MXPA02009232A - Proceso para preparar midazolam. - Google Patents

Abstract

La presente invencion provee un proceso para la sintesis de compuestos de la formula (II): (Ver formula) o sus sales farmaceuticamente aceptables.

Description

PROCESO PARA PREPARAR MIDAZOLAM i CAMPO TÉCNICO La presente invención se refiere a un proceso para preparar 8-cloro-6-(2-fluorofenil)-1-metil-4H-¡midazo(1 ,5-a)(1,4)ben-zodiazepina (Midazolam) a partir de ácido 8-cloro-6-(2-fluorofenil)-1 -metil-4H-imidazo(1,5-a)(1,4)benzodiazepin-3-carboxílico (ácido tricíclico).

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La 8-cloro-6-(2-fluorofenil)-1-metil-4H-imidazo(1 ,5-a)(1 ,4) benzodiazepina (Midazolam), un anestésico preoperatorio, pertenece a una clase de compuestos de imidazobenzodiazepina que son útiles como anticonvulsivos, sedantes y relajadores musculares. Debido a la utilidad terapéutica de estos compuestos, hay interés continuado en mejorar su síntesis, en particular el paso de descarboxilación térmica del precursor de ácido tricíclico sustituido. US 4,280,957, US 4,440,685, US 4,377,523 y GB 1,549,836 enseñan una descarboxilación a alta temperatura de ácido tricíclico para proveer Midazolam, 8-cloro-6-(2-fluorofenil)-1 -metil-6H-imidazo(1 ,5-a)(1 ,4)benzodiazepina (Isomidazolam) y subproductos de descomposición que son el resultado de la deshalogenación a alta temperatura y la dimerización concomitantes del precursor ácido tricíclico. Este método no es práctico para la preparación a gran escala de Mi'dazolam, debido al equipo de cromatografía costoso, al tiempo de planta y a los solventes requeridos. Los intentos por mejorar el rendimiento de Midazolam se han enfocado en la isomerización de Isomidazolam purificado a Midazolam. US 4,377,523 y US 4,440,685 enseñan el ¡so erismo de Isomidazolam a Midazolam, tratando el primero con terbutóxido de potasio en N, N-dimetilformamida (DMF) bajo condiciones cinéticamente controladas. Este método tampoco es práctico para las síntesis a gran escala de Midazolam, debido a la cantidad de energía térmica requerida para eliminar la DMF. La solicitud de patente estadounidense, de la misma propietaria que la presente, No. de serie 09/344,280, presentada el 30 de junio de 1999, enseña isomerizar Isomidazolam a Midazolam en un solvente de bajo punto de ebullición, tal como metanol, un solvente que es eliminado más fácilmente que la DMF. Si bien este enfoque significó una mejora con respecto a la técnica anterior, sigue habiendo necesidad en la industria manufacturera de productos farmacéuticos, de una descarboxilación a baja temperatura de las imidazobenzodiazepinas en general y del ácido tricíclico en particular.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Por lo tanto, el proceso de la presente invención provee la descarboxilación a gran escala de compuestos de la fórmula (I) para dar compuestos de la fórmula (II), que reduce al mínimo la formación de isómeros y permite la eliminación no cromatográfica de los subproductos. En una modalidad de la presente invención se provee un proceso para la síntesis de un compuesto de la fórmula (II): o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; donde: R1 es hidrógeno o alquilo; y R2, R3, R4 y R5 están seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo y nitro; comprendiendo el método: (a) descarboxilar un compuesto de la fórmula (I): en un solvente de la fórmula (lll): donde R6 y R7 son alquilo; y (b) hacer reaccionar con una base el producto del paso (a). En otra modalidad de la presente invención, se describe un método para purificar Midazolam sin usar cromatografía en columna.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Se obtuvo los porcentajes señalados por los análisis de HPLC por medio de cálculos del área pico. Cuando se los usa en toda esta memoria descriptiva, los siguientes términos tienen los significados indicados: El término "carbón activado", cuando se usa aquí, representa carbón en polvo, que es usado para eliminar impurezas durante la recristalización. El carbón activado de la presente invención incluye Darco®, Norit® y similares. El término "hidróxido de metal alcalino", cuando se usa aquí, representa (M) + n(OH)n", donde (M)+ es un catión seleccionado del grupo que consiste de litio, sodio, potasio, cesio, magnesio, calcio y bario; y n es uno o dos.

