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MXPA02005231A - Derivados de pirimidina como inhibidores selectivos de cox-2. - Google Patents

Derivados de pirimidina como inhibidores selectivos de cox-2.

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Publication number
MXPA02005231A
MXPA02005231A MXPA02005231A MXPA02005231A MXPA02005231A MX PA02005231 A MXPA02005231 A MX PA02005231A MX PA02005231 A MXPA02005231 A MX PA02005231A MX PA02005231 A MXPA02005231 A MX PA02005231A MX PA02005231 A MXPA02005231 A MX PA02005231A
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MX
Mexico
Prior art keywords
formula
compound
alkyl
compounds
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
MXPA02005231A
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English (en)
Inventor
Naylor Alan
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of MXPA02005231A publication Critical patent/MXPA02005231A/es

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Abstract

La invencion provee los compuestos de formula (1) (ver formula) y derivados farmaceuticamente aceptables de los mismo, en los cuales: Rl y R2 se seleccionan independientemente a partir de H, alquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C3-6, cicloalquilo de C3-10 alquilo de C0-6 o cicloalcano puenteado de C4-12; y R3 es alquilo de C1-6 o NH2; compuestos de formula (1) son inhibidores potentes y selectivos de COX-2 y son de utilidad en el tratamiento del dolor, fiebre, inflamacion de una variedad de condiciones y enfermedades.

Description

DERIVADOS DE PIRIMIDINA COMO INHIBIDORES SELECTIVOS DE COX-2 MEMORIA DESCRIPTIVA Esta invención se refiere a derivados de pirimidina, a procedimientos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en medicina. La enzima ciclooxigenasa (COX) recientemente se ha descubierto que existe en dos isoformas, COX-1 y COX-2. COX-1 corresponde a la enzima constitutiva originalmente identificada mientras que COX-2 es rápidamente y fácilmente inducible mediante varios agentes incluyendo mitógenos, endotoxinas, hormonas, citocinas y factores de crecimiento. Las prostaglandinas generadas mediante la acción de COX tienen tanto papeles fisiológicos como patológicos. Generalmente se cree que COX-1 es principalmente responsable de las funciones fisiológicas importantes tales como el mantenimiento de la integridad gastrointestinal y el flujo de sangre renal. En contraste la forma inducible, COX-2, se cree que es responsable principalmente de los efectos patológicos de las prostaglandinas en donde la inducción rápida de la enzima ocurre en respuesta a dichos agentes como agentes inflamatorios, hormonas, factores de crecimiento y citocinas. Un inhibidor selectivo de COX-2 podría por lo tanto tener propiedades anti-inflamatorias, antipiréticas y analgésicas, sin los efectos laterales potenciales asociados con la inhibición de COX-1. Los inventores han encontrado un grupo novedoso de compuestos los cuales son tanto inhibidores potentes como selectivos de COX-2. La invención provee entonces los compuestos de fórmula (I) y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los cuales: R1 y R2 son independientemente seleccionados a partir de H, alquilo de C1-6, alquenilo de C2.6, alquinilo de C3.6, cicloalquilo de C3.10 alquilo de C0-6 ó cicloalcano puenteado de C4.-?2; y R3 es alquilo de C-|.6 ó NH2. Un derivado farmacéuticamente aceptable significa cualquier sal, solvato, éster o amida, o sal o solvato farmacéutica aceptable de dichos esteres o amidas, de los compuestos de fórmula (I), o cualquier otro compuesto el cual después de la administración al recipiente es capaz de proveer (directamente o indirectamente) un compuesto de fórmula (I) o un metabolito activo o residuo del mismo. Se apreciará por los expertos en la técnica que los compuestos de formula (I) pueden modificarse para proveer derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos en cualesquiera de los grupos funcionales en los compuestos. De particular interés para dichos derivados son los compuestos modificados en la función benzensulfonamida para proveer benzenulfonamidas metabólicamente lábiles. Los derivados acilados de benzensulfonamida son de especial interés Se apreciará por los expertos en la técnica que los derivados farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) pueden derivarse en más de una posición. Será apreciado adicionalmente por los expertos en la técnica que los derivados de benzensulfonamida de formula (I) pueden ser útiles como intermediarios en la preparación de compuestos de fórmula (I), o como derivados farmacéuticamente aceptables de fórmula (I), o como ambos. Se apreciará que, para uso farmacéutico, las sales referidas anteriormente serán sales fisiológicamente aceptables, pero pueden utilizarse otras sales, por ejemplo en la preparación de compuestos de fórmula (I) y las sales fisiológicamente aceptables de los mismos. Las sales adecuadas farmacéuticamente aceptables incluyen: sales acidas de adición formadas con ácidos inorgánicos u orgánicos, preferiblemente ácidos inorgánicos, por ejemplo, clorhídricos, bromhídricos y sulfatos; y sales alcalinas metálicas, formadas a partir de la adición de bases alcalinas metálicas, tales como hidróxidos de metal alcalino, por ejemplo sales de sodio. El término halógeno se utiliza para representar flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "alquilo" como un grupo o parte de un grupo significa un grupo alquilo de cadena recta o ramificada, por ejemplo un grupo metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo ó t-butilo. Se entiende que la presente invención abarca todos los isómeros de los compuestos de formula (I) y sus derivados farmacéuticamente aceptables, incluyendo todas las formas geométricas, tautoméricas y ópticas, y mezclas de las mismas (por ejemplo mezclas racémicas). En un aspecto de la invención R1 es H. En otro aspecto de la invención R2 es cicloalquilo de C3.?o alquilo de Co-6, tal como cícloalquilo de C3-10 (por ejemplo ciclopentilo o ciciohexilo). En otro aspecto de la invención R2 es cicloalquilmetilo de C3.10, tal como ciloalquilmetilo de C4.6 (por ejemplo ciclobutilmetilo). En otro aspecto de la invención R2 es alquilo de C-?.6 tal como alquilo de C1.6 de cadena recta (por ejemplo n-propilo, n-butilo ó n-pentilo). En otro aspecto de la invención R2 es un alquilo de C3.6 de cadena ramificada, tal como s-butilo ó t-butilo (por ejemplo s-butilo). En otro aspecto de la invención R3 es un alquilo de C1-6, tal como alquilo de C1.3 (por ejemplo metilo). Se entiende que la invención abarca todas las combinaciones de aspectos particulares de la invención como se describió anteriormente. Dentro de la invención se provee un grupo de compuestos de fórmula (I) (grupo A) en donde: R1 es H; R2 es cicloalquilo de C3.10 alquilo de Co-6. tal como cicloalquilo de C3-10 (por ejemplo ciclopentilo o ciciohexilo); y R3 alquilo de C-?