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MXPA04002662A - Derivados de 3-substituida-4-pirimidona. - Google Patents

Derivados de 3-substituida-4-pirimidona.

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Publication number
MXPA04002662A
MXPA04002662A MXPA04002662A MXPA04002662A MXPA04002662A MX PA04002662 A MXPA04002662 A MX PA04002662A MX PA04002662 A MXPA04002662 A MX PA04002662A MX PA04002662 A MXPA04002662 A MX PA04002662A MX PA04002662 A MXPA04002662 A MX PA04002662A
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MX
Mexico
Prior art keywords
group
methyl
pyridin
pyrimidin
morpholin
Prior art date
Application number
MXPA04002662A
Other languages
English (en)
Inventor
Yamakoshi Koichi
Original Assignee
Sanofi Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis filed Critical Sanofi Aventis
Publication of MXPA04002662A publication Critical patent/MXPA04002662A/es

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Abstract

Un derivado de pirimidona representado por la formula (I) o una sal de el, o un solvato de el o un hidrato de el que tiene actividad inhibidora contra la tau proteina cinasa 1: (ver formula) en donde R1 representa un grupo alquilo de C1-C12 que puede ser sustituido; R representa, por ejemplo, un grupo representado por la formula (II): (ver formula) en donde R2 y R3 independientemente representan un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo de C1-C8; R4 representa un anillo de benceno que puede ser sustituido, un anillo de naftaleno que puede ser sustituido, un anillo de indano que puede ser sustituido, un anillo de tetrahidronaftaleno que puede ser sustituido, o un anillo heterociclico optativamente sustituido que tiene de 1 a 4 heteroatomos seleccionados del grupo formado por atomo de oxigeno, atomo de azufre y atomo de nitrogeno, y que tiene de 5 a 10 atomos que constituyen el anillo en total.

Description

Published: For two-letter códes and other abbreviations, refer to the "Guid- — with inlernational search report ance Notes on Codes and Abbreviations" appearing at the begin- ning of each regular issue of the PCT Gazette. 1 DERIVADOS DE 3 -SUBSTITUIDA-4 -PIRIMIDONA Campo Técnico La presente invención se refiere a compuestos útiles como ingrediente activo de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento terapéutico de enfermedades causadas principalmente por la actividad anormal de la protexna tau cinasa 1, tal como enfermedades neurodegenerativas (por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer) .
Arte Previo La enfermedad de Alzheimer es demencia senil progresiva, en la cual se observa atrofia cortical cerebral marcada debido a la degeneración de las células nerviosas y a la disminución del número de células nerviosas. Patológicamente, se observan en el cerebro numerosas placas seniles y marañas neurofibrilares . Con el aumento de la población anciana el número de pacientes se ha incrementado, y la enfermedad provoca a un grave problema social. Aunque se han propuesto varias teorías, aún no se ha dilucidado la causa de la enfermedad. Se ha deseado una temprana resolución de la causa. 2 Se sabe que el grado de aparición de dos cambios patológicos característicos de la enfermedad de Alzheimer bien tiene su correlato en le grado de disfunción intelectual. En consecuencia, se han realizado investigaciones desde los primeros años de la década de los 1980 para revelar la causa de la enfermedad a través de investigaciones del nivel molecular de los componentes de los dos cambios patológicos . Las placas seniles se acumulan extracelularmente, y la proteína amiloidea ß se ha revelado como su principal componente (abreviada como "?ß" más adelante en la memoria descriptiva: Biochem. Biophys. Res. Commun. 120, 855 (1984); EMBO J., 4, 2757 (1985); Proc. Nati. Acad. Sci . USA 82, 4245 (1985)). En el otro cambio patológico, es decir, las marañas neurofibrilares , una sustancia filamentosa de doble espiral llamada filamento helicoidal apareado (abreviado como "PHF" -paired helical filament - más adelante en la memoria descriptiva) se acumula extracelularmente, y la proteína tau, que es una clase de proteína asociada a microtúbulos específica para el cerebro, se ha revelado como su componente principal (Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 85, 4506 (1988); Neuron, 1, 827 (1988)).
Además, en base a investigaciones genéticas, se ha descubierto a las presinilinas 1 y 2 como los genes causantes de la enfermedad de Alzheimer familiar (Nat re. 375, 754 (1995); 3 Science, 269, 973 (1995); Nature. 376, 775 (1995)), y se ha revelado que la presencia de mutaciones de las presinilinas 1 y 2 promueve la secreción de ?ß (Neuron, 17, 1005 (1996); Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 94, 2025 (1997)). A partir de estos resultados, se considera que, en la enfermedad de Alzheimer, la ?ß se acumula anormalmente y se aglomera por una cierta razón, comprometiéndose con la formación de PHF para causar la muerte de las células nerviosas. Asimismo se espera que el derrame extracelular de ácido glutámico y la activación del receptor de glutamato que responde al derrame puedan, posiblemente, ser factores importantes en una etapa temprana del proceso de muerte de las células nerviosas causada por accidentes cerebrovasculares isquémicos (Sai-shin Igaku [Lateet Medicine], 49, 1506 (1994)).
Se ha informado que el tratamiento con ácido cainico que estimula al receptor AMPA, uno de los receptores de glutamato, aumenta la mRNA de la proteína precursora amiloidea (abreviada como "APP" - amyloid precursor protein - más adelante en la memoria descriptiva) , como un precursor de ?ß (Society for Neuroscience Abstráete, 17, 1445 (1991)), y además promueve el metabolismo de APP (The Journal of Neuroscience, 10, 2400 (1990)). En consecuencia, se ha sugerido con insistencia que la acumulación de ?ß está involucrada en la muerte celular debido a 4 desórdenes cerebrovasculares isquémicos. Otras enfermedades en las cuales se observa acumulación anormal y aglomeración de ?ß son, por ejemplo, el síndrome de Down, la hemorragia cerebral causada por angiopatía amiloidea cerebral solitaria, la enfermedad del cuerpo Lewy (Shin-kei shinpo [Nerve Advance] , 34, 343 (1990); Tanpaku-shitu Kaku-san Koso [Protein, Nucleid Acid, Enzyme], 41, 1476 (1996)) y similares. Asimismo, entre los ejemplos de enfermedades que muestran marañas neurofibrilares debido a la acumulación de PHF se incluyen la parálisis supranuclear progresiva, el parkinsonismo panencefalítico esclerótico subagudo, el parkinsonismo postencefalítico, la encefálisis pugilística, el complejo demencia-parkinsonismo de UAM, la enfermedad del cuerpo de Lewy, y similares (Tanpakushitu Kakusan Koso [Protein, Nucleic Acid, Enzyme] , 36, 2 81991); Igaku no Ayumi [Progress oí Medicine], 158, 511 (1991); Tanpakushitu Kakusan Koso [Protein, Nucleic Acid, Enzyme], 41, 1476 (1996)).
La proteína tau se compone, generalmente, de un grupo de proteínas relacionadas que forman varias bandas a pesos molecualres de 48-65 kDa en electroforesia de gel de SDS-poliacrilamida, y promueve la formación de microtúbulos . Se ha verificado que la protelna tau incorporada en el PHF en el cerebro que padece de la enfermedad de Alzheimer está 5 fosforilatada anormalmente comparada con la proteína tau normal (J. Biochem. , 99, 1807 (1986); Proc. Nati. Acad. Sci . USA, 83, 4913 (1986)). Se ha aislado una enzima que cataliza la fosforilación anormal. La proteína fue llamada proteína tau cinasa 1 (abreviada como "TPK1" - tau protein kinase 1 - más adelante en la memoria descriptiva) , y sus propiedades físico químicas han sido reveladas (Seikagaku [Biochemistry] , 64, 308 (1992); J. Biol. Che . , 267, 10897 (1992)). Asimismo, se clonó un cDNA de una TPK1 de rata de un gabinete de cDNA de corteza cerebral de rata basado en una secuencia parcial de aminoácido de TPK1, se determinó su secuencia de nucleótidos y se dedujo su secuencia de aminoácidos (Patente japonesa no examinada Publicación [Kokai] N° 6-239893/1994) . Como resultado se ha revelado que la estructura primaria del TPK1 de la rata corresponde a aquella de la enzima conocida como GSK-3 ß de rata (cinasa sintasa 3ß de glucógeno, FEBS Lett . , 325, 167 (1993)).
Se ha informado que la ?ß, el componente principal de las placas seniles, es neurotóxica (Science, 250, 279 (1990)). Aún cuando se han propuesto varias teorías que manifiestan el motivo por el cual la ?ß causa la muerte de las células, no se ha establecido aún ninguna teoría legítima. Takashima y otros observaron que la muerte de las células era causada por el tratamiento con ?ß de un sistema de cultivo primario de feto de 6 hipocampo y rata, y luego descubrieron que la actividad de la TPK1 aumentaba por el tratamiento con ?ß y la muerte de las células por ?ß se inhibió por antisentido de TPK1 (Proc. Nati. Acad. Sel. USA, 90, 7789 81993); Patente japonesa no examinada Publicación [Kokai] N° 6-329551/1994) .
En vista de lo anterior, los compuestos que inhiben la actividad de la TPK1 posiblemente pueden suprimir la neurotoxicidad de la ?ß y la formación de PHF e inhibir la muerte de células nerviosas en la enfermedad de Alzheimer, haciendo de esta forma que cese o se retrase el progreso de la enfermedad. Los compuestos también pueden usarse posiblemente como medicamento para el tratamiento terapéutico del desorden cerebrovascular isquémico, el síndrome de Down, la angiopatía cerebral amiloidea, la hemorragia cerebral causada por la enfermedad del cuerpo de Lewy y enfermedades similares, al suprimir la citotoxicidad de la ?ß. También es posible usar los compuestos como medicamento para el tratamiento terapéutico de enfermedades neurodegenerativas, tales como parálisis supranuclear progresiva, parkinsonismo panencef lítico esclerótico subagudo, parkinsonismo postencefalítico, encefalitis pugilística, complejo demencia-parkinsonismo de UAM, enfermedad del cuerpo de Lewy, enfermedad de Pick, degeneración 7 corticobasal , demencia frontotemporal , demencia vascular, lesiones traumáticas, lesión cerebral y de la médula espinal, neuropatías periféricas, retinopatías y glaucoma, así como también otras enfermedades, tales como diabetes sin dependencia a la insulina, obesidad, depresión maníaca, esquizofrenia, alopecia, cáncer de mama, carcinoma pulmonar de células no pequeñas, cáncer de tiroides, leucemia de células T o B, y varios tumores inducidos por virus .
Como compuestos estructuralmente similares a los compuestos de la presente invención representados por la fórmula (I) descripta más adelante, se conocen los compuestos representados por la siguiente fórmula (A) : donde R representa el grupo 2 , 6-diclorobencilo, el grupo 2- (2-clorofenil) etilamino, el grupo 3-fenilpropilamino, o el grupo 1-metil-3-fenilpropilamino (W098/24782) . Los compuestos representados por la fórmula (A) se caracterizan por tener el grupo- 4-fluofenilo en la posición 5 del anillo de pirimidina y un 8 grupo hidroxi en la posición 4, y que no entran dentro del alcance de la presente invención. Además, la actividad f rmacológica principal de los compuestos representados por la fórmula (A) es un efecto anti-inflamatorio, mientras que los compuestos de la presente invención representados por la fórmula (I) son útiles como inhibidor de la TPK1 o como medicamento para el tratamiento terapéutico de enfermedades neurodegenerativas, y por lo tanto sus actividades farmacológicas son totalmente diferentes unas de otras .
Objeto a lograr por la presente invención Un objeto de la presente invención es proporcionar compuestos útiles como ingrediente activo de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento terapéutico de enfermedades, tal como la enfermedad de Alzheimer. Más específicamente, el objeto de la presente invención es proporcionar compuestos novedosos útiles como ingrediente activo de un medicamento que permite la prevención radical y/o el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas, tal como la enfermedad de Alzheimer al inhibir la actividad de la TPKl para suprimir la neurotoxicidad de la ?ß y la formulación del PHF y al inhibir la muerte de las células nerviosas . 9 Medios para alcanzar el Objeto Con el fin de alcanzar el objeto antes mencionado, los inventores de la presente invención realizaron exámenes a varios compuestos que tienen actividad inhibidora contra la fosforilación de la TPKl . Como resultado, descubrieron que los compuestos representados por la siguiente fórmula (I) tenían la actividad deseada y eran útiles como ingrediente activo de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento terapéutico de las enfermedades antes mencionadas . La presente invención se logró a partir de estos descubrimientos . La presente invención proporciona, de esta forma, un derivado de pirimidona representado por la fórmula (I) o una sal, un solvato o un hidrato del mismo: 10 donde R1 representa un grupo alquilo C1-C12 que puede ser sustituido; R representa cualquiera de los grupos representados por las siguientes fórmulas (II) a (V) : donde R2 y R3 independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-C8; R4 representa un anillo de benceno que puede estar sustituido, un anillo de tetrahidronaftalina que puede estar sustituido, o un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 4 átomos seleccionados del grupo que consiste en átomo de oxígeno, átomo de azufre y átomo de nitrógeno, y que tiene, en total, de 5 a 10 átomos que constituyen anillos; R5 representa un grupo alquilo Ci-C8 que puede estar sustituido, un grupo cicloalquilo C3-C8 que puede estar sustituido, un anillo de benceno que puede estar sustituido, un anillo de naftalina que puede estar sustituido, un anillo de indano que puede estar 11 sustituido, un anillo de tetrahidronaftalina que puede estar sustituido, o un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 4 átomos seleccionados del grupo que consiste en átomo de oxígeno, átomo de azufre, y átomo de nitrógeno, y que tiene, en total, de 5 a 10 átomos que constituyen anillos; R6 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo Ci-C8 que puede estar sustituido, un anillo de benceno que puede estar sustituido; o R5 y R6 pueden ligarse para formar junto al carbono, al cual Rs y Rs están unidos, un anillo carbocíclico spiro opcionalmente sustituido que tiene, en total, de 3 a 11 átomos que constituyen anillos ; R7 y R8 independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-C8, o R7 y RB pueden combinarse entre sí para formar un grupo alquileno C2-C3; R9 y R10 representan un grupo alquilo Ca-C8 que puede estar sustituido, un grupo cicloalquilo C3-C8 que puede estar sustituido, un anillo de benceno que puede estar sustituido, un anillo de naftalina que puede estar sustituido, un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 4 átomos seleccionados del grupo que consiste en átomo de oxígeno, átomo de azufre, y átomo de nitrógeno, y que tiene, en total, de 5 a 10 átomos que constituyen anillos, o Rs y R10 representan -NÍR11) (R12) donde R11 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo Ci- 12 C8; y R12 representa un grupo alquilo Ci-C8, un anillo de benceno que puede estar sustituido, un anillo de naftalina que puede estar sustituido, o un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 4 átomos seleccionados del grupo que consiste en átomo de oxígeno, átomo de azufre, y átomo de nitrógeno, y que tiene, en total, de 5 a 10 átomos que constituyen anillos; y X representa CH2, O ó NR13 donde R13 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci-C8.
