MXPA02004930A - Composiciones estroprogestativos topicos con efecto sistemico. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se ubica en el campo de la quimica terapeutica, y con mas detalle, se refiere a la realizacion de nuevas formas galenicas destinadas a ser aplicadas sobre la piel. Esta tiene mas particularmente como objeto un compuesto hormonal topico con efecto sistemico para el tratamiento hormonal de la perimenopausia y de la menopausia, al igual que para el tratamiento del deficit hormonal ovarico en la mujer con amenorrea, caracterizado por el hecho de incluir, como principios activos, un progestativo derivado de la 19-nor progesterona y del estradiol o de uno de sus derivados, un vehiculo que permite el paso sistemico de dichos principios activos, elegido del grupo constituido por un agente solubilizante, un agente promotor de absorcion, un agente filmogeno, un agente gelificante y sus mezclas, asociado o mezclado con excipientes apropiados para la realizacion de una forma farmaceutica gelificada y/o filmogena.

Description

COMPOSICIONES ESTROPROGESTATIVOS TÓPICOS CON EFECTO SISTEMÁTICO.

La presente invención se ubica en el campo de la química terapéutica y con más detalle hace referencia a la realización de nuevas formas galénicas destinadas a ser aplicadas sobre la piel.

La presente invención tiene más particularmente como objeto preparados tópicos cutáneos cuyos principios activos son un progestativo de síntesis y un estrógeno natural o sintético cuyo poder de penetración permite obtener un efecto hormonal sistémico.

La invención se refiere de una forma más especifica a un compuesto estroprogestativo tópico con efecto sistémico para el tratamiento hormonal de la perimenopausia y de la menopausia así como para el tratamiento del déficit hormonal ovárico en la mujer con amenorrea. La patente francesa FR 2 737 411 y la patente francesa FR 2 754 179 a nombre del Solicitante describen ya unos compuestos estroprogestativos destinados a la administración por vía oral. Sin embargo, tanto en el caso de los progestativos como en el de los estrógenos, la vía oral presenta algunos inconvenientes. Por una parte, obliga a administrar unas dosis importantes con el objeto de compensar la degradación de los principios activos en el momento de su paso por el intestino y por el hígado (efecto llamado " de primer paso " ). Por otra parte, la vía oral no proporciona unos índices plasmáticos constantes en el transcurso del tiempo ya que la toma oral está seguida de un pico plasmático en el transcurso del cual las concentraciones sanguíneas se elevan de forma transitoria.

El estradiol y algunos de sus derivados así como algunos progestativos de síntesis son administrados por vía percutánea para obtener, ya sea una sustitución en el marco de un tratamiento hormonal sustitutivo, ya sea un efecto anticonceptivo. Sin embargo, esto requiere, en particular en el caso de los progestativos, el uso de formas galénicas particulares tales como parches que asocian la oclusión, agentes solubilizantes y promotores de paso potentes con el fin de obtener los índices plasmáticos necesarios para un efecto sistémico. Dichas soluciones técnicas no están disponibles en el caso de todos los progestativos. Además, los principios activos interactúan en el correspondiente paso percutáneo. De esta forma, los preparados anteriormente descritos para el paso percutáneo de un único agente progestativo de síntesis, tal y como se describe en la solicitud de patente francesa publicada con el N° 2 776 191 a nombre del Solicitante, no se pueden aplicar de una forma directa con una asociación estroprogestativa ya que cada asociación de este tipo requiere una solución galénica particular. La función de barrera protectora de la piel contra las agresiones externas hace que ésta sea difícilmente permeable respecto a un gran número de substancias y únicamente permite la penetración de las moléculas medicamentosas bajo ciertas condiciones: tamaño y naturaleza de la molécula, solubilidad, estabilidad, naturaleza del vehículo que contiene la molécula, espesor de la piel, estado de hidratación, estado patológico, localización... De este modo, la liberación de un principio activo a partir de un vehículo y su penetración a través de la piel hasta la circulación sanguínea o linfática depende de un gran número de parámetros físico-químicos y fisiológicos que se reúnen en raras ocasiones o que todavía quedan por definir.

En la presente invención, la naturaleza misma de uno de los 2 principios activos, es decir el progestativo de síntesis, representa el principal obstáculo de la penetración percutánea; de este modo, el problema principal que se plantea en el caso del progestativo constituye su débil difusión a través de la epidermis debido a su carácter lipófilo. Una segunda dificultad reside en la interacción entre ambos principios activos en relación con el paso percutáneo. La elección del vehículo utilizado en las composiciones de acuerdo con la invención son por lo tanto de gran importancia para la penetración percutánea y para la actividad terapéutica de los principios activos.

Las composiciones tópicas según la invención permiten obtener un efecto sistémico mediante la optimización del paso percutáneo de un progestativo de síntesis derivado de la 19-nor progesterona y de un estrógeno natural o sintético asociados en el mismo compuesto.

Por lo tanto, de una forma más específica, la presente invención tiene como objeto un compuesto hormonal tópico con efecto sistémico para el tratamiento hormonal de la perimenopausia y de la menopausia así como para el tratamiento del déficit hormonal ovárico en la mujer con amenorrea, en forma de gel o de solución caracterizada por el hecho de comprender: como principios activos, un progestativo derivado de la 19-nor progesterona y un estrógeno natural o sintético. así como un vehículo que permite el paso sistémico de dichos principios activos elegido del grupo constituido por un agente solubilizante, un agente promotor de absorción, un agente filmógeno, un agente gelificante y sus mezclas, asociados o mezclados con excipientes apropiados para la realización de una forma farmacéutica gelificada y/o filmógena.

Las composiciones según la invención podrán hallarse en forma de gel, de gel filmógeno o de solución filmógena. El progestativo derivado de la 19-nor progesterona utilizado en la presente invención es el nomegestrol y/o uno de sus ésteres o uno de sus éteres. Un ejemplo de éter de nomegestrol es el éter tetrahidropiránico de nomegestrol. Un ejemplo de éster de nomegestrol es el acetato de nomegestrol.

El estrógeno utilizado en la presente invención es el estradiol 17 beta o uno de sus ésteres o éteres. Un ejemplo de éster de ácido graso de estradiol es el valerato de estradiol. Un ejemplo de éter de estradiol es el promestrieno (éter 17-metílico y 3-propílico de estradiol).

Administrado en las composiciones según la invención, el acetato de nomegestrol y el estradiol son capaces de' atravesar la piel y de pasar a la circulación sanguínea para proporcionar unos índices plasmáticos que se pueden detectar con la ayuda de los métodos utilizados para dosificar en los medios biológicos. Los índices plasmáticos de estradiol y de acetato de nomegestrol obtenidos con las composiciones objeto de la presente invención producen igualmente un efecto hormonal en los tejidos situados a distancia del lugar de aplicación y en particular en el endometrio.

La asociación de estradiol y de acetato de nomegestrol administrada de este modo de una forma reiterada produce una acción terapéutica cuando se aplica en mujeres sin menopausia que sufren una insuficiencia estroprogestativa o en mujeres con menopausia que vayan a ser sometidas a una hormonoterapia sustitutiva.

