MXPA04004380A - Tratamiento y prevencion de parestesia que comprende co-terapia con derivados anticonvulsivos y potasio. - Google Patents
Tratamiento y prevencion de parestesia que comprende co-terapia con derivados anticonvulsivos y potasio.Info
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Abstract
Co-terapia para el tratamiento y/o prevencion de parestesia y/o disestesia, que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo, una cantidad terapeuticamente efectiva de uno o mas derivados anticonvulsivos con complementos de potasio.
Description
TRATAMIENTO Y PREVENCION DE PARESTESIA QUE COMPRENDE CP- TERAPIA CON DERIVADOS ANTICONVULSIVOS Y POTASIO
REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUD RELACIONADA
Esta solicitud reclama el beneficio de la solicitud provisional de E U A 60/332,770, presentada el 6 de Noviembre, 2001 , la cual se incorpora en su totalidad a la presente como referencia
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
La presente invención se refiere a co-terapia para el tratamiento y/o prevención de parestesia y disestesia que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de derivados anticonvulsivos y complementos de potasio Los compuestos de formula I
son compuestos antiepilepticos estructuralmente novedosos que son anticonvulsivos altamente efectivos en pruebas animales (MARYANOFF, B E , NORTEY, S O , GARDOCKI, J F , SHANK R P Y DODGSON, S P J Med Chem 1987 30, 880-887, MARYANOFF, B E , COSTANZO, M J ,
SHANK, R P , SCHUPSKY, J J , ORTEGON, M E , Y VAUGHT J L Bioorg Med Chem Lett 1993, 3, 2653-2656, SHANK, R P , GARDOCKI, J F , VAUGHT, J L , DABIS, C B , SCHUPSKY, J J , RAFFA, R B , DODGSON, S J , NORTEY, S O , MARYANOFF, B E Epilepsia 1994, 35, 450-460, MARYANOFF BE, COSTANZO MJ, NORTEY SO, GRECO MN, SHANK RP, SCHUPSKY JJ, ORTEGON MP, VAUGHT JL J Med Chem 1998, 41 , 1315-1343) Estos compuestos están abarcados por tres patentes de E U A No 4,513,006, No 5,242,942, y No 5,384,327 Uno de estos compuestos, sulfamato de 2,3 4,5-bis-0-(1-metiletiliden)-p-D-fructopiranosa, conocido como topiramato, ha demostrado en pruebas clínicas de epilepsia humana, que es efectivo como terapia adjunta o como monoterapia para tratar convulsiones parciales simples y complejas y convulsiones secundariamente generalizadas (E FAUGHT, B J WILDER, R E RAMSEY, R A REIFE, L D KRAMER, G W PLEDGER, R M KARIM et al , Epilepsia 195, 36(S4), 33, S K SACHDEO, R C SACHDEO R A REIFE, P LIM y G PLEDGER, Epilepsia 1995, 36 (S4) 33, T A GLAUSER, Epilepsia 1999, 40 (S5), S71-80, R C SACHDEO, Clin Pharmacokinet 1998, 34, 335-346), y actualmente es comercializado para el tratamiento de convulsiones en pacientes con epilepsia parcial simple y compleja y convulsiones en pacientes con convulsiones generalizadas primarias o secundarias en los Estados Unidos, Europa, y muchos otros mercados en el mundo Inicialmente, se encontró que los compuestos de formula I poseen actividad anticonvulsiva en la prueba tradicional de convulsión de
electrochoque máxima (MES) en ratones (SHANK, R P , GARDOCKI, J F , VAUGHT, J L , DAVIS, S B , SCHUPSKY J J , RAFFA, R B , DODGSON, S J , NORTEY, S O y MARYANOFF, B E , Epilepsia 1994, 35, 450-460) Estudios posteriores revelaron que los compuestos de formula I también eran altamente efectivos en la prueba de MES en ratas También se encontró que el topiramato bloquea de manera efectiva convulsiones en varios modelos de epilepsia en roedores (J NAKAMURA, S TAMURA, T KANDA, A ISHII, K ISHIHARA, T SERIKAWA, J YAMADA y M SASA, Eur J Pharmacol 1994, 254, 83-89), y en un modelo animal de epilepsia provocada (A WAUQUIER y S ZHOU, Epilepsy Res 1996, 24, 73-77) La parestesia se define como un fenómeno sensorial positivo, particularmente como una sensación de picazón, hormigueo o ardor de la piel, sin un estimulo aparente Las disestesias son fenómenos sensoriales desagradables asociados con estímulos que normalmente no son dañinos Las parestesias y disestesias dolorosas con frecuencia están asociadas con neuropatía diabética, o pueden ser el resultado de efectos secundarios adversos de tratamiento farmacológico de enfermedad También pueden estar asociadas con otras neuropatías que incluyen, pero no se limitan a neuropatías nutncionales, neuropatía alcohólica, neuropatía carcinomatosa y neuropatía amiloide También están asociadas con otras enfermedades del sistema nervioso central, que incluyen pero no se limitan a apoplejía talamica, enfermedad de la medula espinal (por ejemplo, esclerosis múltiple, trauma de
