MXPA03008057A - Composiciones farmaceuticas con sabor oculto. - Google Patents

Abstract

Una composicion farmaceutica con sabor oculto que comprende una microcapsula en donde la microcapsula comprende un nucleo de agente farmaceuticamente activo recubierto con una cantidad efectiva de un recubrimiento enterico insoluble en agua para ocultar el sabor, en donde el recubrimiento comprende un copolimero de acido metacrilico-acrilato etilico de acidez tenue.

Description

COMPOSICIONES FARMACEUTICAS CON SABOR OCULTO REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama beneficio de la solicitud provisional con número de serie 60/273,473, presentada el 5 de marzo del 2001 , que se incorpora a la presente mediante referencia.

CAMPO TECNICO La presente invención se relaciona con novedosas composiciones farmacéuticas con sabor oculto. Particularmente, esta invención se relaciona con composiciones farmacéuticas con sabor oculto que comprenden microcápsulas que se reconstituyen con un vehículo líquido para su administración oral, que oculta de manera efectiva el sabor de los farmacéuticos o suplementos nutricionales que tienen un sabor amargo o indeseable característico.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Se pueden administrar agentes farmacéuticamente activos al paciente en muchas formas, siendo la administración oral la más popular. Se pueden dar agentes activos al paciente de manera oral como soluciones líquidas, emulsiones suspensiones o en forma sólida como cápsulas o tabletas. Los lactantes, niños, personas de mayor edad y otras personas son incapaces de tragar tabletas y cápsulas enteras. Por ello, en casos en donde la dosis a ser administrada no se puede hacer en una cápsula o tableta muy pequeña, se desea proveer la medicina en una forma líquida o masticable, y la administración directa como polvo o gránulos en suspensión también sería ventajosa. Muchos ingredientes activos, como los antibióticos, poseen un sabor fuerte y desagradable. En particular ingredientes activos con sabor desagradable incluye inhibidores de girasa; particularmente los de los tipos de naftiridona-ácido carboxílico y quinolona-ácido carboxílico; particularmente, aquellos seleccionados de levofloxacina, ciprofloxacina, norfloxacina, ofloxacin o enoxacin. Cuando un ingrediente activo está formulado como una tableta o cápsula que tiene que ser tragada entera, el sabor del ingrediente activo generalmente no es un problema ya que la cápsula evita que el ingrediente activo haga contacto con la boca y la tableta puede estar recubierta para evitar el contacto del agente activo con la boca durante el corto lapso en que la tableta se encuentre en la boca. En contraste, ocultar las características de sabor desagradables del ingrediente activo es un factor extremadamente importante en la formulación de farmacéuticos líquidos y masticables. La facilidad de paso por el paladar de la dosis líquida o masticable es un factor crítico para asegurar el cumplimiento del paciente.