-6, tal como alquilo de C1.3 (por ejemplo metilo). Dentro de la invención se provee otro grupo de compuestos de fórmula (I) (grupo B) en donde: R1 es H; R2 es alquilo de C1-6 tal como alquilo de C1-6 de cadena recta (por ejemplo n-propilo, n-butilo ó n-pentilo); y R3 es alquilo de C1-6, tal como alquilo de C-?.3 (por ejemplo metilo). Dentro de la invención se provee otro grupo de compuestos de fórmula (I) (grupo C) en donde: R1 es H; R2 es cicloalquilmetilo de C3.10, tal como cicloalquilmetilo de C4.6 (por ejemplo ciclobutilmetilo); y R3 es alquilo de C-?-6, tal como alquilo de C-?.3 (por ejemplo metilo). Dentro de la invención se provee otro grupo de compuestos de fórmula (I) (grupo D) en donde: R1 es H; R2 es alquilo de C3.6 ramificado, tal como s-butilo ó t-butilo (por ejemplo t-butilo); y R3 es alquilo de C?.6, tal como alquilo de C-1.3 (por ejemplo metilo). Dentro de la invención se provee otro grupo de compuestos de fórmula (I) (grupo E) en donde: R1 y R2 son independientemente seleccionados a partir de H, alquilo de C-?.6, cicloalquilo de C3.10 alquilo de Co-ß o cicloalcano puenteado de C4.?2; y R3 es alquilo de C-?.6 o NH2. En otro aspecto la invención provee los siguientes compuestos: N-ciclopentil-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-(trifluorometil)pirimidin-2-amina; N-ciclohexil-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-(trifluorometil)pirim¡din-2-amina; N-isobutil-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-(trifluorometil)p¡rimidin-2-amina; N-(ciclobutilmetil)-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-(trifluorometil)pirim¡d¡n-2-amina; y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos de la invención son inhibidores potentes y selectivos de COX-2. Esta actividad se ilustra por su capacidad para inhibir selectivamente COX-2 sobre COX-1. En vista de su actividad inhibidora selectiva de COX-2, los compuestos de la presente invención son de interés para uso en medicina humana y veterinaria, particularmente en el tratamiento del dolor (tanto crónico como agudo), fiebre e inflamación de una variedad de condiciones y enfermedades mediadas por la inhibición selectiva de COX-2. Dichas condiciones y enfermedades se conocen bien en la técnica e incluyen fiebre reumática; síntomas asociados con influenza u otras infecciones virales, tales como el resfriado común; dolor en la parte inferior de la espalda y cuello; dolor de cabeza; dolor de diente; torceduras y esguinces; miositis; dolor simpáteticamente mantenido; sinovitis; artritis, incluyendo artritis reumatoide; enfermedad degenerativa de las articulaciones, incluyendo osteoartritis; gota y espondilitis anquilosante; tendinitis; bursitis; condiciones relacionadas con la piel, tales como psoriasis, eczema, quemaduras y dermatitis; heridas, tales como lesiones deportivas y aquéllas que se generan a partir de procedimientos quirúrgicos y dentales.
Los compuestos de la invención también son útiles para el tratamiento de dolor neuropático. Los síndromes de dolor neuropático pueden desarrollarse después de una lesión neuronal y el dolor resultante puede persistir por meses o años, incluso después de que la lesión original ha sanado. La lesión neuronal puede ocurrir en los nervios periféricos, raíces dorsales, medula espinal o ciertas regiones en el cerebro. Los síndromes de dolor neuropático se clasifican tradicionalmente de conformidad con la enfermedad u evento que los precipita. Los síndromes de dolor neuropático incluyen: neuropatía diabética; ciática; dolor no específico en la parte inferior de la espalda; dolor de esclerosis múltiple; fibromialgia; neuropatía relacionada a HIV; neuralgia, tal como neuralgia post-herpética y neuralgia trigeminal; y dolor resultante a partir de trauma físico; amputación, cáncer, toxinas o condiciones crónicas inflamatorias. Estas condiciones son difíciles de tratar y a pesar de que se conocen varios fármacos que tienen eficiencia limitada, raramente se logra el control completo del dolor. Los síntomas de dolor neuropático son increíblemente heterogéneos y frecuentemente se describen como punzadas espontáneas y dolor lancinante, o dolor continuo, y dolor de ardor. Además, hay dolor asociado con sensaciones no dolorosas normalmente tales como "alfileres y agujas" (paraestesias y disestesias), sensibilidad incrementada al tacto (hiperestesia), sensación dolorosa después de estimulación inocua (alodinia dinámica, estática o térmica), sensibilidad incrementada al estimulo nocivo (hiperalgesia térmica, fría, mecánica), sensación continúa de dolor después de la remoción del estímulo (hiperpatía) o una ausencia de o deficiencia en las rutas sensitivas selectivas (hipoalgesia). Los compuestos de la invención también son útiles para el tratamiento de otras condiciones mediadas mediante la inhibición selectiva de COX-2. Por ejemplo, los compuestos de la invención inhiben la transformación celular y neoplásica y el crecimiento del tumor metastásico y por lo tanto son útiles en el tratamiento de ciertas enfermedades cancerosas, tales como cáncer de colon y cáncer de próstata. Los compuestos de la invención también son útiles para reducir el número de pólipos colorectales adenomatosos y reducir así el riesgo de desarrollar cáncer de colon. Los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento de cáncer asociado con la sobreexpresión de HER-2/neu, en particular cáncer de mama. Los compuestos de la invención también previenen la lesión neuronal al inhibir la generación de radicales libres neuronales (y por lo tanto estrés oxidativo) y por lo tanto son útiles en el tratamiento de choque; epilepsia; y