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MXPA01012265A - Hidroxiamidas de acidos 3-(arilsulfonilamino)-tetrahidropiran-3-carboxilicos. - Google Patents

Hidroxiamidas de acidos 3-(arilsulfonilamino)-tetrahidropiran-3-carboxilicos.

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Publication number
MXPA01012265A
MXPA01012265A MXPA01012265A MXPA01012265A MXPA01012265A MX PA01012265 A MXPA01012265 A MX PA01012265A MX PA01012265 A MXPA01012265 A MX PA01012265A MX PA01012265 A MXPA01012265 A MX PA01012265A MX PA01012265 A MXPA01012265 A MX PA01012265A
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MX
Mexico
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alkyl
aryl
alkoxy
heteroaryl
amino
Prior art date
Application number
MXPA01012265A
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English (en)
Inventor
Lawrence Alan Reiter
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
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Publication date
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
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Abstract

Un compuesto de formula (ver formula) en la que R1, R2, R3, R4 y Q son como se han definido antes, que es util en el tratamiento de la artritis (incluyendo osteroartritis y artritis reumatoide), el cancer y otras enfermedades ademas, los compuestos de la presente invencion se pueden usar en terapia de combinacion con farmacos antlinflamatorios no estereoideos (AINE), inhibidores de COX-2 y analgesicos convencionales, y en combinacion con farmacos citotoxicos como adriamicina, daunomicina, cis-platino, etoposido, taxo1, taxotero y otros alcaloides, como vincristina, en el tratamiento del cancer.

Description

HIDR0X1A IDAS PE ÁCIDOS 3 ARILSULFONILAMINO)- TETRAHlPROPIRAN-3-CARBOXILlCOS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a derivados hidroxiamida de ácidos 3-(arilsulfonilamino)-tetrahidropiran-3-carboxílicos, y a composiciones farmacéuticas y procedimientos de tratamiento de la inflamación, el cáncer, así como de otros trastornos. Los compuestos de la presente invención son inhibidores de las cinc metaloendopeptidasas, en especial las que pertenecen a las subfamilias de metaloproteinasa de la matriz (también denominadas MMP o matrixina) y de reprolisina (también conocida como adamilsina) de las metzincinas (Rawlings, et al.. Methods in Enzvmology. 248, 183-228 (1995) y Stocker, et §1, Protein Science. 4, 823-840 (1995)). La subfamilia de enzimas MMP, cuenta en la actualidad con diecisiete miembros (MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-7, MMP-8, MMP-9, MMP- 10, MMP-11, MMP-12, MMP-13, MMP-14, MMP-15, MMP-16, MMP-17, MMP- 18, MMP-19 y MMP-20). La mayoría de las MMP son bien conocidas por su función en la regularización de la renovación de las proteínas de la matriz extracelular y como tales desempeñan importantes funciones en los procesos fisiológicos normales como la reproducción, el desarrollo y la diferenciación. Además, las MMP se expresan en muchas situaciones patológicas en las qu© Además, las MMP se expresan en muchas situaciones patológicas en las que se produce una renovación anómala del tejido conectivo. Por ejemplo, la MMP-13, una enzima con una potente actividad para degradar el colágeno tipo II (el principal colágeno en el cartílago), ha demostrado que se sobreexpresa en el cartílago osteoartrítico (Mitchell, et al.. J. Clin. Invest.. 97, 761 (1996)). Otras MMP (MMP-2, MMP-3, MMP-8, MMP-9, MMP-12) también se sobreexpresan en el cartílago osteoartrítico y cabe esperar que la inhibición de algunas o todas estas MMP ralentice o bloquee la pérdida acelerada de cartílago típica de enfermedades de las articulaciones como la osteoartritis o la artritis reumatoide. Las reprolisinas de mamífero se conocen como ADAM (del inglés A Disintegrin And Metalloproteinase) (Una disintegrina y metaloproteinasa (Wolfberg, et al.. J. Cell. Biol.. 131 , 275-278 (1995)) y contienen un dominio de disintegrina junto a un dominio del tipo de las metaloproteinasas. Hasta la fecha, se han identificado veintitrés ADAM distintas. La ADAM-17, también conocida como enzima conversora del factor alfa de necrosis tumoral (TACE) es la ADAM mejor conocida. La ADAM- 17 (TACE) es responsable de la escisión del factor de necrosis tumoral alfa unido a las células (TNF-a, también conocido como caquectina). Se sabe que el TNF-a está implicado en muchas enfermedades infecciosas y autoinmunes (W. Friers, FEBS Letters. 285, 199 (1991)). Además, se ha demostrado que el TNF-a es el mediador principal de la respuesta inflamatoria observada en la septicemia y el choque séptico (Spooner, et al.. Clinical Immunoloav and Immunopatholoav, 62, Sil (1991)). Existen dos formas de TNF-a, una proteína de membrana tipo II de masa molecular relativa 26.000 (26 kD) y una forma soluble de 17 kD generada a partir de las proteínas unidas a las células por escisión proteolítica específica. La forma soluble de 17 kD del TNF-a es liberada por las células y se asocia a los efectos perjudiciales del TNF-a. Esta forma de TNF-a también puede actuar en sitios alejados del lugar de la síntesis. Así, los inhibidores de la TACE evitan la formación de TNF-a soluble y previenen los efectos perjudiciales del factor soluble. Los compuestos seleccionados de la invención son potentes inhibidores de la agrecanasa, una enzima importante en la degradación del agrecano del cartílago. Se cree también que la agrecanasa es una ADAM. La pérdida de agrecano de la matriz del cartílago es un factor importante en la progresión de enfermedades de las articulaciones como osteoartritis y artritis reumatoide y es de esperar que la inhibición de agrecanasa ralentice o bloquee ia pérdida de cartílago en estas enfermedades. Otras ADAM que han demostrado expresión en situaciones patológicas incluyen ADAM TS-1 (Kuno et al.. J. Biol. Chem.. 272, 556-562 (1997)) y ADAM 10, 12 y 15 (Wu, et al.. Biochem. Biophvs. Res. Comm.. 235, 437-442 (1997). Como reconocimiento de la expresión, se apreciará que la asociación de substratos fisiológicos y enfermedad de las ADAM aumenta la importancia de la función inhibidora de esta clase de enzimas. Es conocido que diferentes combinaciones de MMP y ADAM se expresan en diferentes situaciones patológicas. Como tales, para determinadas enfermedades individuales pueden preferirse inhibidores con selectividades específicas para determinadas ADAM y/o MMP. Por ejemplo, la artritis reumatoide es una enfermedad inflamatoria de las articulaciones caracterizada por niveles excesivos de TNF y por la pérdida de los constituyentes de la matriz de la articulación. En este caso, la terapia preferida puede ser un compuesto que inhiba la TACE y la agrecanasa, además de la MMP, tal como MMP-13. Por el contrario, en una enfermedad de las articulaciones menos inflamatoria como la osteoartritis, pueden preferirse los compuestos que inhiban las MMP que degradan la matriz como MMP-13, pero no la TACE. Los inhibidores de la metaloproteinasa de la matriz y de la reprolisina son bien conocidos en la bibliografía. Especialmente, la publicación de patente europea 606.046, publicada el 13 de julio de 1994, se refiere a ciertos inhibidores heterocíclicos de las MMP. La patente de los Estados Unidos 5.861.510, expedida el 19 de enero de 1999, se refiere a ácidos ariisulfonilaminohidroxámicos cíclicos que son útiles como inhibidores de las MMP. La publicación del documento PCT W098/34918, publicado el 13 de agosto de 1998, se refiere a ácidos hidroxámicos heterocíclicos que incluyen iti- a. ii.á¿t:rt¡rk j^jg¡ £|^2 ? MtaiS?????Í?Jitá iSai^?t^tálMái ciertos compuestos dialquil sustituidos, que son útiles como inhibidores de las MMP. Las publicaciones de documentos PCT WO 96/27583 WO 98/07697, publicados el 7 de marzo de 1996 y el 26 de febrero de 1998, respectivamente, se refieren a ácidos arilsulfonilhidroxámicos. La publicación del documento PCT WO 98/03516, publicada el 29 de enero de 1998 se refiere a fosfinatos con actividad frente a la MMP. La publicación del documento PCT 98/33768, publicado el 6 de agosto de 1998, se refiere a ácidos ariisulfonilaminohidroxámicos con el N no sustituido. La publicación del documento PCT WO 98/08825, publicado el 5 de marzo de 1998, se refiere a ciertos inhibidores de las MMP heterocíclicos. Cada una de las publicaciones y solicitudes anteriormente citadas se incorpora en la presente memoria como referencia en su totalidad.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula ii ¡Lá.&A..ri,..ik*¿ .. *^^^^^^¡jjß^£^^^^^^^a ^^^^^^^^^^^^^^^^ •^^j^y^j^Si en la que la línea de trazos representa un doble enlace opcional, cada uno de R1, R2, R3 y R4 se selecciona independientemente del grupo formado por hidrógeno, hidroxi-, alquilo C.,-C6-, alcoxi C C6, (alcoxi CrC6) (alcoxi C C6)-, (alquil C1-C6)2amino (alcoxi CrC6)-, (alquil C,-C6)tio, (aril Cß-C10) (alcoxi CrC6)-, (heteroaril C2-C9) (alcoxi (aril C6-C10) (alquil Cr C6)tio-, (heteroaril C2-C9) (alquil C C6)tio-, hidroxi(alquilo C1-C6)-, (aril C6-C10) (alquilo (heteroaril C2-C9) (alquilo C,-C6)-, (alcoxi C C6) (alquilo C,-Cg)-, (aril C C6) (alcoxi C C6) (alquilo C C6)-, (heteroaril C2-C9) (alcoxi C C6) (alquilo C-i-Cg)-, (alquil C C6)amino(alquilo (aril C,-C6)2amino(alqu¡lo CrC6)-, [(aril C6-C10) (alquil C C6)] (alquil C C6)amino(alquilo CrC6)-, arilo C6-C10, [(heteroaril C2-C9) (alquil C1-C6)]amino (alquilo C1-C6), heteroarilo C2-C9 y [(heteroaril C2-C9) (alquil (alquil C Cg)amino(alquilo C,-C6)-; estando cada uno de dichos restos arilo C6-C10 o heteroarilo C2-C9 de dichos (aril C6-C10) (alcoxi C C6)-, (heteroaril C2-C9) (alcoxi C,-C6)-, (aril C6-C10) (alquil G,-C6)tio-, (heteroaril C2-C9) (alquil CrCgJtio-, (aril C6-C10) (alquilo C C6)-, (heteroaril C2-C9) (alquilo C.,-C6}-, (aril C6-C10) (alcoxi C C6) (alquilo (heteroaril C2-C9) (alcoxi CrC6) (alquilo C1-C6)-, [(aril C6-C10) (alquil C,-C6)]amino (alquilo [(aril C6-C10) (alquil C C6)] (alquil C1-C6)amino (alquilo C1-C6)-, arilo C9-C10, [(heteroaril C2-C9) (alquil C Cg)]amino(alquilo C,-C6)-, heteroarilo C2-C9 y [(heteroaril C2-C9) (alquil C.,-C6)] (alquil C,-C6)]amino(alquilo opcionalmente sustituidos en cualquiera de los átomos de carbono de anillo que pueden formar un enlace adicional mediante It-fe-AAAJ-i -ik-.., *.****. . ^„, ..._ . ...... *^.n. ...».. ^ .a..-.,...| |lf|T rn ¡omj^jjlj! uno o más sustituyentes por anillo, lo más preferible, de uno a tres sustituyentes en el anillo terminal (es decir, el anillo más alejado del punto de unión), seleccionados independientemente de fluoro, cloro, ciano, nitro, trifluorometilo, alcoxi C1-C6, ariloxi C6-C10, trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo C,-C6; o R1 puede tomarse junto con R2 formando un grupo carbonilo; o R3 puede tomarse junto con R4 formando un grupo carbonilo; Q es alquilo arilo C6-C10, heteroarilo C2-C9, (ariloxi C6-C10) (alquilo C Cg), (ariloxi C6-C10) (arilo C6-C10), (ariloxi C6-C10) (heteroarilo C2-C9), (aril C6-C10) (alquilo C C6), (aril C6-C10) (arilo C6-C10), (aril C6-C10) (heteroarilo C2-C9), (aril C6-C10) (aril C6-C10) (alquilo C C6), (aril C6-C10) (aril C6-C10), (arilo C6-C10), (aril C6-C10) (aril C6-C10) (heteroarilo C2-C9), (heteroaril C2-C9) (alquilo C1-C6), (heteroaril C2-C9) (arilo C6-C10), (heteroaril C2-C9) (heteroarilo C2-C9), (aril C6-C10) (alcoxi (aril C6-C10) (alcoxi C,-C6) (arilo C6-C10), (aril C6-C10) (alcoxi C C6) (heteroarilo C2-C9), (heteroariloxi C2-C9) (alquilo C1-C6), (heteroariloxi C2-C9) (arilo C6-C10), (heteroariloxi C2-C9) (heteroarilo Cg-Cg), (heteroaril C2-C9) (alcoxi C C6) (alquilo (heteroaril C2-C9) (alcoxi C C6) (arilo C6-C10) o - (heteroaril C2-C9) (alcoxi C,-C6) (heteroarilo C2-C9); estando cada uno de dichos restos arilo C6-C10 o heteroarilo C2-C9 de dichos arilo C6-C10, heteroarilo C2-C9, (ariloxi C6-C10) (alquilo C C6), (ariloxi C6-C10) (arilo C6-C10), (ariloxi C6-C10) (heteroarilo C2-C9), (aril C6-C10) (alquilo C C6), (aril C6-C10) (arilo C6-C10), (aril C6-C10) (heteroarilo C2-C9), (aril Í¡ á?ilkA'*~* fr- ? -í -jfeitafc»— -- - '+- - niiiir . i ?/r? ? É? úmMi^ i?á ii? É MííiMh C6-C10) (aril C6-C10) (alquilo C C6), (aril C6-C10) (aril C6-C10), (ariio C6-C10), (aril C6-C10) (aril C6-C10) (heteroarilo C2-C9), (heteroaril C2-C9) (alquilo CrC6), (heteroaril C2-C9) (arilo C6-C10), (heteroaril C2-C9) (heteroarilo C2-C9), (aril C6- C10) (alcoxi C C6) (alquilo C Cg), (aril C6-C10) (alcoxi C C6) (arilo C6-C10), (aril C6-C10) (alcoxi C C6) (heteroarilo C2-C9), (heteroariloxi C2-C9) (alquilo C ), (heteroariloxi C2-C9) (arilo C6-C10), (heteroariloxi C2-C9) (heteroarilo C2-C9), (heteroaril C2-C9) (alcoxi CrC6) (alquilo (heteroaril C2-C9) (alcoxi C,-C6) (arilo C6-C10) o (heteroaril C2-C9) (alcoxi C C6) (heteroarilo C2-C9) opcionalmente sustituido en cualquiera de los átomos de carbono de anillo que pueden formar un enlace adicional mediante uno o más sustituyentes por anillo, lo más preferible, de uno a tres sustituyentes en el anillo terminal (es decir, el anillo más alejado del punto de unión), seleccionados de forma independiente de fluoro, cloro, bromo, alquilo C C6, alcoxi C C6, perfluoro(alquilo C C3) (preferiblemente, trifluorometilo), perfluoro(alcoxi C C3) (preferiblemente, trifluorometoxi o difluorometoxi) y ariloxi C6-C10; con la condición de que cuando la línea de trazos es un doble enlace, entonces uno de R1 o R2 y uno de R3 o R4 no está presente; con la condición de que cuando uno de R1 o R2 es hidroxi, el otro no puede ser hidroxi, alcoxi C C6, (alcoxi C,-C6) (alcoxi CrCg)-, (alquil G,- C6)2amino (alcoxi C Cg)-, (alquil C CgJtio-, (aril C6-C10) (alcoxi (heteroaril C2-C9) (alcoxi C,-C6)-, (aril C6-C10) (alquil C C6)t¡o- o (heteroaril C2- C9) (alquil CrC6)tio-; y con la condición de que cuando uno de R3 o R4 es hidroxi, el otro no puede ser hidroxi, alcoxi C C6, (alcoxi C C6) (alcoxi C,-C6)-, (alquil C C6)2amino (alcoxi C C6)-, (alquil (heteroaril (aril C6-C10) (alquil C C6)tio- o (heteroaril C2-C9) (alquil o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos de fórmula I contienen centros quirales y, por lo tanto, existen en diferentes formas enantioméricas. Esta invención se refiere a todos los isómeros ópticos, tautómeros, enantiómeros, diastereoisómeros y estereoisómeros de los compuestos de la fórmula I y sus mezclas. Un grupo de isómeros preferidos incluye los siguientes, que incluyen tanto los estereoisómeros I' (derivados de materiales de partida L-serina) como los I" (derivados de materiales de partida de D-serina): y El término "alquilo" tal como se usa en la presente memoria, a no ser que se indique de otro modo, incluye radicales hidrocarburo monovalentes saturados con restos lineales, ramificados o cíclicos, o combinaciones de los M» «a. .»*-, .- » » >---->ÍIÉ- ^^^ mismos, opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes adecuados como los definidos más adelante.
El término "alcoxi" tal como se usa en la presente memoria, incluye grupos O-alquilo en los que "alquilo" se define como antes, opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes adecuados como los definidos más adelante.