En algunos casos, el sabor desagradable del agente activo en una fórmula líquida o masticable puede ser superado al añadir ingredientes saborizantes y edulcorantes para mejorar el sabor y la facilidad del paso por el paladar. Sin embargo, cuando el agente activo posee un sabor particularmente fuerte o amargo, como el caso de muchos antibióticos, la simple adición de dichos ingredientes saborizantes y edulcorantes es insuficiente para mejorar el sabor y la facilidad de paso por el paladar. Conforme a esto, se han empleado diversas composiciones de recubrimiento con sabor oculto para la formulación de formas de dosis de suspensión líquida y tabletas masticables. Además de ocultar completamente el sabor, una liberación rápida y completa es crítica para los efectos benéficos de un ingrediente activo a facilitarse a un paciente. Sin embargo, la composición también debe preservar la estabilidad del ingrediente activo en un ambiente húmedo previo a su uso. Para asegurar la biodisponibilidad que equivalga a una formulación de tableta a una composición de gránulos recubiertos, se debe formular el recubrimiento para que libere el ingrediente activo en un ambiente apropiado. Por ejemplo, se sabe de numerosos ingredientes activos que tienen una venta de absorción en el intestino delgado superior y que la absorción en el intestino delgado se reduce de manera significativa (S. Harder, U. Fuhr, D. Beermann, A. H. Staib, Br, J. Clin.Pharmac, 1990, 30, 35). En gente de mayor edad, ocurren frecuentemente desviaciones del pH gástrico en dirección de un medio hipoácido. En un intento para asegurar la biodisponibilidad, se han diseñado ciertas formulaciones recubiertas ¡nsolubles en agua (utilizando un "recubrimiento entérico inverso") para que se disuelvan en un medio ácido tenue como el de un pH 4.5, por ejemplo, el ambiente ácido del estómago. Sin embargo, se ha descubierto que el uso de una formulación de recubrimiento entérico inverso no resulta en la biodisponibilidad reproducible para todos los pacientes debido a la variabilidad física entre pacientes durante el paso de una formulación de recubrimiento entérico inverso a través del tracto gastrointestinal. La patente de E.U.A. 5,599,556 describe formulaciones líquidas en donde el ingrediente activo está recubierto con un recubrimiento polimérico exterior individual derivado de proteínas de cereal en grano de prolamina y un agente plastificante. Los recubrimientos están diseñados para que se degraden rápidamente una vez que la composición abandona la boca. La patente de E.U.A. 5,489,436 describe tabletas masticables hechas a partir de un medicamento recubierto en donde el recubrimiento es un "recubrimiento entérico inverso" diseñado para ser soluble en el pH ácido del estómago, pero que sea relativamente insoluble en la boca. Los recubrimientos comprenden una mezcla polimérica de metacrilato dimetilaminoetílico y éster de ácido metacrílico neutral y un éster de celulosa. La patente de E.U.A. 6,136,347 describe microcápsulas con sabor oculto para utilizarse en formulaciones de suspensiones liquidas, particularmente en jugos con base de aceite o un líquido adecuado como agua. La microcápsula comprende un gránulo de ingrediente activo recubierto con un recubrimiento polimérico exterior individual derivado de agentes formadores de película como metilo neutral y compuestos de éster de ácido polimetacrílico. Los recubrimientos están diseñados para que sean insolubles en agua y se degraden rápidamente una vez que la composición llega al ambiente ácido del estómago. Por ello existe la necesidad de una composición con sabor oculto insoluble en agua que sea estable, biodisponible y retenga su integridad de recubrimiento y, con ello, sus propiedades de encubrimiento de sabor en un ambiente acuoso, de pH neutral o de pH ácido durante un período extendido, pero que exhiba una biodisponibilidad inmediata después de dirigirse hacia el intestino. Un objetivo de la presente invención es proveer composiciones farmacéuticas con sabor oculto. Un objetivo de la presente invención es proveer composiciones farmacéuticas con sabor oculto que comprenden microcápsulas, que se reconstituyen con un vehículo líquido para su administración oral.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención provee composiciones farmacéuticas con sabor oculto que comprenden una microcápsula, en donde la microcápsula comprende un núcleo de agentes farmacéuticamente activos recubierto con una cantidad efectiva de un recubrimiento entérico insoluble en agua para ocultar el sabor, en donde el recubrimiento comprende un copolímero de ácido metacrílico-acrilato etílico de acidez tenue. Una modalidad de la invención es una composición farmacéutica con sabor oculto en donde el agente farmacéuticamente activo es un fármaco antibiótico. Otra modalidad de la invención es una composición farmacéutica con sabor oculto en donde el fármaco antibiótico se selecciona de levofloxacina. Una modalidad de la invención también incluye un método para reconstruir una composición farmacéutica con sabor oculto de conformidad con la invención en un vehículo líquido como un jugo aceitoso para administración oral.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención provee composiciones farmacéuticas con sabor oculto que comprenden microcápsulas, en donde las microcápsulas comprenden un agente farmacéuticamente activo recubierto con una cantidad efectiva de un recubrimiento entérico insoluble en agua para ocultar el sabor, en donde el recubrimiento comprende un copolímero de ácido metacrílico-acrilato etílico de acidez tenue. La invención se relaciona en particular con en una composición farmacéutica con sabor oculto que comprende un agente farmacéuticamente activo que cuenta con un sabor desagradable y que es recubierto con un recubrimiento entérico. Los recubrimientos entéricos son aquellos que son ¡nsolubles en los niveles de pH ácido del estómago y que son solubles en el pH básico del intestino. Los recubrimientos proveen una capa protectora que oculta las características de sabor desagradable del ingrediente activo mientras pasan a través de la boca, y que permanece estable en el ambiente ácido del estómago debido a su baja solubilidad, pero que es fácilmente soluble en el intestino y, con ello, provee la liberación inmediata del ingrediente activo en el intestino. Los recubrimientos entéricos encapsulan el ingrediente activo, ocultando de manera efectiva y estable el sabor del agente activo y simultáneamente proporcionando biodisponibilidad reproducible a una población de pacientes variada. La composición farmacéutica con sabor oculto de la presente invención utiliza un recubrimiento entérico de acidez tenue, soluble en el pH básico del intestino, generalmente por encima de un pH de alrededor de 5.5, preferiblemente superior a alrededor de 6.0. Los recubrimientos proveen una rápida liberación y absorción del fármaco, lo cual es generalmente deseable en el caso de formas de dosis líquidas. En una modalidad de una composición con sabor oculto de la presente invención, el agente farmacéuticamente activo es un fármaco antibiótico seleccionado a partir del tipo de naftiridona-ácido carboxílico o quinolona-ácido carboxílico; particularmente levofloxacina, ciprofloxacina, norfloxacina, ofloxacin, enoxacin u otros antibióticos relacionados con quinolona, 'así como otros antibióticos conocidos que tengan un sabor desagradable y estén formulados para su administración líquida oral como cefalosporinas, antibióticos de macrolida, penicilinas y similares. Otros agentes activos que pueden emplearse de manera benéfica en las composiciones de la invención incluyen fármacos analgésicos como tramadol o codeína, fármacos antiinflamatorios como ibuprofeno, naproxeno y otros NSAID's (fármacos antiinflamatorios no esteroidales). Otros agentes activos para los cuales se pueden emplear las composiciones de la invención incluyen fármacos para suministro en el tracto intestinal, que incluyen pero no se limitan a: antihistaminas, antibacteriales, antimicrobiales, descongestionantes, anti-depresivos, anti-sicóticos, antivírales, oncolíticos, vacunas, antiepilépticos como topiramato, compuestos contra el asma, antiespasmódicos y similares. Una modalidad de esta invención incluye una composición farmacéutica con sabor oculto para su administración oral, en donde el antibiótico es levofloxacina recubierta con una cantidad efectiva de un recubrimiento entérico insoluble en agua para ocultar el sabor que comprende un copolímero de ácido metacrílico-acrilato etílico de acidez tenue. Levofloxacina (que se comercializa bajo la marca: LEVAQUIN®) es el INN (nombre no propietario Internacional) para un compuesto que tenga el número de registro del CAS 100986-85-4 (sociedad de químicos abstractos) y nombre de índice CAS: ácido (3S)-9-fluoro-2,3-dihidro-3-metil-10-(4-metil-1-piperazinil)-7-oxo-7H-pirido[1 ,2,3-de]-1 ,4-benzoxazina-6-carboxílico.