medula espinal) con enfermedad vascular periférica oclusiva, y con hemodiahsis Uno de los eventos adversos o efectos secundarios notados en pacientes tratados con topiramato para una variedad de trastornos, que 5 incluyen epilepsia, cefaleas por migraña y trastorno bipolar, es la parestesia La gravedad de la parestesia puede variar de ligera a severa, y en la mayoría de los casos severos puede dar como resultado interrupción del tratamiento ^ Aunque otros eventos adversos asociados con topiramato tienden a ser mas prominentes inmediatamente después de la iniciación de terapia, y tienden a 10 disminuir durante vanas semanas con administración de topiramato continua, es menos probable que las parestesias disminuyan espontáneamente, pueden persistir durante varios meses o pueden ser persistentes En pacientes que experimentan parestesia como un efecto secundario de tratamiento farmacológico, la parestesia típicamente se deja sin 15 tratar si es ligera, y se trata farmacológicamente con antidepresivos tnciclicos o analgésicos (incluyendo analgésicos narcóticos) si es mas moderada o severa En la mayoría de los casos severos de parestesia, el paciente con frecuencia discontinuara el tratamiento con fármacos — " Cntchlow, A S , et al en Bntish Medical Journal, 289, (1984),
20 p 21 no describen efectos en la incidencia de parestesia tras retirar complementos de potasio en pacientes que son tratados con acetazolamida para glaucoma Rudolph, J , et al , en Medizinische Klmik, 94 (7), (1999), pp 391-394 describen un estudio de caso en el cual un paciente que sufre de
hipocalemia dolorosa asociada con parestesia dolorosa de pierna se trato con cloruro de potasio intravenoso en combinación con espirocolactona, dando como resultado una estabilización de potasio en suero, desaparición de parestesia y normalización de la función muscular y ECG Kulka, P J , et al , en Der Anaesthesist, 48 (12), (1999), pp 896-898 y referencias en la misma, describen estudios de caso del efecto de infusión inadvertida de cloruro de potasio en un catéter epidural que da como resultado paresis (ligera parálisis o debilidad de una extremidad) y/o parestesias dolorosas en las extremidades del paciente Ahora se ha encontrado que la co-terapia que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o mas compuestos de formula I y complementos de potasio, es útil en la prevención y/o tratamiento de parestesia y disestesia
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION
La presente invención se refiere a un método para el tratamiento y/o prevención de parestesia y/o disestesia que comprende co-terapia con una cantidad terapéuticamente efectiva de un complemento de potasio y un compuesto de la siguiente formula I
en donde X es O o CH2) y R1, R2, R3, R4 y R5 son como se definen posteriormente En una modalidad de la presente invención, se descnbe un método para disminuir la incidencia y/o severidad de parestesia y/o disestesia que comprende co-terapia con una cantidad terapéuticamente efectiva de un complemento de potasio y un compuesto de la siguiente formula I
donde X es O o CH2, y R1, R2, R3, R4 y R5 son como se definen posteriormente Es ilustrativo de la invención, una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable, uno o mas compuestos de formula I y un complemento de potasio Una ilustración de la invención es una composición farmacéutica hecha al mezclar uno o mas compuestos de formula I y un complemento de potasio y un vehículo farmacéuticamente aceptable La invención ilustra un procedimiento para hacer una composición farmacéutica que comprende mezclar uno o mas compuestos de formula I y un complemento de potasio y un vehículo farmacéuticamente aceptable