El término "[(aril C6-C10) (alquil tal y como se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo de fórmula arilo — alquilo- N N-- aiquilo- H El término "[(aril C6-C10) (alquil C C6)] (alquil C,-C6)amino(alquilo C|-C6)-", tal y como se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo de fórmula arilo — alquilo^ ^alquilo I alquilo El término "[(heteroaril C2-C9) (alquil C,-Cß)]amino (alquilo C,-C6)- ", tal y como se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo de fórmula heteroarilo— alquilov "^ — alquilo — H ? El término "[(heteroaril C2-C9) (alquil CrC6)] (alquil Cr C6)amino(alquilo C,-C6)-", tal y como se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo de fórmula heteroarilo El término "arilo", tal y como se usa en la presente memoria, a no ser que se indique de otro modo, incluye un radical orgánico derivado de un hidrocarburo aromático por la eliminación de un hidrógeno, como fenilo o naftilo, opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo formado por fluoro, cloro, ciano, nitro, trifluorometilo, alcoxi ariloxi C6-C10, trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo C,-Cg. El término "heteroarilo", tal como se usa en la presente memoria, a no ser que se indique de otro modo, incluye un radical orgánico derivado de un compuesto heterocíclico aromático por eliminación de un hidrógeno, como piridilo, furilo, pirrolilo, tienilo, isotiazolilo, imidazolilo, benzoimidazolilo, tetrazolilo, pirazinilo, pirimidilo, quinolilo, isoquinolilo, benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, pirazolilo, indolilo, isoindolilo, purinilo, carbazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo o benzoxazolilo, opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes adecuados como los definidos más adelante, tales como fluoro, cloro, trifluorometilo, alcoxi C Cg, ariloxi C6-C10, trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo C C6. íii-álí??eiu?MtS.?, . JM-Ml- ,. «.».^.-t^.^ . . . -, .« » - .„ ^.-^..->,.^_...^..^ ?|m||,,|r M "Un sustituyente adecuado" se refiere a un grupo funcional, química o farmacéuticamente aceptable, es decir, un resto que no anule la actividad inhibidora de los compuestos de la invención. Tales sustituyentes adecuados se pueden ser seleccionados de forma rutinaria por los técnicos en la materia. Ejemplos ilustrativos de sustituyentes adecuados incluyen, aunque sin estar limitados a los mismos, grupos halógeno, grupos perfluoroalquilo, grupos perfluoroalcoxi, grupos alquilo, grupos hidroxi, grupos oxo, grupos mercapto, grupos alquiltio, grupos alcoxi, grupos arilo o heteroarilo, grupos ariloxi o heteroariloxi, grupos aralquilo o heteroarilo, grupos aralcoxi o heteroaralcoxi, grupos carboxi, grupos amino, grupos alquil- y dialquilamino, grupos carbamoílo, grupos alquilcarbonilo, grupos dialquilaminocarbonilo, grupos arilcarbonilo, grupos ariloxicarbonilo, grupos alquilsulfonilo y grupos ariisulfonilo y grupos similares. Compuestos preferidos de fórmula I incluyen aquellos en los que Q es arilo C6-C10, (aril C6-C10) (arilo C6-C10)-, (ariloxi C6-C10) (arilo C6-C10)-, (ariloxi C6-C10) (heteroarilo C2-C9)-, (heteroarilo C2-C9)-, (heteroaril C2-C9) (heteroarilo C2-C9)-, (aril C6-C10) (heteroarilo C2-C9)-, (heteroaril C2-C9) (arilo C6- C10)-, (heteroariloxi C2-C9) (arilo C6-C10)-, (aril C6-C10) (alcoxi C C6) (arilo C6- C10)- o (heteroaril C2-C9) (alcoxi (arilo C6-C10)-, opcionalmente sustituidos.
Otros compuestos preferidos de fórmula I incluyen aquellos en los que Q es (ariloxi C6-C10) (arilo C6-C10)- o (aril C6-C10) (alcoxi C,-C6) (arilo C6- C10)-, opcionalmente sustituidos. Otros compuestos preferidos de fórmula I incluyen los compuestos en los que R1 o R2 es alquilo hidroxi-(alquilo C C6)-, (aril C6-C10) (alquilo C1-C6)-, (heteroaril C2-C9) (alquilo C1-C6)-, (alcoxi C C6) (alquilo C C6)-, (aril C6-C10) (alcoxi CrC6) (alquilo C,-C6)-, (heteroaril C2-C9) (alcoxi C C6) (alquilo C C6)-, (alquil C1-C6)amino(alquilo C,-C6)-, (alquil G,- C6)2amino(alquilo [(aril C6-C10) (alquil C,-C6)]amino(alquilo CrC6)-, [(aril C6-C10) (alquil C C6)] (alquil C1-C6)amino(alquilo C C6)-, arilo C6-C10, [(heteroaril C2-C9) (alquil C C6)]amino(alquilo C C6)-, heteroarilo C2-C9 o [(heteroaril C2-C9) (alquil (alquil C C6)amino(alquilo Una subclase de compuestos de fórmula I de interés particular incluye los compuestos en los que R1 o R2 es alquilo hidroxi (alquilo C C6)-, (aril C6-C10) (alquilo (heteroaril C2-C9) (alquilo C,-C6)-, (alcoxi C,- C6) (alquilo CrC6)-, (aril C6-C10) (alcoxi (alquilo CrC6)-, (heteroaril C2-C9) (alcoxi (alquilo C,-C6)-, arilo C6-C10 o heteroarilo C2-C9. Otra subclase de compuestos de fórmula I de interés particular incluye los compuestos en los que R1 o R2 es alquilo C C6, (aril C6-C10) (alquilo CrC6)-, (heteroaril C2-C9) (alquilo C1-C6)-, arilo C6-C10 o heteroarilo C2- C9.
Otra subclase de compuestos de fórmula I de interés particular incluye los compuestos en los que R1 o R2 es alquilo C Cg, arilo C6-C10 o heteroarilo C2-C9. Otra subclase de compuestos de fórmula I de interés particular incluye los compuestos en los que R1 o R2 es hidroxi (alquilo C C6)-, (alcoxi (alquilo C C6)-, (aril C6-C10) (alcoxi C C6) (alquilo CrCg)-, o (heteroaril C2-C9) (alcoxi CrC6) (alquilo C-rCg)-. Otra subclase de compuestos de fórmula I de interés particular incluye los compuestos en los que R1 o R2 es (alcoxi C,-C6) (alquilo C C6)-. Otra subclase de compuestos de fórmula I de interés particular incluye los compuestos en los que R1 o R2 es alcoxi C,-C6, (alcoxi (alcoxi C|-C6)-, (alquil C1-C6)2amino(alcox¡ C Cg)-, (alquil (aril C6-C10) (alcoxi (heteroaril C2-C9) (alcoxi (aril C6-C10) (alquil C,-C6)tio- o (heteroaril C2-C9) (alquil C,-C6)tio. Otra subclase de compuestos de fórmula I de interés particular incluye los compuestos en los que R1 o R2 es alcoxi C C6, (alcoxi CrC6) (alcoxi C C6)- o (heteroaril C2-C9) (alcoxi Otra subclase de compuestos de fórmula I de interés particular incluye los compuestos en los que R1 o R2 es alcoxi (alcoxi C C6) (alcoxi Otra subclase de compuestos de fórmula I de interés particular incluye los compuestos en los que R3 o R4 es alquilo C C6, hidroxi-(alquilo C,- i»aA Mj-^ha.^.,t.at.j^-«...A... . .^.^-....^............ ..* . .......,.», ..«„.,,.,«. nti ntti??rii jl Júj^[tJinaaj_lJ_I__tI---ttiA C6)-, (aril C6-C10) (alquilo (heteroaril C2-C9) (alquilo C C6)-, (alcoxi C,-C6) (alquilo CrC6)-, (aril C6-C10) (alcoxi C C6) (alquilo C Cß)-, (heteroaril C2-C9) (alcoxi C C6) (alquilo (alquil C,-C6)amino(alquilo C Cg)-, (alquil C C6)2amino(alquilo C C6)-, [(aril C6-C10) (alquil C,-C6)]amino(alqu¡lo Ci-Cg)-, arilo C6-C10, [(aril C6-C10) (alquil C Cß)] (alquil C C6)amino(alquilo heteroarilo C2-C9, [(heteroaril C2-C9) (alquil C C6)]amino(alquilo C C6)-, o [(heteroaril C2-C9) (alquil C C6)] (alquil C CgJaminoíalquilo CrC6)-. Otra subclase de compuestos de fórmula I de interés particular incluye los compuestos en los que R3 o R4 es alquilo hidroxi-(alquilo C C6)-, (aril C6-C10) (alquilo C C6)-, (heteroaril C2-C9) (alquilo CrC6)-, (alcoxi C C6) (alquilo (aril C6-C10) (alcoxi C,-C6) (alquilo (heteroaril C2-C9) (alcoxi C C6) (alquilo arilo C6-C10 o heteroarilo C2-C9. Otra subclase de compuestos de fórmula I de interés particular incluye los compuestos en los que R3 o R4 es alquilo (aril C6-C10) (alquilo C C6)-, (heteroaril C2-C9) (alquilo C|-C6)-, arilo C6-C10 o heteroarilo C2-c9. Otra subclase de compuestos de fórmula I de interés particular incluye aquellos compuestos en los que R1 o R2 es alquilo arilo C6-C10 o heteroarilo C2-C9. Otra subclase de compuestos de fórmula I de interés particular incluye los compuestos en los que R3 o R4 es hidroxi (alquilo C,-C6)-, (alcoxi ÍM¿k Jlá^k?~*? *».^^M 6L¿?~*.-*. ^ ... ..-.J-..^, .*... ..,--.^. ^..-.^-„^|H|a|MMll|ftjJ^lflt|L CrC6) (alquilo C C6)-, (aril C6-C10) (alcoxi C C6) (alquilo C C6)- o (heteroaril C2-C9) (alcoxi CrCg) (alquilo CrC6)-. Otra subclase de compuestos de fórmula I de interés particular incluye los compuestos en los que R3 o R4 es (alcoxi C,-C6) (alquilo C,-C6)-. Otra subclase de compuestos de fórmula I de interés particular incluye los compuestos en los que R3 o R4 es alcoxi C C6, (alcoxi (alcoxi C Cg)-, (alquil (alquil C C6)tio, (aril C6-C10) (alcoxi (heteroaril C2-C9) (alcoxi (aril C6-C10) (alquil C C6)tio- o (heteroaril C2-C9) (alquil C C6)tio. Otra subclase de compuestos de fórmula I de interés particular incluye los compuestos en los que R3 o R4 es alcoxi C C6, (alcoxi C C6) (alcoxi (aril C6-C10) (alcoxi C1-C6)- o (heteroaril C2-C9) (alcoxi C,-C6)-. Otra subclase de compuestos de fórmula I de interés particular incluye los compuestos en los que R3 o R4 es alcoxi C,-C6, o (alcoxi C C6) (alcoxi CrCg)-. Compuestos específicos preferidos de fórmula I incluyen la mezcla racémica y los isómeros R y S de los siguientes compuestos: Hidroxiamida del ácido 3-[4-(4- fluorofenoxi)bencenosulfonilamino] tetrahidropiran-3-carboxílico; e Hidroxiamida del ácido 3-[4-(4- clorofenoxi)bencenosulfonilamino] tetrahidropiran-3-carboxílico.
Otros compuestos de fórmula I incluyen la mezcla racémica y los isómeros R y S de los siguientes compuestos: Hidroxiamida del ácido 3-[4-(fenoxi)bencenosulfonilamino] tetrahidropiran-3-carboxílico; Hidroxiamida del ácido 3-[4-(4-piridiloxi)bencenosulfonilamino] tetrahidropiran-3-carboxíiico; Hidroxiamida del ácido 3-[4-(4-fluorofenil)bencenosulfonilamino] tetrahidropiran-3-carboxílico; Hidroxiamida del ácido 3-[4-(4-fluorofenilmetoxi)bencenosulfonilamino]tetrahidropiran-3-carboxílico; Hidroxiamida del ácido 3-[4-(fenilmetoxi)bencenosulfonilamino] tetrahidropiran-3-carboxílico; Hidroxiamida del ácido 3-[4-(4-fluorofeniletoxi)bencenosulfonilamino]tetrahidropiran-3-carboxílico; Hidroxiamida del ácido 3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-5-metil-tetrahidropiran-3-carboxílico; Hidroxiamida del ácido 3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-5-fenil-tetrahidropiran-3-carboxílico; Hidroxiamida del ácido 3-[4-(4-cloro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-6-metoxi-tetrahidropiran-3-carboxílico; Hidroxiamida del ácido 3-[4-(4-cloro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-6-etoxi-tetrahidropiran-3-carboxílico; Hidroxiamida del ácido 3-[4-(4-cloro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-6-(2-metoxietoxi)-tetrahidropiran-3-carboxílico; Hidroxiamida del ácido 3-[4-(4-cloro-fenox¡)-bencenosulfonilamino]-6-fenilmetoxi-tetrahidropiran-3-carboxílico; Hidroxiamida del ácido 3-[4-(2,4-difluoro-benciloxi)-bencenosulfonil-amino]-6-etiltio-tetrahidropiran-3-carboxílico; Hidroxiamida del ácido 3-[4-(2,4-difluoro-bencilox¡)-bencenosulfonil-amino]-6-propil-tetrahidropiran-3-carboxílico; Hidroxiamida del ácido 3-[4-(2,4-difluoro-benciloxi)-bencenosulfonil-amino]-6-(3-fenilpropil)-tetrahidropiran-3-carboxílico; Hidroxiamida del ácido 3-[4-(2,4-difluorobenciloxi)-bencenosulfonil-amino]-6-(2-hidroxietil)-tetrahidropiran-3-carboxílico; Hidroxiamida del ácido 3-[4-(2-cloro-4-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonil-amino]-6-(2-metoxietil)-tetrahidropiran-3-carboxílico; Hidroxiamida del ácido 3-[4-(2-cloro-4-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonil-amino]-6-(2-fenilmetoxietil)-tetrahidropiran-3-carboxílico; Hidroxiamida del ácido 3-[4-(2-cloro-4-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonil-amino]-6-fenil-tetrahidropiran-3-carboxílico; Hidroxiamida del ácido 3-[4-(2-cloro-4-fluoro-bencilox¡)-bencenosulfonil-amino]-6-(4-fluorofenil)-tetrahidropiran-3-carboxíl¡co; Hidroxiamida del ácido 3-[4-(2-cloro-4-fluoro-bencilox¡)-bencenosulfonil-amino]-6-(3-piridil)-tetrahidropiran-3-carboxílico; t H . <rtitftfrf Hf, „-, . -iiirfin iiii iii iinti n ti » niifluBi , l?i*??????¿ ^aj^¿m?g¡^^^^^m^^ Hidroxiamida del ácido 3-[4-(4-cloro-2-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonil-amino]-6-(3-hidroxipropil)-tetrahidropiran-3-carboxílico; Hidroxiamida del ácido 3-[4-(4-cloro-2-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonil-amino]-6-(3-etoxipropil)-tetrahidropiran-3-carboxílico; Hidroxiamida del ácido 3-[4-(4-cloro-2-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonil-amino]-6-(3-(2-feniletoxi)propil)-tetrahidropiran-3-carboxílico; Hidroxiamida del ácido 3-[4-(2-cloro-4-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonil-amino]-6-hidroxi-6-metil-tetrahidropiran-3-carboxílico; Hidroxiamida del ácido 3-[4-(2-cloro-4-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonil-amino]-6-hidroxi-6-fenil-tetrahidropiran-3-carboxílico; Hidroxiamida del ácido 3-[4-(2-cloro-4-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonil-amino]-6-(4-fluorofenil)-6-metoxi-tetrahidropiran-3-carboxílico; Hidroxiamida del ácido 3-[4-(2-cloro-4-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonil-amino]-6-hidroxi-6-(2-hidroxietil)-tetrahidropiran-3-carboxílico; Hidroxiamida del ácido 3-[4-(2-cloro-4-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonil-amino]-5,5-dimetil-tetrahidropiran-3-carboxílico; Hidroxiamida del ácido 3-[4-(2-cloro-4-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonil-amino]-5-hidroxi-5-metil-tetrahidrop¡ran-3-carboxílico; Hidroxiamida del ácido 3-[4-(4-cloro-fenox¡)-bencenosulfonilaminoj-5,6-dimetil-3,4-dihidro-2H-piran-3-carboxílico; Hidroxiamida del ácido 3-[4-(4-cloro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-5-metil-3,4-dihidro-2H-p¡ran-3-carboxílico; e Hidroxiamida del ácido 3-[4-(4-cloro-fenox¡)- bencenosulfonilamino]-6-metil-3,4-dihidro-2H-p¡ran-3-carboxíl¡co. La presente invención también se refiere a las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I. Los ácidos que se usan para preparar las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos anteriormente citados de ésta edición son aquellos que forman sales de adición de ácidos no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables como clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, lactato, citrato ácido, tartrato, bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato [es decir, 1 , 1 '-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)]. La invención también se refiere a las sales por adición de bases de los compuestos de fórmula I. Las bases químicas que se usan como reactivos para preparar las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I que son de naturaleza acida son aquellas que forman sales de adición de bases no tóxicas con dichos compuestos. Tales sales de adición de bases no tóxicas incluyen, aunque sin quedar limitadas a las mismas, las derivadas de cationes farmacológicamente como cationes de metales alcalinos (por ejemplo, calcio y magnesio), sales de amonio y por adición de aminas solubles en agua como N-metilglucamina (meglumina) y las sales de (alcanol inferior) amonio y otras sales de adición de bases de aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables. La presente invención incluye además compuestos marcados con isótopos, que son idénticos a los compuestos de Fórmula I, salvo por el hecho de que uno o más átomos están reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico normalmente encontrado en la forma natural. Ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la invención ¡ncluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, como 2H, 3H, 13C, 15N, 180, 17P, 3 P, 32P, S, 18F y 36CI , respectivamente. Los compuestos de la presente invención, sus profármacos y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o de dichos profármacos que contienen los isótopos anteriormente citados y/u otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de esta invención. Ciertos compuestos marcados con isótopos de la presente invención, por ejemplo, aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos como 3H y 14C, son útiles en ensayos de distribución de fármacos y/o tejidos substrato. Los isótopos tritio, es decir 3H, y carbono 14, es decir 1 C, son particularmente preferidos por su fácil preparación y detección. Además, la sustracción con isótopos más pesados como deuterio, es decir, 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas derivadas de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, mayor semivida in vivo o menores requerimientos de dosificación y, por lo tanto, se pueden referir en determinadas circunstancias. Los compuestos marcados con isótopos de Fórmula I de esta invención y sus profármacos pueden prepararse de forma general llevando a cabo los procedimientos descritos en los Esquemas y/o Ejemplos y Preparaciones expuestos más adelante, sustituyendo un reactivo no marcado con isótopos por un reactivo marcado con isótopos fácilmente disponible. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno seleccionado del grupo formado por artritis (incluyendo osteoartritis y artritis reumatoide), enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, enfisema, síndrome de disfunción respiratoria aguda, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad de Alzheimer, toxicidad en el transplante de un órgano, caquexia, reacciones alérgicas, hipersensibilidad alérgica por contacto, cáncer (tal como cáncer de tumores sólidos, incluyendo cáncer de mama y cáncer de colon, cáncer de pulmón y cáncer de próstata y procesos hematopoyéticos malignos, incluyendo leucemias y linfomas), ulceración de tejidos, restenosis, enfermedad periodontal, epidermólisis vesicular, osteoporosis, falta de firmeza en implantes de articulaciones artificiales, aterosclerosis (incluyendo ruptura de la placa aterosclerótica), aneurisma aórtico (incluyendo aneurisma aórtico abdominal y aneurisma aórtico cerebral), insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio, apoplejía, isquemia cerebral, traumatismo craneal, lesión de la médula espinal, trastornos neurodegenerativos (agudos y crónicos), trastornos autoinmunes, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, migraña, depresión, neuropatía periférica, dolor, angiopatía amiloide cerebral, potenciación nootrópica o cognitiva, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, angiogénesis ocular, lesión corneal, degeneración macular, curación anómala de heridas, quemaduras, diabetes, invasión tumoral, crecimiento de tumores, metástasis tumoral, cicatrices corneales, escleritis, SIDA, septicemia y choque séptico en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de Fórmula I o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, eficaz en tales tratamientos y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención se refiere también a una composición para el tratamiento de enfermedades caracterizadas por actividad de metaloproteinasa (preferiblemente MMP-13) y otras enfermedades caracterizadas por actividad de reprolisina de mamífero en un mamífero (preferiblemente, actividad de TACE o agrecanasa, lo más preferible actividad de TACE) en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, eficaz en dichos tratamientos y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención se refiere también a una composición farmacéutica para la inhibición de (a) metaloproteinasas de la matriz u otras metaloproteinasas implicadas en la degradación de la matriz , o (b) una ¿tg^ ^ ^ reprolisina de mamífero ( como agrecanasa o ADAM TS-1 , 10, 12, 15 y 17, lo más preferible ADAM-17) en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención se refiere también a un procedimiento para tratar un trastorno seleccionado del grupo formado por artritis (incluyendo osteoartritis y artritis reumatoide), enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, enfisema, síndrome de disfunción respiratoria aguda, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad de Alzheimer, toxicidad en el transplante de un órgano, caquexia, reacciones alérgicas, hipersensibilidad alérgica por contacto, cáncer (tal como cáncer de tumores sólidos, incluyendo cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de pulmón y cáncer de próstata y procesos hematopoyéticos malignos, incluyendo leucemias y linfomas), ulceración de tejidos, restenosis, enfermedad periodontal, epidermólisis vesicular, osteoporosis, falta de firmeza en implantes de articulaciones artificiales, aterosclerosis (incluyendo ruptura de la placa aterosclerótica), aneurisma aórtico (incluyendo aneurisma aórtico abdominal y aneurisma aórtico cerebral), insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio, apoplejía, isquemia cerebral, traumatismo craneal, lesión de la médula espinal, trastornos neurodegenerativos (agudos y crónicos), trastornos autoinmunes, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, migraña, depresión, neuropatía periférica, dolor, angiopatía amiloide cerebral, potenciación nootrópica o cognitiva, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, angiogénesis ocular, lesión corneal, degeneración macular, curación anómala de heridas, quemaduras, diabetes, invasión tumoral, crecimiento de tumores, metástasis tumoral, cicatrices corneales, escleritis, SIDA, septicemia y choque séptico en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de Fórmula I o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo eficaz para tratar dicho trastorno. La presente invención se refiere también a un procedimiento para el tratamiento de enfermedades caracterizadas por actividad de metaloproteinasa de la matriz (preferiblemente MMP-13) y otras enfermedades caracterizadas por actividad de reprolisina de mamífero (preferiblemente actividad de TACE o agrecanasa) lo más preferible actividad de TACE en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, eficaz para tratar dicho trastorno. El término "tratar" tal y como se usa en la presente memoria, se refiere a invertir, aliviar, inhibir el progreso de una enfermedad o trastorno al que se aplica el término, o prevenirlo, o de uno o más síntomas de dicha enfermedad o trastorno. El término "tratamiento" tal y como se usa en la presente memoria, se refiere a la acción de tratar, siendo "tratar" como se acaba de definir. La presente invención se refiere además a un procedimiento para la inhibición de (a) metaloproteinasas de la matriz u otras metaloproteinasas implicadas en la degradación de la matriz, o (b) una reprolisina de mamífero (como agrecanasa o ADAM TS-1 , 10, 12, 15 y 17, preferiblemente ADAM-17) en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención se refiere también a inhibidores con actividad de metaloproteinasa diferenciada. De forma específica, por ejemplo, la presente invención se refiere a un grupo preferido de compuestos de Fórmula I que inhiben de forma selectiva la metaloproteinasa-13 (MMP-13), preferiblemente respecto a la MMP-1. la presente invención se refiere además a procedimientos de tratamiento y a composiciones farmacéuticas de dichos inhibidores selectivos de MMP-13. Otro grupo de inhibidores preferidos de fórmula I que los inventores han podido identificar incluye aquellos que inhiben selectivamente la TACE preferentemente respecto a la MMP-1. Otro grupo de inhibidores preferidos de fórmula I que los inventores han podido identificar incluye moléculas que inhiben selectivamente la agrecanasa, preferentemente respecto a la MMP-1. Otro grupo de inhibidores preferidos que los inventores Jt-t-t- -iát-lA' - «• £*>.--'... . - ....,____- , J. .. .. _ .. __. ¿fc_,._...„6 ... »,-,.. — .-. -___!_*_.......».,_____. ___! __..,__, ?. ? i.- . han podido identificar incluye moléculas que inhiben selectivamente la TACE y la metaloproteinasa-13 de la matriz (MMP-13), preferentemente respecto a la MMP-1. Otro grupo de inhibidores preferidos de fórmula I que los inventores han podido identificar incluye moléculas que inhiben selectivamente la agrecanasa y la metaloproteinasa-13 de la matriz (MMP-13), preferentemente respecto a la MMP-1. Otro grupo de inhibidores preferidos de fórmula I que los inventores han podido identificar incluye moléculas que inhiben selectivamente la agrecanasa y la TACE, preferentemente respecto a la MMP-1. otro grupo de inhibidores preferidos de fórmula I que los inventores han podido identificar incluye moléculas que inhiben selectivamente la agrecanasa y la metaloproteinasa-13 de la matriz (MMP-13), preferentemente respecto a la MMP-1 y TACE. Esta invención también incluye composiciones farmacéuticas que contiene profármacos de los compuestos de fórmula I. Esta invención también incluye procedimientos para tratar o prevenir trastornos que se pueden tratar o prevenir mediante la inhibición de la metaloproteinasa de la matriz o la inhibición de reprolisina de mamífero, que comprenden administrar profármacos de compuestos de fórmula I. Los compuestos de fórmula I que tengan grupos amino, amido, hidroxi, ácido hidroxámico, sulfonamido o carboxilo libres se pueden convertir en profármacos. Los profármacos incluyen compuestos en los que un resto aminoácido, o una cadena polipeptídica de dos o más restos aminoácidos (por ejemplo, dos, tres o cuatro), están unidos covalentemente a través de enlaces peptídicos a los grupos amino, hidroxi o ácido carboxílico libres de los compuestos de fórmula I. Los restos aminoácido incluyen los 20 aminoácidos naturales designados corrientemente por símbolos de tres letras y también incluyen 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gamma-aminobutírico, citrulina, homocisteína, homoserina, ornitina y metioninasulfona. Los profármacos también incluyen compuestos en los que los carbonatos, carbamatos, amidas y esteres de alquilo están unidos covalentemente a los sustituyentes anteriores de los compuestos de fórmula I a través de la cadena lateral del profármaco en el carbono carbonílico. Un técnico en la materia apreciará que los compuestos de la invención son de utilidad en el tratamiento de una serie de enfermedades. Un técnica en la materia también apreciará que cuando se usan los compuestos de la invención en el tratamiento de una enfermedad específica, los compuestos de la invención se pueden combinar con diversos agentes terapéuticos existentes usados para dicha enfermedad. Para el tratamiento de artritis reumatoide, los compuestos de la invención se pueden combinar con agentes como inhibidores de TNF-a tales como anticuerpos monoclonales anti-TNF y moléculas de inmunoglobina receptoras de TNF (como Enbrel®), inhibidores de la COX-2, metotrexato en bajas dosis, lefunimida, hidroxicloroquina, d-penicilamina, auranofina u oro por vía oral o parenteral.
Los compuestos de la invención se pueden usar también en combinación con agentes terapéuticos existentes para el tratamiento de osteoartritis. Agentes adecuados para usar en combinación incluyen agentes antiinflamatorios no esteroideos convencionales (en lo sucesivo AINE) como piroxicam, diclofenaco, ácidos propiónicos como naproxeno, flubiprofeno, fenoprofeno, cetoprofeno e ibuprofeno, fenamatos como ácido mafenámico, indometacina, sulindaco, apazona, pirazolonas como fenilbutazona, salicilatos como aspirina, inhibidores de la COX-2 como celecoxib y rofecoxib, analgésicos y terapias intraarticulares como corticosteroides y ácidos hialurónicos como hialgan y sinvisc. Los compuestos de la presente invención se pueden usar combinados con agentes contra el cáncer como endostatina y angiostatina o con fármacos citotóxicos como adriamicina, daunomicina, cis-platino, etopósido, taxol, taxótero y alcaloides, como vincristina y antimetabolitos como metotrexato y combinados con estatinas e inhibidores de la COX-2. Los compuestos de la presente invención también se pueden usar combinados con agentes cardiovasculares como bloqueantes de los canales del calcio, agentes para la disminución del nivel de lípidos como estatinas, fibratos, beta-bloqueantes, inhibidores de la ECA, antagonistas del receptor de angiotensina-2 e inhibidores de la agregación plaquetaria. Los compuestos de la presente invención también se pueden usar combinados con agentes que actúan sobre el SNC como antidepresivos (como sertralina), fármacos contra el Parkinson (como el deprenil, L-dopa, requip, miratex, inhibidores de la MAOB como selegina y rasagilina, inhibidores de comP como Tasmar, inhibidores de A-2, inhibidores de la recaptación de la dopamina, antagonistas de NMDA, agonistas de la nicotina, agonistas de la dopamina e inhibidores de la óxido nítrico cintaza neuronal) y fármacos contra el Alzheimer como Aricept, tacrina, inhibidores de la COX-2, propentofilina o metrifonato. Los compuestos de la presente invención se pueden usar también combinados con agentes contra la osteoporosis como droloxifeno o fosomax y agentes inmunosupresores como FK-506 y rapamicina.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los siguientes Esquemas de reacción ilustran la preparación de los compuestos de la presente invención. A no ser que se indique de otro modo, en los Esquemas de reacción y la siguiente descripción, R\ R2, R3, R4 y Q son como se han definido antes. " - •——- ' - 's"a*- i lililí il • —-»---. .&..'.*. f. . j. A.
ESQUEMA 1 IX' VIII' vi r ESQUEMA 2 |iiL__Í;_¿jlu*»-fas¿*«--**-'-^J-'- «--E-J-am -i „. .«,. I-, u»^k« *ft||t f ,-1^.^--^-^ —¿t-l -IJ El Esquema 1 se refiere a la preparación de compuestos de fórmula I', en los que uno de R1 o R2 es hidrógeno. Los compuestos de fórmula I' se preparan a partir de enantiómeros derivados de L-serina de fórmula XI'. Un técnico en la materia apreciará que el Esquema I se refiere de forma genérica a la preparación de cada uno de los enantiómeros de fórmula I (es decir, I' y II'), así como la preparación de una mezcla racémica de ambos enantiómeros. La estereoquímica del producto está limitada por la elección del material de partida, es decir, el material de partida derivado de L-serina de fórmula XI' produce el compuesto de fórmula I' y el material de partida derivado de D-serina de fórmula XI" produce el compuesto de fórmula I". Con referencia al Esquema 1 , el compuesto de fórmula I' se prepara a partir del ácido carboxílico de fórmula II" por tratamiento con un agente de activación como 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida y 1-hidroxibenzotriazol en un disolvente polar, como N, N-dimetilformamida, seguido por la adición de hidroxilamina a la mezcla de reacción después de un período de tiempo de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 1 hora, preferiblemente de aproximadamente 30 minutos, a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 50°C, preferiblemente de aproximadamente la temperatura ambiente. La hidroxilamina se genera con preferencia in situ a partir de una sal, como clorhidrato de hidroxilamina en presencia de una base como trietilamina. : -$--.'1.1 ?tA.
Como alternativa, el compuesto de fórmula I' se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula II' por reacción con un derivado protegido de hidroxilamina o su sal, donde el grupo hidroxilo esta protegido como éter terc-butílico, bencílico, alílico o 2-trimetilsililetílico. La retirada del grupo protector de hidroxilo se lleva a cabo por hidrogenólisis para un grupo protector bencilo (el catalizador preferido es paladio al 5% sobre sulfato de bario) o por tratamiento con un ácido fuerte como ácido trifluoroacético, para un grupo protector terc-butilo. El grupo protector alilo se puede retirar por tratamiento con hidruro de tributilestaño y ácido acético en presencia de cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(ll) catalítico. El éter 2-trimetilsililetílico se puede retirar por reacción con ácido fuerte como ácido trifluoroacético o por reacción con una fuente de fluoruro como trifluoruro de boroeterato. La reacción de II' con hidroxilamina, una sal de hidroxilamina, un derivado protegido de hidroxilamina o una sal de un derivado protegido de hidroxilamina se puede llevar a cabo también en presencia de hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-ilox¡)tris(dimetilamino)fosfonio y una base como trietilamina en un disolvente inerte como cloruro de metileno. La mezcla de reacción de agita a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 50°C, preferiblemente a temperatura ambiente, durante un período de tiempo de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 3 días, preferiblemente aproximadamente 1 día.
Otro procedimiento para convertir un compuesto de fórmula II' en un compuesto de fórmula I' es hacer reaccionar el compuesto de fórmula II' con clorhidrato de O-bencilhidroxilamina el presencia de hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-ilox¡)tris(dimetilamino)fosfonio y trietilamina usando cloruro de metileno como disolvente. La posterior retirada del grupo protector O-bencilo para proporcionar un compuesto de fórmula I' se lleva entonces a cabo por hidrogenólisis bajo una presión de 3.04x105 Pa de hidrógeno a temperatura ambiente usando paladio al 5% sobre sulfato de bario como catalizador. El disolvente preferido es metanol. El tiempo de reacción puede variar desde aproximadamente 1 hora a aproximadamente 2 días (se prefieren 8 horas). El procedimiento preferido para convertir un compuesto de fórmula II' en un compuesto de fórmula I' es hacer reaccionar el compuesto de fórmula II' con cloruro de oxalilo en cloruro de metileno en presencia de una cantidad catalítica de DMF durante 16 horas. El cloruro de ácido resultante se hace reaccionar a 0°C con N, O-bis-trimetilsilil-hidroxilamina, formada por la reacción de clorhidrato de hidroxilamina con clorotrimetilsilano en piridina a una temperatura de 0°C a temperatura ambiente. El producto de fórmula I' se obtiene después de aproximadamente 2 a 5 horas de reacción a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 22°C (es decir, temperatura ambiente), seguido por un tratamiento con ácido acuoso que elimina todos los restos de trimetilsililo.
