MXPA01012187A - Compuestos y metodos para el tratamiento del trastorno por estres postraumatico. - Google Patents

Abstract

Esta solicitud se relaciona con el uso de topiramato y sulfamatos relacionados, para el tratamiento y/o profilaxis del trastorno por estres postraumatico (PTSD).

Description

COMPUESTOS Y MÉTODOS PARA EL TRATAMIENTO DEL TRASTORNO POR ESTRÉS POSTRAUMÁTICO CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se relaciona con métodos para el tratamiento o profilaxis del trastorno por estrés postraumático (PTSD por sus siglas en inglés) , que utilizan el topiramato y derivados sulfamato relacionados y análogos y las sales de adición farmacológicamente aceptables de los mismos, solos o combinados con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El trastorno por estrés postraumático crónico (PTSD) es una condición difícil de tratar. A la fecha, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) sólo ha aprobado un medicamento, la sertralina, para el tratamiento del PTSD y ha limitado la indicación a las mujeres. La hipótesis de la etiología del PTSD ha sugerido que después de la exposición a eventos traumáticos, los núcleos límbicos pueden volverse excitables o sensibilizados. Por lo tanto, los medicamentos que se sabe tienen efectos antiexcitantes o anticonvulsivos, se han evaluado como tratamientos para el PTSD. (Ver Post RM, et al., "Cocaine, kindling and psicosis." Am. J. Psychiatry 133:627-634 (1976); Post RM et al., "Conditioning and sensitisation in the longitudinal course of affective illness", Br. J. Psychiatry 149: 191-201 (1986); y Post RM et al., "Kindling versus quenching. Implications for the evolution and treatment of posttraumatic stress disorder," Ann. NY Acad. Sci. 821: 285-295 (1997)) . Por ejemplo, la carbamazepina puede reducir los síntomas de revivir experiencias e interrupción del sueño nocturno, mientras que el valproato puede reducir los síntomas de evitación/paralización y de interrupción del sueño nocturno, pero no los síntomas de revivir experiencias . (Ver, Keck PE et al., "Valproate and carbamazepine in the treatment of panic ad posttraumatic stress disorders, withdrawal states and behavioural dyscontrol síndromes", J. Clin. Psychopharmacol . 12 (suppl 1) : 36-41 (1992) . La clase de compuestos genéricos con la siguiente fórmula I : ) son compuestos antiepilépticos de estructura similar que son anticonvulsivos bastante eficaces en pruebas con animales (Maryanoff, B.E. et al., Med . Chem . 30:880-887 (1987); Maryanoff, B.E. et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 3:2653-2656 (1993), McComsey, D.F. et al., J". Org. Chem. 1995) . Estos compuestos están cubiertos por tres Patentes de los Estados Unidos Nos. 4,513,006, 5,384,327 y 5,498,629. Uno de estos compuestos, el sulfa ato de 2 , 3 :4 , 5-bis-O- (1-metiletiliden) -ß-D-fructopiranosa conocido como topiramato, en pruebas clínicas de epilepsia humana, ha demostrado que es eficaz como terapia auxiliar o como monoterapia en el tratamiento de ataques parciales simples y complejos y ataques secundarios (E. Faught et al., Epilepsia 36 (S4) 33, 1995; S.K. Sachdeo et al., Epilepsia 36 (S4) 33, 1995) y en la actualidad se comercializa para el tratamiento de epilepsia con ataques parciales simple con o sin ataques generalizados secundarios, en Gran Bretaña, Finlandia, Estados Unidos, Suecia y otros y las solicitudes de aprobación reguladora en la actualidad están pendientes o se han aprobado en más de 50 países en todo el mundo. Primero, se encontró que los compuestos de fórmula I, tienen actividad anticonvulsiva en la prueba tradicional de ataque máximo con electrochoques (MES) en ratones (Shank, R.P. et al., Epilepsia 35 450-460, 1994).

