9): a = + 14.0 (conc. = 1 % en metanol) (-) -trans- (3-benzo [1 , 3]dioxol-5-il-indan-l-il) dimetilamina (10): a = - 14.7 (conc. = 1 % en metanol).
E emplo 3 (+) -cis- (3-benzo [1 , 3]dioxol-5-il-indan-l-il) dimetilamina (11) y (~) -cis- (3-benzo [1 , 3]dioxol-5-il-indan-l-il) dimetilamina (12) El compuesto 2, la cis- (3-benzo [1, 3] dioxol-5-il-indan-l-il) dimetilamina, fue sometido a resolución mediante HPLC quiral para lo cual se utilizó un sistema de cromatografía de fluido supercrítico Gilson SF3 equipado con columnas chiralcel OD (4.6 itim x 25 cm para las corridas analíticas y 10 iran x 25 cm para las corridas preparativas). El tamaño de las partículas en las columnas era de 10 ]im. Una solución del compuesto 2, la cis- (3-benzo [1 , 3] dioxol-5-il-indan-l-il ) dimetil amina, (1 g) en metanol (1 mL) fue inyectada en porciones de 40 µL en una columna preparativa. La columna fue eluida con dióxido de carbono-modificador (75:25). El modificador consistía en 1-propanol con dietilamina (0.5 %) y ácido trifluoroacético (0.5 %) . El flujo era de 18. Z mL/min a 20 Mpa. La recolección de las fracciones fue iniciada por detección de UV (210 nM) . Las fracciones que contenían los productos separados fueron reunidas y sometidas a una evaporación al vacío, con lo cual se obtuvieron los enantiómeros 11 y 12. (+) -cis- (3-benzo [1 , 3] díoxol-5-íl-Indan-l-il) dimetilamina (11): = + 3.3 (conc. = 1 % en metanol) (-) -cis- (3-benzo [1 , 3] dioxol-5-il-indan-l-il) dimetilamina (12): a = - 4.4 (conc. = 1 % en metanol) Los siguientes compuestos fueron obtenidos de manera análoga: (+) -cis ¦ (3-benzo [1 ,3] dloxol-5-il-indan-l-il) -metil amina (23) (-) -cis- (3-benzo [1 , 3] dioxol-5-il-indan-l-il) - . metil amina (24)
Ensayos Farmacológicos Los compuestos de la invención fueron sometidos a ensayos bien reconocidos y fiables.
Mediciones de la absorción de la [3H] noradrenalina en los sinaptosomas de la corteza de rata Las cortezas frescas de ratas Wistar macho (125 - 225 g) son homogeneizadas en sucrosa 0.32 M complementado con nialamida 1 inM, mediante un homogeneizador de vidrio/teflón . El material homogeneizado es sometido a centrifugación a 600 g durante 10 minutos a una temperatura de 4 °C. Las pellas son desechadas y el material sobrenadante es sometido a centrifugación a 20,000 x g durante 55 min. Las pellas finales son homogeneizadas (20 seg) en este regulador de pH de ensayo (6 mg del tejido original/mL = 4 mg/pocillos) . Los compuestos de ensayo (o regulador de pH) y la [3H] -noradrenalina 10 nM son adicionados a placas de 96 pocilios profundos, y sometidos brevemente a agitación. La composición del regulador de pH de ensayo: NaCl 123 mM, KC1 4.82 mM, CaCl2 0.973 mM, sulfato de magnesio 1.12 mM, Na2HP03 12.66 mM, NaH2P04 2.97 mM, EDITA 0.162 mM, glucosa 10 mM y ácido ascórbico 1 mM. El regulador de pH es oxigenado con 02 al 95 %/ C02 al 5 %, durante 10 min a una temperatura de 37 °C, y el pH es ajustado a un valor pH = 7.4. Se inicia la incubación mediante la adición de tejido hasta un volumen final de ensayo de 1 mi. Al cabo de 15 min de incubación con radioligando a 37 °C, las muestras son filtradas directamente en filtros de fibra de vidrio Unifilter GF/C (enjuagados durante una hora en polietilenimina al 0.1 %) bajo vacio e inmediatamente después lavadas con regulador de pH de ensayo 3 x 1 mL: La absorción no específica es determinada mediante talsupram (concentración final: 10 µ?) . La duloxetina es incluida como referencia en la totalidad de los experimentos, en forma de una curva dosis-respuesta .
Mediciones de la absorción de la [3H] -5-HT~en los sinaptoso as de la corteza de rata Los cerebros enteros de ratas Wistar macho (125-225 g) , cerebelo excluido, son homogeneizados en sucrosa 0.32 M complementado con nialamida 1 mM, mediante un homogeneizador de vidrio/tefIon . El material homogeneizado es sometido a centrifugación a 600 x g durante 10 minutos a una temperatura de 4 °C. Las pellas son desechadas y el material sobrenadante es sometido a centrifugación a 20,000 x g durante 55 min. Las pellas finales son homogeneizadas (20 seg) en este regulador de pH de ensayo (0.5 mg del tejido original/depresión) . Los compuestos de ensayo (o regulador de pH) y el [3H] -5-HT 10 nM son adicionados a placas de 96 pocilios profundos, y sometidos brevemente a agitación. La composición del regulador de pH de ensayo: NaCl 123 mM, KC1 4.82 mM, CaCl2 0.973 mM, sulfato de magnesio 1.12 mM, Na2HP03 12.66 mM, NaH2P04 2.97 mM, EDT7A 0.162 mM, glucosa 10 mM y ácido ascórbico 1 mM. El regulador de pH es oxigenado con 02 al 95 %/ CO2 al 5 %, durante 10 min a una temperatura de 37 °C, y el pH es ajustado a un valor pH = 7.4. Se inicia la incubación mediante la adición de tejido hasta un volumen final de ensayo de 0.2 mL. Al cabo de 15 min de incubación con radioligando a 37 °C, las muestras son filtradas directamente en filtros de fibra de vidrio ünifilter GF/C (enjuagados durante una hora en polietilenimina al 0.1 %) bajo vacio e inmediatamente después lavadas con regulador de pH de ensayo 3 x 0.2 mL: La absorción no especifica es determinada mediante citalopram (concentración final: 10 µ ) . El citalopram es incluido como referencia en la totalidad de los experimentos, en forma de una curva dosis-respuesta . Los resultados de los experimentos demuestran que la totalidad de los compuestos de la invención inhiben la absorción de la norepinefriña y de la serotonina, con valores de !C5o inferiores a 200 nM.
