MXPA04005361A - Transporte transdermico de compuestos. - Google Patents

Abstract

Se proporciona una formulacion topica que comprende una cantidad efectiva y penetradora de la piel de uno o mas derivados de fosfato de uno o mas compuestos hidroxi farmaceuticos y un vehiculo aceptable.

Description

TRANSPORTE TRANSDÉRMICO DE COMPUESTOS CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere al transporte transdérmico de fármacos para la aplicación de compuestos de fármaco y a métodos para mejorar la penetración dérmica de compuestos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN En esta descripción, cuando un documento, acto o artículo de conocimiento sea referido o descrito, esta referencia o descripción no debe tomarse como una admisión de que el documento, acto o artículo de conocimiento fuera en la fecha de prioridad: a) parte de conocimiento general común o b) conocido como relevante para un intento por resolver cualquier problema con el cual esta descripción esté relacionada. Las sustancias terapéuticas se han aplicado tópicamente a la piel durante muchos años. Los primeros reportes se remontan a los egipcios que aplicaban ungüentos a la piel para curación. Sin embargo, fue sólo hasta finales del siglo diecinueve cuando se descubrió que algunos compuestos eran absorbidos mejor a través de la piel que otros. Desde entonces, los científicos han trabajo para determinar los mecanismos que controlan la absorción percutánea y cómo manipular estas rutas. La piel es el órgano más grande del cuerpo, la cual funciona para proteger los órganos internos de riesgos químicos, físicos y patológicos externos. La piel normal se divide en tres capas: la epidermis, la dermis y tejido subcutáneo. La capa cornificada exterior de la epidermis, el estrato córneo, posee propiedades de resistencia, flexibilidad, alta impedancia eléctrica y sequedad que retarda la penetración y proliferación de microorganismos. El estrato córneo es también la principal barrera para la absorción transdérmica de fármacos. Existe una capa de sebo que protege la piel y que comúnmente no se ha considerado que sea una barrera para el transporte de fármacos.