ataques epilépticos (incluyendo ataque epiléptico de gran mal, pequeño mal, epilepsia mioclónica y ataque parcial). Los compuestos de la invención también inhiben la contracción del músculo liso inducida por prostanoides y por lo tanto son de utilidad en el tratamiento de dismenorrea y labor prematura. Los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento de enfermedad hepática, tal como enfermedad hepática inflamatoria, por ejemplo hepatitis crónica viral B, hepatitis crónica viral C, lesión hepática alcohólica, cirrosis biliar primaria, hepatitis autoinmune, esteatohepatitis no alcohólica y rechazo de transplante de hígado. Los compuestos de la invención inhiben el proceso inflamatorio y por lo tanto son de utilidad en el tratamiento de asma, rinitis alérgica y síndrome de dificultad respiratoria; condiciones gastrointestinales tales como enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedad de Crohn, gastritis, síndrome de intestino irritable y colitis ulcerativa; y la inflamación en tales enfermedades como enfermedad vascular, migraña, periarteritis nodosa, tiroiditis, anemia aplástica, enfermedad de Hodgkin, esclerodoma, diabetes tipo I, miastenia gravis, esclerosis múltiple, sorcoidosis, síndrome nefrótico, síndrome de Bechet, polimiositis, gingivitis, conjuntivitis e isquemia miocardial. Los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento de enfermedades oftálmicas tales como retinitis, retinopatías, uveitis y de lesiones agudas al tejido ocular. Los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento de trastornos cognitivos tales como demencia, particularmente demencia degenerativa (incluyendo demencia senil, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Pick, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Creutzfeldt-Jakob), y demencia vascular (incluyendo demencia multiinfarto), así como demencia asociada con lesiones que ocupan espacio intracraneal, trauma, infecciones y condiciones relacionadas (incluyendo infección de HIV), metabolismo, toxinas, anoxia y deficiencia de vitamina; y deterioro cognitivo moderado asociado con el envejecimiento, particularmente deterioro de la memoria asociada con la edad. De conformidad con un aspecto adicional de la invención, los inventores proveen un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en medicina humana o veterinaria. De conformidad con otro aspecto de la invención, los inventores proveen un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en el tratamiento de una condición la cual es mediada por COX-2. De conformidad con un aspecto adicional de la invención, los inventores proveen un método para tratar un sujeto animal o humano que padece de una condición la cual está mediada por COX-2 el cual comprende administrar a dicho sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable. De conformidad con aspecto adicional de la invención, los inventores proveen un método para tratar un sujeto animal o humano que padece de un trastorno inflamatorio, cuyo método comprende administrar a dicho sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo. De conformidad con otro aspecto de la invención, los inventores proveen un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo para la elaboración de un agente terapéutico para el tratamiento de una condición la cual es mediada por COX-2. De conformidad con otro aspecto de la invención, los inventores proveen el uso de un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo para la elaboración de una gente terapéutico de un trastorno inflamatorio. Se debe entender que la referencia al tratamiento incluye ambos tratamientos de síntomas establecidos y tratamiento profiláctico, a menos que se establezca explícitamente de otra manera. Debe apreciarse que los compuesto de la invención pueden ser utilizados ventajosamente en conjunción con uno o más de otros agentes terapéuticos. Los ejemplos de los agentes adecuados para terapia adjunta incluyen agonistas 5HT-I, tal como un triptano (por ejemplo sumatriptano o naratriptano); un agonista de adenosina A1 ; un ligando EP (por ejemplo un antagonista EP4); un modulador NMDA, tal como un antagonista de glicina; un bloqueador del canal de sodio (por ejemplo lamotrigina), un antagonista de sustancia P (por ejemplo un antagonista NK-i); un canabinoide; acetaminofen o fenacetina; un inhibidor de 5-lipoxigenasa; un antagonista del receptor de leucotrieno; un DMARD (por ejemplo metotrexato); gabapentina y compuestos relacionados; un antidepresivo tricíclico (por ejemplo amitriptilina); un fármaco antiepiléptico estabilizante de neurona; un inhibidor de la toma de mono-aminérgicos (por ejemplo venlafaxina); un inhibidor de metaloproteinasa de la matriz; un inhibidor de sintasa de óxido nítrico (NOS), tales como ¡NOS o un inhibidor nNOS; un inhibidor de una terapia mediante anticuerpo monoclonal; un agente antiviral; tal como un inhibidor de nucleósido (por ejemplo lamivudina) o un inhibidor del sistema inmune (por ejemplo interferón); un opioide analgésico; un anestésico local; un estimulante, incluyendo cafeína; un antagonista H2-(por ejemplo ranitidina); un inhibidor de bomba de protones (por ejemplo ometrazol); un antiácido (por ejemplo hidróxido de aluminio o de magnesio;) un antiflatulento (ejemplo simeticona); un descongestionante (por ejemplo fenilefrina, fenilpropanolamina, pseudoefedrina, oximetazolina, epinefrina, nafazolina, xilometazolina, propilhexedrina, o levo-desoxiefedrina); un antitusivo (por ejemplo codeína, hidrocodona, carmifen, carbetapentano, o dextrametorfan); un diurético; o una antiestamina sedante o no sedante. Debe entenderse que la presente invención abarca el uso de un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con uno o más de otros agentes terapéuticos. Los compuestos de fórmula (I) y sus derivados farmacéuticamente aceptables se administran convenientemente en la forma de composiciones farmacéuticas. Por lo tanto, en otro aspecto de la invención, los inventores proveen una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo adaptado para uso en medicina humana o veterinaria. Dichas composiciones pueden presentarse convenientemente para uso de manera convencional en mezcla con uno o más vehículos o excipientes fisiológicamente aceptables.