Según la presente invención, el nomegestrol o uno de sus ésteres o éteres está presente en una cantidad que oscila entre un 0,05 y un 5,0 % y preferentemente de un 0,05 a un 1 ,5 % en peso del compuesto total. El estradiol o uno de sus ésteres o éteres está presente en una cantidad que oscila entre un 0,05 a un 1 ,0 % en peso del compuesto total y preferentemente de un 0,05 a un 0,5 % en peso. De una forma más preferida, el nomegestrol o uno de sus ésteres o de sus éteres está presente en una cantidad que oscila entre un 0,1 y un 2 % en peso del compuesto total y el estradiol o uno de sus ésteres o éteres en una cantidad que oscila entre un 0,1 a un 0,3 % en peso del compuesto total, donde se prefiere una concentración de nomegestrol o de uno de sus ésteres o éteres que oscile entre un 0,1 a un 1 % y el estradiol entre un 0,01 a un 0,2 Las composiciones tópicas con efecto sistémico actualmente preferidas según la invención son aquellas que contienen una cantidad de nomegestrol o de uno de sus ésteres o éteres del orden de un 1 ,0 % en peso del compuesto total y una cantidad de estradiol o de uno de sus ésteres o éteres del orden de un 0,15 % en peso del compuesto total.

Los agentes solubilizantes y los agentes promotores de absorción cuentan con unos modos de acción diferentes pero unos y otros permiten favorecer la penetración de los principios activos a través de la piel. Los agentes solubilizantes, mediante una acción sobre la actividad termodinámica de la molécula activa, mejoran la solubilidad del principio activo y modifican su afinidad en el caso de las estructuras cutáneas, y en particular el stratum comeum. Los agentes promotores de la absorción disminuyen la resistencia a la difusión de la barrera cutánea modificando su estructura.

Los agentes solubilizantes Los agentes solubilizantes aumentan la solubilidad de los principios activos aunque no existe ninguna relación directa entre la mejora de la solubilidad del principio activo en el vehículo y el aumento úe su paso percutáneo, En efecto, los agentes que mejoran la solubilidad de un principio activo aumentan igualmente su afinidad para el vehículo y por lo tanto, pueden disminuir en definitiva su difusión a través de la piel. Para que un principio activo sea totalmente solubilizado en un vehículo debe tener una cierta afinidad respecto a éste; sin embargo, dicha afinidad no debe ser demasiado importante con el fin de que el coeficiente de reparto del principio activo sea a favor de su difusión a través de la piel. Según la presente invención, la elección de los solventes y de sus concentraciones asegura la disolución y el paso percutáneo adecuado para cada uno de los dos principios activos.

Según la presente invención, los alcoholes, las mezclas hidroalcohólicas, el propilenoglicol, el polietilenoglicol, el polietileno 20 sorbitano mono-oleato [comercializado por ejemplo con la denominación Polisorbato 80 DF], un glicérido en Ca Cio polioxietileno glicosilado (comercializado por ejemplo con la denominación Labrasol ®) son ejemplos de agentes solubilizantes apropiados. Generalmente, se emplea como agente solubilizante, una mezcla de solventes y/o de los agentes solubilizantes anteriormente mencionados, la cual, gracias a una sinergia de acción, es más eficaz que cada uno de ellos utilizados de forma separada.

Preferentemente, el agente solubilizante es elegido del grupo constituido por el agua, los alcoholes, el propiienoglicol o sus mezclas. Un ejemplo de agente solubilizante apropiado para el compuesto tópico con efecto sistémico según la invención es la mezcla ternaria etanol/ agua/ propiienoglicol en la que la cantidad de etanol varía de entre un 30 a un 60 % en peso del compuesto total, la cantidad de agua varía de entre un 20 a un 60 % en peso del compuesto total y más particularmente de entre un 30 a un 60 % en peso, y la de propiienoglicol de entre un 2 a un 20 % en peso del compuesto total. Más particularmente, un agente solubilizante apropiado para el compuesto según la invención es la mezcla que comprende de 40 a 60 % de etanol, de 25 a 45 % de agua y de 6 a 12 % de propiienoglicol , y en particular de 40 a 50 % de etanol, de 40 a 45 % de agua y de 6 a 12 % en peso de propiienoglicol.

Los agentes promotores de la absorción Los agentes promotores de la absorción son unas substancias capaces de mejorar la difusión de los principios activos en la epidermis, en particular el stratum corneum. Estos adyuvantes pueden ser clasificados en diferentes familias en función de su estructura química. Como ejemplos de promotores de la absorción se pueden citar los derivados de dioxolano tales como el isopropilenoglicerol comercializado con la denominación Solketal (que es igualmente un excelente agente solubilizante para las hormonas de esta invención) o el 2n-nonil 1-3 dioxolano o el éter monoetílico del dietilenoglicol (por ejemplo aquel comercializado con la denominación Transcutol ®). Igualmente, se describen unos promotores de absorción en las siguientes familias químicas: polioles, ácidos grasos, ésteres de ácidos grasos, alcoholes y amidas. Como ejemplo de substancias representativas de estas familias se puede citar particularmente el monócaprilato de propiienoglicol o Capriol 90, el ácido caprílico, el adipato de diisopropilo, el polisorbato 80, el octil-2 dodecanol y la 1-dodecilazaciclohepta-2-ona o Azona. También se pueden encontrar substancias que presentan propiedades de promotores de la absorción en la familia de los sulfóxidos (como por ejemplo el dimetilsulfóxido) de los terpenos (por ejemplo el d-limoneno), de los aléanos (por ejemplo el N-heptano) o entre los ácidos orgánicos (ácido salicilico y en particular salicilatos). El agente promotor de absorción más particularmente conveniente en la presente invención es elegido del grupo de los dioxolanos, como por ejemplo el isopropilidenoglicerol (Solketal) o del grupo de las ácidos grasos con una larga cadena en Ce a Ci8 tales como el ácido láurico, el ácido caprílico o el ácido oléico. La cantidad de agente promotor de absorción en las composiciones según la invención varía de 2 a 12 % en peso del compuesto total. Un agente promotor de absorción apropiado en particular en las composiciones según la invención es el isopropilidenoglicerol; la cantidad de isopropilidenoglicerol es preferentemente de 3 a 8 % en peso del compuesto total y de una forma preferida de 3 a 6 % en pesó.

Los agentes gelificantes. La elección de los agentes gelificantes y de los agentes filmógenos es igualmente importante en las composiciones según la invención.