Estudios posteriores revelaron que los compuestos de fórmula I también eran muy eficaces en pruebas MES en ratas . En años recientes se encontró que el topiramato en efecto inhibe los ataques en varios modelos de epilepsia en roedores (J. Nakamura et al., Eur. J. Pharmacol . 254 83-89, 1994) y en un modelo animal de epilepsia con excitación (A. Wauquier et al., Epilepsy Res . 24, 73-77, 1996). Recientemente, se ha demostrado que el topiramato tiene eficacia en el tratamiento de una amplia gama de tipos de ataques en adultos y en niños. (Faught E., "Efficacy of topiramate as adjunctive therapy in refractory partial seizures: United States trial experience", Epilepsia 38 (Supl. 1): 24-27 (1998); Ben-Menachem E., "Clinical efficacy of topiramate as add-on therapy in refractory partial epilepsy: The European experience", Epilepsia 38 (suppl. 1): 28-30 (1997); Reife RA, et al., "Topiramate as adjuntive therapy in refractory partial epilepsy: Pooled analysis of data from five double-blind, placebo-controlled triáis", Epilepsia 38 (suppl. 1) : 31-33 (1997); Rosenfeld WE et al., "Long-term experience with topiramate as adjuntive therapy and as monotherapy in patients with partial onset seizures: Retrospective study of open-label treatment", Epilepsia 38 (suppl. 1): 34-36 (1997); Biton V., "Preliminary open-label experience with topiramate in primary generalizae seizures", Epilepsia 38 (suppl. 1) : 42-44 (1997) ; Glauser TA, "Topiramate use in pediatric patients", Can . J. Neurol . Sci . 25: 8-12 (1998); y Elterman RD et al., "A double blind, randomized trial of topiramate as adjunctive therapy for partial-onset seizurea in children. Topiramate YP Study Group", Neurology 52: 1338-1344 (1999) ) . El medicamento posee un amplio espectro de propiedades farmacológicas poco común y varias propuestas de mecanismos de acción. Además de la (inhibición de la carbónico anhidrasa, el topiramato induce el bloqueo dependiente del estado de los canales de sodio de compuerta del voltaje, aumenta la actividad GABAérgica en los receptores de GABA, bloquea la inhibición de glutamato en los receptores kainato/AMPA y promueve la fosforilación de proteínas de los canales de conductancia neuronal . De este modo, el topiramato combina varias propiedades farmacológicas de la carbamazepina y el valproato. Además, la Patente de los Estados Unidos No. 5,753,693 expone que el topiramato y los derivados sulfamato de la fórmula I (anterior) son útiles en el tratamiento del trastorno bipolar maniaco-depresivo (MDBD) . Estudios clínicos recientes sobre el topiramato han revelado propiedades farmacológicas antes desconocidas, que sugieren que el topiramato debe ser eficaz en el tratamiento del trastorno por estrés postraumático (PTSD) .

SUMARIO DE LA INVENCIÓN Según la presente invención, se ha encontrado que el topiramato y los compuestos de sulfamato relacionados, con fórmula I : en donde X es O o CH2 y Ri, R2, R3, R y R5 son tal como se define más adelante y las sales de adición de los mismos farmacológicamente aceptables, solos o en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, son útiles en el tratamiento de trastorno por estrés postraumático (PTSD) . Los compuestos de la invención también se pueden utilizar en forma profiláctica para disminuir la frecuencia y/o intensidad de los síntomas del PTSD posteriores a un evento traumático. Este y otros aspectos de la invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción de la invención.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Los aspectos antes mencionados y muchas de las _ ^g #g^ ^_ ventajas inherentes de esta invención se apreciarán con mayor facilidad y al mismo tiempo se comprenderán mejor al hacer referencia a la siguiente descripción detallada cuando se consideren los dibujos que la acompañan, en donde : La Figura 1 es una gráfica que muestra la media (puntos negros sólidos, "•") y la mediana (triángulos negros sólidos ».