El agente farmacéuticamente activo está presente en la composición en una cantidad terapéuticamente efectiva, cuyas cantidades producen la respuesta terapéutica deseada mediante la administración oral y que un experto en la técnica puede determinar fácilmente. Al determinar dichas cantidades, se deben considerar el compuesto particular a ser administrado, las características de biodisponibilidad del agente, el régimen de dosis, la edad y peso del paciente y otros factores. En una modalidad de la presente composición, la cantidad terapéuticamente efectiva de la levofloxacina antibiótica está presente en una escala de alrededor de un gramo a aproximadamente 5 gramos de levofloxacina por 100 mL de una composición reconstituida. En otra modalidad de la presente composición, la cantidad terapéuticamente efectiva está en la escala de alrededor de 2.5 gramos a aproximadamente 5 gramos de levofloxacina por cada 100 mL de una composición reconstituida. En una modalidad adicional de la presente composición, se selecciona la cantidad terapéuticamente efectiva a partir de un gramo de levofloxacina por 100 mL de una composición reconstituida, alrededor de 2.5 gramos de levofloxacina por 100 mL de una composición reconstituida o alrededor de 5 gramos de levofloxacina por 100 mL de una composición reconstituida. De conformidad con la invención, el agente activo se recubre por aspersión con un recubrimiento de copolímero de MAE (ya sea directamente o posterior a la granulación) y posteriormente el agente recubierto se agrega de manera coloidal con otros aditivos farmacéuticamente aceptables como edulcorantes o saborizantes y similares. De conformidad con la invención, se provee un agente farmacéuticamente activo con sabor oculto que comprende un núcleo de agente activo, asociado opcionalmente con adyuvantes farmacéuticos inactivos; el núcleo está recubierto con una cantidad efectiva de un recubrimiento entérico insoluble en agua para ocultar el sabor que comprende un copolímero de MAE (ácido metacrílico-acrilato etílico) de acidez tenue. Se provee el agente activo con sabor oculto para su reconstitución con un vehículo líquido para su administración oral como una composición farmacéutica líquida como una solución, emulsión o suspensión, con un pH ácido menor a alrededor de 5.5. Se describen en la presente los detalles del recubrimiento entérico utilizado en el agente farmacéuticamente activo y las técnicas del recubrimiento del mismo. La difusión y solubilidad del recubrimiento depende de las propiedades fisicoquímicas del recubrimiento de copolímero y el fármaco que se está recubriendo. El recubrimiento de copolímero cuando se utiliza en la presente invención provee las características deseadas de difusión, estabilidad y liberación. Es decir, el recubrimiento oculta de manera apropiada el sabor mientras se encuentra en la boca y es insoluble en el estómago, pero la desintegración y difusión del agente activo cuando se encuentra presente en los niveles de pH básico del intestino es inmediata. Las características de difusión que así se obtienen proveen la biodisponibilidad inmediata del agente activo como se desea en lo general en una composición líquida. De conformidad con técnicas conocidas para un experto en la técnica, se pueden moler las partículas del agente activo, particularmente si las partículas tienen una forma y tamaño irregular. El agente activo molido o sin moler posteriormente se granula previo al recubrimiento. Preferiblemente, los núcleos de agente activos a ser recubiertos estarán en la escala de alrededor de 3 a aproximadamente 500 mieras. El grosor óptimo del material de recubrimiento aplicado en el núcleo de agente activo dependerá de las características fisicoquímicas del agente activo y de la cantidad efectiva del recubrimiento para ocultar el sabor. En una modalidad de la invención, una cantidad efectiva del recubrimiento para ocultar el sabor es una relación de peso de peso de recubrimiento a peso del agente activo en una escala de alrededor de 0.5 a aproximadamente 1.5 o de alrededor de 1.5 a aproximadamente 0.5. Una modalidad de la invención incluye una cantidad efectiva del recubrimiento para ocultar el sabor en donde la reacción de peso del peso de recubrimiento al peso del agente activo está en una escala de alrededor de 0.75 a aproximadamente 1.25 o de alrededor de 1.25 a aproximadamente 0.75. Una modalidad de la invención también incluye una cantidad efectiva del recubrimiento para ocultar el sabor en donde la relación de peso del peso de recubrimiento al peso del agente activo es una relación de peso de alrededor de 1.0 a aproximadamente 1.0.