Según las realizaciones preferidas de la presente invención, se proporcionan: el derivado de pirimidona antes mencionado o la sal, el solvato o el hidrato del mismo, donde R1 es el grupo metilo; el derivado de pirimidona antes mencionado o la sal, el solvato o el hidrato del mismo, donde R es el grupo representado por la fórmula (II) ; el derivado de pirimidona antes mencionado o la sal, el solvato o el hidrato del mismo, donde cada uno de R2 y R3 es un átomo de hidrógeno; el derivado de pirimidona antes mencionado o la sal, el solvato o el hidrato del mismo, donde R es el grupo representado por la fórmula (III) ; 13 el derivado de pirimidona antes mencionado o las sales, el solvato o el hidrato del mismo, donde R6 es un átomo de hidrógeno; el derivado de pirimidona antes mencionado o las sales, el solvato o el hidrato del mismo, donde cada uno de R7 y R8 es un átomo de hidrógeno; el derivado de pirimidona antes mencionado o las sales, el solvato o el hidrato del mismo, donde cada uno de R7 y R8 es un grupo metilo; el derivado de pirimidona antes mencionado o la sal, el solvato o el hidrato del mismo, donde R es el grupo representado por la fórmula (IV) ; el derivado de pirimidona antes mencionado o las sales, el solvato o el hidrato del mismo, donde R9 es un anillo de benceno que puede ser sustituido; el derivado de pirimidona antes mencionado o las sales, el solvato o el hidrato del mismo, donde X es CH2; el derivado de pirimidona antes mencionado o las sales, el solvato o el hidrato del mismo, donde X es O; el derivado de pirimidona antes mencionado o la sal, el solvato o el hidrato del mismo, donde R es el grupo representado por la fórmula (V) ; 14 el derivado de pirimidona antes mencionado o las sales, el solvato o el hidrato del mismo, donde R10 es un anillo de benceno que puede estar sustituido; y el derivado de pirimidona antes mencionado o las sales, el solvato o el hidrato del mismo, donde R10 es un anillo heterocíclico que tiene de 1 a 4 átomos seleccionados del grupo que consiste en átomo de oxígeno, átomo de azufre, y átomo de nitrógeno, y que tiene, en total, de 5 a 10 átomos que constituyen anillos que pueden estar sustituidos.
Desde otro aspecto, la presente invención proporciona un medicamento que comprende como ingrediente activo una sustancia seleccionada del grupo que consiste en derivado de pirimidona representado por la fórmula (I) antes mencionada y una sal, un solvato y un hidrato del mismo, y un inhibidor de proteína tau cinasa 1 seleccionado del grupo que consiste en el derivado de pirimidona representado por la fórmula (I) antes mencionada y una sal, un solvato y un hidrato del mismo.
Según las realizaciones preferidas del medicamento antes mencionado, se proporciona el medicamento antes mencionado el cual es útil para la prevención y/o el tratamiento terapéutico de una enfermedad causada por la hiperactividad de la proteína tau cinasa 1; 15 el medicamento antes mencionado el cual es útil para la prevención y/o el tratamiento terapéutico de una enfermedad neurodegenerativa ; el medicamento antes mencionado, donde la enfermedad se selecciona del grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, accidentes cerebrovasculares isquémicos, síndrome de Dow , hemorragia cerebral causada por angiopatía cerebral amiloidea, parálisis supranuclear progresiva, parkinsonismo panencefalítico esclerótico subagudo, parkinsonismo postencefalítico, encefalitis pugilística, complejo demencia-parkinsonismo de Guam, enfermedad del cuerpo de Lewy, enfermedad de Pick, degeneración corticobasal , demencia frontotemporal , demencia vascular, lesiones traumáticas, lesión cerebral y de la médula espinal, neuropatías periféricas, retinopatías , y glaucoma; y el medicamento antes mencionado, donde la enfermedad se selecciona del grupo que consiste en diabetes sin dependencia a la insulina, obesidad, depresión maníaca, esquizofrenia, alopecia, cáncer de mama, carcinoma pulmonar de células no pequeñas, cáncer de tiroides, leucemia de células T ó B, y un tumor inducido por virus .
Según otros aspectos de la presente invención, se proporciona un método para la prevención y/o el tratamiento terapéutico de una enfermedad causada por la hiperactividad de la proteína tau 16 cinasa 1, que comprende el paso de administrar a un paciente una cantidad efectiva, preventiva y/o terapéuticamente, de una sustancia seleccionada del grupo que consiste en el derivado de 3-substituida-4-pirimidona de fórmula (I) y la sal fisológicamente aceptable, el solvato y el hidrato del mismo; y un uso de una sustancia seleccionada del grupo que consiste en derivado de 3-substituida-4-pirimidona de fórmula (I) y la sal fisiológicamente aceptable, el solvato y el hidrato del mismo para la elaboración del medicamento antes mencionado.
Desde otro aspecto de la presente invención, se proporciona un derivado de pirimidona representado por la fórmula (VI) o una sal, un solvato o un hidrato del mismo: donde R1 representa un grupo alquilo C1-C12 que puede ser sustituido, y un derivado de pirimidona representado por la fórmula (VII) o una sal, un solvato o un hidrato del mismo: 17 donde R1 representa un grupo alquilo C1-C12 que puede sustituido .
La mejor forma de desarrollar la invención El grupo alquilo usado aquí puede ser lineal o ramificado. El grupo alquilo C1-G12 representado por R1 puede ser, por ejemplo, grupo metilo, grupo sec-butilo, grupo tere-butilo, grupo n-pentilo, grupo isopentilo, grupo neopentilo, grupo 1,1-dimetilpropilo, grupo n-hexilo, grupo isohexilo, o un grupo heptilo lineal o ramificado, grupo octilo, grupo nonilo, grupo decilo, grupo undecilo o grupo dodecilo. En la memoria descriptiva, cuando se define un grupo funcional como "el que puede ser sustituido" u "opcionalmente sustituido" , tanto el número de sustituyentes como sus tipos y posiciones substituidas no se limitan particularmente, y cuando dos o más sustituyentes están presentes, ellos pueden ser iguales o diferentes. 18 Cuando el grupo alquilo C1-C12 representado por R1 tiene uno o más sustituyentes , el grupo alquilo puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alcoxilo Ci-Cs tal como grupo metoxi, grupo etoxi, grupo propoxi, grupo isopropoxi, grupo butoxi, grupo isobutoxi, grupo tere-butoxi, grupo amino, grupo alquilamino C1-C3 o grupo dialquilamino C2-C6; un grupo arilo C6-Ci0 tal como grupo fenilo, grupo 1-naftilo, y grupo 2-naftilo.
El grupo alquilo Ci-C8 representado por R2 o R3 puede ser, por ejemplo, grupo metilo, grupo etilo, grupo n-propilo, grupo isopropilo, grupo n-butilo, grupo isobutilo, grupo sec-butilo, grupo tere-butilo, grupo n-pentilo, grupo isopentilo, grupo neopentilo, grupo 1, 1-dimetilpropilo, grupo n-hexilo, grupo isohexilo, o un grupo heptilo lineal o ramificado o un grupo octilo .
Cuando el anillo de benceno, el anillo de naftalina, el anillo de indano, el anillo de tetrahidronaftalina, o el anillo heterocíclico representado por R4 o R5 tiene uno o más sustituyentes, los anillos pueden tener uno o más sustituyentes seleccionados de los grupos que consisten en un grupo alquilo Ci-C5 tal como grupo metilo, grupo etilo, grupo propilo, grupo isopropilo, grupo butilo, grupo isobutilo, grupo sec-butilo, 19 grupo tere-butilo, grupo pentilo, grupo isopentilo, grupo neopentilo, grupo 1 , 1-dimetilpropilo; un grupo cicloalquilo C3-C3 tal como grupo ciclopropilo, grupo ciclobutilo, grupo ciclopentilo, grupo ciclohexilo; un grupo cicloalquiloxi C3-G6 tal como grupo ciclopropiloxi , grupo ciclobutiloxi, grupo ciclopentiloxi , grupo ciclohexiloxi ; un grupo alcoxilo ¾-05 tal como grupo metoxi , grupo etoxi, grupo propoxi, grupo isopropoxi, grupo butoxi, grupo isobutoxi, grupo terc-butoxi, grupo pentiloxi, y grupo isopentiloxi ; un grupo cicloalquilalcoxi C4-C7 tal como grupo ciclopropilmetoxi, grupo ciclopentilmetoxi ; un grupo alquiltio Ci-C5 tal como grupo metiltio, grupo etiltio, grupo propiltio, grupo butiltio, y grupo pentiltio; un grupo alquilsulfonilo Cx-C5 tal como grupo metanosulfonilo, grupo etanosulfonilo, grupo propanosulfonilo, grupo butanosulfonilo, y grupo pentanosulfonilo; un átomo halógeno tal como átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, y átomo de yodo; un grupo alquilo halogenado Ci-C5 tal como grupo trifluometilo; un grupo alcoxi halogenado C;L-C5 tal como grupo trifluometoxi , grupo 2 , 2 , 2-trifluoetoxi; grupo hidroxilo; grupo ciano; grupo nitro; grupo formilo; un grupoalquilcarbonilo C2-C5 tal como grupo acetilo, grupo propionilo, grupo butirilo, y grupo valerilo; anillo de benceno que puede ser sustituido, anillo de naftalina que puede ser sustituido, un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 4 átomos seleccionado del grupo que 20 consiste en átomo de oxigeno, átomo de azufre y átomo de nitrógeno, y que tiene de 5 a 10 átomos que constituyen anillos, grupo fenoxi que puede estar sustituido o grupo fenilamino que puede estar sustituido; grupo amino; un grupo monoalquilamino Ci-C5 tal como grupo metilamino, grupo etilamino, grupo propilamino, grupo isopropilamino , grupo butilamino, grupo isobutilamino, grupo terc-butilamino, grupo pentilamino, y grupo isopentil mino; un grupo dialquilamino C2-C10 tal como grupo dimetilamino, grupo etilmetilamino, grupo dietilamino, grupo metilpropilamino , y grupo diisopropilamino; un grupo monoalquilaminometilo C2-Ci0 tal como grupo metilaminómetilo, grupo etilaminometilo, grupo propilaminometilo, grupo isopropilaminometilo, grupo butilaminometilo, grupo isobutilaminometilo, grupo terc-butilaminometilo, grupo pentilaminometilo, grupo isopentilaminometilo; un grupo dialquilaminometilo C3-Cu tal como grupo dimetilaminometilo, grupo dietilaminometilo, grupo etilmetilaminometilo, grupo metilpropilaminometilo; grupo pirrolidinilmetilo; grupo piperidinilmetilo; grupo morfolinometilo; grupo piperazinilmetilo; grupo pirrolilmetilo; grupo imidazolilmetilo; grupo pirazolilmetilo; y grupo triazolilmetilo .
Cuando el anillo de benceno, el anillo de naftalina, el anillo de indano, el anillo de tetrahidronaftalina o el anillo 21 heterocíclico tiene uno o más sustituyentes , el sustituyente puede además tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C5 tal como grupo metilo, grupo etilo, grupo propilo, grupo isopropilo, grupo butilo, grupo isobutilo, grupo sec-butilo, grupo tere-butilo, grupo pentilo, grupo isopentilo, grupo neopentilo, grupo 1,1-dimetilpropilo; grupo cicloalquilo C3-C6 tal como grupo ciclopropilo, grupo ciclobutilo, grupo ciclopentilo , grupo ciclohexilo; un grupo cicloalquiloxi C3-C3 tal como grupo ciclopropiloxi, grupo ciclobutiloxi , grupo ciclopentiloxi , grupo ciclohexiloxi ; un grupo alcoxi C1-C5 tal como grupo metoxi, grupo etoxi, grupo propoxi, grupo isopropoxi, grupo butoxi, grupo isobutoxi, grupo terc-butoxi, grupo pentiloxi, y grupo isopentiloxi ; un grupo cicloalquilalcoxi C4-C7 tal como grupo ciclopropilmetoxi , grupo ciclopentilmetoxi un grupo alquiltio C1-C5 tal como grupo metiltio, grupo etiltio, grupo propiltio, grupo butiltio, y grupo pentiltio; un grupo alquilsulfonilo C1-C5 tal como grupo metanosulfonilo, grupo etanosulfonilo, grupo propanosulfonilo, grupo butanosulfonilo , y grupo pentanosulfonilo; un átomo halógeno tal como átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, y átomo de yodo; un grupo alquilo halogenado Ci-C5 tal como grupo trifluometilo; un grupo alcoxi halogenado C1-C5 tal como grupo trifluometoxi , grupo 2,2,2-trifluoetoxi; grupo hidroxilo; grupo ciano; grupo nitro; grupo 22 formilo; un grupo alquilcarbonilo C2C5 tal como grupo acetilo, grupo propionilo, grupo butirilo, y grupo valerilo,- grupo amino; un grupo monoalquilamino C1-C5 tal como grupo metilamino, grupo etilamino, grupo propilamino, grupo isopropilamino, grupo butilamino, grupo isobutilamino, grupo terc-butilamino, grupo pentilamino, y grupo isopentilamino; un grupo dialquilamino C2-Ci0 tal como grupo dimetilamino , grupo etilmetilamino, grupo dietilamino, grupo metilpropilamino , y grupo diisopropilamino; un grupo monoalquilaminometilo C2-Ci0 tal como grupo metilaminometilo, grupo etilaminometilo, grupo propilaminometilo, grupo isopropilaminometilo, grupo butilaminómetilo, grupo isobutilaminometilo, grupo terc-butilaminometilo, grupo pentilaminometilo, grupo isopentilaminometilo; un grupo dialquilaminometilo C3-Cn tal como grupo dimetilaminometilo, grupo dietilaminometilo, grupo etilmetilaminometilo, grupo metilpropilaminometilo, y similares.