Los agentes gelificantes son unas substancias que espesan y modifican la viscosidad de un vehículo líquido, constituyendo así un gel en forma de red coloidal tridimensional. Existen varios tipos de agentes gelificantes: los agentes gelificantes naturales (minerales, vegetales, animales), los agentes sintéticos y los agentes semi-sintéticos. Existen ejemplos de agentes gelificantes naturales como la goma guar, los extractos de algas (los alginatos, los carragenatos, la gelosa), los polisacáridos (la goma de xantano, la goma arábica, la goma adragante), los almidones, las pectinas, etcétera. Existen ejemplos de agentes gelificantes sintéticos o semi-sintéticos que son derivados celulósicos, en particular, estos se obtienen mediante esterificación o mediante eterificación de la celulosa y de los derivados acrilicos. En la categoría de los derivados . acrilicos, se encuentran los carbómeros, los policarbofilos, los acrilatos. Según la presente invención, el agente gelificante es elegido preferentemente del grupo constituido por los derivados celulósicos y los derivados acrilicos. Entre los derivados celulósicos se encuentran las metilcelulosas (MetoCel, Metolosa), las etilcelulosas (Etocel, Aquacoat ®), las hidroxipropilmetilcelulosas (Kenal, etocel, Hipromelosa), las hidroxietilcelulosas (Cellosize, Natrosol ), las hidroxipropilcelulosas (Klucel), las carboximetilcelu losas, reticuladas o no, en forma sódica o calcica (Akucell, Nymcel .Tylose CB, Croscarmelosa, Acdisol). Entre los derivados acrilicos, se citarán principalmente los carbómeros, en particular aquellos comercializados con las denominaciones Carbopol ® , o Synthalen ®. Según la invención, los carbómeros preferidos son aquellos que forman geles que se " rompen " con más facilidad al entrar en contacto con los electrolitos y con la piel. Los carbómeros proporcionan unas formulaciones estables en el tiempo y confieren a dicha formulación unas propiedades Teológicas reproducibles debido a su naturaleza sintética. La existencia de diferentes estados o grados en los productos se basa en la diferencia de peso molecular, en el grado de reticulación, en la naturaleza de las disposiciones moleculares y en el solvente de polimerización. De este modo, entre los diferentes grados de carbómero, se podrá citar aquellos comercializados por la sociedad Goodrich con las denominaciones Carbopol 974 P ® , Carbopol 980 ® , Carbopol 1382 ® , y Carbopol 2020 ® , o productos similares como los Synthalen de 3 V France, como (Synthalen K, L, M) o previamente neutralizados, como por ejemplo los Synthalen PNC ®.

Según la presente invención, el carbómero comercializado con la denominación Carbopol 1382 ®, es particularmente apropiado porque se fluidifica al entrar en contacto con los electrolitos de la piel y evita de este modo la creación de un depósito de polímero que podría constituir un obstáculo para el paso de los principios activos. La cantidad de Carbopol 1382 es preferentemente de 0,3 a 1 % en peso del compuesto total.

Los agentes filmóqenos Los agentes filmógenos utilizados son aquellos que se emplean para realizar soluciones de revestimiento o de peliculado ya que estos, en su mayoría, surgen de la industria alimentaria o biomédica. Estos permiten considerar una aplicación cutánea con el fin de realizar una película oclusiva al nivel de la piel y conservar una hidratación cutánea conocida por favorecer el paso pereutáneo. Además, los agentes filmógenos permiten proporcionar un tacto más agradable a la formulación. Los agentes filmógenos pueden ser clasificados en diferentes grupos en función de su solubilidad. Según la presente invención, el agente filmógeno es elegido del grupo constituido por las siliconas, los derivados celulósicos, los derivados metacrílicos y los derivados de la polivinilpirrolidona.

Las siliconas utilizadas según la invención pueden ser solubles o insolubles en el agua. Según la presente invención, la silicona es elegida del grupo constituido por la dimeticona, el dimeticonol, la simeticona, sus mezclas y más particularmente: la mezcla de estearoxitrimetilsilano y de alcohol esteárico comercializado con el nombre de Silky Wax 10 (Dow Corning) en presencia o no de un emulgenté como la laurilmeticona. - la mezcla dimeticonol (hidroxi(n-bloqueado)polidimetilsiloxano) en la dimeticona (polidimetil-siloxano) comercializada con la denominación DC Blend 20. La cantidad de silicona varía entre 1 a 3 % en peso del compuesto total. En la presente invención, la silicona particularmente apropiada es aquella comercializada con la denominación DC Blend 20; la cantidad de DC Blend 20 particularmente apropiada es del orden de un 2 % en peso del compuesto total.

Entre los derivados celulósicos se pueden citar : acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa y en particular aquel comercializado por la sociedad Seppic con la denominación Áqoat AS- LF ®, una dispersión acuosa de acetoftalato de celulosa que contiene un 70 % de agua, un 23 % de acetoftalato de celulosa y un 7 % de poloxamer, y en particular aquella comercializada por la sociedad Seppic con la denominación Aquacoat CPD ®, - una dispersión acuosa de etilcelulosa, de alcohol cetílico y de laurilsulfato de sodio, y en particular aquella comercializada por la sociedad Seppic con la denominación Aquacoat ECD 30®, la etilcelulosa. Entre los derivados metacrílicos se pueden citar : una dispersión acuosa de un copollmero aniónico de ácido metacrílico y de acrilato (tipo C), en particular aquella que contiene un 30 % de copolímero seco, un 0,7 % de laurilsulfato de sodio y un 2,3 % de Polisorbato 80 NF y comercializado con la denominación Eudragit L30 D55 ® ( Rohm y Haas). un copolímero de ácido acrílico y de éster metacrílico (tipo A), en particular aquel comercializado con la denominación Eudragit RL 100® ( Rohm y Haas).

Entre los derivados de la polivinilpirrolidona se pueden citar: una povldona, cuyo peso molecular es del orden de 360 000, comercializada con la denominación Kollidon 90 ®. el copolímero polivinilpirrolidona / acetato de vinilo 64, de fórmula (C6H9NO)n x (C4H602)m cuyo peso molecular es: (111 ,1)n x (86,1)m. · los homopolímeros de alcohol polivinílico.

Otros excipientes del compuesto Las composiciiones hormonales tópicas con efecto sistémico según la invención pueden además contener otros excipientes que son agentes complexantes, agentes neutralizantes tales como el edetato disódico (EDTA), agentes neutralizantes tales como la trietanolamina (TEA) y/o agentes plastificantes tales como el ftalato de dietilo, la triacetina.

Un compuesto hormonal tópico según la invención particularmente apropiado es un compuesto que se encuentra en forma de gel y que contiene en particular, en una mezcla hidroalcohólica, un 0,4% de acetato de nomegestroi, un 0,15% de estradiol, un 8% de propilenoglicol, un 3% de isopropilideneglicerol y un 2% de silicona DC Blend 20.

Preferentemente, las composiciones conformes a la invención presentan un pH comprendido entre 6 y 7 y una viscosidad comprendida entre 1000 y 2000 mPas.

Igualmente, la invención se refiere a los procedimientos de preparación de las composiciones estroprogestativas tópicas con efecto sistémico. A continuación se proporciona un procedimiento de preparación de las composiciones en forma de gel a título de ejemplo. Las etapas importantes de la preparación de un gel son la dispersión del agente gelificante en el agente solubilizante (dispersión que dependerá en gran medida de la calidad de la preparación obtenida), la agitación, la hidratación, el hinchamiento y finalmente la gelificación.

- Dispersión v agitación: dilución El agente gelificante (derivado acrílico) es puesto en suspensión bajo agitación en el solvente (agente solubilizante). La agitación debe ser moderada ya que el polímero acrílico pierde su poder gelificante si el cizallamiento es demasiado importante. - Hidratación e hinchamiento de los polímeros Con el fin de evitar la formación de aglomerados parcialmente hidratados, se recomienda incorporar los polímeros tamizándolos, para facilitar la dilución y la hidratación del polvo y permitirles desplegarse en red. Se favorece esta etapa realizando una dilución previa del polvo en el solvente o en el solvente más polar en el caso de utilizar un sistema solvente.

- Gelificación : neutralización de la dispersión obtenida El pH de la suspensión obtenida en el momento de la etapa precedente se acerca a 3 (este pH se encuentra en función de la concentración del polímero, por lo tanto en grupos carboxílicos). Se neutraliza el medio utilizando bases minerales como los hidróxidos de sodio, de potasio o de amonio cuando los solventes de la formulación son acuosos y de bases orgánicas como las aminas (trietanolamina, trometamina o TRIS etcétera) cuando estos son poco o nada polares. La adición de estos agentes provoca un espesamiento espontáneo mediante formación de las sales de polímeros solubles en el agua.