Los compuestos de fórmula (I) y sus derivados farmacéuticamente aceptables pueden formularse para la administración de cualquier manera adecuada. Estos pueden, por ejemplo, formularse para administración tópica o administración mediante inhalación o, más preferiblemente, para administración oral, transdermal o parenteral. La composición farmacéutica puede estar en una forma tal que ésta pueda afectar la liberación controlada de los compuestos de fórmula (I) y sus derivados farmacéuticamente aceptables. Para administración oral la composición farmacéutica puede tomar la forma de, por ejemplo, tabletas (incluyendo tabletas sublinguales) cápsulas, polvo, soluciones, jarabes o suspenciones preparados mediante modos convencionales con excipientes aceptables. Para la administración transdermal, la composición farmacéutica puede ser dada en la forma de un parche transdermal, tal como parche iontoforético transdermal. Para la administración parenteral, la composición farmacéutica puede ser dada como una inyección o como una infusión continua (por ejemplo intravenosamente, intravascularmente o subcutáneamente). Las composiciones pueden tomar tales formas como suspenciones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizante y/o dispersante.
Para la administración mediante inyección estas pueden tomar la forma de una presentación en unidad de dosis o como una presentación de multidosis preferiblemente con un conservador añadido. Alternativamente para la administración parenteral el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para su reconstitución con un vehículo adecuado. Los compuestos de la invención también pueden formularse como una preparación de depósito. Dichas formulaciones que actúan a largo plazo pueden ser administradas mediante implante (por ejemplo subcutáneamente o intramuscularmente) o mediante inyección intramuscular. Por lo tanto, por ejemplo, los compuestos de la invención pueden formularse con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados escasamente solubles, por ejemplo, como una sal escasamente soluble. Como se estableció anteriormente, los compuestos de la invención también pueden ser utilizados en combinación con otros agentes terapéuticos. La invención provee así, en un aspecto adicional, una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo junto con una agente terapéutico adicional. Las combinaciones referidas anteriormente pueden presentarse convenientemente para uso en la forma de una solución farmacéutica y por lo tanto las formulaciones farmacéuticas que comprenden una combinación como se definió anteriormente junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable comprenden un aspecto adicional de la invención. Los componentes individuales de dichas combinaciones también pueden administrarse ya sea secuencialmente o simultáneamente en formulaciones farmacéuticas separadas o combinadas. Cuando un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo se utiliza en combinación con un segundo agente activo terapéutico en contra del mismo estado de enfermedad, la dosis de cada compuesto puede diferir a partir de cuando el compuesto se utiliza solo. Las dosis apropiadas se apreciarán fácilmente por los expertos en la técnica. Una dosis diaria propuesta de un compuestos de fórmula (I) para el tratamiento del hombre es de 0.01 mg/kg a 500 mg/kg, tal como de 0.5 mg/kg a 100 mg/kg, por ejemplo de 0.1 mg/kg a 50 mg/kg, la cual puede ser convenientemente administrada en 1 a 4 dosis. La dosis precisa empleada dependerá de la edad y condición del paciente y de la ruta de administración, por lo tanto, una dosis diaria de 0.25 mg/kg a 10 mg/kg puede se adecuada para administración sistémica. Los compuestos de fórmula (I) y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden prepararse mediante cualquier método conocido en la técnica para preparación de compuestos de estructura análoga.
Los métodos adecuados para la preparación de compuestos de fórmula (I) y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos se explican a continuación. En el esquema 1 , R1 a R3 son como se definió en la fórmula (I) a menos que se establezca de otra manera; Hal es halógeno, tal como Cl o Br; MTBE es metil t-butil éter; y alquilo es un grupo alquilo de cadena recta o ramificada, por ejemplo un grupo metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo o t-butilo. Con referencia al esquema 1 , el tratamiento de los compuestos de fórmula (lll) con una amina de fórmula (II) se lleva a cabo convenientemente en un solvente, tal como nitrilo (por ejemplo metilnitrilo) y a una temperatura elevada (por ejemplo de aproximadamente 50°C a reflujo).
Un exceso de la amina puede ser utilizado en lugar del solvente. Alternativamente, el tratamiento de compuestos de fórmula (lll) con una amina de fórmula (II) se lleva a cabo convenientemente en un solvente, tal como amina terciaria (por ejemplo NMP), y entre temperatura ambiente y temperatura elevada (por ejemplo temperatura ambiente). El uso de, por ejemplo, NMP como solvente tiene la ventaja de que después del término de la reacción el compuesto deseado de fórmula (I) puede precipitarse a partir de la mezcla de reacción mediante la adición de agua, permitiendo que el aislamiento y la purificación sean más fáciles. Convenientemente, el acoplamiento del ácido borónico mostrado en el esquema 1 se lleva a cabo en un solvente, tal como un éter (por ejemplo 1 ,2-dimetoxietano); en la presencia de una base, tal como una base inorgánica (por ejemplo carbonato de sodio); y empleando un catalizador de paladio, tal como tetrak¡s(trifenilfosfina)paladio (0). De manera conveniente la oxidación mostrada en el esquema 1 se lleva a cabo utilizando un compuesto de monopersulfato tal como peroximonosulfato de potasio (conocido como Oxone™) y la reacción se lleva a cabo en un solvente, tal como un alcohol acuoso, (por ejemplo metanol acuoso), y a entre -78°C y temperatura ambiente.