El término "alcano de C5.10" cuando se usa aquí, representa un hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada, de cinco a diez átomqs de carbono. Los alcanos de la presente invención incluyen: pentano, hexano, heptano y similares. El término "alquilo", cuando se usa aquí, representa un radical de hidrocarburo saturado, de cadena recta o ramifícada, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los grupos alquilo de la presente invención incluyen metilo, etilo, propilo, terbutilo y similares. El término "base", cuando se usa aquí, representa una especie capaz de abstraer un protón ya sea en un solvente polar o en un solvente no polar. Los ejemplos de bases incluyen los hidróxidos de metal alcalino, como se los define aquí; los hidruros de metal alcalino, tales como los hidruros de litio, de sodio o de i potasio; y las bases que contienen nitrógeno, tales como diisopropilamida de litio (LDA), bis(trímetils¡lil)amida de litio, bis(trimetilsilil)amida de sodio y bis(trímetils¡lil)amida de potasio, y similares. Será evidente para quienes tengan práctica en este campo, que la base individual y las combinaciones de solventes pueden ser preferidas para condiciones de reacción específicas, dependiendo de factores tales como ia solubilidad de los reactivos, la reactividad de los reactivos con el Isomidazolam o con el solvente, y de las escalas de temperatura preferidas. El término "proceso continuo", cuando se usa aquí, representa la conducción de una reacción para proveer un intermediario, seguida por el uso del intermediario, sin purificación , en una reacción subsiguiente. Los términos "halo" o "halógeno", cuando se los usa aquí, representan F, Cl, Br e I. El término "nitro", cuando se usa aquí, representa -N02. El término "solvente no polar", cuando se usa aquí, representa un solvente que es relativamente inerte para la actividad protónica, o sea, que no actúa como donador de protones. Los ejemplos de solventes no polares ¡ncluyen los hidrocarburos, tales como pentano, hexano y heptano; los solventes aromáticos, tales como benceno, tolueno y nitrobenceno; los hidrocarburos halogenados, como diclorometano, tetracloruro de carbono y 1,2-dicloroetano, y similares. El término "sal farmacéuticamente aceptable", cuando se usa aquí, representa aquellas sales que, dentro del alcance del juicio médico fundado, son adecuadas para uso en contacto con los tejidos de los humanos y de los animales inferiores, sin toxicidad, irritación respuesta alérgica y similares, indebidas; y que están proporcionados con una relación razonable de beneficio/riesgo. Se puede preparar las sales in situ durante el aislamiento final y la purificación de los compuestos de la presente invención, o separadamente haciendo reaccionar el grupo base libre con un ácido orgánico adecuado. Las sales de adición de ácido representativas incluyen las sales: acetato, adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencensulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butírato, alcanforato, alcanforsuifonato, citrato, ciclopentanpropíonato, digluconato, dodeciisulfato, etansulfonato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, hemisulfato, heptonato, hexanoato, bromhidrato, clorhidrato, yodhidrato, 2-hídroxi-etansulfonato, lactobionato, lactato, laurato, laurilsu Ifato, malato, maleato, malonato, metansulfonato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, toluensulfonato, trifluoroacetato, undecanoato, valerato, y similares. Las sales de metal alcalino o de metal alcalino-térreo representativas incluyen las sales de sodio, de litio, de potasio, de calcio, de magnesio y similares, así como los cationes no tóxicos amonio, amonio cuaternario y amina, incluyendo, pero sin limitación a ellos: amonio, tetrametílamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina y similares. El término "solvente polar", cuando se usa aquí, representa un solvente que provee protones. Los ejemplos de solventes polares ¡ncluyen: metanol, etanol y butanol, y los solventes polarizados por medio de grupos de extracción de electrones, como 1 ,3-dimetil-2-imidazolidinona, acetonitrilo y similares. Los términos "tratado" y "tratar", cuando son usados aquí, se refieren a poner en contacto, mezclar, diluir o hacer reaccionar una o más entidades químicos, de la manera razonable y usual en la que se combinan las sustancias químicas. Se pretende que se entiendan las concentraciones normales (0.01M a 10M, típicamente de 0.1M a 1M), las temperaturas normales (-10°C a 250°C, típicamente de -78°C a 150°C, más típicamente de -78°C a 100°C, y todavía más típicamente de 0°C a 100°C); los recipientes de reacción normales (típicamente de vidrio, plástico o metal), los solventes, las presiones y las atmósferas normales (típicamente aire para reacciones insensibles al aire y al agua, o nitrógeno o argón para las reacciones sensibles al oxígeno o al agua), a menos que se indique de otra manera. Se usa los conocimientos de reacciones similares, conocidas en la técnica de las síntesis orgánicas, para seleccionar las condiciones y el aparato para el "tratamiento" en un proceso dado. En particular, quien tenga experiencia ordinaria en la técnica de las síntesis orgánicas selecciona las condiciones y los aparatos para las síntesis que es de esperar razonablemente que permitan llevar a cabo satisfactoriamente las reacciones químicas de los procesos descritos, con base en lo que se conoce en la técnica.

