MXPA04005580A - Nuevos compuestos de benzotiazina y benzotiadiazina, un proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents
Nuevos compuestos de benzotiazina y benzotiadiazina, un proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.Info
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Abstract
La presente invencion describe compuestos de formula (I):(ver formula I)en donde:R1 representa hidrogeno, un halogeno o alquilo,R1a representa hidrogeno o alquilo,R2 representa hidrogeno, un halogeno o hidroxi,A representa CR4R5 o NR4,R3 representa hidrogeno, alquilo o cicloalquilo, R4 representa hidrogeno o alquilo,oA representa nitrogeno y, junto con el grupo -CHR3- adyacente, forma el anillo (ver formula)En donde m representa 1, 2 o 3, R5 representa hidrogeno o halogeno, sus isomeros, y tambien las sales de adicion de los mismos. Medicamentos.
Description
NUEVOS COMPUESTOS DE BENZOTIAZINA Y BENZOTIADIAZINA , UN PROCESO PARA SU PREPARACIÓN Y COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE LOS CONTIENEN
presen te invención se relaciona con nuevos compuestos de benzotiazina y benzot iadia zina , con un proceso para su preparación y con composiciones farmacéuticas que los contienen. Ahora se ha reconocido que los amino ácidos excitadores, especjialmente el glutamato, desempeñan un papel crucial en los procesos fisiológicos de plasticidad neutfonal y en los mecanismos fundamentales de a prendizaje y memoria. Los estudios patofisiológicos han demostrado claramente que un déficit en la neur o t ran smi s i ón glutamatérgica está relacionada cercanamente al desarrollo de la e n f e rmeda d Al z he ime r Neu ros c i en ce and Biobehaviora 1 ews, 1992, 16, 13-24; Progrese in
Neurobiology, 1992, 39, 517-545 Además,. innumerabl es trabajos han demostrado en anos recientes la existencia de subtipos de receptores de amino ácidos excitadores y sus interacciones funcionales ( Mo 1 e cu 1 a r
Neuropharmacol ogy 1992, 2, 15-31) Entre estos receptores, el receptor de AMPA ácido a-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxa?ol-propiónico) parece) estar involucrado en muy alto grado en el fenómeno de excitabilidad neuronal fisiológica y, especialmente, en aquellos fenómenos involucrados en | proceso de memorización. Por ejemplo, se ha deinostrado que el aprendizaje está asociado con un i remento en la unión de AMPA a su receptor en el ¡ipocampo, una de las áreas del cerebro esencial para procesos de memoria y cognición. Asimismo, los agentes nootrópicos tales como amiracetam han sido descritos muy recientemente como moduladores de los receptores de AMPA de células neuronalesl de una manera positiva (Journal of Neurochemistry, 1992 , 5_8, 1199-1204 ) . En la ura, los compuestos que tienen una estructura de benzamida han sido descritos como poseedores de este mismo mecanismo de acción y que incrementan la ef iciencia de la memoria (Synapse,
1993, 15, 326-329 El compuesto BA e n particular, es el más activo de estos nuevos agentes farmacológicos . Finalment especificación de patente
692 484 describe un compuesto de be z o t i a d i a z i n a que tiene una acción facilitadora sobre la corriente de AMPA, y la Solicitud de Patente O 99/42456 describe inter alia ¡compuestos particulares de benzotiadiazina coino moduladores de los receptores de AMPA. compuestos de benzotiazina y benzotiadiazina con los cuales se relaciona la presente invención, además de ser nuevos, sorprendentemente exhiben actividad farmacológica sobre la corrientle de AMPA que es marcadamente superior a la actividad de los compuestos que tienen estructuras símiljares descritos en la técnica anterior. Son útilJes como moduladores de AMPA para el tratamiento o la prevención de trastornos de memoria y cognición que están asociados con la edad, con síndromes de ansiedad o depresión, con enfermedades neurodegenerativas progresivas, con la enfermedad de Alzheimer, con la enfermedad de dic, con la corea de Huntington, con la esquizofrenia, con las secuelas de enfermedades neurodegenerativas agudas, con las s ecuelas de la isquemia y con las secuelas de la epi 1 ep s i a . Más espec íficamente, la presente invención se relaciona con qimpuestos de fórmula (I) :
en donde m representa 1, 2 o 3,
R5 representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, X representa un grupo NR6R7, S(0)nR8 u OR' 8 o un grupo heterocíclicc , en donde: R6 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, S ( O ) pR9¡¡,, CORg o P(0)OR9ORio, R7 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a átomos de carbono lineal rami f i cado , o R6 y R7, junto ion el átomo de nitrógeno que los lleva, forman un grupo heterociclico, Rs, Rs y Rio, que pueden ser los mismos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno; un grupo alquilo de 1 átomos de carbono lineal o ramificado opc i ona Imen t e substituido por uno o más átomos de halógeno; un grupo aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono en el cua]J la porción de alquilo es lineal o ramificada; o un grupo arilo, R' B representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ¡ramificado o un grupo acilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, n y p, que pueden ser los mismos o