*.») del tiempo de aparición de la respuesta al topiramato por parte de un grupo de pacientes, para una respuesta parcial (que se muestra como barras con líneas seccionadas) y para una respuesta completa (que se muestran como barras sólidas) según se describe en el Ejemplo 1.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA MODALIDAD PREFERIDA Según la presente invención, se proporcionan métodos para el tratamiento y/o profilaxis del trastorno por estrés postraumático (PTSD) . Así, en un aspecto la presente invención proporciona un método para inhibir los síntomas del PTSD, que comprende administrar a un paciente que necesita el tratamiento, una cantidad eficaz de un compuesto sulfamato con la siguiente fórmula (I) : tal ríi* . * m* .m- ¡k.A en donde X es CH2 u oxígeno; Ri es hidrógeno o alquilo; y R2, R3, R4 y R5 son independientemente hidrógeno o un alquilo inferior y cuando X es CH2, R4 y R5 pueden ser grupos alquenos unidos para formar un anillo benceno; y cuando X es oxígeno, R2 y R3 y/o R4 y R5 juntos pueden ser un grupo metilendioxi con la siguiente fórmula (II) : en donde R6 y R7 son iguales o diferentes y son hidrógeno, alquilo inferior o son alquilo y están unidos para formar un anillo ciclopentilo o ciciohexilo; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; ya sea solos o junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto de la invención, un paciente que en primer término se ha diagnosticado con el trastorno por estrés postraumático, después se trata administrando una cantidad de un compuesto de la invención, eficaz para modular los síntomas del trastorno, como se describe en la presente . En particular, R es hidrógeno o alquilo de aproximadamente entre 1 y 4 carbonos, por ejemplo, metilo, etilo e isopropilo. En esta especificación, el alquilo incluye alquilos de cadena recta y ramificada. Los grupos alquilo para Ri# R2, R3, R4, R5, R6 y ? son de aproximadamente de 1 a 3 carbonos e incluyen metilo, etilo, isopropilo y n-propilo. Cuando X es CH2, R y R5 pueden combinarse para formar un anillo benceno fusionado a una anillo de 6 miembros que contenga X, es decir, R4 y R5 se definen por el grupo alcatrienilo =C-CH-CH-CH= . Un grupo particular de compuestos de fórmula (I) son aquellos en los que X es oxígeno y tanto R2 como R3 y R como R5 forman juntos grupos metilendioxi de fórmula (II) , en donde tanto R6 como R7 son hidrógeno, los dos son alquilo o se combinan para formar un anillo espiro ciclopentilo o ciciohexilo y en particular en donde tanto R6 como R7 son alquilo, por ejemplo, metilo. Un segundo grupo de compuestos son aquellos en donde X es CH2 y R4 y R5 se unen para formar un anillo benceno. Un tercer grupo de compuestos de fórmula (I) son aquellos en los que tanto R2 como R3 son hidrógeno . El término "alquilo inferior" en el sentido que se utiliza en la presente, se refiere a grupos alquilo de cadena recta o ramificada, que comprenden de uno a diez átomos de carbono ya sea sustituidos o sin sustituir, por ejemplo, con uno o más grupos halógeno, entre los que se incluyen, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, neopentilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo y lo semejante. El término "alcoxi" en el sentido que se utiliza en la presente, se refiere a RO- , en donde R es alquilo inferior tal como se definió antes. Ejemplos representativos de grupos alcoxi inferiores incluyen metoxi, etoxi, t-butoxi, trifluorometoxi y lo semejante. El término "cantidad eficaz" en el sentido que se utiliza en la presente, se refiere a una cantidad de un compuesto de la invención, eficaz para dar como resultado una mejora observable clínicamente o la supresión de los síntomas de trastorno por estrés postraumático, por ejemplo, las pesadillas e intrusiones (incluidas las recolecciones intrusivas o retrospecciones { flashbacks) ) . Una mejoría de esos síntomas incluye tanto la reducción en intensidad como en frecuencia de las pesadillas e intrusiones y una supresión completa de las pesadillas e intrusiones durante un periodo sostenido.