En otra modalidad de la presente invención, se menciona el uso de cualquiera de las composiciones farmacéuticas antes descritas para la prevención de parestesia o disestesia inducida por topiramato
DESCRIPCION DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS
Como se utilizan la presente, el termino "parestesia se definirá como sensaciones espontaneas desagradables, que incluyen pero no se limitan a picazón, 'alfileres y agujas", ardor, dolor y sensaciones electncas, en cualquier parte del paciente, particularmente en las extremidades, es decir brazos y piernas Como se utiliza en la presente, el termino 'disestesia" se definirá como sensaciones desagradables evocadas por estímulos normalmente no dañinos, que incluyen pero no se limitan a picazón, 'alfileres y agujas' , ardor, sensaciones eléctricas, y dolor, en cualquier parte del paciente particularmente en la extremidades, es decir, brazos y piernas Como se utiliza en presente, el termino complemento de potasio incluirá cualquier fuente farmacéuticamente aceptable de potasio Los ejemplos adecuados incluyen cloruro de potasio bicarbonato de potasio fosfato de potasio, fosfato de potasio y similares El termino "prevención ' significa anticipar y contrarrestar por anticipado Particularmente como en la presente invención, prevención significara prevenir la aparición de parestesia o disestesia durante tratamiento
con topiramato, al iniciar el tratamiento con topiramato simultáneamente con complementos de potasio Como se utiliza en la presente, el termino 'sujeto", se refiere a un animal, de preferencia un mamífero, particularmente un humano que es el objeto de tratamiento, observación o experimento Como se utiliza en la presente, el termino ' co-terapia' significara tratamiento de un sujeto en necesidad del mismo al administrar uno o mas compuestos de formula I con un complemento de potasio, en donde los compuesto de formula I y el complemento de potasio son administrados a través de cualquier medio adecuado, simultáneamente, consecutivamente, por separado o en una sola formulación farmacéutica Cuando los compuestos de formula I y el complemento de potasio son administrados en formas de dosificación separadas, el numero de dosificaciones administradas al día para cada compuesto puede ser el mismo o diferente Los compuestos de formula I y el complemento de potasio se pueden administrar a través de las mismas o diferentes vías de administración Ejemplos de métodos adecuados de administración son oral, intravenosa (iv), intramuscular (im) y subcutánea (se) Los compuestos activos también se pueden administrar directamente al sistema nervioso, incluyendo sin limite, las vías de administración intracerebral, intraventncular, mtracerebroventncular, intratecal, mtracisternal, mtraespinal y/o periespinal mediante suministro a través de agujas y/o catéteres intracraniales o intravertebrales con o sin dispositivos de bombeo Los compuestos de formula I y el complemento de potasio se pueden
administrar de acuerdo con regímenes simultáneos o alternos, al mismo o diferentes tiempos durante la terapia, de manera concurrente en formas divididas o sencillas El termino "cantidad terapéuticamente efectiva' como se utiliza en la presente, significa aquella cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que produce la respuesta biológica o curativa en un sistema de tejido, animal o humano que es buscada por un investigador, vetennano, doctor u otro medico, que incluye el alivio de los síntomas de la enfermedad o trastorno que es tratado Particularmente, en la presente invención dirigida a co-terapia que comprende administración de uno o mas compuestos de formula I y complementos de potasio, ' cantidad terapéuticamente efectiva' significara aquella cantidad de la combinación de agentes tomados en conjunto para que el efecto combinado produzca la respuesta biológica o curativa deseada Por ejemplo, la cantidad terapéuticamente efectiva de co-terapia que comprende la administración de un compuesto de formula I y complemento de potasio, seria la cantidad del compuesto de formula I y la cantidad del complemento de potasio que al tomarse juntos o consecutivamente, tiene un efecto combinado que es terapéuticamente efectivo Ademas, el experto en la técnica reconocerá que en el caso de co-terapia con una cantidad terapéuticamente efectiva, como en el ejemplo anterior, la cantidad del compuesto de formula I y/o la cantidad del complemento de potasio individualmente puede o no ser terapéuticamente efectiva