diferentes, representan 1 o 2, con sus enantiómeros y diastereoisómeros , y también con las sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable, entendiéndose que ? un grupo he tí erociclico significa un grupo monocíclico o bic LCIÍCO, aromático o no aromático que contiene desde uno a cuatro hetero átomos idénticos o diferentes seleccionados de nitrógeno, xigeno y azufre, opcionalmente substituido por uno más grupos idént[icos o diferentes seleccionados de alógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, polihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, a 1 coxi - ca rbon i 1 o de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, oxo, tioxo, carboxi, acilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, po 1 iha loal co i de 1 a 6 átomos de carbono linea 1 o ramificado, hidroxi, ciano, nitro, amino (opq: ionalmente substituido por uno o más grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado), aminosulf onilo (opcionalmente substituido por uno o más grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado) y a 1 qu i 1 s u 1 f on i 1 ami no de 1 a 6 átomos de carbono, ? un grupo arilo se entiende que significa un grupo aromático raonocicl ico o un grupo biciclico en el cual al menos uno de los anillos es aromático, opc i ona lme nt e substituido por uno o más grupos idénticos o diferentes seleccionados de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado (opcionálmente substituido por uno o más grupos idroxi), a lcoxi de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, polihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, alcoxi-carboni lo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, oxo, tioxo, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, carbo i, acilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, polihaloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, hidroxi, ciano, nitro, amiio (opcionálmente substituido por uno o más grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o amific do o acilo de 1 a 6 átomos de carbono 1 ineal o ramificado) , ami nocarbon i 1 o
(opcionálmente substituido por uno mas grupos alquilo de 1 6 átomos de carbono lineal o rami f icado ) , ami no s ul foni 1 o (opcionálmente substituido por uno o más grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado), mono- o dialquilo de 1 a 6 átomos de ca rbono ) s ul f on i 1 ) ami no , mono- o ! di - ( t r i f luor orne t i 1 sul f oni 1 ) amino ,
PO(ORa) (ORb) (en donde Ra y Rb, que pueden ser los mismos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado), benciloxi o fenilo opcionalmente substituido por uno o más grupos idénticos o diferentes seleccionados de halógeno, alquilo dé l a átomos de carbono lineal o ramificado, perha.loalquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, hidroxi y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono. Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables se pueden mencionar, sin implicar ninguna limitación el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ulfúrico, ácido fosfónico, ácido acético, trifluoroa cético, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido malónico, ácido succínico, ácido glutárico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido metansul fónico , ácido canfórico, etc.. Entre las bases farmacéuticamente aceptables se pueden mencionar, sin implicar ninguna limitación, el idróxido de sodio, hidróxido de potasio, t r i et i 1 ami na , t e r -but i 1 ami na , El grupo está
preferentemente en la posición b del fenilo que lo lleva . Se da prefe rencia a que los grupos sean átomos de hid¿ógeno .
R. R, -c- X El grupo está preferentemente en la posición meta d para de la estructura de anillo de fenoxi que lo lleva. X preferentemente representa un grupo NR6R7 o S(0)nRe o un grupo het e roci c 1 i co . Más especialmente, el grupo X es preferentemente 6:1 grupo NR6R7, en donde R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo S(0) PR9, y R7 representa un átomo de hidrógeno, tal como, por ejemplo, los grupo>s NHS02Me, NHS02iPr, NHS02CF3, NH2. Los comput|estos preferidos de la invención son los compuestos en donde A representa un átomo de nniittrróóggeennoo yy,, jjuunnttoo! con el grupo -CHR3- adyacente, forma el anillo * 'm en donde m representa 1, 2 o 3, preferentemente 1. Los compuestos preferidos de la invención son: {3-[ (5,5-dióxi¿lo-2,3,3a,4-tetrahidro-lH-pirrolo-[2,1-c] [l,2,4]benzotiadiazin-7-il)oxi]fenil}-metanamina , ^ - { 3 - [ (5 5-dióxido-2, 3, 3a, 4-tetrahidro-lH-pirrólo [2, 1-c] [1,2 4]benzotiadiazin-7-il) oxi] bencil Jmetansulfonamida, ^ - { 4 - [ (5 , 5-dióxido-2, 3, 3a, -tetrahidro-lH-pirrólo [ 2 , 1-c] [1,2 I, 4]benzotiadiazin-7-il ) oxi] encil }meta Tsulfonamida . La invenc ión se relaciona también con los procesos para la preparación de los compuestos de fó rmu la ( I ) . Los procesos para la preparación de los compuestos de fórmula (I) en donde A representa un grupo NR4 o A representa un átomo de nitrógeno y,
junto con el grupo CHR3 forma anillo
donde n repres enta 1, 2 o 3, está caracterizado proporcionar el a (V)
en donde definieron en lo anterior , el cual se sujetai opci ona lment e a reducción, en un medio alcohólico oj de dimetilformamida, en presencia i > de borohidruro de sodio, para proporcionar el compuesto de fórmula VI:
en donde 'i, en lo anterior, el compuesto a la acción de tr ar el compuesto de
en donde R2 e (I) y
m
en , pa
en lo an el ? ara pr
en lo an ? en pr R' 4 re de ca omo de el
co
en en lo -
en , pa (X) de en R' 1 y, oxi de el gr ara pr
en la fó el ace
en ron pa lo se una té si se ica de se de ase fa los co un gr omo ma
en R' de ca R' de ha de ca el en pr el co
en ant el par
en ant el en eti tol fór
en ant el
(XXIII),
en donde R' i , R' 2 > R3 y R' 4 son como se definieron en lo anterior, y R'5 representa un átomo de halógeno, en los compuestos] de fórmulas (XX) a (XXIII) el grupo R' 1 y, cuando el grupo R' 2 representa un grupo
subcutánea) o nasal, tabletas o grageas, tabletas sublinguales, cápsulas de gelatina, tabletas con forma de rombo, supositorios, cremas, pomadas, geles dérmicos, preparaciones inyectables, suspensiones ingeribles, etc... La dosifi cación útil se puede variar de rdo con la nat maleza y severidad del trastorno, la ruta de administración y la edad y el peso del paciente, y está en el intervalo desde 1 a 500 mg por día en una o mas administraciones. Los Ejemplos que siguen ilustran la invención, pero no la limitan en modo alguno. Los materiales de partida usados son productos que conocidos o que se preparan de acuerdo con procedimientos de operación conocidos. Las estructuras de los compuestos descritos en los Ejemplos sel determinaron de acuerdo con las técnicas espectrof ptométricas usuales (infrarrojo,
RMN, espectrometría de ma s a s ,
EJEMPLO 1: Clorhidrato de { 3- [ (5 , 5-dióxido-2 , 3 , 3a , 4- tetrahidro-lH-pirrolo [2,1-c] [1,2,4]- benzotiadiazin-7 -il ) oxi] fenil }metanamina
Etapa A : 5,5-Dióxido de 2 , 3 - dihi dr o- 1 H-pi r rolo [ 2 , 1 - c] [ 1 , 2 , 4 ] enzotiadiazin-7 -ol Una solución de BBr3 ( 68.75 mmoles) en 25 mi de cloruro de metile io se agregó gota a gota a una solución, enfriada a 0o C, de 27.5 mmoles de 5,5-dióxido de 7-metoxi-2, 3-dihidro-lH-pirrolo [2, 1 -c] [l,2,4]benzotiad azina en 350 mi de cloruro de metileno. La agitación se llevó a cabo a temperatura ambient e por 24 horas. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de hielo y agua, y la suspensión se agitó por 30 minutos. El precipitado se separó por filtración, se enjuagó varias veces con agua, se filtró con succión y se secó in vacuo para proporcionar el producto esperado. Punto de fusión: >300° C Micro-Análisis Elemental C% H% Calculado 50.41 4.23 76 13 Encontrado 50.00 4.19 28 13
se filtró . El ltrado se concentró y luego se colocó directamente sobre una columna de sílice, la cual se eluyó con un sistema de cloruro de metileno/metanol 95/5. Las fracciones que contenían el producto esperado se combinaron y se evaporaron, y el residuo se captó en una pequeña cantidad de éter etílico. Después de separar por filtración el sólido, el producto esperado se recuperó en la forma de un polvo blanco Punto de fusión: 229-233° C M i cr o-Aná 1 i s i s Elemental C% H% N% S% Calculado 60.17 3.86 12.38 9. 5 Encontrado 59.42 3.96 12.29 9.63 Etapa C : Clorhidrato de { 3- [ ( 5 , 5-dióxido-2 , 3 , 3a , 4 - tetrahidro-lH-pirrolo[2,l-c] [1,2,4]- benzotiadiazin-7-il) oxi] fenil }metanamina Se agregaron 112 mg (2.95 mmoles) de L1AIH4, en pequeñas porciones, a una solución de 0.58 mmoles del producto de la Etapa de arriba en 20 mi de THF anhidro, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por hora El exceso de hidruro se hidroli zó por la adición sucesiva gota a gota de 1.5 mi de isopropanol y 1.5 mi de solución acuosa saturada de NaCl . Las sales de aluminio se separaron por filtración, y el filtrado se evaporó a sequedad. El residuo se sometió a cromatografía sobre una columna de sílice, eluyendo con una mezcla
CH2Cl2/EtOH/NH3 acuoso 95/5/0.5. Después de porar las f race iones que contenían la amina, la mezcla de reacción se captó en HC1 etéreo. La solución se evapojró a sequedad y el residuo se volvió a disolver en un mínimo de isopropanol. El producto esperado se separó por cristalización y se recuperó por filtración. Punto de fusión: 145° C -Aná 1 i s i s Elemental C% H% N% Cl%
Calculado 53.47 5.28 11.00 40 9.28 Encontrado 53.09 5.34 10.65 30 9.30
EJEMPLO 2: N- { 3- [ ( 5 , 5 -Dióxido-2 , 3 , 3a , 4 - tetrahidro- 1H-pirrólo [2 , 1-c] [1 , 2 , 4]benzotiadiazin-7- il) oxi] bencil Jmetansulfonam da Se agregó anhídrido metansulfónico (0.20 mmoles) disuelto en 2 mi de CH2C12 gota a gota a una solución, enfria4a en un baño de hielo, del compuesto obtenido en el Ejemplo 1 (0.136 mmoles) en 10 mi de CH2C12 qui¡e contenía 0.34 mmoles de Et3N. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 3 horas . La polución de reacción se lavó con agua y luego con NaCl saturado y se secó sobre MgSOí . Después dé evaporación in vacuo, el residuo se volvió más sol] ido triturándolo en éter etílico para proporcionar ¡el compuesto del título después de filtración . Punto de fusión: 183-190 M i cr o-Aná 1 i s i s Elemental H% N% S% Calculado 51.06 5.00 9.92 15.14 Encontrado 51.09 5.33 9.58 15.55
Los sigui!ent es Ejemplos se prepararon de acuerdo con los procedimientos descritos en los E j emplos 1 o 2 , pa t iendo de materiales de partida apropiados .