Un ejemplo más particular de preparación de un gel conforme a la invención cuyo agente gelificante es un derivado acrílico, se define por el hecho de que: se solubilizan los principios activos y el EDTA en el sistema solvente agua / etanol a 95° / propilenoglicol agitando a 300 t min (30 min aproximadamente); se dispersa el polímero acrílico por pequeñas fracciones en la solución de principios activos agitando a 100 t min; - se deja hinchar el polímero acrílico durante 2 horas agitando a 200 t/min; se neutraliza la dispersión utilizando trietanolamina (TEA) disuelta en una fracción de agua tomada sobre la cantidad que se debe incorporar en la formulación; la agitación se reduce a 100 t/min durante la neutralización para evitar la incorporación de burbujas de aire; se agita 30 min a 50 t/min para homogeneizar el gel obtenido. • Igualmente, se puede considerar la preparación de compuestos conformes a la invención en forma de geles filmógenos (o geles filmantes) y soluciones filmógenas (o soluciones filmantes). Dichas formas son consideradas puesto que en el momento de su aplicación sobre la piel forman, después del secado, una película oclusiva suficiente para aumentar la hidratación de la piel y mejorar la difusión de los principios activos que contienen. Sin embargo, la forma obtenida debe penetrar o secar rápidamente dejando al mismo tiempo un tacto agradable y no graso. De este modo, un ejemplo de preparación de una " solución filmógena " cuyo agente filmógeno es sólido, se define por el hecho de que: - se agitan las cantidades de etanol, de agua y de propilenoglicol necesarias para la formulación a 250 t/min durante 10 min; se solubiliza el EDTA y los principios activos en la mezcla obtenida; se agrega el agente plastificante y se agita a 250 t/min durante 30 min; se dispersa el agente filmógeno en pequeñas fracciones a la vez que se conserva la misma agitación hasta su completa solubilización; continua la agitación durante 1 hora; se ajusta el pH con la ayuda de una solución de trietanolamina (TEA) disuelta en una pequeña cantidad de agua tomada de la cantidad de agua que se debe incorporar a la formulación reduciendo la agitación a 100 t/min; se homogeneiza la solución obtenida durante 30 min; Otro ejemplo de preparación de una " solución filmógena " cuyo agente filmógeno se encuentra en una dispersión acuosa se define por el hecho de que: - se mezcla a 250 t/min el agua y se procede a agitar un agente plastificante durante 30 min; se agrega en pequeñas fracciones la dispersión del agente filmógeno agitando a 250 t/min hasta la obtención de una solución homogénea, se continua la agitación durante 1 hora; - independientemente, se solubiliza el EDTA y los principios activos en la mezcla de etanol y propilenoglicol; se agita hasta su total disolución; se agrega en pequeñas fracciones la solución alcohólica de principios activos en la solución acuosa, con una agitación de 250 t/min; se agita la solución obtenida durante 1 hora para homogeneizarla; - se neutraliza la solución mediante la trietanolamina (TEA) disuelta en el agua, reduciendo la agitación; se homogeneiza la solución obtenida durante 30 min.

Los geles filmógenos se obtienen mediante gelificación de las soluciones filmógenas. De este modo, se comienza por preparar de forma separada dos soluciones: una solución acuosa que contiene un plastificante solubilizado, en la cual se solubiliza de forma total el agente filmógeno mediante agitación; una solución alcohólica que contiene los otros excipientes de la formulación y en la cual se solubilizan los principios activos; se deja que el agente gelificante se disperse y se hinche; se mezcla la solución alcohólica en la solución acuosa y se gelifica la solución mediante la tríetanolamina.

Las composiciones tópicas según la invención están destinadas a ser aplicadas sobre la piel, generalmente al nivel del abdomen, de los brazos, de los muslos, de los glúteos...

PARTE EXPERIMENTAL 1) Evaluación in vitro del paso percutáneo de los principios activos progestativos /estrógeno En esta parte, se procederá a estudiar con más detalle el paso percutáneo in vitro del acetato de nomegestrol y del estradiol. Anteriormente, un gel que tan sólo contenía nomegestrol acetato había sido estudiado y había permitido obtener en la mujer unos índices de circulación suficientes para asegurar un efecto endométrico que se evidenciada a través de hemorragias. Esta prueba se describe en el documento FR 98.03533 a nombre del Solicitante. Sin embargo, para contar con una garantía de eficacia en todas las mujeres, ha parecido interesante aumentar el flujo percutáneo de acetato de nomegestrol en un sistema capaz de asegurar igualmente un flujo percutáneo adecuado de estradiol. a) Principio La absorción percutánea es estudiada in vitro sobre células de difusión estáticas, llamadas células de Franz™ El paso percutáneo de los principios activos es evaluado midiendo la radioactividad utilizando moléculas marcadas (carbono 14, tritio). La cantidad global de principio activo absorbida es dosificada en diferentes etapas, en el compartimento receptor. b) Descripción de la célula Se mantiene una biopsia cutánea horizontalmente entre ambas partes de la célula delimitando de este modo a ambos lados de la muestra, dos compartimentos: uno epidérmico, constituido por un cilindro de vidrio, de superficie definida (1 ,76 cm2) dispuesto sobre la superficie superior de la piel; y otro dérmico (o receptor) sobre la superficie inferior de la biopsia, comprende una reserva de volumen fija portadora de un ajuste lateral. Los dos compartimentos se mantienen en su sitio mediante unas pinzas. El compartimiento receptor se llena de un líquido de sobrevida constituido por una solución de tampón de fosfato isotónico con un pH de 7,4 (fosfato monosódico: 0,04 M; fosfato disódico: 0,02 M NaCI : 0,08 M, albúmina: 15g/l). Las tomas del líquido contenido en el compartimento inferior se realizan mediante el ajuste lateral durante la experiencia y al final de la prueba. Para cada etapa, el liquido de sobrevida es tomado en su totalidad y reemplazado por líquido nuevo. Una cámara con doble circulación de agua rodea la parte inferior de la célula y permite termostatizar el conjunto a una temperatura de 37°C. La homogeneidad del contenido del compartimento receptor es asegurada por los movimientos de una barra magnética. La parte superior de la célula se abre hacia el exterior exponiendo de esta forma la superficie de la epidermis al aire ambiente del laboratorio como en el caso de una aplicación in vivo. c) Preparación de las biopsias cutáneas La piel, de origen humano, ha sido tomada a partir de un individuo sano a la altura abdominal, en el transcurso de una intérvención quirúrgica plástica. Las tomas cutáneas son liberadas de las grasas subcutáneas adherentes mediante la ayuda de un escalpelo. d) Puesta en práctica del método Las preparaciones que deben ser estudiadas son aplicadas en cantidades pesadas, con la ayuda de una espátula sobre toda la superficie epidérmica circunscrita por el cono de vidrio. A intervalos de tiempo precisos (2h, 4 , 6h, 8h, 10h, 24h), la totalidad del líquido contenido en el compartimiento receptor es . tomado por ajuste lateral y reemplazado por el líquido nuevo. Las muestras tomadas son tratadas con el líquido de escintilación Pico-fluor 40™ y la actividad medida con la ayuda de un contador de escintilación líquida. e) determinación de la radioactividad La escintilación en un medio líquido ha sido utilizada para detectar las radiaciones ß emitidas por los radioelementos. Las medidas se realizan mediante un contador de escintilación líquida Packard Tricarb 4435™. f) Expresión de los resultados El paso percutáneo de los principios activos es evaluado en cada etapa de toma midiendo la cantidad acumulada (pg) de principio activo en función del tiempo. Los resultados medios corresponden a cuatro determinaciones experimentales por fórmula y son asociados a la desviación estándar (E.T.). 2 ) Ejemplo 1 : 1a serie de geles.