El anillo heterocíclico que tiene de 1 a 4 átomos seleccionados del grupo que consiste en átomo de oxígeno, átomo de azufre, y átomo de nitrógeno, y que tiene de 5 a 10 átomos que constituyen anillos representados por R4 o Rs puede ser, por ejemplo, anillo de furano, anillo de dihidrofurano, anillo de tetrahidrofurano, anillo de pirano, anillo de dihidropirano, anillo de tetrahidropirano, anillo de benzofurano, 23 dihidrobenzofurano, anillo de isobenzofurano, anillo de benzodioxola, anillo de cromona, anillo de cromano, anillo de isocromano, anillo de tiofeno, anillo de benzotiofeno, anillo de pirróla, anillo de pirrolina, anillo de pirrolidina, anillo de imidazola, anillo de imidazolina, anillo de imidazolidina, anillo de pirazola, anillo de pirazolina, anillo de pirazolidina, anillo de triazola, anillo de tetrazola, anillo de piridina, anillo de óxido de piridina, anillo de piperidina, anillo de pirazina, anillo de piperazina, anillo de pirimidina, anillo de piridazina, anillo de indol, anillo de indolina, anillo de isoindol, anillo de isoindolina, anillo de indazola, anillo de bencimidazola, anillo de benzotriazola , anillo de tetrahidroisoquinolina, anillo de benzotiazolinona, anillo de benzoxazolinona, anillo de purina, anillo de quinolizina, anillo de quinolina, anillo de ftalazina, anillo de naftiridina, anillo de quinoxalina, anillo de quinazolina, anillo de cinolina, anillo de pteridina, anillo de oxazola, anillo de oxazolidina, anillo de isoxazola, anillo de isoxazolidina, anillo de oxadiazola, anillo de tiazola, anillo de benzotiazola, anillo de tiazilidina, anillo de isotiazola, anillo de isotiazolidina, anillo de benzodioxola, anillo de dioxano, anillo de benzodioxano, anillo de ditiano, anillo de morfolina, anillo de tiomorfolina, y anillo de ftalimida.
El grupo alquilo Ci-C8 representado por 5, Rs, R7 o R8 puede ser, por ejemplo, grupo metilo, grupo etilo, grupo n-propilo, grupo isopropilo, grupo n-butilo, grupo isobutilo, grupo sec-butilo, grupo tere-butilo, grupo n-pentilo, grupo isopentilo, grupo neopentilo, grupo 1 , 1-dimetilpropilo, grupo n-hexilo, grupo isohexilo, o un grupo heptilo lineal o ramificado o un grupo octilo . El grupo cicloalquilo C3-C8 representado por R5 puede ser, pro ejemplo, grupo ciclopropilo, grupo ciclobutilo, grupo ciclopentilo, grupo ciclohexilo, grupo cicloheptilo o grupo ciclooctilo .
Cuando el grupo alquilo Ci-CB o el grupo cicloalquilo C3-C8 representado por R5 o el grupo alquilo Ci-C8 representado por Rs tiene uno o más sustituyentes , el grupo puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de los grupos que consisten en un átomo halógeno, un grupo alcoxilo Ci-C6, un grupo cicloalquilo C3-C8, un anillo de benceno que puede ser sustituido, un anillo de naftalina que puede ser sustituido, grupo fenoxi que puede ser sustituido o grupo fenilamino que puede ser sustituido; grupo amino, un grupo alquilamino Ci-C6, un grupo dialquilamino C2-Ci2, grupo 1-pirrolidinilo, grupo 1-piperidinilo, grupo 1-morfolinilo, grupo 1- (tetrahidro-1 , 2 , 3 , -quinolinilo) , o grupo 1- (tetrahidrol ,2,3 , 4-isoquinolinilo) . 25 Cuando el anillo de benceno representado por Rs tiene uno o más sustituyentes , el anillo puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C5 tal como grupo metilo, grupo etilo, grupo propilo, grupo isopropilo, grupo butilo, grupo isobutilo, grupo sec-butilo, grupo tere-butilo, grupo pentilo, grupo isopentilo, grupo neopentilo, grupo 1, 1-dimetilpropilo, ; un grupo cicloalquilo C3~ C6 tal como grupo ciclopropilo, grupo ciclobutilo, grupo ciclopentilo , grupo ciclohexilo un grupo cicloalquiloxi C3-C6 tal como grupo ciclopropiloxi , grupo ciclobutiloxi , grupo ciclopentiloxi , grupo ciclohexiloxi ; un grupo alcoxilo Ci-C5 tal como grupo metoxi , grupo etoxi, grupo propoxi, grupo isopropoxi, grupo butoxi, grupo isobutoxi, grupo terc-butoxi, grupo pentiloxi, y grupo isopentiloxi ; un grupo cicloalquilalcoxilo C4-C7 tía como grupo ciclopropilmetoxi , grupo ciclopentilmetoxi un grupo alquiltio Ci-C5 tal como grupo metiltio, grupo etiltio, grupo propiltio, grupo butiltio, y grupo pentiltio; un grupo alquilsulfonilo Ci-C5 tal como grupo metanosulfonilo , grupo etanosulfonilo, grupo propanosulfonilo, grupo butanosulfonilo, y grupo pentanosulfonilo; un átomo halógeno tal como átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, y átomo de yodo; un grupo alquilo halogenado Ca-C5 tal como grupo trifluometilo; un grupo alcoxilo halogenado Ci-C3 tal como grupo trifluometoxi , grupo 26 2 , 2 , 2-trifluoetoxi ; grupo hidroxilo; grupo ciano; grupo nitro; grupo formilo; un grupo alquilcarbonilo C2-C6 tal como grupo acetilo, grupo propionilo, grupo butirilo, y grupo valerilo; un anillo de benceno que puede ser sustituido, un anillo de naftalina que puede ser sustituido, un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 4 átomos seleccionados del grupo que consiste en átomo de oxígeno, átomo de azufre, y átomo de nitrógeno, y que tiene de 5 a 10 átomos que constituyen anillos, grupo fenoxi que puede ser sustituido o grupo fenilamino que puede ser sustituido; grupo amino; un grupo monoalquilamino Ci-C5 tal como grupo metilamino, grupo etilamino, grupo propilamino, grupo isopropilamino, grupo butilamino, grupo isobutilamino, grupo terc-butilamino, grupo pentilamino, y grupo isopentilamino; un grupo dialquilamino C2-Ci0 tal como grupo dimetilamino, grupo etilmetilamino, grupo dietilamino, grupo metilpropilamino, y grupo diisopropilamino; un grupo monoalquilaminometilo C2-Ci0 tal como grupo metilaminometilo, grupo etilaminometilo, grupo propilaminometilo, grupo isopropilaminometilo , grupo butilaminómetilo , grupo isobutilaminometilo, grupo terc-butilaminoametilo, grupo pentilaminómetilo, grupo isopentilaminometilo; un grupo dialquilaminometilo C3-Cu tal como grupo dimetilaminometilo , grupo dietilaminometilo, grupo etilmetilaminometilo, grupo metilpropilaminometilo ; grupo pirrolidinilmetilo; grupo 27 pipelinidilmetilo; grupo morfolinometilo, grupo piperazinilmetilo ; grupo pirrolilmetilo; grupo imidazolilmetilo ; grupo pirazolilmetilo; grupo triazolilmetilo . Cuando el anillo de benceno representado por R6 tiene uno o más sustituyentes, el sustxtuyente puede tener, además, uno o más sustituyentes seleccionados de los grupos que consisten en un grupo alquilo C1-C5 tal como grupo metilo, grupo etilo, grupo propilo, grupo isopropilo, grupo butilo, grupo isobutilo, grupo sec-butilo, grupo tere-butilo, grupo pentilo, grupo isopentilo, grupo neopentilo, grupo 1 , 1-dimetilpropilo, ; un grupo cicloalquilo C3-C6 tal como grupo ciclopropilo, grupo ciclobutilo, grupo ciclopentilo, grupo ciclohexilo; un grupo cicloalquiloxi C3-C6 tal como grupo ciclopropiloxi , grupo ciclobutiloxi , grupo ciclopentiloxi , grupo ciclohexiloxi ; un grupo alcoxilo Cx-Cs tal como grupo metoxi, grupo etoxi, grupo propoxi, grupo isopropoxi, grupo butoxi , grupo isobutoxi, grupo terc-butoxi, grupo pentiloxi, y grupo isopentiloxi ; un grupo cicloalquilalcoxilo C -C7 tal como grupo ciclopropilmetoxi , grupo ciclopentilmetoxi ; un grupo alquiltio <¾~05 tal como grupo metiltio, grupo etiltio, grupo propiltio, grupo butiltio, y grupo pentiltio; un grupo al uilsulfonilo Ci-C5 tal como grupo metanosulfonilo, grupo etanosulfonilo, grupo propanosulfonilo , grupo butanosulfonilo, y grupo pentanosulfonilo; un átomo halógeno tal como átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, 28 y átomo de yodo; un grupo alquilo halogenado C1-C5 tal como grupo trifluometilo; un grupo alcoxilo halogenado Cx-C5 tal como grupo trifluometoxi , grupo 2 , 2 , 2-trifluoetoxi ; grupo hidroxilo; grupo ciano; grupo nitro; grupo formilo; un grupo alquilcarbonilo C2-C6 tal como grupo acetilo, grupo propionilo, grupo butirilo, y grupo valerilo; grupo animo; un grupo monoalquilamino C1-C5 tal como grupo metilamino, grupo etilamino, grupo propilamino, grupo isopropilamino, grupo butilamino, grupo isobutilamino, grupo terc-butilamino, grupo pentilamino, y grupo isopentilamino ; un grupo dialquilamino C2-Ci0 tal como grupo dimetilamino, grupo etilmetilamino, grupo dietilamino, grupo metilpropilamino, y grupo diisopropilamino; un grupo monoalquilaminometilo C2-Ci0 tal como grupo metilaminometilo, grupo etilaminometilo, grupo propilaminómetilo, grupo isopropilaminometilo, grupo butilaminometilo, grupo isobutilaminometilo, grupo terc-butilaminoametilo, grupo pentilaminometilo, isopentilaminometilo ; un grupo dialquilaminometilo C3-Cn tal como grupo dimetilaminometilo, grupo dietilaminometilo, grupo etilmetilaminometilo, grupo metilpropilaminometilo .
Cuando R5 y R6 se combinan entre si para formar un anillo carbocíclico de espiral, junto con el átomo de carbono al cual R5 y R6 se unen, el anillo carbocíclico puede ser, por ejemplo, anillo de ciclopropilo, anillo de ciclobutilo, anillo de 29 ciclopentilo, anillo de ciclohexilo, anillo de cicloheptilo, anillo de tetrahidrobenzocicloheptano , anillo de tetrahidronaftalina, anillo de indano, anillo de biciclo [4,2,0] octa-1 , 3 , 5-trieno .
El grupo alquilo Cx-Cs representado por Rs, R10, R11, R12 o R13 puede ser, por ejemplo, grupo metilo, grupo etilo, grupo n-propilo, grupo isopropilo, grupo n-butilo, grupo isobutilo, grupo sec-butilo, grupo tere-butilo, grupo n-pentilo, grupo isopentilo, grupo neopentilo, grupo 1, 1-dimetilpropilo, grupo n-hexilo, grupo isohexilo, o un grupo heptilo lineal o ramificado o un grupo octilo .
El grupo cicloalquilo C3-C8 representado por R9 o R10 puede ser, por ejemplo, grupo ciclopropilo, grupo ciclobutilo, grupo ciclopentilo, grupo ciclohexilo, grupo cicloheptilo, o grupo ciclooctilo .
Cuando el grupo alquilo Cx-Cs o el grupo cicloalquilo C3-Ca representado por R9 o R10 tiene uno o más sustituyentes, el grupo puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de, por ejemplo, los grupos que consisten en un átomo de halógeno, un grupo cicloalquilo C3-C8, un anillo de benceno que puede ser sustituido, un anillo de naftalina que puede ser sustituido, un 30 anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 4 átomos seleccionados del grupo que consiste en átomo de oxígeno, átomo de azufre y átomo de nitrógeno, y que tiene, en total, de 5 a 10 átomos que constituyen anillos.
Cuando el anillo de benceno, el anillo de naftalina o el anillo heterocíclico representado por R9 o R10 tiene uno o más sustituyentes , el anillo puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo Ci-C5 tal como grupo metilo, grupo etilo, grupo propilo, grupo isopropilo, grupo butilo, grupo isobutilo, grupo sec-butilo, grupo tere-butilo, grupo pentilo, grupo isopentilo, grupo neopentilo, grupo 1, 1-dimetílpropilo, ; un grupo cicloalquilo C3-C6 tal como grupo ciclopropilo, grupo ciclobutilo, grupo ciclopentilo, grupo ciclohexilo; un grupo cicloalquiloxi C3-C3 tal como grupo ciclopropiloxi , grupo ciclobutiloxi , grupo ciclopentiloxi , grupo ciclohexiloxi ; un grupo alcoxi Ci-C5 tal como grupo metoxi, grupo etoxi, grupo propoxi, grupo isopropoxi, grupo butoxi, grupo isobutoxi, grupo terc-butoxi, grupo pentiloxi, y grupo isopentiloxi ; un grupo cicloalquilalcoxilo C -C7 tal como grupo ciclopropilmetoxi , grupo ciclopentilmetoxi ; un grupo alquiltio C3.-C5 tal como grupo metiltio, grupo etiltio, grupo propiltio, grupo butiltio, y grupo pentiltio; un grupo alquilsulfonilo C1-C5 tal como grupo metanosulfonilo , grupo 31 etanosulfonilo, grupo propanosulfonilo, grupo butanosulfonilo, y grupo pentanosulfonilo; un átomo halógeno tal como átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, y átomo de yodo; un grupo alquilo halogenado C3.-C5 tal como grupo trifluometilo; un grupo alkoxilo halogenado C1-C5 tal como grupo trifluometoxi, grupo 2 , 2 , 2-trifluoetoxi; grupo hidroxilo; grupo ciano; grupo nitro; grupo formilo; un grupo alquilcarbonilo C2-C6 tal como grupo acetilo, grupo propionilo, grupo butirilo, y grupo valerilo; un anillo de benceno que puede ser sustituido, un anillo de naftalina que puede ser sustituido, un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 4 átomos seleccionados del grupo que consiste en átomo de oxígeno, átomo de azufre y átomo de nitrógeno, y que tiene, en total, de 5 a 10 átomos que constituyen anillos; un grupo fenoxi que puede ser sustituido un grupo fenilamino que puede ser sustituido; un grupo amino, un grupo monoalquilamino C1-C5 tal como grupo metilamino, grupo etilamino, grupo propilamino, grupo isopropilamino, grupo butilamino, grupo isobutilamino, grupo terc-butilamino, grupo pentilamino, y grupo isopentilamino ; un grupo dialquilamino C2-Ci0 tal como grupo dimetilamino, grupo etilmetilamino, grupo dietilamino, grupo metilpropilamino, y grupo diisopropilamino; un grupo monoalquilaminometilo Q1.- C5 tal como grupo metilaminometilo, grupo etilaminometilo, grupo propilaminometilo, grupo isopropilaminometilo, grupo butilaminometilo , grupo 32 isobutilaminometilo, grupo terc-butilaminoametilo, grupo pentilaminometilo , grupo isopentilaminometilo ; un grupo dialquilaminometilo C2-Ci0 tal como grupo dimetilaminometilo, grupo dietilaminometilo, grupo etilmetilaminometilo, grupo metilpropilaminometilo; grupo pirrolidinilmetilo; grupo piperidinilmetilo ; grupo morfolinometilo; grupo piperazinilmetilo grupo pirrolilmetilo; grupo imidazolilmetilo; grupo pirazolilmetilo ; y grupo triazolilmetilo .