Se describen en la presente los ingredientes para el recubrimiento de copolímero utilizado en la composición de sabor oculto. El copolímero de MAE preferido se selecciona de las mezclas de copolímeros que se venden bajo la marca comercial KOLLICOAT® MAE 30 DP o KOLLIOCAT® MAE 100 P, preferiblemente KOLLICOAT® MAE 30 DP. El recubrimiento de copolímero de MAE es un copolímero aniónico de acidez tenue derivado del ácido de metacrilato-acrilato etílico con un peso molecular medio de 250,000. El copolímero MAE preferido está diseñado para ser soluble en el pH básico del intestino, generalmente por encima de un pH de alrededor de 5.5, preferiblemente por encima de un pH de alrededor de 6.0 e ¡nsoluble en un vehículo líquido como el que se utiliza para su reconstitución, que tenga un pH ácido menor a alrededor de 5.5. Se pueden añadir otros aditivos opcionales al recubrimiento de copolímero, incluyendo plastificant.es adecuados o intensificadores de brillo (como 1 ,2-propilenglicol, citrato trietílico, polietilenglicoles o triacetina), agentes anti-espuma (como anti-espuma de silicón), excipientes (como talco, Syloil, Aerosil, caolín o pigmentos) o un copolímero de polivinilpirrolidona o 2-cinil-piridina(V)/est¡reno(S). Se puede lograr la preparación de la composición mediante una variedad de técnicas de recubrimiento conocidas en la técnica, incluyendo recubrimiento por aspersión y técnicas de granulación en húmedo. Preferiblemente se utiliza una unidad Glatt GPCG 1 de inserción con rotor para aplicar el recubrimiento. Generalmente, el material de recubrimiento MAE se disuelve en agua para formar una solución. Se elimina el agua en el procedimiento de secado y por ello no está presente la composición final. La concentración total de copolímero en las soluciones de recubrimiento puede variar, generalmente en la escala de alrededor de 5 a aproximadamente 30% en peso (p/p); y preferiblemente, la concentración total de copolímero en la solución de recubrimiento es de alrededor de 17.55% p/p. Una vez que se obtiene los núcleos recubiertos en seco, los núcleos recubiertos se agregan de manera coloidal opcionalmente con adyuvantes farmacéuticamente aceptables como estabilizadores de pH, agentes acidificantes, conservadores, agentes colorantes y agentes edulcorantes opcionales, agentes para eliminar amargura, agentes saborizantes o mezclas de los mismos. El farmacéutico puede formar así una preparación para administración oral como una suspensión líquida o como un polvo para su reconstitución con un vehículo líquido previo a su suministro. Agentes edulcorantes opcionales incluyen, pero no se limitan a: edulcorantes de azúcar como monosacáridos, disacáridos y polisacáridos. Ejemplos de edulcorantes de azúcar adecuados incluyen pero no se limitan a xilosa, ribosa, glucosa, mañosa, galactosa, fructosa, dextrosa, sacarosa, maltosa, almidón parcialmente hidrolizado o sólidos de jarabe de maíz o alcoholes de azúcar como sorbitol, xilitol, manitol, glicerina y combinaciones de los mismos. Preferiblemente, el tipo de glicerina utilizado es de grado U.S.P. La cantidad de edulcorante de azúcar utilizado en la composición variará dependiendo del grado de endulzado deseado para la composición en particular. Generalmente la cantidad total de edulcorante de azúcar utilizado estará en la escala de 0 a aproximadamente 100 gramos por 100 mL de la composición. Preferiblemente, la cantidad de edulcorante de azúcar utilizado estará en la escala de alrededor de 0 gramos a aproximadamente 10 gramos por 100 mL de composición. Preferiblemente, la cantidad de edulcorante de azúcar utilizado estará en la escala de alrededor de 2 gramos a aproximadamente 3 gramos por 100 mL de composición. Se puede emplear opcionalmente edulcorantes artificiales en lugar de o adicionalmente a los edulcorantes de azúcar como el agente edulcorante. Preferiblemente, una composición de encubrimiento de sabor comprende un edulcorante artificial como el agente edulcorante, que incluye pero no se limita a: aspartame, sucralosa, ciclamatos, sacarina, acesulfame K o mezclas de los mismos. Preferiblemente el edulcorante artificial es sucralosa. La cantidad de edulcorante artificial utilizada en la composición variará dependiendo del grado de endulzado deseado para la composición en particular. La cantidad de edulcorante artificial utilizada en la composición puede variar dentro de la escala de alrededor de 0.45 a aproximadamente 1.7 gramos por 100 mL de composición. Preferiblemente, la cantidad de edulcorante artificial utilizado está en la escala de alrededor de 1 gramo por 100 mL de composición. En otras modalidades de la presente invención se puede emplear un agente eliminador de amargura adicional a un agente de edulcorante y a un agente saborizante. Los agentes eliminadores de amargura incluyen, y no se limitan a: agentes eliminadores de amargura naturales, agentes eliminadores de amargura artificiales o agentes eliminadores de amargura que inhiban una respuesta quimiosensorial en la boca o nariz o mezclas de los mismos. Agentes eliminadores de amargura para su uso en la presente invención están comercialmente disponibles, como los comercializados bajo los nombres Prosweet FL N&A K (por Virginia Daré), Bitterness Modifier 36734 (por Bush, Boake and Alien, Inc.), Natural Taste Masker 501.441/A and Special Taste Masker Compound 501.437/A (por Firmenich, Inc.), y pueden ser identificados por los expertos en la técnica. Los agentes saborizantes opcionales añadidos a la mezcla pueden ser del tipo y cantidad deseados para la suspensión en particular para que cumpla con las preferencias dictadas por el consumidor enfocado a dicha suspensión, como un paciente adulto o pediátrico. Agentes saborizantes adecuados incluyen sabores naturales, sabores de frutas naturales, sabores artificiales, sabores de fruta artificiales, mejoradores de sabor o mezclas de los mismos. Sabores naturales, sabores artificiales o mezclas de los mismos incluyen y no se limitan a: menta (como menta o menta verde), mentol, canela, vainilla, vainilla artificial, chocolate, chocolate artificial o chicle. Sabores de fruta naturales, sabores de fruta artificiales o mezclas de los mismos incluyen y no se limitan a: cereza, uva, naranja, fresa o limón. Mejoradores de sabor incluyen y no se limitan a: ácido cítrico. Se proveen generalmente agentes saborizantes como un componente menor de la formulación en cantidades efectivas para proveer un sabor detectable al paladar en la formulación. Los agentes sabonzantes generalmente están presentes en la formulación en cantidades en la escala de alrededor de 0.02 a aproximadamente 0.06 gramos por cada 100 mL de la formulación. Preferiblemente, los agentes saborizantes están presentes en una cantidad en la escala de alrededor de 0.04 gramos por 100 mL de la formulación. La formulación puede contener estabilizadores de pH como ácido cítrico, que se añaden a la formulación para estabilizar el pH de la formulación y evitar el crecimiento de microbios. Se añade convenientemente el ácido cítrico ya que un pH menor evitará el crecimiento de microbios y ayudará a la estabilidad del producto. También es deseable incluir un agente acidificante a la formulación de la presente invención para mantener la integridad del recubrimiento entérico con sabor oculto y para estabilizar el pH después de la reconstitución para reforzar el efecto de un conservador. Los agentes acidificantes que aplican para su uso en la presente invención son aquellos que son ácidos en un vehículo líquido y son capaces de disminuir y mantener el pH del vehículo líquido por debajo de alrededor de pH 5.0. El agente acidificante incluye y no se limita a: ácido cítrico, ascorbato de sodio o ácido ascórbico. En el caso de la presente formulación, se prefiere el ácido cítrico. Se pueden utilizar uno o más de dichos agentes acidificantes en una cantidad para disminuir el pH de una formulación reconstituida por debajo de alrededor de pH 5.0.