Las formulaciones ensayadas El paso percutáneo de los 2 principios activos ha sido estudiado in vitro para los geles cuyas fórmulas figuran en la tabla 1 (Tabla 1 ). Estos geles difieren por su contenido en estradiol, su contenido en agente solubilizante, la naturaleza y el contenido en agentes promotores de paso y la relación entre agentes solubilizantes y agentes promotores de paso. Para esta primera serie de geles, la concentración en acetato de nomegestrol en la formulación está fijada en un 0,4% Tabla 1 : Composición en porcentaje de los geles de la 1a serie.

REFERENCIA G29- G29- Tx11323 G42- G42- G47-1 G47-5 287 299 lot-12 110 111 AcN 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 (acetato de nomegestrol) Estradiol - 0,1 0,1 0,15 0,1 0,2 0,15 Carbopol 1342 o 1382 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 Propllenoglicol 6 6 6 8 8 8 6 Transcutol 5 5 5 - - - - Solketal 3 3 3 5 EDTA 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 Trietanolamina 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 Agua desmineralizada 42,75 42,65 43,05 42,6 42,65 42,55 42,6 Etanol a 95" 45 45 45 45 45 45 45 Las principales diferencias en el compuesto de estos geles reside en : las proporciones de Acetato de Nomegestrol AcN)/ Estradiol (E2) utilizadas, la elección del agente promotor de absorción (" enhancer " ) es decir, Solketal o Transcutol, las proporciones respectivas de Propilenoglicol (PG)/Solkétal, Todas estas formulaciones de geles responden a las especificaciones de pH, viscosidad, clase y aspecto. Éstas son ensayadas en el paso percutáneo.

Resultados del paso percutáneo in vitro. La tabla 2 expuesta a continuación resume las cantidades acumuladas ( g) de acetato de nomegestrol y de estradiol encontradas en el compartimento receptor en 24 horas.

Tabla 2 : Resultados de los estudios de paso cutáneo in vitro sobre geles de la 1 a serie G29- G29- Tx11323 G42- G42- G42- G47-1 G47-5 287 299 lot-12 110 111 112 AcN Moy. 1 ,253 1 ,741 2,299 2, 148 1 ,407 1 ,816 1 ,785 ( g) E.T 0,791 1 ,216 - 0,524 1 ,535 1 ,021 1 ,151 0,523 E2 Moy. 0,680 1 ,396 1 ,121 0,658 0,381 0,909 0,913 E.T. - 0, 149 0,653 0,257 0,469 0,276 0,614 0,258 3) Influencia de la presencia del estradiol sobre la difusión del acetato de nomeqestrol.

Tabla 3: Comparación de los resultados de paso cutáneo de los geles G29- 287, G29-299 y TX11323.

Los geles G29-287, G29-299 y TX1 1323 difieren únicamente por la naturaleza del o de los principio(s) activo(s) que contienen, siendo el resto de su composición estrictamente idéntico. El gel G29-287 contiene únicamente acetato de nomegestrol en un 0,40 %, el gel TX1 1323 contiene únicamente estradiol en un 0, 10 % y el gel G29-299 contiene la asociación de los dos principios activos, acetato de nomegestrol y estradiol, respectivamente en un 0,40 % y un 0, 10 %. La mejor difusión del acetato de nomegestrol hacia el compartimento receptor se obtiene con el gel G29-299, es decir con el gel que contiene acetato de nomegestrol asociado al estradiol: 1 ,741 µ? de acetato de nomegestrol acumulado con el gel G29-299 respecto a 1,253 de acetato de nomegestrol acumulado con el gel G29-287, es decir con el gel que contiene únicamente acetato de nomegestrol. La mejor difusión del estradiol se obtiene con el gel TX1 1323 (1 ,396 g en 24 horas). Este gel no contiene acetato de nomegestrol, sino únicamente estradiol. Se puede concluir que el estradiol favorece el paso del acetato de nomegestrol (t 39 %) mientras que el acetato de nomegestrol se opone parcialmente a la penetración percutánea del estradiol (-51 %). 4) influencia de la concentración del estradiol sobre la difusión del acetato de nomegestrol Con el objeto de verificar si el efecto promotor del estradiol sobre la difusión del acetato de nomegestrol dependía de la concentración del estrógeno, se ha comparado su paso percutáneo, en el que las formulaciones G42-111 contienen 0,10 % de estradiol, G42-110 contiene 0,15 % de estradiol y G47-1 contiene 0,20 % de estradiol. Estas formulaciones sólo difieren en su contenido en estradiol. Los resultados de paso percutáneo ¡n vitro se resumen en la tabla 4 : Tabla 4: Comparación de los resultados de paso cutáneo de los geles G42-111 , G42-110 y G47-1.

G42-111 G42-110 G47-1 AcN Moy. 2,148 2,299 1,816 (M9) E.T. 1 ,535 0,524 1 ,151 E2 Moy. 0,586 1 ,121 0,909 (M9) E.T. 0,469 0,257 0,614 La mejor difusión del acetato de ncmegestrol en el compartimento receptor se obtiene con el gel G42-110, es decir con el gel que contiene 0, 15 % de estradiol: la cantidad acumulada de acetato de nomegestrol es de 2,299 pg con el gel G42-110 (0, 15% E2) respecto a 2, 148 pg con el gel G42-111 (0,10% E2) y 1 ,816 pg con el gel G47-1 (0,20% E2).

La mejor difusión del estradiol se obtiene con el gel G42-1 10 (1 ,121 pg) que proporciona mejores resultados que el gel G47-1 (0,909 pmg), el cual proporciona mejores resultados que el gel G42-11 1 (0,586 pg). La difusión percutánea del estradiol a partir de geles que igualmente contienen acetato de nomegestrol no es por lo tanto proporcional a la concentración de estradiol. De este modo, las cantidades de estradiol que se pueden difundir hacia el compartimento receptor a partir del gel a 0,15% son superiores a aquellas que se difunden a partir de los geles a 0,10 % y a 0,20 % de estradiol.

Conclusión : De una forma sorprendente, se observa con las formulaciones en las que el acetato de nomegestrol está asociado al estradiol, un efecto promotor del estradiol sobre la difusión del acetato de nomegestrol. Este efecto promotor se pone de manifiesto con dos parejas de solventes diferentes: la pareja propilenoglicol / Transcutol (tabla 3) y la pareja propilenoglicol / Solketal (tabla 4). Igualmente, de una forma sorprendente, se ha demostrado que el efecto promotor ejercido por el estradiol sobre la difusión del acetato de nomegestrol no es proporcional a la concentración en estradiol y que es máxima con una concentración en estradiol del orden de un 0,15 %. Por el contrario, la presencia de acetato de nomegestrol en la formulación modera la difusión del estradiol en el compartimiento receptor en relación con una formulación de gel que contiene únicamente estradiol. 5) resultados observados in vivo Puesto que el factor que limita el paso es el acetato de nomegestrol, se ha llevado a cabo una prueba de farmacocinética en la mujer con 2 geles que contienen un 0,4% de acetato de nomegestrol teniendo en cuenta los resultados anteriormente obtenidos in vitro. Estos 2 geles, que sólo diferían por el tipo de Carbopol utilizado, tenían las composiciones en porcentaje siguientes: Tabla 5 : Fórmula de los 2 geles utilizados para los estudios de farmacocinética en la mujer.

