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MXPA02002319A - Derivados 2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida con n-fenilo susbtituido que elevan la actividad de la deshidrogenasa de piruvato. - Google Patents

Derivados 2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida con n-fenilo susbtituido que elevan la actividad de la deshidrogenasa de piruvato.

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Publication number
MXPA02002319A
MXPA02002319A MXPA02002319A MXPA02002319A MXPA02002319A MX PA02002319 A MXPA02002319 A MX PA02002319A MX PA02002319 A MXPA02002319 A MX PA02002319A MX PA02002319 A MXPA02002319 A MX PA02002319A MX PA02002319 A MXPA02002319 A MX PA02002319A
Authority
MX
Mexico
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optionally substituted
hydroxy
methyl
phenyl
formula
Prior art date
Application number
MXPA02002319A
Other languages
English (en)
Inventor
John Butlin Roger
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9920814.2A external-priority patent/GB9920814D0/en
Priority claimed from GB0006641A external-priority patent/GB0006641D0/en
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Abstract

Se describe un compuesto de la formula (I) en donde: n es 1 o 2; Rl es cloro, fluor, bromo, metilo o metoxi; R° es tal y como se definio anteriormente; R° es tal y como se definio anteriormente; y R4 es hidrogeno o fluor; o una sal farmaceuticamente aceptable o un ester hidrolizable in vivo del mismo. Tambien se describe el uso de los compuestos de la formula (I) en la produccion de una elevacion de la actividad de PDH en un animal de sangre caliente tal como un ser humano. Se detallan las composiciones farmaceuticas, metodos y procesos para la preparacion de compuestos de la formula (I).

Description

DERIVADOS 2 -HIDROXI - 2 -METIL- 3 , 3 , 3 -TRIFLUOROPROPANAMIDA CON N-FENILO SUBSTITUIDO QUE ELEVAN LA ACTIVIDAD DE LA DESHIDROGENASA DE PIRUVATO La presente invención se refiere a compuestos que elevan la actividad de la deshidrogenasa de piruvato (PDH) , procesos para su preparación, composiciones farmacéuticas que los contienen como ingredientes activos, métodos para el tratamiento de condiciones de enfermedad asociados con la actividad de la PDH reducida, a su uso como medicamentos y a su uso en la fabricación de medicamentos para usarlos en la elevación de la actividad de PDH en animales de sangre caliente tales como humanos, en particular el tratamiento de la diabetes melitus, enfermedades vasculares periféricas e isquemia al miocardio en animales de sangre caliente tales como humanos, más particularmente a su uso en la fabricación de medicamentos para utilizarlos en el tratamiento de la diabetes melitus en animales de sangre caliente tales como humanos. Dentro de los tejidos, el trifosfato de adenosina (ATP) proporciona la energía para la síntesis de moléculas complejas y, en los músculos, para la contracción. El ATP es generado a partir de la descomposición de substratos ricos en energía tales como glucosa, o ácidos grasos libres de cadena larga. En los tejidos oxidativos tales como los músculos, la mayor parte del ATP es generado a partir de CoA de acetilo que entra en el ciclo de ácido cítrico, por lo tanto el suministro de CoA acetilo es un determinante crítico de la producción de ATP en tejidos oxidativos. El CoA acetilo es producido ya sea mediante la oxidación-ß de los ácidos grasos o como resultado del metabolismo de la glucosa por medio de la trayectoria glucolítica. La enzima regulatoria clave para el control de la cantidad de formación de CoA acetilo a partir de la glucosa es PDH el cual cataliza la oxidación del piruvato a CoA acetilo y el dióxido de carbono con la reducción con concomitante del dinucleótido de nicotinamida de adenina (NAD) a NADH. En las condiciones de enfermedad tales como la diabetes melitus no dependiente de la insulina (NIDDM) y la diabetes melitus dependiente de la insulina (IDDM), la oxidación de los lípidos es aumentada con una reducción con concomitante en la utilización de la glucosa, lo cual contribuye a la hipergiucemia. La utilización reducida de la glucosa tanto en la IDDM como en la NIDDM está asociada con una reducción en la actividad de PDH. Además, una consecuencia adicional de la actividad de PDH reducida puede ser que un aumento en la concentración de piruvato da como resultado una disponibilidad aumentada de lactato como substrato para la gluconeogénesis hepática. Es razonable esperar que aumentando la actividad de PDH se podría aumentar la cantidad de oxidación de la glucosa y de ahí la utilización general de la glucosa, además de reducir la producción de la glucosa hepática. Otro factor que contribuye a la diabetes melitus, es la secreción desequilibrada de insulina, en la cual ha mostrado que está asociada con la actividad de PDH reducida en las células-ß pancreáticas (en un modelo genético de roedor de diabetes melitus Zhou et al., (1996) Diabetes 45: páginas 580-586). La oxidación de la glucosa tiene la capacidad de producir más moléculas de ATP por mol de oxígeno que en la oxigenación de los ácidos grasos. En condiciones en donde la demanda de energía puede exceder el suministro de energía, tales como la isquemia al miocardio, la claudicación intermitente, la isquemia cerebral y la reperfusión, (Zaidan et al., 1998; J. Neurochem. 70: páginas 233 a 241) , el cambio del equilibrio de la utilización del substrato en favor del metabolismo de la glucosa elevando la actividad de PDH puede esperarse que mejore la capacidad para mantener los niveles de ATP y por lo tanto su función. Un agente que tenga la capacidad de elevar la actividad de PDH se puede esperar que también sea de beneficio en el tratamiento de condiciones en donde es manifiesto un exceso de circulación de ácido láctico tales como en ciertos casos de sepsis. El agente de ácido dicloroacético (DCA) que aumenta la actividad de PDH después de una administración aguda en los animales, (Vary et al., 1988; Circ. Shock, 24: páginas 3 a 18), ha mostrado tener los efectos predichos en la reducción de la glucemia (Stacpoole et al., 1978; N. Engl. J. Med. 298: páginas 526 a 530), y como terapia para la isquemia del miocardio (Bersin y Stacpoole 1997; American Heart Journal, 134: páginas 841 a 855) y acidemia láctica, (Stacpoole et al., 1983; N. Engl. J. Med. 309: páginas 390 a 396) . La PDH es un complejo intramitocondrial de enzimas múltiples que consiste de copias múltiples de varias subunidades incluyendo tres actividades de las enzimas El, E2 y E3 , requeridas para la terminación de la conversión del piruvato en CoA acetilo (Patel y Roche 1990; FASEB J., 4: páginas 3224 a 3233) . El cataliza la remoción no reversible del C02 del piruvato; la E2 forma el CoA acetilo y la E3 reduce la NAD a NADH. Dos actividades adicionales de las enzimas están asociadas con el complejo: una cinasa específica que tiene la capacidad de la fosforilación de la El en tres residuos de serina y un fosfato específico asociado de manera suelta el cual invierte la fosforilación. La fosforilación de uno solo de los tres residuos de serina produce la El inactiva. La proporción de la PDH en su condición activa (desfosforiladas) es determinada por un equilibrio entre la actividad de la cinaea y la fosfatasa. La actividad de la cinasa puede ser regulada in vi vo mediante las concentraciones relativas de los substratos metabólicos tales como NAD/NADH, CoA/CoAacetilo difosfato de adenina (ADP) /ATP así como mediante la disponibilidad del piruvato mismo. Las Publicaciones de Patente Europeas Nos. 617010 y 524781 describe compuestos los cuales tienen la capacidad de relajar el músculo liso de la vesícula y pueden ser utilizados en el tratamiento de la incontinencia urgente. Se ha descubierto que los compuestos de la presente invención son buenos para elevar la actividad del PDH, una propiedad que no se describe en parte alguna en los documentos EP 0617010 y EP 524781. La preeente invención está basada en el descubrimiento sorprendente de que ciertos compuestos elevan la actividad de PDH, una propiedad de valor en el tratamiento de condiciones de enfermedad asociadas con padecimientos de la utilización de la glucosa tales como la diabetes melitus, obesidad, (Curto et al., 1997; Int. J. Obes. 21: páginas 1137 a 1142), y la acidemia láctica. Adicionalmente se puede esperar que los compuestos tengan utilidad en enfermedades en donde el suministro de substratos ricos de energía a los ¿tejidos se está limitando tales como las enfermedades vasculares periféricas, (incluyendo la claudicación intermitente) , insuficiencia cardiaca y ciertas miopatías cardiacas, debilidad muscular, hiperlipidemias y arteroesclerosis (Stacpoole et al., 1978; N. Engl. J. Med. 298: páginas 526 a 530) . Un compuesto que activa la PDH también puede ser útil en el tratamiento de la enfermedad de Alzheiraer (AD) (J Neural Transm (1998) 105, páginas 855 a 870) . Por consiguiente la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) : (i) en donde : n es 1 ó 2 ; R1 es cloro, flúor, bromo, metilo o metoxi; R2 es seleccionado a partir de uno de los siguientes tres grupos: i) halo, nitro, hidroxi, amino o ciano; ii) -X1-R5 en donde X1 es un enlace directo, -O-, -S-, -SO-, -S02-, -NR6-, -CO-, -CONR6-, -NR6CO- , -NR6S02- ó l^^A^^g NR6CONR7-; en donde R6 y R7 son independientemente hidrógeno o alquiloC?-4 substituido opcionalmente por uno o más A; y R5 es seleccionado a partir de alquiloC?-6 opcionalmente substituido por uno o más A, cicloalquiloC3.7 substituido opcionalmente por uno o más A, alquiloC?-6cicloalquiloC3.7 substituido opcionalmente con uno o más A, alqueniloC2.6 substituido opcionalmente por uno o más A, alquiniloC2.6 opcionalmente substituido por uno o más A, fenilo substituido opcionalmente por uno o más D, alquilC?-6fenilo opcionalmente substituido por uno o más D, un anillo heteroarilo substituido opcionalmente en un carbón de anillo por uno o más D o alquiloC!-6 (anillo heteroarilo) substituido opcionalmente en un carbón del anillo por uno o más D; en donde dicho anillo heteroarilo es un anillo de 6 miembros enlazados por carbono que contienen de 1 a 2 átomos de nitrógeno o un anillo de 5 miembros enlazados por carbono que contienen de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de O, N y S ,- y en donde si dicho anillo heteroarilo de 5 miembros contiene una porción -NH- ese nitrógeno puede ser substituido opcionalmente por un grupo seleccionado a partir de G; iii) un grupo heterocíclico de 4 a 8 miembros enlazados por nitrógeno substituido opcionalmente en un carbono del anillo por uno o más D y en donde si el grupo heterocíclico contiene una porción -NH- ese nitrógeno puede *k*t - ,, ? «A, « « i . —' •j-JMCfli.fc. J ser substituido opcionalmente por un grupo seleccionado a partir de G; R3 es un alquiloC?-6 opcionalmente substituido por uno o más A, cicloalquiloC3-7 opcionalmente substituido por uno o más A, fenilo opcionalmente substituido por uno o más D, un anillo heteroarilo de 6 miembros enlazado por carbono que contiene de 1 a 2 átomos de nitrógeno opcionalmente substituidos en el carbono del anillo por uno o más D, o un anillo heteroarilo de 5 miembros enlazado por carbono que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de O, N y S substituidos opcionalmente en el carbono del anillo por uno o más D, y en donde si dicho anillo heteroarilo de 5 miembros contiene una porción -NH- ese nitrógeno puede ser substituido opcionalmente por un grupo seleccionado a partir de G; A es seleccionado a partir de hidroxi, amino, halo, carboxi, N- (alquiloC?-4) amino, N, N-di - (alquiloC?-4) amino, carbamoilo y alcoxiC?-6; D es seleccionado a partir de: i) -Xa-Rc en donde Xa es un enlace directo, -O-, -S-, -SO-, -S02-, -CO-, -NRdS02-, -NRdCO-, -NRdCONRe-, -NRd- ó CONRd- ,- en donde Rd y Re son hidrógeno independientemente o alquiloCi-,! substituido opcionalmente por uno o más hidroxi o alcoxiCi-4,- y Rc es seleccionado a partir de hidrógeno o alquiloC?-6 opcionalmente substituido por uno o más hidroxi o alcoxiC?-4; ii) un Het de 4 a 8 miembros el cual es substituido opcionalmente en el carbono del anillo por uno o más grupos seleccionados a partir de hidroxi, halo, alcoxiC?-4, alquiloC?-4 o ciano y en donde si dicho Het de 4 a 8 miembros contiene una porción -NH- ese hidrógeno puede ser substituido opcionalmente por un grupo seleccionado a partir de G; iii) -Xa-alquiloC?-6-Xb-Rc en donde Xa y Rc son tal y como se definieron anteriormente, y Xb es -S-, -SO- ó -S02; iv) ciano o halo,- y v) -Xc-Rf en donde Xc es -C(O)- ó -S02- y Rf es un grupo heterocíclico de 4 a 8 miembros enlazado por nitrógeno substituido opcionalmente en el carbono del anillo por uno o más grupos seleccionados a partir de hidroxi, halo, alcoxiC?-4, alquiloC?.4 o ciano y en donde si el grupo heterocíclico contiene una porción -NH- ese nitrógeno puede ser substituido opcionalmente por un grupo seleccionado a partir de G; G es seleccionado a partir de alquiloC?-6 substituido opcionalmente por uno o más A, alcanoiloC?_6 substituido opcionalmente por uno o más A, alquilsulfoniloC?-6 substituido opcionalmente por uno o más A, alcoxicarboniloC?-6 substituido opcionalmente por uno o más A, carbamoilo, N- (alquiloCi-ß) carbamoilo substituido opcionalmente por uno o más A, N- (alquiloC?-6) 2carbamoilo substituido opcionalmente por uno o más A y benzoilo substituido opcionalmente por uno o más A; y 5 R4 es hidrógeno o flúor; o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vi vo del mismo. En esta descripción el término "alquilo" incluye tanto grupos alquilo de cadena recta como ramificada pero hace 10 referencia a los grupos alquilo individuales tales como "propilo" y son específicos únicamente para la versión de cadena recta. Por ejemplo, "alquiloC?-6" incluye alquiloC?-4, alquiloC2.4 , propilo, isopropilo, y t-butilo. Sin embargo, las referencias a grupos alquilo individuales tales como 15 'propilo' son específicas para únicamente para la versión de cadena recta y las referencias a los grupos alquilo de cadenas ramificadas individuales tales como 'isopropilo' son específicas únicamente para la versión de cadena ramificada. El término "halo" se refiere a flúor, cloro, 20 bromo y yodo. Los valores adecuados para "un anillo heteroarilo de 6 miembros enlazado por carbono que contiene de 1 a 2 átomos de nitrógeno", incluye piridilo, pirimidilo, pirazinilo, y piridazinilo. Preferentemente "un anillo heteroarilo de 6 25 miembros enlazado por carbono que contiene de 1 a 2 átomos de nitrógeno", es piridilo. En otro aspecto de la invención, de preferencia "un anillo heteroarilo de 6 miembros enlazado por carbono que contiene de 1 a 2 átomos de nitrógeno", es piridazinilo. Los valores adecuados para "un anillo heteroarilo de 5 miembros enlazado por carbono que contiene de 1 a 3 heteroátomos", incluye pirrolilo, furilo, tienilo, pirazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, imidazolilo y triazolilo . Un "grupo heterocíclico de 4 a 8 miembros enlazado por nitrógeno", es un anillo monocíclico saturado, saturado parcialmente o insaturado que contiene de 4 a 8 átomos de los cuales por lo menos uno es un átomo de nitrógeno opcionalmente con de 1 a 3 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente a partir de O, N y S en donde un grupo -CH2- pude ser reemplazado opcionalmente por un grupo -C(O)- y un nitrógeno del anillo y/o átomo de azufre puede ser oxidado opcionalmente para formar un óxido -N, o los óxidos-S. Se podrá apreciar que en la formación del enlace de nitrógeno, el átomo de nitrógeno no está cuaternizado, es decir se forma un compuesto neutral. Los valores adecuados para "un grupo heterocíclico de 4 a 8 miembros enlazados por nitrógeno" incluyen morfolino, piperidilo, piperazinilo, pirrolidinilo, tiomorfolino, pirrolinilo, homopiperazinilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, y triazolilo. Los valores adecuados adicionales para "un grupo heterocíclico de 4 a 8 miembros enlazado por nitrógeno" incluyen azetidinilo, morfolino, piperidilo, piperazinilo, pirrolidinilo, tiomorfolino, pirrolinilo, homopiperazinilo , pirrolilo, pirazolilo, pirazolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo y triazolilo. De preferencia, un "grupo heterocíclico de 4 a 8 miembros enlazado por nitrógeno" es morfolino, piperidilo, piperazinilo, pirrolidinilo, tiomorfolino, pirrolinilo, u homopiperazinilo. Más preferentemente, un "grupo heterocíclico de 4 a 8 miembros enlazado por nitrógeno" es azetidinilo, morfolino, piperidilo, piperazinilo, pirrolidinilo, tiomorfolino , pirrolinilo, u homopiperazinilo. Los valores adecuados adicionales para el "grupo heterocíclico de 4 a 8 miembros enlazado por nitrógeno" incluyen azetidinilo, morfolino, piperidilo, piperazinilo, pirrolidinilo, tiomorfolino, 1-oxotiomorfolino, 1 , 1 -dioxotiomorfolino , pirrolinilo, homopiperazinilo pirrolilo, pirazolilo, pirazolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo y triazolilo. De preferencia un "grupo heterocíclico de 4 a 8 miembros enlazado por nitrógeno" es morfolino, 1-oxotiomorfolino , 1 , 1-dioxotiomorfolino, piperidilo, piperazinilo, pirrolidinilo, tiomorfolino pirrolinilo, u homopiperazinilo. Más preferentemente, un "grupo heterocíclico de 4 a 8 miembros enlazado por nitrógeno" es azetidinilo, morfolino, piperidilo, piperazinilo, pirrolidinilo, tiomorfolino , 1 -oxotiomorfolino, 1,1- 5 dioxotiomorfolino, pirrolinilo, u homopiperazinilo. Particularmente R como un "grupo heterocíclico de 4 a 8 miembros enlazado por nitrógeno" es azetidinilo, morfolino, o pirrolidinilo. Particularmente cuando R2 es un "grupo heterocíclico de 4 a 8 miembros enlazado por nitrógeno" es 10 un tiomorfolino . En otro aspecto de la presente invención, particularmente cuando R2 es un "grupo heterocíclico de 4 a 8 miembros enlazado por nitrógeno" es tiomorfolino, piperazinilo, 1 -oxotiomorfolino, 1 , 1 -dioxotiomorfolino o morfolino . 15 Un "grupo heterocíclico de 4 a 6 miembros enlazado por nitrógeno" es un anillo monocíclico saturado, parcialmente saturado o ineaturado que contiene de 4 a 6 átomos de carbono de los cuales por lo menos uno es un átomo de nitrógeno con opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos 20 adicionales seleccionados independientemente a partir de 0, N y S en donde el grupo -CH2- pude ser reemplazado opcionalmente por un grupo -C(0)- y un nitrógeno del anillo y/o átomo de azufre puede ser oxidado opcionalmente para formar un óxido -N, y/o los óxidos-S. Se podrá apreciar que 25 en la formación de este enlace de nitrógeno, el átomo de nitrógeno no está cuaternizado, es decir que se formó un compuesto neutral. Los valores adecuados para "un grupo heterocíclico de 4 a 6 miembros enlazados por nitrógeno" incluyen azetidinilo, morfolino, piperidilo, piperazinilo, pirrolidinilo, tiomorfolino , pirrolinilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, y triazolilo. De preferencia "un grupo heterocíclico de 4 a 6 miembros enlazado por nitrógeno" es azetidinilo, morfolino, o pirrolidinilo. Un "grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros enlazado por nitrógeno" ee un anillo monocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 5 ó 6 "átomos de los cuales por lo menos uno es un átomo de nitrógeno con opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente a partir de O, N y S en donde el grupo -CH2- pude ser reemplazado opcionalmente por un grupo -C(O)- y un nitrógeno del anillo y/o átomo de azufre puede eer oxidado opcionalmente para formar el óxi do -N, y/o los óxidos-S. Se podrá apreciar que en la formación de este enlace de nitrógeno, el átomo de nitrógeno no está cuaternizado, es decir que se formó un compuesto neutral. Los valores adecuados para "un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros enlazado por nitrógeno" incluyen morfolino, piperidilo, piperazinilo, .H.1» pirrolidinilo, tiomorfolino, pirrolinilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, y triazolilo. De preferencia "un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros enlazado por nitrógeno" es morfolino, piperidilo, piperazinilo, pirrolidinilo, tiomorfolino o pirrolinilo. Un "grupo heterocíclico de 6 miembros enlazado por nitrógeno" es un anillo monocíclico saturado, parcialmente saturado o ineaturado que contiene 6 átomos de los cuales por lo menos uno es un átomo de nitrógeno con opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente a partir de O, N y S en donde un grupo -CH2- pude ser reemplazado opcionalmente por un grupo -C(O)-y un nitrógeno del anillo y/o átomo de azufre puede ser oxidado opcionalmente para formar el óxido -N, y/o los óxidos-S. Se podrá apreciar que en la formación de este enlace de nitrógeno, el átomo de nitrógeno no está cuaternizado, es decir se forma un compuesto neutral. Los valoree adecuados para "un grupo heterocíclico de 6 miembros enlazado por nitrógeno" incluyen morfolino, piperidilo, piperazinilo, tiomorfolino. Un "Het de 4 a 8 miembros" es un anillo monocíclico saturado, parcialmente saturado o ineaturado que contiene de 4 a 8 átomos incluyendo de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de O, ? y S los cuales pueden ser enlazados por carbono o nitrógeno, y en donde un grupo -CH2- pude eer reemplazado opcionalmente por un grupo -C(0)- y un nitrógeno del anillo y/o átomo de azufre puede ser oxidado opcionalmente para formar el 5 óxi do - N, y/o los óxidos-S. Los valores adecuados para el "Het de 4 a 8 miembros" son morfolino, piperidilo, piridilo, piranilo, pirrolilo, isotiazolilo, tienilo, t iadiazolilo, piperazinilo, tiazolidinilo, pirrolidinilo, tiomorfolino, pirrolinilo, homopiperazinilo, 10 tetrahidropiranilo, imidazolilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, isoxazolilo, 4-piridona, 2-pirrolidona, 4- tiazolidona, piridina-?-óxido y quinolina-?-óxido . Un "Het de 5 ó 6 miembros" es un anillo monocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 15 de 4 a 8 átomos incluyendo de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de O, ? y S los cuales pueden ser enlazados por carbono o nitrógeno, y en donde un grupo -CH2- pude ser reemplazado opcionalmente por un grupo -C(O)- y un nitrógeno del anillo y/o átomo de 20 azufre puede ser oxidado opcionalmente para formar el óxido -N, y/o los óxidos-S. Los valores adecuados para el "Het de 5 ó 6 miembros" son morfolino, piperidilo, piridilo, piranilo, pirrolilo, isotiazolilo, tienilo, tiadiazolilo, piperazinilo, tiazolidinilo, pirrolidinilo, 25 tiomorfolino, pirrolinilo, tetrahidropiranilo, iraidazolilo, i?j ea?^^?k? ?i ák pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, isoxazolilo, 4- piridona, 2 -pirrolidona, 4 - tiazolidona , piridina-N-óxido y quinol ina-N-óxido . Los ejemplos de "alcoxicarboniloC?-6" incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n- y t-butoxicarbonilo.
Los ejemplos de "alcoxiC?-6" incluyen alcoxiC?-4, metoxi, etoxi, y propoxi. Los ejemplos de "alquilsulfiniloC?-4" incluyen met ilsulfinilo y etilsulfinilo . Los ejemplos de "alquilsulfoniloCi-e" incluyen alquilsulfoniloC?-4 , mesilo, y etilsulfonilo . Los ejemplos de "alcanoiloC?-6" incluyen alcanoiloC?-4 , propionilo y acetilo. Los ejemplos de "cicloalquiloC3.7" ciclopropilo y ciciohexilo. Los ejemplos de "alqueniloC2.6" son vinilo, alilo y 1-propenilo. Loe ejemplos de "alquiniloC2-6" son etinilo, 1-propinilo y 2-propinilo. Los ejemplos de "N-carbamoilo (alquiloC?-6) " son metilaminocarbonilo y et ilaminocarbonilo . Los ejemplos de "N-carbamoilo (alquiloC?-6) 2" dimetilaminocarbonilo y metiletilaminocarbonilo . Los ejemplos de "N- (alquiloCí- 4) amino" incluyen metilamino y etilamino. Los ejemplos de "N- (alquiloC?-4 ) 2amino" incluye di -N-met ilamino, di-(N-etil) amino y N-etil-N-metilamino. Los ejemplos de "fenilalquiloC?-6" incluyen fenilalquiloC?-4 , bencilo y fenetilo. Los ejemploe de "cicloalquiloC3.7alquiloC?.6" incluyen ciclopropilmetilo, ciclopentiletilo y 2-ciclohexilpropilo . Loe ejemplos de "alquiloC?-6 (anillo .. iÍ i heteroarilo)" incluyen piridilmetilo, piraziniletilo e iraidazolilpropilo. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) (tal y como se ilustró anteriormente en donde: n es 1 ó 2 ; R1 es cloro, flúor, bromo, metilo o metoxi; R2 es seleccionado de uno de los siguientes tres grupos : i) halo, nitro, hidroxi, amino o ciano; ii) -X1-R5 en donde X1 es un enlace directo, -O-, -S-, -SO-, -S02-, -NR6-, -CO-, -CONR6-, -NR6C0-, -NR6S02- ó NR6CONR7-; en donde R6 y R7 eon independientemente hidrógeno o alquiloC?-4 substituido opcionalmente por uno o más A; y R5 es seleccionado a partir de alquiloC1.6 opcionalmente substituido por uno o más A, cicloalquiloC3. eubstituido opcionalmente por uno o más A, alqueniloC2.6 substituido opcionalmente por uno o más A, alquiniloC2-6 opcionalmente substituido por uno o más A, fenilo substituido opcionalmente por uno o más D, un anillo heteroarilo de 6 miembros enlazado por carbono que contienen de 1 a 2 átomos de nitrógeno substituidos opcionalmente en un carbono del anillo por uno o más D o un anillo heteroarilo de 5 miembros enlazado por carbono que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de l*li i».., ,,„ _ t . . . ¿ & eMn O, N y S substituido opcionalmente en un carbono del anillo por uno o más D y en donde si dicho anillo heteroarilo de 5 miembros contiene una porción -NH- ese nitrógeno puede ser subetituido opcionalmente por un grupo eeleccionado a partir de G; iii) un grupo heterocíclico de 4 a 8 miembros enlazado por nitrógeno opcionalmente substituido en un carbono del anillo por uno o más D y en donde si dicho grupo heterocíclico contiene una porción -NH- ese nitrógeno puede ser substituido opcionalmente por un grupo seleccionado a partir de G; R3 es un alquiloC?-6 opcionalmente substituido por uno o más A, cicloalquiloC3.7 opcionalmente substituido por uno o más A, fenilo opcionalmente substituido por uno o más D, un anillo heteroarilo de 6 miembros enlazado por carbono que contiene de 1 a 2 átomos de nitrógeno opcionalmente subetituidos en el carbono del anillo por uno o más D, o un anillo heteroarilo de 5 miembros enlazado por carbono que contiene de 1 a 3 heteroátomoe eeleccionados independientemente a partir de O, N y S opcionalmente eubetituidoe en el carbono del anillo por uno o más D, y en donde si dicho anillo heteroarilo de 5 miembros contiene una porción -NH- ese nitrógeno puede ser substituido opcionalmente por un grupo seleccionado a partir de G; A es eeleccionado a partir de hidroxi, amino, halo, carboxi, alcoxiloC?-6; D ee eeleccionado a partir de: i) -Xa-Rc en donde Xa es un enlace directo, -0-, -S-, - SO-, -S02-, -CO-, -NRdS02-, -NRdC0- , -NRdC0NRe-, -NRd- ó C0NRd- ; en donde Rd y Re son independientemente hidrógeno o alquiloC?-4 substituido opcionalmente por uno o más hidroxi o alcoxiC?-4; y Rc es seleccionado a partir de hidrógeno o alqu?loC?-6 opcionalmente substituido por uno o más hidroxi o alcoxiC?-4,- ii) un Het de 4 a 8 miembros el cual es subetituido opcionalmente en un carbono del anillo por uno o más grupos seleccionados a partir de hidroxi, halo, alcoxiC?-4, alquiloC?-4 o ciano y en donde si dicho Het de 4 a 8 miembros contiene una porción -NH- ese nitrógeno puede ser substituido opcionalmente por un grupo seleccionado a partir de G; iii) -Xa-alquiloC1.6-Xb-Rc en donde Xa y Rc son tal y como se definieron anteriormente, y Xb es -S-, -SO- ó -S02-; y iv) ciano o halo; G es seleccionado a partir de alquiloC!-6 opcionalmente substituido por uno o más A, alcanoiloC?-6 opcionalmente substituido por uno o más A, alquileulfoniloC?-6 opcionalmente eubstituido por uno o más A, ^i j^^^^ l^^^A alcoxicarboniloCi-6 opcionalmente substituido por uno o más A, carbamoilo, N- (alquiloC?-6) carbamoilo opcionalmente substituido por uno o más A, N- (alquiloC?-6) 2carbamoilo opcionalmente substituido por uno o más A y benzoilo opcionalmente substituido por uno o más A; y R4 es hidrógeno o flúor; o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vi vo del mismo. Por consiguiente de acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula (I) (tal y como se ilustró anteriormente) en donde: n es 1 ó 2 ; R1 es cloro, flúor, bromo, metilo o metoxi; R2 es seleccionado de uno de los siguientes tres grupos : i) halo, nitro, hidroxi, amino o ciano; ii) -X1-R5 en donde X1 es un enlace directo, -O-, -S-, -SO-, -S02-, -NR6-, -CO-, -CONR6-, -NR6CO- , -NR6S02- ó NR6C0NR7-,- en donde R6 y R7 son independientemente hidrógeno o alquiloC?-4 opcionalmente substituido por uno o más A; y R5 es seleccionado a partir de alquiloC?-6 opcionalmente substituido por uno o más A, cicloalquiloC3- opcionalmente substituido por uno o más A, alqueniloC2.6 opcionalmente eubstituido por uno o más A, alquiniloC2.6 opcionalmente substituido por uno o más A, fenilo opcionalmente substituido por uno o más D, un anillo heteroarilo de 6 miembros enlazado por carbono que contiene de 1 a 2 átomos de nitrógeno opcionalmente eubetituidoe en un carbono del anillo por uno o máe D o un anillo heteroarilo de 5 miembros enlazado por carbono que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de 0, N y S opcionalmente substituido en un carbono del anillo por uno o más D y en donde si dicho anillo heteroarilo de 5 miembros contiene una porción -NH- ese nitrógeno puede eer substituido opcionalmente por un grupo seleccionado a partir de G; iii) un grupo heterocíclico de 4 a 8 miembros enlazado por nitrógeno subetituido opcionalmente en un carbono del anillo por uno o máe D y en donde si dicho grupo heterocíclico contiene una porción -NH- ese nitrógeno puede ser subetituido opcionalmente por un grupo seleccionado a partir de G; R3 es un alquiloC?-6 opcionalmente substituido por uno o más A, cicloalquiloC3.7 opcionalmente substituido por uno o más A, fenilo opcionalmente substituido por uno o más D, un anillo heteroarilo de 6 miembros enlazado por carbono que contiene de 1 a 2 átomos de nitrógeno opcionalmente substituidos en un carbono del anillo por uno o más D, o un anillo heteroarilo de 5 miembros enlazado por carbono que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados ..LA,, independientemente a partir de O, N y S opcionalmente substituido en el carbono del anillo por uno o más D, y en donde si dicho anillo heteroarilo de 5 miembros contiene una porción -NH- ese nitrógeno puede ser substituido opcionalmente por un grupo seleccionado a partir de G; A es seleccionado a partir de hidroxi, amino, halo, carboxi, N- (alquiloC1.4 ) amino, N, -di - (alquiloC?-4) amino , y alcoxiC?-6 ; D es seleccionado a partir de: i) -Xa-Rc en donde Xa es un enlace directo, -O-, -S-, -SO-, -S02-, -CO-, -NRdS02-, -NRdCO-, -NRdCONRe- , -NRd- ó CONRd- ,- en donde Rd y Re son independientemente hidrógeno o alquiloC?-4 opcionalmente substituido por uno o más de hidroxi o alcoxiC?-4; y Rc es seleccionado a partir de hidrógeno o alquiloC?-6 opcionalmente subetituido por uno o máe de hidroxi o alcoxiC?-4; ii) un Het de 4 a 8 miembros el cual es substituido opcionalmente en un carbono del anillo por uno o más grupos seleccionados a partir de hidroxi, halo, alcoxiC?-4, alquiloC?-4 o ciano en donde si dicho Het de 4 a 8 miembros contiene una porción -NH- ese nitrógeno puede ser substituido opcionalmente por un grupo seleccionado a partir de G; iii) -Xa-alquiloC1-6-Xb-Rc en donde Xa y Rc son tal y como se definieron anteriormente, y X es -S-, -SO- ó -S02; iv) ciano o halo; y v) -Xc-Rf en donde Xc es -C(0)- ó -S02- y Rf es un grupo heterocíclico de 4 a 8 miembros enlazado por nitrógeno eubetituido opcionalmente en un carbono del anillo por uno o más grupos seleccionados a partir de hidroxi, halo, alcoxiC?-4, alquiloC?- o ciano y en donde si dicho grupo heterocíclico contiene una porción -NH- ese nitrógeno puede ser substituido opcionalmente por un grupo seleccionado a partir de G; G es seleccionado a partir de alquiloC?-6 substituido opcionalmente por uno o más A, alcanoiloC?-6 opcionalmente substituido por uno o más A, alquilsulfoniloC?-6 opcionalmente substituido por uno o más A, alcoxicarboniloC?-6 opcionalmente substituido por uno o más A, carbamoilo, N- (alquiloC?_6) carbamoilo opcionalmente substituido por uno o más A, N- (alquiloCi-ß) 2carbamoilo opcionalmente subetituido por uno o más A y benzoilo opcionalmente substituido por uno o más A; y R4 es hidrógeno o flúor; o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vi vo del mismo. Los valores preferidos de R1 , R , R3 y R4 son los siguientee. Dichoe valoree pueden eer utilizados en donde sea apropiado con cualquiera de las definiciones, reivindicaciones o modalidades aquí definidas o que se definen más adelante. En un aspecto de la presente invención, preferentemente n es 1. En otro aspecto de la presente invención, preferentemente n es 2. Preferentemente R1 es cloro, flúor, o bromo. Más preferentemente R1 es cloro o flúor. Particularmente R1 es cloro. En otro aspecto de la invención, preferentemente R1 ee metilo, cloro, flúor, o bromo. En otro aepecto de la invención, máe preferentemente R1 es metilo, cloro, o flúor. En otro aspecto de la invención, particularmente R1 es metilo, o cloro. En donde R2 es seleccionado a partir del grupo i) : Preferentemente el grupo i) es halo o hidroxi. Más preferentemente el grupo i) es halo. Particularmente el grupo i) es cloro o flúor. Más particularmente el grupo i) es cloro. En otro aspecto de la invención, en donde R2 es seleccionado a partir del grupo i) : Preferentemente el grupo i) es nitro, halo, amino o hidroxi . jtáaj-s.