En ciertos casos, se prefiere obtener el compuesto de fórmula I' por reacción de hidroxilamina, una sal de hidroxilamina, un derivado protegido de hidroxilamina o una sal de un derivado protegido de hidroxilamina con un éster activado de fórmula III'. La reacción se lleva a cabo en un disolvente inerte, como N, N-dimetilformamida a una temperatura que varía de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 80°C, preferiblemente a aproximadamente 60°C durante un período de tiempo de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 2 días. Si se usa un derivado protegido de hidroxilamina o una sal de un derivado protegido de hidroxilamina, la retirada del grupo protector se lleva a cabo como se ha descrito antes. El derivado de éster activado de fórmula III' se obtiene por tratamiento del compuesto de fórmula II con hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tris(dimetilamino)fosfonio y una base como trietilamina en un disolvente inerte, como cloruro de metileno. La mezcla de reacción de agita a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 50°C, con preferencia a temperatura ambiente, durante un período de tiempo de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 3 días, preferiblemente de aproximadamente 1 día. El compuesto intermedio de fórmula II' se prepara por oxidación de un compuesto de fórmula IV. La reacción se lleva a cabo en un disolvente como acetonitrilo húmedo o acetona con una cantidad catalítica de trióxido de cromo y un oxidante adicional como ácido periódico o con un exceso de ÍiÍ..kii,-¿,.ár.Í.r.i. áÁÍ¿.i- --: ík¿¿j...*r»- . ,.5¡U_i .». , , t, __» - : -rr... . r .. -^....«.Jj. rf fe.. reactivo de Jones, con preferencia con una cantidad catalítica de trióxido de cromo y ácido periódico como oxidante adicional. La reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 0°C. La mezcla de reacción se agita normalmente durante un período de tiempo de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 1 día, preferiblemente de aproximadamente 2 horas. El compuesto de fórmula IV se prepara por desililación de un compuesto de fórmula V, en el que P es un grupo protector sililo de fórmula R5R6R7S¡-, siendo cada uno de R5, R6 y R7 alquilo de C C6. La reacción se lleva acabo en un disolvente como THF, acetonitrilo o cloruro de metileno, con un exceso de una fuente de fluoruro como fluoruro de tetrabutilamonio, fluoruro de hidrógeno, trifluoruro de boroeterato o fluoruro de esio, preferiblemente fluoruro de tetrabutil amonio en THF o en un disolvente como THF húmedo o metanol húmedo con un exceso de un ácido prótico como ácido clorhídrico diluido, ácido acético o ácido toluenosulfónico, preferiblemente ácido clorhídrico diluido. La mezcla de reacción se agita a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 80°C, preferiblemente a aproximadamente 20°C (temperatura ambiente) durante un período de tiempo de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 2 días, preferiblemente de aproximadamente 1 hora. El compuesto de fórmula V se prepara tratando un compuesto de fórmula VI' con un reactivo de sulfonilación como anhídrido tríflico, anhídrido mesílico, cloruro de mesilo o cloruro de tosilo, preferiblemente anhídrido tríflico en presencia de una base como 2,6-lutidina, piridina, trietilamina o diisopropiletilamina, preferiblemente 2,6-lutidina en un disolvente inerte como THF, acetonitrilo o cloruro de metileno, preferiblemente cloruro de metileno a una temperatura de aproximadamente 0°C, durante un período de tiempo de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 2 días, preferiblemente de aproximadamente 2 horas. El compuesto de fórmula VI' se prepara por hidroboración de un compuesto de fórmula Vil' con un reactivo de hidroboración como diborano o 9-bicicloboranonano (9-BBN), preferiblemente 9-bicicloboranonano en un disolvente inerte como THF o éter, preferiblemente THF a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 80°C, preferiblemente a aproximadamente 20°C (temperatura ambiente), durante un período de tiempo de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 1 día, preferiblemente de aproximadamente 3 horas. La reacción de trata por vía oxidativa usando perborato sódico y agua o peróxido de hidrógeno diluido y una base como hidróxido sódico, preferiblemente perborato sódico y agua. El compuesto de fórmula Vil' se prepara por reducción de un compuesto de fórmula VIH' con un reactivo hidruro como hidruro de litio y aluminio, borohidruro de trietil-litio o borohidruro de litio, preferiblemente borohidruro de trietil-litio, en un disolvente inerte como THF o éter, preferiblemente THF, a una temperatura de aproximadamente -70°C a aproximadamente 80°C, preferiblemente de aproximadamente -60°C a intá."*»'»'"* -ja-a. i .. .. _t ......a*-,»».,. í. >.it.1 ..hiti..-l., aproximadamente temperatura ambiente durante un período de tiempo de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 1 día, preferiblemente 1 hora. El compuesto de fórmula VIH' se prepara por sililación de un compuesto de fórmula IX' con un reactivo de sililación de fórmula R5R6R7Si-L, como triflato de t-butildimetilsililo, cloruro de t-butildimetilsililo, triflato de isopropilo otriflato de t-butildifenilsililo, preferiblemente triflato de t-butildimetilsililo, en presencia de una base como2,6-lutidina, piridina, trietilamina o diisopropilamina, preferiblemente 2,6-lutidina, en un disolvente como THF, acetonjtrilo o cloruro de metileno, preferiblemente THF a una temperatura de aproximadamente -20°C a aproximadamente 80°C, preferiblemente de aproximadamente -10°C a aproximadamente 20°C (temperatura ambiente) durante un período de tiempo de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 1 día, preferiblemente de aproximadamente 2 horas. El compuesto de fórmula IX' se prepara por reacción de un compuesto de fórmula X' con un derivado funcional reactivo de un ácido sulfónico (QS02OH), como cloruro de sulfonilo (QS02CI), en presencia de una base. Bases adecuadas incluyen hidróxido sódico, trietilamina o diisopropiletilamina, con preferencia trietilamina. Disolventes adecuados incluyen dimetilformamida (DMF), cloruro de metileno, tetrahidrofurano, dioxano, agua o acetonitrilo, preferiblemente DMF. La mezcla de reacción se Li -t-JjáHfa-«-« ^. i-fa-»t-il ' M--.-^.^.t»».J. .- _- .J-.~-. . ... ^___ _.__..______..___.----:. . .—.&...-.. ...,.- .. .....—^_,.„>. _-. If, » .J„Jí agita a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 50°C, con preferencia de aproximadamente 20°C a aproximadamente 25°C (es decir, temperatura ambiente), durante un período de tiempo de aproximadamente 10 minutos hasta aproximadamente 2 días, con preferencia de aproximadamente 1 día. Los compuestos de Fórmula X y XI se preparan por el procedimiento descrito por Seebach et al. Helvética Chemica Acta. 70, 1194-1216 (1987). El Esquema 2 se refiera a una preparación alternativa de los compuestos de fórmula I'. Los compuestos de fórmula I' se preparan a partir de enantiómeros derivados de D-serina de fórmula XVII". Un técnico en la materia apreciará que el Esquema 2 se refiere de forma genérica a la preparación de cada uno délos enantiómeros de fórmula I (es decir, I' y I"), así como a la preparación de una mezcla racémica de ambos enantiómeros. La estereoquímica del producto esta limitada por la elección del material de partida, es decir, el material de partida derivado de D-serina de fórmula XVII" produce el compuesto de fórmula I' y el material de partida derivado de L-serina de fórmula XVII' produce el compuesto de fórmula I". Haciendo referencia al Esquema 2, se puede preparar el compuesto de fórmula I' a partir de compuestos de fórmula XII' por procedimientos análogos a los de la conversión de compuestos de fórmula II' en compuestos de fórmula I' del Esquema 1.
Los compuestos de fórmula XII' se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula XIII' por saponificación en presencia de un disolvente, como etanol acuoso, con un exceso de un hidróxido metálico, como hidróxido sódico o hidróxido de litio, a una temperatura de aproximadamente 20°C a aproximadamente 100°C (es decir, de temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del disolvente), con preferencia a aproximadamente 80°C. La mezcla de reacción se agita normalmente a temperatura ambiente durante un período de tiempo de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 1 semana, preferiblemente de aproximadamente 16 horas. El compuesto de fórmula XIII', en el que al menos uno de R1 o R2 es hidroxi, se prepara por ozonólisis de un compuesto de fórmula XIV" en un disolvente como metanol o en una mezcla de metanol / cloruro de metileno, preferiblemente en metanol a una temperatura de -70°C a 0°C, preferiblemente de aproximadamente -70°C, durante un período de tiempo de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 1 hora, preferiblemente de aproximadamente 10 minutos. La reacción se inactiva con un agente reductor como dimetilsulfuro o trifenilfosfina, preferiblemente, dimetilsulfuro. El compuesto de fórmula XIII', en el que al menos uno de R1 o R2 es hidrógeno, se prepara por reducción de un compuesto de fórmula XIH', en el que al menos uno de R1 o R2 es hidroxi, por tratamiento con un donante de hidruro como trietilsilano en presencia de un ácido de Lewis o ácido prótico como trifluoruro de boroeterato, ácido trifluoroacético o resina de intercambio tf h liA.i?-lii íil a&?mM*- *-* - . *«J.- j. -a-.-t - , „ ,*. ,-*-». Jh- i l J- iónico Amberlyst 15®, preferiblemente resina de intercambio iónico Amberlyst 15®, en un disolvente inerte como cloruro de metileno a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 40°C, preferiblemente a aproximadamente 20°C (temperatura ambiente), durante un período de tiempo de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 1 día, preferiblemente de aproximadamente 2 horas. El compuesto de fórmula XI II', en la que al menos uno de R1 o R2 es distinto de hidroxi, alcoxi C Cg, (alcoxi (alquil C,-C6)2amino (alcoxi (alquil C C6)tio, (aril C6-C10) (alcoxi C C6), (heteroaril C2-C9) (alcoxi CrC6), (aril C6-C10) (alquil CrC6)tio o (heteroaril C2-C9) (alquil Cr C6)tio, se prepara por reacción del intermedio que contiene el hemiacetal cíclico de fórmula XIII' (es decir, en el que uno de R1 o R2 es hidroxi o el derivado de metilo o etilo del mismo) con aliltrimetilsilano y triflato de trimetilsililo. El grupo alilo se puede modificar entonces por procedimientos conocidos en la técnica proporcionando compuestos que contienen un grupo R1 o R2 como los definidos antes. Por ejemplo, se puede hidrogenar el grupo alilo sobre un catalizador de paladio proporcionando el compuesto en el que R1 o R2 es alquilo Como alternativa, el grupo alilo se podría hidroborar con diborano o 9-bicicloboranonano y tratarse por vía oxidativa proporcionando un compuesto en el que R1 o R2 es hidroxi (alquilo C C6). El grupo alilo se puede hacer reaccionar con un yoduro o un bromuro de arilo C6-C10 tal como yodobenceno en condiciones conocidas como "reacción de Heck" e hidrogenarse a continuación proporcionando un compuesto en el que R1 o R2 es (aril C6-C10) (alquilo El compuesto de hidroxi (alquilo C C6) producido por el procedimiento descrito antes se podría alquilar con un yoduro, bromuro o triflato de alquilo o arilalquilo proporcionando un compuesto en el que R1 o R2 es (alcoxi C C6) (alquilo C,-C6) o (aril C Cg) (alcoxi C C6) (alquilo Los procedimientos para llevar a cabo estas reacciones son bien conocidos por los técnicos en la materia y se pueden encontrar en una referencia bibliográfica como "Advanced Orqanic Chemistrv" de Jerry March (4a Edición, John Wiley & Sons, Inc. 1992). El compuesto de fórmula XIH', en el que al menos uno de R1 o R2 es alcoxi C C6, (alcoxi (alcoxi C,-C6), (alquil C1-C6)2amino(alcoxi C.-Cg), (alquil C C6)tio, (aril C6-C10) (alcoxi C C6), (heteroaril C2-C9) (alcoxi C C6), (aril C6-C10) (alquil C|-C6)t¡o o (heteroaril C2-C9) (alquil C CgJtio, se prepara por reacción del compuesto que contiene el hemiacetil cíclico de fórmula XIII' (o el derivado de metilo o etilo del mismo) con un compuesto de fórmula R1H o R2H, en el que R1 o R2 es alcoxi C C6, (alcoxi C,-C6) (alcoxi C.,-C6), (alquil C,-C6)2amino(alcoxi C,-C6), (alquil C C6)tio, (aril C6-C10) (alcoxi C,-Cg), (heteroaril C2-C9) (alcoxi (aril C6-C10) (alquil o (heteroaril C2-C9) (alquil Cr C6)tio, en presencia de un ácido toluenosulfónico o ácido canfosulfónico en un disolvente como tetrahidrofurano, benceno o tolueno durante un período de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 3 días a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 50°C, preferiblemente de aproximadamente 20°C y durante aproximadamente 1 día. Los compuestos de fórmulas XIV", XV" y XVI" se pueden preparar por procedimientos análogos a los procedimientos para la conversión de compuestos de fórmula IX' en compuestos de fórmula XI' según el Esquema 1. Los compuestos isómeros, I", se preparan de una forma similar a la descrita antes en los Esquemas 1 y 2, salvo que se parte del isómero del compuesto XI' o XVII' derivados de D-serina (Esquema 1) o L-serina (Esquema 2) en lugar de L-serina (Esquema 1) o D-serina (Esquema 2). Como alternativa, se puede invertir la estereoquímica del intermedio Vil (es decir, Vil' o Vil", respectivamente) para preparar compuestos de fórmula I con la estereoquímica opuesta (es decir, I" o I', respectivamente) transformando un compuesto Vil' en un compuesto Vil" a través de un compuesto intermedio XVIII (es decir, XVIII' o XVIII", respectivamente), como se muestra en el Esquema 3. j rría. .á?.Á i».J_í. .?í. ;-A„_. tc »--.-.. É¿j___í,,_ ESQUEMA 3 XVIH' Vil * Los compuestos de fórmula XVIII' se preparan por sililación de un compuesto de fórmula Vil' usando el mismo procedimiento que para la preparación de VIII' en el Esquema 1. Mediante una elección apropiada de los grupos -SiR5R6R7 y -S¡R8R9R10, se puede convertir un compuesto de fórmula XVIi en un compuesto de fórmula Vil", por tratamiento con ácidos próticos como ácido clorhídrico diluido, ácido acético o ácido toluenosulfónico, preferiblemente ácido clorhídrico diluido, en un disolvente como metanol o THF, preferiblemente metanol, a una temperatura de aproximadamente 80°C, preferiblemente de aproximadamente 20°C (temperatura ambiente) durante un período de aproximadamente 2 días, preferiblemente, de aproximadamente 2 horas. La elección apropiada para -SiR5R6R7 y - SiRdR9Rlo ¡nc|uiría) para _s¡R5R6R7, -Si(CH3)3 y para SiR8R9R10, - Si(isopropilo)3, -Si(t-butil) (CH3)2 o -Si(t-butil) (fenilo)2 o, para SiR5R6R7, -Si(t- butil) (CH3)2, -Si(isopropilo)3, o -Si(t-butil) (fenilo)2 para S¡R8R9R10. El compuesto de fórmula VII" se convierte en el compuesto de fórmula I" por los mismos procedimientos que los usados para convertir Vil' en I' en el Esquema 1.
El compuesto racémico de fórmula I se prepara a partir de ácido 2-amino-2-hidroximetil-4-pentenoico racémico, que se puede preparar por procedimientos conocidos en la técnica, usando los mismos procedimientos que los usados para convertir X' en I' en el Esquema 1. Los compuestos de fórmula I que son de naturaleza básica pueden formar un amplia gama de sales con diferentes ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque tales sales deberán ser farmacéuticamente aceptables para la administración a animales, con frecuencia lo deseable en la práctica es aislar inicialmente un compuesto de fórmula I de la mezcla de reacción como una sal farmacéuticamente no aceptable y luego simplemente convertir la última en el compuesto base libre por tratamiento con un reactivo alcalino y, seguidamente, convertir la base libre en una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición de ácidos de los compuestos básicos de esta invención se preparan fácilmente tratando el compuesto básico con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico elegido en un medio disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado, como metanol o etanol. Tras evaporar cuidadosamente el disolvente, se obtiene la sal sólida deseada. Los ácidos que se usan para preparar las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos de esta invención son los que forman sales de adición de ácidos no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como las sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato o bisulfato, fosfato o fosfato ácido, acetato, lactato, citrato o citrato ácido, tartrato o bitartrato, succinato, maleato, fumarato, glucinato, sacarato, benzoato, matasulfonato y pamoato [es decir, 1,1'-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)]. Los compuestos de fórmula I que son de naturaleza acida pueden formar sales de adición de bases con diferentes cationes farmacológicamente aceptables. Ejemplos de tales sales incluyen las sales de metales alcalinos y de metales alcalinotérreos y, en particular, las sales de sodio y de potasio. Estas sales se preparan todas por técnicas convencionales, las bases químicas que se usan como reactivos para preparar las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables de esta invención son aquellas que forman sales de bases no tóxicas con los compuestos ácidos de fórmula I descritos en la presente. Estas sales no tóxicas incluyen las sales derivadas de cationes farmacológicamente aceptables como el sodio, potasio, calcio y magnesio y similares. Estas sales se pueden preparar fácilmente tratando el compuesto ácido correspondiente con una solución acuosa que contiene los cationes farmacológicamente aceptables deseados, y luego evaporando la solución resultante a sequedad, preferiblemente a presión reducida. Como alternativa, éstas se pueden preparar además mezclando soluciones en alcanoles inferiores de los compuestos ácidos y el alcóxido de metal alcalino deseado y, seguidamente, evaporando la solución resultante a tta--.itt.jLi sequedad de la misma forma que antes. En cualquier caso, preferiblemente se emplean cantidad estequiométricas de los reactivos con el fin de asegurar la finalización de la reacción y los máximos rendimientos del producto final deseado. ENSAYOS BIOLÓGICOS La capacidad de los compuestos de fórmula I o sus sales farmacéuticamente aceptables (en lo sucesivo denominados compuestos de la presente invención) para inhibir metaloproteinasas de la matriz o reprolisina de mamífero y, por consiguiente, demostrar su eficacia para tratar enfermedades caracterizadas por actividad de metaloproteinasa o de reprolisina de mamífero (tal como la producción de factor de necrosis tumoral) se muestra por los siguientes ensayos in vitro.
ENSAYOS DE MMP Se usan inhibidores selectivos de colagenasa-3 (metaloproteinasa de la matriz 13) para referirse a los agentes que presentan al menos una selectividad de 10 veces para la inhibición de la actividad de la enzima colagenasa-3 respecto a la actividad de la enzima colagenasa-1 y una potencia inferior a 100 nM como se define por los resultados de IC50 de los ensayos de fluorescencia de MMP-13/MMP-1 descritos a continuación. Los inhibidores selectivos de colagenasa-3 se pueden identificar evaluando los inhibidores de la presente invención por los ensayos de fluorescencia de MMP-13/MMP-1 descritos a continuación y seleccionando estos agentes con relaciones de IC50 para la inhibición MMP-13/MMP-1 superiores o iguales a 100 y una potencia inferior a 100 nM. El término "inhibidores no selectivos de colagenasa" se usa en la presente invención para referirse a los agentes que presentan una selectividad menor a 100 veces para la inhibición de la actividad déla enzima colagenasa-3 respecto a la actividad de la enzima colagenasa-1 o una potencia superior a 100 nM como se define por los resultados de IC50 de los ensayos de fluorescencia de MMP-13/MMP-1 descritos a continuación. La capacidad de los inhibidores de colagenasa para inhibir la actividad de colagenasa es bien conocida en la técnica. Los siguientes ensayos se pueden usar para identificar inhibidores de las metaloproteinasas de la matriz.