En una modalidad de la invención que se prefiere en particular, el sulfamato es topiramato. Aun en otro aspecto de la presente invención, se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden un 5 compuesto de la presente invención combinado con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de fórmula (I) pueden sintetizarse por medio de los siguientes métodos : (a) Reacción de un alcohol de fórmula RCH2OH con 10 un clorosulfamato de fórmula C1S02NH2 o ClS02NHR? en presencia de una base, por ejemplo, a-butóxido de potasio o hidruro de sodio a una temperatura de aproximadamente -20° a 25°C y en un disolvente como tolueno, THF o dimetilformamida, en donde R es una unidad con la siguiente 15 fórmula (III) : (b) Reacción de un alcohol de fórmula RCH20H con cloruro de sulfurilo de fórmula S02C12 en presencia de una base como trietilamina o piridina a una temperatura de aproximadamente entre -40° y 25°C, en un disolvente como éter dietílico o cloruro de metileno para producir un clorosulfato de fórmula RCH20S02C1. El clorosulfato de fórmula RCH20S02C1 puede reaccionar luego con una amina de fórmula R?NH2 a una 5 temperatura de aproximadamente entre 40°C y 25°C, en un disolvente como cloruro de metileno o acetonitrilo para producir un compuesto de fórmula (I) . Las condiciones de reacción para (b) también las describe T. Tsuchiya et al. en Tet. Letters 36: 3365-3368 (1978). 10 (c) La reacción del clorosulfato RCH20S0C1 con una azida metálica, por ejemplo, azida de sodio en un disolvente como cloruro de metileno o acetonitrilo forma un azidosulfato de fórmula RCH20S02N3 tal como describe M. Hedayatullah en Tet. Lett. p. 2455-2458 (1975) . Luego el azidosulfato se reduce a un compuesto de fórmula (I) , en donde Ri es hidrógeno, mediante hidrogenación catalítica, por ejemplo, con un metal noble y H2 o por medio de calentamiento con cobre metálico en un disolvente como metanol . 20 Las materias primas de fórmula RCH20H pueden obtenerse comercialmente o de la forma que se conoce en la técnica. Por ejemplo, materias primas de fórmula RCH20H en donde tanto R2 como R3 y tanto R4 como R5 son idénticas y tienen la fórmula (II), se pueden obtener con el método de R. F. Brady en Carbohydr ate Research, Vol. 14, p.35 a 40 (1970) o mediante la reacción con fructosa del trimetilsilil enol éter de una cetona R6COR7 o de un aldehido, a una temperatura de aproximadamente 25°C, en un disolvente tipo halocarburo, por ejemplo, cloruro de metileno en presencia de un ácido prótico, por ejemplo, ácido clorhídrico o un ácido de Lewis como el cloruro de cinc. La reacción del trimetilsilil enol éter la describe G. L. Larson et al., en J. Org. Chem. Vol. 38, No. 22, p. 3935 (1973) . Además, los ácidos carboxílicos y aldehidos de fórmulas RCOOH y RCHO pueden reducirse a compuestos de fórmula RCH2OH mediante las técnicas comunes de reducción, por ejemplo, la reacción con hidruro de aluminio y litio, borohidruro de sodio o complejo borano-THF, en un disolvente inerte como diglima, THF o tolueno a una temperatura de aproximadamente 0o a 100°C, por ejemplo, según lo describe H. O. House en "Modern Synthetic Reactions", 2a Ed. , páginas 45 a 144 (1972). Los compuestos de fórmula I también se pueden obtener mediante el proceso que se expone en la Patente de los Estados Unidos No. 4,513,006 o en la No. 5,387,700, las cuales se considera forman parte de la presente, como referencia . Los compuestos de fórmula I incluyen los diversos isómeros individuales, así como los racematos de los mismos, por ejemplo, los diferentes isómeros alfa y beta, es decir abajo y arriba del plano del dibujo, de R2, R3, R4 y R5 sustituidos en el anillo de 6 miembros. De preferencia, los oxígenos del grupo metilendioxi (II) están 5 unidos en el mismo lado del anillo de 6 miembros. Los compuestos de la presente invención se pueden emplear en la forma de sales derivadas de ácidos orgánicos o inorgánicos . Estas sales incluyen en forma no exclusiva, las siguientes: acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencensulfonato, bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, digluconato, ciclopentanpropionato, dodeciisulfato, etansulfonato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietansulfonato, lactato, maleato, metansulfonato, nicotinato, 2-naftalensulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, p- toluensulfonato y undecanoato. También, los grupos que contienen nitrógeno básico pueden cuaternizarse con agentes como los haluros de alquilo inferiores, por ejemplo, cloruros de metilo, etilo, propilo y butilo, bromuros y yoduros; sulfatos de dialquilo como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo, haluros de cadena larga como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo ¡MÜ?)liÍtíi -*b¿¡ mm*.» ~l? a, ........ „ y estearilo, haluros de aralquilo como bromuro de bencilo fenetilo y otros. A partir de estos se obtienen productos solubles o dispersables en agua o en aceite. Ejemplos de los ácidos que pueden emplearse para formar sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables, incluyen ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico y ácidos orgánicos como ácido oxálico, ácido maleico, ácido succínico y ácido cítrico. Las sales de adición básicas se pueden preparar in situ durante el aislamiento y purificación finales de los compuestos de fórmula (I) o por separado, al hacer reaccionar fracciones con ácido carboxílico o un catión metálico farmacéuticamente aceptable o con amonio o una amina orgánica primaria, secundaria o terciaria. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, en forma no exclusiva, cationes que tienen como base metales alcalinos o alcalinotérreos, por ejemplo, sales de sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, aluminio y lo semejante, así como cationes no tóxicos de amonio, amonio cuaternario y aminas, entre los que se incluyen, en forma no exclusiva amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina y lo semejante. Otras aminas orgánicas representativas útiles en la formación de sales de adición básicas, incluyen dietilamina, etilendiamina, ^^ ^j^^^^^j^fcá etanolamina, dietanolamina, piperazina y lo semejante. Los compuestos se pueden emplear solos o combinados con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Para el tratamiento y/o profilaxis de los síntomas del trastorno por estrés postraumático (PTSD) , se puede emplear un compuesto de fórmula (I) en una dosis diaria en el intervalo de aproximadamente entre 10 y 1000 mg, de preferencia entre aproximadamente 15 y 800 mg y con mayor preferencia entre aproximadamente 25 y 600 mg, que puede administrarse una, dos o tres veces al día o más, a un humano adulto promedio. Una dosis unitaria puede contener, por ejemplo, entre aproximadamente 25 y 200 mg del ingrediente activo. Sin embargo, se comprenderá que el nivel de dosis específica para cualquier paciente en particular, dependerá de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico que se emplea, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la vía de administración, la velocidad de excreción, la combinación de medicamentos y la gravedad de la enfermedad particular que se somete a la terapia. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar por vía oral, parenteral, sublingual, por inhalación de atomizaciones, por vía rectal o tópica, en formulaciones unitarias de dosificación que contienen vehículos farmacéuticamente aceptables no tóxicos convencionales y coadyuvantes. La administración tópica también incluye el uso de administración transdérmica, por ejemplo, con parches transdérmicos o dispositivos de ionoforesis. El término parenteral, en el sentido que se utiliza en la presente, se refiere a inyecciones subcutáneas, intravenosas, intramusculares, intraesternales o técnicas de infusión. Las preparaciones inyectables, por ejemplo, las suspensiones estériles inyectables acuosas u oleosas pueden formularse según la técnica conocida utilizando agentes humectantes o dispersantes y agentes de suspensión. La preparación estéril inyectable también puede ser una solución o suspensión estéril inyectable en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, una solución en 1, 3 -propanodiol . Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear se encuentra el agua, la solución de Ringer y la solución isotónica de cloruro de sodio. Además, en forma convencional se emplean aceites fijos estériles, como disolvente o medio de suspensión. Para este fin se puede emplear cualquier aceite fijo blando, entre los que se incluyen mono y diglicéridos sintéticos. Por otra parte, también se usan ácidos grasos como el ácido oleico en la preparación de inyectables.