Más preferentemente el grupo i) es nitro, amino o halo . Particularmente el grupo i) es nitro, bromo, yodo, amino, cloro o flúor. En donde R2 es seleccionado a partir del grupo ii) : Preferentemente el grupo ii) X1 ee -S-, -SO-, -S02-, - NR6-, ó -NR6C0- , preferentemente R6 ee hidrógeno; y preferentemente R5 es seleccionado a partir de alquiloC?-6 opcionalmente substituido por uno o más A; fenilo opcionalmente substituido por uno o más D, o un anillo heteroarilo de 6 miembros enlazado por carbono que contienen de 1 a 2 átomos de nitrógeno opcionalmente substituidos en el carbono del anillo por uno o más D. Más preferentemente en el grupo ii) X1 es -S-, -SO-, - S02-, ó -NR6CO- ,- más preferentemente R6 es hidrógeno; y más preferentemente R5 es seleccionado a partir de alquiloC?-4 opcionalmente substituido por uno o más A, fenilo opcionalmente substituido por uno o más D, o un piridilo enlazado por carbono opcionalmente substituido en un carbono del anillo por uno o más D. Particularmente en el grupo ii) X1 es -S-, ó -NR6C0-; particularmente R6 es hidrógeno; y particularmente R5 es seleccionado a partir de metilo opcionalmente substituido por uno o más A, etilo opcionalmente substituido por uno o más A, fenilo opcionalmente substituido por uno o más D, o un piridilo enlazado por carbono opcionalmente substituido en un carbono del anillo por uno o más D. En otro aspecto de la invención, en donde R2 es seleccionado a partir del grupo ii) : Preferentemente en el grupo ii) X1 es -S-, -SO-, -S02-, -NR6-, ó -NR6C0- , preferentemente R6 es hidrógeno; y preferentemente R5 es seleccionado a partir de alquiloCi-6 opcionalmente subetituido por uno o más A o fenilo opcionalmente substituido por uno o más D. Más preferentemente en el grupo ii) X1 es -S-, -SO-, -S02-, ó -NR6C0-,- más preferentemente R6 es hidrógeno; y más preferentemente R5 es seleccionado a partir de alquiloC?-4 opcionalmente substituido por uno o más A o fenilo opcionalmente substituido por uno o más D. Particularmente en el grupo ii) X1 es -S-, ó -NR6C0- ; particularmente R6 es hidrógeno; y particularmente R5 es seleccionado a partir de metilo opcionalmente substituido por uno o más A, etilo opcionalmente substituido por uno o más A o fenilo opcionalmente substituido por uno o más D. En otro aspecto de la invención, en donde R2 es seleccionado a partir del grupo ii) : Preferentemente en el grupo ii) X1 es -O-, -S-, -SO-, -S02-, -NR6-, ó -NR6C0-; preferentemente R6 es hidrógeno; y preferentemente R5 es seleccionado a partir de alquiloCx-g opcionalmente substituido por uno o más A, fenilo . " -»** •—» - - — tn¡fa» t - ^ s . * - . . ., - ».,. -A-A .. , 3^, , ,„. » . . -t aftfcj^afa opcionalmente substituido por uno o más D o fenilalquiloC?-6 opcionalmente substituido por uno o más D. Más preferentemente en el grupo ii) X1 es -0-, -S-, - SO-, -S02-, ó -NR6C0-,- máe preferentemente R6 es hidrógeno; y máe preferentemente R5 es seleccionado a partir de alquiloC?-4 opcionalmente substituido por uno o más A, fenilo opcionalmente substituido por uno o más D o fenilalquiloCi-4 opcionalmente substituido por uno o más D. En donde R2 es seleccionado a partir del grupo iii) : Preferentemente el grupo iii) es un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembroe enlazado por nitrógeno opcionalmente substituido en un carbono del anillo por uno o más D y en donde si dicho grupo heterocíclico contiene una porción -NH- ese nitrógeno puede ser substituido opcionalmente por un grupo seleccionado a partir de G. Más preferentemente el grupo iii) es un grupo heterocíclico de 6 miembros enlazado por nitrógeno opcionalmente substituido en un carbono del anillo por uno o más D y en donde si dicho grupo heterocíclico contiene una porción -NH- ese nitrógeno puede ser substituido opcionalmente por un grupo seleccionado a partir de G. Particularmente el grupo iii) es morfolino opcionalmente substituido en un carbono del anillo por uno o más D, piperidin-1-ilo opcionalmente substituido en un carbono del anillo por uno o más D o piperazin-1- ilo opcionalmente subetituido en un carbono del anillo por uno o más D y opcionalmente substituido en la porción -NH- por un grupo seleccionado a partir de G. En otro aspecto de la invención, en donde R2 es seleccionado a partir del grupo iii) : Particularmente el grupo iii) es morfolino opcionalmente substituido en un carbono del anillo por uno o más D, tiomorfolino opcionalmente substituido en un carbono del anillo por uno o más D, piperidin-1-ilo opcionalmente subetituido en un carbono del anillo por uno más D o piperazin- 1 - ilo opcionalmente substituido en un carbono del anillo por uno o más D y opcionalmente substituido en la porción -NH- por un grupo seleccionado a partir de G. Máe particularmente el grupo iii) es tiomorfolino. En otro aspecto de la invención, en donde R2 es seleccionado a partir del grupo iii) : Particularmente el grupo iii) ee morfolino tiomorfolino, 1 -oxotiomorfolino, 1 , 1-dioxot iomorfolino o piperazin-1-ilo opcionalmente eubstituido en la porción -NH- por un grupo seleccionado a partir de G. Preferentemente A es hidroxi, amino, halo, carboxi, y metoxi . Más preferentemente A es hidroxi.
En otro aspecto de la invención, preferentemente A es hidroxi, amino, dimetilamino, halo, carboxi y metoxi. En otro aspecto de la invención, más preferentemente A es hidroxi, metoxi y dimetilamino. En otro aspecto de la invención, preferentemente A es hidroxi, amino, dimetilamino, halo, carboxi, metoxi y carbamoilo . En donde D es seleccionada a partir del grupo i) : Preferentemente Xa en el grupo i) es -S-, -SO-, -S02-, -NRd-, -NRdCONRe- ó -C0NRd-; preferentemente Rd es hidrógeno o alquiloCi-4 opcionalmente subetituido por uno o más de hidroxi; y preferentemente Rc es seleccionado a partir de hidrógeno o alquiloC?-6 opcionalmente substituido por uno o más hidroxi . Máe preferentemente Xa en el grupo i) es -S-, -SO-, - S02-, -NRd- , ó -CONRd-; más preferentemente Rd es hidrógeno, metilo o etilo opcionalmente substituido por hidroxi; y más preferentemente Rc es seleccionado a partir de hidrógeno o alquiloC?-4 opcionalmente subetituido por uno o más hidroxi. Máe preferentemente Xa en el grupo i) es -SO-, -S02-, - NRd-, ó -CONRd-; más preferentemente Rd es hidrógeno, metilo o etilo opcionalmente substituido por hidroxi; y más preferentemente Rc es seleccionado a partir de hidrógeno metilo o etilo opcionalmente substituido por hidroxi.
H^^U, , 1 M t^*"»". - ' ÜÍ JA .„, A-^ - , ... A Aa.jj, En otro aspecto de la invención, en donde D es seleccionado a partir del grupo i) : Preferentemente Xa en el grupo i) es -SO-, -S02-, -NRd- , ó -C0NRd-,- más preferentemente Rd es hidrógeno, metilo o etilo opcionalmente substituido por hidroxi; y más preferentemente Rc es seleccionado a partir de hidrógeno; metilo, etilo o butilo opcionalmente substituido por hidroxi . En donde D es seleccionado a partir del grupo ii) : Preferentemente el grupo ii) es un Het de 5 ó 6 miembros el cual es substituido opcionalmente en un carbono del anillo por uno o máe grupoe seleccionados a partir de hidroxi, halo, alcoxiC?-4, alquiloC?- o ciano y en donde si dicho Het de 5 ó 6 miembros contiene una porción -NH- ese nitrógeno puede ser substituido opcionalmente por un grupo seleccionado a partir de G. Más preferentemente el grupo ii) es un Het de 5 ó 6 miembros el cual es eubetituido opcionalmente en un carbono del anillo por uno o máe grupos seleccionados a partir de hidroxi, halo, metilo, etilo, metoxi, etoxi o ciano y en donde si dicho Het de 5 ó 6 miembros contiene una porción -NH- ese nitrógeno puede ser opcionalmente substituido por un grupo seleccionado a partir de G.
.. . A ^.*&*¿ *? Particularmente el grupo ii) es morfolino morfolinilo, piperidinilo, o piperazinilo opcionalmente substituido en la porción -NH- por un grupo seleccionado a partir de G. En donde D ee seleccionado a partir del grupo iii) : Preferentemente el grupo iii) es -Xa-alquiloC2-4-Xb-Rc en donde Xa y Rc son tal y como se definieron anteriormente y Xb es preferentemente -SO- ó -S02-. En donde D ee eeleccionado a partir del grupo iv) : Preferentemente el grupo iv) ee ciano, flúor, o cloro. Máe preferentemente el grupo iv) ee flúor o cloro. En otro aepecto de la invención, en donde D es seleccionado a partir del grupo iv) : Preferentemente el grupo iv) es flúor. En donde D es eeleccionado a partir del grupo v) : Preferentemente Xc es -C(O)- y Rf es un grupo heterocíclico de 4 a 6 miembros enlazado por nitrógeno opcionalmente substituido por hidroxi. Máe preferentemente Xc es -C(0)- y Rf es azetidinilo, morfolino o pirrolidinilo (opcionalmente substituido por hidroxi) . Particularmente Xc es -C(O)- y Rf es azetidinilo, morfolino o 3 -hidroxipirrolidinilo . Preferentemente G es alcanoiloC?-6 opcionalmente subetituido por uno o más A o alquiloC?-6 opcionalmente substituido por uno o más A.
Más Preferentemente G es alcanoiloC?-4 opcionalmente substituido por uno o más A o alquiloC?-4 opcionalmente substituido por uno o más A. Particularmente G es acetilo o alquiloC2.4 substituido por uno o más A. Máe particularmente G es acetilo. Preferentemente R2 es cloro, flúor, metiltio, acetilamino, hidroxi, alquilsulfiniloC?-4 (opcionalmente subetituido por hidroxi), alquilsulfoniloC?-4 (opcionalmente substituido por hidroxi) fenilsulfonilo [opcionalmente substituido por halo, amino, N- (alquiloCi- 4) 2carbamoilo (opcionalmente subetituido por hidroxi), N- (alquiloC?-4) carbamoilo (opcionalmente eubetituido por hidroxi), N- (alquiloC?-4) amino (opcionalmente eubstituido por hidroxi), N- (alquiloC?-4) 2amino (opcionalmente substituido por hidroxi), alquilsulfiniloC?-4 (opcionalmente substituido por hidroxi), alquilsulfoniloC?-4 (opcionalmente subetituido por hidroxi), 4 -acetilpiperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, 4 - (2 -hidroxietil) piperazin-1-ilo, 4- (3 -hidroxipropil) -piperazin-1 - ilo ó 4- (2-hidroxipropil) iperazin-1-ilo] , piridileulfonilo [opcionalmente eubetituido por halo, amino, N- (alquiloCi- )2amino (opcionalmente eubstituido por hidroxi), N- (alquiloC?-4) carbamoilo (opcionalmente substituido por hidroxi), N- ( alquiI0C1-4) carbamoilo (opcionalmente . TaÉi substituido por hidroxi), N- (alquiloC?-4 ) amino (opcionalmente substituido por hidroxi), alquilsulfiniloC?-4 (opcionalmente subetituido por hidroxi), alquileulfoniloC?-4 (opcionalmente substituido por hidroxi), 4 -acetilpiperazin- l-ilo, 4 -met ilpiperazin- 1 - ilo , 4 - (2 -hidroxiet il ) piperazin- 1-ilo, 4 -( 3 -hidroxipropil ) piperazin-1 - ilo ó 4- (2- hidroxipropil ) iperazin-1-ilo] , N- (alquiloC?-4) amino (opcionalmente substituido por hidroxi), morfolino, 4- acetilpiperazin-1-ilo, 4 -metilpiperazin-1-ilo, 4- (2-hidroxiet il ) piperazin-1- ilo , 4 -( 3 -hidroxipropil ) piperazin- 1-ilo ó 4 - (2 -hidroxipropil ) piperazin-1-ilo . Máe preferentemente R2 es cloro, flúor, metiltio, acetilamino, hidroxi, metilsulfinil , etilsulfinil (opcionalmente subetituido por hidroxi), mesilo, etilsulfonil (opcionalmente substituido por hidroxi), fenilsulfonil [opcionalmente substituido por halo, amino, N, N-dimet ilcarbamoilo , N-N-diet ilcarbamoilo (opcionalmente substituido por hidroxi), N-metil-N-etilcarbamoilo (opcionalmente subetituido por hidroxi), N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo (opcionalmente substituido por hidroxi), metilamino, etilamino (opcionalmente subetituido por hidroxi), N, N-dimetilamino, N, N-diet ilamino (opcionalmente eubetituido por hidroxi), N-metil -N-etilamino (opcionalmente substituido por hidroxi), metilsulfinilo, etilsulfinilo (opcionalmente substituido por hidroxi), ?~Á 1. ,«-fc t ¿Mfc metilo, etilsulfonilo (opcionalmente substituido por hidroxi), 4 -acet ilpiperazin- 1- ilo, 4-metilpiperazin-l-ilo, 4- (2 -hidroxietil) piperazin- 1 - ilo, 4- (3-hidroxipropil) piperazin-1-ilo ó 4- (2-hidroxipropil ) piperazin- 1 - ilo] , piridilsulfonilo [opcionalmente eubetituido por halo, amino, N,N-dimetilcarbamoilo, N, -diet ilcarbamoilo (opcionalmente substituido por hidroxi), N-metil -N-etilcarbamoilo (opcionalmente substituido por hidroxi), N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo (opcionalmente substituido por hidroxi), N, N-dimetilamino, N, N-dietilamino (opcionalmente eubstituido por hidroxi), N-metil-N-etilamino (opcionalmente substituido por hidroxi), met ilsulfinilo , etilsulfinilo (opcionalmente substituido por hidroxi) metilamino, etilamino (opcionalmente substituido por hidroxi) mesilo, etilsulfonilo (opcionalmente subetituido por hidroxi), 4 -acetilpiperazin-1-ilo, 4 -metilpiperazin-1-ilo, 4 - (2 -hidroxietil) piperazin-1- ilo , 4- (3-hidroxipropil) piperazin-1-ilo ó 4- (2-hidroxipropil) piperazin- 1 - ilo] , metilamino, etilamino (opcionalmente eubetituido por hidroxi), morfolino, 4-acetilpiperazin-1-ilo, -metilpiperazin-1-ilo, 4- (2-hidroxietil) piperazin-1-ilo, 4- (3 -hidroxipropil) piperazin- 1-ilo ó 4 - (2 -hidroxipropil) piperazin-1-ilo . . . i .L .
Particularmente R2 ee cloro, flúor, metiltio, acetilamino o hidroxi. En otro aspecto de la invención, preferentemente R2 es cloro, flúor, bromo, yodo, nitro, amino, metiltio, acetilamino, hidroxi, alquilsulfanilo C?-4 (opcionalmente substituido por hidroxi), alquilsulfinilo C?-4 (opcionalmente subetituido por hidroxi), alquilsulfonilo C1-4 (opcionalmente subetituido por hidroxi), N- (alquilo Ci-4) amino (opcionalmente substituido por hidroxi, metoxi o dimetilamino) , fenilsulfonil [opcionalmente substituido por halo, amino, N- (alquilo C1.4) 2carbamoilo (opcionalmente substituido por hidroxi), N- (alquilo C?_4) carbamoilo (opcionalmente substituido por hidroxi), N- (alquilo Ci-4) amino (opcionalmente substituido por hidroxi), N- (alquilo C?-4)2amino (opcionalmente subetituido por hidroxi), alquilsulfinilo C?-4 (opcionalmente subetituido por hidroxi), alquilsulfonilo C1-4 (opcionalmente substituido por hidroxi), 4 - acet ilpiperazin-1- ilo, 4 -metilpiperazin-1-ilo, 4 - (2 -hidroxietil ) piperazin-1- ilo, 4 - (3 -hidroxipropil) -piperazin-1-ilo ó 4 - (2 -hidroxipropil ) piperazin-1-ilo] , piridilsulfonilo opcionalmente substituido por halo, amino, N- (alquilo C?.4)2amino (opcionalmente substituido por hidroxi), N- (alquilo C1.4) 2carbamoilo (opcionalmente eubstituido por hidroxi), N- (alquilo C?-4) carbamoilo (opcionalmente substituido por hidroxi), N- (alquilo C?_ ) amino (opcionalmente eubstituido por hidroxi), alquilsulfinilo C?-4 (opcionalmente substituido por hidroxi), alquilsulfonilo C1-4 (opcionalmente eubetituido por hidroxi), 4 -acetilpiperazin-1 - ilo, 4 -metilpiperazin-1- ilo, 4 - (2 -hidroxietil) piperazin-1- ilo, 4-(3- hidroxipropil ) piperazin- 1 - ilo ó 4- (2- hidroxipropil) piperazin- 1 - ilo] , N- (alquilo C?-4) amino (opcionalmente substituido por hidroxi), morfolino, 4- (acetilpiperazin-1-ilo, 4 -metilpiperazin-1-ilo, 4- (2-hidroxietil ) piperazin- 1- ilo, 4 -( 3 -hidroxipropil ) piperazin- 1-ilo ó 4- (2-hidroxipropil) piperazin- 1 - ilo] , tiomorfolino, fenilsulfañilo (opcionalmente substituido por N- (alquilo C?- ) 2carbamoilo) o fenilsulfinilo (opcionalmente eubetituido por N- (alquilo C?-4) 2carbamoilo) . En un aspecto adicional de la invención, preferentemente R2 es cloro, flúor, bromo, yodo, nitro, hidroxi, amino, metiltio, acetilamino, alquilsulfanilo C?-4 (opcionalmente substituido por hidroxi), alquilsulfinilo C1- , alquilsulfonilo C?-4, N- (alquilo C?-4) amino (opcionalmente substituido por hidroxi, metoxi o dimetilamino) , tiomorfolino, fenilsulfañilo (opcionalmente substituido por N- (alquilo C1-4) 2carbamoilo) o fenilsulfinilo (opcionalmente substituido por N- (alquilo C?-4) 2carbamoilo) . jj4.-i.jj. i. -L.J.. i t .í En otro aspecto de la invención, más preferentemente R2 es cloro, flúor, bromo, yodo, nitro, amino, metiltio, acetilamino, hidroxi, met ilsulfañilo, etilsulfañilo (opcionalmente substituido por hidroxi), metilsulfinilo, etilsulfinilo (opcionalmente subetituido por hidroxi), mesilo, etilsulfonilo (opcionalmente eubetituido por hidroxi), metilamino, etilamino (opcionalmente substituido por hidroxi, metoxi o dimetilamino), fenilsulfonilo [opcionalmente substituido por halo, amino, N,N-dimetilcarbamoilo, N, N-dietilcarbamoilo (opcionalmente substituido por hidroxi), N-metil -N-etilcarbamoilo (opcionalmente subetituido por hidroxi), N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo (opcionalmente substituido por hidroxi), metilamino, etilamino (opcionalmente substituido por hidroxi), N, N-dimet ilamino, N, N-diet ilamino (opcionalmente subetituido por hidroxi), N-metil-N-etilamino (opcionalmente substituido por hidroxi), metileulfinilo, etilsulfinilo (opcionalmente substituido por hidroxi), mesilo, etilsulfonilo (opcionalmente substituido por hidroxi), 4 -acet ilpiperazin- 1 - ilo , 4 -metilpiperazin-1-ilo, 4- (2-hidroxietil) piperazin-1 - ilo, 4- ( 3 -hidroxipropil) -piperazin-1-ilo ó 4 - (2-hidroxipropil) piperazin-1-ilo] , piridilsulfonilo [opcionalmente substituido por halo, amino, N, N-dimetilcarbamoilo, N, N-dietilcarbamoilo (opcionalmente substituido por hidroxi), N-metil-N- etilcarbamoilo (opcionalmente substituido por hidroxi) , N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo (opcionalmente substituido por hidroxi), N, N-dimetilamino, N, N-dietilamino (opcionalmente subetituido por hidroxi), N-metil-N-etilamino (opcionalmente substituido por hidroxi), metilsulfinilo, etilsulfinilo, (opcionalmente substituido por hidroxi), metilamino, etilamino (opcionalmente substituido por hidroxi), mesilo, etilsulfonilo (opcionalmente substituido por hidroxi), 4 - acetilpiperazin-l-ilo, 4-metilpiperazin-l-ilo, 4 -( 2 -hidroxietil) piperazin-1-ilo, 4 - (3 -hidroxipropil) piperazin-1- ilo ó 4- (2-hidroxipropil ) piperazin-1- ilo] , metilamino, etilamino (opcionalmente subetituido por hidroxi), morfolino, 4-acetilpiperazin-1-ilo, 4 -metilpiperazin-1-ilo, 4- (2-hidroxietil) piperazin-1- ilo, 4 - (3 -hidroxipropil ) piperazin-1-ilo ó 4 - (2-hidroxipropil) piperazin-1- ilo] , tiomorfolino o fenilsulfañilo [opcionalmente substituido por N,N-dimetilcarba oilo, N, N-dietilcarbamoilo (opcionalmente substituido por hidroxi) , N-metil-N-etilcarbamoilo (opcionalmente substituido por hidroxi)]. En otro aspecto de la invención, particularmente R2 es flúor, cloro, bromo yodo, nitro, amino, hidroxi, metiltio, etilsulfinilo, mesilo, 2 -hidroxietilamino, 2-metoxietilamino, 2-dimetilaminoetilamino, 2,3-dihidroxipropilamino, 2-hidroxietileulfañilo, acetilamino, M¿*& ?. Jk. k é*¿.* k.i Jk. jtk0B¿» ^ . .?^^itjt. 4 -N, N-dimetil carbamoilfenilsulfañilo, 4 -N,N- dimetilcarbamoilfenilsulfinilo o tiomorfolino. En otro aspecto de la invención, preferentemente R2 es cloro, flúor, bromo, yodo, nitro, amino, metoxi, acetilamino, hidroxi, alquilsulfanilo C?-4 (opcionalmente substituido por hidroxi), alquilsulfinilo C?-4, alquilsulfonilo C?-4, N- (alquilo C?-4) amino (opcionalmente subetituido por hidroxi, metoxi, dimetilamino o carbamoilo), morfolino, 4 -acetilpiperazin-1-ilo, tiomorfolino, 1-oxotiomorfolino, 1 , 1-dioxotiomorfolino, bencilamino, fenoxi, fenilsulfañilo (opcionalmente substituido por N- (alquilo C?_4) 2carbamoilo) o fenilsulfinilo (opcionalmente substituido por N- (alquilo C?- ) 2carbamoilo) . En otro aspecto de la invención, más preferentemente R2 es cloro, flúor, bromo, yodo, nitro, amino, metoxi, acetilamino, hidroxi, metiltio, 2 -hidroxietiltio, metileulfinilo, eeilo, 2 -hidroxietilamino, 2-metoxietilamino, carbamoilmet ilamino, 2-dimetilaminoetilamino, 2 , 3 -dihidroxipropilamino, morfolino, 4 -acetilpiperazin-1-ilo, tiomorfolino, 1-oxotiomorfolino, 1 , 1-dioxotiomorfolino, bencilamino, fenoxi, 4-(N,N-dimetilcarba oil) fenilsulfañilo ó 4-(N,N-dimet i 1carbamoil) fenilsulfinilo .