ESQUEMA 1 Con referencia al esquema 1 , la ciclización de dionas de fórmula (VI) para dar las pirimidinas correspondientes de fórmula (IV) se lleva a cabo convenientemente empleando una sal de tioronio tal como sulfato de 2-metil-2-tiopseudourea y bajo reflujo. Se apreciará por los expertos en la técnica que ciertos procedimientos descritos en el esquema 1 para la preparación de compuestos de fórmula (I) o intermediarios de los mismos no pueden ser aplicables a algunos de los posibles sustituyentes. Se apreciará además por los expertos en la técnica que puede ser necesario o deseable llevar a cabo las transformaciones descritas en el esquema 1 en un orden diferente a partir del descrito, o modificar una o más de las transformaciones, para proveer el compuesto deseado de fórmula (I). En una variación del esquema 1 , los compuestos de fórmula (lll) en donde R3 es alquilo de d-ß pueden prepararse mediante la oxidación de un disulfuro de fórmula (IV)A: alquilo de bajo condiciones de oxidación descritas anteriormente en la presente. Los disulfuros de fórmula (IV) A pueden prepararse de conformidad con los procedimientos generales del esquema 1 mediante el empleo de derivados de sulfuro en lugar de los compuestos alquilsulfonilo correspondientes de fórmula (Vil) y (VIII). Se apreciará por los expertos en la técnica que los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse mediante interconversión, utilizando otros compuestos de fórmula (I) como precursores. Las interconversiones adecuadas, tales como alquilaciones, se conocen bien por los expertos en la técnica y se describen en muchos textos estándares de química orgánica, tales como "Advanced Organic Chemistry" por Jerry March, cuarta edición (Wiley, 1992), incorporado en la presente como referencia. Por ejemplo, los compuestos de fórmula (I) en donde R1 o R2 es C-?-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C3.6, cicloalquilo de C3.?o, alquilo de C0-6 o cicloalcano puenteado de C .-?2 pueden prepararse mediante la alquilación del compuesto correspondiente de fórmula (I) en donde R1 es H. La acilacíón de los compuestos de fórmula (I) en donde R3 es NH2 para proveer derivados acilados de bencensulfonamidas correspondientes puede llevarse a cabo mediante modos convencionales, por ejemplo al emplear agentes acilantes convencionales tales como aquellos descritos en "Advanced Organic Chemistry", pp 417-424. Como se apreciará por los expertos en la técnica puede ser necesario o deseable en cualquier etapa de la síntesis de los compuestos de fórmula (I) proteger uno o más grupos sensibles en la molécula de manera que se previenen las reacciones laterales no deseables. Los grupos protectores utilizados en la preparación de compuestos de fórmula (I) pueden ser utilizados de manera convencional. Véase, por ejemplo, aquellos descritos en "Proctective Groups in Organic Synthesis" por Theodora W Green y Peter G M Wuts, segunda edición, (John Wiley y Sons, 1991 ), incorporados en la presente como referencia, los cuales también describen métodos para la remoción de dichos grupos. Las aminas de fórmula (II) son ya sea compuestos conocidos o pueden prepararse mediante método en la literatura, tales como aquellos descritos en "Cromprehensive Organic Transformations: a guide to functional group preparations" por Richard Larock (VCH, 1989), incorporado en la presente como referencia. Las sales de tioronio de fórmula (V) son ya sea compuestos conocidos o pueden prepararse mediante métodos en la literatura, tales como aquellos descritos en A H Owens et al, Eur J Med Chem, 1988, 23(3), 295-300, incorporado en la presente como referencia. Las acetofenonas de fórmula (Vil) son ya sea compuestos conocidos o pueden ser preparadas mediante química convencional. Los ácidos borónicos de fórmula (VIII) o derivados de los mismos son ya sea compuestos conocidos o pueden preparase mediante métodos en la literatura, tales como aquellos descritos en la publicación EPA No.- 533268; o Miyaura et al, J Org Chem, 1995, 60, 7508-7510; cada uno incorporado en la presente como referencia. Las 4-halo-6-trifluorometilpirimidinas de fórmula (IX) son ya sea compuestos conocidos o pueden prepararse mediante métodos en la literatura, tales como aquellos descritos en la patente japonesa No. 42014952 (Chem Abs ref CAN 68:105224), incorporada en la presente como referencia. Ciertos intermediarios descritos anteriormente son compuestos novedosos, y se debe entender que todos los intermediarios novedosos en la presente forman aspectos adicionales de la presente invención. Los compuesto de fórmula (lll) y (IV) son intermediarios clave y representan un aspecto particular de la presente invención. Convenientemente, los compuestos de la invención se aislan siguiendo la elaboración en la forma de la base libre. Las sales acidas de adición farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención pueden preparase utilizando modos convencionales. Los solvatos (por ejemplo hidratos) de un compuesto de la invención pueden formarse durante el procedimiento de elaboración de uno de los pasos del proceso anteriormente mencionado. Los intermediarios y ejemplo que siguen ilustran la invención pero no limitan la invención en ningún sentido. Todas las temperaturas son en °C. La cromatografía instantánea en columna se llevó a cabo utilizando sílice Merck 9385. La cromatografía de extracción en fase sólida (SPE) se llevó a cabo utilizando cartuchos Varían Mega Bond Elut (Si) (Anachem) bajo 15 mmHg de vacío con un gradiente de elución en fases. La cromatografía de capa fina (Tic) se llevó a cabo sobre placas de sílice. Además de aquellas ya definidas, las siguientes abreviaturas se utilizaron: Me, metilo; Ac, acilo; DMSO, dimetiisulfóxido, TFA, ácido trifluoroacético; DME, dimetoxietano; THF, tetrahidrofurano, DCM, diclorometano; NMP, N-metil pirrolidona; y MTBE, metil t-butil éter.
INTERMEDIARIO 1 4,4,4-Trifluoro-1 -f4-(metiltio)fenillbutano-1 ,3-diona A una solución de trifluoroacetato de etilo (7.95 ml, 1.1 equivalentes) en MTBE (125 ml) se le añadió gota a gota metóxido de sodio al 25% en metanol (16 ml, 1.2 equivalentes). 4-Metiltíoacetatofenona (Aldrich, 10 g, 0.06 mmoles) se añadió porción por porción y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El ácido clorhídrico 2N (40 ml) se añadió cuidadosamente y la fase orgánica se separó, se lavó con salmuera y se secó (Na2SO ) para dar un sólido color naranja. El sólido color naranja se recristalizó a partir de isopropanol caliente para dar el compuesto del título como un sólido cristalino color amarillo (11.25 g, 71 %). MH-261.
INTERMEDIARIO 2 2-(Metiltio)-4-r4-metiltio)fenin-6-(trifluorometil)pirimidina A una mezcla de 4,4,4-trifluoro-1-[4-(metiltio)fenil]butano-1 ,3-dina (5 g) y sulfato de 2-metil-2-tioseudourea (5.1 g, 0.98 equivalentes) en ácido acético (100 ml) se le añadió acetato de sodio (3 g, 2equivalentes) y se calentó bajo reflujo por 8 horas. La mezcla se concentró in vacuo y el agua (100 ml) se añadió para dar un sólido, el cual se aisló mediante filtración para dar el compuesto del título como un sólido color amarillo (5.8 g, cuantitativo). MH+317.