EJEMPLO 3: N- { 3- [ (5 , 5-Dióxido-2 , 3 , 3a , 4 -tetrahidro- 1H -pirrólo [2,1-c] [1,2, 4 ] benzotiadiazin-7 ¦ il ) oxi ] bencil } acetamida Punto de fusión: 58° C Micro-Análisis Elemental C% H% N% S% Calculado 58.90 5.46 10.85 8.28 Encontrado 58.51 5.73 10.36 7.2
EJEMPLO 4: N-(l-{3 - [ (5 , 5 -Di óxido- 2 , 3 , 3a , 4- tetrahidrp-lH -pirrólo [2,1-c] [1,2,4] i benzotiadiazin-7-il) oxi] fenil}etil) acetamida |
EJEMPLO 5: N-(l-{3 [;(5, 5 -Dióxido -2 , 3 , 3a , 4 - í te trahidrói-lH-pirrolo [2 , 1-c] [1,2,4] benzotiadiazin-7-il) oxi] fenil } -1- fluoroec.il) acetamida EJEMPLO 6 : 3- [ (5 , -1}ióxido-2 ,3,3a, 4 - tetrahidro- 1H-piríolo [2 ,1-c] [ 1 , 2 , 4 ] benzotiadiazin-7 il) oxi] bencil isopropil sulfona
EJEMPLO 7: l-{3-[ (5, 5 -Dióxido -2 , 3 , 3a , 4 - tetrahidro- 1H-pircólo [ 2 ,1-c] [ 1 , 2 , 4 ] benzo tiadiazin-7 ¦ il) oxi] feniLll}etil isopropil sulfona
EJEMPLO 8 l-{3-[ <5„ 5-Dióxido-2 , 3 , 3a, 4 - tetrahidro- 1H-pirrólo [2 ,1-c] [ 1 , 2 , 4]benzotiadiazin-7' il ) oxi ] f nil } -1 -fluoroetil isopropil sulfona
EJEMPLO 9 : N- { 3- [ (5 ,| 5-Dióxido-2 ,3,3a, 4 - tetrahidro- lH-pirrolo [2 , 1-c] [1,2,4] benzotiadiazin-7 - il ) oxi ] bencil} (trifluoro) me tansulfonamida
Punto de fusión: 104-113° C M ic r o-An á 1 i s i s Elemental: C% H% N% S% Calculado 45.28 3.80 8.80 13.43 Encontrado 46.20 3.87 8.58 13.84
EJEMPLO 10: N-(l-{ 3 - [ (5,5-Dióxido-2,3,3a,4- i tetrahidjro-lH-pirrolo [2,1-c] [1,2,4] benzotiadiazin- 7 -il ) oxi] fenil}etil) ( trifluoro) metansulfonamida
EJEMPLO 11: N-(l-{ 3-j[ (5 , 5-Dióxido-2 , 3 , 3a , 4- tetrahidlro-lH-pirrólo [2 , 1-c] [1,2,4]- benzotia¡diazin-7-il) oxi] fenil } -1- fluoroetil) - (trifluoro) metansulfonamida
EJEMPLO 12 N-{3-[ (5| , 5-Dióxido-2 , 3 , 3a, 4- tetrah idro- lH-pirrolo [2,1-c] [1,2,4] benzotiadiazin-7-il) oxi]bencil}-N- me tilbenzamida
EJEMPLO 13 N- (1- { 3 - [ (5 , 5-Dióxido-2 , 3 , 3a , 4- tetrahidro-lH-pirrolo [2 , 1-c] [1,2,4] benzo ic.diazin-7-il) oxi] feniljetil) me tilbenz amida
EJEMPLO 14: N-(l- 3 [(5,5-Dióxido-2,3,3a,4- tetrahidro-??-pirrólo [2,1-c] [1,2,4] benzol:iadiaz in- 7 -il) oxi] fenil } -1- fluor eltil) -N-me tilbenzamida EJEMPLO 15: 5,5-Dióxjido de 7- { [3- (lH-imidazol-4- il) me il] fenoxi } -2 , 3 , 3a , 4- tetrahidro-lH-pirrolo [2 , 1-c] [1,2,4]· benzotiadiazina
EJEMPLO 16: 5,5-DDiióxido de 7- { [3- (lH-imidazol-4- il) etil] fenoxi } -2 , 3 , 3a , 4- tetrahidro-lH-pirrolo [2, 1-c] [1,2,4]· benzotiadiaz ina
EJEMPLO 17: 5,5-Dióxido de 7 - { 3 - [ 1 -fluoro- 1 - ( 1 H imidázol-4-il) etil] fenoxi } -2 , 3 , 3a , 4- tetráhidro-lH-pirrolo [2, 1-c] [1,2,4]· benzotiadiaz ina
EJEMPLO 18: N-{3- (5,5-Dióxido-2,3,3a,4- te tra idro- 1H -pirrólo [2, 1-c] [1,2,4]- benzo iadiazin-7-il) oxi]bencil } propan-2 sulfoñamida Punto de fusión: 112-118° C Micro-Análisis Elemental: C% H% N% Calculado 53.20 5.58 9.31 14.20 Encontrado 53.36 5.80 9.24 14.52 EJEMPLO 20: Clorhidrato de 1 - { 4 - [ ( 5 , 5-Dióxido- 2,3,3a, - tetrahidro-?? -pirrólo [2,1- c J [ 1 , 2 , ? ] benzotiadiazin-7-il ) oxi ] - fenil metanamina El procedimiento es como en el Ejemplo 1, reemplazando el I á tí i do 3-cianofenilborónico en la Etapa B por :el isómero de ácido 4-cianofenilboróni có Punto de fusión: 165-172° C Micro-Análisis Eléméntal: C% H% N% Cl%
Calculado 53.47 5.28 11.00 8.40 9.28 Encontrado 54.08 5.16 10. 6 8.25 9.42
EJEMPLO 21: N-{4- (5,5 -Dió ido -2 , 3 , 3a , 4 - tetrahidro- 1H-;pirrólo [ 2 ,1-c] [ 1 , 2 , 4 ] benzotiadiazin- 7-il) oxijbencil } metansulfonamida El proce imiento es como en el Ejemplo 2, partiendo del compuésto obtenido en el Ejemplo 20. Punto de fusión 104-110° C Mi c r o-Aná 1 i s i s Eléméntal C% H % N% S% Calculado 51.05 5.00 9. 2 15.14 Encontrado 51.24 5. 5 9.17 14.94
EJEMPLO 24: N- { 4 - [ ( 5 , 5 -Dióxido-2 , 3 , 3a , - te trahidro- lH-pi rolo [2,1-c] [1,2, 4 ] benzotiadiazin- i 7 -il) ¿xi ] bencil } acetamida El procedimiento es como en el Ejemplo 2, reemplazando el anhídrido metansulf ónico por cloruro de acetilo y usando como material de partida la amina obtenida en|ej Ejemplo 20 Punto de fusión: 158-161 Mi c ro -An á 1 i s i s Elemental C H% N% S! Calculado 58.90 5.46 10.85 8.82 Encontrado 58.85 5.69 10.65 8.51