Cuando viaja a través de la piel, una molécula de fármaco en difusión tiene un número de rutas de transporte potenciales disponibles. Éstas incluyen la apendicular tal como ecrina, folicular o epidérmica tales como inter o intracelular. Las teorías actuales que se refieren a la ruta de transporte apuntan a dos mecanismos posibles: i) transcelular pasivo y ii) transporte epidérmico intracelular. También existe evidencia de que los sistemas de transporte activos en la piel son importantes para regular la homeostasis y que este proceso funciona para mover los compuestos a través de membranas y a lo largo de la dermis. Los mecanismos de transporte activos no se han considerado o explotado como una vía de suministro de fármacos, ya que se cree que el proceso de absorción es en gran parte un proceso de permeación. Los fármacos se aplican tópicamente en un número de formas que incluyen ungüentos, parches, soluciones, depósitos subcutáneos, cataplasmas, emplastos y dispositivos de suministro transdérmico. Los dispositivos de suministro transdérmico son un subconjunto de aplicación tópica que incluye que el fármaco penetre en la dermis en contraste con una simple aplicación tópica en la cual un fármaco actúa sobre la superficie de la dermis. Los dispositivos de suministro transdérmico incluyen sistemas de suministro de depósitos de membrana polimérica controlados por difusión. Estos dispositivos, comúnmente en forma de parches, intentan mantener una velocidad constante de liberación del fármaco durante un periodo de tiempo extendido bajo condiciones de estado fijo, lo cual es algunas veces referido como "liberación de orden cero" o "cinética de orden cero". Estos parches consisten normalmente en una o más membranas de control de velocidad que rodean una solución de fármaco que opera para mantener una velocidad constante de liberación del fármaco. Esto se logra generalmente mediante el uso de dispositivos de membrana, microcápsulas, liposomas y fibras huecas en varios materiales poliméricos que incluyen hule de silicón, acetato de etilenvinilo, acetato de celulosa, copolímeros, poliuretanos e hidrogeles. Se ha reconocido que el suministro transdérmico ofrece varios beneficios potenciales que incluyen lograr niveles en sangre similares a los de una infusión intravenosa lenta sin la inconveniencia, mejor control de la absorción y metabolismo en comparación con la administración oral, continuidad del efecto del fármaco especialmente de fármacos con vidas medias cortas, eficacia equivalente con una dosis de fármaco reducida al derivar la eliminación hepática de primera pasada, riesgo más bajo de sub- o sobredosifícación y mejor cooperación por parte del paciente a través de un régimen de dosis simplificado. Los dispositivos de suministro transdérmico son útiles para fármacos que son difíciles de suministrar oralmente, tienen vidas medias cortas o requieren de un orden cero. Se utilizan actualmente para suministrar fármacos en un número de áreas terapéuticas que varían pero no están limitadas a hormonas sexuales en el control de natalidad y el manejo de la menopausia (Estraderm® por Ciba-Geigy, implantes de estradiol por Organon), hormonas gonadales en terapia contra el cáncer (Depo-Provera® por Pharmacia-Upjohn) depósitos subcutáneos analgésicos en el control de dolor crónico, nitratos en terapia de angina (Deponit® por Pharma-Schwarz/Lohmann, Nitrodisc® por Searle, Nitro Dur* por Key y Trandiserm-Nitro® por Ciba-Geigy, Frandol® por Yamanouchi), antieméticos en malestar por movimiento y náusea (Scop® por Ciba-Geigy) y nicotina en terapia para dejar de fumar (Nicabate® por Marión Merrell Dow, Nicotinell® por Ciba-Geigy). La administración transdérmica de estradiol es un método bien establecido para tratar síntomas menopáusicos y condiciones hipogonadales en mujeres adolescentes, pero la irritación de la piel se ha reportado hasta en 17% de las mujeres que usan los parches. Se prefiere la administración transdérmica a la administración oral porque evita el metabolismo hepático de primera pasada así como aspectos de metabolización y absorbancia a través de las paredes intestinales. Además, dosis más bajas pueden administrarse en comparación con las usadas en terapia oral. Idealmente, un metabolito fisiológicamente activo de estrógeno mejoraría la bioactividad, sin embargo, su naturaleza altamente lípida hace al suministro extremadamente difícil de lograr. Un estudio por Morgan, TM., Parr, RA., Reed, BL. y Finnin, BC (1998). Enchanced transdermal delivery of sex hormones in swine with a novel topical aerosol. J. Pharm. Sci. 87(10): 1219-1225 investigó el suministro transdérmico de testosterona y estradiol en cerdos usando un nuevo aerosol tópico de dosis medida que contiene un t 4 incrementador de penetración padimato O. Los compuestos volátiles en un sistema de solventes de fármacos que contiene una mezcla de solventes volátiles y no volátiles como un vehículo pueden evaporarse de la piel creando una solución sobresaturada sobre la superficie de la piel en un intento por estimular la absorción de fármacos al crear una 5 gradiente de concentración. Uno de los principales problemas de estos sistemas es la dificultad para crear sistemas que sean reproducibles toda vez que la velocidad y grado de evaporación de solventes volátiles dependerá de las condiciones ambientales durante la aplicación. La variabilidad en la cinética de absorción ocasiona fluctuaciones en el suministro de fármacos y eficacia clínica poco confiable. 0 Los dispositivos de dosis medida requieren también de la coordinación y destreza manual para un uso eficiente. Los autores también aseveran que el sistema de dosis proporciona flexibilidad y puede moverse alrededor para proporcionar un área superficial de aplicación más grande. Además, aún sería necesario mover la dosis alrededor debido a que el incrementador es un hidroxi cinamato que daña la piel y ocasiona 15 irritación y eritema. Por lo tanto, este sistema de dosificación en aerosol no ofrecería más ventajas clínicas que las de un parche que contenga incrementadores. El interés por el suministro transdérmico de fármacos puede ser cada vez más alto pero algunas limitaciones fundamentales restringen la aplicación más amplia de la tecnología. Las principales limitaciones para el uso de suministros transdérmicos es la 20 velocidad de transporte del fármaco a través de la piel y la cooperación por el paciente. No todos los fármacos pueden administrarse transdérmicamente a una velocidad lo suficientemente alta como para lograr niveles en sangre que sean terapéuticamente benéficos para medicación sistémica. Los fármacos con pesos moleculares y tamaños similares por ejemplo pueden absorberse a través de la piel a 25 diferentes velocidades. El fentanil por ejemplo permea la piel a 2 µg/cm2/hr en comparación con efedrina a 200 µg/cm2/hr. El gran tamaño de un sistema de suministro transdérmico requerido para el fentanil no sería por lo tanto práctico ni económico a pesar de las ventajas de la ruta de administración. Los incrementadores de la penetración en la piel y varias técnicas de 30 formulación han sido desarrollados para mejorar la absorción de fármacos a través de la piel. Los incrementadores de la penetración en la piel pueden incluir compuestos tales como ácido cáprico, ácido oleico, azona, sulfóxido de decilmetilo e hidroxi cinamatos, que funcionan típicamente para modificar la estructura especialmente del estrato córneo al disolver la matriz lípida para mejorar la capacidad de permeabilidad de los compuestos de fármaco. La absorción dérmica de progesterona por ejemplo incrementa en 143% cuando el estrato córneo es deslipidado. El incremento aumenta a 843% cuando el estrato córneo es totalmente eliminado. Con esta modificación agresiva, los problemas comúnmente reportados con el uso repetido de estos sistemas son por lo tanto evidentes, incluyendo dermatitis de contacto, enrojecimiento de la piel, comezón y quemazón que requieren el movimiento del parche, o la aplicación del fármaco alrededor del cuerpo para evitar la irritación local. Se dice que el enrojecimiento desaparece después de horas de remover el parche. Sin embargo se han creado preocupaciones con respecto a riesgo y seguridad a largo plazo con el uso de este tipo de sistemas de suministro transdérmico, principalmente debido a que la permeabilidad de fármaco incrementada se logra con el costo de dañar una capa protectora de la piel fundamentalmente importante. Otra limitación para los sistemas de suministro transdérmico es la dificultad de formular un compuesto de fármaco que sea tanto lo suficientemente soluble en lípidos como para absorberse a través de membranas de fosfolípidos como soluble en agua para moverse en el citosol acuoso y medios de suspensión normalmente hidrofi lieos. Las moléculas de fármaco tienen que pasar barreras tanto lipofilicas como hidrofilicas para atravesar la piel. Esto es difícil de lograr y puede hacer más lento el transporte dérmico. Por lo tanto, aunque deben considerarse mejoras en la formulación, también es importante entender que la velocidad de liberación y biodisponibilidad de compuestos de fármaco de sistemas de suministro transdérmico también pueden depender de la geometría del dispositivo, y de la naturaleza, espesor y área de la membrana usada. Se cree que la duración de la liberación es regida por el tamaño del depósito de fármaco y la biodisponibilidad del compuesto de fármaco. Se han propuesto modelos matemáticos para calcular la cinética de liberación de fármacos. Al igual que todos los enfoques matemáticos fisicoquímicos, los factores biológicos no siempre son bien descritos.