INHIBICIÓN DE COLAGENASA HUMANA (MMP-1) Se activa colagenasa humana recombinante con tripsina. La cantidad de tripsina se optimiza para cada lote de colagenasa-1 , aunque una reacción típica usa la siguiente reacción: 5 µg de tripsina por 100 µg de colagenasa. La tripsina y la colagenasa se incuban a temperatura ambiente tt-á¿--i?i_ __4. ¿.JU -Í-I. durante 10 minutos y se añade después un exceso de cinco veces (50 mg/10 mg de tripsina) de inhibidor de tripsina de soja. Se preparan soluciones madre (10 mM) de inhibidores en dimetil sulfóxido y se diluyen después usando el siguiente esquema: 10 mM ? 120 µM ? 12 µM? 1.2 µM? 0.12 µM Después se añaden, por triplicado, veinticinco micrólitros de cada concentración a pocilios apropiados de una placa Microfluor de 96 pocilios. La concentración final de inhibidor será una dilución 1 :4 después de la adición de enzima y substrato. Se preparan controles positivos (con enzima y sin inhibidor) en los pocilios D7-D12 y controles negativos (sin enzima y sin inhibidor) en los pocilios D1-D6. Se diluye colagenasa-1 hasta 240 ng/ml y se añaden después 25 µl a pocilios apropiados de la placa Microfluor. La concentración final de colagenasa en el ensayo es 60 ng/ml. Se prepara substrato (DNP-Pro-Cha-Gly-Cys (Me) -His-Ala-Lys (NMA) -NH2) como solución madre 5 mM en dimetilsulfóxido y se diluye después hasta 20 µM en tampón de ensayo. El ensayo se inicia por la adición de 50 µl de substrato por pocilio de la placa Microfluor para dar una concentración final de 10 µM. Se tomaron lecturas de la fluorescencia (360 nm en excitación y 460 nm en emisión) a tiempo 0 y después a intervalos de 20 minutos. El ensayo se realiza a temperatura ambiente con un tiempo típico de ensayo de 3 horas. Se construye después una gráfica de la fluorescencia de función de tiempo, tanto para las muestras que contienen colagenasa como para las del ensayo en blanco (en las determinaciones por triplicado, se determina el valor medio). Para determinar valores de la IC50 se elige un tiempo que proporciona una buena señal (al menos cinco veces el valor del blanco) y que está en la parte lineal de la curva (normalmente alrededor de 120 minutos). Los valores correspondientes al tiempo cero se usan como blanco para cada compuesto a cada concentración y estos valores se restan de los datos correspondientes a 120 minutos. Los datos se representan gráficamente como concentración de inhibidor frente a porcentaje de control (fluorescencia del inhibidor dividida por fluorescencia de colagenasa sola y multiplicada por 100). Se determinan las IC50 a partir de la concentración de inhibidor que da una señal que es el 50% de la del control. Si las IC50 son inferiores a 0.03 µM, entonces se ensayan los inhibidores a concentraciones de 0.3 µM, 0.03 µM y 0.003 µM.
INHIBICIÓN DE GELATINASA (MMP-2) Se activa gelatinasa humana recombinante de 72 kD (MMP-2), gelatinasa A) durante 16 a 18 horas con acetato p-aminofenil-mercúrico 1 mM (de una solución madre 100 mM recién preparada en NaOH 0.2N) a 4°C y se agita suavemente. Se diluyen es serie soluciones madre de inhibidores en dimetilsulfóxido 10mM en tampón de ensayo (TRIS 50mM, pH 7.5, NaCI 200 mM, Ca Cl2, 5 mM, ZnCI2 20 µM y BRIJ-35 al 0.02% (vol/vol)) usando el esquema siguiente: 10 mM ? 120 µM ? 12 µM? 1.2 µM? 0.12 µM Si es necesario, se realizan otras diluciones adicionales siguiendo el mismo esquema. En cada ensayo, se llevan a cabo un mínimo de cuatro concentraciones de inhibidor para cada compuesto. Se añaden entonces 25 µl de cada concentración a pocilios por triplicado de una placa Microfluor de 96 pocilios con fondo en U negra. Como el volumen final del ensayo es de 100 µl, las concentraciones finales de inhibidor son el resultado de una dilución 1 :4 adicional (es decir, 30 µM ? 3 µM ? 0.3 µM- 0.003 µM, y así sucesivamente). También se preparan por triplicado un blanco (sin enzima y sin inhibidor) y un control positivo de enzima (con enzima, sin inhibidor). Se diluye la enzima activada hasta 100 ng/ml en tampón de ensayo, se añaden 25 µl por pocilio a los pocilios apropiados de la placa de microvaloración. La concentración de enzima final en el ensayo es de 25 ng/ml (0.34 nM). l:iít?¡¡.?r-* <-Ír*Íí.±.,ií.?Í: .íki-L¿ -. ._- , --.- - . ,. ._ „ __.,.
Se diluye una solución madre en dimetilsulfóxido 5 mM de substrato (Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2) en tampón de ensayo hasta 20 µM. El ensayo se inicia mediante la adición de 50 µl de substrato diluido proporcionando una concentración final de ensayo de substrato 10 µM. A tiempo cero, se toman inmediatamente lecturas de fluorescencia (320 en excitación y 390 en emisión) y posteriormente se toman cada quince minutos a temperatura ambiente con un lector de placas PerSeptive Biosystems CytoFluor Multi-Well Píate Reader con la ganancia a 90 unidades. El valor medio de la fluorescencia de la enzima y del blanco se representan frente al tiempo. Para las determinaciones de la IC50 se elige un punto de los primeros valores de tiempo en la parte lineal de la curva. El punto a tiempo cero para cada compuesto y cada dilución se resta del último tiempo y se expresan los datos como porcentaje del control de la enzima (fluorescencia del inhibidor dividida por fluorescencia del control de enzima positivo y multiplicada por 100). Los datos se representan como concentración de inhibidor frente a porcentaje del control de la enzima. Las IC50 se definen como la concentración de inhibidor que produce una señal que es el 50 % de la del control de enzima positivo.
INHIBICIÓN DE LA ACTIVIDAD DE LA ESTROMELISINA (MMP-3) Se activa estromelisina humana recombinante (MMP-3, estromelisina-1) durante 20 a 22 horas con acetato p-aminofenil-mercúrico 2 mM (de una solución madre 100 mM recién preparada en NaOH 0.2N) a 37°C. Se diluyen en serie soluciones madre de inhibidores en dimetilsulfóxido 10 mM en tampón de ensayo (TRIS 50 mM, pH 7.5, NaC1 150 mM, CaCI2, 10 mM y BRIJ-35 al 0.05% (vol/vol)) usando el esquema siguiente: 10 mM ? 120 µM ? 12 µM? 1.2 µM? 0.12 µM Si es necesario, se realizan otras diluciones adicionales siguiendo este mismo esquema. En cada ensayo, se llevan a cabo un mínimo de cuatro concentraciones de inhibidor para cada compuesto. Se añaden entonces 25 µl de cada concentración a pocilios por triplicado de una placa Microfluor de 96 pocilios con fondo en U negra. Como el volumen final del ensayo es de 100 µl, las concentraciones finales de inhibidor son el resultado de una dilución 1 :4 adicional (es decir, 30 µM ? 3 µM ? 0.3 µM? 0.003 µM, y así sucesivamente). También se preparan por triplicado un blanco (sin enzima y sin inhibidor) y un control positivo de enzima (con enzima, sin inhibidor). .jMtA!.*.-*........*-».!^. .-^it.^.^^. .^_ .. ^..«^^.-.^.^-.-^^^.. -t^., ^^ tgiJLi iti iM?litü Se diluye la enzima activada hasta 200 ng/ml en tampón de ensayo, se añaden 25 µl por pocilio a los pocilios apropiados de la placa de microvaloración. La concentración de enzima final en el ensayo es de 50 ng/ml (0.875 nM). Se diluye una solución madre en dimetilsulfóxido 10 mM de substrato (Mca-Arg-Pro-Lys-Pro-Val-Glu-Nva-Trp-Arg-Lys (Dnp) -NH2) en tampón de ensayo hasta 6 µM. El ensayo se inicia mediante la adición de 50 µl de substrato diluido proporcionando una concentración final de ensayo de substrato 3 µM. A tiempo cero, se toman inmediatamente lecturas de fluorescencia (320 en excitación y 390 en emisión) y posteriormente se toman cada quince minutos a temperatura ambiente con un lector de placas PerSeptive Biosystems CytoFluor Multi-Well Píate Reader con la ganancia a 90 unidades. El valor medio de la fluorescencia de la enzima y del blanco se representan frente al tiempo. Para las determinaciones de la IC5o se elige un punto de los primeros valores de tiempo en la parte lineal de la curva. El punto a tiempo cero para cada compuesto y cada dilución se resta del último tiempo y se expresan los datos como porcentaje del control de la enzima (fluorescencia del inhibidor dividida por fluorescencia del control de enzima positivo y multiplicada por 100). Los datos se representan como concentración de inhibidor frente a porcentaje del control de la enzima. Las IC50 se definen como la concentración de inhibidor que produce una señal que es el 50 % de la del control de enzima positivo. lAAá>k i~? .**»*~t -. »A"*J« .~~~*su.<t,^.*í...~.- ?,.. ^-. -->.„.. .,...-». .-^...L ¿*^^ — ??*^^-..-^..^ .*^?ii ¡, INHIBICIÓN DE GE LATÍ NASA HUMANA DE 92 KD (MMP-9) La inhibición de la actividad de gelatinasa de 92 kD (MMP-9) se ensaya usando el substrato Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2 (10 µM) en condiciones similares a las descritas antes para la inhibición de la colagenasa humana (MMP-1). Se activa gelatinasa humana recombinante de 92 kD (MMP-9, gelatinasa B) durante 2 horas con acetato p-aminofenil-mercúrico 1 mM (de una solución madre 100 mM recién preparada en NaOH 0.2N) a 37°C. Las soluciones madre en dimetilsulfóxido 10 mM de inhibidores se diluyen en serie en tampón de ensayo (TRIS 50 mM, pH 7.5, NaCI 200 mM, CaCI2, 5 mM, ZnCI2 20 µM y BRIJ-35 al 0.02% (vol/vol)) usando el siguiente esquema: 10 mM ? 120 µM ? 12 µM? 1.2 µM? 0.12 µM Las diluciones posteriores se realizan según es necesario siguiendo este mismo esquema. En cada ensayo, se llevan a cabo un mínimo de cuatro concentraciones de inhibidor para cada compuesto. Se añaden entonces 25 µl de cada concentración a pocilios por triplicado de una placa Microfluor con fondo en U de 96 pocilios negra. Como el volumen final del ensayo es de 100 µl, las concentraciones finales de inhibidor son el resultado de una dilución 1 :4 (es decir, 30 µM ? 3 µM ? 0.3 µM? 0.03 µM, y así sucesivamente). También se preparan por triplicado un ensayo blanco (sin enzima y sin inhibidor) y un control de enzima positivo (con enzima, sin inhibidor). La enzima activada se diluye hasta 100 ng/ml en tampón de ensayo, se añaden 25 µl por pocilio a los pocilios apropiados de la placa de microvaloración. La concentración final de enzima en el ensayo es de 25 ng/ml (0.27 nM). Se diluye en el tampón de ensayo hasta 20 µM una solución madre en dimetilsulfóxido 5 mM de substrato (Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala- Arg-NH2). El ensayo se inicia mediante la adición de 50 µl de substrato diluido proporcionando una concentración final de ensayo de substrato 10 µM. A tiempo cero, se toma una lectura de fluorescencia (320 en excitación y 390 en emisión) inmediatamente y se toman posteriores lecturas cada quince minutos a temperatura ambiente con un Lector de Placas PerSeptive Biosystems CytoFluor Multi-Well Píate Reader con la ganancia a 90 unidades. El valor promedio de la fluorescencia de la enzima y del blanco se representan frente al tiempo. Para las determinaciones de la IC50 se elige uno de los primeros valores de tiempo en la parte lineal de esta curva. El tiempo cero a para cada compuesto y cada dilución se resta del tiempo anterior y los datos se expresan entonces como porcentaje de control de la enzima (fluorescencia del inhibidor dividida por fluorescencia del control de enzima positivo x 100). Los datos se representan como concentración de inhibidor frente a porcentaje del control de la enzima. Las IC50 se definen como la concentración de inhibidor que origina una señal que es el 50 % de la del control de enzima positivo.
INHIBICIÓN DE MMP-13 Se activa MMP-13 humana recombinante con APMA (acetato p-aminofenilmercúrico) 2 mM durante 1.5 horas a 37°C y se diluye hasta 400 mg/ml en tampón de ensayo (Tris 50 mM, pH 7.5, cloruro sódico 200 mM, cloruro calcico 5 mM, cloruro de cinc 20 µM y Brij al 0.02%). En una placa Microfluor de 96 pocilios se añaden veinticinco micrólitros de enzima diluida por pocilio. La enzima se diluye después a una relación 1 :4 en el ensayo por adición de inhibidor y substrato para dar una concentración final de 100 mg/ml. Se preparan soluciones madre 10 mM de inhibidores en dimetilsulfóxido y se diluyen después en tampón de ensayo según el esquema de dilución de inhibidores del ensayo de inhibición de colagenasa humana (MMP-1 ). En la placa Microfluor se añaden, por triplicado, veinticinco micrólitros de cada concentración. Las concentraciones finales en el ensayo son 30 µM ? 3 µM ? 0.3 µM? 0.03 µM. Se prepara el substrato (DNP-Pro-Cha-Gly-Cys (Me)-His-Ala-Lys (NMA)-NH2) como en el ensayo de inhibición de colagenasa humana (MMP-1) y se añaden 50 µl a cada pocilio para dar una concentración final en el l¡kd *.A-*. i. *?l*.. „., j-.a-.4 ,. . .^—^ ? , „ _, . ._. -.. .. __ . . ...,.,.. . . .._______.»..^l_J.. .^ ^....._,.^aM- i|.| || || || * ai.-. . ensayo de 10 µM. Se toman lecturas de la fluorescencia (360 nm en excitación y 450 nm en emisión en el tiempo 0 y a intervalos de 5 minutos durante 1 hora. Los controles positivos comprenden enzima y substrato sin inhibidor y los blancos solo substrato. Se determinan las IC50 como en el ensayo de inhibición de colagenasa humana (MMP-1). Si las ICgg son inferiores a 0.003 µM, entonces los inhibidores se ensayan a concentraciones finales de 0.3 µm, 0.003 µM y 0.0003 µM.
ENSAYO DE MMP-13 EN PELÍCULA DE COLÁGENO Se marca colágeno de rata tipo I con anhídrido acético marcado con 14C (T. E. Cawston and A. J. Barret, Anal. Biochem.. 99, 340-345 (1979)) y se usa para preparar placas de 96 pocilios que contenían películas de colágeno radiomarcado (Barbara Jonson-Wint, Anal. Biochem. 104, 175-181 (1980)). Cuando se añade al pocilio una solución que contiene colagenasa, la enzima escinde el colágeno ¡nsoluble que se desarrollo y por tanto se solubiliza. La actividad de colagenasa es directamente proporcional a la cantidad de colágeno solubilizado, determinado por la proporción de radiactividad liberada en el sobrenadante, medida en un contador de centelleo convencional. Los inhibidores de la colagenasa son por lo tanto compuestos que reduce el recuento de radiactividad liberada con respecto a los controles sin la presencia de inhibidor. Una realización específica de este ensayo se describe a continuación con detalle. Para determinar la selectividad de los compuestos por MMP-13 frente a MMP-1 usando colágeno como sustrato se usa el siguiente ensayo. Se activa proMMP-13 o proMMp-1 humanas recombinantes conforme a los procedimientos descritos antes. La MMP-13 o MMP-1 activadas se diluyen hasta 0,6 ug/ml con tampón (Tris 50mM, pH 7.5, NaC1 150 mM, CaCI2 10 mM, ZnCI2 1 uM, Brij-35 al 0.05%, azida de sodio al 0.02 %). Se preparan soluciones madre de los compuestos de ensayo (10mM) en dimetilsulfóxido. Las diluciones de los compuestos de ensayo de la tampón Tris, anterior, se preparan hasta 0.2.2, 20, 2000 y 20000 nM. Se pipetean 100 µl de la dilución de fármaco apropiada y 100 µl de enzima diluida en los pocilios de una placa de 96 pocilios que contienen películas de colágeno marcadas con colágeno 14C. La concentración final de enzima es 0.3 µg/ml, mientras que la concentración final de fármaco es 0.1 , 1.0, 10, 100, 1000. cada concentración de fármaco y control de analiza por triplicado. También se preparan controles por triplicado en los que no hay enzima y con enzima en ausencia de compuesto. Las placas se incuban a 37°C durante un período de tiempo tal que aproximadamente el 30-50% del colágeno disponible se solubilice -determinado por recuento adicional de los pocilios de control a diversos ^ , .MÍA &^^ »._^. ^ , ,*^^^^tte ^^. ....^ ....n . . A áA ?Lft puntos de tiempo. En la mayoría de los casos, son necesarias aproximadamente 9 horas de incubación. Cuando el ensayo ha progresado suficientemente, se retira el sobrenadante de cada pocilio y se recuenta en un contador de centelleo. Los recuentos de fondo (determinados por los recuento en los pocilios sin enzima) se restan de cada muestra y se calcula el % liberado en relación a los pocilios con enzima sola y sin inhibidor. Se promedian los valores por triplicado para cada punto de tiempo y se representan los datos como liberación porcentual frente a concentración de fármaco. Las IC50 se determinan a partir del punto en el que se obtuvo una inhibición del 50% de la liberación de colágeno radiomarcado. Para determinar la identidad de las colagenasas activas en medio condicionado de cartílago, se llevaron a cabo ensayos usando colágeno como substrato, medio condicionado de cartílago que contenía actividad de colagenasa e inhibidores de diferente selectividad. El medio condicionado de cartílago que contenía actividad de colagenasa e inhibidores de diferente selectividad. El medio condicionado de cartílago que contenía actividad de colagenasa e inhibidores de diferente selectividad. El medio condicionado de cartílago se recogió durante el tiempo en el que se produjo la degradación del colágeno y por tanto es representativo de las colagenasas responsables de la degradación de colágeno . Los ensayos se llevaron a cabo como se ha explicado antes salvo porque en lugar de MMP-13 o MMP-1 recombinante, el medio condicionada fue la fuente de enzima.