-A t.it En otro aspecto de la invención, particularmente R es metiltio, morfolino, 4 -acetilpiperazin-1- ilo, 1- oxotiomorfolino ó 1 , 1-dioxotiomorfolino . En un aspecto adicional de la invención, más preferentemente R2 ee amino, 2 -hidroxietilamino ó 2- metoxieti lamino . En un aspecto adicional de la invención, más preferentemente R2 es flúor o cloro. Preferentemente R3 es alquilo C?-6 opcionalmente substituido por uno o más A, fenilo opcionalmente subetituido por uno o máe D o un anillo heteroarilo de 6 miembros enlazado por carbono que contiene de 1 a 2 átomos de nitrógeno subetituidos opcionalmente en un carbono del anillo por uno o más D. Más preferentemente, R3 es alquilo C?-4 opcionalmente substituido con uno o más A, fenilo opcionalmente substituido por uno o más D o piridilo enlazado por carbono opcionalmente substituido en el carbono del anillo por uno o más D. Particularmente R3 es metilo opcionalmente substituido por uno o más A, etilo opcionalmente substituido por uno o más A, fenilo opcionalmente subetituido por uno o más D o un piridilo enlazado por carbono opcionalmente substituido en un carbono del anillo por uno o más D.
Particularmente R3 es metilo, etilo opcionalmente subetituido por A, fenilo opcionalmente eubetituido por uno o máe D o un piridilo enlazado por carbono opcionalmente eubetituido en un carbono del anillo por uno o más D. Por lo tanto, en otro aspecto de la invención, preferentemente R3 es alquilo C?-4 opcionalmente substituido por uno o más de hidroxi, fenilo [opcionalmente substituido por halo, amino, N- (alquilo C?-4) ?carbamoilo (opcionalmente subetituido por hidroxi), N- (alquilo C?-4) carbamoilo (opcionalmente eubetituido por hidroxi), N- (alquilo Ci-4) amino (opcionalmente eubetituido por hidroxi), N- (alquilo C?-4)2amino (opcionalmente substituido por hidroxi), alquilsulfinilo C?- (opcionalmente substituido por hidroxi), alquilsulfonilo C?-4 (opcionalmente substituido por hidroxi), 4 -acetilpiperazin- 1 - i lo , 4 -met ilpiperazin-1 -ilo, 4 - (2 -hidroxietil) -piperazin-1- ilo , 4- (3-hidroxipropil) piperazin- l-ilo ó 4- (2-hidroxipropil) piperazin-1-ilo] o piridilo enlazado por carbono [opcionalmente substituido por halo, amino, N- (alquilo C?-4)2amino (opcionalmente substituido por hidroxi), N- (alquilo C?-4) 2carbamoilo (opcionalmente eubstituido por hidroxi), N- (alquilo C?_4) carbamoilo (opcionalmente substituido por hidroxi), N- (alquilo Ci- 4) amino (opcionalmente subetituido por hidroxi), alquileulfinilo C?- (opcionalmente substituido por ? í.? ?.¿--ÍiÁ ¿a^ jjl J^jü-j.. hidroxi), alquilsulfonilo C?-4 (opcionalmente substituido por hidroxi), 4 - acet ilpiperazin- 1- ilo, 4 -metilpiperazin-1- ilo, 4- (2-hidroxietil) piperazin) -l-ilo, 4-(3- hidroxipropil) piperazin-1-ilo ó 4- (2- hidroxipropil) piperazin-1-ilo] . Particularmente R3 es metilo, etilo opcionalmente substituido por hidroxi, fenilo [opcionalmente substituido por halo, amino, N, N-dimet ilcarbamoilo, N,N- diet ilcarbamoilo (opcionalmente substituido por hidroxi), N-metil-N-etilcarbamoilo (opcionalmente substituido por hidroxi), N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo (opcionalmente substituido por hidroxi), metilamino, etilamino (opcionalmente substituido por hidroxi), N,N-dimetilamino, N, N-dietilamino (opcionalmente substituido por hidroxi), N-met il -N-etilamino (opcionalmente substituido por hidroxi), metilsulfinilo, etilsulfinilo (opcionalmente substituido por hidroxi), mesilo, etilsulfonilo (opcionalmente substituido por hidroxi), 4-acetilpiperazin-1-ilo, 4 -metilpiperazin-1-ilo, 4- (2-hidroxietil) piperazin- 1- ilo, 4- (3 -hidroxipropil) piperazin- 1-ilo ó 4- (2-hidroxipropil) piperazin-1 - ilo] o piridilo enlazado por carbono [opcionalmente substituido por halo, amino, N, N-dimet ilcarbamoilo , N, N-dietilcarbamoilo (opcionalmente substituido por hidroxi), N-metil-N-etilcarbamoilo (opcionalmente substituido por hidroxi) , N- metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo (opcionalmente substituido por hidroxi), metilamino, etilamino (opcionalmente substituido por hidroxi), N, N-dimetilamino, N, N-dietilamino (opcionalmente substituido por hidroxi), N- metil -N-etilamino (opcionalmente substituido por hidroxi), metilsulf inilo, etilsulfinilo (opcionalmente substituido por hidroxi), mesilo, etilsulfonilo (opcionalmente subetituido por hidroxi), 4 - acet ilpiperazin- 1 - ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, 4 - (2 -hidroxiet il ) piperazin-1- ilo, 4- (3 -hidroxipropil ) piperazin- 1- ilo ó 4- (2-idroxipropil) piperazin-1-ilo] . Más particularmente R3 es metilo, etilo opcionalmente eubstituido por hidroxi o fenilo (opcionalmente substituido por halo) . Se prefiere particularmente que R3 sea etilo o 4-fluorofenilo . Por lo tanto, en otro aspecto de la invención preferentemente R3 es alquilo C?-4 (opcionalmente eubetituido por uno o más de hidroxi), fenilo [opcionalmente substituido por halo, amino, N- (alquilo Ci- 4) 2carbamoilo (opcionalmente substituido por hidroxi), N- (alquilo C?-4 ) carbamoilo (opcionalmente substituido por hidroxi), N- (alquilo C?-4) amino (opcionalmente substituido por hidroxi), N- (alquilo C?-4)2amino (opcionalmente subetituido por hidroxi) , alquileulf inilo C1-4 Si ?á.kk^Sk?^-k (opcionalmente substituido por hidroxi), alquilsulfonilo C?-4 (opcionalmente substituido por hidroxi), 4- acet ilpiperazin- 1 -ilo, 4 -metilpiperazin-1 - ilo, 4- (2- hidroxietil) -piperazin-1 - ilo, 4- ( 3 -hidroxipropil ) piperazin- l-ilo, 4 - (2 -hidroxipropil ) piperazin- 1 - ilo, azet idinilcarbonilo , morfolinocarbonilo o pirrolidinilcarbonilo (opcionalmente substituido por hidroxi)] o piridilo enlazado por carbono [opcionalmente substituido por halo, amino, N- (alquilo C?-4)2amino (opcionalmente subetituido por hidroxi), N- (alquilo Ci- 4) carbamoilo (opcionalmente substituido por hidroxi), N- (alquilo C?-4 ) carbamoilo (opcionalmente substituido por hidroxi), N- (alquilo C1-4) amino (opcionalmente substituido por hidroxi), alquilsulfinilo C1-4 (opcionalmente substituido por hidroxi), alquilsulfonilo C?-4 (opcionalmente substituido por hidroxi), 4 -acetilpiperazin- 1-ilo, 4 -met ilpiperazin-1 - ilo , 4 - (2 -hidroxietil ) piperazin- 1-ilo, 4 - (3 -hidroxipropil) piperazin- l-ilo ó 4- (2-hidroxipropil) piperazin-1-ilo] . Por lo tanto, en un aspecto adicional de la presente invención preferentemente R3 es alquilo C1-4 (opcionalmente substituido por uno o más de hidroxi), fenilo [opcionalmente substituido por halo, N- (alquilo Ci- 4) 2carbamoilo, N- (alquilo C1-4 ) carbamoilo, N- (alquilo Ci-4) amino (opcionalmente substituido por hidroxi), alquilsulfonilo C?-4, azetidinilcarbonilo , morfolinocarbonilo o pirrolidinilcarbonilo (opcionalmente subetituido por hidroxi)] o piridilo enlazado por carbono [opcionalmente eubetituido por amino] . Particularmente R3 es metilo, etilo (opcionalmente substituido por hidroxi), butilo (opcionalmente substituido por hidroxi), fenilo [opcionalmente substituido por halo, amino, N, N-dimetilcarbamoilo, N, N-dietilcarbamoilo (opcionalmente substituido por hidroxi), N-metil-N-etilcarbamoilo (opcionalmente substituido por hidroxi) , N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo (opcionalmente substituido por hidroxi), metilamino, etilamino (opcionalmente substituido por hidroxi), N, N-dimetilamino, N, N-dietilamino (opcionalmente substituido por hidroxi), N-metil-N-N-etilamino (opcionalmente subetituido por hidroxi), metilsulfinilo, etilsulfinilo (opcionalmente subetituido por hidroxi), meeilo, etilsulfonilo (opcionalmente substituido por hidroxi), 4 - acetilpiperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-l-ilo, 4- (2 -hidroxietil) piperazin-l-ilo, 4 - (3 -hidroxipropil) piperazin- 1- ilo, 4- (2-hidroxipropil) piperazin-1-ilo, azetidinilcarbonilo, morfolinocarbonilo o pirrolidinilcarbonilo (opcionalmente substituido por hidroxi)] o piridilo enlazado por carbono [opcionalmente substituido por halo, amino, N,N-dimetilcarbamoilo, N, N-dietilcarbamoilo (opcionalmente tai-A «^^"¡SW etituido por hidroxi) , N-met il -N-etilcarbamoilo (opcionalmente substituido por hidroxi), N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo (opcionalmente subetituido por hidroxi), metilamino, etilamino (opcionalmente eubetituido por 5 hidroxi), N, N-dimetilamino, N, N-dietilamino (opcionalmente eubetituido por hidroxi), N-metil -N-etilamino (opcionalmente substituido por hidroxi), metilsulfinilo, etilsulf inilo (opcionalmente substituido por hidroxi), mesilo, etilsulfonilo (opcionalmente substituido por 10 hidroxi), 4 -acet ilpiperazin- 1 - ilo , 4 -met ilpiperazin- 1- ilo, 4- (2 -hidroxietil) piperazin-1- ilo, 4- (3- hidroxipropil) piperazin-1- ilo ó 4- (2- hidroxipropil) piperazin-1-ilo] . Más particularmente, R3 es metilo, etilo, 2- 15 hidroxietilo, 2 -hidroxibutilo , 4 - fluorofenilo , 4- mesilfenilo, 4 - (2 -hidroxiet ilamino) fenilo, 4-(N- metilcarbamoil) fenilo, 4 - (N-etilcarbamoil) fenilo, 4-(N,N- dimetilcarbamoil) fenilo, 4- (N-metil-N-etilcarbamoil) fenilo, 4- (azetidinilcarbonil) fenilo, 4- (morfolinocarbonil) fenilo, 20 4 - (3 -hidroxipirrolidinilcarbonil) fenilo ó 6-aminopirid-2 - ilo. En otro aspecto de la invención, particularmente R3 es metilo, etilo (opcionalmente subetituido por hidroxi) , isopropilo, butilo (opcionalmente substituido por hidroxi), 25 fenilo [opcionalmente substituido por halo, N,N- dimetilcarbamoilo, N-metil -N-etilcarbamoilo, N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo, etilamino (opcionalmente eubstituido por hidroxi), mesilo, azetidinilcarbonilo, morfolinocarbonilo o pirrolidinilcarbonilo (opcionalmente subetituido por hidroxi)] o piridilo enlazado por carbono [opcionalmente substituido por amino] . En otro aspecto de la invención, más particularmente R3 es metilo, etilo, 2-hidroxiet ilo , isopropilo, 2-hidroxibutilo, 4-fluorofenilo, 4- (2-hidroxietilamino) fenilo, 4 -mesilfenilo , 4-(N,N-dimetilcarbamoil ) fenilo, 4 - (N-et ilcarbamoil ) fenilo , 4-(N- etil -N-etilcarbamoil) fenilo, 4- (N-met ilcarbamoil ) fenilo, 4- (azet idinilcarbonil ) fenilo, 4- (morfolinocarbonil ) fenilo, 4 - (3 -hidroxipirrolidinilcarbonil) fenilo ó 2 -aminopirid-6 -ilo. En otro aepecto preferido más particularmente de la invención, R3 es metilo, etilo o ieopropilo. En un aspecto adicional más particularmente preferido, R3 ee 4- (N-metilcarbamoil) fenilo ó 4-(N,N-dimetilcarbamoil) fenilo . En un aspecto adicional especialmente preferido de la invención R3 es 4 - (N, N-dimetilcarbamoil ) fenilo . En un aspecto de la invención, preferentemente R4 es hidrógeno .
En otro aspecto de la invención, preferentemente R4 es flúor. En el centro quirálico -C (OH) (Me) (CF3) , la configuración -R generalmente ee la eetereoquímica preferida. Por lo tanto en otro aepecto de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) tal y como se ilustró anteriormente en donde: n es 1 ó 2 ; R1 es metilo, cloro o flúor; R2 es cloro, flúor, bromo, yodo, nitro, amino, metoxi, acetilamino, hidroxi, alquilsulfanilo C?_4 (opcionalmente subetituido por hidroxi), alquilsulfinilo C?-4, alquileulfonilo C?-4, N- (alquilo C?-4) amino (opcionalmente substituido por hidroxi, metoxi, dimetilamino o carbamoilo), morfolino, 4 -acetilpiperazin-1-ilo, tiomorfolino, 1-oxotiomorfolino, 1 , 1-dioxotiomorfolino, bencilamino, fenoxi, fenilsulfañilo (opcionalmente substituido por N- (alquilo C?_4) 2carbamoilo) o fenilsulfinilo (opcionalmente substituido por N- (alquilo C?- ) 2carbamoilo) ; R3 es metilo, etilo (opcionalmente eubetituido por hidroxi) , ieopropilo, butilo (opcionalmente substituido por hidroxi), fenilo [opcionalmente subetituido por halo, N,N-dimetilcarbamoilo, N-metil-N-etilcarbamoilo, N- í-i á i % l .., -, metilcarbamoilo , N-etilcarbamoilo, etilamino (opcionalmente substituido por hidroxi), mesilo, azetidinilcarbonilo, morfolinocarbonilo o pirrolidinilcarbonilo (opcionalmente substituido por hidroxi)] o piridilo enlazado por carbono [opcionalmente substituido por amino] ; y R4 es hidrógeno; o una eal farmacéuticamente aceptable o un éeter hidrolizable in vi vo del miemo. Por lo tanto en otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) tal y como se ilustra anteriormente en donde: n es 2 ; R1 es cloro,- R2 es metiltio, morfolino, 4 -acet ilpiperazin-1- ilo, 1-oxotiomorfolino ó 1 , 1-dioxotiomorfolino; R3 es metilo, etilo o isopropilo; R4 es hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vi vo del mismo. Un compuesto preferido de la invención es cualquiera de los ejemplos o una eal farmacéuticamente aceptable o un éeter hidrolizable in vi vo del miemo. Loe compuestos más preferidos de la invención son los ejemplos 7, 8, 22, 23, 24, 28, 48, 64, 69, 70, 74, 75 o una ..i. « 1 k .-i sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vi vo del mismo. En otro aspecto de la invención, los compuestos más preferidos son loe ejemplos 32, 35 y 61 o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vi vo del mismo. En un aspecto adicional de la invención, los compuestos más preferidoe de la misma son los ejemplos 17, 18 y 58 o una eal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vi vo del mismo. Los aspectos preferidos de la invención son aquellos que se relacionan con los compuestos o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Dentro de la presente invención deberá quedar entendido que un compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo puede exhibir el fenómeno del tautomerismo y que loe dibujoe de las fórmulas dentro de esta descripción solamente representan una de las formas tautoméricas posibles. Deberá quedar entendido que la invención comprende cualquier forma tautomérica la cual eleve la actividad del PDH y no está limitada únicamente a cualquier forma tautomérica utilizada dentro de los dibujos de las fórmulas. Los dibujos de las fórmulas dentro de esta descripción pueden representar solamente una de las formas tautoméricas posibles y deberá quedar entendido que la ?Ú?j #- -á , . --Jlj1í . , - J .*?SA~.* «. .. . ? 4 t. « descripción comprende todae lae formas tautoméricas posibles de los compuestos dibujadoe no solamente aquellas formas las cuales han sido posible mostrar gráficamente en esta descripción. Aquelloe expertoe en la técnica apreciarán que ciertoe compuestos de la fórmula (I) contienen uno o más átomos de carbono y/o azufre substituidos asimétricamente, y por consiguiente pueden existir en, y ser aisladoe como enantioméricamente puros, una mezcla de diastereoisómeroe o como un racemato. Algunos compuestoe pueden exhibir polimorfismo. Deberá quedar entendido que la presente invención comprende cualquier forma racémica, activa ópticamente, enantioméricamente pura, mezcla de diastereoisómeroe, polimórfica o estereoisomérica, o mezclas de lae mismas, cuyas formas poseen propiedades útiles para la elevación de la actividad del PDH, y es bien conocida en la técnica la forma de preparar las formas ópticamente activas (por ejemplo, mediante la resolución de la forma racémica mediante técnicas de recristalización, por medio de la síntesis a partir de los materiales de partida activos ópticamente, mediante la síntesis quirálica, mediante resolución enzimática, (por ejemplo WO 9738124), mediante la biotransformación, o por medio de la separación cromatográfica utilizando una fase quirálica estacionaria) y la forma en que se determina la eficacia tütaut-ü- i. «I- . ,-JL,i ;-:jfc ... para la elevación de la actividad del PDH mediante pruebas estándares que se describirán a continuación. También deberá quedar entendido que ciertos compuestos de la fórmula (I) y las sales de los mismos pueden existir en forma de solvados así como en formas no solvadae tales como por ejemplo, formae hidratadas. Deberá quedar entendido que la invención comprende todas dichas formas solvatadas las cuales elevan la actividad del PDH. Un compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo, y otro compuesto de la invención (tal y como se definieron en esta deecripción) pueden eer preparadoe por cualquier proceso conocido para que sea aplicable a la preparación de compuestos relacionados químicamente. Dichos procesos incluyen, por ejemplo, los que se ilustran en las Solicitudes Europeas de Patentes, Publicacionee Noe . 0524781, 0617010, 0625516 y en loe Documentos GB 2278054, WO 9323358 y WO 9738124. Otro aspecto de la presente invención proporciona un proceeo para la preparación de un compueeto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vi vo del mismo, cuyos procesos (en los cuales los grupos variables son tal y como se describieron para la fórmula (I) a menos que se indique lo contrario) comprenden: . ? ... I a£&£3* (a) la desprotección del compuesto protegido de la fórmula (II) : en donde Pg es un grupo protector de alcohol; (b) la oxidación de un compuesto de la fórmula (III, (III) (c) acoplar los compuestos de la fórmula (IV) (IV) con un ácido de la fórmula (V) ???^a -i i. -«—"—F en donde X es OH; (d) acoplar una anilina de la fórmula (IV) con un derivado ácido activado de la fórmula (V) ; y posteriormente si es necesario: (i) convertir un compuesto de la fórmula (I) en otro compuesto de la fórmula (I); (ii) remover cualesquiera grupos protectores; o (iii) formar una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo . Los valores adecuados para Pg son un grupo bencilo, un grupo sililo (por ejemplo un grupo trialquilsililo, o un grupo alquildifenilsililo) o un grupo protector acetilo. En donde la fórmula (V) es un derivado ácido activado, los valores adecuados para X incluyen halo (por ejemplo cloro o bromo), anhídridos, ariloxis (por ejemplo 4-nitrofenoxi o pentafluorofenoxi) o imidazol-1-ilo . Las condiciones específicas de las reacciones anterioree son las siguientes: Proceso a) ÍHA ? * .
Ejemplos de reactivos adecuados para la desprotección de un alcohol de la fórmula (II) son: 1) cuando Pg es bencilo: (i) hidrógeno en la presencia de un catalizador de paladio/carbono , es decir hidrogenólisis ; o (ii) bromuro de hidrógeno o yoduro de hidrógeno; 2) cuando Pg es un grupo protector eililo: (i) fluoruro de tetrabutilamonio; o (ii) ácido fluorhídrico acuoso; 3) cuando Pg es acetilo: (i) base suave acuosa por ejemplo hidróxido de litio; (ii) amoniaco o una amina tal como dimetilamina. La reacción se puede realizar en un solvente adecuado tal como EtOH, MeOH, acetonitrilo o DMSO y puede ser llevada a cabo de manera conveniente a una temperatura en un rango de -40 a 100°C. Los compuestoe de la fórmula (II) pueden ser preparados de acuerdo con el siguiente esquema: Condiciones Esquema I E es un grupo carboxi. Los valores adecuados para E incluyen alquilo C?-6, tal como metilo y etilo. Los compuestos de la fórmula (lía) eon compuestos que se consiguen en el mercado o son conocidos en la literatura, o son preparados mediante procesos estándar conocidos en la técnica. La síntesis de los compuestos de la fórmula (IV) se describirá a continuación. Proceso b) Loe agentee de oxidación adecuados incluyen permanganato de potasio, OXONE, periodato de sodio, hidroperóxido ter-butilo (en forma de solución en tolueno) , perecidos (tales como por ejemplo ácido 3- cloroperoxibenzonico) , peróxido de hidrógeno, TPAP (perrutenato de tetrapropilamonio) u oxigeno. La reacción ee puede llevar a cabo en un solvente adecuado tal como éter, DCM, MeOH, EtOH, agua, ácido acético o mezclas de dos o más de estos solventes. La reacción puede llevarse a cabo de una manera conveniente a una temperatura en un rango de -40 a 100°C. Los compuestos de la fórmula (III) pueden ser preparados de acuerdo con loe eiguientes esquemas: Esquemé Un lector experto apreciará que el orden de los pasos 1 y 2 en el esquema 2 puede ser invertido.
Fe, HCl, EtOH. (iiif) Esquema 3 en donde M es un metal alcalino. Loe valoree adecuados para M incluyen litio, sodio o potasio. X es un grupo de salida, los valores adecuados para X incluyen halo, mesilo y tosilo. iridina, (Illh) Esquema 4 X es un grupo de salida, y los valores adecuadoe para X incluyen halo, meeilo y tosilo. Loe compuestoe de la fórmula (Illa) y (Illd) eon compuestos que se consiguen en el mercado, o son conocidos en la literatura, o son preparados mediante procesos estándar conocidos en la técnica. Proceso c ) - JLJI -.
La reacción se puede llevar a cabo en la presencia de un reactivo de acoplamiento adecuado. Los reactivos de acoplamiento péptidos estándar conocidos en la técnica pueden ser empleados como reactivos de acoplamiento adecuados, por ejemplo en condiciones tales como aquellas que se describieron anteriormente para el acoplamiento de (lid) y (IV), o por ejemplo, diciclohexil-carbodiimida , opcionalmente en la presencia de un catalizador tal como dimetilaminopiridina ó 4 -pirrolidinopiridina , opcionalmente en la presencia de una base por ejemplo trietilamina, piridina ó 2 , 6-di -alquil-piridinas (talee como 2,6-lutidina o 2 , 6-di- ter-butilpiridina) ó 2 , 6 -difenilpiridina . Los solventes adecuados incluyen DMA, DCM, benceno, THF y DMF. La reacción de acoplamiento ee puede llevar a cabo de una manera conveniente a una temperatura en un rango de -40 a 40°C. Loe compuestos de la fórmula (IV) son compuestos que se consiguen en el mercado, o son conocidos en la literatura, o son preparados mediante procesos estándar conocidos en la técnica, por ejemplo pueden ser preparados mediante la oxidación de compuestoe de la fórmula (Illf) (con la anilina protegida con un grupo protector adecuado) bajo condiciones estándar de oxidación, por ejemplo con peróxido de hidrógeno o ácido meta-cloroperoxibenzoico (seguido por la desprotección), o pueden eer preparados de acuerdo con el siguiente esquema: Esquema 5 Los compuestos de la fórmula (IVa) y (V) se consiguen en el mercado, o son conocidos en la literatura, o son preparados mediante procesos estándar conocidos en la técnica . Si el ácido resuelto de la fórmula (V) , se requiere que sea preparado por cualquiera de los métodos conocidos para la preparación de lae formae ópticamente activas (por ejemplo, por medio de recristalización de la sal quirálica {por ejemplo Documento WO 9738124}, mediante resolución enzimática, o por medio de separación cromatográfica utilizando una fase quirálica estacionaria) . Por ejemplo si se requiere un ácido (R)-(+) resuelto, este puede ser preparado por el método del esquema 2, en la Publicación de la Solicitud de Patente Mundial No. WO 9738124 para la preparación del ácido (S)-(-), por ejemplo utilizando el método clásico de resolución descrito en la Solicitud de ia gjiaA Patente Europea Publicación No. EP 0524781, también para la preparación del ácido (S)-(-), excepto que se puede utilizar ( ÍS , 2R) -norefedrina en lugar de (S)-(-)-l- feniletilamina . El ácido quirálico también puede eer preparado utilizando el método de reeolución enzimática tal y como se describe en Tetrahedron Aeymmetry, 1999, 10, página 679. Proceeo d) Eete acoplamiento ee puede llevar a cabo opcionalmente en la presencia de una base, por ejemplo, trietilamina, piridina, 2 , 6 -di - alquil -piridinae (talee como 2,6-lutidina ó 2 , 6-di- ter-butilpiridina) ó 2 , 6 -difenilpiridina . Los solventes adecuados DMA, DCM, benceno, THF y DMF. La reacción de acoplamiento se puede llevar a cabo de manera conveniente a una temperatura en un rango de -40 a 40CC. Si no se consiguen en el mercado, los materiales de partida necesarios para los procedimientos tales como los que se describieron anteriormente, se pueden preparar por medio de procedimientos los cuales son seleccionados de las técnicas estándar de química orgánica, técnicas las cuales son análogas a la eíntesis de los compuestos conocidos estructuralmente similares, o técnicas las cualee son análogas a los procedimientos anteriormente descritos, o los procedimientos que se describen en los ejemplos. *4^^^ Por ejemplo, se podrá apreciar que ciertos substituyentes aromáticos opcionales en los compuestos de la presente invención, pueden ser introducidos por medio de reacciones de substitución aromática estándar, o generados mediante modificaciones o interconversiones de grupos funcionales convencionales ya eea antes de, o inmediatamente después de los procesos mencionados anteriormente y como tales están incluidos en el aspecto del proceso de la invención. Dichas reacciones y modificaciones incluyen, por ejemplo, la introducción de un substituyente por medio de una reacción de substitución aromática, la reducción del substituyente, la alquilación de substituyentes y oxidación de subetituyentes . Los reactivoe y las condiciones de reacción para dichos procedimientos son bien conocidos en la técnica química.