Los conservadores utilizados en la presente invención incluyen pero no se limitan a: benzoato de sodio, sorbato de potasio, sales de edetato (también conocidas como sales de ácido etilenodiaminotetracético, o EDTA, como el edetato disódico), parabenos (como metilo, etilo, propilo, y ésteres de ácidos butil p-hidroxibenzoico o mezclas de los mismos) o mezclas de los mismos. Los conservadores mostrados anteriormente son ejemplares, pero cada conservador debe ser evaluado sobre una base empírica, en cada formulación, para asegurar la compatibilidad y eficacia del conservador. Los expertos en la técnica conocen métodos para evaluar la eficacia de los conservadores en formulaciones farmacéuticas. Se prefieren los ingredientes conservadores como benzoato de sodio, propilparabeno, butilparabeno o mezclas de los mismos y se pueden añadir a una formulación farmacéutica que contenga levofloxacina, aunque se pueden sustituir con otros conservadores farmacéuticamente aceptables. Los conservadores están opcionalmente presentes en cantidades de hasta alrededor de 1 gramo por 00 mL de la formulación de la invención. En una modalidad de la invención, un conservador individual puede estar presente en una cantidad en la escala de alrededor de 0 a aproximadamente 0.5 gramos por 100 mL de la formulación. También se pueden incorporar agentes colorantes en la formulación para proveer un color llamativo a la formulación reconstituida. Se deben seleccionar los agentes colorantes para evitar incompatibilidades químicas con los otros ingredientes en la formulación. Dichos agentes colorantes para su uso en una formulación farmacéutica son muy conocidos para los expertos en la técnica. Como se mencionó anteriormente, las formulaciones para ocultar el sabor de la presente invención satisfacen los requerimientos únicos de una formulación líquida reconstituida. De conformidad con la invención, se provee una formulación que es estable: se mantienen las propiedades de encubrimiento de sabor en un vehículo líquido después de su reconstitución durante por lo menos la duración del periodo de tratamiento (en el caso de antibióticos, 7 a 14 días), y simultáneamente proporcionando un encubrimiento de sabor apropiado cuando se administra el producto. Para ilustrar de manera adicional la presente invención y las ventajas de la misma, se proporciona los siguientes ejemplos específicos, entendiéndose que estos ejemplos tienen el propósito únicamente de ser ilustrativos sin funcionar como una restricción sobre el alcance de la presente invención.