LOS MÉTODOS DE SÍNTESIS Se comprenderá mejor los compuestos y los procesos de la presente invención con relación al siguiente esquema de síntesis, que ilustra un método mediante el cual se prepara el compuesto de la presente invención.

ESQUEMA 1 (V) Como se muestra en el esquema 1, se puede calentar los compuestos de la fórmula (I) en un solvente de la fórmula (lll) a una temperatura comprendida entre alrededor de 175°C y 180°C, hasta que se descarboxile sustancialmente para formar compuestos de la fórmula (II),' compuestos de la fórmula (IV) y subproductos. En una modalidad preferida, se calienta ácido tricíclico (fórmula (i): R es metilo; R2 es H; R3 es 8-cloro; R4 es H y R5 es 2-flúor) en 1,3- dimetil-2-imídazolidinona (fórmula lll): R6 y R7 son metilo), a temperaturas entre aproximadamente 175°C y 180°C durante alrededor de 7 a 12 horas, para dar una razón 2.5:1 de Midazolam (fórmula (II): R1 es metilo; R2 es H; R3 es 8-cloro; R4 es H y R5 es 2-flúor), a isomidazolam (fórmula (IV): R1 es metilo; R2 es H; R3 es 8-cloro; R4 es H y R5 es 2-flúor). Después de enfriar se puede tratar la solución de reacción cop agua y acetato de etilo. Se puede extraer la fase acuosa con acetato de etilo y se puede concentrar los extractos combinados y se los puede disolver en metanol. Para la termodinámica preferida, las condiciones de tratamiento básico, el tratamiento de la solución metanólica con un hidróxido de metal alcalino, tal como hídróxido de sodio, y el calentamiento de la mezcla al reflujo, incrementó la razón de producto de los compuestos de la fórmula (II) a compuestos de la fórmula (IV). Después de enfriar se puede retirar el compuesto de la fórmula (V) insoluble en metanol y sus análogos que precipitan, de la mezcla de reacción, por medio de filtración. Se puede concentrar parcialmente el filtrado, se lo puede tratar con agua, poner al reflujo y enfriar para precipitar los compuestos de la fórmula (II). En una modalidad preferida, se trata la solución metanólica descrita arriba con hidróxido de sodio, se la calienta al reflujo, se enfría, se filtra, se concentra parcialmente, se la trata con agua, se calienta al reflujo, se enfría y se filtra para dar una razón 12:1 de Midazolam a Isomidazolam. Dos recristalízaciones en acetato de etilo/heptano o acetato de isopropjlo/heptano dan compuestos de la fórmula (II) con más de 99.9% de pureza, según se. determina mediante análisis de HPLC.