Los ejemplos particulares de lae reaccionee de eubstitución aromática incluyen la introducción de un grupo nitro utilizando ácido nítrico concentrado, la introducción de un grupo acilo utilizando, por ejemplo, acilhaluro y ácido de Lewie (tal como tricloruro de aluminio) bajo condiciones de Friedel Crafts; la introducción de un grupo alquilo utilizando un haluro alquilo y ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) bajo condiciones Friedel Crafts; y la introducción de un grupo halógeno. Los ejemplos particulares de las modificaciones incluyen la reducción de Ifl AAaÉjA *. . . t i «tea.. .,.-, . . ... at8A,' .-.,. ., ' -?1 un grupo nitro a un grupo amino mediante, por ejemplo, la hidrogenación catalítica con un catalizador de niquel o un tratamiento con hierro en la preeencia de ácido clorhídrico con calentamiento; oxidación del alquitio a alquilsulfinilo 5 o alquilsulfonilo utilizando, por ejemplo, peróxido de hidrógeno en ácido acético con calentamiento, o ácido 3- cloroperbenzoico . Loe ejemploe particulares de las interconversiones de loe grupoe funcionales son por ejemplo, la conversión de una anilina en halofenilo 10 mediante, por ejemplo, la diazotización en la presencia de haluros cuprosos . Se ha observado que muchos de los materiales de partida para los métodos sintéticos descritos anteriormente, se consiguen en el mercado y/o han sido 15 reportados ampliamente en la literatura científica, y ee podrían hacer a partir de compuestos que se consiguen en el mercado utilizando adaptaciones de los procesos reportados en la literatura científica. También se puede apreciar que en algunas de las 20 reacciones aquí mencionadas, puede ser neceeario/deseable proteger cualesquiera grupos sensibles en los compuestos. Los ejemplos en donde es neceeario o deeeable la protección, y los métodos adecuados para la protección son conocidos para aquellos expertos en la técnica. De este 5 modo, si los reactivos incluyen grupos tales como amino, ¿ ítí-ri , carboxi o hidroxi puede ser deseable proteger el grupo en algunas de las reacciones aquí mencionadas. Los grupos protectoree adecuados para un grupo amino o alquilamino, es por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoilo tal como acetilo, un grupo alcoxicarbonilo, por ejemplo un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o t-butoxicarbonilo, un grupo arilmetoxicarbonilo, por ejemplo benciloxicarbonilo o un grupo aroilo, por ejemplo benzoilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores varían necesariamente con la selección del grupo protector. De este modo, por ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo alcanoilo o alcoxicarbonilo o un grupo arilo pueden eer removidos por ejemplo, mediante la hidrólisis como una base adecuada tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo, hidróxido de litio o sodio. Alternativamente, un grupo acilo tal como un grupo t-butoxicarbonilo puede ser removido por ejemplo, mediante el tratamiento con un ácido adecuado tal como por ejemplo, ácido clorhídrico, sulfúrico o fosfórico o TFA y un grupo arilmetoxicarbonilo tal como un grupo benciloxicarbonilo puede ser removido, por ejemplo, mediante la hidrogenación en la presencia de un catalizador tal como paladio en carbono, o mediante el tratamiento con un ácido de Lewis, por ejemplo borón tris (trifluoroacetato) . Un grupo protector alternativo adecuado para un grupo amino primario es por ejemplo, un grupo ftaloilo el cual puede eer removido por medio del tratamiento con una alquilamina, por ejemplo dimetilaminopropilamina, o con hidrazina. Un grupo protector adecuado para el grupo hidroxi es por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoilo tal como acetilo, un grupo aroilo por ejemplo benzoilo o un grupo arilmetilo por ejemplo bencilo. Las condiciones de desprotección para loe grupos protectores anteriores necesariamente variarán con la eelección del grupo protector. De eete modo, por ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo alcanoilo o aroilo pueden ser removidos, por ejemplo mediante la hidrólisis como una base adecuada tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de litio o sodio. Alternativamente, un grupo arilmetilo tal como un grupo bencilo puede ser removido por ejemplo, mediante la hidrogenación en la presencia de un catalizador tal como paladio en carbono. Un grupo protector adecuado para un grupo carboxi es por ejemplo, un grupo de esterificación, por ejemplo un grupo metilo o un grupo etilo el cual puede eer removido, por ejemplo, mediante la hidrólieis con una base tal como hidróxido de sodio, o por ejemplo un grupo t-butilo el cual puede ser removido, por ejemplo mediante el tratamiento con un ácido, por ejemplo un ácido orgánico tal como TFA, o por sL? . % *• -ejemplo un grupo bencilo el cual puede ser removido por ejemplo, mediante la hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio en carbono. Loe grupos protectores pueden ser removidos en 5 cualquier etapa conveniente de la síntesis utilizando técnicas convencionales bien conocidas en el arte de la química . En loe casos en donde los compuestos de la fórmula (I) son suficientemente básicos o ácidos para formar ácidos 10 estables o sales básicae, la adminietración del compuesto en la forma de una eal puede eer apropiada, y las sales farmacéuticamente aceptables se pueden hacer mediante métodos convencionales tales como aquellos que se describen a continuación. Los ejemplos de las salee farmacéuticamente 15 aceptablee adecuadae son sales de adición de ácido orgánico formadas con ácidos los cuales forman un anión fisiológicamente aceptable, por ejemplo, tosilato, metanosulfonato, acetato, tartrato, citrato, succinato, benzoato, ascorbato, a-cetoglutarato y a-glicerofoefato . 20 Lae ealee inorgánicae adecuadas también pueden ser formadas tales como sulfato, nitrato y clorhidrato. Lae ealee farmacéuticamente aceptables pueden ser obtenidas utilizando procedimientos estándar bien conocidos en la técnica, por ejemplo, haciendo reaccionar un suficientemente básico de la fórmula (I) (o su éster) con un ácido adecuado que proporciona un anión fisiológicamente aceptable. También es posible con la mayor parte de loe compuestoe de la invención hacer un metal alcalino correepondiente (por ejemplo, sodio, potasio o litio) o un metal de tierra alcalina (por ejemplo, calcio) mediante el tratamiento de un compuesto de la fórmula (I) (y en algunoe casos el éster) con un equivalente de un metal alcalino o un hidroxi o alcóxido de metal de tierra alcalina (por ejemplo el etóxido o metóxido) en un medio acuoso seguido por técnicas convencionales de purificación. Los compuestos de la fórmula (I) pueden ser administrados en la forma de un profármaco el cual es descompueeto en un cuerpo humano o animal para producir un compueeto de la fórmula (I) . Loe ejemplos de los profármacos incluyen ésteree hidrolizables in vi vo de un compuesto de la fórmula (I) . Un éster hidrolizable in vi vo de un compuesto de la fórmula (I) que contiene un grupo carboxi o hidroxi es por ejemplo, un éster farmacéuticamente aceptable el cual es hidrolizado en el cuerpo humano o animal para producir un ácido paterno o alcohol. Los éeteree hidrolizablee in vi vo adecuados para un compuesto de la fórmula (I) que contienen un grupo carboxi incluyen ésteree alcoximetilo C?-6 por ejemplo, metoximetilo, esteres alcanoiloximetilo C?-6 por ejemplo pivaloiloximetilo, ésteree ftalidilo, esteres cicloalcoxicarboniloxi C3-8 alquilo C?-6 por ejemplo 1- ciclohexilcarboniloxietilo; esteres 1 , 3 -dioxolén-2- onilmetilo por ejemplo 5-metil - 1 , 3 -dioxolén-2 -onilmetilo ;y esteres alcoxicarboniloxietilo C?-6 por ejemplo 1- metoxicarboniloxietilo y pueden eer formadoe en cualquier grupo carboxi en los compuestos de la presente invención. Los esteres hidrolizables in vi vo adecuados de un compuesto de la fórmula (1) que contienen un grupo hidroxi incluye esteres inorgánicos tales como esteres de fosfato y éteres a-aciloxialquilo . Los ejemploe de los éteres a-aciloxialquilo incluyen acetoximetoxi y 2,2-dimetilpropioniloximetoxi . Otros grupos de formación de éster hidrolizable in vi vo para hidroxi incluyen alcanoilo, benzoilo, fenilacetilo y benzoilo subetituido y fenilacetilo, alcoxicarbonilo (para producir esteres de carbonato alquilo) , dialquilcarbamoilo y N- (dialquilaminoetil) -N-alquilcarbamoilo (para producir carbamatos), dialquilaminoacetilo y carboxiacetilo . Los ejemplos de los eubetituyentes para el benzoilo incluyen morfolino y piperazino enlazados a partir de un átomo de anillo de nitrógeno por medio de un grupo metileno a la posición 3- ó 4- del anillo benzoilo.
Los profármacos que se pueden disociar in vi vo de los compuestos de la fórmula (I) también incluyen amidas hidrolizablee in vi vo de los compuestoe de la fórmula (I) que contienen un grupo carboxi, por ejemplo, una amida N- 5 alquilo C?-6 o N-di-alquilo C?-6 talee como amidas N-metilo, N-etilo, N-propilo, N-dimetilo, N-etilo-N-metilo o N- diet ilo . La identificación de los compueetos que elevan la actividad del PDH ee el asunto materia de la presente 10 invención. Estas propiedades pueden ser evaluadas, por ejemplo, utilizando uno o más de los procedimientos que se presentan a continuación: (a) Elevación in vi tro de la actividad PDH Este ensayo determina la capacidad de un compueeto de 15 prueba para elevar la actividad del PDH. Se puede obtener el cADN que codifica la cinasa PDH mediante una Reacción de Cadena de Polimerasa (PCR) y la clonación subeecuente. Eeta puede ser expresada en un sistema de expresión adecuado para obtener el polipéptido con la actividad de la cinasa 20 PDH. Por ejemplo, la PDHcinasalI (rPDHKII) de rata obtenida por medio de la expresión de una proteína recombinante en Escheri chia coli (E . Coli ) , se descubrió que muestra una actividad de cinasa PDH. En el caso de la rPDHKII (número de acceso del Genbank. 25 U10357), un fragmento 1.3kb que codifica la proteína fue * aislado mediante PCR del hígado del cADN del hígado de la rata y clonado en un vector (por ejemplo pQE32 - Quiagen Ltd.) . La construcción recombinante fue transformada en E . col i (por ejemplo M15pRep4 - Quiagen Ltd.) . Los clones recombinantes fueron identificados, el ADN plásmido fue aislado y sometido a un análisie de secuencia de ADN. Un clon que tenía la secuencia esperada de ácido nucleico fue eeleccionado para el trabajo de expreeión. Loe detalles de los métodos para el ensamble de las moléculas de ADN recombinante y la expresión de las proteínas recombinantes en loe sistemas bacteriales ee pueden encontrar en los textos eetándar, por ejemplo el de Sambrook et al, 1989 en Molecular Cloning - A Laboratory Manual, 2a edición, Cold Spring Harbour Laboratory Preee. Otrae cinasas PDH conocidas para usarse en los ensayos, pueden ser clonadas y expresadas de una manera similar. Para la expresión de la actividad rPDHKII, de células M15pRep4 de E . col i fueron transformadae con un vector pQE32 que contiene el cADN de rPDHKII. Este vector incorpora una marca 6-His sobre la proteína y en su término N. Los E . col i fueron cultivados a una densidad óptica de 0.6 (600 nM) y la expresión de la proteína fue inducida mediante la adición de 10 µM de isopropilt io-ß-galactosidasa . Las células fueron cultivadas durante 18 tttj»au<t *,.*. * &. * -t kk-Ma. horas a una temperatura de 18°C, y recolectadas por medio de centrifugación. La pasta de células resuspendidas fue lieada por medio de homogeneización y el material insoluble removido por medio de centrifugación a 24000xg durante 1 hora. La proteína marcada 6-Hie fue removida del sobrenadante utilizando una resina de ácido nitriloacético quelante de niquel (Ni-NTA: Quiagen Ltd.) matriz (Quiagen) el cual fue lavado con 20 mM de cloruro de tri (hidroximet il ) aminometano-hidrógeno , 20 mM de imidazol, 0.5 M de cloruro de sodio pH 8.0, antes de la elución de la proteína enlazada utilizando un regulador que contiene 20 mM de cloruro tri (hidroximetil) aminometano-hidrógeno, 200 mM de imidazol, 0.15 M de cloruro de sodio pH 8.0. Las fracciones eluidae con un contenido de la proteína 6-His fueron conjuntadas y almacenadas en alícuotas a una temperatura de -80°C en un 10% de glicerol. Cada nuevo lote de material enzimático fue titulado en el ensayo para determinar una concentración que proporciona aproximadamente el 90% de inhibición del PDH en las condiciones del eneayo. Para un lote típico, el material de enzimas fue diluido a 7.5 µg/ml. Para el eneayo de la actividad de loe compuestos nuevos, los compuestos fueron diluidos con DMSO al 10% y se transfirieron 10 µl en depósitos individuales de placas de j - ~*?m ensayo de 96 depósitoe. Los depósitos de control contenían 20 µl de DMSO al 10% en vez del compuesto. 40 µl de regulador con un contenido de 50 mM de regulador de fosfato de potasio pH 7.0, 10 mM de ácido et ilénglicol -bis (ß- ammoetil éter) -N, N-tetracético (EGTA), 1 mM de benzamidina, 1 mM de fluoruro fenilmetilsulfonilo (PMSF), 0.3 mM de cetona tosil -L-lisma clorometilo (TLCK) , 2 mM de ditiotreitol (DTT) , rPDHKII recombinante y los compuestoe fueron incubadoe en la preeencia de cinasa PDH a temperatura ambiente durante 45 minutos. Con el fin de determinar el índice máximo de reacción del PDH se incluyó una segunda serie en depósitoe de control con un contenido de DMSO al 10% en vez del compueeto, y omitiendo el rPDHKII. La actividad de la cinaea PDH fue iniciada entoncee mediante la adición de 5 µM de ATP, 2 mM de cloruro de magnesio y 0.04 U/ml de PDH (PDH de corazón porcino Sigma P7032) en un volumen total de 50 µl y las placas incubadas a temperatura ambiente durante 45 minutos adicionales. La actividad residual de PDH fue entoncee determinada mediante la adición de substratoe (2.5 mM de coenzima A, 2.5 mM de pirofosfato de tiamina (cocarboxilasa) , 2.5 mM de piruvato de sodio, 6mM de NAD en un volumen total de 80 µl , y las placas fueron incubadae durante 90 minutoe a temperatura ambiente. La producción iU t ? ,i -., k A Í&.JÍ?....- del NAD (NADH) reducido fue establecido mediante la densidad óptica medida en 340 nm utilizando un espectrofotómetro de lectura de placa. El ED50 para el compuesto de prueba fue determinado de la manera ueual utilizando los resultados de 12 concentraciones del compuesto . (b) Elevación In vi tro de la actividad PDH en células primarias aieladae. Este ensayo determina la capacidad de los compuestoe para estimular la oxidación del piruvato en hepatocitos primarioe de rata. Loe hepatocitoe fueron aieladoe mediante el procedimiento de digeetión de colagenasa de doe pasos descrito por Seglen (Methods Cell Biol. (1976) 13, páginas 29-33) y se sacaron de las placas en placas de cultivo de 6 depósitoe (Falcon Primaria) en 600000 células por depósito en un medio Modificado por Dulbecco Eagles Médium (DMEM, Gibco BRL) con un contenido de suero de cráneo fetal al 10% (FCS) , penicilina/estreptomicina 10% (Gibco BRL) y aminoácidos no esenciales al 10% (NEAA, Gibco BRL) . Después de 4 horas de incubación a una temperatura de 37CC en C02 al 5%, el medio fue reemplazado por un Medio Esencial Mínimo (MEM, Gibco BRL) con un contenido de NEAA y penicilina/estreptomicina igual que el anterior ademáe de dexametaeona 10 nM y 10 nM de insulina.
ItLlkB JJ,J JA ^AA. '"fa-"ri"" - <H» k*t¿? &.í t A, Al día siguiente lae célulae fueron lavadae con eolución salina regulada por fosfato (PBS) y cloruro, y el medio remplazado por 1 ml HEPES-regulado en solución de (25 mM de carbonato de hidrógeno de eodio, 5mM de cloruro de potaeio, 2mM de cloruro de calcio, un mM de sulfato de magnesio, un mM de foefato dihidrógeno de potaeio) que contenían el compueeto que ee iba a eometer a la prueba en la concentración requerida en DMSO al 0.1%. Loe depósitos de control contenían DMSO al 0.1% solamente, y se determinó una respuesta máxima utilizando un tratamiento de 10 µM de un compuesto activo conocido. Deepuée de un período de preincubación de 40 minutos a una temperatura de 37°C en C02 al 5%, las célulae fueron pulsadas dentro del piruvato de sodio a una concentración final de 0.5 mM (con un contenido de piruvato de sodio 1-1 C (producto Amersham CFA85) 0.18Ci/mmole) durante 12 minutos. El medio fue removido entonces y transferido a un tubo el cual fue sellado inmediatamente con un tapón con un contenido del depósito central euspendido. El absorbente dentro del depósito central fue saturado con feniletilamina al 50% y C02 en el medio liberado mediante la adición de 0.2 µl de ácido perclórico 60% (p/v) (PCA) . El 1 C02 liberado atrapado en el absorbente fue determinado mediante el conteo de centelleo líquido. El ED50 para el compuesto de prueba fue determinado del modo ueual utilizando los resultados de 7 concentraciones del compuesto. (c) Elevación in vi vo de la actividad PDH La capacidad de los compuestoe para aumentar la actividad del PDH en loe tejidoe relevantee de las ratae puede eer medida utilizando la prueba aquí deecrita. Generalmente, un aumento en la proporción de PDH en su forma no fosforilada activa puede eer detectada en los músculos, el corazón, el hígado y el tejido adiposo después de una sola adminietración de un compuesto activo. Eso se puede eeperar que conduce a una disminución de la glucosa en la sangre después de la administración repetida del compuesto. Por ejemplo, una administración única de DCA, un compuesto conocido para activar el PDH mediante la inhibición de la cinasa PDH (Whitehouse, Cooper y Randle (1974) Biochem. J. 141, páginae 761-774) 150 mg/kg, intraperitonealmente, aumentó la proporción de PDH en su forma activa (Vary et al. (1988) Circ. Shock 24, páginas 3-18) y despuée la administración repetida dio como resultado una dieminución importante de la glucoea en el plaema (Evans y Stacpoole (1982) Biochem. Pharmacol. 31, páginas 1295-1300) . Los grupoe de ratas (rango de peso 140 a 180 g) son tratadoe con una eola doeie o doeis múltiples del compueeto de interée mediante administración oral en un vehículo ttfa.- - , , - » « nfcaifcl apropiado. Un grupo de ratae es tratado con vehículo solamente. En un tiempo fijado después de la administración final, lae ratae son anesteeiadae de modo terminal, los tejidos son removidos y congeladoe en nitrógeno líquido. Para la determinación de la actividad PDH, ee introducen muestras de músculo bajo nitrógeno líquido antes de la homogeneización por un período de treinta segundos en un homogenizador Polytron, en 4 volúmenes de un regulador que contiene 40 mM de fosfato de potasio pH 7.0, 5 mM de EDTA, 2 mM de DDT, 1% de Tritón X-100, 10 mM de piruvato de sodio, lOµM de cloruro de fenilmetilsulfonilo (PMSF) y 2 µg/ml de cada uno de leupeptina, pepetaina A y aprotinina. Loe extractoe son centrifugados antes del ensayo. Una porción del extracto es tratada con fosfatasa PDH preparada a partir de corazones de cerdo por el método de Siess y Wieland (Eur. J. Biochem (1972) 26 , página 96): 20µl de extracto, 40µl de fosfataea (dilución 1:20), en un volumen final de 125µl que contienen 25 mM de cloruro de magneeio, 1 mM de cloruro de calcio. La actividad de la muestra no tratada es comparada con la actividad del extracto desfosforilado preparado de está manera. La actividad de PDH es probada mediante el método de Stanebie et al.. (Biochem. J. (1976) 154, página 225). 50µl del extracto son incubados con 0.75 mM de NAD, 0.2 mM de CoA, 1.5 mM de pirofosfato de tiamina (TPP) y 1.5 mM de piruvato de sodio ¡¡JJ^Aa^^^^-ií^tia^ en la preeencia de 20µg/ml de ácido p- (p-amino-fenilazo) benceno eulfónico (AABS) y 50 mU/ml de transferasa arilamina (AAT) según regulador que contiene 100 mM de tris (hidroximetil) aminometano, 0.5 mM de EDTA, 50 mM de fluoruro de eodio, 5 mM de 2 -mercaptoetanol y 1 mM de cloruro de magneeio pH 7.8. El AAT ee preparado a partir de hígados de paloma por el método de Tabor er al. (J. Biol .Chem. (1953) 204, página 127) . El índice de formación de CoA acetilo ee determinado por el índice de reducción de AABS el cual ee indicado por una dieminución en la deneidad óptica en 460 nm. Lae muestras del hígado son preparadas por un método esencialmente similar, excepto que el piruvato de sodio sea excluido del regulador de extracción y agregado a la incubación de fosfatasa a una concentración final de 5mM. El tratamiento a un animal con el compuesto activo da como resultado un aumento en la actividad del complejo PDH en los tejidos. Esto es indicado por un aumento en la cantidad de PDH activo (determinado por la actividad del extracto no tratado como un porcentaje de la actividad total de PDH en el mismo extracto después del tratamiento con fosfatasa) . De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica la cual comprende un compuesto de la fórmula (1) tal y como se ... 1 , «Ai* . . . «.^M . ... JAJ..A, „» . „ . t JA „ .^_ . ... J.J ..A. ?ljÍ,k,Ljk., definió anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vi vo del mismo, en la asociación común excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable . La composición puede ser en una forma adecuada para la administración oral, por ejemplo, en la forma de una tableta o cápsula para inyección parenteral (incluyendo intravenosa, eubcutánea, intramuscular, intravaecular o infusión) por ejemplo en la forma de una solución estéril, suspensión o emulsión, para la adminietración tópica, por ejemplo en la forma de un ungüento o crema, o para la adminietración rectal por ejemplo, en la forma de un supositorio. En general, las composiciones anteriores pueden ser preparadas de una manera convencional utilizando excipientee convencionales. Lae composiciones de la presente invención son presentadas de manera ventajosa en formas de dosis unitarias. El compuesto generalmente será administrado a un animal de eangre caliente en una dosis unitaria dentro de un rango de 5 a 5000 mg por metro cuadrado del área del cuerpo del animal, es decir, aproximadamente de 0.1 a 100 mg/kg. Una dosis unitaria en el rango de por ejemplo, 1 a 100 mg/kg, preferentemente de 1 a 50 mg/kg se tiene prevista y está proporciona normalmente una dosis terapéuticamente efectiva. Una forma de dosie unitaria tal como una tableta o cápsula generalmente contendrá, por ejemplo, de 1 a 250 mg del ingrediente activo. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula (1) o una eal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vi vo del mismo tal y como se definió anteriormente para usarse en un método de tratamiento del cuerpo del humano o el animal por medio de una terapia. Se ha descubierto que los compueetoe de la preeente invención, elevan la actividad de PDH y por lo tanto eon de interée por sus efectos de disminución de la glucosa en la sangre . Una característica adicional de la presente invención es un compuesto de la fórmula (1) y las sales farmacéuticamente aceptables o esteres hidrolizables in vi vo de loe mismos para usarse como un medicamento. De manera conveniente este es un compueeto de la fórmula (1), o una eal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vi vo del mismo, para usarse como un medicamento para la producción de una elevación de la actividad del PDH en un animal de sangre caliente tal como un ser humano. Particularmente, este es un compuesto de la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vi vo del mismo para usarse como medicamento *j& kt..k ? " '* rvi • JC-.-*- para el tratamiento de la diabetee melitue en un animal de eangre caliente tal como un eer humano. En otro aspecto de la invención, particularmente este es un compuesto de la fórmula (1) o una sal 5 farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vi vo del mismo, para usarse como medicamento para el tratamiento de la diabetes melitue, una enfermedad vascular periférica y la isquemia al miocardio en un animal de eangre caliente tal como un eer humano. 10 Por lo tanto, de acuerdo con un aepecto adicional de la invención ee proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vi vo del mismo en la fabricación de un medicamento para usarlo en la producción de una 15 elevación de la actividad de PDH en un animal de sangre caliente tal como un eer humano. De acuerdo con un aepecto adicional de la presente invención se proporciona el ueo de un compueeto de la fórmula (1) o una eal farmacéuticamente aceptable o un 20 éeter hidrolizable in vi vo del miemo en la fabricación de un medicamento para uearlo en el tratamiento de la diabetes melitus en un animal de eangre caliente tal como un ser humano . De este modo, de acuerdo con un aspecto adicional de 25 la presente invención se proporciona el uso de compueeto de ¿ti- a «?i.?-1.1 'ía fórmula (1) o una eal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vi vo del mismo en la fabricación de un medicamento para usarlo en tratamiento de la diabetes melitus, la enfermedad vascular periférica y la isquemia al miocardio en un animal de sangre caliente tal como un ser humano . De acuerdo con una característica adicional de la invención se proporciona un método para producir una elevación de la actividad de PDH en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, que necesita dicho tratamiento el cual comprende la administración a dicho animal de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vi vo del mismo tal y como se definió anteriormente. De acuerdo con una característica adicional de la invención ee proporciona un método para el tratamiento de la diabetes melitus en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, que neceeita dicho tratamiento, el cual comprende la administración a dicho animal de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vi vo del mismo tal y como se definió anteriormente. De acuerdo con una característica adicional de la invención, ee proporciona un método para el tratamiento de la diabetes melitus, la enfermedad vascular periférica y la isquemia al miocardio en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, que necesita dicho tratamiento el cual comprende la adminietración a dicho animal de una cantidad efectiva de un compueeto de la fórmula (1) o una eal farmacéuticamente aceptable o un éeter hidrolizable in vi vo del mismo tal y como ee definió anteriormente. Tal y como ee indicó anteriormente el tamaño de la dosie requerida para el tratamiento terapéutico o profiláctico de una condición de enfermedad particular eerá variado neceeariamente dependiendo del huéeped tratado, la ruta de administración y la severidad de la enfermedad que está siendo tratada. De preferencia, se emplea una dosis diaria en un rango de 1 a 50 mg/kg. Sin embargo, la doeis diaria seré necesariamente variada dependiendo del huésped tratado, la ruta particular de administración y la severidad de la enfermedad que está siendo tratada. Por consiguiente la doeis óptima puede ser determinada por el doctor quien está tratando a cualquier paciente particular. La elevación de la actividad PDH aquí descrita, puede ser aplicada como una terapia eola o puede comprender, ademáe de la materia de la preeente invención, una o más de otras substancias y/o tratamientos. Dicho tratamiento conjunto puede ser logrado por medio de la administración simultánea, consecutiva o separada de componentes ÍÁkAík , individualee para el tratamiento. Por ejemplo, en el tratamiento de la quimioterapia de la diabetes melitus puede incluir las siguientee categorías principalee de tratamiento : i) insulina; ii) agentes para la secreción de insulina diseñadoe para eetimular la eecreción de ineulina (por ejemplo glibencamida , tolbutamida u otros sulfonilureas); iii) agentes orales hipogluce icos tales como metformin, thiazolidonas; iv) agentes dieeñadoe para reducir la abeorción de glucoea del intestino, por ejemplo acarbosa) ; v) agentes diseñados para tratar las complicaciones de la hipergiucemia prolongada; vi) otros agentes utilizados para tratar la acidemia láctica; vii) inhibidoree de la oxidación de ácidos grasos; viii) agentes de disminución de lípidos; ¡x) agentes utilizadoe para tratar la enfermedad coronaria del corazón y la enfermedad vascular periférica tales como aspirina, pentoxifilina , cilostazol; y/o x) tiamina . Tal y como se indicó anteriormente los compuestoe definidoe en la presente invención son de interés por su capacidad para elevar la actividad de PDH. Dichos ^•" ** compueetoe de la invención por lo tanto pueden eer útiles en un rango de condiciones de enfermedades que incluyen la diabetes melitue, enfermedad vascular periférica, (incluyendo claudicación intermitente), insuficiencia cardiaca, y ciertas miopatías cardiacae, iequemia al miocardio, iequemia cerebral y reperfueión, debilidad muscular, hiperlipidemiae , enfermedad de Alzheimer y/o arteriosclerosis. Alternativamente, dichos compuestos de la invención pueden ser útiles en un rango de condiciones de enfermedad incluyendo enfermedad vaecular periférica, (incluyendo claudicación intermitente), ineuficiencia cardiaca y ciertae miopatíae cardiacas, isquemia al miocardio, isquemia cerebral y repercusión, debilidad muscular, hiperlipidemiae , enfermedad de Alzheimer y/o arterioscleroeie y en particular la enfermedad vaecular periférica y la iequemia al miocardio. Además de su ueo en la medicina terapéutica, loe compueetoe de la fórmula (1) y eue ealee farmacéuticamente aceptablee también eon útilee como herramientae farmacológicae en el deearrollo y eetandarización, de sistemas de prueba in vi tro e in vi vo para la evaluación de los efectos de los elevadores de la actividad de PDH en animales de laboratorio tales como gatoe, perros, conejos, monos, ratas y ratones, como parte de la investigación de nuevos agentes terapéuticos. >?i k ¡i.