Estrategias subsecuentes que se originan de estos modelos intentan incrementar la solubilidad y velocidad de disolución de fármacos a partir de formas de dosis. Teóricamente, estas estrategias hacen al fármaco más disponible para su absorción a través de membranas, e incluyen técnicas tales como adición de co-solventes, acomplejado, manipulación en estado sólido de la membrana por incrementadores de penetración en la piel y modificación de profármacos. Sin embargo, estos enfoques matemáticos han sido criticados porque no son capaces de generar en forma efectiva descriptores para características tridimensionales, tales como hidrofobicidad y algunos efectos electrónicos de la interacción de los fármacos incluyendo enlace a hidrógeno. Los descriptores matemáticos también son inadecuados para describir varios procesos biológicos que incluyen absorción dérmica, absorción gastrointestinal, metabolismo, distribución y excreción. Las soluciones actuales que se originan del modelo matemático se describen mejor como enfoques bidimensionales para un crucigrama tridimensional. Sobre esta base, el diseño de sistemas de suministro transdérmico actuales es incorrecto y no puede compensar todas las dimensiones importantes de procesos de transporte biológico pasivo y activo. Las estrategias actuales para mejorar la terapia transdérmica no han sido universalmente exitosas y existe espacio para mejoras adicionales. En particular, existe la necesidad de usar sistemas de suministro transdérmico capaces de suministrar una amplia gama de fármacos.

BREVE DESCRIPCIÓN PE LA INVENCIÓN Se ha encontrado que los derivados de fosfato de productos farmacéuticos con grupos hidroxilo muestran sorprendentemente un transporte más rápido a través de la piel cuando se les compara con el transporte del compuesto farmacéutico de origen. Esto lleva a formulaciones tópicas útiles de productos farmacéuticos tales como cremas, parches y rocíos en formas que son terapéuticamente efectivas y no arriesgan la integridad de, o daño a, la piel. De acuerdo con el primer aspecto de la invención, se proporciona una formulación tópica que comprende una cantidad efectiva penetradora de la piel de uno o más derivados de fosfato de uno o más compuestos hidroxi farmacéuticos y un vehículo aceptable. pión proporciona también un sistema de suministro transdérmico que comprende uno o mas derivados de fosfato de uno o más compuestos hidroxi farmacéuticos y uno o más sistemas de liberación prolongada diseñados para alterar la cinética de absorción a favor de una liberación de orden cero. El término "compuestos hidroxi farmacéuticos" se usa en la presente para referirse a compuestos farmacéuticamente activos seleccionados del grupo que consiste en compuestos hidroxi en donde el grupo hidroxi no es probablemente que sea impedido estéricamente. Ejemplos de compuestos hidroxi farmacéuticos incluyen, pero no están limitados a, analgésicos narcóticos tules como morfina y levorfanol, analgésicos no narcóticos tales como codeína y ace;aminofén, corticosteroides tales como cortisona, anestésicos tales como propofol, antieméticos tales como escopolamina, fármacos simpatomiméticos tales como adrenalina y dopamina, fármacos antiepilépticos tales como fosfenitoina, fármacos antiinflamatorips tales como ibuprofeno, hormonas tiroides y fármacos antitiroides incluyendo tiroxina, fitoquímicos que incluyen a-bisabolol, eugenol, silbina, isoflavonas de soya, glicósidos iridoides, incluyendo aucubina y catalpol, lactonas de sesquiterpeno incluyendo pseudoguayanolida de Arnica camisonis, terpenos que incluyen ácido rosmarínico y rosmanol, glucósidos fenólicos incluyendo los salicilatos salicina, saligenina y ácido salicílico, triterpenos taxasterol o a-lactucerol e isolactucerol, taraxacósido derivado de ácido /?-hidroxifenilacético, derivados de hidroquinona incluyendo arbutina, fenilalcanonas incluyendo gingeroles y shagaoles, hipercina y acilfloroglúcidos incluyendo xantohumol, lupulona, humulona y 2-metilbut-3-en-2-ol. Ejemplos específicos de compuestos hidroxi farmacéuticos son los siguientes: Derivados de warfarina y coumanna Dienestrol Espanolol Acetofenazina Esmolol Estradiol Aciclovir Estrena Ganciclovir Etinilestradiol Indinovir Etisterona Lamivudina Hexestrol Penciclovir Hidrocortisona itinavir Metilprednisolona saquinavir metiltestosterona zalsitabina zidovudina fluconazol mononitrato de isosorbur|o dronabinol tacrolimús Carbidopa Adrenalina Morfina Clorprenalina Apomorfina y otros narcóticos Atropina Codeína Denopamina Naltrexona Dobutamina Pentazocina Dopamina fenazocina Epinefrina tramadol Fenoterol Formoterol Atenolol escopolamina Labetolol sotolol timolol Doxefazepam Lorazepam Dinoprost temazepam Epoprostenol Latanoprost terfenadina misoprostol losarían doxorrubicina Daunorrubicina Desmopresina Paclitaxel Dextrotiroxina Tenipósido Levotiroxina Topotecano zorrubicina troglitazona venlafaxina Androstanolona clocortilona Atorvastatina Betametasona Fluvastatina Cortisona Lovastatina Danazol Pravastatina simvastatina Carbazocroma Carbuterol Carfenazina Dipiridamol Acido quenodesoxicólico Cloral hidratado Ditranol Clorobutanol Calipotriol Clorpenesina Clanidanol Bromuro de cimetropio Ambroxol Clidinio Cefadroxilo Clofoctol Cefamandol Clopentixol Cefatrizina Cyclobutirol Cefpiramida Cinarina Acido clavulínico Dezocina Doxiciclina Diclorofen Latamoxef Diflunisal Meropenem Dimercaprol Metaciclina Diprofilina Metronidazol Dropropizina Minociclina Edrofonio Novoniocin Elliptinio Rolitetraciclina Eprozinol Espectinomicina ergometrina tetraciclina etamivan etamsilato etambutol loperamida etilifrina etofenamato Azacosterol exifona Azaciclanol fendosal Benzarona fenpentadiol Benzbromarona Frenticlor Benziodarona fentonio Bencilonio fexofenadina Bicalutamida flopropiona Bifluranol flupentixol Buclosamida flufenazina Bufenina flutazolam Bufenioda flutropio Butoctamida glazionina Butropio halofantona Butilscopolamonio homofenazina Cadralazina hidroxicloroquina Cafaminol idebenona Cafedrina ifenprodilo Calcitriol isoxicam — — Calusteron ketobemidona Pantetonato lobelina mazaticol mazindol nitroxolina mefloquina omniprestna meloxicam oxacoprol mefenesina oxitriptano meptazinol oxifenbutazona metaraminol piperacetazina mifepristona piritinol mitopodozida quinagolida mitoxantrona quinidina monobenceno tosilato de suplatast nadolol tioxolona trifluperidol trihexifenidilo (benzhexojl) xipamida De preferencia, el compuesto hidroxi farmacéutico se selecciona del grupo que consiste en estrógeno, estradiol, testosterona, atropina, morfina y mezclas de los mismos. La atropina es un alcaloide derivado de plantas solanáceas y se usa en el tratamiento de envenenamiento, en doride la exposición a un plaguicida de organofosfato, insecticida o herbicida evita la transmisión nerviosa dando como resultado inhibición de secreciones, bradicardia, midriasis, inhibición de la motilidad gastrointestinal y efectos excitadores similares a los de la adrenalina, la cual en dosis tóxicas puede causar la muerte, La atropina se usa típicamente en esla situación como un antídoto efectivo ya que el alcaloide es un antagonista competitivo de acetilcolina en receptores muscarínicos, invirtiendo los efectos muscarínicos de la exposición a organofosfato. La morfina es también un alcaloide y un potente analgéi sico.