EJEMPLO 1 Composición de levofloxacina con sabor oculto El ejemplo 1 describe escalas para los compuestos utilizados en modalidades de la presente invención: EJEMPLO 1 Composición cuantitativa de núcleos de levofloxacina recubiertos Componente Escala (mg) Hemihidrato de levofloxacina 3-257 Metilcelulosa hidroxipropílica 1.0-10.0 Agua purificada 50-250 Copolímero de ácido metacrílico 50-375 Propilenglicol 10-50 Agua purificada 1.08-8.0 Se eliminó el agua después del procedimiento EJEMPLO 2 Composición para ocultar sabor El cuadro en el ejemplo 2 muestra los componentes en una formulación de la invención, en donde el peso del núcleo de agente activo de alrededor de 250 mg y una solución de recubrimiento de 17.55% p/p, que comprende un peso de copolímero de MAE de alrededor de 250 mg, un peso en agua de alrededor de 4 mg y un peso de plastificante de polipropilenglicol de alrededor de 40 mg, corresponde a una relación de peso de 1 :1 de MAE: núcleo recubierto.

EJEMPLO 2 Composición cuantitativa de núcleos de levofloxacina recubiertos Componente Cantidad (mg) Hemihidrato de levoflaxina 256.15 Metilcelulosa hidroxipropílica 3.8422 Agua purificada 24.23 Copolímero de ácido metacrílico 259.989 Propilenglicol 39.0089 Agua purificada 3.98 a Se eliminó el agua después del procedimiento EJEMPLO 3 Procedimiento de manufactura para un núcleo recubierto de ácido estable de levofloxacina con sabor oculto Se preparó un núcleo recubierto estable ácido de levofloxacina con sabor oculto de la siguiente manera: Pesado v molido 1. Pesar los ingredientes que se muestran en el ejemplo 2. 2. Moler la sustancia de fármaco pura con un molino apropiado.

Preparación de solución aglutinante Combine el agua purificada y el polvo de metilcelulosa hidroxipropílica en un tanque de acero inoxidable y mezcle profusamente hasta que se hidrate.

Preparación de solución de recubrimiento 1. Pese el propilenglicol, el agua purificada y el material MAE. 2. - Añada el propilenglicol al agua purificada y mezcle. 3. - Añada el MAE a la mezcla anterior y continúe mezclando con un mezclador adecuado. Mezcle durante 10-20 minutos hasta que todo se disperse. 4. - Reduzca la velocidad del mezclador y continúe mezclando si es necesario.

Granulación con rotor 1. Coloque el hemihidrato de levofloxacina en un granulador con rotor Glatt GPCG 1. 2. - Establezca los parámetros de procesamiento apropiados que se muestran en el cuadro 1. Ajuste estos parámetros según sea necesario durante el procesamiento. 3. - Asperse la cantidad de solución aglutinante de metilcelulosa hidroxipropílica para formar pequeños gránulos finos. 4. Seque los gránulos y descárguelos para un procesamiento posterior.