Después de 3 días de administración en 6 mujeres voluntarias con menopausia (3 g de gel cada día, extendidos sobre 400 cm2), los índices plasmáticos medios eran iguales a: Gel A 0,345 ng/ml Gel B 0,456 ng/ml Los datos cinéticos muestran que el estado de equilibrio se sitúa alrededor de 0,7 ng/ml, el conocimiento de la farmacocinética del acetato de nomegestrol permite afirmar que la eficacia clínica se obtiene con concentraciones plasmáticas iguales o superiores a 0,7 ng/ml. Unos índices plasmáticos del orden de 0,7 ng son suficientes para observar un efecto endométrico que se manifiesta mediante hemorragias (estos resultados se describen en la patente FR 2.776.191 , propiedad del Solicitante). Por lo tanto, las formulaciones A y B responden a los objetivos. Sin embargo, para asegurar un efecto terapéutico completo en todas las mujeres, podía ser interesante obtener los índices circulantes más elevados de acetato de nomegestrol. De una forma inesperada, los resultados de difusión in vitro han podido ser de nuevo mejorados por el ajuste de otras formulaciones.

Anteriormente, el gel B había sido ensayado in vitro según el mismo método utilizado en el estudio de los geles asociados. Los resultados de paso percutáneo en 24 horas se presentan en la tabla 6: Tabla 6 : Resultados de paso cutáneo sobre la formulación tipo Gel B De este modo, in vitro y en las condiciones operacionales utilizadas para estos ensayos, una difusión en el compartimento receptor de 1 ,66 pg de AcN permite obtener un índice plasmático equilibrado del orden de 0,7 ng/ml.

Los geles de acetato de nomegestrol susceptibles de proporcionar resultados clínicos satisfactorios deben por lo tanto presentar, en el momento de los ensayos de paso percutáneo in vitro, unas cantidades acumuladas de acetato de nomegestrol en 24 horas superiores a 1 ,66 pg. De la misma forma, el gel TX11323 aplicado a razón de 3 g de gel sobre una superficie corpórea de 400 cm2 conduce a unos índices plasmáticos de estradiol con un equilibrio de aproximadamente 40 pg/ml , lo que se sitúa en la zona de las concentraciones plasmáticas de estradiol eficaces puesto que éstas se encuentran comprendidas entre 30 y 60 ng/ml. De este modo, una difusión in vitro en el compartimento receptor de 1 ,40 pg en 24 horas (tab 2), conduce a unos índices plasmáticos de estradiol equilibrados del orden de 40 pg/ml. Los geles de estradiol aptos para proporcionar resultados clínicos satisfactorios deben por lo tanto presentar, en el momento de las pruebas de paso percutáneo, unas cantidades acumuladas de estradiol en 24 horas superiores a 1 ,05 sin superar los 2, 1 pg con el objeto de no inducir la hiperestrogenia.

Por lo tanto, se ha procedido a fabricar una nueva serie de geles con el objeto de confirmar los primeros resultados obtenidos, y en particular, el efecto promotor ejercido por el estradiol sobre la absorción cutánea del acetato de nomegestrol, al igual que con el fin de estudiar la acción combinada de otros promotores de absorción. 6) Estudio de otras familias de promotores de absorción (2a serie de geles) El paso percutáneo de los dos principios activos ha sido estudiado in YÍÍPO en unas formulaciones de geles que tan sólo difieren en la naturaleza del promotor de absorción utilizado, en el que los otros elementos de formulación permanecen idénticos : Tabla 7 : Formulación tipo de geles que contienen otras familias de promotores de absorción (2a serie de geles).

Las formulaciones que corresponden con esta formulación de base son resumidas a continuación: Tabla 8: Promotores de la absorción ensayados.

En otra formulación, con referencia G42-120, se ha añadido al gel de referencia G42-1 10 (Solketal 3%) una silicona, DC Blend 20, en una cantidad de un 2% en masa de la formulación. Dichas formulaciones han sido igualmente comparadas con una formulación de muestra (fórmula idéntica pero que no contiene el agente promotor de absorción: REF. G49-114). La fórmula que corresponde a dicho gel se presenta en la tabla 9.

Tabla 9: Composición del gel G 9-114.

Resultados in vitro : Los resultados in vitro obtenidos con estas formulaciones y expresados en cantidades acumuladas de principios activos difundidos en el compartimento receptor en 24 horas, están resumidos en las tablas 10a y 10b: Tablas 10a v 10b: Resultados de los estudios de paso cutáneo realizados con los geles de la 2a serie Tabla 10a G49-114 G49-80 G49-88 G49-102 G49-110 G49-100 G49-106 G49-108 AcN Moy. 1 ,368 1,468 1 ,400 1,053 0,576 3,820 1,988 3,761 (M9) E.T 0,508 0,646 0,307 0,527 0,102 1 ,179 0,814 0,437 E2 Moy. 0,698 0,732 0,984 0,307 0,13 1 ,91 1 ,527 2,308 E.T. 0,247 0,320 0,220 0,181 0,029 0,503 0,554 0,304 Tabla 10 b El análisis de los resultados representados en las figuras 1 y 2 muestra que se pueden ajustar las cantidades de acetato de nomegestrol y de estradiol difundibles mediante la elección de la naturaleza del promotor de absorción utilizado. Cuando se comparan las cantidades de principios activos que se han difundido en el compartimento receptor a partir de las formulaciones que contienen un promotor de absorción, con aquellas observadas con la formulación de muestra, se constata que algunos promotores favorecen de forma exclusiva la difusión del estradiol sin afectar la difusión del acetato de nomegestrol. Este fenómeno se observa con el Softigen 767 G49-88 y el Miglyol 840 G49-111. Otros promotores favorecen de forma simultánea el paso de dos activos. Es el caso de las ácidos grasos de cadena larga G49-100 G49-106 y G49-108 y de las formulaciones G42-110 y G42-120 a base de Solketal. Ninguno de los promotores actualmente estudiados es capaz de promover de forma exclusiva el paso del acetato de nomegestrol.

De forma inesperada, se ha observado que algunos excipientes normalmente descritos como promotores de absorción frenan, por el contrario, la difusión de (de los) principio(s ) activo(s). De este modo, el Azone (gel de referencia G49-139) reduce de forma significativa la difusión del estradiol hacia el compartimento receptor y el resto sin efecto sobre la difusión del acetato de nomegestrol. El Cetiol HE (G49-102), el Procetil (AWS G49-1 10), el Montanox 80 (G49-82) y el Crodamol DA (G49-90) provocan en su caso una importante disminución de la difusión de los dos principios activos en relación con la formulación que no contiene promotor de absorción. De este modo, la naturaleza del agente promotor de absorción susceptible de mejorar el paso simultáneo del acetato de nomegestrol y del estradiol no parece poder preverse. Sin embargo, en función de las correlaciones ¡n vitro I in-vivo previamente establecidas, se constata que algunas formulaciones permiten asegurar a la vez un índice plasmático eficaz de acetato de nomegestrol y un índice plasmático eficaz de estradiol a pesar de las diferencias anteriormente descritas en relación al paso percutáneo de las dos moléculas. En particular, se trata de las formulaciones de referencia G42-120 G49-106 G49-108 y G49-100. Algunas de dichas formulaciones contienen promotores conocidos por ser bastante mal tolerados por la piel y deberán utilizarse con cautela.