Los "derivados de fosfato de compuestos hidroxi farmacéuticos" comprenden compuestos unidos covalentemente por medio de un oxigeno al átomo de fósforo de un grupo fosfato, formando de esta manera un enlace carbono-oxígeno-fósforo. El átomo de oxígeno se deriva típicamente de un grupo hidroxilo en los compuestos hidroxi farmacéuticos. El derivado de fosfato jiuede existir en forma de un ácido de fosfato libre; una sal del mismo; un éster de fosfat<|) que tenga dos moléculas de compuestos hidroxi farmacéuticos; un compuesto de fosfatólo en el que el oxígeno de fosfato libre forma un enlace con un grupo alquilo o alquilo sustituido o un complejo con uno o más agentes acomplejantes seleccionados del grupol que consiste en agentes tensioactivos anfotéricos, agentes tensioactivos catiónicos y aminoácidos que tengan grupos funcionales nitrógeno y proteínas ricas en estos aminoácidos; o mezclas de los mismos. Los derivados de fosfato de compuestos hidroxi farmacéuticos que se prefieren incluyen éster de fosfato de estrógeno, éster de fosfato de estradiol, éster de fosfato de testosterona, éster de fosfato de atrofina, éster de fosfato de morfina y mezclas de los mismos. Por ejemplo, una mezcla típica de derivados de fosfato de estradiol podría incluir un derivado de fosfato de monoestradiol y un derivado de fosfato de diestradiol en el que la cantidad de fosfato de monoestr idiol sea no menor que equimolar a la cantidad de derivado de fosfato de diestradiol. Esta mezcla de fosfatos de estradiol puede acomplejarse después con uno o más agentes acomplejantes seleccionados del grupo que consiste en agentes tensioactivos anfotéricos, agentes tensioactivos catiónicos y aminoácidos que tengan grupos funcionales nitrógeno y proteínas ricas en estos aminoácidos como las descritas en la solicitud de patente internacional No. PCT/AUO 1/01476. De preferencia, los agentes acomplejantes se seleccionan de arginina, Usina, histadina y aminas terciarias sustituida?, tales como aquellas de acuerdo con la siguiente fórmula: NR!R2R3 en donde R1 se selecciona del grupo que comprende radicales alquilo mixtos de cadena recta o ramificada de C6 a C22 y derivados de carbonilo de los mismos; R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, CH2COOX, CH2CHOHCH2S03X, CH2CHOHCH2OP03X, CH2CH2COOX, CH2COOX, CH2CH2CHOHCH2S03X o CH2CH2CHOHCH2OP03X y X es H, Na, K o alcanolamina, siempre y cuando R3 y R3 no sean ambos H y en donde cuando R1 es RCO entonces R2 puede ser CH3 y R3 puede ser (CH2CH2)N(C2H4OH)-H2CHOP03, o R2 y R3 juntos pueden ser N(CH2)2N(C2H40H)CH2COO- La formación del complejo de los derivados de fosfato de compuestos hidroxi farmacéuticos puede ocurrir como una etapa separada en el proceso de fabricación o puede ocurrir in situ en la formulación tópica final. Por ejemplo, el complejo de fosfato de morfina y Usina puede formarse y luego añadirse al vehículo para formar la formulación tópica. Como alternativa, el éster de fosfato de morfina puede añadirse a un vehículo que contenga una entidad de fosfato acomplejada tal como fosfato de tocoferilo de ácido lauriliminodipropiónico, y habrá alguna formación in situ del complejo de fosfato de morfina y ácido lauriliminodipropiónico. La fosforilación puede lograrse mediante cualquier método adecuado. De preferencia, el compuesto que contiene grupos hidroxilo es fosforilado usando P4Oio de acuerdo con el método descrito en la solicitud de patente internacional No. PCT/AUOO/00452. Los derivados de difosfato en exceso pueden ser hidrolizados usando métodos conocidos por los expertos en ja técnica. El término "cantidad efectiva penetradora de la piel" se usa en la presente para referirse a una cantidad que penetra el estrato córneo para alcanzar las capas epidérmicas y dérmicas de la piel en una cantidad que sea mesurablemente efectiva en la reducción de uno o más síntomas presentados por un paciente que sufra de una condición de la piel. Una persona capacitada en la técnica entenderá que la cantidad real variará de fármaco a fármaco. La cantidad efectiva penetradora de la piel será suficiente para proporcionar una cantidad dentro de la escala terapéutica de un fármaco. En algunos casos, la cantidad efectiva penetradora de la piel será 1 a 10 veces la dosis intravenosa terapéutica actual para un fármaco terapéutico. P<j>r ejemplo, una cantidad efectiva penetradora de la piel de fosfato de estradiol en una formulación tópica de acuerdo con la invención puede ser 1.2 veces la dosis intravenosa actual de estradiol. Para fosfato de atropina, la cantidad efectiva penetradora de la piel puede ser tres veces la dosis intravenosa actual de atropina.