s EJEMPLO 25: N- { - [ (5, 5 -Dióxido -2 , 3 , 3a , 4 -tetrahidro- lH-pirrolo[2,l-c] [1,2, ]benzotiadiazin- 7-il) o i] bencil } -2 , 2 ,2-trifluoro- acetamida El procédirliento es como en el Ejemplo 2, reemplazando el anhídrido me t a ns u 1 f ón i co por anhídrido t r i f 1 uo roa cét i co y usando como material de I partida la amina obtenida en el Ejemplo 20. Punto de fusión: 136-138° C
Micro-Análisis E l emen t a l C% H% N% S% Calculado 51.70 4.11 9.52 7.26 Encontrado 51.84 4.24 9.36 7.4
EJEMPLO 26: N- { 3 - [j ( 5 , 5 -Dióxido-2 , 3 , 3a , 4 - te trahidro- lH-pir rcjlo [2,1-c] [1,2, 4]benzotiadiazin- 7-il) cxi ] bencil } -4 -fluorobenzamida El pr ocec imiento es como en el Ejemplo 2, reemplazando el anhijdrido metansulfónico por cloruro de 4 - f luorobenzoilo y usando como material de partida la amina obt enida en el Ejemplo 20. Punto de fusión: 104 -108° C Micro-Análisis Elemental C% H% N% S% Calculado 61.66 4.74 8.99 6.86 Encontrado 61.41 4.81 8.72 6.66
EJEMPLO 27: 5 , 5-Di|óxido de 7 - [ 4 - ( 1H-tetrazol -5 - ilmetil ) feno i ] -2 , 3 , 3a , - te rahidro- 1? -pirrólo [2,1-c] [1,2, 4 ] benzotiadiazina
Etapa ?: { - [ (5,5-¦Dijóxido-2, 3, 3a, 4-tetrahidro- ??-pirrol. o [ 2 , 1 -c ] [l,2,4]benzotiadiazin- 7-il ) oxi ] feniljacetonitrilo Una suspe !!nsjion compuesta de 1.15 g (4.77 mmo le s de 5,5-dióxido de 2 , 3 , 3a , 4 - 1 et rah i dro - 1H -pirrólo [2 , lc ] - [ 1 , 2 t 4 p benzotiadiazin-7-ol , 1.00 g (6.21 mmoles! de ácido [4- cianometil) f enil] borónico, 1.3 g (7.15 mmoles) de acetato de cobre ( II ) , 1.16 mi (14.31 mmoles de piridina y aproximadamente 500 mg de malla molecular de 4 Á en 200 mi | de cloruro de metileno se agitó toda la noche. La Jmezcla de reacción se diluyó agregando 100 mi adicionales de cloruro de metileno, y la suspensión se fjiltró. El filtrado se concentró y luego se colocó ¡directamente sobre una columna de sílice, la cual se eluyó con un sistema de cloruro de metileno/metanol 99/1. Las fracciones que contenían el producto esperado se combinaron y se evaporaron, rejsiduo se captó en una pequeña cantidad d etílico. Después de separar el sólido por filtración, el producto del título se obtuvo en forma de un polvo beige .
Punto de fusión: ¾56-158° C
Etapa B : 5,5-Dióxi do de 7- [4- (lH-tetrazol-5- ilmetil) í enoxi ] - 2 , 3, 3a, 4-tetrahidro- lH-pirrol o ¡2,1-c] [l,2,4]benzotiadiazina Una suspe ns ión de 300 mg (0.844 mmoles) del producto obtenido en la Etapa A, 164 mg (2.53 mmoles) de azida jde; sodio y 113 mg (2.11 mmoles) de NH4C1 en 3 mol de DMF se agitó a 110° C por 24 horas. La mezcla de: reacción se dejó regresar a la temperatura ambiente y se vertió en 20 mi de HC1 1
N. Se. llevaron a cabo la extracción (AcOEt), secado
(MgSO y evaporación a sequedad. El residuo se trituró en Et?0 | y el precipitado se separó por filtración para proporcionar el producto del titulo Punto de fusión: 209-212° C Mi c ro -An á 1 i s i s Elemental H% N% Calculado 54.26 4.55 21.09 05 Encontrado 54.18 4.4 20.67 05
EJEMPLO 28: 3 - { 4 - | ( 5 , 5 -Dióxido-2 , 3 , 3a , 4 - tetrahidro- lH-pirrolo[2,lc] [1,2,4] benzo tiadiazin- 7 - il) oxi] bencil } -1 , 2 , 4-oxadiazol-5 (4H) - tiona Etapa A: 2-{4-[ (5, 5†Di0xido-2,3-dihidro-lH- pirrolo [ ,j~c -¡ ^ 1 ' ^ ' 4 ^ benzotiadiazin-7- il) oxi] fen i 1 } -N ' -hidroxietanimidamida 2.51 mi ( ] 8.0 mmoles) de trietilamina se agregaron a una solución de 1.25 g (18.0 mmoles) de clorhidrato de h idioxi 1 ami na en 4 mi de DMSO y la suspensión se agitó por 10 minutos. El precipitado se separó por filtración y el filtrado se concentró. Se agregaron 992 :ng (3.00 mmoles) del producto de la Etapa A del Ejemploi 27 al filtrado, y la solución se agitó a 75° C por hora 30 minutos. Loa solución se dejó regresar a jla temperatura ambiente, y la precipitación de la mezcla de reacción se provocó usando agua. El p re|CÍpitado se separó por filtración para proporcionar ejl producto del titulo.