Instrucciones para recubrimiento con rotor 1. Pese la cantidad apropiada de solución de recubrimiento para el recubrimiento con ácido estable en un contenedor apropiado. 2. - Arme el rotor o continua a partir del paso 2 de granulación con rotor utilizando los parámetros apropiados y el equipo que se muestran en el cuadro 1. 3. Inicie la aspersión con la solución MAE. 4. Mantenga una temperatura de producto a alrededor de 40°C. 5. - Descargue los núcleos recubiertos en tambor (es) de fibra revestidos con bolsas de polietileno y pesen una báscula apropiada para determinar el rendimiento. El cuadro 1 resume los parámetros de recubrimiento para el lote.

CUADRO 1 Parámetros de recubrimiento para perlas de levofloxacina recubiertas fabricadas utilizando un recubridor Qlatt GPCG-1 de inserción con rotor Tamaño de lote (kg) 4.3 Temperatura de entrada durante aspersión (°C) 67-75 Temperatura de producto durante aspersión (°C) 41-50 Temperatura de desfogue durante aspersión (°C) 39-49 Tamaño de boquilla (mm) 1.2 Aire para atomización (bar) 1-3 Velocidad del aire (m/seg) 4.5-5.5 Velocidad del rotor (rpm) 1080 Velocidad de aspersión (g/min) 16-18.4 Tiempo de aspersión (min) 300 Tiempo de secado (min) 2- 5 Temperatura de secado de producto (°C) 68-70 EJEMPLO 4 Composición de levofloxacina con sabor oculto Posterior al recubrimiento de los núcleos de levofloxacina, las modalidades de la presente invención incluyen una formulación en donde los núcleos recubiertos son agregados de manera coloidal con un polvo excipiente con las escalas de componentes que se muestran en el ejemplo 4: EJEMPLO 4 Composición cuantitativa de polvo para mezcla de excipiente para su uso con levofloxacina recubierta para reconstitución (250 mq/5 mL cuando se reconstituye) Componente Escala (gms) Celulosa microcristalina y celulosa 0.05-0.50 carboximetílica, NA NF Sacarosa, NF 0.5-5.0 Sabor a ponche de frutas N&A 0-0.5 FD&C rojo #40 0-0.1 Acido cítrico anhidro USP 0.005-1.0 Acido benzoico 0.001 -0.1 Goma de xantano USP, EP, JPE 0.001 -0.0 Sucralosa NF (sustancia pura, no polvo comercial) 0.05-0.10 EJEMPLO 5 Composición de levofloxacina con sabor oculto Posterior al recubrimiento de los núcleos de levofloxacina, las modalidades de la presente invención incluyen una formulación en donde los núcleos recubiertos son agregados de manera coloidal con un jugo aceitoso dentro de las escalas de componentes que se muestran en el ejemplo 5: EJEMPLO 5 Composición cuantitativa de diluyente no acuoso para su uso con levofloxacina recubierta para reconstitución (250 mg/5 mL cuando se reconstituye) Componente % P/P Lecitina (lecitina de soya o equivalente) 0.05-2.5 Azúcar NF de repostería 10-90 Sabor a menta 0.01-0.5 Triglicéridos de cadena media 20-70 EJEMPLO 6 Composición de levofloxacina con sabor oculto Posterior al recubrimiento de los núcleos de levofloxacina, una modalidad de la presente invención es una formulación en donde los núcleos recubiertos son agregados de manera coloidal con un polvo excipiente con los componentes que se muestran en el ejemplo 6: EJEMPLO 6 Composición cuantitativa de polvo para mezcla de excipiente para su uso con levofloxacína recubierta para reconstitución (250 mq/5 mL cuando se reconstituye) Componente Cantidad (gms) Celulosa microcristalina y celulosa 0.275 carboximetílica, NA NF Sacarosa, NF 2.5 Sabor a ponche de frutas N&A 0.0075 FD&C rojo #40 0.002 Acido cítrico anhidro USP 0.025 Acido benzoico 0.005 Goma de xantano USP, EP, JPE 0.005 Sucralosa NF (sustancia pura, no polvo comercial) 0.051 EJEMPLO 7 Composición de levofloxacina con sabor oculto Posterior al recubrimiento de los núcleos de levofloxacina, una modalidad de la presente invención es una formulación en donde los núcleos recubiertos son agregados de manera coloidal con un jugo aceitoso dentro de las escalas de componentes que se muestran en el ejemplo 7: EJEMPLO 7 Composición cuantitativa de diluyente no acuoso para su uso con levofloxacina recubierta para reconstitución (250 mg/5 mL cuando se reconstituye) Componente % p/p Lecitina (lecitina de soya o equivalente) 1.0 Azúcar NF de repostería 55.0 Sabor a menta 0.03 Triglicéridos de cadena media 43.97 EJEMPLO 8 Composición de levofloxacina con sabor oculto Una modalidad de la presente invención incluye una formulación con la composición que se muestra en el cuadro del ejemplo 8 para formar una suspensión líquida reconstituida para su administración oral adecuada para uso pediátrico o adulto.