Las dosificaciones óptimas y regímenes de dosificación que serán administrados pueden ser fácilmente determinadas por los expertos en la técnica, y variaran con el modo de administración, la concentración de la preparación y el avance de la condición de enfermedad Ademas factores asociados con el paciente particular que es tratado, incluyendo el sexo, edad, peso, dieta, actividad física del paciente, tiempo de administración y enfermedades concomitantes, darán como resultado la necesidad de ajustar dosificaciones y/o regímenes Como se utiliza en la presente, el termino "composición" pretende abarca un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, asi como cualquier producto que resulte directa o indirectamente, de combinaciones de los ingredientes especificados en la cantidades especificadas Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, uno o mas compuestos de formula (I), se combinan intimamente con un vehículo farmacéutico de acuerdo con técnicas de combinación farmacéutica convencionales, vehículo el cual puede tener una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para administración, por ejemplo, las formulaciones inyectables estériles ? v , se prepararan utilizando agentes de solubilizacion adecuados Una dosis unitana contendría aproximadamente 15 a 200 mg del ingrediente activo Las tabletas contienen algunos o todos los siguientes ingredientes inactivos lactosa hidratada, almidón pregelatinazado, celulosa microcristalina, ghcolato de
almidón de sodio, estearato de magnesio, agua purificada cera de carnauba, hidroxipropilmetilcelulosa, dióxido de titanio, polietilenglicol, oxido de hierro sintético, y polisorbato 80 Los sulfamatos de la invención son compuestos de la siguiente formula I
en donde X es CH2 u oxigeno, R1 es hidrogeno o alquilo, y R2, R3, R4 y R5 son independientemente hidrogeno o alquilo inferior y, cuando X es CH2 , R4 y R5 pueden ser grupos alqueno unidos para formar un anillo benceno y, cuando X es oxigeno, R2 y R3 y/o R4 y R5 juntos pueden ser un grupo metilendioxi de la siguiente formula II
en donde » R6 y R7 son los mismos o diferentes y son hidrogeno, alquilo inferior o son alquilo y se unen para formar un anillo ciclopentilo o ciclohexilo R1 en particular es hidrogeno o alquilo de aproximadamente 1 a 4 carbonos, tal como metilo, etilo e isopropilo En toda esta especificación, alquilo incluye alquilo de cadena recta y ramificada Los grupos alquilo para
R2, R3, R4, R5, R6 y R7 tienen aproximadamente 1 a 3 carbonos e incluyen metilo, etilo, isopropilo y n-propilo Cuando X es CH2, R4 y R5 se pueden combinar para formar un anillo benceno fusionado al anillo que contiene X de 6 elementos, es decir, R4 y R5 se definen por el grupo alcatrienilo =C-CH=CH-CH= Un grupo particular de compuestos de formula I es aquel en donde X es oxigeno y R2 y R3 y R4 y R5 juntos son grupos metilendioxi de la formula II, en donde R6 y R7 son ambos hidrogeno, ambos alquilo o se combinan para formar un anillo espiro ciclopentilo o ciclohexilo, en particular en donde R6 y R7 son ambos alquilo tal como metilo Un segundo grupo de compuestos de formula I es aquel en donde X es CH2 y R4 y R5 se unen para formar un anillo benceno Un tercer grupo de compuestos de formula I es aquel en donde R2 y R3 son hidrogeno Los compuestos de formula I se pueden sintetizar a través de los siguientes métodos (a) Reacción de un alcohol de la formula RCH2OH con un clorosulfamato de la formula CISO2NH2 o CISO2NHR1 en presencia de una base tal como t-butoxido de potasio o hidruro de sodio a una temperatura de aproximadamente -20° a 25°C y en un solvente tal como tolueno, THF, o dimetilformamida en donde R es una porción de la siguiente formula III