Etapa B: 3 - { 4 - [ (5, 5-Dióxido-2, 3-dihidro- lH-pirrolo[2, le] [l,2,4]benzotiadiazin-7' il) oxi]ben|cil}-l, 2, 4-oxadiazol-5 (4H) - tiona 348 mg 1. ¡95 mmoles) de 1 , 1 ' - 1 iocarbon i 1 -diimidazol y luegb 530 µ? (3.516 mmoles) de DBU se agregaron a una suspensión del producto obtenido en la Etapa A (330 mg, 0.85 mmoles) en 8 mi de CH3CN La solución de Irejacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Se agregaron 20 mi de HC1 1
N; se realizaron extracción (CH2CI2) , lavado (NaCl saturado), secado (MgSCa) y evaporación a sequedad, El producto del ¡titulo se obtuvo en forma de una cera amarilla, que se usó en el estado crudo en la siguiente Etapa.
Etapa C: 3-{4-[(5|5-Dióxido-2,3,3a,4-tetrahidro- 1 H - p i rro 1 o [ 2 , le] [1, 2, 4]benzotiadiazin-7- il) oxi]bencil}-l, 2, -oxadiazol-5 (4H) - t iona El producto obtenido en la Etapa B (290 mg , 0.68 mmoles) en etajnol (12 mi) en presencia de NaBH4
( 77 mg , 2.03 mmo 1 esj) se agitó a temperatura ambiente ppoorr 11 hhoorraa.. SSee ¡agregaron 10 mi de HC1 1 N y se realizó una extracción (CH2CI2) · El producto del titulo se purif ic|ó por cromatografía sobre una columna de sílice (;CH2Cl2/MeOH 99/1) . Punto de fusión: 12 4-126° C Mic ro -Aná 1 i s i s Elemental:
Calculado 53.01 4.21 13.01 14.90 Encontrado 53.05 4.37 12.32 15.20
EJEMPLO 29: N- ( 1 - { 4 - [ ( 5 , 5 -Dióxido-2 , 3 , 3a , 4 - tetratiidro -1H -pirrólo [2,1c] [1,2,4]- benzotiadiazin-7-il) oxi] feniljetil) - metansulfonamida Etapa ?: 1- { 4- [ (5 , 5¡-Dióxido-2 3, 3a, 4-tetrahidro-lH- p i r ro 1 o [ 2,1c] [ 1 , 2 , 4 ] benzotiadiazin-7- il) oxi] feníil (etanona Una suspensión compuesta de 3.0 g (12.48 minóles) de
5 , 5-dióxido de 2 , 3 , 3a , 4-tetrahidro-lH-pirrólo [2, le] [1,2 , 4 ] ben z o t iadi a z in- 7 -o 1 , 3.18 g (18.73 mmo les] dej ácido (4-acetilfenil)borónico, 3.42 g (18.82 mmd les) de acetato de cobre (II), 3.03 mi (37.15 minóles j de piridina y aproximadamente 500 mg de malla moleculjar de 4 Á en 150 mi de cloruro de metileno se agitó; toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó! agregando 100 mi adicionales de cloruro de metilenjD, y la suspensión se filtró. El filtrado se concentró y luego se colocó directamente sobre una columna ide sílice, la cual se eluyo con un I
sistema de CH2CI2 acetona 99/1. Las fracciones que contenían el producjto esperado se combinaron y se evaporaron, y el residuo se captó en éter etílico Después de separa j el sólido por filtración, el producto del título se recuperó en forma de un polvo blanco . Punto de fusión: 152j-154° C
Etapa B: (!-{4-[(5,5¡-Dióxido-2,3,3a,4-tetrahidro-lH- pirrolo [2, 1 c] [ 1 , 2 , 4 ] benzotiadiazin-7- il) oxi] fenojljetil) amina 1.65 mi (5¡.63 mmoles) de isopropóxido de titanio (IV) se agregaron gota a gota a una solución de 1.0 g (2.80 minóles) del producto obtenido en la Etapa A en 5 mi j de metanol amoniacal 7 N. la agitación se llevól a cabo a temperatura ambiente toda la noche, se agregaron 424 mg (11.20 mmoles) de NaBH4, y la agitación se continuó por 2 horas. La precipitación de la mezcla de reacción se provocó agregando agua (2-3 mi) ; un precipitado blanco se separó por filtración. El filtrado se reservó. El precipitado se suspendió en AcOEt, se agitó por 30 minutos y se fil .ró. El filtrado se combinó con el primer filtrado, y se repitió la extracción con AcOEt . Las fases |or!gánicas se combinaron, se lavaron ( aCl saturado ) , rón (MgS04) y se evaporaron in vacuo para proporciona:r el producto del título.
Etapa C: N - ( 1 - { 4 - [ (|5,5-Dióxido-2,3,3a,4- tetrahi .dr<oj-lH-pirrolo [2, le] [1,2,4]- i benzotia dijazin-7-il) oxi] fenil } e t i 1 ) - me tan su l|fonamida El pr "oced imiento es como en el Ejemplo 2, usando el product o; de la Etapa B de arriba como material de partíIda . Punto de fusión : 122-127° C Mi c ro -Aná 1 i s i s El enVental : C% H% N% S% Calculado 52 5.30 9.60 14.66 Encontrado 51 5.81 9.32 14.59
EJEMPLO 30: li{3 - [ (5 , 5 -Dióxido- 2 , 3 , 3a , 4- tetralhidro-lH-pirrolo [2,1c] [1,2,4]- benzotijadiazin - 7- il ) oxi] fenil}etil) - me an sulfonamida El procedimiento es como en las Etapas A, B del Ejemplo , 29, reemplazando ¦ el ácido (4-acetilfenil) borónil i co en la Etapa A por ácido ( 3 -acetilfenil) boróni i co . Punto de fusión: 83!-84° C Micro-Análisis Elemental C% Calculado 52.16 5.30 60 14.66 Encontrado 52.03 | 5.28 20 14.81
EJEMPLO 31: N-{4-[ ( 5, , 5-Dióxido -2 ,3, 3a, - tetrahidro- lH-pirrollo [2,1c] [1,2,4] benzotiadiazin-7- il ) oxi ] bpncil } -N-etilmetansulfonamida suspe ;nsión compuesta de 5.74 mg (3.37 mmoles) de 5,5-dióxido de 2 , 3 , 3 a , 4 - 1 et rahidr o- 1 H -pirrólo [ 2 , le ] - [ 1 , 2 II, 4!j ben zot i adía zin-7-ol , 926 mg
4.04 mmoles de ácido (4-{ [me t i 1 ( me t i 1 s u 1 f oni 1 ) -amino ] me t i 1 } fe ni 1 ) o róni co , 920 mg (5.06 mmoles) de acetato de cobre | (ÍI), 817 µ? (10.10 mmoles) de piridina y aproximadamente 4 g de malla molecular de
4 A en 50 mi de GH2C12 se agitó toda la noche. La mezcla de reacci ónj se filtró, enjuagando con CH:Cl2/MeOH (1/1) . El filtrado se concentró y luego se colocó directamente sobre una columna de sílice, la cual se eluyó con iun sistema de CH2Cl2/MeOH 95/5. I Las fracciones que contenían el producto esperado se i combinaron y se eva¡po¡ra ron , y el residuo se captó en ! 1 éter etílico. Después de separar el sólido por ¡ filtración, el prodiicto del título se obtuvo en forma de un polvo blanco.