La invención se ilustrará a continuación por medio de los eiguientee ejemplos no limitativos en los cuales, a menoe que ee indique lo contrario: (i) las temperaturas eon proporcionadas en grados Celsius (°C); las operaciones se llevaron a cabo a temperatura de la habitación o ambiente, es decir a una temperatura en un rango de 18 a 25°C y bajo una atmósfera de un gas inerte tal como argón; (ii) las soluciones orgánicas fueron eecadae sobre sulfato de magnesio anhidro; la evaporación del eolvente ee llevó a cabo utilizando un evaporador rotatorio bajo una preeión reducida (600 a 4000 Pascáis; 4.5 a 30 mm Hg) con una temperatura del baño de hasta 60°C; (iii) cromatografía significa cromatografía instantánea sobre gel de sílice; cromatografía de capa fina (TLC) y se realizaron sobre capas de gel de sílice; en donde nos referimos a una columna de sílice Mega Bond Elut, esto significa una columna que contiene 10 g ó 20 g ó 50 g de sílice de un tamaño de partícula de 40 mieras, estando contenido el eílice en una jeringa desechable de 60 ml y soportada por un disco poroso, obtenido de Varian, Harbor City, California, EUA bajo el nombre comercial "Mega Bond Elut SI"; Mega Bond Elut" es una marca comercial; en donde nos referimos a un cartucho Biotage significa un j¿ ¿¿i^j-^^sp^jgij^^^^^^?jj^-EA^ cartucho que contiene sílice KP-SIT™, 60A, tamaño de partícula de 32 a 63 mM, proporcionado por Biotage, una división de Dyax Corp., 1500 Avon Street Extended, Charlottesville, VA 22902, EUA; (iv) en donde nos referimos a una columna Chem Elut, eeto eignifica un cartucho de extracción "Hidromatrix" para la adeorción del material acuosa, es decir un tubo de polipropileno que contiene un grado especial de flujo calcinado, alta pureza, tierra diatomácea inerte, preregulada a un pH de 4.5 ó 9.0, incorporando un material de filtrado de separación de fase, utilizado de acuerdo con lae instrucciones de los fabricantes, obtenidos en Varian, Harbor City, California, EUA bajo el nombre comercial de "Extube, Chem Elut"; "Extube" es una marca registrada de International Sorbent Technology Limited; (v) en donde nos referimos a una columna ISOLUTE, esto significa un cartucho de extracción "intercambio de iones" para la adsorción del material básico o ácido, es decir un tubo de polipropileno que contiene un grado especial de sorbente de intercambio de iones, alta pureza, una superficie a un pH~7, que incorpora un material de filtrado de separación de faee, utilizado de acuerdo con las instrucciones de los fabricantes, obtenidos en Varian, Harbor City, California, EUA bajo el nombre comercial "Extube, Chem Elut, ISOLUTE" ; "Extube" es una marca regietrada de International Sorbent Technology Limited; (vi) en general, el cureo de las reacciones fue seguido por TLC, y los tiempos de reacción se proporcionan solamente con objetos de ilustración; (vii) los productos finales tuvieron un espectro eatiefactorio de resonancia magnética nuclear de protones (RMN) y/o datos de espectro de masa satisfactoria; (viii) los rendimientoe ee proporcionan eolo con objetoe de iluetración y no eon necesariamente aquellos que pueden eer obtenidoe por medio de un desarrollo dirigente del proceeo; lae preparaciones fueron repetidas si se requería más material; (ix) en donde se proporcionan, los datoe de RMN se encuentran en la forma de valores delta para protones principales del diagnostico, proporcionados en partes por millón (ppm) en relación con tetrametilsilano (TMS) como un eetándar interno determinadoe en 300 MHz utilizando perdeuterio de dimetil sulfóxido (DMSO-d6) como solventes al menos que se indique lo contrario, otros solventes (en donde se indicaron en el texto) incluyen cloroformo CDCI3 deuterado; los constantes de acoplamiento (J) se proporcionan en Hz; Ar indica un protón aromático cuando dicha aeignación ee ha hecho; (x) los eímbolos químicos tienen sus significados usuales; se utilizaron unidades SI y símboloe; (xi) lae preeiones reducidas se proporcionan como presionee absolutas en Pascale (Pa) ,- lae preeiones elevadae ee proporcionan como preeionee de calibre en bars; (xii) las proporciones de solvente se proporcionan en términos de volumen: volumen (v/v) ; (xiii) los espectroe de maea (MS) fueron operadoe con una energía de electrón de 70 volts de electrones en una ionización química (Cl) utilizando una sonda de exposición directa; y en donde se indicó la ionización fue efectuada por impacto de electronee (El), bombardeo atómico rápido (FAB) , o electrovaporizado (ESP) ; los valores para m/z eon proporcionados; generalmente, solamente los iones que indican la maea paterna eon reportados y a menos que se indique lo contrario el valor indicado es (M-H)"; (xiv) Oxone es una Marca Comercial de E.l. du Pont de Nemours & Co .. , Inc., y ee refiere a un peroximonoeulfato de potasio; (xv) Se utilizaron las eiguientee abreviaturas: éter éter dietílico; DMF N, N-dimetilformamida; DMA N, N-dimetilacetamida TFA ácido trifluoroacetico; NMP N-metilpirrol idin-2 -ona SM material de partida; DMSO dimetiisulfóxido ,- EtOAc acetato de etilo; MeOH metanol ; EtOH etanol ; DCM diclorometano; y THF tetrahidrofurano; y (xvi) en donde se marco la estereoquímica (R) o (S) al inicio de un nombre, a menos de que se aclare de manera adicional, deberá quedar entendido que la estereoquímica indicada se refiere a un centro -NH-C (O) -C* (Me) (CF3) (OH) tal y como se ilustra en la fórmula (I) . Ej emplo 1 (R) -N- (2 , 3 -Di cloro- 4 -etil eul finilfenil) -2 -hidroxi -2 -metil -3,3,3 -trifluoropropanamida Se agregó peróxido t-butilo de hidrogeno (2.4 ml de una eolución 5.5M en decano) a una eolución de (R)-N-[2,3-dicloro-4-etilsulfinilfenil] -2 -hidroxi -2 -metil -3 ,3,3-trifluoropropanamida (Método 1) (0.23 g) y ácido d-10 canforsulfónico (0.018 g) en cloroformo (10 ml) y la mezcla fue agitada durante 18 horas. El material volátil fue Itk?a «^j--.. removido mediante evaporación y el residuo fue purificado por cromatografía eobre una columna de gel de sílice Mega Bond Elut, eluyendo con 0-50% de EtOAc/isohexano para producir el compuesto titulado (0.22 g) en la forma de un sólido blanco. RMN (CDCI3+1 caída DMSO): 1.21-1.28 (m, 3H) , 1.71 (e, 3H) , 2.77-2.89 (m, 1H) , 3.04 - 3.16 (m, 1H) , 7.14 (s, 1H) , 7.78 (d, 1H) 8.66 (d, 1H),9.73 (s, lH);m/z:376.
Ei emplos 2 a 8 Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, y utilizando loe materialee de partida apropiadoe ee elaboraron loe siguientes compuestoe. 4* «-a*,f s^^*,*, ^- ^ - * té l-AfcÉ-i 1 Producto obtenido mediante la adición de DCM al residuo a través de la evaporación seguida por filtración. 2 El producto fue una mezcla de dos diastereoieómeroe , el ejemplo 4 ee el diaetereoieómero menos polar. 3 El residuo fue purificado sobre un cartucho Biotage de sílice 8g eluyendo 3% MeOH/DCM 4 El residuo fue purificado sobre un cartucho de sílice Biotage 8g eluyendo 10% MeOH/EtOAc . Ej emplo 9 (R) -N- (2, 3 -dicloro-4 -etileulfonilfenil) -2 -hidroxi -2 -metil - 3,3,3 -trifluoropropanamida Se agregó peróxido de hidrógeno (15 ml de una solución del 30% en peeo en agua) a una eolución de ( R) -N- [4 -etileulfañil -2, 3 -diclorofenil] - 2 -hidroxi -2 -metil -3 ,3,3-trifluoropropanamida (Método 1) (1.88g) en ácido acético glacial (26 ml ) y la mezcla fue calentada a una temperatura de 95°C durante 1.5 horas y luego enfriada. Se le agregó EtOAc (200 ml ) y la mezcal fue lavada con solución de l¡faá«. J» carbonato de hidrógeno de eodio acuoso saturado (4 x 200 ml) y salmuera (250 ml ) , y luego fue secado. El material volátil fue removido mediante evaporación y el residuo fue purificado por cromatografía eluyendo con 0-50% EtOAc/ ieohexano para producir el compueeto titulado (1.71 g) en la forma de un eólido blanco. RMN: 1.1 (t, 3H) , 1.61 (e, 3H) , 3.5 (q, 2H),8.02 (d, 1H),8.31 (d, 1H) ;m/z: 392.
Ejemplos del 10 al 26 Siguiendo el procedimiento del ejemplo 9 y utilizando loe materialee de partida apropiadoe ee prepararon loe eiguientes compuestos: iAjt.j.ili. á.j.. -J» -^^¿¿ l i?-A-.j .^-AJÜ...
Ejemplo 27 (R) - N- (2 -cloro-4 -etilsulfonil - 3 -hidroxifenil] -2 -hidroxi-2 - metil -3,3,3 -trif luoropropanamida Siguiendo el procedimiento del Método 1, y utilizando como material de partida 2 -cloro-4 -etilsulfonil - 3 - hidroxianilina (Método 9), se obtuvo el compueeto titulado (en un rendimiento del 10%) en la forma de un eólido. RM? : 0.92 (t, 3H) , 1.45 (s , 3H) , 3.25 (q, 2H) , 7.55 (d, 1H) , 7.79 (d, 1H) , 7.85 (s, 1H), 9.67 (s, 1H) ; m/z:374. Ejemplo 28 (R) -N- [2-cloro-4 -etilsulfonil - 3 -met ilsulfanilfenil] -2- hidroxi -2- etil-3, 3, 3 -trif luoropropanamida Se agregó tiolato de metano de sodio (0.16 g) a una solución agitada de (R) -N- [2 , 3 -dicloro-4 - etilsulfonilfenil] -2-hidroxi-2-metil-3,3,3- trifluoropropanamida (Ejemplo 9) (0.60 g) en DMA anhidro (10 ml) . La mezcla de reacción fue calentada bajo reflujo durante 3 horas y entonces se le agregó más tiolato de metano de sodio (0.27 g) y se continuó el calentamiento por 18 horas adicionales. La mezcla de reacción se permitió enfriar, se le agregó EtOAc (150 ml) , y la mezcla fue lavada con salmuera (4 x 100 ml) y eecada. El material volátil fue removido por medio de evaporación y el residuo purificado en una columna de gel de sílice Mega Bond Elut, eluyendo con 0 a 40% EtOAc/isohexano para producir el compuesto titulado (0.114 g) en la forma de una goma. RMN (CDCI3) : 1.26 (t, 3H) , 1.78 (s, 3H) , 2.50 (e, 3H), 3.64 (q, 2H) , 3.75 (e, 1H) , 8.13 (d, 1H) , 8.67 (d, 1H) , 9.44 (e, 1H) ; m/z: 404. Ejemplo 29 (R) - N- [3-acetamido-2-cloro-4- [4- (2-hidroxi ti laminO ) fenilsulfonil] fenil) -2 -hidroxi -2 -metil -3,3,3 -trifluoropropanamida Se agitaron y calentaron (85°C) bajo argón, durante 24 horas (R) - N- [3 -Acetamido-2 -cloro-4 - (4 -fluorofenileulfonil) fenil] -2 -hidroxi -2 -metil-3, 3,3-trif luoropropanamida (683 mg) (Ejemplo 10), etanolamina (177 mg , 2 eq) y acetonitrilo (6 ml ) . El solvente fue removido y la goma reeidual se volvió a disolver en MeOH (10 ml) y fue vertida sobre sílice desactivado (5 g) . Esto fue concentrado para producir un polvo de flujo libre el cual fue transferido a la parte superior de una columna isolute (50 g sílice) . Se sometió a cromatografía, eluyendo con MeOH/DCM para producir el compuesto titulado (247 mg) en la forma de un sólido café. RM? (400MHz) : 1.59 (s, 3H) , 1.95 (s, 3H) , 3.08-3.19 (m, 2H) , 3.53 (q, 2H) , 4.66 -4.73 (t, 1H) , 6.62 (d, 2H) , 6.67 (t, 1H) , 7.0 (brs, 1H),7.44 (d ,2H), 8.06 (d, 1H) , 8.29 (d, 1H) , 9.61 (brs, 1H) , 9.82 (brs, 1H) ; m/z 524 (M+H)+.
J,4-fAHri. *--=f f-^ - r** • » r-- - ... .-> :>-».»... ~,...i»-^.,aiMi.,... ,,-A, AAA. ^ í-í±? Ejemplo 30 (R) -N- [2-cloro-3- (2 -hidroxiet ilamino) -4- (4- fluorofenilsulfonil) fenil] -2-hidroxi-2-metil-3,3,3- trifluoropropanamida Se agregó etalonamina (47 mg , 2.5 eq) a una solución de (R) - N- (2-cloro-3-fluoro-4 -{4-fluorofenilsulfonil}fenil) - 2 -hidroxi -2 -metil -3 , 3 , 3 -trif luoropropanamida (Ejemplo 11) (135 mg) en ?MP (1 ml ) y la mezcla fue agitada y calentada (baño de aceite a 120°C) bajo argón durante 24 horas. La mezcla de reacción fue enfriada y dividida entre una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (10 ml ) y éter (3 x 20 ml ) . Loe extractoe combinados de éter fueron lavados con agua (50 ml ) , secadoe y concentrados para producir una goma. El residuo se disolvió en MeOH/DCM y fue cargada sobre sílice desactivada (1 g) . posteriormente se concentró para producir un polvo de flujo libre el cual fue vertido sobre una columna ISOLUTE (10 g de eílice) y cromatografiada eluyendo con EtOAc/isohexano para producir el compuesto titulado 50 mg) en la forma de una goma. RM?: 1.65 (s, 3H) , 3.2 (m, 2H) , 3.42 (m, 2H) , 4.92 (t, 1H) , 5.91 (t, 1H) , 7.47 (t, 2H) , 7.89 (d, 1H) , 7.96-8.08 (m, 3H) , 9.85 (bre, 1H) ; m/z: 483. Ejemplo 31 (R) - N- {2-cloro-3- (2 -hidroxiet i lamino) -4- [4- (2-hidroxi eti lamino) fenilsulfonil] fenil) -2 -hidroxi -2 -metil -3,3,3 -trifluoropropanamida El compuesto titulado también fue aielado de la mezcla obtenida en el ejemplo 30 en la forma de una eepuma amarilla. RM? (400 MHz) : 1.6 (e, 3H) , 3.2 (m, 4H) , 4.74 (t, 1H) , 4.95 (t, 1H) , 5.98 (t, 1H), 6.69 (d, 2H) , 6.76 (t, 1H) , 7.62 (d, 2H) , 8.0 (bre, 1H) ; m/z: 524. Ejemplos del 32 al 39 Siguiendo el procedimiento del ejemplo 30 y utilizando loe materialee de partida apropiadoe ee prepararon los siguientes compuestos: . Mé*. kk i.J Ejemplo 40 (R) -N- [2-cloro-3-meeil-4- (4 -fluorofenileulfonil) fenil] -2-hidroxi-2-metil-3,3,3 -trifluoropropanamida í* ¿¿Lk Se hizo reaccionar la (R) - N- (2 -cloro-3 -fluoro-4 - {4 - fluorofenileulfonil) fenil) -2 -hidroxi -2 -metil -3 ,3,3- trif luoropropanamida (Ejemplo 11) (222 mg) con metiltiolato de eodio (62 mg) en ?MP (2 ml ) a una temperatura de 120°C bajo argón durante 18 horae . La mezcla de reacción enfriada fue dividida entre una eolución acuosa saturada de cloruro de amonio (20 ml ) y éter (40 ml) , la capa orgánica fue separada y la capa acuosa fue extractada con máe éter (2 x 40 ml ) loe extractos combinados de éter fueron lavados con agua (30 ml ) secados y concentrados para producir un sólido amarillo (242 mg) la cual era una mezcla de los tres compuestos. Este sólido fue agitado y calentado (100°C) en ácido acético glacial (2 ml ) y peróxido de hidrógeno (100 vol, 0.42 ml ) bajo argón durante 80 minutos. La mezcla de reacción fue dividida entre agua ( 20 ml) y EtOAc (50 ml ) . La capa orgánica fue lavada con agua (20 ml) , secada y concentrada para producir una goma. El residuo se disolvió en DCM y fue cargado en un cartucho Biotage (40 g sílice) , eluído con 50% EtOAc/isohexano para producir el compueeto titulado ( 42 mg) en la forma de un eólido blanco. RM? (CDCI3+1 caída DMSO; 500 MHz); 1.63 (s, 3H) , 3.37 (s , 3H) , 7.09 (t, 2H) , 7.49 (e, 1H) , 7.76 (m, 2H) , 8.45 (d, 1H) , 8.89 (d, 1H) , 10.1 (bre, 1H) ; m/z 502. Ejemplos 41 al 42 Los otros compueetoe aieladoe de la mezcal anterior ee mueetran en la eiguiente tabla: Ejemplo 43 (R) -N- [4-Etilsulfonil-3-metileulf inil - 2 -clorofenil] -2-hidroxi - 2 -metil -3,3,3 -trif luoropropanamida A una solución agitada de (R) -N- [4 -etilsulfonil-3-metilsulfa il -2 -clorofenil] -2 -hidroxi -2 -metil-3, 3,3-trif luoropropanamida (ejemplo 28) (0.636 g) en DCM, se le agregó ácido meta-cloroperoxibenzoico (0.17 g) . Deepuée de 1 hora a temperatura ambiente, ee agregó una porción adicional de ácido meta-cloroperoxibenzoico (0.14 g) y se continuó la agitación a temperatura ambiente durante 16 horas. Se le agregó ácido meta-cloroperoxibenzoico adicional (0.08 g) y despuée de 30 minutos se le agregó i-atAjA. „ h. solución de carbonato de hidrógeno de sodio (50 ml ) . La capa orgánica fue separada, secada y el material volátil removido por evaporación. El residuo fue purificado mediante cromatografía sobre una columna Mega Bond Elut (20 g) eluyendo con 10-80% EtOAc/isohexano para producir el compuesto titulado (0.55 g) en la forma de una espuma blanca. RMN: 1.19 (t, 3H) , 1.62 (s, 3H) , 3.14 (e, 3H) , 3.52-3.60 (m, 2H) , 8.00 (d, 1H) , 8.14 (brs, 1H) , 8.45-8.49 (m, 1H) , 10.11 (brs, 1H) ; m/z: 420.
Ej emplos 44-48 Siguiendo el procedimiento del ejemplo 43 y utilizando loe materiales de partida apropiados se prepararon los siguientee compueetoe.
Ejemplo 48 (R) -N- (4-Mesil-3-metilsulfanil-2 -clorofenil) -2 -hidroxi-2-metil-3,3,3 -trifluoropropanamida Se agregó tiolato de metano de sodio (48 mg) a una solución desoxigenada de (R) -N- [4 -mesil-3-fluoro-2-clorofenil] -2 -hidroxi -2 -metil-3 ,3,3 -trifluoropropanamida (ejemplo 14) (0.20 g) en NMP anhidro (1 ml ) . La mezcla de reacción fue calentada a una temperatura de 120CC bajo argón durante la noche. Se le agregó tiolato de metano de eodio adicional (50 mg) y se continuó el calentamiento durante 2 horas y se permitió que la mezcla se enfriara a la temperatura ambiente. Se le agregó cloruro de amonio saturado (50 ml ) y la mezcla fue extractada dentro de éter (4 x 50 ml) . Los extractos de éter fueron combinados, lavadoe con ealmuera (50 ml) y secados . El material volátil fue removido por evaporación y el residuo purificado por cromatografía en un cartucho de gel de eílice Biotage 8 g eluyendo con 3:7 EtOAc/isohexano para producir el compuesto titulado en la forma de una espuma blanca (0.14 g) . RMN: 1.62 (s, 3H) , 2.47 (s, 3H) , 8.05 (d, 1H) , 8.36 (d, 1H) ; m/z: 390. Ejemplo 49 (R) -N- [4-Etilsulf inil-3 -metilsulfañil -2 -clorofenil] -2-hidroxi-2-me il-3 , 3 , 3 -trifluoropropanamida El compuesto titulado fue preparado a partir de (R) -N- [4 -etil eulfinil -3 -fluoro-2 -clorofenil] -2 -hidroi -2 -metil -3 , 3 , 3 -trifluoropropanamida (ejemplo 3) (0.223 g) mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 49 para producir el compuesto titulado en la forma de un sólido blanco (55%) . RMN: 1.03-1.09 (m, 3H) , 1.61 (s, 3H) , 2.41 (s, 3H) , 2.71- 2.82 (m, 1H) 3.08-3.20 (m, 1H) , 7.69 (d, 1H) , 7.96 (brs, 1H) , 8.28-8.32 (m, 1H) , 9.92 (brs, 1H) ; m/z: 388. Ejemplo 50 (R) -N- {2 -Cloro- 3- ( 2 -hidroxietiltio) -4-[4-(N,N-dimetilcarbamoil ) fenilsulfonil] fenil) -2 -hidroxi -2 -metil - 3,3,3 -trifluoropropanamida A (R) -N-{2-cloro-3-fluoro-4- [4- (N,N-dimet ilcarbamoil) fenilsulfonil] fenil} -2 -hidroxi -2 -metil -3 , 3 , 3 -trifluoropropanamida (ejemplo 18) (600 mg) , en la forma de una solución en NMP (5 ml ) , se le agregó 2-hidroxietanotiol (0.1 ml ) y metóxido de sodio (0.65 g) , y la mezcla de reacción fue calentada a una temperatura de 120°C durante la noche bajo una atmósfera de argón. La solución fue diluida con salmuera saturada y extractada con éter (3 x 30 ml) . Loe extractos de éter fueron combinados y secadoe. El material volátil fue removido por evaporación y purificado por cromatografía eobre una columna Mega Bond Elut (20 g sílice) eluyendo con hexano/EtOAc para producir el compuesto titulado en la forma de un sólido blanco (60 mg, 12%). RMN: 1.60 (s, 3H) , 2.60-2.65 (m, 2H) , ), 2.85 (s, 3H) , 2.95 (s, 3H) , 3.10-3.20 (m, 2H) , 4.75 (dd, 1H) , 7.60 (d, 2H) ; 7.95 (d, 2H) , 8.05 (e, 1H) , 8.35 (d, 1H) , 8.45 (d, 1H) , 9.95 (e, 1H) ; m/z 553. :> í..? a. á Ejemplo 51 (R) -N-|4-Etilsulfonil-3 [4- (N,N- dimetilcarbamoil) fenilsulfanil] -2 -clorofenil} -2 -hidroxi -2 - metil -3,3,3 -trifluoropropanamida A una eolución agitada de (R) -N- [4 -etilsulfonil-3 - (4 - carboxifenilsulfañil) -2 -clorofenil] -2 -hidroxi -2 -met il - 3 , 3 , 3 -trifluoropropanamida (método 59) (0.64 g) en DCM (20 ml) y DMF (3 gotas) se le agregó cloruro oxalilo (0.25 ml) . La mezcla de reacción se permitió que se agitará a temperatura ambiente durante toda la noche. El material volátil fue evaporado y el residuo se volvió a disolver en DCM (20 ml) y se le agregó dimetilamina (1 ml , eolución 5.6 M en EtOH) . Se permitió que la mezcla se agitara a temperatura ambiente durante 3 horas. Se le agregó HCl (2M, 50 ml) y la fase orgánica fue separada, secada y el material volátil fue removido mediante evaporación. El residuo fue purificado por cromatografía en una columna Mega Bond Elut (50 g sílice) eluyendo con 1-3% MeOH/DCM para producir el compuesto titulado en la forma de una eepuma café (0.67 g) . RMN (CDCI3) 1.20 (t, 3H) , 1.64 (s, 3H) , 2.89 (s, 3H) , 3.01 (e 3h) , 3.44-3.48 (q, 2H) , 5.37 (s, 1H) , 7.03 (d, 2H) , 7.22 (d, 2H) , 8.18 (d, 1H) , 8.72 (d, 1H) , 9.56 (S, 1H) ; m/z 537.
Ejemplos del 52 al 60 Siguiendo el procedimiento de Ejemplo 51 y utilizando loe materialee de partida apropiadoe ee elaboraron los siguientes compuestoe. 1 Se obtuvo como resultado un aceite después de la cromatografía, este fue dieuelto en EtOAc y lavado con agua, ealmuera y eecado. El material volátil fue removido mediante evaporación y el residuo fue triturado entonces con éter. 2 Cromatografía utilizando solventes graduados de EtOAc/hexano . Ejemplo 61 (R) -N- (2-Cloro-3-amino-4- [4- (N,N- dimetilcarbamoil) fenil] sulfonilfenil ) -2 -hidroxi -2 -metil-3 ,3,3- trifluoropropanamida Se agregaron Hierro (324 mg) y ácido clorhídrico concentrado (1 gota) a una suspensión de (R) -N- {2-cloro-3-nitro-4- [4- (N, N-dimet ilcarbamoil ) fenil] sulfonilfenil } -2 -hidroxi-2 -metil-3 , 3 , 3 -trifluoropropanamida (Ejemplo 63) (305 mg) en agua (0.25 ml ) en EtOH (1 ml ) . La mezcla fue agitada durante 1.5 horas a una temperatura de 75°C y ee permitió que ee enfriará a temperatura ambiente. Se le agregó NaHC03 eaturado en (10 ml) y la solución fue extractada con EtOAc (100 ml) . Los extractos fueron lavados con salmuera (40 ml ) y secados. El material volátil fue removido por evaporación. La mezcla no había llegado a la terminación, de modo que se le agregaron hierro (324 mg) y ácido clorhídrico concentrado (3 gotas) adicionales a una suspeneión del reeiduo en agua (0.25 ml) y EtOH (1 ml) . La mezcla fue agitada durante 3 horas a una temperatura de 75°C. Despuée ee permitió que la mezcla ee enfriara a la temperatura ambiente, se le agregó NaHC03 saturado (10 ml) y la eolución fue extractada con EtOAc (100 ml) . Los extractos fueron lavados con salmuera (40 ml ) y secados. El material volátil fue removido por evaporación para producir una espuma. Eeta fue purificada por cromatografía sobre gel de sílice, eluída con 4% MeOH en DCM para producir el compuesto titulado en la forma de una espuma (250 mg) . RMN: 1.58 (s, 3H) , 2.81 (e, 3H) , 2.95 (e, 3H) , 6.31 (s, 2), 7.60 (m, 3H) , 7.81 (d, 1H) , 7.96 (m, 3H) , 9.73 (brs, 1H) , m/z 492. Ejemplo 62 (R) -N- [4- { 2 -Aminopirid- 6 -ilsulfonil} -2 , 3 -diclorofenil] - 2 -hidroxi -2 -metil -3 , 3 , 3-trifluoropropanamida Se agitó (R) -N- [4- {2-Nitropiridil}-6-sulfonil- 2,3, diclorofenil] -2-hidroxi-2-metil-3 , 3 , 3-trifluoropropanamida (Método 71) (220 mg, 0.45 mmol) y fue calentado a una temperatura de 75°C durante 1 hora con polvo de hierro (272 mg) , EtOH (0.3 ml) , agua (0.11 ml) y 1 gota de HCl concentrado.
Se permitió que la mezcla de reacción se enfriara a la temperatura ambiente, y la mezcla se hizo básica con una solución saturada de NaC03. Se le agregó EtOAc y la mezcla fue filtrada a través de un lecho de tierra diatomácea y lavada completamente con EtOAc/agua . Las capas orgánicas fueron lavadae con salmuera, vertida sobre una columna Chem Elut y eluidas con EtOAc. La purificación ee llevó a cabo con una columna Mega Bond Elut y con solvente graduado del 10 al 80% EtOAc/hexano para producir el compuesto titulado (115 mg) en la forma de una espuma blanca. RMN: 1.6 (s, 3H) , 6.4 (e, 2H) , 7.0 (d, 1H) , 7.9 (t, 2H) , 8.0 (s, 1H) , 8.3 (q, 2H) , 9.9 (s, 1H) ; m/z 456. Ejemplo 63 (R) -N- (2-Cloro-3-nitro-4- [4-N.N- dimetilcarbamoilfenileulfonilfenil) -2 -hidroxi -2 -metil-3 ,3,3- trifluoropropanamida Se le agregaron Cloruro Oxalilo (0.07 ml) y DMF (2 gotas) a una solución de (R) -N- (2-cloro-3-nitro-4- [4-carboxifenileulfonil] fenil) -2-hidroxi-2 -metil-3 ,3,3-trifluoropropanamida (Método 62) (260 mg) en DCM (15 ml) . La mezcla fue agitada durante 16 horae a temperatura ambiente. El material volátil fue removido por evaporación y el reeiduo fue dieuelto en DCM (15 ml) . Se le agregó dimetilamina en EtOH (5.6M, 0.6 ml) y la eolución fue agitada durante 16 horas a temperatura ambiente. El material volátil fue removido por evaporación y el residuo fue dividido entre EtOAc (100 ml) y agua (50 ml) . La faee orgánica fue lavada con salmuera (50 ml) y secada. El material volátil fue removido por evaporación para producir el compuesto titulado (324 mg) en la forma de un sólido . RMN : 1 . 58 ( s , 3H) , 2 . 83 ( e , 3H) , 2 . 97 ( s , 3H) , 7 . 66 -tát t i^&^mi ¿ (d, 2H) , 7.93 (d, 2H) , 8.08 (brs, 1H) , 8.35 (d, 1H) , 8.42 (d, 1H) ; m/z 522. Ejemplo 64 (R) -N- [2-Cloro-3- (4 -acetilpiperazin-1-il) -4- (etilsulfonil) fenil] -2 -hidroxi -2 -metil -3 , 3,3- trifluoropropanamida Se agregó (R) -N- [2-Cloro-3-fluoro-4- (etilsulfonil) fenil] - 2-hidroxi-2-metil-3 , 3 , 3-trifluoropropanamida (Ejemplo 15; 2.0 g) a una solución de 1-acetilpiperazina (2.0 g, 3eq) en NMP anhidro (3 ml) bajo argón y la mezcla fue agitada y calentada a una temperatura de 147°C durante 24 horas. La mezcla de reacción fue enfriada y dividida entre una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (80 ml) y éter (4 x 200 ml) . Los extractos combinados de éter fueron lavadoe con ealmuera (200 ml) , eecadoe y concentradoe para producir una goma. El residuo fue purificado por cromatografía en una columna Mega Bond Elut (50 g) eluyendo con 0 a 4% de MeOH/DCM para producir el compuesto titulado (0.895 g) en la forma de una espuma blanca. RMN: 1.14 (t, 3H) , 1.61 (s, 3H) , 2.05 (s, 3H) , 2.75-2.82 (m, 1H) , 2.94 (brm, 2H) , 3.25-3.44 (m, 3H) , 3.49-3.56 (q, 2H) , 3.85 (d, 1H) , 4.39 (d, 1H) , 7.94 (d, 1H) , 8.07 (bre, 1H) , 8.26 (d, 1H) , 9.94 (bre, 1H) ; m/z: 484. Ejemplos del 65 al 76 tjj.i .«. .t..i Siguiendo el procedimiento del ejemplo 64 y utilizando los materiales de partida apropiados se elaboraron loe eiguientes compuestos .