El anillo heterocíclio que tiene de 1 a 4 átomos seleccionados del grupo que consiste en átomo de oxígeno, átomo de azufre, y átomo de nitrógeno, y que tiene, en total, de 5 a 10 átomos que constituyen anillos representados por R9 o R10 puede ser, por ejemplo, anillo de furano, anillo de dihidrofurano, anillo de tetrahidrofurano, anillo de pirano, anillo de dihidropirano, anillo de tetrahidropirano, anillo de benzofurano, dihidrobenzofurano, anillo de isobenzofurano, anillo de benzodioxola, anillo de cromona, anillo de cromano, anillo de isocromano, anillo de tiofeno, anillo de benzotiofeno, anillo de pirróla, anillo de pirrolina, anillo de pirrolidina, anillo de imidazola, anillo de imidazolina, anillo de imidazolidina, anillo de pirazola, anillo de pirazolina, anillo de pirazolidina, anillo de triazola, anillo de tetrazola, anillo de piridina, anillo de óxido de piridina, anillo de piperidina, anillo de pirazina, 33 anillo de piperazina, anillo de pirimidina, anillo de piridazina, anillo de indol, anillo de indolina, anillo de isoindol, anillo de isoindolina, anillo de indazola, anillo de bencimidazola, anillo de benzotriazola, anillo de tetra idroisoquinolina, anillo de benzotiazolinona, anillo de benzoxazolinona, anillo de purina, anillo de quinolizina, anillo de quinolina, anillo de ftalazina, anillo de naftiriáina, anillo de quinoxalina, anillo de quinazolina, anillo de cinolina, anillo de pteridina, anillo de oxazola, anillo de oxazolidina, anillo de isoxazola, anillo de isoxazolidina, anillo de oxadiazola, anillo de tiazola, anillo de benzotiazola, anillo de tiazilidina, anillo de isotiazola, anillo de isotiazolidina, anillo de benzodioxola, anillo de dioxano, anillo de benzodioxano, anillo de ditiano, anillo de morfolina, anillo de tiomorfolina, o anillo de ftalimida.
Cuando el anillo de benceno, el anillo de naftalina, o el anillo eterocíclico representado por R12 tiene uno o más sustituyentes, el anillo puede ser sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de los grupos que consisten en átomos halógenos, un grupo alquilo Ci-C5, un grupo cicloalquilo C3.CS, un grupo cicloalquiloxi C3-C6, un grupo alcoxi Ci-C5, un grupo cicloalquilalcoxi C4-C7, un grupo alquiltio C^-Cs, un grupo alquilsulfonilo C1-C5, un grupo alquilo halogenado Ci-C5, y un anillo de benceno. 34 Cuando el anillo de benceno, el anillo de naftalina o el anillo heterocíclico representado tiene uno o más sustituyentes , el sustituyente puede tener, además, uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo Ca-C5 tal como grupo metilo, grupo etilo, grupo propilo, grupo isopropilo, grupo butilo, grupo isobutilo, grupo sec-butilo, grupo tere-butilo, grupo pentilo, grupo isopentilo, grupo neopentilo, grupo 1, 1-dimetilpropilo, ; un grupo cicloalquilo C3-Cs tal como grupo ciclopropilo, grupo ciclobutilo, grupo ciclopentilo, grupo ciclohexilo; un grupo cicloalquiloxi C3-C6 tal como grupo ciclopropiloxi , grupo ciclobutiloxi , grupo ciclopentiloxi , grupo ciclohexiloxi ; un grupo alcoxi Cx-C5 tal como grupo metoxi, grupo etoxi, grupo propoxi, grupo isopropoxi, grupo butoxi, grupo isobutoxi, grupo terc-butoxi, grupo pentiloxi, y grupo isopentiloxi ; un grupo cicloalquilalcoxilo C4-C7 tal como grupo ciclopropilmetoxi , grupo ciclopentilmetoxi ; un grupo alquiltio Ci-C3 tal como grupo metiltio, grupo etiltio, grupo propiltio, grupo butiltio, y grupo pentiltio; un grupo alquilsulfonilo Ci-C5 tal como grupo metanosulfonilo , grupo etanosulfonilo, grupo propanosulfonilo, grupo butanosulfonilo, y grupo pentanosulfonilo; un átomo halógeno tal como átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, y átomo de yodo; un grupo alquilo halogenado Ci-C5 tal como grupo trifluometilo; un grupo alcoxi halogenado Ci-C5 tal como grupo trifluometoxi , 2,2,2- 35 trifluoetoxi ; grupo hidroxilo; grupo ciano; grupo nitro; grupo formilo; un grupo alquilcarbonilo C2-C6 tal como grupo acetilo, grupo propionilo, grupo butirilo, y grupo valerilo; grupo amino; un grupo raonoalquilamino C1-C5 tal como grupo metilamino, grupo etilamino, grupo propilamino, grupo isopropilamino, grupo butilamino, grupo isobutilamino, grupo terc-butilamino, grupo pentllamino, y grupo isopentilamino; un grupo dialquilamino C2-Ci0 tal como grupo dimetilamino, grupo etilmetilamino, grupo dietilamino, grupo metilpropilamino, y grupo diisopropilamino; un grupo monoalquilaminometilo C2-C10 tal como grupo metilaminometilo, grupo etilaminometilo, grupo propilaminometilo, grupo isopropilaminometilo, grupo butilaminometilo, grupo isobutilaminometilo, grupo terc-butilaminoametilo, grupo pentilaminometilo, grupo isopentilaminometilo; un grupo dialquilaminometilo C3-Cn tal como grupo dimetilaminometilo, grupo dietilaminometilo, grupo etilmetilaminometilo, grupo metilpropilaminometilo, y similares.
R1 puede ser, preferentemente, un grupo alquilo Ci-C5, más preferentemente un grupo metilo.
R2 puede ser, preferentemente, un átomo de hidrógeno.
R3 puede ser, preferentemente, un átomo de hidrógeno. 36 R puede ser, preferentemente, un anillo de benceno que puede ser sustituido.
R5 puede ser, preferentemente, un anillo de benceno o un anillo de naftalina que puede ser sustituido.
R6 puede ser, preferentemente, un átomo de hidrógeno.
R7 y R8 pueden ser, preferentemente, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo ¾-(¾.
R9 o R10 pueden ser, preferentemente, un anillo de benceno que puede ser sustituido .
R10 puede ser, preferentemente, un anillo heterocíclico que tiene de 1 a 4 átomos seleccionados de átomo de oxígeno, átomo de azufre y átomo de nitrógeno, y que tiene, en total, de 5 a 10 átomos que constituyen anillos que pueden ser sustituidos. Particularmente, se prefiere que R10 sea un anillo de benceno que puede ser sustituido, un anillo de 2 , 3-dihidroindol que puede ser sustituido, o un anillo de 3 , -dihidro-2H-quinolina que puede ser sustituido . 37 Particularmente, se prefiere que X sea C¾ Los compuestos presentados por la fórmula (I) antes mencionada pueden formar una sal. Los ejemplos de sales incluyen, cuando existe un grupo acídico, sales de metales alcalinos y metales alcalino térreos tal como litio, sodio, potasio, magnesio, y calcio; sales de amonio y aminas tal como metilamina, dimetilamina, trimetilamina, diciclohexilamina , tris (hidroximetil) aminometano, ?,?-bis (hidroxietil ) piperazina, 2-amino-2-metil-l-propanol, etanoamina, N-metilglucamina, y L-glucamina; o sales con base amino básica tal como lisina, ß-hidroxilisina, y arginina. Cuando existe un grupo básico, los ejemplos incluyen sales con ácidos minerales tal como ácido hidroclórico, ácido hidrobrómico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico; sales con ácidos orgánicos tal como ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido acético, ácido propiónico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido málico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido mandélico, ácido cinámico, ácido láctico, ácido glicólico, ácido glucurónico, ácido ascórbico, ácido nicotínico, y ácido salicílico; o sales con ácidos amino acídicos tal como ácido aspártico, y ácido glutámico. 38 Además de los derivados de 3-substituida-4-pirimidona representados por la fórmula (I) antes mencionada y las sales de los mismos, sus solvatos e hidratos también entran dentro del alcance de la presente invención. Los derivados de 3-sustituido-4pirimidona representados por la fórmula (I) antes mencionada pueden tener uno o más átomos de carbono asimétricos. En cuanto a la estereoquímica de tales átomos de carbono asimétricos, ellos pueden hallarse, independientemente, en configuración ( ) o (S) , y el derivado de pirimidona puede existir como estereoisómeros tal como isómeros ópticos, o diaestereoisómeros . Cualquier estereoisómero de forma pura, cualquier mezcla de estereoisómeros, racematos y similares pueden incluirse dentro del alcance de la presente invención.
En la tabla que aparece a continuación se muestran ejemplos de compuestos preferidos de la presente invención. Sin embargo, el alcance de la presente invención no se limita a estos compuestos . ?? 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 Compuesto Compuesto ESTRUCTURA ESTRUCTURA N° N° B295 B297 B296 B298 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 Compuestos B288 y B289 • Condición de Medición CHIRALPAK AD Fase móvil: n-hexano : i-propanol = 80 : 20 Velocidad de Flujo: 1,0 ml/min Temperatura: 30 °C • Tiempo de Retención B288: 18,1 min B289: 18,6 min Compuestos C389 y C390 • Condición de Medición CHIRALPAK AD Fase móvil: n-hexano : i-propanol = 60 : 40 Velocidad de Flujo: 1,0 ml/min Temperatura : 30 ° C • Tiempo de Retención C389: 12,0 min C390: 14,7 min Compuestos particularmente preferidos de la presente invención representados por la fórmula (I) incluyen: 109 3-metil-2- (2-oxo-2-feniletilamino) -6~piridin-4-il-3JJ~pirimidin-4-ona 3-metil-2- (2-oxo-2- (3-fluorofenil) etilamino) -6-piridin-4-il-3H- irimidin- 4-ona; 3-metil-2- (2-oxo-2- (4-fluorofenil) etilamino) -6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona ; 3-metil-2- (2-oxo-2- (3-clorofenil) etilamino) -6-piridin-4-il-3ff-pirimidin- -ona; 3-metil-2- (2-oxo-2- (3 -metilfenil ) etilamino) -6~piridin~4-il-3H-pirimidin-4-ona; 2- [2- (4-Fluorofenil) morfolin-4-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona; (S) -2- [2- (4-Fluorofenil) morfolin-4-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3Jí-pirimidin-4 -ona ; 2- [2- (2-Fluorofenil)moriolin-4-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4 - ona; (S) -2- [2- (2-Fluorofenil) morfolin-4-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3.fi-pirimidin-4 -ona; 2- [2- (4-Clorofenil) morfolin-4-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3JT-pirimidin-4-ona; 2- [2- (3-Clorofenil)morfolin-4-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3.fi-pirimidin-4 -ona; 2- [2- (2-Clorofenil)morfolin-4-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3fí-pirimidin-4 -ona ; 110 (S) -2- [2- (2-Clorofenil) morfolin-4-il] -3~metil-6-piridin-4-il-3fl-pirimidin-4-ona; 2- [2- (4-Bromofenil)morfolin-4-il] -3-metil-6-piridin-4-il~3i_"-pirimidin-4-ona; (fí) -2- [2- (4-Bromofenil) morfolin-4-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona; 2- [2- (3-Bromofenil)morfolin-4-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3íí-pirimidin-4-ona; (£J) -2- [2- (3-Bromofenil) morfolin-4-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona; 2- [2- (2-Bromofenil)morfolin-4-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona; 2- [2- (4-Metilfenil)morfolin-4-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona; 2- [2- (3-Metilfenil)morfolin-4-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona; 2- [2- (2-Metilfenil)morfolin-4-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona; (£?) -2- [2- (2-Metilfenil)morfolin-4-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona; 2- [2- (4-Cianofenil) morfolin-4-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona; 2- [2- (3-Cianofenil)morfolin-4-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin- -ona ; 111 (S) -2- [2- (3-Cianofenil)morfolin-4-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona ; 2- [2- (2-Cianofenil)morfolin-4-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona ; 2- [2- (4-Metoxifenil) morfolin-4-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3í-"-pi imidin-4-ona ; (S) -2- [2- (4-Metoxifenil) morfolin-4-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3JT-pirimidin-4-ona ; 2- [2- (3 -Metoxifenil) morfolin-4-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona; (S) - 2 - [2- (3-Metoxifenil)morfolin-4-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3Jí-pirimidin-4-ona ; 2- [2- (2 -Metoxifenil) morfolin-4-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona ; (S) -2- [2- (2-Metoxifenil)morfolin-4-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3H-primidin-4 -ona ; 2- [2- (2-Etoxifenil) morfolin-4-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona ; 2- [2- (2-Trifluorometoxifenil) morfolin-4-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona; 2- [2- (5-Fluoro-2~metoxifenil)morfolin-4-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona; 2- [2- (4-Fluoro-2-metoxifenil) morfolin-4-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona; 112 (S) -2- [2- (4-Fluoro-2-metoxifeniDmorfolin-4-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3iT-pirimidin-4-ona; 2- [2- (2 , 5-Dimetoxifenil)morfolin-4-il] -3~metil-6-piridin-4-il-3íf-pirimidin-4-ona ; (3) -2- [2- (2 , 5-Dimetoxifenil) morfolin-4-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3H"-pirimidin-4-ona; 2- [2- (2-Cloro-4, 5-difluorofenil ) raorfolin-4- il] -3-metil-6-piridin-4-il~3íf-pirimidin-4-ona; (3) -2- [2- (2-Cloro-4, 5-difluorofenil) morfolin-4-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3fí-pirimidin-4-ona; 2- [2- (2-Bromo-4-fluorofenil) morfolin-4-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3Jí-pirimidin-4-ona; 2- [2- (2 , 4-DifluorofeniDmorfolin-4-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3fí-pirimidin-4-ona ; (3) -2- [2- (2, 4-Difluorofenil ) morfolin-4-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3fí-pirimidin-4-ona; 2- [2- (2 , 6-Dimetoxifenil) morfolin-4-il] -3 -metil- 6-piridin-4-il-3íf-pirimidin-4-ona ; (S) - 2- [2- (2 , 6-Dimetoxifenil) morfolin-4 -il] -3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona; 2- [2- (2 ,4-Dimetoxifenil)morfolin-4-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3fí-pirimidin-4-ona ; (S) -2- [2- (2 , 4-Dimetoxifenil) morfolin-4-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona 113 2- [2- (2 , 6-Diclorofenil)morfolin-4-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3iT-pirimidin-4 -ona ; (S) -2- [2- (2, 6-Diclorofenil) morfolin-4-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4 -ona; 2- [2- (2 , 6-Difluorofenil)morfolin-4-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona ; (S) -2- [2- (2, 6-Difluorofenil) morfolin-4-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona; 2- [2- (2-Cloro-6-fluorofenil) morfolin-4-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3ií-pirimidin-4-ona; (fí) -2- [2- (2-Gloro-6-fluorofenil) morfolin-4-il] -3-metil-6-piridin-4-i1- 3H-pirimidin-4-ona ; 2- [2- (4-Fluoro-3-metoxifenil) morfolin-4-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3Jí-pirimidin-4-ona; 2- [2- (5-Ciano-2-metoxifenil) morfolin-4-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3Jí-pirimidin-4-ona; {S) -2- [2- (5-Ciano-2-metoxifenil)morfolin-4-il] -3-metil-6-piridin-4-i1-3H-pirimidin-4 -ona; 2- [2- (4-Ciano-2-metoxifenil) morfolin-4-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3fí-pirimidin-4-ona; (S) -2- [2- (4-Ciano-2-metoxifenil)morfolin-4-il] -3-metil-6-piridin-4-il - 3H-pirimidin-4-ona ; 2- [2- (2 , 4-Difluoro-6-metoxifeniDmorfolin-4-il] -3-metil-6-piridin-4 - il - 3ií-pirimidin-4 -ona ; 114 (S) -2- [2- (2,4-Difluoro-6-metoxifenil)morfolin-4-il] -3-metil-6-piridin-4-il- 3ií-pirimidin-4-ona 2- [2- (4- (Pirrolidin-l-ll-metil) fenil) morfolino-4-il] -3-metil-6-piridin-4-il -3H-pirimidin-4 -ona ; (S) -2- [2- (4- (Pirrolidin-l-il-metil) fenil ) morfolino-4-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3Ji-pirimidin-4-ona; 2- [2- (l-Naftil)raorfolin-4-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona 2- [2- (2-Naftil)morfolín-4-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3ÍT-pirimidin-4-ona; (S) -2- [2- (2-Naftil) morfolin-4-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3H-pi imidin-4-ona ; 2- [2- (2 , 3-Dihidrobenzofuran-7-il) morfolin-4-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona (S) -2- [2- (2, 3-Dihidrobenzofuran-7-il)morfolin-4-il] -3-metil-6-piridin-4- il-3if-pirimidin-4-ona 2- [2- (Benzofuran-2-il) morfolin-4-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3íí-pirimidin-4-ona (S) -2- [2- (Benzofuran-2-il)morfolin-4-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona; 2- [3- (4-Fluorobenzoil)piperidin-l-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin- -ona ; 2- (3-Benzoilpiperidin-l-il) -3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona; 115 2- [3- (2-Metoxibenzoil)piperidin-l-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3Jí-pirimidin-4-ona 2- [3- (4-Metoxibenzoil) piperidin-l-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona; 2- [2- (4-Fluorobenzoil) morfolin-4-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3íí-pirimidin-4-ona; 2- (2-Benzoilmorfolin-4-il) -3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona; 2- [2- (2-Metoxibenzol) morfolin-4-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona; 2- [2- (4-Metoxibenzoil) morfolin-4-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3fí-pirimidin-4-ona 2- [4- (4-Clorobenzoil) iperidin-l-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin- -ona; 2- [4- (3 , 4-Dihidro-2H-quinolin-l-carbonil) -piperidin-l-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona; y 2- [4- (2 , 3-Dihidroindol-l-carbonil) -piperidin-l-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3H-pi imidin-4-ona.