EJEMPLO 8 Composición cuantitativa de polvo de levofloxacina para su reconstitución con agua (250 mg/5 mL cuando se reconstituye) Componente g/5mL Hemihidrato de levofloxacina 0.256a Metilceiulosa hidroxipropílica 0.004a Agua purificada USP, NF (para el aglutinante de — metilceiulosa hidroxipropílica evaporado durante el procedimiento como una solución al 3% p/p) Copolímero de ácido metacrílico 0.260a Celulosa microcristalina y celulosa 0.275 carboximetílica, NA NF Sacarosa, NF 2.5 Sabor a ponche de frutas N&A 0.0075 FD&C rojo #40 0.002 Acido cítrico anhidro USP 0.025 Acido benzoico 0.005 Sucralosa NF (sustancia pura, no polvo comercial) 0.051 Propilenglicol USP 0.039 Goma de xantano USP, EP, JPE 0.005 Agua qs ad 5.0 mLb a Con base en el nivel de recubrimiento teórico inicial del 100%. La cantidad real depende de la potencia de ensayo de las perlas de levofloxacina recubiertas empleadas en el lote. b El agua será añadida por el farmacéutico antes del suministro.

Claims (14)

NOVEDAD PE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1.- Una composición farmacéutica con sabor oculto que comprende una microcápsula, en donde la cápsula comprende un núcleo de agente farmacéuticamente activo recubierto con una cantidad efectiva para ocultar eí sabor de un recubrimiento entérico insoluble en agua, y en donde el recubrimiento comprende un copolímero de ácido metacrílico-acrilato etílico de acidez tenue.

2. - La formulación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el agente farmacéuticamente activo es un fármaco seleccionado de antibióticos, analgésicos, fármacos antiinflamatorios, antihistamínícos, antibacteriales, antimicrobianos, descongestionantes, antidepresivos, antipsicóticos, antivirales, oncolíticos, vacunas, antiepilépticos, compuestos contra el asma o antiespasmódicos.

3. - La formulación de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque el fármaco es un fármaco antibiótico seleccionado de un antibiótico de tipo naftiridona-ácido carboxílico o un antibiótico de quinolona-ácido carboxílico.

4. - La formulación de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque el fármaco antibiótico se selecciona de levofloxacina, ciprofloxacina, norfloxacina, ofloxacin o enoxacin.

5. - La formulación de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada además porque el fármaco antibiótico es levofloxacina.

6. - La formulación de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada además porque la levofloxacina está presente en una escala de alrededor de 1 gramo a aproximadamente 5 gramos de levofloxacina por 100 mL de una fórmula reconstituida.

7. - La formulación de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada además porque la levofloxacina está presente en una escala de alrededor de 2.5 gramos aproximadamente 5 gramos de levofloxacina por 100 mL de una fórmula reconstituida.

8. - La formulación de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada además porque la levofloxacina está presente en una escala seleccionada de alrededor de 1 gramo de levofloxacina por 100 mL y una formulación reconstituida, de alrededor de 2.5 gramos de levofloxacina por 100 mL de una formulación reconstituida o de alrededor dé 5 gramos de levofloxacina por su 100 mL de una formulación reconstituida.

9. - La formulación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la cantidad efectiva del recubrimiento para ocultar el sabor es una relación de peso de peso de recubrimiento a peso del agente activo en una escala de alrededor de 0.5 a aproximadamente 1.5 o de alrededor de 1.5 a aproximadamente 0.5.

10. - La formulación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la cantidad efectiva del recubrimiento para ocultar el sabor es una relación de peso de peso de recubrimiento a peso del agente activo en una escala de alrededor de 0.75 a aproximadamente 1.25 o de alrededor de 1.25 a aproximadamente 0.75.

11. - La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada además porque la cantidad efectiva del recubrimiento para ocultar el sabor es una relación de peso de peso de recubrimiento a peso del agente activo de alrededor de .0 a aproximadamente .0.

12. - La formulación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el copolímero de ácido metacrílico-acrilato etílico de acidez tenue se selecciona de un copolímero diseñado para disolverse en un pH mayor a alrededor de pH 5.5.

13. - La formulación de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque el copolímero de ácido metacrílico-acrilato etílico es un copolímero diseñado para disolverse en una escala de pH de alrededor de pH 5.5 a aproximadamente pH 8.

14. - La formulación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el agente activo es levofloxacina; en donde el copolímero de ácido metacrílico-acrilato etílico de acidez tenue es un copolímero diseñado para disolverse a una escala de pH de alrededor de pH 5.5 a aproximadamente pH 8; y en donde la cantidad efectiva del recubrimiento para ocultar el sabor es una relación de peso de peso de recubrimiento a peso de levofloxacina de alrededor de 1.0 a aproximadamente 1.0.