INTERMEDIARIO 3 2-(Metiltio)-4-f4-metiltio1-fen¡p-6-(trifluoromet¡l)pirim¡dina Una mezcla de 4-cloro-2-met¡ltio-6-(trifluorometil)pirimidina (ButtPark Ltd, 2.86 g, 14.55 mmoles), ácido 4-(metiltio)fenilborónico (Aldrich, 2.83 g, 1.1 equivalentes), tetraquistrifenilfosfono paladio (0) (0.2 g) y carbonato de sodio (4.04 g, 2.6 equivalentes) en DME (200 ml) y agua (100 ml) se calentó bajo reflujo con agitación bajo N2 por 24 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y la mezcla resultante se particionó entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se separó, se lavó con agua, se secó (Na2SO4) y se concentró in vacuo hasta un sólido púrpura. La purificación mediante cromatografía instantánea en columna con ciclohexano:acetato de etilo como (6:1 ) eluyente dio el compuesto del título como un sólido cristalino color amarillo (3.86 g, 84%). MH+317 TLC S¡O2 ciciohexano: acetato de etilo (3:1 ) Rf 0.75uv254 INTERMEDIARIO 4 2-(Metilsulfon¡l)-4-r4-met¡lsulfon¡l)fen¡n-6-(trifluorometil)pirimidina A una solución de 2-(metiltio)-4-[4-metiltio)fenil]-6-(trifluorometil)pirimidina (5.78 g) en MeOH (500 ml) se le añadió una solución de OXONE™ (Aldrich, 56.23 g, 5 equivalentes) en agua (200 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche, se concentró in vacuo y el residuo se particionó ente agua y acetato de etilo (2 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron y se concentraron in vacuo hasta un sólido blancuzco el cual se trituró con isopropanol caliente para dar el compuesto del título como un sólido color blanco (5.6 g, 80%). MH+381 Tic S¡O2 acetato de etilo: ciciohexano (1 :1 ) Rf 0.45 EJEMPL0 1 N-ciclopentil-4-r4-(metilsulfonipfen¡l-6-(trifluorometil)pirimidin-2 -amina A una solución en agitación de 2-(metilsulfonil)-4-]4-(metilsulfonil)fenil]-6-(trifluorometil)pirimidina (0.50 g, 1.31 mmoles) en MeCN (10 ml) se le añadió ciclopentamina (0.34 g) y la solución resultante se calentó bajo reflujo por 18 horas. La mezcla de reacción enfriada se concentró in vacuo y el residuo se particionó entre HCl 2N y acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se lavó con HCl 2N luego con agua y se concentró in vacuo hasta un aceite amarillo. Este aceite se purificó mediante cromatografía en SPE con ciciohexano: acetato de etilo (3:1) como eluyente. La concentración in vacuo de las fracciones combinadas que contenían el producto puro dio cristales los cuales se aislaron mediante filtración para dar el compuesto del título como un sólido cristalino color blanco (0.21 g, 53%). MH+386.
EJEMPLO 2 N-ciclohexil-4-r4-(metilsulfonil)fenip-6-(trifluorometil)pirimidin-2-amina A una solución en agitación de 2-(metilsulfonil)-4-[4-(met¡lsulfonil)fenil]-6-(trifluorometil)pirimid¡na (0.50 g, 1.31 mmoles) en MeCN (10 ml) se le añadió ciclohexamina (0.50 ml) y la solución resultante se calentó bajo reflujo por 26 horas. La mezcla de reacción enfriada se concentró in vacuo y el residuo se particionó entre HCl 2N y acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se lavó con HCl 2N luego con agua y se concentró in vacuo hasta un sólido blancuzco. Este sólido se cristalizó a partir de AcOH al 5% MeOH y se secó in vacuo para dar el compuesto del título como un sólido color blanco (0.27 g, 52%). MH+400 EJEMPLOS 3 A 30 Los ejemplos 3 a 30, como se muestran en el cuadro 1 a continuación, se prepararon de la manera descrita para los ejemplos 1 y 2. Cuando es deseable para claridad, los siguientes símbolos aparecen en el cuadro 1 : • un corchete abierto, (, se utiliza para marcar el enlace entre el sustituyente y el átomo de nitrógeno al cual está unido; y • un asterisco, *, denota un centro quiral.
CUADRO 1 ( (I) Ref 1 Tic Sio2, ciciohexano/acetato de etilo (2:1), Rf 0.25 EJEMPLO 8 N-isobutil-4-r4-(metilsulfonil)fenin-6-(trifluorometil)primidin-2-am¡na Como se mostró en el cuadro 1 anteriormente, el ejemplo 8 se preparó de la manera descrita para los ejemplos 1 y 2, es decir utilizando MeCN como el solvente y calentando la reacción bajo reflujo. El compuesto del titulo también se preparó utilizando NMP como solvente, como sigue: Una mezcla de 2-(metilsulfonil)-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-(trifluorometil)primidina (1g, 2.629 mmoles) e isobutilamina (0.52 ml) en NMP (10 ml)se agitó a temperatura ambiente por 18 horas. El agua (100 ml) se añadió entonces y el precipitado resultante se colectó mediante filtración y se secó (0.85 g). La titulación de este material con éter/ciclohexano dio el compuesto del titulo como un sólido incoloro (0.62 g). MH+ 374.
EJEMPLO 31 N-íciclobutilmetil)-4-r4-(metilsulfon¡l)fenil1-6-(trifluorometil)pirimidin-2- amina Una mezcla de 2-(metilsulfonil)-4-[4-metílsulfonil)fenil]-6- (trifluorometil)pirimidina (0.5 g, 1.314 mmol) y (ciclobutilmetil)amina (0.24 g) e NMP (5 ml) se agitó a temperatura ambiente por 18 horas. El agua (50 ml) se añadió entonces, y el precipitado resultante se colectó mediante filtración y se secó, dando el compuesto del título como un sólido color crema (0.434 g). MH+ 384.