(b) Reacción de un alcohol de la formula RCH2OH con cloruro de sulfunlo de la formula SO2CI2 en presencia de una base tai como tnetilamma o pindina a una temperatura de aproximadamente -40° a 25°C en un solvente tal como éter dietilico o cloruro de metileno para producir un clorosulfato de la formula RCH2OS02CI El clorosulfato de la formula RCH2OS02CI luego se puede hacer reaccionar con una amina de la formula R NH2 a una temperatura de aproximadamente 40° a 25°C en un solvente tal como cloruro de metileno o acetonitnlo para producir un compuesto de formula I Las condiciones de reacción para (b) también se describen en T Tsuchiya et al en Tetrahedron Lett , 1978, 3365 (c) La reacción del clorosulfato RCH2OS02CI con una azida de metal tal como azida de sodio en un solvente tal como cloruro de metileno o acetonitnlo, produce un azidosulfato de la formula RCH2OS02N3 como se describe por Hedayatullah et Tetrahedron Lett 1975, 2455 El azidosulfato es entonces reducido a un compuesto de formula I en donde R1 es hidrogeno mediante hidrogenacion catalítica, por ejemplo, con un metal noble y H2 o mediante calentamiento con metal de cobre en un solvente tal como metanol
Los materiales de partida de las formula RCH2OH se pueden obtener comercialmente o como se conocen en la técnica Por ejemplo los
materiales de partida de la formula RCH2OH en donde R2 y R3 y R4 y R5 son idénticos y son de la formula II, se pueden obtener a través del método de R F Brady en Cvarbohydr Res 1970, 14, 35 o mediante reacción del trimetilsilil enol éter de una cetona o aldehido de R6COR7 con fructosa a una temperatura de aproximadamente 25°C, en un solvente tal como halocarbono, por ejemplo, cloruro de metileno en presencia de un acido protico tal como acido clorhídrico o un acido de Lewis tal como cloruro de zinc La reacción de trimetilsilil enol éter se describe en G L Larson et al en J Org Chem 1973, 38, 3935 Ademas, los ácidos carboxilicos y aldehidos de las formulas RCOOH y RCHO se pueden reducir a compuestos de la formula RCH2OH mediante técnicas de reducción estándares, por ejemplo, reacción con hidruro de aluminio de litio, borohidruro de sodio o complejo de borano-THF en un solvente inerte tal como diglima, THF o tolueno a una temperatura de aproximadamente 0o a 100°C, por ejemplo como se describe en H O House en " odern Synthetic Reactions", 2da Ed , paginas 45 a 144 (1972) Los compuestos de formula I también se pueden hacer a través del procedimiento descrito en las patentes de E U A No 4 513,006, No 5,242,942, y No 5,384,327, las cuales se incorporan a la presente como referencia Los compuestos de formula I incluyen los diversos isómeros individuales, asi como los racematos de los mismos, por ejemplo, las diversas uniones alfa y beta, es decir, por debajo y por encima del plano del dibujo, de
R2, R3, R4 y R5 en el anillo de 6 elementos De preferencia, el oxigeno del grupo metilendioxi de formula II se une del mismo lado del anillo de 6 elementos La capacidad de co-terapia que comprende administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o mas compuestos de formula I y complementos de potasio para tratar o prevenir parestesia o disestesia se basa en estudios de caso descritos con mas detalle a continuación
EJEMPLO 1 Estudios de caso anecdóticos
El cloruro de potasio y complemento de alimento - jugo de naranja y plátanos - fueron efectivos para disminuir parestesias y su gravedad A los pacientes que se quejan de parestesias persistentes se les prescribió 20-40 meq/dia de cloruro de potasio, lo cual dio como resultado control de las parestesias
EJEMPLO 2 Sene de marca abierta que evalúa el efecto de complemento de potasio en parestesias inducidas por topiramato
El objetivo del estudio es determinar si el complemento de potasio puede aliviar o prevenir parestesias ocasionadas por terapia con topiramato en pacientes con cefalea por migraña