Se pueden preparar supositorios para administración rectal del medicamento, mezclándolo con un excipiente no irritante adecuado, por ejemplo, manteca de cacao y polietilen glicoles que son sólidos a temperaturas ordinarias pero líquidos a la temperatura rectal y por lo tanto fundirán en el recto y liberarán el medicamento. Debido a la facilidad de administración, las tabletas y cápsulas representan la forma unitaria de dosificación oral que tiene mayores ventajas, en este caso es obvio que se emplean vehículos farmacéuticos sólidos. Las formas de dosificación sólidas para administración oral pueden incluir cápsulas, tabletas, pildoras, polvos y granulos . En estas formas de dosificación sólidas, el compuesto activo puede mezclarse por lo menos con un diluyente inerte, por ejemplo, sacarosa, lactosa o almidón. Estas formas de dosificación también comprenden, según la práctica común, sustancias adicionales además de los diluyentes inertes, por ejemplo, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinante, agentes de desintegración y lo semejante. En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes amortiguadores. Las tabletas y las pildoras además pueden prepararse con azúcar o recubrimientos entéricos, como es sabido en la técnica. El topiramato en la actualidad se encuentra disponible para administración oral en tabletas redondas que contienen 25 mg, 100 mg o 200 mg de agente activo. Las tabletas contiene los siguientes ingredientes inactivos: lactosa hidratada, almidón pregelatinizado, celulosa microcristalina, almidón glicolato sódico, estearato de magnesio, agua purificada, cera de carnauba, hidroxipropilmetil celulosa, dióxido de titanio, polietilen glicol, óxido de hierro sintético y polisorbato 80. Las formas de dosificación líquidas para administración oral pueden incluir emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elíxires farmacéuticamente aceptables, que contienen diluyentes inertes de uso común en la técnica, por ejemplo, agua. Estas composiciones también pueden comprender coadyuvantes, como agentes humectantes, agentes emulsificantes y de suspensión y agentes edulcorantes, saborizantes y aromatizantes. Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar en forma de liposomas. Como es sabido en la técnica, los liposomas por lo general se derivan de fosfolípidos o de otras sustancias lipídicas. Los liposomas están formados por cristales líquidos hidratados mono o multilaminares que están dispersos en un medio acuoso. Se puede utilizar cualquier lípido susceptible de metabolizarse, fisiológicamente aceptable y no tóxico, que tenga la capacidad de formar liposomas. Las S-¿ftfc& presentes composiciones en forma de liposomas pueden contener además de un compuesto de la presente invención, estabilizantes, conservadores, excipientes y lo semejante. Los lípidos preferidos son los fosfolípidos y las 5 fosfatidil colinas (lecitinas) , tanto naturales como sintéticas. Los métodos para formar liposomas son conocidos en la técnica. Ver, por ejemplo, Prescott, Ed. , Methods in Cell Biology, Volumen XIV, Academic Press, Nueva York, NY (1976), p.33 y siguientes. 10 Mientras que los compuestos de la invención se pueden administrar como único agente farmacéutico activo, también se pueden usar en combinación con uno o más agentes distintos utilizados en el tratamiento del trastorno por estrés postraumático o en otros trastornos psicóticos. Los agentes representativos que se utilizan en combinación con los compuestos de la invención para el tratamiento del PTSD, incluyen por ejemplo, sertralina y otros medicamentos psicoactivos, como los inhibidores de captación de serotonina, medicamentos estabilizantes del estado de ánimo y lo semejante. Los compuestos de la invención y otros agentes antiinfecciosos se pueden administrar a la dosis clínica máxima recomendada o a dosis menores. Los niveles de dosificación de los compuestos activos en las composiciones de la invención se pueden variar para obtener una respuesta terapéutica deseada, dependiendo de la vía de administración, la gravedad de la enfermedad y la respuesta del paciente. La combinación se puede administrar como composiciones separadas o como una forma de dosificación 5 única que contenga los dos agentes. Cuando se administra como combinación, los agentes terapéuticos se pueden formular como composiciones separadas que se dan al mismo tiempo o en tiempos diferentes o bien los agentes terapéuticos se pueden dar como composición única. 10 Las composiciones farmacéuticas de aquí deberán contener por dosis unitaria, es decir, tableta, cápsula, polvo para inyección, cucharada, supositorio y lo semejante, entre aproximadamente 25 mg y 100 mg del ingrediente activo. 15 Lo anterior se podrá comprender mejor con referencia al siguiente ejemplo, que tiene fines ilustrativos y no pretende limitar el alcance de los conceptos de la invención.