EJEMPLO 32 Tabletas a) Compuesto de la invención 5.0 mg Lactosa 95.0 mg Celulosa Microcristalina 90.0 mg Polivinilpirrolidona Entrecruzada 8.0 mg Estearato de Magnesio 2.0 mq Peso de compresión 200.0 mg El compuesto de la invención, celulosa microcristalina, lactosa y polivinilpirrolidona entrecruzada se tamizaron a través de un tamiz de 500 mieras y se mezclaron en un mezclador adecuado. El estearato de magnesio se tamizó a través de un tamiz de 250 mieras y se mezcló con la mezcla activa. La mezcla se comprimió dentro de tabletas utilizando punzones adecuados. b) Compuesto de la invención 5.0 mg Lactosa 165.0 mg Almidón pregelatinizado 20.0 mg Polivinilpirrolidona Entrecruzada 8.0 mg Estearato de magnesio 2.0 mq Peso de compresión 200.0 mg El compuesto de la invención, lactosa y almidón pregelatinizado se mezclaron juntos y se granularon con agua. La masa húmeda se secó y se molió. El estearato de magnesio y la polivinilpirrolidona entrecruzada se tamizaron a través de un tamiz de 250 mieras y se mezclaron con el granulo. La mezcla resultante se comprimió utilizando punzones adecuados para tableta.
EJEMPLO 33 Cápsulas a) Compuesto de la invención 5.0 mg Lactosa 193.0 mg Estearato de magnesio 2.0 mq Peso de llenado 200.0 mg El compuesto de la invención y el almidón pregelatinizado se tamizaron a través de un tamiz de malla de 500 mieras, se mezclaron juntos y se lubricaron con estearato de magnesio, (tamizado a través de un tamiz de 250 mieras). La mezcla se depositó dentro de cápsulas de gelatina dura de un tamaño adecuado. b) Compuesto de la invención 5.0 mg Lactosa 177.0 mg Polivinilpirrolidona 8.0 mg Polivinilpirrolidona Entrecruzada 8.0 mg Estearato de magnesio 2.0 mq Peso de llenado 200.0 mg El compuesto de la invención y la lactosa se mezclaron juntos y se granularon con una solución de polivinilpirrolidona. La masa se secó y se molió. El estearato de magnesio y la polivinilpirrolidona entrecruzada se tamizaron a través de un tamiz de 250 mieras y se mezclaron con los granulos. La mezcla resultante se depositó dentro de cápsulas de gelatina dura de un tamaño adecuado.
EJEMPLO 34 Jarabe a) Compuesto de la invención 5.0 mg Hidroxipropil metilcelulosa 45.0 mg Hidroxibenzoato de Propilo 1.5 mg Hidroxibenzoato de Butilo 0.75 mg Sacarina sódica 5.0 mg Solución de Sorbitol 1.0 ml Amortiguadores adecuados qs Saborizantes adecuados qs Agua purificada hasta 10.0 ml La hidroxipropil metilcelulosa se dispersa en una porción de agua purificada caliente junto con los hidroxibenzoatos y la solución se deja enfriar a temperatura ambiente. La sacarina, saborizantes de sodio y solución de sorbitol se añaden a la solución volumétrica. El compuesto de la invención se disuelve en una porción del agua remanente y se añade a la solución volumétrica. Los amortiguadores adecuados pueden añadirse para controlar el pH en la región de estabilidad máxima. La solución se elabora hasta un volumen, se filtra y se coloca dentro de recipientes.
EJEMPLO 35 Formulación de Inyección % p/v Compuesto de la invención 1.00 Agua para inyecciones B.P. hasta 100.00 El cloruro de sodio puede añadirse para ajustar la tonicidad de la solución y el pH puede ajustarse de manera que se facilite la estabilidad máxima y/o la solución del compuesto de la invención utilizando ácido o álcali diluido o mediante la adición de sales de amortiguación adecuadas. Los solubilizantes, tales como cosolventes, también pueden añadirse para facilitar la solución del compuesto de la invención. Los antioxidantes y las sales metálicas quelantes también pueden incluirse. La solución se clarifica, se lleva hasta un volumen final con agua y el pH se mide de nuevo y se ajusta si es necesario, para proveer 10mg/ml del compuesto de fórmula (I). La solución puede empaquetarse para inyección, por ejemplo al depositarla dentro y sellar ampolletas, viales o jeringas. Las ampolletas, viales o jeringas pueden llenarse asépticamente (por ejemplo la solución puede esterilizarse medíante filtración y depositarse dentro de ampolletas estériles bajo condiciones asépticas) y/o esterilizarse terminalmente (por ejemplo mediante calentamiento en un autoclave utilizando uno de los ciclos aceptables). La solución puede empaquetarse bajo una atmósfera inerte de nitrógeno. Preferiblemente la solución se deposita dentro de ampolletas, se sella mediante fusión del vidrio y se esteriliza terminalmente. Las formulaciones estériles adicionales se preparan de manera similar que contienen 0.5, 2.0 y 5% p/v del compuesto de la invención, de manera que proveen respectivamente 5, 20 y 50 mg/ml del compuesto de la invención.