Si el fármaco se está administrando actualmente en forma oral, entonces la cantidad efectiva penetradora de la piel puede ser una fracción de la dosis ingerible terapéutica actual debido a que las dosis ingeribles tienen que permitir una eliminación inmediata por el hígado. La formulación tópica de la invención puede ser cualquier sistema de suministro aplicado tópicamente adecuado considerado por los expertos en la técnica farmacéutica como capaz de suministmr fármacos tópicamente sobre piel humana u otra piel animal para lograr un efecto sistémico o dérmico. Incluye pero no está limitada a cremas, lociones, geles, emulsiones, liposomas, aerosoles, parches, cataplasmas, depósitos subcutáneos, emplastos y sistemas de: liberación prolongada diseñados para alterar la cinética de absorción a favor del orden de liberación cero. El término "sistema de suministro transdérmico" se usa en la presente para referirse a sistemas de liberación prolongada diseñados para alterar la cinética de absorción a favor de una liberación de orden cero. El término "vehículo aceptable" se usa en la presente para referirse a un vehículo considerado por los expertos en la técnica farmacéutica como útil en formulaciones tópicas y sistemas de suministro transdérmico capaces de ser usados tópicamente sobre piel humana u otra piel animal. Esto incluye el uso de otros excipientes tales como incrementadores de la penetración en la piel, solventes, agentes tensioactivos, emolientes, conservadores, colorantes y fragancias. Una persona capacitada en la técnica sabrá qué componentes pueden usarse como el vehículo aceptable para las formulaciones de la presente invención. Los proceso:} farmacéuticos convencionales pueden usarse para elaborar estas formas comunes de composiciones. Un vehículo preferido para una formulación tópica de acuerdo con la invención comprende un complejo de fosfatos de tocoferilo y agentes acomplej antes que se seleccionan de arginina, Usina, histadinja y aminas sustituidas terciarias, tales como aquellas de acuerdo con la siguiente fórmula: NR'R2R3 en donde R1 se selecciona del g†upo que consiste en radicales alquilo mixtos de cadena recta o ramificada de C6 a C22 derivados de carbonilo de los mismos; 2 3 R y R se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, CHzCOOX, CH2CHOHCH2SO3X, CH2CHOHCH2OPO3X, CH2CH2COOX, CH2COOX, CH2CH2CHOHCH2SO3X o CH2CH2CHOHCH20P03X y X es H, Na, K o una alcanolamina, siempre y cuando R2 y R no sean ambos H y en donde cuando Rl es RCO entonces R2 puede ser CH3, y R3 puede ser (CH2CH2)N(C2H40H)-H2CHOP03 o R2 y R3 pueden ser juntos N(CH2)2N(C2H4OH)CH2COO- En forma más preferiblu, el vehículo comprende fosfato de tocoferilo de ácido lauriliminodipropiónico. Un vehículo típico para una formulación tópica de acuerdo con la invención comprende 61.95% de agua desionizada, 5.00% de glicerina, 0.05% de EDTA trisódico, 0.50% de carbómero (Carbopol Ultréz 10), 7.50% de fosfato de tocoferilo de ácido lauriliminodipropiónico, 2.00% de Phoenoxol T (alcohol cetearílico y ceteareth-20), 1.00% de estearato de glicerilo (Emerest 2400), 5.00% de miristato de isopropilo (Pelemol IPM), 3.50% de etilhexanoato de cetilo (Pelemol 168), 3.50% de behenato de isocetilo (Pelemol 1CB), 3.00% de erucato de oleilo (Cetiol J-600), 0.50% de dimeticona (Dow 200, 100 cSt.), 5.00% de agua desionizada, 0.50% ds trietanolamina (99%) y 1 00% de Germaben II (propilenglicol, diazolidinil urea, metilparabeno y propilparabeno). De acuerdo con un segundo aspecto de la invención, se proporciona un método para mejorar la absorción de la piel y/o mantener niveles en sangre adecuados durante periodos prolongados de un compuesto hidroxi farmacéutico, el método comprende la etapa de aplicar tópicamente una fjbrmulación que comprenda una cantidad efectiva penetradora de la piel de uno o más derivados de fosfato de un compuesto hidroxi farmacéutico y un vehículo aceptable. El método de acuerdo con el segundo aspecto de la invención se lleva a cabo al aplicar una formulación tópica de acuerdo con el primer aspecto de la presente invención. Un aspecto de la invención está dirigido a un método para terapia de reemplazo de hormonas que comprende administrar tópicamente a un paciente una formulación que comprenda una cantidad efectiva penetradora de la piel de uno o más derivados de fosfato de estrógeno y un vehículo aceptable. Una ventaja de la presente invención se refiere a la sorprendente absorción (movimiento) a través de la piel del compuesto hidroxi farmacéutico, efectividad y marco de tiempo más largo en el que un sistema de suministro transdérmico puede ser utilizado en un sujeto. De acuerdo con un tercer aspecto de la invención, se proporciona el uso de uno o más derivados de fosfato de un compuesto hidroxi farmacéutico en un sistema de suministro transdérmico para mejorar la administración a un sujeto del compuesto hidroxi farmacéutico correspondiente. De acuerdo con un cuarto aspecto de la invención, se proporciona un sistema de suministro transdérmico que comprende: a) un dispositivo para a licar una composición farmacéutica a piel de un sujeto y b) uno o más derivados de fosfato de un compuesto hidroxi farmacéutico en el dispositivo. De preferencia, el disposit ivo es un parche, cataplasma, gel, emplasto u otro sistema de liberación prolongada diseñado para alterar la cinética de absorción hacia una liberación de orden cero. El uno o más derivados de fosfato de un compuesto hidroxi farmacéutico puede ser mezclado con uno o más diluVen es o excipientes adecuados, De acuerdo con un quinto aspecto de la invención, se proporciona un método para suministrar un compuesto hidroxi farmacéutico a un sujeto, el método comprende Procedimiento. Se combinan los ingredientes de la fase A menos el carbómero y fosfato de tocoferilo de ácido lauriliminodipropiónico. Cuando se obtiene una solución, se dispersa el carbómero en esta solución. Se empieza a calentar la fase A a 70-75°C con agitación adecuada. Se dispersa el fosfato de tocoferilo de ácido lauriliminodipropiónico en mucilago de carbómero con kgitación por barrido. Se combinan los ingredientes de la fase B y se calientan a 75-80°C con agitación adecuada. Con la fase A uniforme y a 70-75 °C y la fase B uniforme y a 75-8()°C, se añade la fase B a la fase A con agitación adecuada. Se deja que AB_ se enfríen a 50°C y luego se añade la solución de la fase C a AB. Se continúa la agitación adecuada de AJiC hasta que se alcancen 45°C. Se añade la fase D a ABC. Se continúa la agitación adecuada hasta alcanzar 35°C. Fosfato de estradiol (EP): 4.3 mg de EP fueron disueltos en 17.3 mi de acetona (0.25 mg/ml). Veinte µ? fueron transferidos a un tubo Eppendorf y el solvente se evaporó en una corriente de nitrógeno. Después se portadora, y se mezclaron con una varilla de vidrio y centrifugaron. Esto se repitió cinco veces. Concentración final = 4.90 g/ml. Estradiol (E): 6.7 mg se disolvieron eri 26.8 mi de etanol absoluto (0.25 mg/ml). Veinte µ? fueron transferidos a un tubo Eppendorf y el solvente se evaporó en una corriente de nitrógeno. Después se añadieron 1.003 g de la crema portadora y se mezclaron con una varilla de vidrio y centrifugaron. Esto se repitió cinco veces. Concentración final = 4.89 µg/ml. Cada formulación se aplicó a la piel dorsal de una rata anestesiada en un área de aproximadamente 4 cm2 marcada con un marcador de punta de fieltro indeleble. La aplicación de aproximadamente 30 mg de formulación (que contenía 0.17 µg de E o EP) se hizo al sitio con un aplicador de varilla de vidrio curvada. La formulación fue 'frotada' hasta que pareciera haber sido absorbida en la piel, lo cual tomó entre 5-10 minutos. Se anotó cualquier cambio en la consistencia de la formulación durante este procedimiento.