DEGRADACIÓN DE COLÁGENO DE CARTÍLAGO PROCEDENTE DE CARTÍLAGO NASAL BOVINO INDUCIDA POR IL-1 Este ensayo usa explantes de cartílago nasal bovino que se usan corrientemente para ensayar la eficacia de diversos compuestos para inhibir la degradación de proteoglucano inducida por IL-1 o la degradación de colágeno inducida por IL-1. El cartílago nasal bovino es un tejido que es muy similar al cartílago articular, es decir, condorcitos rodeados por una matriz que fundamentalmente es de colágeno tipo II y agrecano. El tejido se usa porque: (1) es muy similar al cartílago articular, (2) está fácilmente disponible, (3) es relativamente homogéneo y (4) se degrada con una cinética predecible después de la estimulación con IL-1. Se han usado dos variantes de este ensayo para ensayar l9os compuestos. Ambas variantes de este ensayo para ensayar los compuestos. Ambas variantes proporcionan datos similares. A continuación de describen las dos variantes: Variante 1 Se colocan tres tapones de cartílago nasal bovino (aproximadamente de 2 mm de diámetro x 1.5 mm de longitud) en cada uno de los pocilios de una placa de cultivo tisular de 24 pocilios. Se añade entonces 1 ml de medio exento de suero a cada pocilio. Los compuestos se preparan como soluciones madre 10 mM en DMSO y luego se diluyen apropiadamente en medio exento de suero hasta las concentraciones finales, por ejemplo 50, 500 y 5000 mM. Cada concentración se ensaya por triplicado. Se añade, por triplicado, IL-1a humana recombinante (IL-1) (5 ng/ml) a los pocilios de control y a cada uno de los pocilios que contiene fármaco. También se preparan pocilios de control por triplicado a los que no se añade ni fármaco ni IL-1. El medio se retira y se añaden medio que contiene IL-1 y concentraciones de fármaco apropiadas los días 6, 12, 18 y 24 o cada 3-4 días, si fuera necesario. Los medios retirados en cada punto de tiempo se almacenan a -20°C para el análisis posterior. Cuando el cartílago en los pocilios que únicamente contienen IL-1 se ha reabsorbido casi totalmente (aproximadamente el día 21), finaliza el experimento. El medio se retira y se almacena. Se agrupan alícuotas (100 µl) de cada pocilio a cada punto de tiempo, se digieren con papaína y luego se analizan para determinar el contenido de hidroxiprolina. La hidroxiprolina de fondo (media de los pocilios sin IL-1 y sin fármaco) se resta de cada punto de tiempo y se calcula la media para cada uno por triplicado. Los datos se expresan entonces como porcentaje del valor promedio de IL-1 solo y se representan a partir de este gráfico las IC50. &ft Variante 2 La disposición experimental es la misma que se ha descrito para la Variante 1 , hasta el día 12. El día 12, se retira el medio condicionado de cada pocilio y se congela. A continuación, se añade 1 ml de solución salina tamponada con fosfato (PBS) que contenía 0.5 µg/ml de tripsina a cada pocilio y se continúa la incubación durante 48 horas a 37°C. Después de 48 horas de incubación en tripsina, se retira la solución de PBS. Se agrupan alícuotas (50 µl) de la solución de PBS/tripsina y los dos puntos de tiempo precios (días 6 y 12), se hidrolizan y se determina el contenido en hidroxiprolina. La hidroxiprolina de fondo (media de los pocilios sin IL-1 y sin fármaco) se resta de cada punto de tiempo y se calcula la media para cada uno por triplicado. Los datos se expresan entonces como porcentaje del valor promedio de IL-1 solo y se representan a partir de este gráfico las ICSQ. En esta variante, el lapso de tiempo del experimento es considerablemente menor. La adición de tripsina durante 48 horas después de 12 días de estimulación con IL-1 libera posiblemente todo el colágeno tipo II que haya sido dañado por la actividad colagenasa pero que todavía no se ha liberado de la matriz del cartílago. En Ausencia De estimulación con IL-1 , el tratamiento con tripsina produce solo bajos niveles de fondo de degradación de colágeno explantes de cartílago. taj. ^ J.i taAatü --J..^JÉ».--»-* »«*. > ^¿A? r* »._____.. ______at».l*.mr || m-iffftf--.*....? .».--, .-.-»-.--., -»J__8_Íi J» INHIBICIÓN DE LA PRODUCCIÓN DE TNF La capacidad de los compuestos o de las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos para inhibir la producción de TNF y, en consecuencia, demostrar su eficacia para tratar enfermedades que conllevan la producción de TNF se muestra por el siguiente ensayo in vitro: ENSAYO DE MONOCITOS HUMANOS Se aislaron células humanas mononucleares de sangre humana anticoagulada, usando una técnica de separación de Ficoll-hypaque de una etapa. (2) Las células mononucleares se lavaron tres veces en solución salina de Hanks equilibrada (HBSS) con cationes divalentes y se volvieron a suspender a una densidad de 2X106/ml en HBSS que contenía un 1 % de BSA. Los recuentos diferenciales determinados usando el analizador Abbott Cell Dyn 3500 indicaron que, en estas preparaciones, los monocitos variaban de 17 a 24% de las Células totales. Se colocaron partes alícuotas de 180 µl de la suspensión células en placas de 96 pocilios de fondo plano (Costar). Adiciones de compuestos y de LPS (concentración final de 100 ng/ml) dieron un volumen final de 200 µl. Todas las condiciones se realizaron por triplicado. Después de incubar durante cuatro horas a 37°C en un incubador con C02 humidificado, se ll- l-__li___l-__U_ |_tt__?. __a ^l, ,.na, . .¿nú ,,__, «_. -» __.«.«,!_. ».nA-l_._»>..._ _l___|||_, ,_~l_____Í_ ..-t. ______; . -_J^_.. -ff.-f ^fcj^j¿ retiraron las placas y se centrifugaron (10 minutos a aproximadamente 250xg), se retiraron los líquidos sobrenadantes y se ensayó en ellos el TNFAa usando el estuche R&D ELISA.
ENSAYO DE AGRECANASA Se aislaron por digestión secuencial con tripsina y colagenasa condorcitos primarios porcinos del cartílago de la articulación, seguido por la digestión durante toda la noche con colagenasa y se cultivaron a una densidad de 2x105 células por pocilio en placas de 48 pocilios con 5 µlCi/ml de azufre ^S (1000 Ci/mmol) en las placas revestidas de colágeno tipo I. Se dejó incorporar el marcador en la matriz de proteoglucano de las células (aproximadamente 1 semana) a 37°C, en un atmósfera de C02 al 5%. La noche antes de iniciarse el ensayo, se lavaron las monocapas de condorcitos 2 veces en DMEM/PSF al 1%/G y luego se dejaron incubar en DMEM/FBS al 1 % recién preparado durante toda la noche. A la mañana siguiente, los condorcitos se lavaron 1 vez en DMEM/PSF al 1%/G. El líquido de lavado final se dejó reposar en las placas en el incubador mientras se preparaban las diluciones. Los medios y diluciones se pueden preparar tal y como se describe en la siguiente Tabla.
Las placas se marcan y solo se usan los 24 pocilios interiores de la placa. En una de las placas, se designan varias columnas como IL-1 (sin fármaco) y Control (sin IL-1 , sin fármaco). Estas columnas de control se recuentan de forma periódica para controlar la liberación de 35 S- proteoglucano. Los medios de control de IL-1 se añaden a los pocilios (450 ul) seguidas por el compuesto (50 ul) con el fin de iniciar el ensayo. Las placas se incuban a 37°C con una atmósfera de C02 al 5%. El ensayo termina de llegar a una liberación de 40-50% (cuando CMP de los medios IL-1 son 4-5 veces los de los medios de control) determinada por recuento de centelleo líquido (LSC) de las muestras (9-12 horas). Los medios se retiran de todos los pocilios y se colocan en tubos de centelleo. Se añade líquido de centelleo y se toman los recuentos radiactivos (LSC). Para solubilizar las capas de células, se añaden a cada pocilio 500 ul de tampón de digestión de papaína (Tris 0.2 M, pH 7.0, EDTA 5 mM, DTT 5 mM y 1 mg/ml de papaína). Las placas con solución de digestión se incuban a 60°C durante toda la noche. La capa de células se retira de las placas al día siguiente y se coloca en los tubos de centelleo. Se añade líquido de centelleo y se realiza el recuento de las muestras (LSC). Se determina en cada pocilio el porcentaje de recuentos emitidos de los totales presentes. Se realiza el promedio de las muestras por triplicado, restando de cada pocilio el valor de fondo del control. El porcentaje de inhibición de compuesto se basa en muestras de IL-1 como inhibición 0% (100% de los recuentos totales). Los compuestos de la presente invención que se ensayaron tuvieron IC50 menores que 100 µM, preferiblemente menores que 100 nM, en al menos uno de los ensayos descritos antes. Ciertos grupos preferidos de compuestos poseen una selectividad diferencial hacia las diversas MMP o ADAM. Un grupo de compuestos preferidos posee actividad selectiva hacia MMP-13 respecto a MMP-1. Otro grupo preferido de compuestos posee actividad de agrecanasa además de selectividad por MMP-13 respecto a MMP-1. Para administración a mamíferos, incluyendo seres humanos, para la inhibición de metaloproteinasas de la matriz (preferiblemente la inhibición de MMP-13, los más preferible, de MMP-13 selectiva respecto a la MMP-1) o reprolisina de mamífero, se pueden usar una diversidad de vías de Iti i á¿ administración convencionales que incluyen la vía oral, parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular o subcutánea), sublingual, rectal y tópica. En general, los compuestos de la invención (en lo sucesivo los compuestos activos) se pueden administrar en dosificaciones que varían de aproximadamente 1.0 a 25 mg/kg de peso corporal del sujeto que se trata por día, preferiblemente de aproximadamente 0.3 a 5 mg/kg. Preferiblemente, el compuesto activo se administrará por vía oral parenteral. Sin embargo, se producirá necesariamente alguna variación de la dosis dependiendo del trastorno del sujeto que se trate. El responsable de la administración determinará en cualquier caso la dosificación apropiada para cada sujeto particular. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar también es formulaciones de liberación sostenida. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en una amplia gama de formas de dosificación diferentes, en general, los compuestos terapéuticamente eficaces de esta invención están presentes en dichas formas de dosificación en niveles de concentración que varían de aproximadamente un 5.0% a aproximadamente un 70% en peso. Para administración oral, pueden emplearse comprimidos que contienen diferente excipientes como celulosa microcristalina, citrato sódico, carbonato calcico, fosfato dicálcico y glicina, junto con diferent3es disgregantes como almidón (y con preferencia, almidón de maíz, patata o tapioca), ácido algínico y ciertos silicatos complejos, junto con ligantes de granulación como poiivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga. Además, a efectos de la preparación de comprimidos, son muy útiles con frecuencia agentes lubricantes como estearato de magnesio, laurilsulfato sódico y talco. También pueden emplearse composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina; incluyendo además los materiales preferidos a este respecto lactosa o azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas y/o elixires para administración oral, el ingrediente activo se puede combinar con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, materiales colorantes o tintes y, si así se desea, también agentes de emulsión y/o de suspensión, junto con diluyentes como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diferentes combinaciones de los mismos. En el caso de animales, éstos estarán contenidos ventajosamente en el alimento o en el agua de bebida del animal en una concentración de 5 a 5000 ppm, preferiblemente de 25 a 500 ppm. Para administración parenteral (uso intramuscular, intraperitoneal, subcutáneo e intravenoso), se prepara normalmente una solución inyectable estéril del ingrediente activo. Se pueden emplear soluciones de un compuesto terapéutico de la presente invención en aceite de sésamo o de cacahuate o en propilenglicol acuoso. Las soluciones acuosas se ajustarán y tamponarán de modo adecuado, preferiblemente a un pH mayor que 8, si fuera necesario y el diluyente líquido se hará en primer lugar isotónico. Estas soluciones acuosas son adecuadas a efectos de inyección intravenosa. Las soluciones oleosas son adecuadas a efectos de inyección intraarticular, intramuscular o subcutánea. La preparación de todas estas soluciones en condiciones estériles se realiza de modo sencillo por técnicas farmacéuticas convencionales bien conocidas por los técnicos en la materia. En el caso de animales, los compuestos se pueden administrar por vía intramuscular o subcutánea en niveles de dosificación de aproximadamente 0.1 a 50 mg/kg/día, ventajosamente de 0.2 a 10 mg/kg/día, administrados en una única dosis o hasta en 3 dosis divididas. Los compuestos activos de la invención se pueden formular también en composiciones rectales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, conteniendo bases convencionales de supositorios con manteca de cacao u otros glicéridos. Para administración intranasal o administración por inhalación, los compuestos activos de la invención se liberan convenientemente en forma de una solución o suspensión desde un recipiente pulverizador de bombeo que es presionado o bombeado por el paciente o como una presentación de pulverizador en aerosol desde un recipiente a presión o un nebulizador, usando un propulsor adecuado, por ejemplo, diclorotetrafluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la dosificación unitaria se puede determinar disponiendo una válvula para liberar una cantidad media. El .A recipiente a presión o nebulizador puede contener una solución o suspensión del compuesto activo. Se pueden formular cápsulas o cartuchos (realizados, por ejemplo, en gelatina) para usar en un inhalador o insuflador, que contienen una mezcla en polvo de un compuesto de la invención y una base en polvo adecuada como lactosa o almidón. En el caso de animales, los niveles de dosificación de aproximadamente 0.2 a 10 mg/kg/día, administrados en una única dosis o hasta en 3 dosis divididas. Los compuestos de fórmula I se pueden formular también para la liberación sostenida según los procedimientos bien conocidos por los técnicos medios en la materia. Ejemplos de tales formulaciones se pueden encontrar en las patentes de los Estados Unidos números 3.538.214, 4.060.598, 4.173.626, 3.119.742 y 3.492.397, las cuales se incorporan en la presente memoria como referencia en su totalidad. Los siguientes Ejemplos ilustran la preparación de los compuestos de la presente invención. Los puntos de fusión están sin corregir. Los datos de RMN se expresan en partes por millón (d) y están referidos a la señal de estabilización del deuterio del disolvente de la muestra (deuterodimetilsulfóxido, a no ser que se indique otro). Los reactivos comerciales se usaron sin purificación adicional. THF se refiere a tetrahidrofurano. DMF se refiere a N,N-dimetilformamida. Cromatografía se refiere a cromatografía en columna realizada usando gel de sílice de 32-63 mm y llevada a cabo en condiciones de presión de nitrógeno (cromatografía ultrarrápida). Temperatura ambiente se refiere a 20-25°C. Todas las reacciones no acuosas se realizaron en atmósfera de nitrógeno por cuestiones de conveniencia y para maximizar los rendimientos. Concentración a presión reducida significa que se uso un evaporador rotatorio.
EJEMPLO 1 Hidroxiamida del ácido (R)-3-f4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonilamino1- tetrahidropiran-3-carboxílico Ester metílico del ácido (S) 2-f4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonilam¡no1-2-hidroximet¡l-pent-4-enoico Se trató éster metílico del ácido (S) 2-amino-2-hidroximetil-pent-4-enoico (4.15 g, 26.0 mmol) con cloruro de 4-(4-fluoro-fenox¡)-bencenosulfonilo (8.03 g, 28.0 mmol) y diisopropiletilamina (4.01 g, 31.0 mmol) en dimetilformamida (25 ml) a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se repartió entonces entre acetato de etilo (100 ml) y ácido clorhídrico 0.5 N (100 ml). La capa acuosa separada se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con ¿.HUj^^M^ a,^, ._,., ,rt^,^ .^ „, .... , . _ ,„ ^..,, _ M...¿a ¿?-j-fc.^.,^ , -J agua (2x), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro (MgS04), se filtraron y concentraron a vacío proporcionan 7.75 g de un aceite. Este se sometió a cromatografía proporcionando 4.37 g (41%) del compuesto del título como una aceite naranja. RMN de 1H (CDCI3) d:2.41 (1 H, dd), 2.54 (1H, dd), 2.60 (1H, dd), 3.66 (3H, s), 3.87 (1H, dd), 4.02 (1H, dd), 5.05 (1H, dd), 5.08 (1H, dd), 5.45 (1 H, m), 5.55 (1H, s), 6.9-7.2 (6H, m), 7.84 (2H, d). Espectro de masas (APCI) (Ionización Química a Presión Atmosférica) M+-1 :410 mu.