Por este motivo, la formulación G42-120 que contiene un agente filmógeno asociado a otros excipientes cuya inocuidad está bien demostrada será aquella que será privilegiada. 7) Papel del agente filmógeno Tabla 11: Comparación de los resultados de paso cutáneo de los geles G42- 110y G42-120.

La única diferencia entre los geles G42-1 10 y G42-120 reside en la adición de un agente filmógeno (silicona DC Blend 20) en el segundo. Dichos 2 geles contienen un 8 % de propilenoglicol (PG) y un 3 % de Solketal (S).

La difusión más fuerte del acetato de nomegestrol se obtiene con el gel G42- 120: la cantidad acumulada de acetato de nomegestrol difundido sobre un período de 24 h es de 2,782 pg con el gel G42-120 respecto a 2,299 pg con el gel G42-110, lo que representa un aumento de más de un 20 % de la difusión de acetato de nomegestrol. Igualmente, el estradiol se difunde mejor a través de la piel con el gel G42-120: la cantidad acumulada de estradiol durante un período de 24 h es de 1 ,368 µg con el gel G42-120 respecto a 1 ,121 pg con el gel G42-110, lo que representa igualmente un aumento de más de un 20 % de la difusión de estradiol. 8) influencia de la concentración del acetato de nomegestrol sobre la difusión in vitro.

Con todos los ensayos anteriores llevados a cabo con las formulaciones a un 0,4 % de acetato de nomegestrol se ha querido estudiar la influencia en la difusión percutánea de la concentración del acetato de nomegestrol en el gel. Vistos los buenos resultados obtenidos con el gel G42-110 en los estudios de paso anteriores, se ha utilizado esta formulación como punto de partida con el objeto de permitir la disolución de cantidades más importantes de acetato de nomegestrol, se han aumentado las concentraciones de Solkétal y de alcohol que son excelentes solventes para este principio activo. Finalmente, para mantener la misma viscosidad con estos geles respecto al gel G42-110, la concentración del Carbopol ha sido igualmente aumentada. Las formulaciones se presentan en la tabla 12.

Tabla 12: Composición en porcentaje de los geles.

G42-1 10 G52-289 G52-290 AcN 0,4 1 ,00 1 ,7 Estradiol 0,15 0,15 0,15 Carbopol 1382 0,5 0,7 0,7 Propileno glicol 8 8 8 Solkétal 3 6 6 EDTA 0,05 0,05 0,05 Trietanolamina 0,3 0,3 0.3 Agua 42,6 28,8 28,1 desmineralizada Etanol a 95° 45 55 55 Resultados del paso percutáneo in vitro La tabla 13 mostrada a continuación resume las cantidades acumuladas (µ?) de acetato de nomegestrol encontrados en el compartimento receptor en 24 horas.

Tabla 13: Resultados de los estudios de paso cutáneo in vitro con los geles en concentraciones diferentes de acetato de nomegestrol. cantidades acumuladas (pg) de acetato de nomegestrol recuperadas en el compartimento receptor en 24 horas. * resultado obtenido en las pruebas de la primera serie Se ha podido demostrar con anterioridad que los geles de acetato de nomegestrol susceptibles de proporcionar unos resultados clínicos satisfactorios deben presentar en el momento de los ensayos de paso percutáneo in vitro unas cantidades acumuladas de acetato de nomegestrol superiores a 1 ,66 µ? en 24 horas.

Los resultados de la tabla 13 demuestran que en una formulación apropiada, los geles que posean concentraciones de acetato de nomegestrol incluidas entre un 0,4 y un 1 ,7 % proporcionan unas cantidades acumuladas de acetato de nomegestrol muy superiores a 1 ,66 en 24 horas, por lo tanto son susceptibles de proporcionar unos resultados clínicos satisfactorios. Igualmente, se ha constatado que la cantidad de principio activo que pasa a través de la piel aumenta en función de su concentración en el gel. 9) Papel de la proporción " agente solubilizante /agente promotor " La tabla 14 presentada a continuación muestra los resultados de paso in vitro expresados en cantidades acumuladas en 24 horas observadas con las formulaciones G42-110 y G47-5 de la primera serie de geles con un 0,4 % de acetato de nomegestrol que únicamente difieren en la elección de las proporciones Propilenoglicol (PG)/Solkétal (S) que son respectivamente de 8/3 con el gel G42-110 y 6/5 con el gel G47-5.

Tabla 14 : Comparación de los resultados de paso cutáneo de los geles G42-110 y G47-5 G42- G47-5 110 AcN oy. 2,299 1 ,785 (µ9) E.T. 0,524 0,523 E2 Moy. 1 ,121 0,913 (M9) E.T. 0,257 0,258 El gel G42-1 10 permite una mejor difusión del acetato de nomegestrol que con el gel G47-5 : se obtiene 2,299 g de AcN acumulado con el gel G42-1 10 respecto a 1 ,785 g con el gel G47-5. Asimismo el gel G42-110 permite igualmente una mejor difusión del estradiol E2 que el gel G47-5: se obtiene 1 ,121 g de E2 acumulado con el gel G42-110 respecto a 0,913 g con el gel G47-5. De este modo, para este tipo de formulación, es más ventajoso utilizar el sistema PG/S en las proporciones 8/3 que 6/5. En otra serie de pruebas, se ha estudiado la influencia de la pareja propilenoglicol/solketal en el paso percutáneo de geles con una concentración de acetato de nomegestrol superior, es decir en un 1 ,0 %.

Tabla 15 : Composición en porcentaje de los geles Dichas formulaciones únicamente difieren en las proporciones de. la mezcla propilenoglicol /solketal.

Tabla 16: resultados de los estudios de paso cutáneo in vitro sobre los geles en diferentes proporciones de propilenoglicol /solketal.

G235-001 G52-289 G52-292 Propilenoglicol 8 8 3 Solketal 3 6 11 AcN ( g) 3,17 2,93 1 ,61 ?2 (µ?) 0,71 0,64 0,32 De forma sorprendente, se ha constatado que en el caso de estas formulaciones, el aumento de la concentración del agente promotor el Solketal induce a una disminución del índice de paso de las dos hormonas. Los resultados de estas dos series de ensayos demuestran que para cada formulación, la proporción óptima entre el agente soiubilizante y el promotor de absorción no puede ser previamente conocida y debe ser estudiada caso por caso. 10) CONCLUSIÓ Las pruebas de esta invención demuestran que la concentración de cada componente y su interacción con otros componentes de un formulación de gel cutáneo pueden, sorprendentemente, conducir a una sinergia o, por el contrario, a una inhibición de la cantidad de principios activos que pasan por vía percutánea. Por consiguiente, los preparados anteriormente descritos para el paso percutáneo de un progestativo de síntesis solo, tal y como se describe, no se puede aplicar de forma directa a una asociación estroprogestativa ya que cada asociación de este tipo requiere una solución galénica particular.