Las sales del compuesto preferido mencionado anteriormente, y solvatos o hidratos de los compuestos mencionados anteriormente y las sales de ellos son también preferidos. Los compuestos 4-pirimidona 3-sustituida representados por la fórmula (I) mencionada anteriormente en donde R es el grupo 116 representado por la fórmula (II) se pueden preparar, por ejemplo, de acuerdo con el método explicado a continuación: (En el esquema precedente, las definiciones de R1, R2, R3 y R4 son las mismas que las ya descriptas . ) La 2-tiopirimidona representada por la fórmula (XI) precedente se prepara fácilmente mediante una modificación del método descripto en EP 354.179. La reacción se lleva a cabo en la presencia de una base tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, t-butóxido de potasio, carbonato de sodio, hidrogencarbonato de sodio, carbonato de potasio, trietilamina, diisopropiletilamina, y 1,8-diazabiciclo [5 , , 0] undec-7-eno durante 1 a 100 horas a una temperatura adecuada en la gama de 0°C a 200°C bajo una atmósfera de nitrógeno o argón o bajo aire ordinario para lograr el compuesto (XI) deseado. Ejemplos de un solvente para las reacciones incluyen, por ejemplo, un solvente alcohólico tal como metanol, etanol, 1-propanol, isopropanol, terc-butanol , etilenglicol, propilenglicol ; solventes etéricos tales como 117 dietil éter, terc-butil metil éter, tetrahidrofurano, isopropil éter; solventes hidrocarbónicos tales como benceno, tolueno, xileno; solventes hidrocarbónicos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, dicloroetano; solventes polares apróticos tales como formamida, ?,?-dimetilformamida, M,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, sulfóxido de dimetilo, sulfolano, triamida hexametilfosfórica, agua y similares. Generalmente, se puede usar un solo solvente o una mezcla de dos o más solventes de manera que sea adecuado para una base usada. Luego el derivado de 2 -tiopirimidona (XI) es transformado en la 2-cloropirimidona (XII) por un agente de cloración. El tiempo y la temperatura de la reacción dependen del agente de cloración usado. Ejemplos de agentes de cloración para las reacciones incluyen, por ejemplo, cloruro de tionilo, cloruro de tionilo y dimetilformamida, oxicloruro de fósforo, oxicloruro de fósforo y dimetilformamida, cloruro de oxalilo, oxicloruro de fósforo y dimetilformamida y pentacloruro de fósforo. La amina representada por la fórmula (XIII) precedente o sales de ella se pueden preparar mediante una modificación del método descripto en la bibliografía (Tetrahedron Lett., 30, 5285 (1989), Synthesis, 122 (1990)). Luego el derivado de cloruro (XII) se deja reaccionar con la amina (XIII) o sales de ella en la presencia de una base tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, metóxido de sodio, 118 etóxido de sodio, carbonato de sodio, hidrogencarbonato de sodio, carbonato de potasio, trietilamina, diisopropiletilamina, y 1,8-diazabiciclo [5 , 4 , 0] unde-7-eno durante 1 a 100 horas a una temperatura adecuada en la gama de 0°C a 200°C bajo una atmósfera de nitrógeno o argón o bajo aire ordinario para lograr el compuesto (I) deseado. Se puede usar 4-dimetilaminopiridina como catalizador. Ejemplos de un solvente para las reacciones incluyen, por ejemplo, un solvente alcohólico tal como methanol, etanol , 1-propanol, isopropanol, terc-butanol , etilenglicol , propilenglicol ; solventes etéricos tales como dietil éter, terc-butil metil éter, tetrahidrofurano, isopropil éter; solventes hidrocarbónicos tales como benceno, tolueno, xileno; solventes hidrocarbónicos halogenados tales como dielorómetaño, cloroformo, dicloroetano; solventes polares apróticos tales como formamida, ?,?-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, sulfóxido de dimetilo, sulfolano, triamida hexametilfosfórico, agua y similares. Generalmente, se puede usar un solo solvente o una mezcla de dos o más solventes de manera que sea adecuado para una base usada. Los compuestos 4-pirimidona 3-sustituidos representados por la fórmula (I) mencionada anteriormente en donde R es el grupo representado por la fórmula (III) se pueden preparar, por ejemplo, de acuerdo con el método explicado a continuación. 119 (En el esquema precedente, las definiciones de R1, R5, R6, R7 y R8 son las mismas que las ya descriptas . ) El derivado de cloruro (XII) se deja reaccionar con la amina (IVX) o sus sales o sus sales en la presencia de una base tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, carbonato de sodio, hidrogencarbonato de sodio, carbonato de potasio, trietilamina, diisopropiletilamina y 1,8-diazabiciclo [5 , 4 , 0] undec-7-eno durante 1 a 100 horas a una temperatura adecuada en la gama de 0°C a 200°C bajo una atmósfera de nitrógeno o argón o bajo aire ordinario para lograr el compuesto (I) deseado. Ejemplos de un solvente para las reacciones incluyen, por ejemplo, un solvente alcohólico tal como methanol, etanol, 1-propanol, isopropanol, terc-butanol , etilenglicol , propilenglicol solventes etéricos tales como dietil éter, terc-butil metil éter, tetrahidrofurano, isopropil éter; solventes hidrocarbónicos tales como benceno, tolueno, xileno; solventes hidrocarbónicos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, 120 dicloroetano; solventes polares apróticos tales como formamida, ?,?-dimetilformamida, ?,?-dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, sulfóxido de dimetilo, sulfolano, triamida hexametilfosfórico, agua y similares. Generalmente, se puede usar un solo solvente o una mezcla de dos o más solventes de manera que sea adecuado para una base usada. Los compuestos 4-pirimidona 3-sustituidos representados por la fórmula (I) mencionada anteriormente en donde R es el grupo representado por la fórmula (IV) se pueden preparar, por ejemplo, de acuerdo con el método explicado a continuación. s de R1, R9, y X son las mismas que aquellas ya descriptas.) La amina representada por la fórmula (VX) precedente se puede preparar mediante una modificación del método descripto en la bibliografía (J. Med. Chem., 13, 1 (1970), J. Med. Chem. , 41, 591 (1998)) o de acuerdo con métodos conocidos para el experto en el arte . Luego el derivado de cloruro (XII) se deja reaccionar con la amina (VX) o sales de ella en la presencia de una base tal como 121 hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, carbonato de sodio, hidrogencarbonato de sodio, carbonato de potasio, trietilamina, diisopropiletilamina, y 1,8-diazabiciclo [5 , 4 , 0] unde-7-eno durante 1 a 100 horas a una temperatura adecuada en la gama de 0°C a 200°C bajo una atmósfera de nitrógeno o argón o bajo aire ordinario para lograr el compuesto (I) deseado. Ejemplos de un solvente para las reacciones incluyen, por ejemplo, un solvente alcohólico tal como methanol, etanol, 1-propanol, isopropanol, terc-butanol , etilenglicol , propilenglicol ,· solventes etéricos tales como dietil éter, terc-butil metil éter, tetrahidrofurano, isopropil éter; solventes hidrocarbónicos tales como benceno, tolueno, xileno; solventes hidrocarbónicos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, dicloroetano; solventes polares apróticos tales como formamida, ?,?-dimetilformamida, ?,?-dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, sulfóxido de dimetilo, sulfolano, triamida hexametilfosfórico, agua y similares. Generalmente, se puede usar un solo solvente o una mezcla de dos o más solventes de manera que sea adecuado para una base usada. Los compuestos 4-pirimidona 3 -sustituidos representados por la fórmula (I) mencionada anteriormente en donde R es el grupo representado por la fórmula (V) se pueden preparar, por ejemplo, de acuerdo con el método explicado a continuación. 122 (En el esquema precedente, las definiciones de R1 y R10 son las mismas que las ya descriptas.) La amina representada por la fórmula (VIX) precedente se puede preparar mediante una modificación del método descripto en la bibliografía (J. Med. Chem., 13, 1 (1970), J. Med. Chem. , 41, 591 (1998) ) o de acuerdo con métodos conocidos para el experto en el arte . Luego el derivado de cloruro (XII) se deja reaccionar con la amina (VIX) o sales de ella en la presencia de una base tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, carbonato de sodio, hidrogencarbonato de sodio, carbonato de potasio, trietilamina, diisopropiletilamina, y 1,8-diazabiciclo [5,4, 0]unde-7-eno durante 1 a 100 horas a una temperatura adecuada en la gama de 0°C a 200°C bajo una atmósfera de nitrógeno o argón o bajo aire ordinario para lograr el compuesto (I) deseado. Ejemplos de un solvente para las reacciones incluyen, por ejemplo, un solvente alcohólico tal como methanol, etanol, 1- 123 propanol, isopropanol, terc-butanol , etilenglicol , propilenglicol ,· solventes etéricos tales como dietil éter, terc-butil metil éter, tetrahidrofurano, isopropil éter; solventes hidrocarbonicos tales como benceno, tolueno, xileno; solventes hidrocarbonicos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, dicloroetano; solventes polares apróticos tales como formamida, N, N-dimetilformamida, ?,?-dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, sulfóxido de dimetilo, sulfolano, triamida hexametilfosfórico, agua y similares. Generalmente, se puede usar un solo solvente o una mezcla de dos o más solventes de manera que sea adecuado para una base usada. Los compuestos de la presente invención tienen actividad inhibidora contra TPK1, e inhiben la actividad de TPK1 en enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer, y de este modo suprimen la neurotoxicidad de ?ß y la formación de PHF e inhiben la muerte de células nerviosas . Por consiguiente, los compuestos de la presente invención son útiles como un ingrediente activo de un medicamento que permite radicalmente el tratamiento preventivo y/o terapéutico de la enfermedad de Alzheimer. Además, los compuestos de la presente invención también son útiles como ingrediente activo de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de accidentes cerebrovasculares isquémicos . El síndrome de Down, el derrame cerebral debido a angiopatía amiloide cerebral solitaria, 124 parálisis supranuclear progresiva, panencefalitis esclerosante subaguda, parkinsonismo postencefalítico, encefalosis pugilística, complejo de parkinsonismo de Guam y demencia, enfermedad del cuerpo de Lewy, enfermedad de Pick, degeneración corticobasal , demencia frontotemporal , demencia vascular, lesiones traumáticas, trauma de cerebro y médula espinal, neuropatías periféricas, retinopatías y glaucoma, diabetes no insulino dependiente, obesidad, enfermedad depresiva maníaca, esquizof enia, alopecia, cáncer de mamas, carcinoma pulmonar de células no pequeñas, cáncer de tiroides, leucemia de células T o B, y varios tumores inducidos por virus. Como el ingrediente activo del medicamento de la presente invención, se puede usar una sustancia que se selecciona del grupo formado por el compuesto representado por la fórmula (I) mencionada anteriormente y sales farmacológicamente aceptables de él, y sol atos de él e hidratos de él. La sustancia, por sí, se puede administrar como el medicamento de la presente invención, aunque es deseable administrar el medicamento en una forma de una composición farmacéutica que comprende la sustancia mencionada anteriormente como un ingrediente activo y uno o más de los aditivos f rmacéuticos . Como el ingrediente activo del medicamento de la presente invención, dos o más de las sustancias mencionadas anteriormente se pueden usar en combinación. La composición mencionada anteriormente se puede complementar con un 125 ingrediente activo de otro medicamento para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y las enfermedades mencionadas anteriormente . Un tipo de la composición farmacéutica no se limita particularmente, y la composición se puede proveer como cualquier formulación para la administración oral o parenteral . Por e emplo, la composición farmacéutica se puede formular en la forma de composiciones farmacéuticas para la administración oral tales como gránulos, gránulos finos, polvos, cápsulas duras, cápsulas blandas, jarabes, emulsiones, suspensiones, soluciones y similares, o en la forma de composiciones farmacéuticas para la administración parenteral tales como inyecciones para la administración intravenosa, intramuscular, o subcutánea, infusiones por goteo, preparaciones transdérmicas , preparaciones transmucosales , gotas nasales, inhalantes, supositorios y similares. Las inyecciones o infusiones por goteo pueden prepararse como preparaciones en polvo tales como en la forma de preparaciones liofilizadas, y pueden usarse disolviendo inmediatamente antes de su uso en un medio acuoso apropiado tal como solución salina fisiológica. Las preparaciones de liberación sostenida tales como aquellas recubiertas con un polímero pueden administrarse directamente en forma intracerebral . Los tipos de aditivos farmacéuticos usados para la fabricación de la composición farmacéutica, razones de contenido de los aditivos 126 farmacéuticos en relación con el ingrediente activo, y los métodos para preparar la composición farmacéutica pueden ser elegiidos apropiadamente por el experto en el arte. Se pueden usar sustancias inorgánicas u orgánicas, o sustancias sólidas o líquidas como aditivos farmacéuticos. Generalmente, los aditivos farmacéuticos se pueden incorporar en una razón en la gama del 1% en peso al 90% en peso basado en el peso de un ingrediente activo . Ejemplos de excipientes usados para la preparación de composiciones farmacéuticas sólidas incluyen, por ejemplo, lactosa, sucrosa, almidón, talco, celulosa, dextrina, kaolín, carbonato de calcio y similares. Para la preparación de composiciones líquidas para la administración oral, se puede usar un diluyente inerte convencional tal como agua o un aceite vegetal. La composición líquida puede contener, además del diluyente inerte, auxiliares tales como agentes humectantes, auxiliares de suspensión, edulcorantes, aromáticos, colorantes y conservantes. Con la composición líquida se pueden rellenar cápsulas hechas de un material absorbible tal como gelatina. Ejemplos de solventes o medios de suspensión usados para la preparación de composiciones para la administración parenteral , ej . inyecciones, supositorios, incluyen agua, propilenglicol , polietilenglicol , alcohol bencílico, oleato de etilo, lecitina y similares. Ejemplos de materiales base usados para supositorios 127 incluyen, por ejemplo, manteca de cacao, manteca de cacao emulsionada, lípido láurico, itepsol . La dosis y frecuencia de administración del medicamento de la presente invención no se limitan particularmente, y pueden ser elegidos apropiadamente según condiciones tales como un propósito de tratamiento preventivo y/o terapéutico, un tipo de enfermedad, el peso corporal o la edad del paciente, la severidad de la enfermedad y similares. Generalmente, una dosis diaria para la administración oral a un adulto puede ser de 0,01 a 1.000 mg (el peso del ingrediente activo) y la dosis se puede administrar una vez por día o varias veces por día como porciones divididas, o una vez durante varios días . Cuando el medicamento se usa como una inyección, las administraciones se pueden realizar preferentemente en forma continua o intermitente en una dosis diaria de 0,001 a 100 mg (el peso del ingrediente activo) a un adulto.