Ester metílico del ácido (S) 2-(terc-butil-dimetil-silaniloximetih-2-[4-(4-fluoro-fenoxiVbencenosulfonil-amino1-pent-4-enoico Se trataron con triflato de t-butildimetilsililo (TBDMSOTF) (0.460 ml, 2.0 mmol) a -16°C el éster metílico del ácido (S) 2-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-2-hidroximet¡l-pent-4-eno¡co (630 mg, 1.53 mmol) y 2.6-lutidina (0.445 ml, 3.8 mmol) en cloruro de metileno. Después de 30 minutos a -10°C y una hora a temperatura ambiente, se enfrió la mezcla de nuevo hasta -10°C y se añadieron 2.6-lutidina (0.250 ml) y TBDMSOTf (0.250 ml) adicionales. Después de llegar lentamente hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (25 ml) y agua (25 ml). La capa orgánica se lavó con sulfato potásico 0.3 M (KHS04), agua y solución saturado de cloruro sódico. El extracto se secó sobre MgS04, se filtró y se táá LA.AJ íjáit*- -~* -«-a^~.- .-*-«,...«_..,. fc- — - ,„ - , .. - .....^-....^-„.»- .J«..^^-^^-,-.-„,| |f|T i^tiittfl jflltájjtli concentró a vacío proporcionando 1.03 g de un aceite amarillo. Este se sometió a cromatografía proporcionando 523 mg (65%) del compuesto del título como un aceite incoloro. RMN de 1H (CDCI3) d: -0.09 (3H, s), -0.07 (3H, s), 0.77 (9H, s), 5 2.44 (1 H, dd), 2.78 (1 H, dd), 3.65 (3H, s), 3.72 (1 H, d), 3.87 (1 H, d), 5.00 (2H, d), 5.43 (1 H, s), 5.52 (1H, m), 6.92 (2H, d), 7.00 (2H, dd), 7.06 (2H, dd), 7.81 (2H, dd). Espectro de masas (APCI) M++1 :522 mu. 10 (R) N-Í1 -(terc-butil-dimetil-silaniloximetiO-1 -hidroximetil-but-3-enil- 4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonamida Se enfrió hasta -60°C el éster metílico del ácido (S) 2-(terc-butil- dimetil-sinaloximetil)-2-[4-(4-fluoro-fenoxi) bencenosulfonilamino]-pent-4- enoico (500 mg, 0.95 mmol) en THF y se trató con solución de hidruro de litio 15 y aluminio (1.43 ml, 1.43 mmol a 1.0 M en THF) manteniendo la temperatura de la reacción por debajo de -50°C. La mezcla se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extinguió entonces con agua (55 µl), NaOH al 15% (55 I) y agua (165 µl). La mezcla de reacción se filtró a través de Celite® y el papel de filtro se lavó con acetato de etilo. El 20 filtrado se concentró a vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica separada se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró a vacío proporcionando 327 mg de un aceite amarillo. Este se m*??¿fpfa* ti sometió a cromatografía proporcionando 262 mg (56%) del compuesto del título como un aceite incoloro. RMN de 1H (CDCI3) d: 0.03 (6H, s), 0.87 (9H, s), 2.21 (1H, dd), 2.31 (1H, dd), 3.46 (1H, d), 3.59 (1H, d), 3.63 (2H, s), 5.0-5.1 (3H, m), 5.60 (1 H, m), 6.98 (2H, d), 7.0-7.1 (4H, m), 7.82 (2H, d). Espectro de masas (APCI) M+-1 :494 mu.
(R) N-[1 -(terc-butil-dimetil-silan¡loximetil)-4-hidrox¡-1 -hidroximetil-butip-4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonamida Se trató (R) N-[1-(terc-butil-d¡metil-silaniloximetil)-1-hidroximetil-but-3-enil]-4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonamida (250 mg, 0.504 mmol) en THF (1.5 ml) con una solución de 9-bicicloboranonano (9-BBN) (3.54 ml, 3.5 mmol, 0.5 M en THF) a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se extinguió con agua y se añadió perborato sódico tetrahidratado (808 mg, 5.25 mmol). Después de agitar vigorosamente durante una hora, se separaron los sólidos por filtración y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró a vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml). La capa orgánica separada se lavó con solución saturada de cloruro sódico (50 ml), se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró a vacío proporcionando 178 mg (69%) de un aceite incoloro que cristalizo en reposo. t-*--ia t-AA_A._a___t._A A _fc__l__Bt-t -. -*JM~*~~ — «... «A.»*. , ^-„ . t . .._A> ^j. . *****»*. »-... j h.t .- RMN de 1H (CDCI3) d: 0.02 (6H, s), 0.86 (9H, s), 1.4-1.7 (4H, m), 3.4-3.5 (3H, m), 3.5-3.6 (3H, m), 5.26 (1 H, s ancho), 6.97 (2H, d), 7.0-7.1 (4H, m), 7.83 (2H, d). Espectro de masas (APCI) M+- 1 :512 mu.
(R) N-f3-terc-butil-dimet¡l-dimetil-silaniloximetil)-tetrahidropiran-3-il]-4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonamida Se trataron (R) N-[1-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-4-hidroxi-1-hidroximetil-butil]-4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonamida (530 mg, 1.03 mmol) y 2.6-lutidina (266 mg, 2.5 mmol) en cloruro de metileno (10 ml) con anhídrido tríflico (0.21 ml, 1.24 mmol) a 0°C. Después de 2 horas a 0°C, se calentó lentamente la reacción hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno (40 ml) y se lavó con solución saturada de bicarbonato sódico (50 ml), ácido clorhídrico 0.5 N (50 ml) y agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato disódico (Na2S04), se filtró y se concentró a vacío proporcionando 562 mg de un aceite viscoso. Este se sometió a cromatografía proporcionando 345 mg (67%) del compuesto del título como un aceite. RMN de 1H (CDCI3) d: 0.02 (6H, s), 0.87 (9H, s), 1.4-1.7 (3H, m), 2.05 (1 H, m), 3.4-3.6 (5H, m), 3.71 (1 H, d), 5.00 (1 H, s), 6, 97 (2H, d), 7.0-7.1 (4H, m), 7.82 (2H, d). Espectro de masas (APCI) M+-1 :494. Á. jáit ,^i_j____4 . iiaa, a MÍif lB-, ,_ .«MH-tttTJ-t. * . , ? «. *-.,£«*«,< . .«« .. .».<___»_»,. ,._«&— ...__»___«,,»____, >»-«__*_£_. — a-fct.t (S) 4-(4-Fluoro-fenoxfl-N-(3-hidroximetil-tetrahidropiran-3-ih-bencenosulfonamida Se trató (R) N-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-tetrahidropiran-3-il]-4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonamida (330 mg, 0,666 mmol) con solución de fluoruro de tetrabutilamonio en THF (5.0 ml, 5.0 mmol, 1.0 M en THF) durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró entonces a vacío y el residuo se recogió en cloruro de metileno (25 ml). Esta solución se lavó con agua (10 ml) y solución saturada de cloruro sódico (10 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a vacío, proporcionando 211 mg (83%) del compuesto del título como un aceite incoloro. RMN de 1H (CDCI3) d: 1.40 (2H, m), 1.56 (1 H, m), 1.72 (1 H, m), 3.30 (1 H, d), 5.09 (1 H, s), 6.99 (2H, d), 7.0-7.1 (4H, m), 7.86 (2H, d). Espectro de masas (APCI) M+-1 :380 mu.
Acido (R) 3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-tetrahidropiran-3-carboxílico Se trató (S) 4-(4-fluoro-fenoxi)-N-(3-hidroximetil-tetrahidropiran- 3-il)-bencenosulfonamida (200 mg, 0.524 mmol) en 2.6 ml de acetonitrilo húmedo (20 µl de agua) (2.6 ml) con una solución de ácido peryódico y trióxido de cromo (3.0 ml) de 11.4 de ácido peryódico H5I06 y 23 mg de cromato, Cr03 en 114 ml de acetonitrilo húmedo (0.75% en volumen) a 0°C.
Después de 2 horas a 0°C, la reacción se extinguió con solución de Na2HP04 -i H .i-i i.ri-rt?iiÉi^to^^a^^ (600 mg en 10 ml de agua). La reacción se concentró entonces a vacío y se añadió acetato de etilo (25 ml). Esta solución se lavó con fosfato disódico (Na2HP04) y solución saturada al 50% de cloruro sódico. Las capas acuosas reunidas de extrajeron con acetato de etilo (2x) y las orgánicas reunidas se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron a vacío, proporcionando 195 mg de una espuma blanca. La cromatografía de esta proporcionó 152 mg (73%) del compuesto del título como una espuma blanca. RMN de 1H (CDCI3) d: 1.55 (1 H, m), 1.68 (1 H, m), 2.13 (1 H, m), 2.22 (1 H, m), 3.49 (1 H, m), 3.7-3.8 (2H, m), 3.83 (1 H, d), 5.38 (1 H, s), 6.97 (2H, d), 7.0-7.1 (4H, m), 7.85 (2H, d). Espectro de masas (APCI) M+-1 :394 mu. Rotación [a]D (MeOH, c=1 , 0) +3.5°.
Hidroxiamida del ácido (R) 3-í4-(4-fluoro-fenox¡)- bencenosulfonilamino]-tetrahidropiran-3-carboxílico Se trató clorhidrato de hidroxilamina (32 mg, 0.460 mmol) con cloruro de trimetilsililo (134 µl, 1.06 mmol) en piridina seca (200 µl) a 0C y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 18 horas. Se trató el ácido (R) 3- [4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-tetrahidropiran-3-carboxílico (140 mg, 0.354 mmol) con cloruro de oxalilo (34 µl, 0.389 mmol) y dimetilformamida (1 µl) en fluoruro de metileno (2.0 ml) a temperatura ambiente durante 4 horas. Ambas soluciones se enfriaron hasta 0°C y se añadió la solución de cloruro de metilo a la solución de piridina y se agitó a 0°C durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se extinguió con ácido clorhídrico 1 N (14 ml). Después de 1 hora, la mezcla se extrajo con acetato de etilo y se lavó con agua. La capa de acetato de etilo separada se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a vacío proporcionando 118 mg (81%) de una espuma blanca. RMN de 1H (CDCI3) d: 1.51 (1 H, m), 1 , 58 (1H, m), 2.03 (1 H, m), 2.10 (1 h, m), 3.50 (1 H, d), 3.74 (1 H, m), 4.04 (1 H, d), 5.89 (1 H, s), 6.97 (2H, d), 7.01-7.1 (4H, m), 7.82 (2H, d). Espectro de masas (APCI) M+-1 :409 mu. Rotación [a]D (metanol, c=0.98)+17.2°. Tiempo de retención en la HPLC (Cromatografía Líquida de Alta Resolución): 4.8 minutos (Waters Novapack C18 3.9 mm x 15 cm, 1.0 ml/min, gradiente de acetonitrilo/agua, acetonitrilo al 30% hasta acetonitrilo al 90%, ?2%/minuto. Usando los mismos procedimientos anteriores del Ejemplo 1 y el compuesto QS02CI apropiado se preparó el siguiente ejemplo: EJEMPLO 2 Hidroxiamida del ácido (R) -3-f4-(4-cloro-fenoxí)-bencenosulfonilamino]- tetrahidroDÍran-3-carboxílico Punto de fusión: 154-155 °C. RMN de 1H (DMSO-d6) d:1.51 (1 H, m), 1.58 (1 H, m), 2.03 (1 H, m), 2.08 (1H, m), 3.50 (1 H, m), 3.70 (2H, m), 4.11 (1 H, 15d), 5.98 (1 H, s), 6.99 (4H, m), 7.34 (2H,d), 7.84 (2H, d), 8.14 (1 H, s ancho), 9.70 (1 H, s ancho). Espectro de masas (APCI) M+-1 :425/427 mu. Tiempo de retención en la HPLC: 9.6 minutos (Waters Novapack C18 3.9 mm x 15 cm, 1.0 ml/min, gradiente de acetonitrilo/agua, acetonitrilo al 30% hasta acetonitrilo al 90%, ?2%/minuto.
PREPARACIÓN A Cloruro de 4-(4-fluorofenoxi) bencenosulfonilo Se añadió, gota a gota a 4-fluorofenoxibenceno (36.9 g, 0.196 mol) enfriado en hielo, con agitación mecánica, ácido clorosulfónico (26ml, 0.392 mol). Cuando se completó la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se vertió entonces en agua helada. El producto, cloruro de 4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonilo (18.6 g, 33%) se recogió por filtración y se seco al aire. .. ¡s*« PREPARACIÓN B 4-(3-Metilbutoxi) bencenosulfonato sódico Se mezcló una solución de ácido 4-hidroxibencenosulfónico (10.0 g, 43.1 mmol) e hidróxido sódico (3.3 g, 83 mmol) en agua (40 ml) con una solución de 1-yodo-3-metilbutano (11.3 ml, 86.4 mmol) en isopropanol (60 ml) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 días. El isopropanol se separó por evaporación a vacío. El compuesto del título, 10.0 gramos (87%) se recogió por filtración y se lavó con isopropanol.
PREPARACIÓN C Cloruro de 4-(3-metilbutoxi) bencenosulfonilo Se calentó a reflujo durante 5 horas una mezcla de 4-(3- metilbutoxi) bencenosulfonato sódico (2.5 g, 9.4 mmol), cloruro de tionilo (10 ml) y 5 gotas de N, N-dimetilformamida. Después de enfriar, se evaporó el exceso de cloruro de tionilo y el residuo se recogió en acetato de etilo. La solución se enfrió en un baño de hielo y se añadió agua. La fase orgánica se separó y se lavó con agua y salmuera. Después de sacar sobre sulfato sódico, el disolvente se evaporó proporcionando el compuesto del título como un aceite, 2.34 g (95%).
PREPARACIÓN D 4-(2-Clclopentiletoxi) bencenosulfonato sódico Se mezclaron con una solución de 2-(bromoetil) ciclopentano (15.0 g, 84.7 mmol) en isopropanol (40 ml) una solución de ácido 4-hidroxibencenosulfónico (6.5 g, 28.2 mmol) e hidróxido sódico (2.2 g, 55 mmol) en agua (15 ml) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 días. El isopropanol se eliminó por evaporación a vacío. El compuesto del título, 4.7 g (57%) se recogió por filtración y se lavó con isopropanol.
PREPARACIÓN E Cloruro de 4-(3-met¡lbutoxi) bencenosulfonilo Se calentó a reflujo durante 5 horas una mezcla de 4-(2-ciclopentiletoxi) bencenosulfonato sódico (2.5 g, 8.6 mmol), cloruro de tionilo (15 ml) y unas pocas gotas de N, N-dimetilformamida. Después de enfriar, se evaporó el exceso de cloruro de tionilo y el residuo se recogió en acetato de etilo. La solución se enfrió en un baño de hielo y se añadió agua. La fase orgánica se separó y se lavó con agua y salmuera. Después de sacar sobre sulfato sódico, se evaporó el disolvente proporcionando el compuesto del título como un aceite, 2.24 g (90%). j-^t JtA^te.A,^ A a-fa^-*^,.- . ,-, ^, . , i.,-.. . >.... _, __-.. -. a- .- .. . ,- ->^-->- .*.—*..*.* *.»» .. ... ... , .rr, - ^.i». ._iJL.
PREPARACIÓN F Cloruro de 4-fluorobifenilsulfonilo Se añadió, gota a gota a 4-fluorobifenilo (10.2 g, 59 mmol), mientras se agitaba en un baño de hielo, ácido clorosulfónico (8.7 ml, 0.13 mmol). Se continuó agitando durante 0.5 horas y luego se vertió la mezcla de reacción sobre hielo. El precipitado blanco resultante se recogió por filtración y se disolvió en cloroformo. La solución de cloroformo se lavó con agua de salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró proporcionando un sólido blanco. El producto deseado cloruro de 4-fluorobifenilsulfonilo (4.3 g, 27%) se separó del ácido 4-fluorobifenilsulfónico (un subproducto indeseado) por cristalización del último acetato de etilo y cristalización del material restante en hexano.
PREPARACIÓN G 4-(4-Fluorobenciloxi) bencenosulfonato sódico Se añadió una solución de bromuro de 4-fluorobencilo (3.3 ml, 26.5 mmol) en etanol (20 ml) a _ una solución de ácido 4-hidroxibencenosulfónico (5.13 g, 22.1 mmol) en solución acuosa 1N de hidróxido sódico (23 ml). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 días. Tras enfriar en reposo precipitó un sólido blanco. El producto .... -^....«^.abAA-A. »,.. __, -•»-- • -ir -- ilmi precipitado, 4-(4-fluorobenciloxi) bencenosulfonato sódico, 4.95 g (74%) se recogió por filtración y se lavó con acetato de etilo y éter dietílico.
PREPARACIÓN H Cloruro de 4-(4-flurobenciloxi) bencenosulfonilo Se añadió pentacloruro de fósforo (275 mg, 1.31 mmol) a una suspensión de 4-(4-fluorobenciloxi) bencenosulfonato sódico (0.5 g, 1.64 mmol) en cloruro de metileno (5 ml). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 7 horas. Después de enfriar en un baño de hielo y extinguir la reacción agua (15 ml), la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró proporcionando cloruro de 4-(4-fluorobenciloxi) bencenosulfonilo como un sólido blanco (130 mg, 26%).
PREPARACIÓN I Cloruro de 4-(4-clorofenoxi) bencenosulfonilo Se añadió ácido clorosulfónico (9.7 ml, o, 147 mol), gota a gota a 4-clorofenoxibenceno (12.6 ml, 73.4 mmol) a temperatura ambiente y con agitación. Cuando se completó la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se vertió en agua y hielo. El sólido se recogió por filtración, se secó al aire y se precristalizó en éter de petróleo y acetato de etilo proporcionando cloruro de 4-(4-clorofenoxi) bencenosulfonilo (7.43 g, 33%).