La cantidad de formulación aplicada y el área del sitio de aplicación se pesaron para cada animal.

EP) se hizo al sitio con un aplicador de varilla de vidrio curvada. La formulación fue 'frotada' hasta que pareciera haber sido absorbida en la piel, lo cual tomó entre 5 a 10 minutos. Se aplicó un parche tegaderm (3M) al área para evitar que los animales se removieran la formulación.

Resultados y Conclusión Este estudio demostró claramente que EP fue absorbido más fácilmente en comparación con E cuando se le aplicó transdérmicamente (figura 2). El análisis de capas de piel individuales también se llevó a cabo en este estudio y reveló que E o EP mínimo permanecieron en la piel 24 horas después de la aplicación. Niveles más altos de EP se encontraron en la epidermis y dermis debido a volúmenes más altos del EP que se movían a través de la piel durante el periodo de 24 horas. Esto sugiere que más del EP fue transportado a través de la piel durante el periodo de tratamiento.

EJEMPLO 4 En este ejemplo se investigó el suministro transdérmico de testosterona y fosfato de testosterona en el modelo de rata calva.

Métodos Animales: Doce ratas calvas albinas hembra fueron ovariectomizadas bajo anestesia inducida con isofurano y se les dejó recuperar durante 15 días antes del experimento. Muestras de sangre. Se obtuvieron mueslras de sangre (500 µ?) de la vena de la cola de ratas restringidas conscientes 0, 1, 2, 4, 8, 16 y 24 horas después de la aplicación de formulaciones tanto de testosterona (n=6) como de fosfato de testosterona (n=6). La sangre se colectó en tubos con EDTA y lui;go se centrifugaron a 5000 rpm durante 10 min. Se removió el plasma y se almacenó a 80°C hasta el ensayo.