Jb.fr -S ».. 1 El reeiduo fue cromatografíado utilizando como eluyente del 0 al 50 % de EtOAc/ieohexano . 2 Etanolamina (1.5 eq) fue utilizada a una temperatura de 120°C durante 3 horas. 3 El residuo fue purificado en un cartucho de sílice Biotage 8g eluyendo con 1:1 EtOAc/isohexano. La Bencilamina (1.5 eq) fue utilizada a una temperatura de 110°C durante 3 horas. 5 El residuo fue purificado utilizando como eluyente de 0 al 40 % de EtOAc/isohexano. 6 Se utilizaron Clorhidrato de glicinamida (3 eq) y trietilamina (3 eq) a una temperatura de 120°C durante 24 horae. 7 El reeiduo fue purificado en un cartucho de sílice Biotage 8g eluyendo con EtOAc. 8 Material de Partida: Ejemplo 14. 9 Despuée de la cromatografía el reeiduo fue filtrado a partir de EtOAc caliente. 10 Se utilizó metoxietilamina (1.5 eq) a una temperatura de 120°C durante 3 horae. iSá ;a 11 El residuo fue purificado en un cartucho de sílice Biotage 8g eluyendo con 40% de EtOAc/isohexano. 12 El residuo fue purificado utilizando como eluyente de 0 a 50% de EtOAc/isohexano. 13 Material de Partida: Ejemplo 80 1 Despuée de la cromatografía el reeiduo fue re-cristalizado a partir de MeOH. Ejemplo 77 (R) -N- [2-Cloro-3-fluoro-4- (etilsulfonil) fenil] -2-hidroxi-2-metil-3 , 3 , 3-trifluoropropanamida Se agregó (R) -N- [2-Cloro-3 -fluoro-4 - (etilsulfonil) fenil] -2-hidroxi-2-metil-3 , 3 , 3-trifluoropropanamida (Ejemplo 15; 0.308 g) a una suepeneión agitada de fenol (0.150 g) y carbonato de potaeio anhidro (0.220 g) en DMF anhidro (2 ml) . La mezcla de reacción fue calentada a una temperatura de 150°C bajo argón durante 17 horas y se permitió que se enfriara a la temperatura ambiente. Se le agregó EtOAc (50 ml) y la fase orgánica fue lavada con salmuera (4 x 50 ml) separada, y el material volátil fue removido por evaporación. El reeiduo fue purificado en un cartucho de sílice Biotage 8g eluyendo con el 40% de EtOAc/isohexano para producir el compueeto titulado (0.073 g) en la forma de una eepuma amarilla pálida. RMN (CDC13) : 1.18 (t , 3H) , 1.69 (e, 3H) , 3.23-3.30 (q, 2H) , 3.48 (s,lH), 6.78 (d, 2H) , 7.02 (t, 1H) , 7.24 (t, 2H) , 7.97 (d, 1H) , 8.50 (d, 1H) , 9.24 (bre, 1H) ; m/z: 450. tj-.ü -t, i Zí .... ri¡á.,hi Ejemplo 78 (R) -N- [2-Cloro-3-metoxi-4- (etilsulfonil) fenil] -2-hidroxi-2- metil-3 , 3 , 3 -trifluoropropanamida El compuesto titulado fue preparado a partir de 2-cloro-3-metoxi-4-etileulfonilanilma (Método 10) de acuerdo con el procedimiento deecrito en el método 11 con un rendimiento del 19% en la forma de un eólido blanco. RMN (CDC13) : 1.15 (t,3H), 1.71 (e, 3H) , 3.27-3.34 (q, 2H) , 3.57 (s, 1H) , 3.98 (s, 3H, 7.81 (d,lH), 8.36 (d, 1H) , 9.24 (s, 1H) ; m/z: 388. Ejemplo 79 (R) -N- [2-Cloro-3-metileulfanil-4- (isopropileulfonil) fenil] -2-hidroxi-2-metil-3 , 3 , 3-trifluoropropanamida Se agregó tiolato de metano de eodio (0.309 g) a una eolución agitada de (2R) -N- [2-cloro-3-fluor-4- (íeopropileulfonil) fenil] -2 -hidroxi -2 -metil-3 ,3,3-trifluoropropanamida (Ejemplo 80; 0.862 g) en l-metil-2-pirrolidinona 83 ml) . La mezcla de reacción fue calentada a una temperatura de 128°C durante 20 horae. Se permitió que la mezcla de reacción ee enfriara, ee le agregó EtOAc (100 ml) y la mezcla fue lavada con agua (2 x 50 ml) , ealmuera (50 ml) y eecada. El material volátil fue removido por evaporación para dejar un aceite. Este fue disuelto en éter (100 ml) y lavado con salmuera (50 ml) . El material volátil fue removido mediante evaporación para dejar una espuma que fue recristalizada a partir de EtOAc/hexano para producir el tjj t ' . --.i i ...i compuesto titulado (0.495g) en la forma de un sólido. RMN: 1.20 (m, 6H) , 1.60 (s, 3H) , 2.46 (s, 3H) , 4.14 (m, 1H) , 8.00 (d, 1H) , 8.39 (d, 1H) ; m/z 418. Ejemplo 80 (2R) -N- [2-Cloro-3-fluoro-4- (isopropilsulfonil) fenil] -2-hidroxi- 2 -metil -3 , 3 , 3 -trifluoropropanamida Se agregó peróxido de hidrógeno (100 volúmenes., 20 ml) a una eolución de (2R) -N- [2-cloro-3-fluoro-4- ( isopropilsulfañil) fenil] -2 -hidroxi -2 -metil -3 ,3,3-trifluoropropanamida (Método 80; 1.21 g) en ácido acético glacial (20 ml) y la mezcla fue agitada durante 4.5 horas a una temperatura de 100°C. Se permitió que se enfriara a la temperatura ambiente y el material volátil fue removido por evaporación. El residuo fue disuelto en EtOAc (100 ml) lavado en agua (50 ml) , salmuera (50 ml) , secado y el material volátil fue removido por evaporación para producir el compuesto titulado (1.196 g) en la forma de un sólido. RMN: 1.20 (d, 6H) , 1.60 (s,3H), 3.50 (m, 1H) , 7.83 (t, 1H) , 8.10 (s, 1H) , 8.19 (d,lH), 9.99 (s, 1H) ; m/z 390. Ejemplo 81 (R) -N-{2-Cloro-3-metileulfanil-4- [4- (N,N-dimetilcarbamoil) fenileulfonil] fenil) -2 -hidroxi-2 -metil-3 ,3,3-trifluoropropanamida Una mezcla de (R) -N- {2-Cloro-3-fluoro-4- [4- (N,N-dimetilcarbamoil) fenil ulfonil] fenil} -2 -hidroxi -2 -metil-3 ,3,3- trifluoropropanamida (Ejemplo 18; 300 mg, 0.6 mmol), tiolato de metano de eodio (135 mg) en DMA (5 ml) fue agitada durante la noche a una temperatura de 100°C. Se permitió que la mezcla se enfriara a la temperatura ambiente y fue dividida entre EtOAc/agua . Las capas orgánicas fueron lavadae con agua y eecadae vertiéndolas en una columna Chem Elut y eluyéndola con EtOAc. Durante este tiempo, se formaron 110 mg de cristales incoloros similaree a agujas del compuesto titulado y fueron filtrados y lavados con hexano. RMN: 1.6 (s, 3H) , 1.9 (s, 3H) , 2.8 (e, 3H) , 3.0 (e, 3H) , 7.6 (d, 2H) , 7.9 (d, 1H) , 8.5 (d, 1H) ; m/z 523. Ejemplo 82 (R) -N-(2-Cloro-3-metilsulfanil-4- [4- (N-metil-N-etilcarbamoil) fenil -sulfonil] fenil ) -2 -hidroxi-2 -metil-3 ,3,3-trifluoropropanamida Se hizo reaccionar (R) -N- {2-Cloro-3-fluoro-4- [4- (N-metil-N-etilcabamoil) fenilsulfonil] fenil } -2 -hidroxi -2 -metil-3 ,3,3-trifluoropropanamida (Ejemplo 83; 290 mg, 0.57 mmol) con tiolato de metano de sodio (1.5 mmol) de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 81. El residuo fue purificado por cromatografía en una columna Mega Bond Elut eluyendo con el 10 al 100% con EtOAc/hexano para producir el compuesto titulado (220 mg) en la forma de un sólido blanco. RMN: 1.1. (m, 3H) , 1.6 (e, 3H) , 1.9 (e, 3H) , 2.9 (d, 3H) , 3.1 (d, 1H) , 3.5 (d, 1H) , 7.6 (d, 2H) , 7.9 (d, 2H) , 8.1 (e, 1H) , 8.4 (d, 1H) , 8.5 (d, 1H) , 9.9 (e, 1H) ; m/z 537. Ejemplo 83 (R) -N-(2-Cloro-3-fluoro-4- [4- (N-metil-N- 5 etilcarbamoil) fenilsulfonil] fenil ) -2-h?droxi-2-metil-3 ,3,3- trifluoropropanamida Una mezcla de (R) -N- {2-Cloro-3-fluoro-4- [4 - (N-metil-N- etilcarbamoil) fenileulfanilfenil} -2 -hidroxi -2 -metil -3 ,3,3- trifluoropropanamida (Método 85; 370 mg, 0.77 mmol), ácido 10 acético glacial (5 ml) y peróxido de hidrógeno (1.8 ml) fue agitada a una temperatura de 95°C durante 3 horae y ee permitió que ee enfriara a la temperatura ambiente. La solución fue extractada con EtOAc. Las capas orgánicas fueron lavadas con solución saturada de bicarbonato de sodio, agua y salmuera y 15 vertidas en una columna Chem Elut y eluidas con EtOAc para producir el compuesto titulado (400 mg) para formar un sólido blanco. RMN: 1.2 (m, 3H) , 1.6(s, 3H) , 2.8 (d, 3H) , 3.1 (d, 1H) , 3.5 (d, 1H) , 7.6 (d, 2H) , 8.0 (d, 2H) , 8.1 (t, 1H) , 8.2 (d, 1H) ; m/z 509. 20 Ejemplo 84 (R) -N-(2-Cloro-3-fluoro-4- [4- (N- etilcarbamoil) fenileulfonil] fenil) -2 -hidroxi -2 -metil-3 ,3,3- trifluoropropanamida Calentaron con una agitación a una temperatura de 95°C 25 durante 3 horae (R) -N- {2-Cloro-3-fluoro-4- [4- (N- etilcarbamoil) fenilsulfanil] fenil} -2 -hidroxi-2 -metil-3 ,3,3- trifluoropropanamida (Método 86; 90 mg) , ácido acético glacial (1.3 ml) y solución de peróxido de hidrógeno (0.45 ml) . Se permitió que la mezcla de reacción se enfriara a la temperatura ambiente, y fue extractada con EtOAc. Lae capae orgánicae fueron lavadae con solución saturada de bicarbonato de sodio.
La capa orgánica fue separada y lavada con agua y posteriormente secada vertiéndola en una columna Chem Elut y eluyéndola con EtOAc. La solución resultante fue evaporada hasta el secado y el residuo fue purificado por cromatografía en una columna Bond Elut eluyéndola con el 20 al 70 % de EtOAc/hexano para producir el compuesto titulado (80 mg) en la forma de un sólido blanco. RMN: 1.1 (t, 3H) , 1.6(s, 3H) , 3.2 (m, 2H) , 8.1 (m, 6H) , 8.7 (s, 1H) , 9.9 (e, 1H) ; m/z 495. Preparación de Materiales de Partida Los materialee de partida para los ejemplos anteriores ya sea que se consigan en el mercado o son preparados fácilmente por medio de métodos estándar a partir de materiales conocidos. Para los ejemploe, las siguientee reaccionee son ilustraciones pero no limitaciones de la preparación de algunos de los materiales de partida utilizados en lae reaccionee anteriores. Método 1 (R) -N- (2 , 3 -Dicloro-4 -etilsulfañilfenil) - 2 -hidroxi-2-metil-3,3, 3-trifluoropropanamida i idL>» Se agregó cloruro de oxalilo (0.75 ml ) a una euspensión agitada de ácido (R) - ( + ) -2-hidroxi-2-metil-3 , 3 , 3- trifluoropropanoíco (Método 25) (1.37 g) en DCM (10 ml) con un contenido de DMF (1 gota) . La mezcla ee agitó a temperatura ambiente durante 18 horae, y entoncee se agregó a una solución de 4-etileulfanil-2 , 3 -dicloroanilina (Método 7) (1.92 g) y 2,6- difenilpiridina (2.0 g) en DCM (50 ml). La mezcla fue agitada durante 3 horae a temperatura ambiente, el material volátil fue removido por evaporación y el reeiduo fue purificado mediante cromatografía eluyéndolo con de 0 a 20 % de EtOAc/isohexano para producir el compuesto titulado (2.12 g) en la forma de un sólido. RMN (CDC13) 1.35 (t, 3H) , 1.76 (s, 3H) , 2.97 (q, 2H) , 3.61 (s, 1H) , 7.22 (d, 1H) , 8.27 (d, 1H) , 8.91 (e, 1H) ; m/z 360. Métodos del 2 al 5 Siguiendo el procedimiento del Método 1, excepto que se utilizó 2, 6-di-t-butilpiridina en lugar de 2 , 6-difenilpiridina y utilizando los materiales de partida apropiados se elaboraron los siguientee compueetoe.
Método 6 Ácido 2 , 3-Dicloro-4-etilsufanilbenzoico Se agregó una solución enfriada de hipoclorito de sodio (120 ml de una solución con un 4% de cloro disponible) a una solución de 4 -etileulfanil-2 , 3-dicloroacetofenona (10.0 g, preparada tal y como ee deecribe en la eolicitud de Patente Europea EP 0 195 247) en dioxano (80 ml) . Se permitió que la mezcla de reacción ee agitara a temperatura ambiente durante 15 minutoe y luego fue calentada lentamente a una temperatura de 80°C durante 30 minutoe y el calentamiento fue mantenido en esta temperatura durante 1 hora. Se permitió que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, y se le agregó ácido clorhídrico acuoso (100 ml de una solución 2M) y el sólido resultante fue recolectado y secado. Este sólido se volvió a disolver en DCM (200 ml) y MeOH (20 ml) , fue lavado con hidróxido de sodio (10% p/v, 300 ml) y la fase acuosa fue separada y acidificada con ácido clorhídrico acuoso (2M, 300 ml ) . El precipitado fue recolectado y secado para producir el compuesto titulado (5.4 g) en la forma de un sólido. RMN: 1.28 (t, 3H) , 3.05 (q, 2H) , 7.36 (d, 1H) , 7.68 (d, 1H) ; m/z: 249. Método 7 2 , 3 -Dicloro-4 -etil sulfañilañilina Una solución agitada de ácido 2 , 3-dicloro-4-etilsulfanilbenzoico (Método 6) (2.71 g) en t-butanol (70 ml) y trietilamina (1.6 ml) fue calentada a una temperatura de 60°C.
Se le agregó en forma de gotas Difenilfosforil azida (2.5 ml) y la mezcla fue calentada a una temperatura de 90°C durante 4 horas. Se permitió que la mezcla de reacción se enfriara a la temperatura ambiente y el solvente fue evaporado bajo presión reducida. Se le agregó EtOAc (150 ml) y la fase orgánica fue lavada con una solución saturada de carbonato de hidrógeno de sodio acuosa (2 x 100 ml) y luego secada. El material volátil fue removido mediante evaporación paradejarl:l de mezcla de 2 , 3-dicloro-4-etilsulfanilanilina y el t-butiluretano (2.51 g) . Se le agregó TFA (6 ml) en forma de gotae de este material y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se le agregó hidróxido de sodio (20% p/v) para ajustar el pH a 10-11 y la mezcla fue extractada con EtOAc (4 x 250 ml) . Los extractoe fueron eecados, el material volátil fue removido mediante evaporación, y el residuo fue purificado con cromatografía eluyéndolo con 10 a 50% de EtOAc/isohexano para producir el compuesto titulado (1.9 g) en la forma de un aceite. RMN (CDC13) : 1.26 (t,3H), 2.85 (q, 2H) , 4.2 (s, 2H) , 6.65 (d, 1H) , 7.21 (d, 1H) ; m/z; 220. Método del 8 al 10 Siguiendo el procedimiento del Método 7 y utilizando loe materiales de partida apropiados ee elaboraron los siguientee compuestos . <-.t-- .
Método 11 (R) -N- (3-Acetamido-2-Cloro-4-{4-fluorofenileulfañil )fenil) -2- hidroxi-2-metil-3 ,3,3 -trifluoropropanamida Una solución de cloruro de (S) -3 , 3 , 3-trifluoro-2- (trimetilsililoxi) -2-metilpropanoil (preparado a partir de ácido (R) -3 , 3 , 3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropionico (Método 25) tal y como ee describe en J. Med. Chem., 1999, 42 páginae 2741-2746) (1.179 g) en DCM (10 ml) ee agregó en forma de gotae a una suepensión agitada y enfriada con hielo de 3-acetamido-2- cloro-4- (4-fluorofenilsufanil) anilina (Método 18) (1.315 g) en DCM (20 ml) y trietilamina (1.72 ml) . Se permitió que la mezcla se calentara a la temperatura ambiente durante la noche.
Se le agregó más trietilamina (0.8 ml) seguida por cloruro de (S) -3,3, 3-trifluoro-2- (trimetilsililoxi) -2-metilpropanoil (0.6 g) en DCM (5 ml) . Después de 6 horas adicionales, la mezcla fue concentrada por evaporación. Se le agregaron MeOH (50 ml) y HCl acuoso 2M (5 ml) , la mezcla fue agitada durante la noche y posteriormente diluida con agua (20 ml) . El MeOH fue removido por evaporación, y se le agrego HCl acuoso 2M (30 ml) . La mezcla fue tratada entonces con éter (2 x 80 ml) . Los extractos fueron lavados con salmuera y poeteriormente secados .
El material volátil fue removido por evaporación y el residuo fue purificado por cromatografía en un cartucho Biotage (40 g de sílice) , eluyendo con 50% de EtOAc/isohexano para producir el compuesto titulado (1.104 g) en la forma de una espuma.
RMN: 1.6 (s, 3H) , 2.5 (e, 3H) , 2.05(s, 3H) , 7.0 (d, 1H) , 7.26 (t, 2H) , 7.38-7.48 (m, 2H) , 7.8-7.9 (m, 2H) , 9.76 (brs. 1H) , 9.9 (brs, 1H) ; m/z 449. Métodos del 12 al 14 Siguiendo el procedimiento del Método 11 y utilizando los materiales de partida apropiadoe ee elaboraron loe siguientes compuestoe .
Método 15 3-Acetamido-2-cloro-4- (4-fluorofenileulfañil) nitrobenceno Se agregó en forma de gotas 4-fluorobencenotiol (0.128 ml) a una suepeneión agitada de hidruro de eodio (0.049 g de una diepersión al 60% en aceite mineral) en THF (3 ml) . La mezcla id. íft ? ii-?,, • - 1 1 i¡ii ee agitó durante 30 minutoe y luego ee agregó en forma de gotas a una solución agitada y enfriada (-65°C) de 3. acetamido-2- amino- -fluoronitrobenceno (0.233 g) en THF (2 ml) . La mezcla fue agitada durante 3 horae a una temperatura de -65°C y poeteriormente ee permitió que ee calentara a la temperatura ambiente. Se le agregaron eolución acuosa saturada de cloruro de amonio (5 ml) , luego agua (5 ml) y la mezcla fue extractada con éter (2 x 25 ml) . Los extractos fueron combinados, lavados con agua (25 ml) y salmuera (25 ml), y luego eecadoe . El material volátil fue removido por evaporación y el reeiduo purificado en una columna de gel de eílice Mega Bond Elut eluyendo con del 0 a 40% de EtOAc/ieohexano para producir el compuesto titulado. La cromatografía en un cartucho Biotage (40 g de sílice) eluyendo con 40% de EtOAc/isohexano para producir el compuesto titulado (0.193 g) en la forma de un sólido. RMN: 2.14 (s, 3H) , 6.76(d, 1H) , 7.4 (t, 2H) , 7.6 (m, 2H) , 7.88 (d, 1H) , 10.1 (bre, 1H) ; m/z: 339.
Método 16 a 17 Siguiendo el procedimiento del Método 15 y utilizando 2-amino-3 , 4-difluoronitro-benceno y loe materiales de partida apropiados se elaboraron los siguientes compuestos.
Método 18 3-Acetamido-2-cloro-4- (4 -fluorofenilsulfañil) anilina Una mezcla de 3 -acetamido-cloro-4- (4- fluorofenileufañil) nitrobenceno (Método 15) (0.1 g), hexahidato de cloruro férrico (0.238 g) y polvo de zinc (0.192 g) en DMF (1 ml) y agua (1 ml) fue agitada y calentada (baño de aceite a 100°C) por 1 hora y poeteriormente enfriada. Se le agregó agua (15 ml) y la mezcla fue baeificada a un pH 11 con carbonato de eodio acuoeo eaturado en solución (3 ml) luego extractada con DCM (3 x 15 ml) . Loe extractoe fueron lavados con salmuera y luego eecados. El material volátil fue removido por evaporación y el residuo se dejó bajo alto vacío (2 mm Hg) , durante la noche para producir el compueeto titulado 0.087 g) en la forma de un sólido. RMN: 1.95 (s, 3H) , 5.72 (brs, 2H) , 6.73 (d, 1H) , 7.05-7.20 (m,5H), 9.54 (brs, lH);m/z: 309. Métodos del 19 al 21 Siguiendo el procedimiento del Método 18 y utilizando los materiales de partida apropiadoe ee elaboraron los siguientee compueetoe .
Método 22 2-Cloro-3-fluoro-4- (4 -fluorofenileufañil) nitrobenceno Se agregó 2-amino-3-fluoro-4- (4-fluorofenilsulfañil) nitrobenceno (Método 16) (0.846 g) en forma de porciones durante 5 minutos a una mezcla agitada y calentada (baño de aceite a 65°C) de t-butilnitrito (0.59 ml) y cloruro cúprico (0.484 g) en acetonitrílo (12 ml) . Se continúo el calentamiento durante 1 hora y posteriormente se dejó que la mezcla se enfriara y se filtró. Se le agregó éter (60 ml) y la mezcla fue lavada con ácido clorhídrico acuoso al 20% (2 x 60 ml) y luego se secó . El material volátil fue removido por evaporación y el reeiduo fue purificado por cromatografía en un cartucho Biotage (40 g de sílice) eluyéndolo con 5% de EtOAc/ieohexano para producir el compueeto titulado (0.574 g)en la forma de un sólido. RMN: 6.96 (t, 1H) , 7.41 (t, 2H) , 7.7. (m, 2H) , 7.91 (d,lH);MS (El): 302 (M+H)+. Métodos 23 y 24 Siguiendo el procedimiento del Método 22 y utilizando los materiales de partida apropiadoe ee elaboraron los siguientee compuestos .
Método 25 Ácido (R) - (+ ) -2-Hidroxi-2-metil-3 , 3 , 3-trifluoropropanóico El compuesto titulado fue resuelto de acuerdo con el método de resolución descrito en la solicitud de Patente Europea No. EP 524781 (descrita para la preparación del (ácido (S)-(-)) excepto que se utilizó (ÍS, 2R) -norefedrina en lugar de (IR, 2S) -norefedrina o (S) -(-) -1-feniletilamina . El análisis de RMN en la presencia del (R) - (+) -1-feniletilamina produjo una pureza enantiomérica de >98%; RMN (CDC13):1.27 (s, 3H) para el enantiómero- (R) 1.21 (s,3H) para el enantiómero-(S) .
? A ? r Método 26 2-Fluoro-3-3-metilsulfanil-6-nitroanilina A una eolución agitada de 2 , 3-difluoro-6-nitroanilina (13.3 g) en DMF (250 ml) bajo argón ee le agregó tiolato de metano de eodio (5.7 g) . Se permitió que la mezcla de reacción se agitará a la temperatura ambiente durante 5 horas. Se le agregó EtOAc (500 ml) y la mezcla fue lavada con salmuera (6 x 500 ml) y secada. El material volátil fue removido por evaporación para producir el compuesto titulado (14.9 g) en la forma de un sólido amarillo. RMN (CDC13) : 2.51 (s, 3H) , 6.09 (bre, 2H) , 6.48-6.54 (m, 1H) , 7.92 (d,lH); m/z (EI+):202 (M+) .
Método 27 (R) -N- [4-Etilsulfanil-3-fluoro-2-clorofenil] -2-hidroxi-2-metil-3,3, 3-trifluoropropanamida Una suepensión de (R) -N- [4-metilsulfinil-3-fluoro-2-clorofenil] -2-hidroxi-2-metil-3 , 3 , 3-trifluoropropanamida (Ejemplo 2) (5.41g) en anhídrido trifluoroacético (65 ml) fue calentada bajo reflujo durante 30 minutos. La mezcla de reacción fue evaporada y el residuo ee volvió a dieolver en MeOH (32 ml) y trietilamina (32 ml) y ee le agregó yoduro de etilo (2.2 ml) . La mezcla de reacción fue calentada bajo reflujo durante 3 horae, y ee permitió que se enfriara a temperatura ambiente y el material volátil fue removido por evaporación. El residuo fue dividido entre EtOAc (150 ml) y salmuera (100 ml) ; la fase orgánica fue eeparada, eecada y el fcq -i. . .láa. jjl-, J .j LÍu material volátil fue removido por evaporación. El residuo fue purificado por cromatografía de columna instantánea eluyendo con el 10 al 20% de EtOAc/isohexano para producir el compuesto titulado (2.16 g) en la forma de un sólido amarillo. RMN (CDC13) 1.27 (s, 3H) , 1.76 (s,3H), 2.88-2.95 (q, 2H) . 3.55 (s, 1H) , 7.32 (t, 1H) , 8.15 (d, 1H) , 8.92 (s, 1H) ; m/z: 344. Método 28 (R) -N- [4-Etilsufanil-3-yodo-2-clorofenil] -2-hidroxi-2-metil- 3,3, 3-trifluoropropanamida A una solución agitada de (R) -N- [4 -mercapto-3-yodo-2-clorofenil] -2 -hidroxi -2 -metil -3 , 3 , 3 -trifluoropropanamida (Método 29) (5.85 g) en THF anhidro (40 ml) bajo argón se le agregó metóxido de sodio (0.44 g) seguido por yoduro de etilo (0.65 ml) y la mezcla fue calentada bajo reflujo durante 1 hora y ee permitió que ee enfriara a la temperatura ambiente. Se le agregó EtOAc (200 ml) , la faee orgánica fue lavada con ealmuera (100 ml) y eecada . El material volátil fue removido por evaporación y el reeiduo purificado por cromatografía de columna inetantánea eluyendo con del 5 al 30% de EtOAc/ieohexano para producir el compuesto titulado (2.08 g) en la forma de un sólido amarillo pálido. RMN (CDC13) 1.36 (t, 3H) , 1.75(e, 3H) , 1.75 (e, 3H) , 2.92-2.99 (q, 2H) , 7.15 (d, 1H) , 8.34 (d, 1H) , 8.89 (e, 1H) ; m/z: 452. Método 29 (R) -N- [4 -Mercapto-3 -yodo-2 -clorofenil] -2 -hidroxi-2 -metil -3 , 3,3- trifluoropropanamida A una solución agitada de trifenilfosfina (6.41g) en DCM (35 ml) y DMF (0.30 ml) enfriada a una temperatura de 0°C se le agregó una solución de (R) -N- [4-clorosulfonil-3 -yodo-2- clorofenil] -2 -hidroxi -2 -metil -3 , 3 , 3-trifluoropropanamida (Método 30) (4.0 g) en DCM (40 ml). Se permitió que la mezcla de reacción ee agitara a la temperatura ambiente durante 45 minutoe, ee le agregó HCl (50 ml , 2M) y continuó la agitación durante 30 minutoe. La faee orgánica fue eecada y el material volátil removido por evaporación. Se le agregó éter (70 ml) y la euspensión fue filtrada. El filtrado fue evaporado para producir el compueeto titulado (5.85 g) en la forma de una eepuma café. M/z: 424. Método 30 (R) -N- [4-Clorosulfonil-3-yodo-2-clorofenil] -2-hidroxi-2-metil-3,3, 3-trifluoropropanamida Se agregó (R) -N- [3-Yodo-2-clorofenil] -2-hidroxi-2-metil-3 , 3, 3-trifluoropropanamida (Método 31) (4.92g) en porciones a ácido clorosulfónico (18 ml) a una temperatura de 0°C. La mezcla de reacción fue calentada a una temperatura de 80°C durante 4 horae, ee permitió que se enfriara a la temperatura ambiente y fue vertida en agua helada (200 g) . La mezcla fue extractada en DCM (2 x 250 ml) , la fase orgánica fue lavada con salmuera (300 ml) y secada. El material volátil fue removido por evaporación para producir el compueeto titulado (4.8 g) en la forma de una goma café. RMN (CDC13) 1.78 (s, 3H) , 3.59 (s, 1H) , 8.23 (d, 1H) , 8.74 (d, 1H) , 9.53 (e, 1H) ; m/z: 490. Método 31 (R) -N- [3 -Yodo-2 -clorofenil] - 2-hidroxi -2 -metil -3 , 3,3- trifluoropropanamida A una solución enfriada de (R) -N- [3 -amino-2-clorofenil] -2- hidroxi-2-metil-3 , 3 , 3 -trifluoropropanamida (Método 32) (12.5 g) en ácido sulfúrico concentrado (25 ml ) y agua (70 ml) se le agregó una solución de nitrito de sodio (3.15 g) en agua (70 ml) en forma de gotas. Se permitió que la mezcla de reacción se agitara durante 10 minutos y por 1 hora a temperatura ambiente. Se le agregó una solución de yoduro de potasio (22.2 g) en agua (70 ml) de manera cuidadosa y la mezcla fue calentada a una temperatura de 100°C durante 2.5 horas. Se permitió que la mezcla de reacción se enfriara a la temperatura ambiente, ee le agregó EtOAc (500 ml) y la faee orgánica fue lavada con ealmuera (300 ml) y eecada. El material volátil fue removido por evaporación y el residuo fue purificado por cromatografía de columna instantánea eluyéndolo con de 5 a 20% de EtOAc/ieohexano para producir el compueeto de titulación (13.5 g) como un sólido crema. RMN (CDC13) 1.76 (s, 3H) , 3.63 (S,1H), 7.05 (t, 1H) , 7.68 (d, 1H) , 8.36 (d,lH), 8.97 (brs, 1H) ; m/z: 392. Método 32 (R) -N- [3 -Amino-2 -clorofenil] -2 -hidroxi -2 -metil -3 , 3,3- trifluoropropanamida A una solución agitada de (R) -N- [3-nitro-2- clorofenil] -2-hidroxi-2-metil-3 , 3 , 3-trifluoropropanamida (Método 3) (14.3 g) en EtOAc (250 ml) bajo una atmósfera de hidrógeno se le agregó paladio en carbono al 10% (1.6 g). Se permitió que la mezcla de reacción se agitara a temperatura ambiente durante la noche; la mezcla fue filtrada a través de una almohadilla de tierra diatomácea y el material volátil fue removido por evaporación para producir el compuesto de titulación (13 g) en la forma de un sólido café. RMN (CDC13) 1.75 (s, 3H) , 4.00 (e, 1H) , 4.10 (brs, 2H) , 6.61 (d, 1H) , 7.08 (t, 1H) , 7.72 (d, 1H) , 8.77 (brs, 1H) ; m/z: 281. Método 33 (R) -N- [ -Metilsulfañil-2, 3 -diclorofenil] -2-hidroxi-2-metil -3,3,3 -trifluoropropanamida Se disolvió (R) -N- (4 -Yodo-2 , 3-diclorofenil) -2-hidroxi-2-metil-3, 3, 3-trifluoropropanamida (Método 4) (5.71 g, 12.08 mmol) en DMA (30 ml) y fue calentada a una temperatura de 155 °C durante 6 horae agitándolo bajo argón con tiolato de metano de eodio (1.1 g, 1.3 eq) y cloruro cuproso (670 mg) . Se permitió que la mezcla de reacción ee enfriara a temperatura ambiente y se extinguió con la adición de EtOAc en agua. La mezcla de reacción fue filtrada a través de un lecho de tierra diatomácea y lavada completamente con EtOAc/agua. La capa orgánica fue JjjU.ia.j4.jjt *****, lavada con agua seguido con salmuera, y luego secada y evaporada hasta el secado. El residuo fue cromatografíado en una columna Mega Bond Elut eluyéndola con del 2 al 30% de EtOAc/hexano y el producto resultante fue triturado con 10% de Et20/Hexano para producir el compuesto titulado en la forma de un sólido crema (2.97 g) . RMN: 1.6 (s, 3H) , 2.5 (e, 3H) , 7.3(d, 1H) , 7.8 (d, 1H) ; m/z:346. Método 34 (R) -N- [4- (2-Hidrox?butileulfanil) -2, 3 -diclorofenil] -2 -hidroxi -2-metil-3,3,3 -trifluoropropanamida Se agregó metóxido de eodio (0.075 g) a una eolución agitada de (R) -N- [2 , 3-dicloro-4-mercaptofenil] -2-hidroxi-2-metil-3 , 3 , 3-trifluoropropanamida (Método 35) (0.44 g) en THF anhidro (10 ml) . La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 5 minutoe y se le agregó 1,2-epoxibutano (0.11 ml) . La mezcla fue calentada bajo reflujo durante 2 horas y ee permitió que ee enfriara a temperatura ambiente. Se le agregó EtOAc (150 ml) y la mezcla fue lavada con ealmuera (100 ml) y eecada. El material volátil fue removido por evaporación y el reeiduo fue purificado en una columna de sílice Mega Bond Elut de 20 g eluyéndola con del 1 al 40 % de EtOAc/isohexano para producir el compuesto titulado (0.259 g) en la forma de un sólido naranja. RMN 0.88 /t, 3H) , 1.35-1.49 (m, 1H) , 1.58 (s, 3H) , 2.97-3.08 (m, 1H) , 3.53-3.62 (m, 1H) , 5.00 (d, 1H) , 7.42 (d, 1H) , 7.77 (d, 1H) , 9.79 (bre, 1H) ;m/z: 404. Método 35 (R) -N- [2, 3-Dicloro-4-mercaptofenil] - 2 -hidroxi -2 -metil -3 , 3,3- trifluoropropanamida Se agregó Triieopropileilano tiol (2.0 ml) a una euepensión agitada de hidruro de eodio (0.37g, dispersión al 60% en aceite mineral) en THF anhidro (30 ml) enfriado a una temperatura de 0°C bajo argón. Después de 20 minutos en esta temperatura la mezcla de reacción fue agregada a una suspeneión agregada de (R) -N- [4 -yodo-2 , 3-diclofenil] -2-hidroxi2-metil- 3 , 3 , 3-trifluoropropanamida (Método 4) (4.0 g) y tetrakie (trifenilfoefina) paladio (0) (0.86 g) en tolueno anhidro (40 ml) . La mezcla fue calentada a una temperatura de 85°C durante 5 horae, y se le agregó DMF (10 ml) para obtener una solución clara. El calentamiento continuó durante 17 horas adicionales.