Panorama del diseño del estudio Es un estudio piloto de centro único, de pacientes externos, de marca abierta En el estudio están inscritos de veinte a veinticinco (20-25) pacientes que reciben topiramato para profilaxis de migraña y que cumplen los criterios de selección según lo señalado mas adelante Con el fin de registrarse, se requiere que los pacientes experimenten parestesias acrales de severidad al menos moderada atribuida a terapia con topiramato Tras el registro, se les prescribe a los pacientes complemento de cloruro de potasio oral, y la severidad de las parestesias se re-evalua en intervalos predeterminados según lo descrito mas adelante
Criterios de inclusión/exclusión para registros
Criterios de inclusión 1 ) Diagnostico de cefalea por migraña, 2) Terapia con topiramato solo o en combinación con otros agentes para profilaxis de migraña, 3) Parestesias persistentes atribuidas a terapia con topiramato, en donde la parestesia esta calificada como moderada, severa o extrema, 4) Sujeto de cualquier sexo, entre las edades de 18 a 70 años Si el sujeto es del sexo femenino en edad fértil, debe ser (a) postmenopausica durante al menos un año, o (b) haber tenido una histerectomia, o ligación de trompas, o de otra forma ser incapaz de embarazo, o (c) haber practicado uno
de los siguientes métodos anticonceptivos durante al menos un mes antes de entrar al estudio anticonceptivos hormonales, espermicida y barrera, dispositivo intrauterino, esterilidad del conyuge/pareja, o (d) estar practicando abstinencia y estar de acuerdo en continuar la abstinencia o utilizar un método aceptable anticonceptivo (como se mencionaron anteriormente) si inicia actividad sexual Si (c) o (d), el sujeto debe haber tenido una prueba de embarazo negativa (orina o suero) a una semana de entrar al estudio
Criterios de exclusión 1 ) Contraindicaciones para terapia con topiramato con base en las precauciones, advertencias o contraindicaciones en el inserto del paquete de topiramato 2) Contraindicaciones medicas a terapia con cloruro de potasio 3) Mujer embarazada o en etapa de lactancia 4) Sujetos que toman inhibidores de anhidrasa carbónica
Dosificación y administración El cloruro de potasio se inicia a una dosis de 16 miliequivalentes al día, dado como una dosis de BID, y titulado para respuesta clínica durante 1-2 semanas, en pacientes que ya reciben topiramato para profilaxis de cefalea por migraña
Análisis de datos La eficacia se evalúa al comparar la severidad de parestesia antes del tratamiento con severidad después de iniciación del complemento con cloruro de potasio en dos días, una semana, dos semanas y un mes (visita final) La parestesia se califica sobre la siguiente escala 0 - Ninguna 1 - Ligera 2 - Moderada 3 - Severa 4 - Extrema Se utilizan estadísticas descriptivas adecuadas Se recolectan datos adicionales sobre datos demográficos del paciente, diagnósticos neurologicos y psiquiátricos coexistentes y medicamentos concomitantes La tolerabilidad y segundad se valora a través de la evaluación de signos vitales, examenes físicos evaluación de eventos adversos y, cuando aplique pruebas de laboratorio clínicas Se realizan pruebas de embarazo antes de la administración del medicamento de estudio y al final de terapia para mujeres con potencial de maternidad
Eventos adversos Todos los eventos adversos (AE) se reportan durante un periodo de 24 horas después de administración de medicamento de estudio Los eventos adversos serios (SAE) que ocurren en un periodo de 30 días después