En particular: el estradiol utilizado en ciertas concentraciones puede favorecer el paso percutáneo del acetato de nomegestrol; en general, el acetato de nomegestrol disminuye el paso percutáneo del estradiol; la naturaleza del promotor de absorción que asegura un paso percutáneo adecuado para cada principio activo no es previsible; entre los promotores de absorción los dioxolanos (tales como el Solketal y el SEPA) y los ácidos grasos de cadena larga son aquellos que permiten alcanzar mejor los objetivos; - . la relación óptima entre el solvente y el promotor de paso debe ser determinada para cada formulación; - la adición de un agente filmógeno como la SiliGQíia DC Blend 20, permite aumentar el paso percutáneo de los principios activos, acetato de nomegestrol y estradiol, en aproximadamente un 20% mejorando las características cosméticas del compuesto.

Se tendrá también en consideración de forma favorable Jas formulaciones que contienen ácidos grasos de cadena larga tales como el ácido caprflico, el ácido oléico o el ácido táurico,

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES Composiciones Hormonales tópicas con efecto sistémico, para el tratamiento hormonal de la perimenopausia y de la menopausia así como para el tratamiento del déficit hormonal ovárico en la mujer con amenorrea, a base de un progestativo y de un agente estrógeno, caracterizadas por el hecho de contener : - como principios activos, un progestativo derivado de la 19-nor progesterona y un estrógeno, - así como un vehículo que permite el paso sistémico de dichos principios activos elegidos del grupo constituido por un agente solubilizante, un agente promotor de absorción, un agente filmógeno, un agente gelificante y sus mezclas, asociados o mezclados con excipientes apropiados para la realización de una forma farmacéutica, gelificada y/o filmógena. Composición hormonal tópica con efecto sistémico según la reivindicación 1 , caracterizada por el hecho de que el progestativo derivado de la 19-nor progesterona es el nomegestrol y/o uno de sus ésteres o uno de sus éteres. Composición hormonal tópica con efecto sistémico según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizada por el hecho de que el progestativo derivado de la 19-nor progesterona es acetato de nomegestrol. Composición hormonal tópica con efecto sistémico según la reivindicación 1 , caracterizada por el hecho de que el estrógeno es estradiol y/o uno de sus ésteres o uno de sus éteres. Composición hormonal tópica con efecto sistémico según la reivindicación 1 o la reivindicación 4, caracterizada por el hecho de que el estrógeno es un éster de ácido graso de estradiol, y más precisamente el valerato de estradiol. Composición hormonal tópica con efecto sistémico según la reivindicación 1 o la reivindicación 4 caracterizada por el hecho de que el estrógeno es un éter de estradiol y en particular el promestrieno. 7. Composición hormonal tópica con efecto sistémico según cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 6, caracterizada por el hecho de que la cantidad de nomegestrol o de uno de sus ésteres o éteres varía de 0,05 a 5,0. % en peso de la composición total. 8. Composición hormonal tópica con efecto sistémico según la reivindicación 7, caracterizada por el hecho de que la cantidad de nomegestrol o de uno de sus ésteres o éteres es del orden de 1 ,0 % en peso de la composición total. 9. Composición hormonal tópica con efecto sistémico según cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8, caracterizada por el hecho de que la cantidad de estradiol o de uno de sus ésteres o éteres varía de 0,05 a 1 ,0 % en peso de la composición total. 10. Composición hormonal tópica con efecto sistémico según la reivindicación 9, caracterizada por el hecho de que la cantidad de estradiol o de uno de sus ésteres o éteres es del orden de 0,15 % en peso de la composición total. 1 1. Composición hormonal tópica con efecto sistémico según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizada por el hecho de que el agente solubilizante es elegido del grupo constituido por alcoholes, las mezclas hidroalcohólicas, el propilenoglicol y sus mezclas. 12. Composición hormonal tópica con efecto sistémico según cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 1 caracterizada por el hecho de que el agente solubilizante es una mezcla ternaria etanol / agua / propilenoglicol, en la cual la cantidad de etanol varia de 30 a 60 % en peso de la composición total, la cantidad de agua varía de 20 a 60 % en peso de la composición total y la de propilenoglicol de 2 a 20 % en peso de la composición total. 13. Composición hormonal tópica con efecto sistémico según cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 12, caracterizada por el hecho de que el agente promotor de absorción es elegido del grupo constituido por los dioxolanos y los ácidos grasos con cadena larga, que cuentan con de 6 a 18 átomos de carbono. 14. Composición hormonal tópica con efecto sistémico según la reivindicación 13, caracterizada por el hecho de que la cantidad de agente promotor de absorción varía de 2 a 12 % en peso de la 5 composición total. 15. Composición hormonal tópica con efecto sistémico según la reivindicación 13 o 14, caracterizada por el hecho de que el agente promotor de absorción es el isppropilidenoglicerol o el 2 n-nonil 1 ,3- dioxolano. 10 16. Composición hormonal tópica con efecto sistémico según cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 15, caracterizada por el hecho de que el agente gelificante es elegido del grupo constituido por los derivados celulósicos y los derivados acrílicos. 17. Composición hormonal tópica con efecto sistémico según la 15 reivindicación 16, caracterizada por el hecho de que el derivado acrílico _ es un carbómero Utilizado con una concentración que oscila entre un 0,3 y un 1 % en peso de la composición total. 18. Composición hormonal tópica con efecto sistémico según cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 17, caracterizada por el hecho de que el 20 agente filmógeno es elegido del grupo constituido por las siliconas, los derivados celulósicos, los derivados metacrílicos y los derivados de la polivinilpirrolidona. 19. Composición hormonal tópica con efecto sistémico según la reivindicación 18, caracterizada por el hecho de que la silicona es ^ 25 elegida del grupo constituido por la dimeticona, el dimeticonol, la simeticona y sus mezclas. 20. Composición hormonal tópica con efecto sistémico según la reivindicación 19, caracterizada por el hecho de que la silicona es la mezcla formada por dimeticonol en la dimeticona. 30 21. Composición hormonal tópica con efecto sistémico según la reivindicación 19 ó 20, caracterizada por el hecho de que la cantidad de silicona utilizada varía de 1 a 3 % en peso de la composición total. 22. Composición hormonal tópica según cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 21 , en forma de gel penetrante, caracterizada por el hecho de que contiene, en una mezcla hidroalcohólica, un 0,4 % de acetato de nomegestrol, un 0,15 % de estradiol, un 8 % de propilenoglicol, un 3 % de isopropilideneglicerol y un 2 % de mezcla formada por dimeticonol en la dimeticona. 23. Composición hormonal tópica según cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 21 , en forma de gel penetrante, caracterizada por el hecho de que contiene, en una mezcla hidroalcohólica, un 0,4 % de acetato de nomegestrol, un 0,15 % de estradiol, un 8 % de propilenoglicol, un 3 % de ácido graso de cadena larga y un 2 % de mezcla de dimeticonol en dimeticona. 24. Composición hormonal tópica según cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 21 , caracterizada por el hecho de que contiene, en forma de gel penetrante, una mezcla hidroalcohólica, un 0,4 % de acetato de nomegestrol, un 0,15 % de estradiol, aproximadamente un 8 % de propilenoglicol y aproximadamente un 3 % de isopropilideneglicerol. 25. Composición hormonal tópica según cualquiera de las reivindicaciones de.1 a 21, en forma de un gel penetrante que contiene una mezcla hidroalcohólica, caracterizada por el hecho de que contiene un 0,4 % de acetato de nomegestrol, un 0,15 % de estradiol, aproximadamente un 8 % de propilenoglicol y aproximadamente un 3 % de ácido graso de cadena larga.