Preparación y aplicación de la formulación transdérmica: La testosterona y fosfato de testosterona fueron proporcionados por Tocovite Pty Ltd y se prepararon en la crema portadora usada en el ejemplo 2 aproximadamente una hora antes de su aplicación. Fosfato de testosterona (TP). 4.41 mg de TP se disolvieron en 15 mi de agua y luego se constituyeron hasta 100 mi con etanol. Un mililitro se transfirió a un tubo Eppendorf y el solvente se evaporó bajo una corriente de nitrógeno. Un gramo de la crema portadora del ejemplo 2 se añadió y se mezcló con una varilla de vidrio y se centrifugaron. Esto se repitió cinco veces. Testosterona (T): 3.94 mg de T fueron disueltos en 15 mi de agua y luego se constituyeron hasta 100 mi con etanol. Un mililitro se transfirió a un tubo Eppendorf y el solvente se evaporó bajo una corriente de nitrógeno. Un gramo de la crema portadora del ejemplo 2 se añadió y se mezcló con una varilla de vidrio y se centrifugaron. Esto se repitió cinco veces. Cada formulación se aplicó a la piel dorsal de una rata anestesiada en un área de aproximadamente 4 cm2 marcada con un marcador de punta de fieltro indeleble. La aplicación de aproximadamente 30 mg de formulación (que contenía 1 µg de T o TP) se hizo al sitio con un aplicador de varilla de vidrio curvada. La formulación fue 'frotada' hasta que pareciera haber sido absorbida en la piel, lo cual tomó entre 5 a 10 minutos. Se anotó cualquier cambio en la consistencia de la formulación durante este procedimiento.

Resultados Aplicación de la formulación: Las cantidades promedio de estas formulaciones aplicadas en los grupos de T y TP fueron 1 µg ± 0.02 µg. Testosterona total en plasma: Niveles medibles de testosterona (entre el intervalo de curva estándar 2.5 - 100 pg ml) estuvieron presentes en ambos grupos de animales con concentraciones máximas de 30.90 ± 11.00 (media ± SD) pg ml de plasma medida en los grupos T 1 , 8 y 16 horas después de la aplicación. Las mediciones de línea de base se tomaron en t=0 y estos valores fueron restados de todos los valores para corregir los niveles anteriores en el plasma (figura 3).

Conclusión La concentración de testosterona en sangre incrementó cuando se aplicó tanto testosterona como fosfato de testosterona.

EJEMPLO 5 En este ejemplo se investigó la eficacia de fosfato de atropina cuando se le comparó con sulfato de atropina. Sulfato de atropina y fosfato de atropina formulados en regulador de pH de fosfato y administrados intravenosamente (IV) cada uno a dos ratas a 2 mg/kg dieron como resultado incrementos similares en los ritmos cardíacos. Por ejemplo, el ritmo cardíaco de línea de base de la rata fue de aproximadamente 350 bpm y se incrementó a 450 bpm dentro de 15 minutos después de la administración de atropina (ya sea fosfato de atropina o sulfato de atropina). Aproximadamente dos horas más tarde, se restablecieron los ritmos cardíacos normales. Esto se considera un cambio significativo en el ritmo del pulso. Estos resultados muestran que el fosfato de atropina es efectivo para incrementar el ritmo del pulso. Se espera que cuando se administre transdérmicamente se logren resultados similares. La palabra 'que comprende' y formas de la palabra 'que comprende' según se usan en esta descripción no limitan la invención reclamada para excluir cualquier variante o adición. Serán fácilmente aparente para aquellos expertos en la técnica modificaciones y mejoras a la invención. Se intenta que estas modificaciones y mejoras se encuentren dentro del alcance de esta invención.

Claims (18)

REIVINDICACIONES

1. Una formulación tópica caracterizada porque comprende una cantidad efectiva penetradora de la piel de uno o más derivados de fosfato de uno o más compuestos hidroxi farmacéuticos y un vehículo aceptable.

2. La formulación tópica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la formulación tópica es un sistema de suministro transdérmico que comprende uno o más sistemas de liberación prolongada diseñados para alterar la cinética de absorción a favor de una liberación de orden cero.

3. La formulación tópica de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque el compuesto hidroxi farmacéutico se selecciona del grupo que consiste en estrógeno, estradiol, testosterona, atropina, morfina y mezclas de los mismos.

4. La formulación tópica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el derivado de fosfato existe en una forma seleccionada del grupo que consiste en ácido de fosfato libre; una sal del mismo; un éster de fosfato que tiene dos moléculas de compuestos hidroxi farmacéuticos; un compuesto de fosfatidilo en el que el oxígeno de fosfato libre forma un enlace con un grupo alquilo o alquilo sustituido; o un complejo con uno o más agentes acomplejantes seleccionados del grupo que consiste en agentes tensioactivos anfotéricos, agentes tensioactivos catiónicos y aminoácidos que tienen grupos funcionales de nitrógeno y proteínas ricas en estos aminoácidos, y mezclas de los mismos.

5. La formulación tópica de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque los derivados de fosfato de compuestos hidroxi farmacéuticos se seleccionan de éster de fosfato de estrógeno, éster de fosfato de estradiol, éster de fosfato de testosterona, éster de fosfato de atrofina, éster de fosfato de morfina y mezclas de los mismos.