Se permitió que la mezcla se enfriara a temperatura ambiente, se le agregó EtOAc (200 ml) y la mezcla fue lavada con salmuera (3 x 100 ml) y secada. El material volátil fue removido por evaporación y el residuo fue purificado por cromatografía inetantánea eluyendo con del 1 al 50% de EtOAc/ieohexano para producir el compueeto titulado (0.448 g) en la forma de un eólido naranja. RMN:1.58 (e, 3H) , 7.55 (d, 1H) , 7.66 (d, 1H) , 7.73 (s, 1H) , 9.80 (s, 1H) ; m/z:332. Método 36 (R) -N- [2,3-Dicloro-4-{4- (N,N- dimetilcarbamoil) fenilsulfañil) fenil -2 -hidroxi -2 -meti1-3 ,3,3- trifluoropropanamida La (R) -N- [2, 3-Dicloro-4-tiocianatofenil] -2-hidroxi-2- metil-3 , 3 , 3-trifluoropropanamida (Método 39) (0.5 g) en la forma de una eolución en DMF fue tratada con una eolución de eulfuro de eodio (402 mg) en agua (2 ml) y la mezcla fue calentada a una temperatura de 50°C durante 1 hora.
Poeteriormente la mezcla de reacción fue tratada con una eolución de N, N-dimetilcarbamoil -4 -yodobenceno (0.455 g) en DMF (5 ml) , eeguido por óxido cuproeo (0.121 g) . La mezcla de reacción fue calentada a una temperatura de 150°C durante 4.5 horas bajo una atmóefera de argón. La mezcla de reacción fue extinguida con agua (100 ml) , y se le agregó DCM (100 ml) y la mezcla fue filtrada a través de tierra diatomácea. La capa acuosa fue separada y lavada con DCM (3 x 50 ml) . Los extractoe orgánico fueron combinadoe y secados . El material volátil fue removido por evaporación, y el producto fue purificado mediante cromatografía utilizando una columna Mega Bond Elut (20 gel de sílice) eluyendo con de 0 a 5% de MeOH/DCM para producir el compuesto titulado en la forma de un sólido blanco. (0.53 g) 80% RMN: 1.60 (e, 3H) , 2.95 (d, 6H) , 7.30 (d, 1H) , 7.30-7.50 (m, 4H) , 7.85 (e, 1H) , 7.90 (d, 1H) , 9.90 (s, 1H) ; m/z: 479. Métodos del 37 al 38 *.& Siguiendo el procedimiento del Método 36 y utilizando loe materialee de partida apropiados se elaboraron loe siguientes compuestoe .
Método 39 (R) -N- [2, 3-Dicloro-4-tiocianatofenil] -2 -hidroxi -2 -metil -3 ,3,3-trifluoropropanamida El ácido (R) - (+ ) -2-Hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanoico (Método 25) (1 g) , en la forma de una euepensión en DCM fue tratado con DMF anhidro (1 gota) . Se le agregó en forma de gotas cloruro de oxalilo (1.15 ml) en una solución en DCM por un período de 15 minutos. Se dejo que la mezcla ee agitara durante la noche bajo una atmósfera de argón. El material volátil fue removido por evaporación y el reeiduo ee dieolvió de nuevo en DCM (20 ml) . Eeta eolución fue ueada para tratar una eolución de 2 , 3-dicloro-4-tiocianatoanilina «A. Á iíJ ni (Método 40) (1.37 g) y di-t-butilpiridina (1.55 ml) en DCM por adición durante 15 minutoe. Se dejó que la mezcla ee agitara durante la noche a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón. El material volátil fue removido por evaporación y el reeiduo purificado por cromatografía en una columna Mega Bond Elut (20 g de sílice) , para producir el compuesto titulado en la forma de un eólido blanco. 1.08 g (48%). RMN (CDC13) 1.65 (s. 3H) , 7.80 (d, 1H) , 7.95 (e, 1H) , 8.10 (d, 1H) , 9.95 (e, 1H) , 1.65 (e, 3H) ; m/z: 357. Método 40 2 , 3-Dicloro-4-tiocianatoanilina A una solución fría (0 a 5°C) de 2 , 3-dicloroanilina (2 g) y tiocianato de sodio (3 g) en MeOH (30 ml) , se le agregó una solución de bromuro (2 g) en MeOH (10 ml) saturada con bromuro de sodio. La solución se dejó en agitación durante 1 hora. La mezcla de reacción fue vertida en agua (200 ml) y neutralizada con carbonato de sodio a un pH 8. El sólido fue recolectado por filtración y secado para producir el compuesto titulado en la forma de un sólido blanco (2.38 g) 88%. RMN: 6.35 (s, 2H) , 6.81 (d, 1H) , 7.55 (d, 1H) ; m/z (EI+) : 218. Métodos del 41 al 42 Siguiendo el procedimiento del Método 40 y utilizando loe materialee de partida apropiadoe ee elaboraron los siguientee compuestos . kiri-k' -.t ..
Método 43 (R) -N- (2-Metil-3-fluoruro-4 [4 -fluorofenil] sulfanilfenil) -2-hidroxi-2-metil-3 , 3 , 3-trifluoropropanamida A una solución de (R) -N- (2-metil-3 -fluoro-4-yodofenil) -2-hidroxi-2-metil-3 , 3 , 3-trifluoropropanamida (Método 45) (782 mg) en DMF (6 ml), se le agregó 4 -fluorotiofenol (0.32 ml) y Cu0 (143 mg) . La mezcla fue calentada bajo argón a una temperatura de 150°C durante 4.5 horas. Todo los materialee volátiles fueron removidoe por evaporación y el reeiduo ee dieolvió en EtOAc (100 ml) . Eete fue filtrado a través de tierra diatomácea y todo el material volátil fue removido por evaporación. El residuo fue purificado por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con el 15% de EtOAc en isohexano para producir el compuesto titulado (544 mg) en la forma de un sólido. RMN: 1.57 (s, 3H) , 2.06 (s, 3H) , 7.15 (t, 1H) , 7.26 (m, 3H) , 7.39 (m, 2H) , 7.52 (bre, 1H) , 9.78 (bre, 1H) ; m/z: 390. Método 44 •>i jk,i t .í: Siguiendo el procedimiento del Método 43 y utilizando los materiales de partida apropiados se elaboró el siguiente compuesto .
Método 45 (R) -N- (2 -Metil -3-fluoro- -yodofenil ) -2 -hidroxi -2 -metil -3 , 3,3-trifluoropropanamida Se agregó cloruro de oxalilo (0.7 ml) a una suepeneión agitada de ácido (R) - ( + ) -2-hidroxi-2-metil-3 , 3 , 3-trifluoropropanoico (Método 25) (1.26 g) en DCM (40 ml)con un contenido de DMF (3 gotas) . La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 4 horas y ee le agregaron 2, 6-di -t-butilpiridina (2.25 ml) y 4 -yodo-3 -fluoro-2-metilanilina (Método 48) (1.368 g) . La mezcla reeultante fue agitada a temperatura ambiente durante 72 horas. El material volátil fue removido por evaporación y el residuo fue purificado por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 25% de EtOAc/isohexano para producir el compuesto titulado (1.668 g) en la forma de un sólido. RMN: 1.56 (s, 3H) , 2.08 (e, 3H) , 7.03 (d, 1H) , 7.66 (t, 1H) ; m/z: 390. É,A ,t.fe , > ^J^*- Métodos 46 a 47 Siguiendo el procedimiento del Método 45 y utilizando materiales de partida apropiados se elaboraron los eiguientes compuestos .
Método 48 4 -Yodo-3 -flúoro-2-metilanilina Se agregó monocloruro de yodo (0.5 ml) a una solución de 3-fluoro-2-metilanilina (1.25 g) en ácido acético glacial (15 ml) . La mezcla fue agitada durante dos horas a una temperatura de 70°C. Se permitió que la mezcla se enfriara a la temperatura ambiente y ee le agregó solución saturada de sulfito de sodio (50 ml) . La solución fue extractada con EtOAc (2 x 100 ml) , y loe extractos fueron combinados, lavados con solución saturada de bicarbonato de sodio (100 ml) y secada.
El material volátil fue removido por evaporación y el residuo fue purificado por cromatografía sobre gel de sílice eluido con del 0 al 10% de EtOAc en hexano para producir el compuesto titulado (1.53 g) en la forma de un sólido. RMN: 1.98 (s, 3H) , 5.32 (e, 2H) , 6.30 (d, 1H) , 7.20 (t, 1H) ; m/z: 250. Métodos 49 al 51 Siguiendo el procedimiento del Método 48 y utilizando materiales de partida apropiados se elaboraron loe siguientes compuestoe . 1 Solvente de cromatografía: 0-15% EtOAc/hexano. Se produjo un líquido eepeeo oscuro el cual se solidificó cuando fue triturado con hexano. Método 52 (R) -N- (2-Metil-3-fluoro-4- [4-N,N-dimetilcarbamoilfenil] sulfañilfenil) -2 -hidroxi-2 -metil-3 ,3,3-trif1uoropropanamida Se combinaron 4- [N,N-Dimetilcarbamoil] tiofenol (método 53) (751 mg) , (R) -N- (2-metil-3-fluoro-4-yodo-fenil) -2-hidroxi-2-metil-3 , 3 , 3-trifluoropropanamida (Método 45) (1.433 g) y Cu20 (250 mg) en DMF (10 ml) . La mezcla fue agitada durante 4.5 horas a una temperatura de 150°C bajo argón. Se permitió que la mezcla se enfriara a la temperatura ambiente, se le agregó EtOAc (100 ml) y la euepeneión reeultante fue filtrada a través de tierra diatomácea, antes de que todo el material volátil fuera removido por evaporación. El residuo fue purificado por cromatografía eluyendo con del 1 al 5% de MeOH en DCM para producir el compuesto titulado (1.02 g) . RMN: 1.60 (S, 3h) , 2.12 (e, 3H) , 2.97 (bre, 6H) , 7.20 (d, 2H) , 7.37 (m, 4H) , 9.81 (brs, 1H) ; m/z 443. Método 53 4- [N,N~Dimetilcarbamoil] tiofenol Se agregó pentóxido Di-fosforoeo (923 mg) a una eolución de ácido 4-mercaptobenzoico (2000 mg) en DMF (10 ml) . La mezcla fue agitada durante 16 horas a una temperatura de 150°C bajo argón. Se permitió que la mezcla se enfriara y entonces se le agregó EtOAc (150 ml) . La solución fue lavada con agua (100 ml) , salmuera (50 ml) y secada. El material volátil fue removido por evaporación y el residuo purificado por cromatografía sobre gel de sílice eluido con 2.55 de MeOH en DCM para producir dos mueetrae. Una muestra con un contenido de tiol y disulfuro fue purificada por cromatografía sobre gel de sílice, eluida con del 1 a 2.5% de MeOH en DCM para producir el compuesto titulado (760 mg) en la forma de un eólido. RMN: 2.94 (8, 6H) , 5.63 (e, 1H) , 7.30 (m, 4H) ; m/z 180. Método 54 (R) -N- [4 -Hidroxietilsulfañil) -2, 3 -diclorofenil] -2 -hidroxi -2- metil-3 , 3 , 3 -trifluoropropanamida Se agregó (R) -N- [4 -Yodo-2 , 3-diclorofenil] -2-hidroxi-2- metil-3 , 3 , 3 -trifluoropropanamida (Método 4) (1.22 g) a una solución des-oxigenada de 2 -mercaptoetanol (0.26 ml) , metóxido de eodio (0.20 g) y cloruro de cobre (I) (0.11 g) en quinolina (3 ml) y piridina (1 ml) . La mezcla fue calentada a una temperatura de 190°C bajo argón durante 18 horas. Se permitió que la mezcla se enfriara a la temperatura ambiente y se le agregó EtOAc (200 ml) . La mezcla fue lavada con ácido clorhídrico (10% v/v, 2 x 250 ml) , salmuera (200 ml) y secada. El material volátil fue removido por evaporación y todo el residuo fue purificado por cromatografía sobre una columna de gel de sílice Mega Bond Elut de 50 g eluyendo con del 5 al 50% de EtOAc/isohexano para producir el compuesto titulado en la forma de un eólido naranja. RMN: 1.59 (s, 3H) , 3.15 (t, 2H) , 3.60-3.66 (m, 2H) , 4.98 (t, 1H) , 7.43 (d, 1H) , 7.80 (d, 1H) , 9.78 (brs, 1H) ; m/z: 376. Método 59 (R) -N- [4-Etilsulfonil-3- (4 -carboxifenilsulfañil) -2-clorofenil] - 2 -hidroxi -2 -metil-3 , 3 , 3 -trifluoropropanamida Siguiendo el procedimiento del Método 48 y utilizando ácido 4-mercaptobenzoico (1.5 eq) y metóxido de sodio en vez de tiolato de metano de sodio, ee produjo el compueeto titulado en un rendimiento del 77% en la forma de una eepuma café. RMN: 1.13(t, 3H) , 1.61 (e, 3H) , 3.49-3.56 (q, 2H) , 7.15 (d, 2H) , 8.20 (d, 1H) , 8.56 (d, 1H) , 9.99 (bre, 1H) , 12.9 (brs, 1H) ; m/z: 510. Métodos del 60 al 62 Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 9 y utilizando los materialee de partida apropiados se elaboraron los siguientes compuestos .
Método 63 (R) -N- (2-Metil-3-cloro-4- [4 -carboxifenilsulfañil] fenil) -2-hidroxi-2-metil-3 , 3 , 3 -trifluoropropanamida Se agregó ácido 4 -Mercaptobenzoico (308 mg) a una suspensión de óxido de Cobre (I) (93 mg) y (R) -N—(2-metil-3-cloro-4 -yodo-fenil) -2 -hidroxi-2 -metil-3 , 3,3- . tL. • _.-..k¿ ^ A¿| il j j trifluoropropanamida (Método 46) (530 mg) en DME (5ml) . La mezcla fue calentada bajo argón a una temperatura de 150°C durante 4.5 horas. Se permitió que la mezcla se enfriara a la temperatura ambiente y se le agregó EtOAc (100 ml) y la euepeneión reeultante fue filtrada a travée de tierra diatomácea, y ee removió el material volátil por medio de evaporación. El residuo fue purificado por cromatografía, eluyendo con de 5 al 10% de MeOH en DCM para producir el compuesto titulado (504 mg) . RMN: 1.58 (e, 3H) , 2.26 (s, 3H) , 7.34 (m, 4H) , 7.51 (bre, 1H) , 7.92 (bre, 2H) , 9.94 (e, 1H) , 13:00 (bre, 1H) ; m/z 432. Métodos del 64 al 65 Siguiendo el procedimiento del Método 63 y utilizando los materiales de partida apropiados se elaboraron los siguientes compuestos.
Método 66 (R) -N- [4- (4 -Carboxifenilsulfonil) -2 , 3 -diclorofenil] -2 -hidroxi - 2-metil-3, 3, 3 -trifluoropropanamida Se suspendió (R) -N- [4- (4 -Carboxifenilsulfonil) -2 , 3- diclorofenil] -2 -hidroxi -2 -metil-3 , 3 , 3 -trifluoropropanamida (Método 67) (3.83g, 8.45 mmol) con agitación en ácido acético glacial (55 ml) . Se le agregó peróxido de hidrógeno (19 ml) . La mezcla fue calentada con agitación a una temperatura de 95°C durante 3 horas y se permitió que se enfriara a la temperatura ambiente. La mezcla fue evaporada haeta el eecado para producir un eólido crema el cual fue triturado con hexano. El sólido fue filtrado y lavado para producir el compuesto titulado (3.97 g) como un sólido crema. RMN: 16 (s, 3H) , 8.0 (d, 2H) , 8.1 (d, 2H) , 8.4 (q, 2H) , 9.9 (s, 1H) ; m/z: 484. Método 67 (R) -N- [4- (4 -Carboxifenilsulfañil) -2 , 3 -diclorofenil] -2 -hidroxi -2 -metil -3 , 3 , 3 -trifluoropropanamida Se calentó (R) -N- [4 -Yodo-2 , 3 -diclorofenil] -2-hidroxi-2-metil-3, 3 , 3-trifluoropropanamida (Método 4) (4.58 g, 10.7 mmol) en DMF (30 ml) con agitación bajo argón durante 4 horas con ácido 4-mercaptobenzoico (2.31 g, 14.98 mmol) y óxido cuproso (765 mg) y se permitió que ee enfriara a la temperatura ambiente. Se le agregaron EtOAc/agua, y la mezcla de reacción fue filtrada a travée de un lecho de tierra diatomácea, y lavada con EtOAc/agua. La capa orgánica fue eeparada, lavada con agua, ealmuera, eecada y evaporada hasta el eecado. El .. ZS&*&M «. j> j, .jjfcj sólido resultante fue purificado utilizando una columna Mega Bond Elut eluyendo con del 5 al 50% de EtOAc/isohexano para producir el compuesto titulado (4.0 g) en la forma de un sólido rosa claro. RMN: 1.6 (s, 3H) , 7.3 (d, 2H) , 7.5 (d, 1H) , 7.9 (m, 3H) , 8.0 (d, 1H) , 9.9 (e, 1H) , 13.0 (s, 1H) ; m/z: 452. Método 68 (R) -N- (2-Cloro-3-nitro-4-yodofenil) -2-hidroxi-2metil-3 ,3,3- trifluoropropanamida Se agregó ácido clorhídrico 2M (2.5 ml) a una solución de (R) -N- (2-cloro-3-nitro-4-yodofenil) -2- trimetilsililoxi-2-metil-3 , 3, 3-trifluoropropanamida (Método 69) (1150 mg) en MeOH (25 ml) y la mezcla de reacción fue agitada durante 4 horae a temperatura ambiente. El material volátil fue removido por evaporación y el reeiduo fue dividido entre EtOAc (150 ml) y agua (75 ml) . La fase orgánica fue separada, lavada con salmuera (75 ml) y secada. El material volátil fue removido por evaporación para producir el compuesto titulado (943 mg) . RMN: 1.58 (s, 3H) , 7.70 (d, 1H) , 8.00 (d, 1H) ; m/z 437. Método 69 (R) -N- (2-Cloro-3-nitro-4-yodofenil) -2 - trimet ileililoxi -2 -metil-3, 3, 3 -trifluoropropanamida Se agregaron 4 -yodo-3 -ni tro-2 -cloroanilina (Método 70) (1269mg) y 2 , 6 -di - -butilpiridina (1.5 ml ) a una solución de cloruro de (S) - 3 , 3 , 3 - trif luoro-2 - ( trimetilsililoxi ) -2 -metilpropanoil (preparado a partir de ácido (R) -3,3,3- t-ri fluoro- 2 -hidroxi -2 -metilpropiónico (Método 25) tal y como se describe en J. Med. Chem. 1999, 42, páginas 2741 a 2746) (6 mmol) en DCM (40 ml ) . La mezcla fue agitada durante 3 días a temperatura ambiente. El material volátil fue removido por evaporación y el residuo purificado por cromatografía eluyendo con 10% de EtOAc en hexano para producir el compuesto titulado (1160 mg) . RMN: 0.27 (s, 9H) , 1.70 (e, 3H) , 7.70 (d, 1H) , 8.05 (d, 1H) , 9.72 (bre, 1H) ; m/z 509. Método 70 4-yodo-3-nitro-2-cloroanilina Se agregó monocloruro de yodo (1.25 ml ) a una eolución de 3 -nitro-2 -cloroanilina (4265 mg) en ácido acético glacial (40 ml ) . La mezcla fue agitada durante cuatro horae a una temperatura de 70°C. Deepués se permitió que la mezcla se enfriara a la temperatura ambiente, y se le agregó eolución eaturada de eulfito de eodio (100 ml ) . La eolución fue extractada con EtOAc (200 ml ) , el material volátil fue removido por evaporación y el residuo se disolvió de nuevo en EtOAc (150 ml), fue lavado con solución saturada de bicarbonato de sodio (75 ml ) , ealmuera (75 ml ) , y eecado. El material volátil fue removido por evaporación y el reeiduo purificado por cromatografía eluyendo con del 5 al 15% de EtOAc en hexano para producir una mezcla de compuesto titulado y el material de partida ? ? . (1.933 g) (proporción 1:1.75). Se le agregó monocloruro de yodo (0.28 ml) a una solución de la mezcla (1919 mg) en ácido acético glacial (10 ml ) . La mezcla fue agitada durante cuatro horas a una temperatura de 70°C. Despuée ee permitió que la mezcla ee enfriara a la temperatura ambiente, y ee le agregó solución saturada de sulfito de eodio (50 ml) . La eolución fue extractada con EtOAc (100 ml ) , el material volátil removido por evaporación y el residuo fue dividido entre EtOAc (100 ml ) y su solución eaturada de bicarbonato de eodio (50 ml) . La fase orgánica fue separada, lavada con salmuera (50 ml ) y eecada. El material volátil fue removido por evaporación y el residuo purificado por cromatografía eluyendo con del 5 al 15% de EtOAc en hexano para producir el compuesto titulado (1286 mg) en la forma de un sólido. RMN: 6.19 (e, 2H) , 6.73 (d, 1H) , 7.50 (d, 1H) ; m/z 297. Método 71 (R) -N- [4- ( 2 -Nitropirid- 6 -ilsulfonil) -2, 3 -diclorofenil] -2-hidroxi - 2 -metil -3,3,3 -trifluoropropanamida Una mezcla de (R) -N- [2 , 3 -Dicloro-4 - ( cloroeul fonil ) fenil] - 2 -hidroxi -2 -metil-3 ,3,3-trifluoropropanamida (2 g, 5 mmol) (Método 73), eulfito de eodio (1.25 g) y carbonato de hidrógeno de eodio (1.05 g) en agua (10 ml ) fue agitada a una temperatura de 75°C durante 1 hora. La solución fue evaporada hasta el secado produciendo un sólido blanco. A este se le agregó 2-cloro- 6-nitropiridina (Método 72; 713 mg) y DMF (15 ml). La mezcla fue calentada con agitación a una temperatura de 75°C durante 4 horas y luego se permitió que se enfriara a 5 una temperatura ambiente. El residuo fue dividido entre agua y EtOAc. La capa acuosa fue extractada con EtOAc, y lae capas orgánicas fueron combinadas, lavadas con salmuera, secadae y loe volátiles removidos por evaporación. La purificación se llevó a cabo por una 10 columna Mega Bond Elut y solvente graduado de 0 a 40% de EtOAc/hexano. Eeto produjo el compueeto titulado (250 mg) en la forma de una eepuma amarillo pálido. RMN: 1.6 (s, 3H) , 8.1 (s, 1H) , 8.4 (q, 2H) , 8.6 (d, 1H) , 8.9 (d, 1H) , 9.4 (s, 1H) ; m/z: 486. 15 Método 72 2-Cloro-6-nitropiridina Se agitó cloruro de Cobre (II) (5.8 g) y t- butilnitrito (6.1 ml) en THF (150 ml ) bajo argón y se calentó a una temperatura de 65°C. Se le agregó en forma de 20 porciones 2-Amino-6-nitropiridina (Shurko, O.P., Mamaev, V. P., Chem Heterocycl Comp, 26, 1990,1 páginas 47 a 52; 5 g, 36 mmol) . La reacción fue agitada a una temperatura de 65°C durante 1 hora y luego se permitió que se enfriara a la temperatura ambiente. Se le agregó EtOAc (200 ml ) y la capa 25 orgánica fue lavada con HCl 2M, agua y secada. El material volátil fue removido por evaporación para producir un sólido viscoso color naranja el cual fue triturado con hexano para producir el compuesto titulado (3.4 g) en la forma de un eólido café/naranja. RMN: 7.8 (d, 1H) , 8.6 (d, 1H) , 9.2 (s, 1H) . Método 73 (R) -N- [2 , 3 -Di cloro- 4- (clorosulfonil) fenil] -2 -hidroxi -2 - metil-3, 3, 3 -trif luoropropanamida Se agregó en porcionee (R) -N- { 2 , 3 -Diclorofenil } -2- hidroxi -2-metil -3 , 3 , 3 -trifluoropropanamida (Método 74) (5.0 g, 16.6 mmol) al ácido clorosulfónico enfriado (0°C) (5.3 ml , 81 mmol) durante 15 minutos y luego la mezcla fue calentada a una temperatura de 85°C durante 4.5 horas. La mezcla de reacción fue enfriada en un baño de hielo y luego vertida lentamente en una mezcla agitada de agua helada (60 ml) . La mezcla fue extractada con DCM (2 x 75 ml ) , el DCM fue lavado con salmuera, eecado y evaporado. El residuo fue cromatografiado sobre sílice con 20% de EtOAc en hexano como eluyente para producir el compuesto titulado en la forma de un sólido (3.0 g, 7.5 mmol). RMN (CDCI3): 1.8 (s, 3H) , 3.4 (s, 1H) , 8.15 (d, 1H) , 8.65 (d, 1H) y 9.55 (brs, 1H) ; m/z 400. Método 74 (R) -N-{ 2, 3 -Diclorofenil) -2 -hidroxi -2 -metil-3 ,3,3-trifluoropropanamida A una solución agitada de 2 , 3 -dicloroanilina (6.85 g, 42.5 mmol) y piridina (5.1 ml , 75 mmol) en DCM (100 ml) se le agregó una solución de cloruro de S-3 , 3 , 3 - trifluoro-2 - trimetileilioxi-2-metilpropanoil (preparado a partir de ácido (R) -3,3, 3- trif luoro -2 -hidroxi - 2 -metilpropiónico (Método 25 j> tal y como ee deecribe en J. Med. Chem. 1999, 42, página? 2741 a 2746) (12.2 g, 150 mmol) en DCM (50 ml ) La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 24 horae, posteriormente lavada con ácido clorhídrico ÍM, solución eaturada de carbonato de hidrógeno de eodio y ealmuera , y luego eecada y evaporada. El reeiduo fue disuelto en MeOH (50 ml ) , tratado con ácido clorhídrico ÍM (25 ml) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. El MeOH fue evaporado, la capa acuosa extractada con EtOAc (2 x 25 ml) , y los extractos de EtOAc fueron la-. ados con solución saturada de carbonato de hidrógeno de sodio y salmuera, luego eecados y evaporados El reeiduo fue cromatografiado eobre sílice con DCM como eluyente para producir el compuesto titulado en forma de un sólido (5.2 g, 17.3 mmol). RMN: 1.6 (s, 3H) , 7.4 (dd, 1H) 7.5 (d, 1H 7.8 (e, 1H) , 7.9 (d, 1H) , 9.8 (s, 1H) ; m/: 300. Método 75 2-Cloro-3-f |luoro-4- (4-N.N-dimetilcarbamoilfenilsulfañil) nitrobenceno El compuesto titulado fue preparado a partir de 2- cloro-3 -fluoro -4- (4 -carboxifenil - eul fañil ) nitrobenceno I (Método 24j) mediante el procedimiento del Ejemplo 51. RMN: 2.95 (d, 6H) , 7.20 (dd, 1H) ; 7.50 (d, 2H) , 7.60 (d, 2H) , 7.95 (d, 1H) ; m/z (ES+) : 355 (M+H)+. Método 76 (R) -N- (2 -CÍoro- 3- (4 -carboxifeni leul fañil ) -4- [4- (N,N- dimetilcarlbamoil ) fenileulfonil] fenil) -2 -hidroxi -2 -metil- 3,3, 3-trif uropropanamida Se trató (R) -N-{2-Cloro-3-fluoro-4- [4- (N,N- dimetilcar?amoil ) fenileulfonil] fenil } - 2 -hidroxi -2 -metil • 3,3, 3-trif uropropanamida [Ej emplo 18 ) con ácido mercaptobemzoico de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 50 para producir el compueeto titulado en la forma de un eólido blanco. (0.39 g, 25%) . RMN: 1.60 (s, 3H) , 2.90 (s, 3H) , 3,-00 (e, 3H) , 7.55-7.65 (m, 4H) ; 7.90-7.95 (m, 4H) , 8.05 (e, 1H) , 8.55 (d, 1H) , 8.65 (d, 1H) , 9.95 (s, 1H) ; 10.60 (s, 1H) ; m/z: 629. Método 77 2 - Fluoro- 34 ' isopropilsulfanil) - 6-nitroanilina Se agregó 2 -propanotiolato de sodio (5.66 g) a una eolución de 2 , 3 -difluoro-6-nitroanilina (10.04 g) en DMF (200 ml) . La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 16 horas y posteriormente diluida con EtOAc (300 ml) y lavacjla con ealmuera 500 ml ) . El lavado fue extractado con EtOAc (300 ml) . Lae fases orgánicas fueron combinadas, lavadas con salmuera (500 ml ) , secadae y el material volátil fue removido por evaporación para producir el compuesto titulado (14.1 g) en la forma de un sólido. RMN: 1.30 (d, 6H) , 3.70 (septeto, 1H) , 6.70 (dd, 1H) , 7.26 (s, 2H) , 7.80 (dd, 1H) ; m/z 229. Método 78 2-Cloro-3-fluoro-4-(ieopropileulfanil) nitrobenceno Una solución de 2-f luoro-3 - ( ieopropileulfañil) -6-nitroanilina (Método 77; 14. Og) en acetonitrilo (100 ml) se agregó a una mezcla agitada de cloruro de cobre (II) (8.95 g) y t-butilnitrito (9.9 ml) en acetonitrilo (300 ml ) a una temperatura de 65°C bajo argón y la mezcla fue agitada durante 2.5 horas. Se permitió que ee enfriara la mezcla de reacción, ee le agregó EtOAc (300 ml ) y la mezcla fue lavada con ácido clorhídrico 2M (2 x 200 ml), ealmuera (200 ml) y secada. El material volátil fue removido por evaporación para dejar un aceite. Este fue purificado por cromatografía sobre gel de sílice, eluído con el 10 al 25% de EtOAc en hexano para producir el compuesto titulado (10.16 g) . RMN: 1.33 (d, 6H) , 3.78 (m, 1H) , 7.65 (t, 1H) , 7.98 (d, 1H) ; m/z 249 (M+) . Método 79 2 -Cloro-3 -fluoro-4 - ( isopropileulfañil ) anilina Una solución de hexahidrato de tricloruro de hierro (32.7 g) en agua (100 ml ) se agregó a una mezcla de 2- cloro- 3 - fluoro-4 - (isopropilsulfa il ) nitrobenceno (Método 78; 10.07 g) y polvo de zinc (26.36 g) en DMF (100 ml ) . La mezcla fue calentada a una temperatura de 100°C durante dos horae y luego ee permitió que ee enfriara a la temperatura ambiente. Posteriormente fue diluida con EtOAc (500 ml) filtrada a través de tierra diatomácea, lavada con salmuera (4 x 250ml), secada sobre sulfato de magnesio y el material volátil fue removido por evaporación para dejar un aceite.