de la ultima ingestión de la administración del producto de investigación también se manejan de acuerdo con este procedimiento Los eventos médicos que ocurren entre la firma del consentimiento informado y la primera ingestión del fármaco de estudio son documentados en la sección de historial medico del CRF y documento de origen Todos los AE, sin considerar la seriedad, severidad o supuesta relación con la terapia del estudio, se registran utilizando terminología medica en el documento de origen y en el CRF Siempre que sea posible, se dan diagnósticos cuando los signos y síntomas se deben a una etiología común (por ejemplo, la tos, escurnmiento nasal, estornudo, garganta irritada, y congestión de la cabeza se deben reportar como "infección respiratoria superior") Los investigadores registran en el CRF su opinión sobre la relación del AE con la terapia de estudio Todas las medidas requeridas para administración de AE se registra en el documento de origen Se fomenta que los sujetos reporten AE que surgen del tratamiento de manera espontanea o en respuesta a un cuestionamiento general, no dirigido (por ejemplo, ' ¿Como ha sido su salud desde la ultima visita?") Para cada AE que surge de tratamiento contribuido voluntariamente por el sujeto o anotado por los encargados del cuidado o investigadores clínicos, el investigador obtiene toda la información requerida para completar la pagina de AE del CRF
EJEMPLO 3
El paciente era una mujer de 39 años de edad que tenia cefaleas acuminadas El paciente tomaba topiramato a 150 mg/dia Se quejaba de parestesias Se le dio al paciente cloruro de potasio a 20 mEq/dia En 9 días, se observo que sus parestesias habían cedido
EJEMPLO 4
El paciente era una mujer de 43 años de edad que tenia cefaleas por migraña y tomaba topiramato a 150 mg/dia Se quejaba de parestesias y se le dio cloruro de potasio a 20 mEq/dia Después de aproximadamente un mes, se observo que sus parestesias habían cedido
EJEMPLO 5
El paciente era una mujer de 54 años de edad que tenia cefaleas por migraña y tomaba topiramato a 200 mg/dia Se quejaba de parestesias y se le dio cloruro de potasio a 20 mEq/dia Después de aproximadamente dos meses, se observo que sus parestesias habían cedido
EJEMPLO 6
El paciente era una mujer de 21 años de edad que tenia cefaleas por migraña y tomaba topiramato a 125 mg/dia Se quejaba de parestesias y se le dio cloruro de potasio a 20 mEq/dia Después de aproximadamente un mes, se observo que sus parestesias habían cedido
EJEMPLO 7
El paciente era una mujer de 59 años de edad que tenia cefaleas por migraña y tomaba topiramato a 50 mg/dia Se quejaba de parestesias y se le dio cloruro de potasio a 20 mEq/dia Después de un mes, se observo que sus parestesias habían cedido De esta forma, para tratar o prevenir parestesia o disestesia, se pueden administrar uno o mas compuestos de formula I como co-terapia en combinación con complementos de potasio De preferencia, el compuesto de formula I es topiramato Preferiblemente, el compuesto de formula I se administra a una dosificación en la escala de 10 a 650 mg/kg, de preferencia a una dosificación en la escala de 25 a 325 mg/kg una vez o dos veces al día Preferiblemente, los complementos de potasio son administrados a una dosificación en la escala de aproximadamente 10 meq/dia a aproximadamente 50 med/dia, particularmente, los complementos de potasio se administran a
una dosificación en la escala de aproximadamente 20 meq/dia a aproximadamente 40 meq/dia Aunque la especificación anterior enseña los principios de la presente invención, con ejemplos provistos con el proposito de ilustración, se entenderá que la practica de la invención abarca todas las variaciones, adaptaciones o modificaciones habituales que están dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones y sus equivalentes
Claims (21)
1 - El uso de un compuesto de formula I en donde X es CH2 u oxigeno, R es hidrogeno o alquilo, y R2, R3, R4 y R5 son independientemente hidrogeno o alquilo inferior y, cuando X es CH2 , R4 y R5 pueden ser grupos alqueno unidos para formar un anillo benceno y, cuando X es oxigeno, R2 y R3 y/o R4 y R5 juntos pueden ser un grupo metilendioxi de la siguiente formula II en donde R6 y R7 son los mismos o diferentes y son hidrogeno, alquilo inferior o son alquilo y se unen para formar un anillo ciclopentilo o ciclohexilo, y un complemento de potasio para preparar un medicamento para tratar parestesia o disestesia en un sujeto
2 - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el compuesto de formula I es topiramato