Ej emplos La presente invención se explicará más específicamente con referencia a ejemplos. Sin embargo, el alcance de la presente invención no se limita a los siguientes ejemplos. El número del compuesto en los ejemplos corresponde a aquel de la tabla precedente . 128 Ejemplo 1: Síntesis de 2-mercapto-3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona Una solución de 3-oxo-3- (4-piridil) propionato de etilo (29,0 g, 150 mmol) , N-raetil tiourea (40,6 g, 450 mmol) y 1,8-diazabiciclo [5, 4 , 0] -7-undeceno (22,4 mi, 150 mmol) se refluyó durante 4 horas y la solución de ácido metanosulfónico (14,4 g, 150 mmol) en agua (50 mi) se agregó después de enfriar con hielo-agua. El precipitado se lavó con agua, se filtró y se secó para dar el compuesto del título (23,7 g, 72%) . ^- MR (DMSO-ds)ü: 3,58 (s, 3H) , 6,40 (s, 1H) , 7,72 (dd, J=l,8, 4,5Hz, 2H) , 8,73 (dd, J=l,5, 4,8Hz, 2H) , 12,92 (brd, 1H) .
Ejemplo 2: Síntesis de 2-cloro-3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona Oxicloruro de fósforo (26,llg, 170 mmol) se agregó a dimetilformamida (180 mi) se agitó durante 20 minutos. 2-mercapto-3-metil-6- (4-piridil) -pirimidin-4-ona (24,15 g, 110 mmol) se agregó a la solución y se agitó durante 5 minutos y luego se agitó a 70°C durante 2 horas. Se agregó acetato de etilo (630 mi) a la solución enfriada con hielo y el precipitado se recogió por filtración después de 20 minutos de agitación. Después de secar, el precipitado se disolvió en agua (400 mi) y el pH se ajustó a 10 con hidróxido de sodio acuoso. El 129 precipitado se lavó con agua, se filtró y se secó para dar el compuesto del título (18,82 g, 77%). ^- MR (CDCl3)ü: 3,72 (s, 3H) , 6,90 (s, 1H) , 7,78 (dd, J=l,7, 4,5Hz, 2H) , 8,75 (dd, J=l,6, 4,5Hz, 2H) . Ejemplo 3: Síntesis de 3-metil-2- (2-oxo-2-feniletilamino) -6-piridin-4-il-3ií-pirimídin-4-ona (Compuesto N° A001 en la Tabla 1) Una solución de clorhidrato de 2-amino-l-fenil-etanona (1,03 g, 6,00 mmol) , 2-cloro-3-metil-6- (4-piridil) -pirimidin-4 -ona (0,665 g, 3,00 mmol), 4-dimetilaminopiridina (36,0 mg, 0,30 mmol) y trietilamina (0,80 mi, 6,00 mmol) en dimetilsulfóxido (15 mi) se agitó a temperatura ambiente. Después de agitar durante varias horas, se agregó agua a la mezcla de la reacción. El precipitado se filtró y se lavó con dietil éter en reflujo para dar el compuesto del título (0,556 g, 68%). ^-H-NM (CDC13)5: 3,41 (s, 3H) , 4,90 (d, J=5,lHz, 2H) , 6,46 (s, 1H) , 7,50-7,65 (m, 2H) , 7,67-7,80 (m, 3H) , 7,90 (t, J=5,lHz, 1H) , 8,08 (m, 2H) , 8,47 (dd, J=l,5Hz, 4,8Hz, 2H) . MS[M+H] + : 321.
Ejemplo 4: Síntesis de (S) -2- [2- (4-Metoxifenil) morfolin-4-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3Jí-pirimidin-4-ona (Compuesto Io B079 en la Tabla 1) Una solución de clorhidrato de (S) -2- (4-metoxifenil) morfolina (1,02 g, 4,44 mmol), 2-cloro-3 -metil-6- (4-piridil ) -primidin-4-ona 130 (0,76 g, 3,42 mmol) y trietilamina (1,42 ml , 10,3 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) se refluyó durante varias horas. El precipitado se filtró después de enfriar y el solvente se removió en vacío. El residuo se lavó con dietil éter en reflujo para dar el compuesto del titulo (1,22 g, 95%). ^¦H-NMR (DMSO-d6)5: 2,98-3,06 (m, 1H) , 3,15-3,22 (m, 1H) , 3,47 (s, 3H) , 3,69-3,73 (m, 2H) , 3,76 (s, 3H) , 3,85-3,92 (m, 1H) , 4,04-4,08 (m, 1H) , 4,67-4,70 (m, 1H) , 6,95 (d, J=8,5Hz, 2H) , 7,10 (s, 1H) , 7,38 (d, J=8,5Hz, 2H) , 8,49 (d, J=6,0Hz, 2H) , 8,94 (d, J=6, 0Hz, 2H) . MS[M+H] + : 379 Ejemplo 5: Sintesis de 2- [2 , 2-Dimetil-6- (4-Fluorofenil) morfolin-4-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona (Compuesto N° B214 en la Tabla 1) Una solución de clorhidrato de 2 , 2 -dimetil-6- (4 -fluorofenil) morfolina (127 mg, 0,517 mmol), 2-cloro-3-metil-6- (4-piridil) -pirimidin-4-ona (109 mg, 0,491 mmol) y trietilamina (0,180 ml, 1,29 mmol) en N, N-dimetilformamida (2 ml) se agitó a temperatura ambiente. Después de agitar durante varias horas, se agregó agua a la mezcla de la reacción. El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó para dar el compuesto del título (166 mg, 81%) . 131 XH-NMR (CDC13)5: 1,39 (s, 3H) , 1,51 (s, 3H) , 2,86-3,02 (m, 2H) , 3,39 (m, 1H) , 3,60 (s, 3H) , 3,65 (m, 1H) , 5,04 (m, 1H) , 6,69 (s, 1H) , 7,09 (m, 2H) , 7,42 (m, 2H) , 7,79 (d, J = 6,0Hz, 2H) , 8,72 (d, J = 6, 0Hz, 2H) . MS[M+H]+ : 394 Ejemplo 6: Síntesis de 2- (3 -Benzoilpiperidin-l-il) -3-metil-6-piridin-4-il-3íí-pirimidin-4-ona (Compuesto N° C001 en la Tabla 1) Una solución of clorhidrato de 3-benzoilpiperidina (109 mg, 0,60 mmol) , 2-cloro-3-metil-6- (4-piridil) -pirimidin-4-ona (118 mg, 0,40 mmol) y trietilamina (0,50 mi, 4,00 mmol) en tetrahidrofurano (6 mi) se agitó a temperatura ambiente durante varias horas. La mezcla de la reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución salina, se secó sobre Na2S04 y se evaporó en vacío. La purificación del residuo por cromatografía de columna de gel de sílice (acetato de etilo) dio el compuesto del título (182 mg, 61%) .
Ejemplo 7: Síntesis de 1- (l-Metil-6-oxo-4-piridin-4-il-l, 6-dihidro-pirimidin-2-il) -piperidin-3-carboxanilida (Compuesto N° C067 en la Tabla 1) Una solución de ácido 1- t-butoxicarbonil-3-piperidincarboxílico (458 mg, 2,00 mmol), hidruro de sodio (88 mg, 2,20 mmol, 60% suspensión en aceite), cloruro de oxalilo (0,22 mi, 2,50 mmol) y 132 una cantidad catalítica de dimetilformamida (0,20 mi) en diclorometano (16 mi) se se agitó a 0°C. Después de agitar durante 30 minutos, anilina (0,20 mi, 2,20 mmol) que se trató con n-butil litio (1,45 mi, 2,30 mmol, 1,59 M en hexano) en tetrahidrofurano (4 mi) se agregó a la mezcla de la reacción a 0°G. Después de otros 30 minutos, se agregó clorhidrato de amonio saturado y la mezcla de la reacción completa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución salina, se secó sobre Na2S04 y se evaporó en vacio. La purificación del residuo por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) dio 1- t-butoxicarbonilpiperidin-3 -carboxanilida (437 mg, 71%) . Una solución de 1- t-butoxicarbonil-3 -piperidincarboxanilida (437 mg, 1,43 mmol) y clorhidrato (1 mi, 4,00 mmol, 4N acetato de etilo) se agitó durante varias horas. La filtración del precipitado dio clorhidrato de 3 -piperidincarboxanilida (187 mg, 55%) . Una solución de clorhidrato de 3 -piperidincarboxanilida (96,0 mg, 0,40 mmol), 2-cloro-3-metil-6- (4-piridil) -primidin-4-ona (66,0 mg, 0,30 mmol) y trietilamina (0,33 mi, 2,50 mmol) en tetrahidrofurano (3 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de la reacción completa se evaporó en vacío y el precipitado se lavó con agua y dietil éter para dar el compuesto del título (107 mg, 92%) . 133 Ejemplo 8: Síntesis de 2- (2-benzoilmorfolin-4-il) -3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona (Compuesto N° C101 en la Tabla 1) Se preparó reactivo de Grxgnard mediante la reacción de magnesio (932 mg, 5,93 mmol) con bromobenceno (144 mg, 5,93 mmol) en dietil éter (20 mi) a temperatura ambiente durante 10 minutos. Después de enfriar a 0°C, una solución de 2-ciano-4-bencil-morfolina (1,00 g, 4,94 mmol) en dietil éter (2,0 mi) se agregó y luego se agregó tetrahidrofurano (6,0 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de la descomposición con hidrogencarbonato de sodio acuoso saturado, la mezcla se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía rápida sobre gel de sílice (n-hexano-acetato de etilo 3:1 a 2:1) para dar la 2-benzoil-4-bencilmorfolina (608 mg, 44%) . (CDC13) : 2,20-2,40 (m, 2H) , 2,60-2,80 (m, 1H) , 3,00-3,20 (m, 1H) , 3,55 (dd, J=13,0, 27,8Hz, 2H) , 3,70-3,90 (m, 1H) , 3,90-4,20 (m, 1H) , 4,92 (dd, J=2,6, 9,9Hz, 1H) , 7,20-7.60 (m, 8H) , 7,80-8,00 (m, 2H) . Una solución de 2-benzoil-4-bencilmorfolina (600 mg, 2,13 mmol) y 1-clorometil éster del ácido clorofórmico (457 mg, 3,20 mmol) en 1 , 2-dicloroetano (8,0 mi) se refluyó durante lh. La mezcla de la reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en metanol (10 mi) . La solución se refluyó durante lh y 134 se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se cristalizó desde acetato de etilo y se filtró para dar clorhidrato de 2 -benzoilmorfolina (323 mg, 67%) como un cristal incoloro . (DMSO-d6) : 3, 00-3,50 (m, 4H) , 4,00-4,20 (m, 2H) , 5,29 (dd, J=2,6, 10,1Hz, 1H) , 7,50-8,10 (m, 5H) , 9,40-9,90 (brd, 2H) . Una solución de clorhidrato de 2 -benzoilmorfolina (269 mg, 1,17 mmol) , 2-cloro-3-metil-6- (4-piridil ) -primidin-4-ona (320 mg, 1,41 mmol) y trietilamina (0,49 mi, 3,51 mmol) en tetrahidrofurano (10 mi) se refluyó durante varias horas. El precipitado se filtró después de enfriar y el solvente se removió en vacío. El residuo se lavó con acetato de etilo en reflujo y dietil éter para dar el compuesto del titulo (447 mg, cant . ) . Ejemplo 9: Síntesis de 2- (4-benzoilpiperidin-l-il) -3-metil-6-piridin-4~il-3H~pirimidin-4-ona (Compuesto D001 en la Tabla 1) Una solución de clorhidrato de 4-benzoilpiperidina (903 mg, 4,00 mmol), 2-cloro-3-metil-6- (4-piridil) -pirimidin-4-ona (666 mg, 3,00 mmol) y trietilamina (2,0 mi, 15 mmol) en tetrahidrofurano (30 mi) se refluyó durante varias horas. Después de enfriar, se agregó agua a la mezcla de la reacción. El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó para dar el compuesto del título. (1, 00 g, 81%) . 135 Ejemplo 10: Síntesis de 2- [4- (4-Clorobenzoil) piperidin-l-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona (Compuesto D009 en la Tabla 1) Una solución de clorhidrato de (4-Clorobenzoil) piperidina (55 mg, 0,226 mmol) , 2-cloro-3-metil-6- (4-piridil) -primidin-4-ona (50 mg, 0,226 mmol) y trietilamina (0,160 mi, 1,15 mmol) en N,N-dimetilformamida (1 mi) se agitó a 60 °C. Después de agitar durante varias horas, se agregó agua a la mezcla de la reacción. El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó para dar el compuesto del título. (76 mg, 86%).