Este fue purificado por cromatografía sobre gel de sílice, eluido con el 10% de EtOAc en hexano para producir el compuesto titulado (5.29g) en la forma de un eólido. RMN: 1.11 (d, 6H) , 3.10 (septeto, 1H) , 5.92 (s, 2H) , 6.57 (d, 1H) , 7.11 (t, 1H) ; m/z 219 (M+). Método 80 (2R) -N- [2 -cloro-3 -fluoro- 4 - ( isopropi lsulfañil ) fenil] -2-hidroxi -2 -metil -3,3,3 -trif luoropropanamida Se agregó 1 , 3 -Bis (trimetilsilil ) urea (5.73 g) a una solución de ácido (R) - ( + ) - 2 -hidroxi -2 -metil -3 , 3 , 3 -trifluoropropanoico (Método 25; 4.424 g) en DCM (75 ml ) y la mezcla fue agitada durante 16 horas a temperatura ambiente. Un sólido fue filtrado y lavado con DCM (20 ml ) . Las solucionee orgánicas fueron combinadas, enfriadas en un baño de hielo y se lee agregó cloruro de oxalilo (2.7 ml ) y DMF. La eolución luego fue calentada a temperatura ambiente y agitada durante 24 horae. El material volátil fue removido por evaporación y el reeiduo dieuelto en DCM (50 ml) y agregado a una mezcla enfriada en un baño de hielo de 2 -cloro-3 -fluoro-4 - (isopropilsulfañil ) anilina (Método 79; 5.105 g) y trietilamina (11.7 ml) en DCM (50 ml ) . Se permitió que la mezcla se calentara a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horae. El material volátil fue removido por evaporación para dejar un aceite. Eete fue purificado por cromatografía eobre gel de eílice, eluido con 10% al 25% de EtOAc en hexano para producir un sólido. Este fue disuelto en THF anhidro (15ml) y enfriado a una temperatura de -78°C. Se le agregó fluoruro de tetrabutilamonio ÍM (3.6 ml ) y la mezcla fue agitada durante 45 minutoe a una temperatura de -78°C bajo Argón. Luego ee permitió que ee calentara a la temperatura ambiente y fue agitada por 30 minutoe adicionales. Se le agregó ácido clorhídrico 2M (50 ml ) y la mezcla fue extractada con EtOAc (100 ml ) . El extracto fue lavado con salmuera (50 ml ) , secado y el material volátil fue removido por evaporación para dejar el compuesto titulado (1.23 g) en la forma de un eólido. RMN: 1.21 (d, 6H) , 1.58 (s, 3H) , 3.45 (m, 1H) , 7.50 (t, 1H) , 7.79 (d, 1H) , 7.84 (s, 1H) , 9.79 (S, 1H) ; m/z 358.35. Método 81 2-Cloro-3-f luoro-4- [4- (N-metil-N- et ilcarbamoil) fenilsulfanil] nitrobenceno Se suependió con agitación en DCM (100 ml ) 2-Cloro-3- fluoro- - (4 -carboxifenilsulfañil) nitrobenceno (Método 24; 5.5 g, 16.8 mmol) y ee le agregó cloruro de oxalilo (3.22 ml) . Se le agregaron un par de gotae de DMF para iniciar la reacción y ee dejó en agitación durante toda la noche. La mezcla fue evaporada haeta el eecado y luego ee disolvió de nuevo en DCM (20 ml ) . Se disolvió N-et il -N-met ilamina (0.46 ml , 5.28 mmol) en DCM (1 ml ) y a este se le agregó con agitación algo de la solución de cloruro ácido anterior (2.4 mmol) . La eolución ee dejó en agitación durante la noche luego fue lavada en agua, ealmuera y eecada mediante el vertido en una columna Chem Elut eluyendo con EtOAc. La solución resultante fue evaporada hasta el secado y luego purificada por cromatografía en una columna Mega Bond Elut eluyendo con un solvente graduado de hexano / EtOAc para producir el compuesto titulado (680 mg) . RMN: 1.1 (s, 3H) , 2.9 (d, 3H) , 3.2 (s, 1H) , 3.4 (e, 1H) , 7.2 (m, 1H) , 7.5 (d, 2H) , 7.6 (d, 2H) , 8.0 (m, 1H) ; m/z 369. Método 82 2-Cloro-3-fluoro-4- [4- (N-et ilcarbamoil ) fenilsulfanil] nitrobenceno Se colocó una solución de etilamina (2M en EtOH absoluto; 2.65 ml) en un recipiente de reacción con DCM (1 ml) . A esto se le agregó una porción de eolución de cloruro ácido (2.4 mmol) tal y como la que ee preparó en el Método 81. La eolución se dejó en agitación durante la noche y luego fue lavada con agua, ealmuera y secada mediante vertido en una columna Chem Elut eluyendo con EtOAc. La solución fue evaporada al secado y purificada por cromatografía en una columna Mega Bond Elut eluyendo con un solvente graduado de hexano / EtOAc para producir el compuesto titulado (380 mg) . RMN: 1.1 (t, 3H) , 3.2 (m, 2H) , 7.1 (t, 1H) , 7.6 (d, 2H) , 7.9 (m, 2H) , 8.6 (s, 1H) . Método 83 2-Cloro-3-f luoro-4- [4- (N-metil-N-etilcarbamoil ) fenilsulfanil] anilina Se calentó con agitación a una temperatura de 75°C durante 45 minutoe 2 -Cloro-3 - fluoro-4 - [4 - (N-metil -N-etilcarbamoil ) fenileulfañil] nitrobenceno (Método 81; 650 mg . 1.76mmol) con polvo de hierro (1.06 g) , EtOH (1.2 ml ) , agua (0.5 ml ) , y 2 gotae de HCl concentrado. Se permitió que la mezcla se enfriara a la temperatura ambiente, se hizo básica con una solución saturada de bicarbonato de sodio, y se le agregó EtOAc. La mezcla de reacción fue filtrada a travée de un lecho de tierra diatomácea, lavándola completamente con agua y EtOAc. Lae capae orgánicae fueron combinadae y lavadae con agua, secadas, filtradas y evaporadas hasta el secado para producir el -M,í i « compueeto titulado (600 mg) en la forma de una goma amarillo pálido. RMN: 1.0 (e, 3H) 2.8 (e, 3H) , 3.2 (d, 2H) , 6.2 (e, 1H) , 7.0 (m, 2H) , 7.2 (m, 3H) . Método 84 2-Cloro-3-f luoro-4- [4- (N- etilcarbamoil ) fenileulfanil] anilina Se calentaron a 75°C con agitación durante 45 minutos 2-Cloro-3-f luoro-4- [4- (N- etilcarbamoil ) fenilsulf anil] nitrobenceno (Método 82; 360 mg, 1.02 mmol), polvo de hierro (617 mg) , EtOH (0.68 ml), agua (0.28 ml ) y 1 gota de HCl concentrado. Se permitió que la mezcla ee enfriara a temperatura ambiente y luego ee hizo báeica utilizando solución saturada de bicarbonato de sodio. Se le agregó EtOAc y la solución fue vertida en una columna Chem Elut y eluida con EtOAc para producir el compuesto titulado (260mg) en la forma de un sólido viscoeo amarillo pálido. RMN: 1.1 (t, 3H) , 3.2 (q, 2H) , 6.1 (s, 1H) , 7.0 (q, 2H) , 7.2 (q, 1H) , 7.7 (t, 2H) , 8.3 (d, 1H) . Método 85 (R) -N-{2-Cloro-3-fluoro-4- [4- (N-metil-N-et ilcarbamoil ) fenilsulfanil] fenil) -2 -hidroxi -2 -metil-3, 3, 3-trif luoropropanamida Se dieolvió 2 -Cloro- 3 - fluoro-4 - [4 - (N-metil -N-et ilcarbamoil ) fenileulfanil] anilina (Método 83; 580 mg, 1.7 mmol) en DCM (6 ml ) y ee le agregó piridina (0.28 ml ) . Se dieolvió cloruro de (S ) -3 , 3 , 3 -Trifluoro-2 - ( trimeti lsililoxi ) -2 -met ilpropanoil (preparado a partir de ácido (R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi -2 -meti lpropiónico (Método 25) tal y como ee deecribe en J. Med. Chem. 1999, 42, páginae 2741 a 2746) (508 mg) en DCM (1 ml ) y fue agregado a la anilina. La eolución fue agitada durante 4 horae y poeteriormente lavada con HCl (2 M) para remover la piridina excedente. La capa orgánica fue evaporada haeta el eecado, disuelta en MeOH (17 ml) y se le agregó HCl (2M, 1.7 ml) . Se dejó que la solución se agitará durante la noche a temperatura ambiente. El MeOH fue removido y el residuo dividido entre agua EtOAc. La capa acuosa fue extractada dos vecee con EtOAc, lae capae orgánicas fueron combinadas, lavadas con agua, salmuera y secadas vertiéndolas en una columna Chem Elut y eluyendo con EtOAc. La eolución reeultante fue evaporada haeta el eecado y purificada por cromatografía en una columna Bond Elut, eluyendo con del 5 al 65% de EtOAc / hexano para producir el compueeto titulado (390 mg) en la forma de un sólido blanco. RMN: 1.0 (s, 3H) , 1.6 (3, 3H) , 2.8 (e, 3H) , 3.2 (d, 2H) , 7.2 (d, 2H) , 7.3 (d, 2H) , 7.6 (t, 1H) , 7.9 (e, 1H) , 9.9 (s, 1H) ; m/z 477. Método 86 A I?fffÉl f? (R) -N- (2-Cloro-3-fluoro-4- [4- (N-et ilcarbamoil ) fenilsulfanil] fenil) -2 -hidroxi -2 -metil-3, 3,3-tri f luoropropanamida Se hizo reaccionar 2 -Cloro-3 - fluoro-4 - [4 - (N-etilcarbamoil ) fenilsulfanil] anilina (Método 84) con cloruro de (S) -3, 3, 3-trifluoro-2- (trimetilsililoxi) -2-metilpropanoil de acuerdo con el procedimiento del Método 85 para producir el compuesto titulado en la forma de una goma amarilla. M/z 463. Ejemplo 85 Lo siguiente ilustra formas de dosificación farmacéuticas representativas que contienen el compuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo (en lo sucesivo compuesto X) , para el uso terapéutico o profiláctico en humanos : (a):Tableta I mg/tableta Compuesto X 100 Lactosa Ph.Eur 182.75 Sodio de croscarmelosa 12.0 Pasta de almidón de maíz (pasta al 5% p/v) 2.25 Estearato de magnesio 3.0 (b): Tableta II mg/tableta Compuesto X 50 Lactosa Ph.Eur 223.75 Sodio de croscarmelosa 6.0 Almidón de maíz 15.0 Polivinilpirrolidona (pasta al 5% p/v) 2.25 Estearato de magnesio 3.0 (c): Tableta lll mg/tableta Compuesto X 1.0 Lactosa Ph.Eur 93.25 Sodio de croscarmelosa 4.0 Pasta de almidón de maíz (pasta al 5% p/v) 0.75 Estearato de magnesio 1.0 (d): Cápsula mg/cápsula Compuesto X 10 Lactosa Ph.Eur 488.5 Estearato de magnesio 1.5 (e): Inyección 1 (50 mg/ml) Compuesto X 5.0% p/v Solución de hidróxido de sodio 1 M 15.0% v/v Ácido clorhídrico 0.1 M (para ajustar pH a 7.6) Polietilénglicol 400 4.5% p/v Agua para inyección para 100% (f): Inyección II 10 mg/ml Compuesto X 1.0% p/v Fosfato de sodio BP 3.6% p/v Solución de hidróxido de sodio 0.1 M 15.0% v/v Agua para inyección para 100% (g): Inyección lll (1 mg/ml, regulado a pH6) Compuesto X 0.1 % p/v Fosfato de sodio BP 2.26% p/v Ácido cítrico 0.38% p/v Polietilénglicol 400 3.5% p/v Agua para inyección para 100% Nota Lae formulacionee anteriores pueden ser obtenidae mediante procedimientoe convencionales bien conocidos en la técnica farmacéutica. Las tabletas del (a) al (c) pueden tener un recubrimiento entérico aplicado por medioe convencionales, por ejemplo para proporcionar un recubrimiento de ftalato de acetato de celulosa.

Claims (11)

REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de la fórmula (I) : (I) en donde n es 1 ó 2 ,- R1 ee cloro, flúor, bromo, metilo o metoxi; R2 es seleccionado de uno de los siguientee tres grupos : i) halo, nitro, hidroxi, amino o ciano; ii) -X1-R5 en donde X1 es un enlace directo, -O-, -S-, -SO-, -S02-, -NR6-, -CO-, -CONR6-, -NR6CO- , -NR6S02- ó NR6C0NR7-,- en donde R6 y R7 eon independientemente hidrógeno o alquiloC?- eubetituido opcionalmente por uno o más A; y R5 ee seleccionado a partir de alquiloC?-6 substituido opcionalmente por uno o más A, cicloalquiloC3.7 opcionalmente eubetituido por uno o máe A, cicloalquiloC3. valquiloCa-6 opcional ente substituido por uno o más A, alqueniloC -6 opcionalmente substituido por uno o más A, alquiniloC2-6 opcionalmente subetituido por uno o máe A, fenilo opcionalmente eubstituido por uno o más D, fenilalquiloC?-6 opcionalmente substituido por uno o más D, . ^ k j. 1 ????ÉÉt k anillo heteroarilo opcionalmente substituido en el carbono del anillo por uno o máe D o (anillo heteroarilo) alquiloCa.6 opcionalmente substituido en el carbono del anillo por uno más D ,- en donde dicho anillo heteroarilo es un anillo de 6 miembros enlazado por carbono que contiene de 1 a 2 átomoe de nitrógeno o un anillo de 5 miembroe enlazado por carbono que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionadoe independientemente a partir de 0, N y S; y en donde si dicho anillo heteroarilo de 5 miembros contiene una porción -NH- ese nitrógeno puede eer eubstituido opcionalmente por un grupo seleccionado a partir de G; iii) un grupo heterocíclico de 4 a 8 miembros enlazado por nitrógeno substituido opcionalmente en un carbono del anillo por uno o más D y en donde si el grupo heterocíclico contiene una porción -NH- ese nitrógeno puede ser substituido opcionalmente por un grupo seleccionado a partir de G; R3 ee alquiloC?-6 opcionalmente eubstituido por uno o más A, cicloalquiloC3.7 opcionalmente subetituido por uno o más A, fenilo opcionalmente subetituido por uno o máe D, fenilalquiloC?-6 opcionalmente substituido por uno o más D, un anillo heterocíclico de 6 miembros enlazado por carbono que contiene de 1 a 2 átomos de nitrógeno opcionalmente substituidos en el carbono del anillo por uno o más D, o un anillo heteroarilo de 5 miembros enlazado por carbono que contiene de 1 a 3 heteroátomoe seleccionados independientemente a partir de 0, N y S opcionalmente substituido en el carbono del anillo por uno o más D y en donde si dicho anillo heteroarilo de 5 miembroe contiene una porción -NH- eee nitrógeno puede eer eubetituido opcionalmente por un grupo eeleccionado a partir de G; A ee eeleccionado de hidroxi, amino, halo, carboxi, N- (alquiloC?-4) amino , N, -di- (alquiloC?-4) amino, carbamoilo, y alcoxiC?-6 ; D ee eeleccionado a partir de: i) -Xa-Rc en donde Xa ee un enlace directo, -0-, -S-, - SO- , S02-, -CO- NRaS02- -NRaCO-, -NRd-C0NRe-, -NRd- ó C0NRd- ; en donde Rd y Re son independientemente hidrógeno o alquiloCi-4 eubetituido opcionalmente por uno o más hidroxi o alcoxiC?-4,- y Rc es seleccionado a partir de hidrógeno o alquiloC?-6 opcionalmente substituido por uno o máe de hidroxi o alcoxiC?-4; ii) un Het de 4 a 8 miembroe el cual es substituido opcionalmente en el carbono del anillo por uno o más grupos seleccionados a partir de hidroxi, halo, alcoxiC?-4, alquiloC?-4, o ciano y en donde si dicho Het de 4 a 8 miembros contiene una porción -NH- eee nitrógeno puede eer eubstituido opcionalmente por un grupo eeleccionado a partir de G; iii) -Xa-alquiloC1-6-Xb-Rc en donde Xa y Rc son tal y como se definieron anteriormente, y X es -S-, -SO-, ó - S02-; iv) ciano o halo; y v) -Xc-Rf en donde Xc es -C(0)- ó -S02- y Rf ee un grupo heterocíclico de 4 a 8 miembroe enlazado por nitrógeno subetituido opcionalmente en un carbono del anillo por uno o máe grupos seleccionados a partir de hidroxi, halo, alcoxiC?-4, alquiloC?-4, o ciano y en donde si el grupo heterocíclico contiene una porción -NH- ese nitrógeno puede ser subetituido opcionalmente por un grupo eeleccionado a partir de G; G ee eeleccionado a partir de alquiloC?-6 opcionalmente subetituido por uno o máe A, alcanoiloC?-6 opcionalmente subetituido por uno o máe A, alquilsulfoniloCi-6 opcionalmente substituido por uno o más A, alcoxicarboniloCi-6 opcionalmente eubstituido por uno o más A, carbamoilo, N- ( alquiloC?-6) carbamoilo opcionalmente substituido por uno o más A, N- ( alquiloC?-6) 2carbamoilo substituido opcionalmente por uno o más A y benzoilo opcionalmente substituido por uno o más; y R4 es hidrógeno o flúor; o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vi vo del mismo.
2.- Un compuesto de la fórmula (I) tal y como se deecribe en la reivindicación 1, en donde n es 2 o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vi vo del mismo.
3.- Un compuesto de la fórmula (I) tal y como se describe en cualquiera de lae reivindicaciones 1 ó 2, en donde R1 ee metilo, cloro, o flúor o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vi vo del mismo.
4.- Un compuesto de la fórmula (I) tal y como se describe en cualquiera de lae reivindicaciones 1 al 3 , en donde R2 ee cloro, flúor, bromo, yodo, nitro, amino, metoxi, acetilamino, hidroxi, alquilsulfaniloC?_4 (opcionalmente substituido por hidroxi), alquilsulfiniloCj. 4, alquilsulfoniloC?-4 , N- (alquiloC?-4) amino (opcionalmente substituido por hidroxi, metoxi, dimetilamino o carbamoilo), morfolino, 4 - acetilpiperazin-1-ilo, tiomorfolino, 1-oxotiomorfolino, 1 , 1 -dioxotiomorfolino, bencilamino, fenoxi, fenilsulfañilo (opcionalmente substituido por N- (alquiloC?-4 ) 2carbamoilo) o fenilsulfinilo (opcionalmente substituido por N- (alquiloC?- ) 2carbamoilo) o una eal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vi vo del mismo.
5.- Un compuesto de la fórmula (I) tal y como se describe en cualquiera de lae reivindicaciones 1 al 4, en a-.- I i 1^ , . donde R3 es metilo, etilo (opcionalmente subetituido por hidroxi), ieopropilo, butilo (opcionalmente eubetituido por hidroxi), fenilo [opcionalmente eubstituido por halo, N,N- dimetilcarbamoilo , N-meti 1 -N-et ilcarbamoilo, N-met ilcarbamoi lo , N-etilcarbamoilo, etilamino (opcionalmente subetituido por hidroxi), mesilo, azetidinilcarbonilo, morfolinocarbonilo o pirrolidinilcarbonilo (opcionalmente subetituido por hidroxi)] o piridilo enlazado por carbono [opcionalmente eubetituido por amino] o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vi vo del mismo.
6.- Un compuesto de la fórmula (I) tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones del 1 al 5, en donde R4 es hidrógeno o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vi vo del mismo.
7.- Un compuesto de la fórmula (I) seleccionado a partir de: (R) -N- [2-Cloro-3- ( 1 -oxotiomorfolino) -4- (etilsulfonil) fenil] - 2 -hidroxi -2 -metil-3 ,3,3-trifluoropropanamida ; (R) -N- [2-Cloro-3- ( 1 -oxotiomorfolino) -4-( i sopropil sul fonil ) fenil] -2 -hidroxi -2 -metil-3, 3, 3-trif luoropropanamida ; (R) -N- [2 -Cloro- 3- (1, 1 -dioxotiomorfolino) -4- (metilsulfonil) fenil] - 2 -hidroxi -2 -met il -3 ,3,3- trifluoropropanamida; (R) -N- [2 -Cloro- 3- (1 , 1 -dioxotiomorfolino) -4- (etil sulfonil) fenil] -2 -hidroxi -2 -metil-3 ,3,3- trifluoropropanamida ,- (R) -N- [2 -Cloro- 3- (1 , 1 -dioxotiomorfolino) -4- ( isopropileulfonil ) fenil] -2 -hidroxi -2-metil-3, 3, 3- trifluoropropanamida; (R) -N- (2-Cloro-4-etilsulfonil-3-metilsulfanilfenil) -2 hidroxi -2- etil-3, 3, 3 -trif luoropropanamida ; (R) -N- (4-Meeil-3-metilsulfanil-2-clorofenil) -2-hidroxi-2-metil-3 , 3 , 3 -trifluoropropanamida ; (R) -N- [2 -Cloro- 3- (4 - acet ilpiperazin- 1-il ) -4- (etilsulfonil) fenil] -2 -hidroxi -2 -met il -3 ,3,3-tri f luoropropanamida ; (R) -N- {2 -Cloro- 3- [1- (4 -acetil ) piperazinil] -4- (metilsulfonil) fenil} -2 -hidroxi -2 -metil-3 ,3,3-trifluoropropanamida ; (R) -N- [2 -Cloro- 3 -morfol ino- 4- (met i 1 sulfonil ) fenil] -2-hidroxi-2 -metil-3, 3, 3 -trifluoropropanamida ; (R) -N- [2-Cloro-3- (4 -acet ilpiperazin- 1- il ) -4-( isopropileulfonil ) fenil] -2 -hidroxi -2 -metil -3,3,3-trifluoropropanamida; y (R) -N- [2-Cloro-3-morfolino-4- ( ieopropil sulfonil) fenil] -2 -hidroxi -2-metil-3, 3, 3- trif luoropropanamida ; o una eal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vi vo del mismo.
8.- Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) tal y como se describe en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vi vo del mismo, cuyo proceso (en el cual loe grupoe variablee eon tal y como se definen para la fórmula (I) al menos que se indique lo contrario) el cual comprende : (a) deeprotección de un compuesto protegido de la fórmula (II) : en donde Pg es un grupo protector de alcohol: (b) oxidación de un compuesto de la fórmula (III) : (III) ic) compuestos de acoplamiento de la fórmula (IV) (IV) con un ácido de la fórmula (V) : en donde X es OH; (d) el acoplamiento de una anilina en la fórmula (IV) con un derivado ácido activado de la fórmula (V) ; y posteriormente de eer necesario: -.?í i) convertir un compuesto de la fórmula (I) en otro compueeto de la fórmula (I); ii) remover cualesquiera grupos protectores; o iii) formar una sal farmacéuticamente aceptable o un éeter hidrolizable in vi vo .
9.- Una composición farmacéutica la cual comprende un compuesto de la fórmula (I) tal y como se deecribe en cualquiera de lae reivindicacionee del 1 al 7, o una eal farmacéuticamente aceptable o un éeter hidrolizable in vi vo del miemo en aeociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
10.- Un compueeto de la fórmula (I) tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones del 1 al 7, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éeter hidrolizable in vi vo del miemo para usarse en un método de tratamiento por medio de terapia de un cuerpo humano o animal .
11.- El uso de un compuesto de la fórmula (I) tal y como se describe en cualquiera de lae reivindicacionee del 1 al 7, o una eal farmacéuticamente aceptable o un éeter hidrolizable in vi vo en donde la aplicación de un medicamento para uearse en el tratamiento de la diabetes melitus, la enfermedad vascular periférica y la isquemia al miocardio en un animal de sangre caliente tal como un ser humano.
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