Punto de fusión 142-144° C Mi cr o-Anál i s i s Elemental H% N% Calculado 52.16 5.30 9.60 66 Encontrado 51.99 5.55 9.43 86
EJEMPLO 32: { 3 - [ ( 5 , 5 -Dióxido -2 , 3 , 3a , 4 - tetrahidro- 1H- pirrólo [|2(lc] [1/2,4] benzotiadiazin-7 - il) o i ] bencil } dimetilamina Etapa A: 3 - [ (5, 5-Dió|xido-2, 3-dihidro-lH-pirrolo- [2, le] [1, 2, 4]benzotiadiazin-7-il) oxi] benzoato qe! metilo El procedimiento es como en la Etapa B del
Ejemplo 1, usando el': compuesto obtenido en la Etapa A del Ejemplo 1 y| ácido [ 3- (metoxicarbonil ) fenil ] -borónico como materiales de partida Punto de fusión 1+214° C Micro-Análisis Elemental C% ¡ H% N% S% Calculado 58.06 ¡4.33 7.52 8.61 Encontrado 57.70 ¡4.54 7.29 8.37
Etapa B: Ácido 3- [3 -Ami no sul f oni 1-4-2-oxopirrolidin- 1-ilfenoxi ] benzoico Una suspen sipn del producto obtenido en la
Etapa D: 3- [ (5, 5-Dioxido-2, 3-dihidro-lH-pirrolo- [2, 1c] [1 2 J 4]benzotiadiazin-7-il) -oxi] - N , N - dimetilben-jamida A una s spension del producto obtenido en Etapa C (1. 0 g,1 3.91 mmoles) en 20 mi de CH2C12 se agregaron 2 gotas de DMF y luego, gota a gota,
684 µ? (7.81 mraol si) de cloruro de oxalilo diluido í con 2 mi de CH2C12 La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 hprks 30 minutos; se realizó una evaporación a sequ edad; el residuo se tomó en 15 mi de CH2Cl2; se agregaron 1.1 mi (7.81 mmoles) de Et3N y luego 2.94 mi (5 87 mmoles) de una solución 2 M de i dimetilamina en THF. La mezcla se agitó a temperatura ambienté por 1 hora. La mezcla de reacción se acidificó con HC1 0.5 N y se extrajo
(CH2C12) . Las fases ¡ orgánicas se combinaron, se i lavaron (NaCl saturado) , se secaron (MgS04) y se evaporaron. El residuo se trituró en E 12 O ; el producto del titulo s'e separó por precipitación y se recuperó por filtra. ci'on . Micro-Análisis Elemental N% S% Calculado 59.21 97 10.90 8.32 Encontrado 59.23 09 10.47 7.97 Etapa E: {3-[(5,5-D¡ióxido-2,3,3a,4-tetrahidro-lH- p i r ro 1 o [ 2 , jl c ] [1,2, 4]benzotiadiazin-7- I il) oxi] benbil }dimetilamina i 3.72 mi (3¡.72 mmoles) de una solución 1 M ¡ de LiAlH4 en THF se agregaron gota a gota a una i suspensión de 577 j mg (1.49 mmoles) del producto obtenido en la Etapja D en 20 mi de THF. Se observó que la mezcla de reacción pasó a ser una solución. Y se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. El exceso de hidruro se hidrolizó por la adición gota a gota de agua, hast! a lque cesó la evolución de gas. La suspensión se agitjó |por 10 minutos, se agregaron 20 mi de agua, y s¡e ! extrajo con AcOEt . Las fases orgánicas se combi naron, se lavaron (NaCl saturado), se secaron (MgS04) y¡ se evaporaron, y el residuo se sometió a cromatograjf ia sobre una columna de sílice
(CH2Cl2/MeOH 95/5) para proporcionar el producto del título. Punto de fusión: 122? C Micro-Análisis Elemental N% Calculado 61.10 11.25 8.59 Encontrado 61.32 11.06 8.52 ESTUDIO FARMACOLOGICO DE LOS PRODUCTOS DE LA INVENCIÓN Estudio de las corrientes excitadoras inducidas por AMPA en Xenopus oócyles a - Método: Se prepararon ARNm' s a partir de corteza cerebral de ratas Wistar macho por el método de tiocianato de guanj|idjinio/ fenol /cloroformo . Los poli ( A+ ) ARNm ' s se aislaron por cromatografía sobre oligo-dT celulosa y se inyectaron en una concentración de 50 ng por oocito. Los oocitos se incubaron por 2 a días a 18° C para permitir la expresión de los receptores y luego se almacenaron a -10° C. Se realizaron registros e 1 e ct ro f i s i ol ógi co s en una cámara de PlexiglasMR a 20-24 ° C en medio OR2 J. Exp. Zool., 1973; 184, 321-334) por el método de
"estabilización 1 voltaje" usando dos electrodos, con un tercer tirodo colocado en el baño y que servia como referencia Todos los compuestos se aplicaron vía el medio de incubaci ón y la corriente eléctrica se midió al final de 1 periodo de aplicación. Se usó AMPA en una concentración de 10 µ? . Para cada compuesto estudiado, j se determinó la concentración que duplica (EC2X) o quintuplica (EC5X) la intensidad de la corriente inducida por AMPA sola (5 a 50 nA) .