Los compuestos de la siguiente tabla se prepararon en la misma forma que los métodos descriptos anteriormente . Los números de compuesto en la siguiente tabla corresponden a aquellos mostrados en la tabla descripta anteriormente de los compuestos preferidos. Tabla 2 136 137 138 139 140 141 142 143 144 145 (DMSO-d6) : 2,99-3,06 (m, 1H) , 3,16-3,23 (m, B082 378 1H) , 3,48 (s, 3H) , 3,70-3,74 (m, 2H) , 3,77 146 147 148 149 4,96-4,99 (m, 1H) , 6,85-7,09 (m, 4H) , 8,48 (d, J=5,4Hz, 2H) , 8,94 (d, J=6,0Hz, 2H) . (CDC13) : 3,07 (t, J = 10,6Hz, 1H) , 3,29 (td, J = 10,3, 3,2Hz, 1H) , 3,53 (d, J = 12,2Hz, 1H) , 3,58 (s, 3H) , 3,68 (dt, J = 13,1, 1,1Hz, 1H) , 3,96 (td, J = 11,9, 2 , 3Hz , B096 1H) , 4,19 (dd, J = 13,9, 2,3HZ, 1H) , 4,75 385 (dd, J = 10,4, 1,1Hz, 2H) , 6,72 (s, 1H) , 6,80 (tt, J = 8,9, 2,3Hz, 1H) , 6,96 {dd, J = 6,0, 2,3Hz, 2H) , 7,79 (dd, J = 4,6, 1,6Hz, 2H) , 8,73 (dd, J = 4,5, 1,6Hz, 2H) . (CDCI3) : 2,78 (dd, J = 12,8, 10,4Hz, 1H) , 3,32 (td, J = 12,2, 3,2Hz, 1H) , 3,54 (d, J = 12,5Hz, 1H) , 3,62 (s, 3H) , 3,82 (dt, J = 12,9, 1,9Hz, 1H) , 4,02 (td, J = 11,8, 2 , 3Hz , B097 1H) , 4,23 (dd, J = 11,6, 2,2Hz, 1H) , 5,02 419 (dd, J = 10,3, 1,9Hz, 2H) , 6,71 (s, 1H) , 7,24 (dd, J = 6,9, 2,8Hz, 1H) , 7,50 [dd, J = 11,2, 8,4Hz, 1H) , 7,80 (dd, J = 4,6, 1,5Hz, 2H) , 8,70 (dd, J = 4,5, 1,5Hz, 2H) . (CDCI3) : 2,78 (dd, J = 12,8, 10,4Hz, 1H) , B098 3,32 (td, J = 12,2, 3,2Hz, 1H) , 3,54 (d, J = 418 12,5Hz, 1H) , 3,62 (s, 3H) , 3,82 (dt, J = 150 151 152 153 154 155 156 (DMSO-d6) : 2,98 (1H, dd, J=12 ,6, 14,4 Hz) , 3,18-3,24 (1H, m) , 3,22 (3H, S) , 3,46 (3H, B130 s), 3,69 (1H, d, J=12,3 Hz) , 3,81 (1H, d, 427 J=12,9 Hz) , 3,89-3,96 (1H, m) , 4,10 (1H, d, J=10,5 Hz) , 4,89 (1H, d, J=9, 0 Hz) , 6, 83 157 158 159 160 161 162 163 164 165 166 167 168 169 170 171 172 173 174 175 176 177 178 179 (CDC13) : 1,9-2 , 1 (4H, m) , 3,17 (1H, dd, J=10,5, 12,9Hz) , 3,3-3,4 (5H, m) , 3,5-3 , 6 (1H, m) , 3,57 (3H, s) , 3,7-3,8 (1H, m) , 3,9- 4,1 (1H, m) , 4,1-4,2 (1H, m) , 4, 69 (1H, dd, B288 418 J=2,l, 10,5Hz), 6,73 (1H, s) , 6,54 (1H, m) , 6,60 (1H, d, J=l,2Hz) , 6,6-6,7 (2H, m) , 7,2- 7,3 (1H, m) 7,81 (2H, dd, J=l, 5, 4, 5Hz) , 8,71 (2H, dd, J=l,8, 4,5Hz) (GDCI3) : 1,9-2,1 (4H, m) , 3, 17 (1H, dd, J=10,5, 12,9Hz) , 3,3-3,4 (5H, m) , 3,5-3, 6 (1H, m) , 3 , 57 (3H, s) , 3,7-3,8 (1H, m) , 3,9- 4,1 (1H, ra) , 4,1-4,2 (1H, m) , 4, 69 (1H, dd, B289 418 J=2,l, 10,5Hz), 6,73 (1H, s) , 6,54 (1H, m) , 6,60 (1H, d, J=l,2Hz) , 6,6-6,7 (2H, m) , 7,2- 7,3 (1H, m) , 7,81 (2H, dd, J=l,5, 4,5Hz) 8,71 (2H, dd, J=l,8, 4, 5Hz) B290 (CDCI3) : 2, 87 (1H, m) , 3,38 (1H, m) , 3,58 473 180 181 182 183 184 C094 (CDCI3) : 1,74-2,05 (m, 4H) , 3,08 (m, 2H) , 384 185 186 187 188 189 190 191 192 Ejemplo de Ensayo: Actividad Inhibidora del medicamento de la presente invención contra la fosforilación de P-GS1 por TPK1 cerebral bovina Una mezcla que contiene 100 mM MES-hidróxido de sodio (pH 6,5), 1 mM acetato de magnesio, 0,5 mM EGTA, 5 mM ß-mercaptoetanol , 0,02% de Tween 20, 10% de glicerol, 12 g/ml P-GS1, 41,7 µ? [y-32P] ATP (68 kBq/ml) , TP 1 cerebral bovina y un compuesto mostrado en la Tabla (una mezcla final contenia 1,7% de DMSO que deriva de una solución de un compuesto de ensayo preparado en la presencia de 10% de DMSO) se usó como como un sistema de reacción. La fosforilación se inició agregando ATP, y la reacción se realizó a 25 °C durante 2 horas, y luego se detuvo agregando 21% de ácido 193 perclorico sobre enfriamiento con hielo. La mezcla de la reacción se centrifugó a 12.000 rpm durante 5 minutos y se absorbió sobre papel P81 (Whatmann) , y luego el papel se lavó cuatro veces, con 75 mM ácido fosfórico, tres veces con agua y una vez con acetona. El papel se secó, y la radioactividad residual se midió usando un contador de centelleo líquido. Los resultados se muestran en la siguiente tabla. El compuesto del ensayo inhibió notablemente la fosforilación de P-GS1 por TPKl . Los resultados sugieren fuertemente que los medicamentos de la presente invención inhiben la actividad de TPK1, de este modo suprimen la neurotoxicidad de AjB y la formación de PHF, y que los medicamentos de la presente invención son eficaces para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de la enfermedad de Alzheimer y las enfermedades mencionadas anteriormente .
Tabla 3 Compuesto N° IC50 (nM) A001 8,9 A002 27 A003 25 A006 13 B010 6 B037 4,8 194 B046 8,3 B051 1,9 B054 4 B063 6 B079 3,3 B084 1,1 B085 1,4 B087 5 B088 6 B090 1,1 B091 1/ B093 0, 28 B094 1,2 B097 2 , 8 BIOO 4,7 B102 0, 62 B103 0, 36 B104 10,6 B105 1,6 B106 1,4 B107 50 B108 6,7 B109 7,7 195 B110 8,2 B112 4,7 B113 4,8 B120 54 B122 63 B128 30 B130 52, 9 B140 8 B143 56 B184 8 B185 0, 67 B186 1,9 B187 2 B189 5 B220 1,1 B217 70,3 B225 64 B234 30 B235 26,9 B236 11 B238 7,8 B239 17 B240 1,2 196 B241 0,9 B242 12 B243 0, 906 B244 0,3 B245 0,44 B246 27 B247 72 B248 32 B249 10 B251 40 B252 5,2 B253 15 B254 3,9 B255 21 B256 1,1 B257 67 B258 12 B259 4,5 B260 0, 76 B261 1,3 B262 1,1 B263 1,2 B264 15 197 B268 13 B269 1,5 B270 0, 79 B271 3,2 B272 0, 98 B273 1,9 B274 3,4 B275 2,1 B276 2,5 B277 8,1 B279 1,1 B280 9,3 B281 5,5 B282 17 B283 3 , 1 B284 9,8 B285 8,9 B286 17 B287 0, 57 B288 40 B289 33 B290 2 B291 2 198 B292 1,5 B293 1,8 B294 1,2 B295 2,7 B296 2,5 B297 23 B298 94 COOl 2,1 C002 8,4 C005 45 C006 9 C067 72 C091 23 C092 63 ClOl 3,5 C102 20,4 C105 45 C106 9 C386 10 C389 34 C390 1,0 DOOl 9 D002 23 199 Ejemplo de Formulación (1) Tabletas Los siguientes ingredientes se mezclaron mediante un método ordinario y se comprimieron usando un aparato convencional . Compuesto del Ejemplo 1 30 mg 200 Celulosa cristalina 60 mg Almidón de maíz 100 mg Lactosa 200 mg Estearato de magnesio 4 mg (2) Cápsulas Blandas Los siguientes ingredientes se mezclaron mediante un método ordinario y con ellos se rellenan cápsulas blandas. Compuesto del Ejemplo 1 30 mg Aceite de oliva 300 mg Lecitina 20 mg Aplicabilidad Industrial Los compuestos de la presente invención tienen actividad inhibidora de TPK1 y son útiles como ingrediente activo de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de enfermedades causadas por el avance anormal de TP 1 tal como enfermedades neurodegenerativas (ej . enfermedad de Alzheimer) y las enfermedades mencionadas anteriormente.

Claims (27)

  1. 201 REIVINDICACIONES Habiendo descripto y determinado la naturaleza y alcance de la presente invención y la manera en que la misma ha de ser llevada a la práctica, se declara que lo que reivindica como invención y de propiedad exclusiva es : Un derivado de pirimidona representado por la fórmula sal de él, o un solvato de él o un hidrato de él: en un grupo alquilo de C3.-C12 que puede ser sustituido; R representa cualquiera de los grupos representados por las siguientes fórmulas (II) a (V) : 202 en donde R1 y R3 independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci-C8; R4 representa un anillo de benceno que puede ser sustituido, un anillo de naftaleno que puede ser sustituido, un anillo de indano que puede ser sustituido, un anillo de tretrahidronaftaleno que puede ser sustituido, o un anillo heterocíclico optativamente sustituido que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo formado por átomo de oxígeno, átomo de azufre y átomo de nitrógeno, y que tiene de 5 a 10 átomos que constituyen el anillo en total; R5 representa un grupo alquilo de Ci-C8 que puede ser sustituido, un grupo cicloalquilo de C3-C8 que puede ser sustituido, un anillo de benceno que puede ser sustituido, un anillo de naftaleno que puede ser sustituido, un anillo de indano que puede ser sustituido, un anillo de tetrahidronaftaleno que puede ser sustituido, o un anillo heterocíclico optativamente sustituido que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo formado por átomo de oxígeno, átomo de azufre y átomos de nitrógeno, y que tiene de 5 a 10 átomos que constituyen el anillo en total; R6 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de Ci-C8 que puede ser sustituido, un anillo de benceno que puede ser sustituido; o R5 y R6 pueden unirse uno a otro para formar junto con el carbono al cual R5 y R6 están unidos, un anillo espiro 203 carbocíclico optativamente sustituido que tiene de 3 a 11 átomos que constituyen el anillo en total; R7 y R8 independientemente reprsentan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci-CB, o R7 y R8 pueden combinarse uno con otro para formar un grupo alquileno de C2-C6; R9 y R10 representan un grupo alquilo de que puede ser sustituido, un grupo cicloalquilo de C3-C8 que puede ser sustituido, un anillo de benceno que puede ser sustituido, un anillo de naftaleno que puede ser sustituido, un anillo heterocíclico optativamente sustituido que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo formado por átomo de oxígeno, átomo de azufre, y átomo de nitrógeno, y que tiene de 5 a 10 átomos que constituyen el anillo en total, o R9 y R10 representan -N (R11) (R12) en donde R11 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de -C3; y R12 representa un grupo alquilo de Cx-Cs, un anillo de benceno que puede ser sustituido, un anillo de naftaleno que- puede ser sustituido, o un anillo heterocíclico optativamente sustituido que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo formado por átomo de oxígeno, átomo de azufre y átomo de nitrógeno, y que tiene de 5 a 10 átomos que constituyen el anillo en total; y X representa CH2, 0 o NR13 en donde R13 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci-C8. 204
  2. 2. El derivado de pirimidona o la sal de él, o el solvato de él o el hidrato de él de acuerdo con la reivindicación .1, caracterizado porque 1 es un grupo metilo.