3 - El uso como el que se reclama en la reivindicación 2, en donde la cantidad del compuesto de formula I es de aproximadamente 10 a 650 mg al día
4 - El uso como el que se reclama en la reivindicación 3, en donde la cantidad del compuesto de formula I es de aproximadamente 25 a 325 mg una vez o dos veces al día
5 - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde la cantidad de complemento de potasio esta en la escala de aproximadamente 10 meq a aproximadamente 50 meq al día
6 - El uso como el que se reclama en la reivindicación 5 en donde la cantidad de complemento de potasio esta en la escala de aproximadamente 20 meq a aproximadamente 40 meq al día
7 - El uso de un compuesto de formula I en donde X es CH2 u oxigeno R1 es hidrogeno o alquilo, y Rz, R3, R4 y R5 son independientemente hidrogeno o alquilo inferior y, cuando X es Chb . R4 y R5 pueden ser grupos alqueno unidos para formar un anillo benceno y, cuando X es oxigeno, R2 y R3 y/o R4 y R5 juntos pueden ser un grupo metilendioxi de la siguiente formula II en donde R6 y R7 son los mismos o diferentes y son hidrogeno, alquilo inferior o son alquilo y se unen para formar un anillo ciclopentilo o ciclohexilo, y un complemento de potasio, para preparar un medicamento para prevenir parestesia o disestesia en un sujeto
8 - El uso como el que se reclama en la reivindicación 7, en donde el compuesto de formula I es topiramato
9 - El uso como el que se reclama en la reivindicación 8, en donde la cantidad del compuesto de formula I es de aproximadamente 10 a 650 mg al día
10 - El uso como el que se reclama en la reivindicación 9, en donde la cantidad del compuesto de formula I es de aproximadamente 25 a 325 mg una vez o dos veces al día
11 - El uso como el que se reclama en la reivindicación 7, en donde la cantidad de complemento de potasio esta en la escala de aproximadamente 10 meq a aproximadamente 50 meq al día
12 - El uso como el que se reclama en la reivindicación 11 , en donde la cantidad de complemento de potasio esta en la escala de aproximadamente 20 meq a aproximadamente 40 meq al día
13 - El uso de un compuesto de formula I en donde X es CH2 u oxigeno, R es hidrogeno o alquilo, y R2, R3, R4 y R5 son independientemente hidrogeno o alquilo inferior y, cuando X es CH2 , R4 y R5 pueden ser grupos alqueno unidos para formar un anillo benceno y, cuando X es oxigeno, R2 y R3 y/o R4 y R5 juntos pueden ser un grupo metilendioxi de la siguiente formula II en donde R6 y R7 son los mismos o diferentes y son hidrogeno, alquilo inferior o son alquilo y se unen para formar un anillo ciclopentilo o ciclohexilo, y un complemento de potasio, para preparar un medicamento para reducir la incidencia o severidad de parestesia o disestesia en un sujeto
14 - El uso como el que se reclama en la reivindicación 13, en donde el compuesto de formula I es topiramato
15 - El uso como el que se reclama en la reivindicación 14, en donde la cantidad del compuesto de formula I es de aproximadamente 10 a 650 mg al día
16 - El uso como el que se reclama en la reivindicación 15, en donde la cantidad del compuesto de formula I es de aproximadamente 25 a 325 mg una vez o dos veces al día
17 - El uso como el que se reclama en la reivindicación 13, en donde la cantidad de complemento de potasio esta en la escala de aproximadamente 10 meq a aproximadamente 50 meq al día
18 - El uso como el que se reclama en la reivindicación 17 en donde la cantidad de complemento de potasio esta en la escala de aproximadamente 20 meq a aproximadamente 40 meq al día
19 - Una composición farmacéutica que comprende topiramato, un complemento de potasio y un vehículo farmacéuticamente aceptable
20 - Una composición farmacéutica hecha al mezclar topiramato, un complemento de potasio y un vehículo farmacéuticamente aceptable
21 - Un procedimiento para hacer una composición farmacéutica que comprende mezclar topiramato, un complemento de potasio y un vehículo farmacéuticamente aceptable
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