6. La formulación tópica de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque el derivado de fosfato es acomplejado con uno o más agentes acomplejantes seleccionados del grupo que consiste en agentes tensioactivos anfotéricos, agentes tensioactivos catiónicos y aminoácidos que tienen grupos funcionales nitrógeno y proteínas ricas en estos aminoácidos.

7. La formulación tópica de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque los agentes acomplejantes se seleccionan de arginina, lisina, histadina y aminas terciarias sustituidas, tales como aquellas de acuerdo con la siguiente fórmula: en donde R1 se selecciona del grupo que comprende radicales alquilo mixtos de cadena recta o ramificada de C6 a C22 y derivados de carbonilo de los mismos; R y R se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, CH2COOX, CH2CHOHCH2S03X, CH2CHOHCH2OP03X, CH2CH2COOX, CH2COOX, CH2CH2CHOHCH2S03X o CH2CH2CHOHCH2OP03X y X es H, Na, K o alcanolamina, siempre y cuando R3 y R3 no sean ambos H y en donde cuando R1 es RCO entonces R2 puede ser CH3 y R3 puede ser (CH2CH2)N(C2H40H)-H2CHOP03, o R2 y R3 juntos pueden ser N(CH2)2N(C2H4OH)CH2COO-.

8. La formulación tópica de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque los agentes acomplejantes son acomplejados con derivados de fosfato de compuestos hidroxi farmacéuticos seleccionados del grupo que consiste en éster de fosfato de estrógeno, éster de fosfato de estradiol, éster de fosfato de testosterona, éster de fosfato de atrofina, éster de fosfato de morfina y mezclas de los mismos.

9. La formulación tópica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el vehículo comprende un complejo de fosfatos de tocoferilo y los agentes acomplejantes se seleccionan de arginina, Usina, histadina y aminas sustituidas terciarias, tales como aquellas de acuerdo con la siguiente fórmula: NR'R R3 en donde R1 se selecciona del grupo que consiste en radicales alquilo mixtos de cadena recta o ramificada de C6 a C22 y derivados de carbonilo de los mismos; R y R se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, CH2COOX, CH2CHOHCH2SO3X, CH2CHOHCH2OPO3X, CH2CH2COOX, CH2COOX, CH2CH2CHOHCH2SO3X o CH2CH2CHOHCH2OPO3X y X es H, Na, K o una alcanolamina, siempre y cuando R2 y R3 no sean ambos H y en donde cuando Rl es RCO entonces R2 puede ser CH3, y R3 puede ser (CH2CH2)N(C2H40H)-H2CHOP03 o R2 y R3 pueden ser juntos N(CH2)2N(C2H40H)CH2COO-.

10. La formulación tópica de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque el vehículo comprende fosfato de tocoferilo de ácido lauriliminodipropiónico.

11. La formulación tópica de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque el vehículo comprende 61.95% de agua desionizada, 5.00% de glicerina, 0.05% de EDTA trisódico, 0.50% de carbómero, 7.50% de fosfato de tocoferilo de ácido lauriliminodipropiónico, 2.00% de alcohol cetearílico y ceteareth-20, 1.00% de estearato de glicerilo, 5.00% de miristato de isopropilo, 3.50% de etilhexanoato de cetilo, 3.50% de behenato de isocetilo, 3.00% de erucato de oleilo, 0.50% de dimeticona, 5.00% de agua desionizada, 0.50% de trietanolamina (99%) y 1.00% de propilenglicol, diazolidinil urea, metilparabeno y propilparabeno.

12. Un método para mejorar la absorción de la piel y/o mantener niveles en sangre adecuados durante periodos prolongados de un compuesto hidroxi farmacéutico, el método se caracteriza porque comprende la etapa de aplicar tópicamente una formulación que comprende una cantidad efectiva penetradora de la piel de uno o más derivados de fosfato de un compuesto hidroxi farmacéutico y un vehículo aceptable.

13. Un método para terapia de reemplazo de hormonas caracterizado porque comprende administrar tópicamente a un paciente una formulación que comprenda una cantidad efectiva penetradora de la piel de uno o más derivados de fosfato de estrógeno y un vehículo aceptable.

14. Uso de uno o más derivados de fosfato de un compuesto hidroxi farmacéutico en un sistema de suministro transdérmico para mejorar la administración a un sujeto del compuesto hidroxi farmacéutico correspondiente.

15. Un sistema de suministro transdérmico caracterizado porque comprende: a) un dispositivo para aplicar una composición farmacéutica a piel de un sujeto y b) uno o más derivados de fosfato de un compuesto hidroxi farmacéutico en el dispositivo.

16. El sistema de suministro transdérmico de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el dispositivo es un parche, cataplasma, gel, crema, emplasto u otro sistema de liberación prolongada diseñado para alterar la cinética de absorción hacia liberación de orden cero.

17. Un método para suministrar un compuesto hidroxi farmacéutico a un sujeto, el método se caracteriza porque comprende aplicar el sistema de suministro transdérmico de conformidad con la reivindicación 15 ó 16 a una porción de piel del sujeto de tal manera que el uno o más derivados de fosfato del compuesto hidroxi farmacéutico sean transportados a través de la barrera de piel del sujeto y suministrados al torrente sanguíneo.

18. Un método para mejorar la eficacia de una formulación de compuesto hidroxi farmacéutico, el método se caracteriza porque comprende: a) formar uno o más derivados de fosfato del compuesto hidroxi farmacéutico y b) formular el uno o más derivados de fosfato del compuesto hidroxi farmacéutico en una formulación tópica; en donde después de su administración a la piel de un sujeto, el uno o más derivados de fosfato del compuesto hidroxi farmacéutico tiene eficacia mejorada sobre la formulación de compuesto hidroxi farmacéutico no fosfatado.