EJEMPLO 1 8-CLORO-6-(2-FLUOROFENIL)-1-METIL-4H-IMIDAZOL(1,5-aH1,4) BENZODIAZEPINA Se calentó a 175-180°C una mezcla de 15 g (40.6 mmol) de ácido 8-cloro-6-(2-fluorofenil)-1 -metil-4H-im¡dazo(1 ,5-a)(1 ,4)benzodiazepin-3-carboxílico en 145 mL de 1 , 3-d imetil-2-imidazolidinona, bajo atmósfera de nitrógeno, se enfrió a la temperatura ambiente, se trató lentamente con 500 mL de agua y se trató con 200 mL de acetato de etilo, mientras se agitaba. Se extrajo la capa acuosa con 200 mL de acetato de etilo y se lavó el extracto con 200 mL de agua, se trató con 2 g de carbón activado, se agitó durante 4 horas y se filtró a través de un auxiliar filtrante. Se lavó el filtro con acetato de etilo y se concentró el filtrado. Se disolvió el concentrado en 150 mL de metanol, se trató con 3.2 g (80 mmol) de hidróxido de sodio, se calentó al reflujo durante 4 horas, se enfrió a la temperatura ambiente, se agitó durante 16 horas y se filtró. Se concentró el filtrado a un peso de 105 g, se calentó al reflujo, se trató con 165 mL de agua, se agitó durante 15 minutos, se enfrió a la temperatura ambiente, se agitó durante 10 horas, se filtró, se lavó con 2 x 20 mL de agua y se secó.

Se disolvió el sólido en 150 mL de acetonitrilo, se trató con 4 g de carbón activado, se agitó durante 12 horas, se filtró a través de un auxiliar fijtrante, se lavó con 2 x 20 L de acetonitrilo y se concentró. Se disolvió el concentrado en 112 g de acetato de etilo, se trató con 1.3 g de carbón activado, se agitó durante 12 horas, se filtró a través de auxiliar filtrante y se lavó con 2 x 20 mL de acetato de etilo. Se concentró el filtrado a un peso de 42 g, se trató con 40 mL de heptano, se calentó al reflujo y se enfrió a la temperatura ambiente. Se dejó cristalizar la mezcla durante 12 horas, se filtró y se lavó con 40 mL de heptano. Se disolvió el sólido en 93 g de acetato de etilo, se trató con 1.0 g de carbón activado, se trató con 78.0 g de heptano para inducir la cristalización, se filtró y se secó para dar 6.37 g (rendimiento de 48 por ciento), del producto deseado con una pur¿za de 99.94 por ciento, por HPLC.

Claims (16)

REIVINDICACIONES

1.- Un método para preparar un compuesto de la fórmula (M): o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; donde: R1 es hidrógeno o alquilo; y R2, R3, R4 y R5 están seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo y nitro; caracterizado dicho método porque comprende: (a) descarboxilar un compuesto de la fórmula (I): en un solvente de la fórmula (lll): donde R6 y R7 son independientemente metilo o etilo; y (b) hacer reaccionar con una base el producto del paso (a).

2.- El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque el compuesto de la fórmula (II) es 8-cloro-6-(2-fluorofenil)-1-metil-4H-imidazo(1 ,5-a)(1,4)benzo diazepina.

3.- El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque el compuesto de la fórmula (lll) es 1,3-dimetil-2-imidazolidínona.

4.- El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque la base es un hidróxido de metal alcalino, seleccionado del grupo que consiste de: hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de cesio, hidróxido de magnesio, hidróxido de calcio e hidróxido de bario.

5.- El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque el hidróxído de metal alcalino es hidróxido de sodio.

6.- El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque se lleva a cabo el paso (a) aproximadamente a 175-180°C.

7.- El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque se lleva a cabo el paso (b) i aproximadamente a 20-80°C.

8.- El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque se lleva a cabo el paso (a) aproximadamente durante 7 a 12 horas.

9.- El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque se lleva a cabo el paso (b) aproximadamente durante 16 a 22 horas.

10.- El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque se lleva a cabo como un proceso continuo.

11.- El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque comprende adicionalmente purificar el compuesto de la fórmula (II) mediante recristalización en un solvente seleccionado del grupo que consiste de una mezcla de heptano y acetato de isopropilo y una mezcla de heptano y acetato de etilo, en presencia de carbón activado.

12.- El método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado además porque el solvente es una mezcla de heptano y acetato de etilo.

13.- El método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado además porque el solvente es una mezcla de heptano y acetato de isopropilo.

14.- El método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado además porque el compuesto de la fórmula (II) que se recristaliza es purificado ulteriormente mediante recristalización repetida.

15.- El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque el solvente es una mezcla de heptano y acetato de etilo.

16.- El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque el solvente es una mezcla de heptano y acetato de ¡sopropilo.