Claims (30)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de fórmula en la que la línea de trazos representa un doble enlace opcional, cada uno de R1, R2, R3, y R4 se selecciona independientemente del grupo formado por hidrógeno, hidroxi-, alquilo alcoxi C1-C6-, (alcoxi C C6) (alcoxi C,-C6) -, (alquil C^C^a amino (alcoxi C,-C6) -, (alquil C C6)tio, (aril C6-C10) (alcoxi C C6) -, (heteroaril C2-C9) (alcoxi C C6) -, (aril C6-C10) (alquil C CgJtio-, (heteroaril C2-C9) (alquil CrC6)tio-, hidroxi (alquilo C Cg) -, (aril C6-C10) (alquilo C C6) -, (heteroaril C2-C9) (alquilo CrC6) -, (alcoxi C C6) (alquilo -, (aril C6-C10) (alcoxi C C6) (alquilo C C6) -, (heteroaril C2-C9) (alcoxi CrC6) (alquilo -, (alquil C C6) amino (alquilo C C6) -, (alquil C|-Cg)2 amino (alquilo C C6) -, [(aril C6-C10) (alquil C1-C6)] amino (alquilo C C6) -, [(aril C6-C10) (alquil C C6)] (alquil amino (alquilo C,-C6) -, arilo C6-C10) [(heteroaril C2-C9) (alquil C &.-!.*.( » C6)] amino (alquilo C C6), heteroarilo C2-C9 y [(heteroaril C2-C9) (alquil (alquil -; estando cada uno de dichos restos arilo C6-C10 o heteroarilo C2-C9 de dichos (aril C6-C10) (alcoxi C C6) -, (heteroaril C2- C9) (alcoxi CrC6) -, (aril C6-C10) ((alquil CrC6)tio -, (heteroaril C2-C9) (alquil C C6)tio-, (aril C6-C10) (alquilo C C6) -, (heteroaril C2-C9) (alquilo C1-C6) -, (aril C6- C10) (alcoxi -, (heteroaril C2-C9) (alcoxi C C6) (alquilo C,- C6) -, [(aril C6-C10) (alquil CrC6)] amino (alquilo C C6) -, [(aril C6-C10) (alquil C C6)] (alquil C C6) amino (alquilo -, arilo C6-C10, [(heteroaril C2- C9) (alquil amino (alquilo C C6) -, heteroarilo C2-C9 y [(heteroaril C2-C9) (alquil G,- C6)] (alquil C Cg) amino (alquilo C,-C6)- opcionalmente sustituidos en cualquiera de los átomos de carbono de anillo que pueden formar un enlace adicional mediante uno o más sustituyentes por anillo, lo más preferible, de uno a tres sustituyentes en el anillo terminal, seleccionados independientemente de fluoro, cloro, ciano, nitro, trifluorometilo, alcoxi ariloxi C6-C10, trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo C C6; o R1 puede tomarse junto con R2 formando un grupo carbonilo; o R3 puede tomarse junto con R4 formando un grupo carbonilo; Q es alquilo C,-Cg, arilo C6-C10, heteroarilo C2-C9, (ariloxi C6-C10) (alquilo (ariloxi C6-C10) (arilo C6-C10), (ariloxi C6-C10) (heteroarilo C2-C9), (aril C6-C10) (alquilo C1-C6), (aril C6-C10) (arilo C6-C10), (aril C6-C10) (heteroarilo C2-C9), (aril C6-C10) (aril C6-C10) (alquilo C Cg), (aril C6-C10) (aril Cg-C10), (arilo C6-C10), (aril C6-C10) (aril C6-C10) (heteroarilo C2- C9), (heteroaril C2-C9) (alquilo (heteroaril C2-C9) (arilo C6-C10), (heteroaril C2-C9) (heteroarilo C2-C9), (aril C6-C10) (alcoxi C C6) (alquilo (aril C6-C10) (alcoxi (arilo C6-C10), (aril C6-C10) (alcoxi CrC6) (heteroarilo C2-C9), (heteroariloxi C2-C9) (alquilo (heteroariloxi C2-C9) (arilo C6-C10), (heteroariloxi C2-C9) (heteroarilo C2-C9), (heteroaril C2-C9) (alcoxi (alquilo C Cg), (heteroaril C2-C9) (alcoxi CrC6) (arilo C6-C10) -o (heteroaril Cg-Cg) (alcoxi 0,-Cg) (heteroarilo C2-C9)-; estando cada uno de dichos restos arilo C6-C10 o heteroarilo C2-C9 de dichos arilo C6-C10, heteroarilo C2-C9, (ariloxi C6-C10) (alquilo C,-C6), (ariloxi C6-C10) (arilo C6-C10), (ariloxi C6-C10) (heteroarilo C2-C9), (aril C6-C10) (alquilo C C6), (aril C6-C10) (arilo C6-C10), (aril C6-C10) (heteroarilo C2-C9),. (aril C6-C10) (aril C6-C10) (alquilo C C6), (aril C6-C10) (aril C6-C10), (arilo C6-C10), (aril C6-C10) (aril C6-C10) (heteroarilo C2-C9), (heteroaril C2-C9) (alquilo CrC6), (heteroaril C2-C9) (arilo C6-C10), (heteroaril C2-C9) (heteroarilo C2-C9), (aril C6-C10) (alcoxi C,-C6) (alquilo C,-C6), (aril C6-C10) (alcoxi C1-C6) (arilo C6-C10), (aril C6-C10) (alcoxi C C6) (heteroarilo C2-C9), (heteroariloxi C2-C9) (alquilo C C6), (heteroariloxi C2-C9) (arilo C6-C10), (heteroariloxi C2-C9) (heteroarilo C2-C9), (heteroaril C2-C9) (alcoxi C C6) (alquilo C1-C6), (heteroaril C2-C9) (alcoxi (arilo C6-C10) o (heteroaril C2-C9) (alcoxi C C6) (heteroarilo C2-C9) opcionalmente sustituido en cualquiera de los átomos de carbono de anillo que pueden formar un enlace adicional mediante uno o más sustituyentes por anillo, preferiblemente de uno a tres sustituyentes por anillo, lo más preferible, de uno a tres sustituyentes en el anillo terminal, seleccionados de forma independiente de fluoro, cloro, bromo, alquilo C1-C6, alcoxi CrC6, perfluoro(alquilo C C3), perfluoro(alcoxi C,-C3) y ariloxi C6-C10; con la condición de que cuando la línea de trazos es un doble enlace, entonces uno de R1 o R2 y uno de R3 o R4 no está presente; con la condición de que cuando uno de R1 o R2 es hidroxi, el otro no puede ser hidroxi, alcoxi (alcoxi C C6) (alcoxi (alcoxi (alquil C Cg)tio-, (aril C6-C10) (alcoxi C1-C6)-, (heteroaril C2-C9) (alcoxi CrC6)-, (aril C6-C10) (alquil C C6)tio- o (heteroaril C2-C9) (alquil y con la condición de que cuando uno de R3 o R4 es hidroxi, el otro no puede ser hidroxi, alcoxi C C6, (alcoxi CrC6) (alcoxi C C6)-, (alquil (alcoxi CrC6)-, (alquil CrCg)tio-, (aril C6-C10) (alcoxi C Cg)-, (heteroaril C2-C9) (alcoxi C,-Cg)-, (aril C6-C10) (alquil C C6)tio- o (heteroaril C2-C9) (alquil C,- C6)tio-; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
2.- Un compuesto según la reivindicación 1 , en el que Q es arilo C6-C10, (aril C6-C10) (arilo C6-C10)-, (ariloxi C6-C10) (arilo C6-C10)-, (ariloxi C6-C10) (heteroarilo C2-C9)-, (heteroarilo C2-C9)-, (heteroaril C2-C9) (heteroarilo C2-C9)-, (aril C6-C10) (heteroarilo C2-C9)-, (heteroaril C2-C9) (arilo C6-C10)-, (heteroariloxi C2-C9) (arilo C6-C10)-, (aril C6-C10) (alcoxi C C6) (arilo C6-C10)- o (heteroaril C2- C9) (alcoxi CrC6) (arilo C6-C10)-, opcionalmente sustituido.
3.- Un compuesto según la reivindicación 1, en el que Q es (ariloxi C6-C10) (arilo C6-C10) - o (aril C6-C10) (alcoxi (arilo C6-C10)- opcionalmente sustituido.
4.- Un compuesto según la reivindicación 3, en el que el anillo ariloxi C6-C10 de dicho grupo (ariloxi C6-C10) (arilo C6-C10)- está opcionalmente monosustituido en la posición 4 del anillo.
5.- Un compuesto según la reivindicación 1 , en el que R1 o R2 es alquilo CrC6, hidroxi-(alquilo (aril C6-C10) (alquilo C,-C6)-, (heteroaril C2-C9) (alquilo C Cg)-, (alcoxi C C6) (alquilo C C6)-, (aril Cß-C10) (alcoxi CrC6) (alquilo C C6)-, (heteroaril C2-C9) (alcoxi C C6) (alquilo C,-C6)-, (alquil C C6)amino(alquilo CrC6)-, [(aril C6-C10) (alquil [(aril C6-C10) (alquil C C6)] (alquil C C6)amino(alquilo arilo C6-C10, [(heteroaril C2-C9) (alquil C C6)]amino(alquilo C1-C6)-, heteroarilo C2-C9 o [(heteroaril C2-C9) (alquil (alquil
6.- Un compuesto según la reivindicación 1 en el que R1 o R2 es alquilo C,-C6, hidroxi-(alquilo (aril C6-C10) (alquilo C C6)-, (heteroaril C2-C9) (alquilo C1-C6)-, (alcoxi CrC6) (alquilo CrC6)-, (aril C6-C10) (alcoxi C C6) (alquilo C,-Cg)-, (heteroaril C2-C9) (alcoxi CrC6) (alquilo arilo C6-C10, o heteroarilo C2-C9.
7.- Un compuesto según la reivindicación 1 en el que R1 o R2 es alquilo CrC6, (aril C6-C10) (alquilo C,-C6)-, (heteroaril C2-C9) (alquilo CrCg)-, arilo C6-C10, o heteroarilo C2-C9.
8.- Un compuesto según la reivindicación 1 en el que R1 o R2 es alquilo CrC6, arilo C6-C10, o heteroarilo C2-C9.
9.- Un compuesto según la reivindicación 1 en el que R1 o R2 es hidroxi (alquilo C C6)-, (alcoxi C,-C6) (alquilo C Cg)-, (aril C6-C10) (alcoxi C Cg) (alquilo C,-C6)- o (heteroaril C2-C9) (alcoxi C Cg) (alquilo
10.- Un compuesto según la reivindicación 1 en el que R1 o R2 es (alcoxi C C6) (alquilo
11.- Un compuesto según la reivindicación 1 en el que R o R2 es alcoxi C,-Cg, (alcoxi C C6) (alcoxi CrC6)-, (alquil (alcoxi 0,-Cg)-, (alquil CrCgJtio-, (aril C6-C10) (alcoxi CrCg)-, (heteroaril C2-C9) (alcoxi (aril C6-C10) (alquil C Cg)tio- o (heteroaril C2-C9) (alquil C Cgítio-.
12.- Un compuesto según la reivindicación 1 en el que R1 o R2 es alcoxi (alcoxi C C6) (alcoxi CrC6)-, (aril C6-C10) (alcoxi o (heteroaril C2-C9) (alcoxi
13.- Un compuesto según la reivindicación 1 en el que R1 o R2 es alcoxi C C6 O (alcoxi C C6) (alcoxi
14.- Un compuesto según la reivindicación 1 en el que R3 o R4 es alquilo C C6, hidroxi (alquilo C Cg)-, (aril C6-C10) (alquilo (heteroaril C2-C9) (alquilo C C6)-, (alcoxi C C6) (alquilo CrC6)-, (aril C6-C10) (alcoxi C C6) (alquilo C,-C6)-, (heteroaril C2-C9) (alcoxi C C6) (alquilo (alquil C,-C6)amino(alquilo C?-Cg)-, (alquil C1-C6)-, [(aril C6-C10) (alquil [(aril C6-C10) (alquil C C6)] (alquil Cr C6)amino(alquilo arilo C6-C10, [(heteroaril C2-C9) (alquil C C6)]amino(alquilo heteroarilo C2-C9, o [(heteroaril C2-C9) (alquil C C6)] (alquil C1-C6)amino(alquilo C,-C6)-.
15.- Un compuesto según la reivindicación 1 en el que R3 o R4 es alquilo C-pCg, hidroxi (alquilo (aril C6-C10) (alquilo C,-C6)-, (heteroaril C2-C9) (alquilo (alcoxi CrC6) (alquilo CrC6)-, (aril C6-C10) (alcoxi C C6) (alquilo C C6)-, (heteroaril C2-C9) (alcoxi C C6) (alquilo C C6), arilo C6-C10, o heteroarilo C2-C9.
16.- Un compuesto según la reivindicación 1 en el que R3 o R4 es alquilo C C6, (aril C6-C10) (alquilo C C6)-, (heteroaril C2-C9) (alquilo CrCg)-, arilo C6-C10, o heteroarilo C2-C9.
17.- Un compuesto según la reivindicación 1 en el que R3 o R4 es alquilo arilo C6-C10, o heteroarilo C2-C9.
18.- Un compuesto según la reivindicación 1 en el que R3 o R4 es hidroxi (alquilo C C6)-, (alcoxi C C6) (alquilo (aril C6-C10) (alcoxi (alquilo C C6)- o (heteroaril C2-C9) (alcoxi C,-C6) (alquilo C Cg)-.
19.- Un compuesto según la reivindicación 1 en el que R3 o R4 es (alcoxi C,-C6) (alquilo C C6)-.
20.- Un compuesto según la reivindicación 1 en el que R3 o R4 es alcoxi CrC6-, (alcoxi C C6) (alcoxi C,-C6) -, (alquil amino (alcoxi C|-C6) -, (alquil C Cß)tlo, (arii C6-C10) (alcoxi C Cg) -, (heteroaril C2-C9) (alcoxi C Cß) - , (aril C6-C10) (alquil C C6)tio- o (heteroaril C2-C9) (alquil C Cg)tio-.
21.- Un compuesto según la reivindicación 1 en el que R3 o R4 es alcoxi CrCg-, (alcoxi C,-Cg) (alcoxi CrC6)-, (aril C6-C10) (alcoxi C C6)- o (heteroaril C2-C9) (alcoxi
22.- Un compuesto según la reivindicación 1 en el que R3 o R4 es alcoxi C C6 O (alcoxi C Cg) (alcoxi C C6)-.
23.- Un compuesto según la reivindicación 1 en el que R3 es hidroxi y R4 alquilo C C6.
24.- Un compuesto según la reivindicación 1 , estando dicho compuesto seleccionado de la mezcla recémica o del isómero R o S del grupo formado por: hidroxiamida del ácido 3-[4-(4-fluorofenoxi) bencenosulfonilamino] tetrahidropiran-3-carboxílico; e hidroxiamida del ácido 3-[4-(4-clorofenoxi ) bencenosulfonilamino ] tetrahidropiran-3-carboxílico.
25.- Una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno seleccionado del grupo formado por artritis, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, enfisema, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad de Alzheimer, toxicidad en el transplante de un órgano, caquexia, reacciones alérgicas, hipersensibilidad alérgica por contacto, cáncer, ulceración de tejidos, restenosis, enfermedad periodontal, epidermólisis vesicular, osteoporosis, falta de firmeza en implantes de articulaciones artificiales, aterosclerosis, aneurisma aórtico, insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio, apoplejía, isquemia cerebral, traumatismo craneal, lesión de la médula espinal, trastornos . l -.a.j- . , - _-_.. Ml.Tiili - , .._>______. __ neurodegenerativos, trastornos autoinmunes, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, migraña, depresión, neuropatía periférica, dolor, angiopatía amiloide cerebral, potenciación nootrópica o cognitiva, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, angiogénesis ocular, lesión corneal, degeneración macular, curación anómala de heridas, quemaduras, diabetes, invasión tumoral, crecimiento de tumores, metástasis tumoral, cicatrices corneales, escleritis, SIDA, septicemia y choque séptico en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de la reivindicación 1 , eficaz en dicho tratamiento, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
26.- El uso de un compuesto de la reivindicación 1 , para preparar un medicamento para tratar un trastorno seleccionado del grupo formado por artritis, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, enfisema, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad de Alzheimer, toxicidad en el transplante de un órgano, caquexia, reacciones alérgicas, hipersensibilidad alérgica por contacto, cáncer, ulceración de tejidos, restenosis, enfermedad periodontal, epidermólisis vesicular, osteoporosis, falta de firmeza en implantes de articulaciones artificiales, aterosclerosis, aneurisma aórtico (incluyendo aneurisma aórtico abdominal y aneurisma aórtico cerebral), insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio, apoplejía, isquemia cerebral, traumatismo craneal, lesión de la médula espinal, trastornos neurodegenerativos, trastornos autoinmunes, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, migraña, depresión, neuropatía periférica, dolor, angiopatía amiloide cerebral, potenciación nootrópica o cognitiva, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, angiogénesis ocular, lesión corneal, degeneración macular, curación anómala de heridas, quemaduras, diabetes, invasión tumoral, crecimiento de tumores, metástasis tumoral, cicatrices corneales, escleritis, SIDA, septicemia y choque séptico en un mamífero, incluyendo un ser humano.
27.- Una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno que se puede tratar mediante la inhibición de una metaloproteinasa de la matriz en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de la reivindicación 1 , eficaz en dicho tratamiento y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
28.- Una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno que se puede tratar mediante la inhibición de una reprolisina de mamífero en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de la reivindicaciónl , eficaz en dicho tratamiento y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
29.- El uso de un compuesto de la reivindicación 1 para preparar un medicamento para la inhibición de un metaloproteinasa de la matriz en un mamífero, incluyendo un ser humano. .1 AslAi, **-» * • ' M"___¡¿ .__. .. ___t_ . » ,^_._¡,_.
30.- El uso de un compuesto de la reivindicación 1 para preparar un medicamento para la inhibición de un reprolisina de un mamífero, incluyendo un ser humano.
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