  3. 3. El derivado de pirimidona o la sal de él o el solvato de él o el hidrato de él de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 , caracterizado porque R es el grupo representado por la fórmula (II) ·
  4. 4. El derivado de pirimidona o la sal de él , o el solvato de él o el hidrato de él de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizado porque cada uno de R2 y R3 es un átomo de hidrógeno .
  5. 5. Un derivado de pirimidona que se selecciona del grupo formado por: 3-metil-2- (2-???-2-feniletilamino) -6-pyridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona; 3-metil-2- (2-oxo-2- (3-fluorofenil) etilamino) -6-piridin-4-il-3JT-pirimidin-4-ona; 3-metil-2- (2-oxo-2- (4-fluorofenil) etilamino) -6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona 3-metil-2- (2-oxo-2- (3-clorofenil) etilamino) -S-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona; 205 3-metil-2- (2-oxo-2- (3 -metilfenil ) etilamino) ~6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona; o una sal de él, o un solvato de él o un hidrato de él.
  6. 6. El derivado de pirimidona o la sal de él, o el solvato de él o el hidrato de él de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 , caracterizado porque R es un grupo representado por la fórmula (III) .
  7. 7. El derivado de pirimidona o sales de él, o el solvato de él o el hidrato de él de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizado porque R6 es un átomo de hidrógeno.
  8. 8. El derivado de pirimidona o las sales de él, o el solvato de él o el hidrato de él de acuerdo con la reivindicación 7 , caracterizado porque cada uno de R7 y R8 es un átomo de hidrógeno .
  9. 9. El derivado de pirimidona o las sales de él, o el solvato de él o el hidrato de él de acuerdo con la reivindicación 7, caracterizado porque cada uno de R7 y R8 es un grupo metilo.
  10. 10. Un derivado de pirimidona que se selecciona del grupo formado por: 206 2- [2- (4-Fluorofenil) morfolin-4-il] -3-metil~6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona ; (S) -2- [2- (4-Fluorofenil)morfolin-4-il] -3 -metil-6-piridin-4-il-3íí-pirimidin-4-ona; 2- [2- (2-Fluorofenil) morfolin-4-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3íT-pirimidin- 4-ona ; (S) -2- [2- (2-Fluorofenil)morfolin-4-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3fr-pirimidin- 4 -ona ; 2- [2- (4-Clorofenil) morfolin-4-il] -3 -metil-6-piridin-4-il-3ií-pirimidin-4-ona; 2- [2- (3-Clorofenil)morfolin-4-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin- 4- ona ; 2- [2- (2-Clorofenil) morfolin-4-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin- 4 -ona ; (S) -2- [2- (2-Clorofenil) morfolin-4-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3JT-pirimidin-4 - ona 2- [2- (4-Bromofenil) morfolin-4-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin- 4 -ona ; (fí) -2- [2- (4-Bromofenil) morfolin-4-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona 2- [2- (3-Bromofenil)morfolin-4-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona (S) -2- [2- (3-Bromofenil)morfolin-4-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3iT-pirimidin- 4 -ona ; 207 2- [2- (2-Bromofenil)morfolin-4-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3H- pirimidin-4-ona; 2- [2- (4-Metilfenil)morfolin-4-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3H- pirimidin-4-ona ; 2- [2- (3-Metilfenil)morfolin-4-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3fí- i imidin-4-ona ; 2- [2- (2-Metilfenil)morfolin-4-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3H- pirimidin-4-ona; (S) -2- [2- (2-Metilfenil) morfolin-4-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3H- plrimidin-4-ona; 2- [2- (4-Cianofenil)morfolin-4-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3H- pirimidin-4-ona ; • 2- [2- (3-Cianofenil)morfolin-4-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3H- pirimidin-4-ona ; (fí) -2- [2- (3-Cianofenil) morfolin-4-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3ií- pirimidin-4-ona; 2- [2- (2-Cianofenil)morfolin-4-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3H- pirimidin-4-ona ; 2- [2- (4-Metoxifenil) morfolin-4-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3H- pirimidin-4-ona; (S) -2- [2- (4-Metoxifenil) morfolin-4-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3ií- pirimidin- 4 -ona ; 2- [2- (3-Metoxifenil)morfolin-4-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3H- pirimidin-4 -ona ; 208 (S) -2- [2- (3-Metoxifenil) morfolin-4-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3H- pirimidin-4-ona; 2- [2- (2-Metoxifenil) morfolin-4-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3H- pirimidin-4-ona; ¦5 (S) -2- [2- (2-Metoxifenil) morfolin-4-il] -3 -metil-6-piridin-4-il-3JÍ- pirimidin-4-ona ; 2- [2- (2-Etoxifenil)morfolin-4-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3fí- pirimidin-4-ona ; 2- [2- (2-Trifluorometoxifenil) morfolin-4-il] -3-metil-6-piridin-4-0 il-3H-pirimidin-4-ona; 2- [2- (5-Fluoro-2-metoxifenil) morfolin-4-il] -3-metil-6-piridin-4- il-3H-pirimidin-4-ona; 2- [2- (4-Fluoro-2-metoxifenil)morfolin-4-il] -3-metil-6-piridin-4- il-3H-pirimidin-4-ona; 5 (3) -2- [2- (4-Fluoro-2-metoxifenil ) morfolin-4-il] -3-metil-6- piridxn-4 -il-3JT-pirimidin-4-ona ; 2- [2- (2 , 5-Dimetoxifenil) morfolin-4-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3H- pirimidin-4-ona ; (S) -2- [2- (2, 5-Dimetoxifenil)morfolin-4-il] -3-metil-6-piridin-4-0 il-3H-pirimidin-4-ona; 2- [2- (2-Cloro-4, 5-difluorofenil)morfolin-4-il] -3-metil-6-piridin- 4-il-3H-pirimidin-4-ona; {S) -2- [2- (2-Cloro-4, 5-difluorofenil) morfolin-4-il] -3-metil-6- piridin-4-il-3Jí-pirimidin-4-ona; 209 2- [2- (2-Bromo-4-fluorofenil) morfolin-4-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona; 2- [2- (2 , 4 -Difluorofenil) morfolin- 4- il] -3-metil-6-piridin-4-il-3ff-pirimidin-4-ona ; (S) -2- [2- (2 , 4-Difluorofenil) morfolin-4-il] ~3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona; 2- [2- (2 , 6-Dimetoxifenil) morfolin-4-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3ií-pirimidin-4 -ona ; (S) -2- [2- (2, 6-Dimetoxifenil) morfolin-4-il] -3-metil-6-piridin~4-il-3ií-pirimidin-4-ona; 2- [2- (2 , 4-Dimetoxifenil) morfolin-4-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3JT-pirimidin- -ona ; (S) -2- [2- (2, 4-Dimetoxifenil) morfolin-4-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona; 2- [2- (2 , 6-Diclorofenil)morfolin-4-il] -3-metil-e-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona; (S) -2- [2- (2, 6-Diclorofenil)morfolin-4-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3íf-pirimidin-4 - ona ; 2- [2- (2 , 6-Difluorofenil) morfolin-4-il] -3-metil-6-piridin~4-il-3.H'-pirimidin- 4-ona; (S) -2- [2- (2 , 6-Difluorofenil) morfolin-4-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3íí-pirimidin-4 -ona; 2- [2- (2-Cloro-6-fluorofenil) morfolin-4-il] -3-metil-6-piridin-4-il -3fí-pirimidin-4 -ona; 210 {S) -2- [2- (2-Cloro-6-fluorofenil) morfolin-4-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona; 2- [2- (4-Fluoro-3-metoxifenil) morfolin-4- il] -3 -metil-6-piridin-4-il-3íí-pirimidin-4-ona; 2- [2- (5-Ciano-2 -metoxifenil) morfolin-4-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3£f-pirimidin-4-ona; (S) -2- [2- (5-Ciano-2-metoxifenil) morfolin-4-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3íT-pirimidin-4-ona; 2- [2- (4-Giano-2-metoxifenil) morfolin-4-il] -3-metil-6-piridin-4 -il-3ff-pirimidin-4-ona; (S) -2- [2- (4-Ciano-2-metoxifenil) morfolin-4-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona; 2- [2- (2 , 4-Difluoro-6-metoxifenil ) morfolin-4-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3fí-pirimidin-4-ona; (3) -2- [2- (2, 4-Difluoro-6-metoxifenil) morfolin-4-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona; 2- [2- (4- (Pirrolidin-l-il-metil) fenil) morfolino-4-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona; (S) -2- [2- (4- (Pirrolidin-l-il-metil) fenil ) morfolino-4-il] -3-metil-6 -piridin-4- il - 3ff-pirimidin-4-ona ; 2- [2- (l-Naftil)morfolin-4-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3i?-pirimidin-4 -ona ; 2- [2- (2-Naftil) morfolin-4 -il] -3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona ; 211 (S) -2- [2- (2-Naftil)morfolin-4-il] ~3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona; 2- [2- (2 , 3-Dihidrobenzofuran-7-il)morfolin-4-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona; (S) -2- [2- (2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)morfolin-4-il] -3-metil-6-piridin-4 - il-3ff-pirimidin-4 -ona; 2- [2- (Benzofuran-2-il) morfolin-4-il] -3-metil-6-plridin-4-il-3Jí-pirimidin-4-ona; y (3) -2- [2- (Benzofuran-2-il)morfolin-4-il] -3-metil~6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona o una sal de él, o un solvato de él o un hidrato de él.
  11. 11. El derivado de pirimidona o la sal de él, o el solvato de él o el hidrato de él de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 , caracterizado porque es el grupo representado por la fórmula (IV) .
  12. 12. El derivado de pirimidona o las sales de él, o el solvato de él o el hidrato de él de acuerdo con la reivindicación 11, caracterizado porque R9 es un anillo de benceno que puede ser sustituido . . 212
  13. 13. El derivado de pirimidona o las sales de él , o el solvato de él o el hidrato de él de acuerdo con la reivindicación 11, caracterizado porque X es CH2.
  14. 14. El derivado de pirimidona o las sales de él, o el solvato de él o el hidrato de él de acuerdo con la reivindicación 11, caracterizado porque X es O.
  15. 15. Un derivado de pirimidona que se selecciona del grupo formado por : 2- [3- (4-Fluorobenzoil) piperidin-l-il] -3 -metil-6-piridin-4-il-3Jí-pirimidin-4-ona; 2- (3-Benzoilpiperidin-l-il) -3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-on ; 2- [3- (2-Metoxibenzoil) piperidin-l-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona; 2- [3- (4-Metoxibenzoil) piperidin-l-il] -3 -metil-6-piridin-4-il-3iT-pirimidin-4-ona; 2- [2- (4-Fluorobenzoil) morfolin-4-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona; 2- (2-Benzoilmorfolin-4-il) -3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona; 2- [2- (2-Metoxibenzoil) morfolin-4-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3H-pir midin-4-ona; 213 2- [2- (4-Metoxibenzoil) morfolin-4-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona; o una sal de él, o un solvato de él o un hidrato de él.
  16. 16. El derivado de pirimidona o la sal de él, o el solvato de él 0 el hidrato de él de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 , caracterizado porque R es el grupo representado por la fórmula (V) .
  17. 17. El derivado de pirimidona o las sales de él, o el solvato de él o el hidrato de él de acuerdo con la reivindicación 16, caracterizado porque R10 es un anillo de benceno que puede ser sustituido .
  18. 18. El derivado de pirimidona o las sales de él, o el solvato de él, o el hidrato de él de acuerdo con la reivindicación 16, caracterizado porque R10 es un anillo heterocíclico que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de oxígeno, átomo de azufre y átomo de nitrógeno, y que tiene un total de átomos de constituyen el anillo de 5 a 10 que pueden ser sustituidos.
  19. 19. Un derivado de pirimidona que se selecciona del grupo formado por : 214 2- [4- (4-Clorobenzoil) iperidin-l-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona; 2- [4- (3 ,4-Dihidro-2H-quinolin-l-carbonil) -piperidin-l-il] -3-metil-6~piridin-4-il-3H~pirimidin-4-ons ; y 2- [4- (2 , 3-Dihidroindol-l-carbonil) -piperidin-l-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona, o la sal de él, o un sol ato de él o un hidrato de él.
  20. 20. Un medicamento caracterizado porque comprende como ingrediente activo una sustancia seleccionada del grupo formado por el derivado de pirimidona representado por la fórmula (I) y una sal de él, y un solvato de él y un hidrato de él de acuerdo con la reivindicación 1.
  21. 21. Un inhibidor de tau proteína cinasa 1 seleccionado del grupo formado por el derivado de pirimidona representado por la fórmula (I) y una sal de él, y un solvato de él y un hidrato de él de acuerdo con la reivindicación 1.
  22. 22. El medicamento de acuerdo con la reivindicación 20, caracterizado porque se usa para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de una enfermedad causada por la hiperactividad de la tau proteína cinasa 1. 215
  23. 23. El medicamento de acuerdo con la reivindicación 20, caracterizado porque se usa para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de una enfermedad neurodegenerativa.
  24. 24. El medicamento de acuerdo con la reivindicación 23, caracterizado porque la enfermedad se selecciona del grupo formado por enfermedad de Alzheimer, accidentes cerebrovasculares isquémicos, síndrome de Down, derrame cerebral debido a angiopatía amiloide cerebral, parálisis supranuclear progresiva, parkinsonismo panencefálico esclerosante subagudo, parkinsonismo postencefalítico, encefalitis pugilistica, complejo de parkinsonismo de Guam-demencia, enfermedad del cuerpo de Lewy, enfermedad de Pick, degeneración corticobasal , demencia frontotemporal , demencia vascular, lesiones traumáticas, trauma de cerebro y médula espinal, neuropatías periféricas, retinopatías y glaucoma.
  25. 25. El medicamento de acuerdo con la reivindicación 20, caracterizado porque se selecciona del grupo formado por diabetes no insulino dependiente, obesidad, enfermedad depresiva maníaca, esquizofrenia, alopecia, cáncer de mamas, carcinoma pulmonar de células no pequeñas, cáncer de tiroides, leucemia de células T o B, y un tumor inducido por virus. 216
  26. 26. Un derivado de pirimidona representado por la fórmula (VI) o una sal de él, o un solvato de él o un hidrato de él: en donde R1 representa un grupo alquilo de Cx-Ci2 que puede ser sustituido .
  27. 27. Un derivado de pirimidona representado por la fórmula (VII) o una sal de él, o un solvato de él o un hidrato de él: en donde R1 representa un grupo alquilo de Ci~Ci2 que puede ser sustituido .
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