B - Resultados Los compuestos de la invención potencian los efectos excitadores del AMPA en un grado muy considerable, y $u actividad es muy claramente superior a aquella dje los compuestos de referencia. El compuesto del ¡Ejfemplo 1 especialmente tiene un
EC2X de 3.5 µ? y un EC5X de 9.2 µ , el compuesto del
Ejemplo 2 un EC2X de 0.35 µ? y un EC5X de 2.6 µ? , y el compuesto del Ejemplo 21 un EC2X de 0.1 µ? y un EC5X de 0.56 µ?
COMPOSICION FARMACEUTICA Fórmula para la preparación de 1,000 tabletas, cada una contiene 100 mg , de N- { 3- [ ( 5 , 5-Dióxido-2 , 3 , 3a , 4 -tetrahidro-lH-pirr:>l<p [2, 1-c] [1, 2, 4]benzotiadiazin-7-il ) oxi ] bencil } metalisül fonamida (Ejemplo 2) 100 g
Hidroxipropilcelul osa 2 g Almidón de trigo.. .10 g
Lactosa 100 g
Estearato de magne s ib ..3 g Talco ..3 g
Claims (1)
- átomo de átomos de un grupo lineal o un grupo lineal o 7 átomos un grupo lineal o A representa un át|om¡o de nitrógeno y, junto con el grupo -CHR3- adyacelntle, forma el anillo donde r representa representa un omjo de hidrógeno o de halógeno, representa un rupo NR6R7, S(0)nR8 u OR'8 o un grupo heterociclico, en donde Rg representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6; átomos de carbono lineal o ? ramificado, S(0)pR9 v OR9 o P(O)OR9OR10, R-j representa un átomo de hidrógeno o un grupo I alquilo de 1 a 6: átomos de carbono lineal o rami f icado , o R6 y R7 , junto con el átomo de nitrógeno que los I lleva, forman un grupo heterociclico, Re, 9 y io/ que pueden ser los mismos o diferentes, representan un átomo' de hidrógeno; un grupo alquilo de átomos de carbono lineal o ramificado opcionalmente substituido por uno o más átomos de halógeno; un grupcj ril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono en el cual 1 porción de alquilo es lineal o ramificada; o un grupo arilo, R's representa un gr[upo alquilo de 1 a 6 átomos c 1 a 6 n tes, r c bién c cido o la r o de h r n egún c en d rupo h egún cualquiera de las I reivindicaciones 1, 2, 3 y 4, en donde X es un grupo NReR? 6. Compu, e s:t o s de fórmula I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde está en laj posición meta de la estructura de anillo! de fenoxi que lo lleva. 7. Compuestos de fórmula I) según cualquiera de las re ivindicaciones 1 a 5, en donde \ está en la posición para de la estructura -C / de anillo de fenoxi que lo lleva 8. Comp )juestos de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde A representa un átomo de nitrógeno y, junto con el grupo -CHR3- adyaJenjte, forma el anillo en donde m representa 1, 3, pre f erentement e 1. 9. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 que es la { 3 - [ ( 5 , 5 -di óxi do- 2,3,3a,4-tetrahidlro|-lH-pirrolo-[2,l-c] [l/2,4]benzo-tiadiazin-7-il) oxi ] f.énil } -metanamina , y también las sales de adición diel, mismo. 10. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 que es N- { 3- [ ( 5 , 5-dióxido-2,3, 3a, 4 -tetrahidrjo IH-pirrolo [ 2 , 1-c] [ 1 , 2 , 4 ] benzo-tiadiazin-7-il) oxi ] bencil Jmetansulfonamida, y también las sales de' adición del mismo. 11. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, que es la N- { 4 - [ ( 5 , 5-dióxido-2, 3, 3a, 4-tetrahidrio lH-pirrolo [2 , 1-c] [ 1 , 2 , ] benzo-tiadiazin-7-il) oxij ] benci 1 } metansul fonamida , y también las sales dé adición del mismo. 12. Proceso para | Va preparación de compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, en donde A representa un grupOj NR4 o A representa un átomo de nitrógeno y, junto Con el grupo CHR3 forma el anillo en donde n representa 1, 2 o 3, caracterizado por u† se usa como material de partida un compuesto de fórmula (II para la fórmula (I los compuestos de fójrmulas (I/ai) y (I/a2) : se puri f ican , si es1 necesario, de acuerdo con una técnica de puri f iqaqión convencional, se separan, si se desea, en sus i someros de acuerdo con una técnica de separación convencional y se convierten, si se desea , en sus sal es de adición con un ácido o base farmacéuticamente ac|eptable . 13. Pro ceso para la preparación de ? compuestos de fórmu la (I) según la reivindicación 1, en donde A repres [enta un grupo CR4R5, caracterizado I porque se usa como material de partida un compuesto de fórmula (XV) en donde : R' 1 representa g¡rupo alcoxi de 1 a 6 átomos carbono lineal o ramificado, R'2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, 1 el cual se sujeta G ,1a la acción de cloroacetona en presencia de dimet iilformamida para proporcionar el reivindicación 14 (que comprenden como ingrediente activo un compu]esjto según cualquiera de las reivindicaciones l' a 11, para usarse como medicamentos como moduladores de AMPA. mismos . Medí caraent
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