Datos biológicos Ensayo basado en célula La actividad inhibidora en contra de COX-1 y COX-2 de humano se evaluó en células COS las cuales habían sido transfectadas establemente con ADNc para COX-1 de humano y COX-2 de humano. 24 horas antes del experimento, las células COS se transfectaron a partir de botellas de 175 cm2 en las cuales habían crecido, sobre platos de cultivo de células de 24 pozos utilizando el siguiente procedimiento. El medio de incubación (medio Eagles modificado por Dulbecco (DMEM) suplementado con suero de bovino fetal inactivado mediante calor (10% v/v), penicilina (100 lU/ml), estreptomicina (100 µg/ml) y geneticina (600 µg/ml) se removió a partir de una botella de células confluentes (una botella a confluencia contiene aproximadamente 1x107 células). 5 ml de solución salina amortiguada con fosfato (PBS) se añadió a la botella para lavar las células. Habiendo descartado el PBS, las células se incubaron entonces con 5 ml de tripsina por 5 minutos en un incubador (37°C). Las botellas se removieron entonces a partir del incubador y 5 ml de medio de incubación fresco se añadió. Los contenidos de la botella se transfirieron a un recipiente estéril de 250 ml y el volumen del medio de incubación subsecuentemente se llevó hasta 10 ml. 1 ml de suspensión celular se pipeteó dentro de cada pozo de los platos de cultivo de células de 4x24 pozos. Los platos se colocaron entonces en un incubador (37°C, aire al 95%/CO2 al 5%) durante toda la noche. Si más de una botella de células se requería, las células a partir de botellas individuales se combinaron antes de ser dispersadas dentro de los platos de 24 pozos. Después de la incubación durante toda la noche, el medio de incubación se removió completamente a partir de los platos de cultivo de células de 24 pozos y se reemplazó con 250 µl de DMEM (37°C) fresco. Los compuestos prueba se elaboraron a 250x de la concentración prueba requerida en DMSO y se añadieron a los pozos en un volumen de 1 µl. Los platos se mezclaron suavemente mediante agitación y luego se colocaron en un incubador por 1 hora (37°C, aire al 95%/CO2 al 5%). Después del período de incubación, 10 µl de ácido araquidónico (750 µM) se añadió a cada pozo para dar una concentración final de ácido araquidónico de 30 µM. Los platos se incubaron entonces por 10 minutos adicionales, después de lo cual el medio de incubación se removió a partir de cada pozo de los platos y se almacenó a -20°C, antes de la determinación de niveles de prostaglandina E2 (PGE2) utilizando inmunoensayo enzimático. La potencia inhibidora del compuesto prueba se expresó como un valor IC50, el cual se define como la concentración del compuesto requerida para inhibir la liberación de PGE2 a partir de las células en un 50%. La relación de selectividad de inhibición de COX-1 contra COX-2 se calculó al comparar respectivamente los valores IC50. Los siguientes valores IC50 para la inhibición de COX-2 y COX-1 se obtuvieron a partir de los ensayos basados en célula para compuestos de la invención: Ensayo microsomal La actividad inhibidora en contra de h-COX2 microsomal se evaluó en contra de una preparación microsomal para células SF9 infectadas por baculovirus. Una alícuota de preparación microsomal se descongeló lentamente sobre hielo y se preparó una dilución 1/40,000 a partir de ésta en el amortiguador de ensayo (agua estéril, desgasificada con argón que contiene HEPES 10 mM (pH 7.4), EDTA 100 mM (pH 7.4), fenol 1 mM, glutationa reducida 1 Mm, 20 mg/ml de gelatina y Hematina 0.001 mM). Una vez diluida la solución enzimática se sónico entonces por 5 segundos (sonicador Branson, establecido a 4, punta de 1 cm) para asegurar una suspensión homogénea. 155 µl de solución enzimática se añadieron entonces a cada pozo de un plato de microtitulación de 96 pozos que contenía ya sea 5 µl de compuesto prueba (40x de la concentración prueba requerida) o 5 µl de DMSO para controles. Los platos se mezclaron y se incubaron a temperatura ambiente por 1 hora. Después del período de incubación, 40 µl de ácido araquidónico 0.5 µM se añadió a cada pozo para dar una concentración final de 0.1 µM. Los platos se mezclaron y se incubaron por exactamente 10 minutos (temperatura ambiente) antes de la adición de 25 µl de HCl 1 M (ácido clorhídrico) a cada pozo para detener la reacción. 25 µl de NaOH 1 M (hidróxido de sodio) se añadieron entonces a cada pozo para neutralizar la solución antes de la determinación de los niveles de PGE2 mediante inmunoensayo enzimático (ElA). Los siguientes valores IC5o para la inhibición de COX-2 y COX-1 se obtuvieron a partir del ensayo microsomal para los compuestos de la invención:

Claims (15)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Compuestos de fórmula (I) y derivados de los mismos farmacéuticamente aceptables, en los cuales: R1 y R2 independientemente se seleccionan a partir de H, alquilo de C1-6, alquenilo de C2.6, alquinilo de C3-6, cicloalquilo de C3.10 alquilo de C0-6 o cicloalcano puenteado de C4-12; y R3 es alquilo de C?_6 o NH2.
2.- Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizados además porque R1 es H.
3.- Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizados además porque R2 es alquilo de C-?.6 o cicloalquilo de C3.10 alquilo de C0-6-
4.- Los compuestos de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados además porque R3 es alquilo de C1-6.
5.- Los compuestos de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados además porque R1 es H; R2 es alquilo de C-?-6 o cicloalquilo de C3-10 alquilo de C0-6; y R3 es alquilo de C-i-ß- 6.- Los compuestos de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizados además porque R1 es H; R2 es cicloalquilmetilo de C3-10 o alquilo de C3.6 de cadena ramificada; y R3 es alquilo de C-?-
6.
7.- Los compuestos N-ciclopentil-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-(trifluorometil)pirim¡din-2-amina; N-ciclohexil-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-(trifluorometil)p¡rimidin-2-amina; N-isobutil-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6- (trifluorometil)pirimidin-2-amina; N-(ciclobutilmetil)-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-(trifluorometil)pirimidin-2-amina; y derivados de los mismos farmacéuticamente aceptables.
8.- Un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I) y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos como se define de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 7, el cual comprende: (A), hacer reaccionar una amina HNR1R2 de fórmula (II) o un derivado protegido de la misma con un compuesto de fórmula (lll) alquilo (lll) o un derivado protegido de la misma; o (B), interconversión de un compuesto de fórmula (I) hacia otro compuesto de fórmula (I); o (C), desproteger un derivado protegido de compuesto de fórmula (I); y convertir opcionalmente compuestos de fórmula (I) preparados mediante cualesquiera de los procedimientos (A) a (C) hacia derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos.
9.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo como se define de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en una mezcla con uno o más vehículos o excipientes fisiológicamente aceptables.
10.- Un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo como se define de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para uso en medicina humana o veterinaria.
11.- Un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo como se definió en cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para uso en el tratamiento de una condición la cual es mediada por COX-2.
12.- Un método para tratar a un sujeto humano o animal que padece de una condición la cual está mediada por COX-2 la cual comprende administrar a dicho sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable como se define de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 7.
13.- Un método para tratar a un sujeto humano o animal que padece de un trastorno inflamatorio, cuyo método comprende administrar a dicho sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo como se define de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 7.
14.- El uso de un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo como se reclama en cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para la elaboración de un agente terapéutico para el tratamiento de una condición la cual es mediada por COX-2.
15.- El uso de un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo como se reclama en cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para la elaboración de un agente terapéutico para el tratamiento de un trastorno inflamatorio.
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