Claims (6)
1. Un compuesto aminoindano caracterizado porque tiene la siguiente Fórmula I : en la cual: X es -0-, -S~ o -CR4R5-; Y es -CR6R7-, -CR6R7-CR8R9- o -CR6CR7-; o, X y Y juntos forman un grupo -CR4=CR5-, o, -CR=CR5-CR6R7; y U es -0-, -S- o CR10RN; o X es -0-, -S-o -CR R5-; y Y y U juntos forman un grupo CR6CR7-, -CRSCR7-CRioRn_^ Qf _CR6R7-CR10=CR1:l-; o, X, Y y U, juntos, forman -CR4=CR5-CR6=CR7-; R1 y R2 son independientemente el uno del otro seleccionados de entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo C2-6 r Y alquinilo C2-6 , , cicloalquilo C3-A, o, R1 y R2 juntos con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo saturado de 3 a 7 miembros que opcionalmente contiene otro heteroátomo; R13, R14, R15 y R16F son, cada uno de ellos e independientemente el uno del otro, seleccionados de entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo C2-e, alquinilo C2-6, y cicloalquilo C3_8; R es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o ciano; R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 y R11, son, cada uno de ellos e independientemente el uno del otro, seleccionados de entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o una sal de los mismos, obtenida mediante la adición de 'un ácido.
2. El compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque X y ü son seleccionados de entre el grupo que consiste en -O- y -S-, y Y es -CR5R7- o -CR6R7-CR8R9
3. El compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque X, Y e U, juntos, forman -CR=CR5-CR6=CR7- .
4. El compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque es: Trans- (3-benzo [1,3] dioxol-5-il-indan-l-il) dimetil amina; Cis- (3-benzo [1, 3] dioxol-5-il-indan-l-il) dimetil amina; Trans- (3-benzo [1, 3] dioxol-5-il-indan-l-il) dietil amina; Cis- (3-benzo [1, 3] dioxol-5-il-indan-l-il) dietil amina; Trans- (3-benzo [1, 3] dioxol-5-il-indan-l-il) etil amina; Cis- (3-benzo [1, 3] dioxol-5-il-indan-l-il) etil amina; Trans- (3-benzo [1, 3] dioxol-5-il-indan-l-il) metil amina; Cis- ( 3-benzo [1, 3] dioxol-5-il-indan-l-il) metil amina; (+) -trans- (3-benzo [1, 3] dioxol-5-il-indan-l-il) dimetil amina; (-) -trans- (3-benzo [1, 3] dioxol-5-il-indan-l-il) dimetil amina; (+) -cis- (3-benzo [1, 3] dioxol-5-il-indan-1-il) dimetil amina; (-) -cis- (3-benzo [1, 3] dioxol-5-il-indan-l-il) dimetil amina; trans- (3-benzo [1, 3] dioxol-5-il-indan-l-il) -etil-metil-amina; cis- (3-benzo [1, 3] dioxol-5-il-indan-l-il) -etil-metil-amina; cis- [3- (2, 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxin-6-il) -indan-l-il) dimetil amina; trans- [3- (2, 3-dihidro-benzo [1,4] dioxin-6-il) -indan-l-il) dimetil amina; cis-dimetil- ( 3-naftalen-2-il-indan-l-il) amina; trans-dimetil- (3-naftalen-2-il-indan-l-il) amina; cis- [3- (6-cloro-benzo [1, 3] dioxol-5-il) -indan-l-il) dimetil amina; trans- [3- ( 6-cloro-benzo [1,3] dioxol-5-il) -indan-l-il) dimetil amina; cis- [3- ( 6-cloro-benzo [1, 3] dioxol-5-il) -indan-l-il) metil amina; trans- [3- ( 6-cloro-benzo [1, 3] dioxol-5-il) -indan-l-il) metil amina; cis-enantiómero-1- (3-benzo [1, 3] dioxol-5-il-indan-l-il) -metil-amina, y cis-enantiómero-2- (3-benzo [1, 3] dioxol-5-il-indan-1-il) -metil amina, o una sal de adición de ácido, de los mismos .
5. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto según las reivindicaciones 1 a 4 o una sal del mismo, farmacéuticamente aceptable, obtenida mediante la adición de un ácido, y por lo menos un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
6. El uso de un compuesto según las reivindicaciones 1 a 4 o de una sal del mismo, farmacéuticamente aceptable, obtenido mediante la adición de un ácido, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de los trastornos afectivos tales como la depresión y los trastornos de la ansiedad, que incluyen el trastorno general de la ansiedad, el trastorno de la ansiedad social, el trastorno del estrés post-traumático, el trastorno de la compulsión obsesiva, el trastorno del pánico, los ataques de pánico, las fobias especificas, la fobia social y la agarofobia.
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