EJEMPLO 1 Treinta y cinco (35) pacientes que cumplen con los criterios DSM-IV para el trastorno por estrés postraumático (PTSD) se seleccionaron para un estudio de los efectos de la administración de topiramato. De estos, 28 tenían PTSD no alucinatorio y 6 tenían PTSD »* "»«» rr«-Mnij«it"É»»iqitBmi rffirr ?r? iffr --- t alucinatorio. El grupo con PTSD alucinatorio experimentaba alucinaciones auditivas y/o visuales con un contenido específicamente asociado con los eventos traumáticos identificados . Si estas eran retrospecciones " flashbacks" de PTSD o de experiencias psicóticas fue difícil evaluarlo, debido a fluctuaciones de la realidad al analizar las alucinaciones. Por esta razón, antes de seleccionar a los pacientes con respecto al PTSD, algunos de ellos habían tenido diagnósticos psiquiátricos de trastornos psicóticos, no obstante cumplían todos los criterios del PTSD. El topiramato se adicionó en forma natural a la farmacoterapia existente (ver Tabla 1 para medicaciones concomitantes al comienzo de la prueba) , se inició con 25 mg/día y en la medida de lo posible se aumentó de 25 a 50 mg/día cada 3 o 4 días para una respuesta clínica. Los síntomas blanco fueron síntomas criterio B DSM-IV PTSD de pesadillas (N = 24) e intrusiones (recolecciones intrusivas/retrospecciones, N = 35) que implican revivir experiencias traumáticas. Las definiciones de mejoría, según se evaluaron a partir de los reportes personales de los propios pacientes, incluyeron "respuesta parcial" como "reducción definida en intensidad y frecuencia de pesadillas e intrusiones durante un periodo de tiempo sostenido" . Después de las observaciones seminales con el fin de identificar de manera sistemática los síntomas responsivos, los siguientes 17 pacientes llenaron una escala de reporte personal, la lista de verificación PTSD Civilian Versión (PCL-C) 15, en las condiciones iniciales y a las 4 semanas después de comenzar con el topiramato. Se instruyó a los pacientes para llenar la PCL-C para experiencias correspondientes a traumas consistentes con el criterio A DSM-IV para PTSD. Se calcularon calificaciones para la PCL-C, con una prueba t apareada mediante Jandel SigmaStat® v 2.0.

Tabla 1 Medicación concomitante Las características del paciente se resumen en la Tabla 2. La edad media de aparición de los síntomas del PTSD comenzó considerablemente más pronto en pacientes con trastorno bipolar (19 ± 13.6 años) y PTSD alucinatorio (11 ± 4.8 años) que en pacientes sin trastorno bipolar o con PTSD no alucinatorio (29 ± 17.4 años). En consecuencia, la duración media de los síntomas del PTSD fue notablemente mayor en pacientes con trastorno bipolar (21 + 13.9 años) o con alucinaciones (20 ± 5.6 años), que en los pacientes sin alucinaciones y sin trastorno bipolar (14 ± 16.3 años) . Sin embargo, no hubo una asociación significativa entre la duración de los síntomas y la respuesta al topiramato. La framacodependencia, ya sea en el pasado o en el momento de inicio de la terapia con el topiramato, se presentó en 40% (14/35) pacientes . En todos los casos se presentaron trastornos del estado de ánimo concomitantes, con diagnóstico de trastorno bipolar en 10/35, depresión mayor 20/35 y trastorno distímico 2/35.

Tabla 2 Demografía de los pacientes Lo más frecuente es que el trauma primario, en la medida en que se manifiesta en pesadillas e intrusiones, implique ataques físicos y experiencias sexuales indeseables (ver Tabla 3) . No hubo diferencias aparentes en los tipos de trauma primario entre los grupos de pacientes .

Tabla 3 10 Trauma Primario manifestado en Pesadillas e Intrusiones ¡^^UMita La evaluación de la respuesta se resume en la tabla 4, el método utilizado fue el Last Observation Carried Forward (LOCF) , que incluye a todos los pacientes que ingresan a la prueba y su última condición reportada mientras se sometía a tratamiento activo. En general, el topiramato suprimió las pesadillas en 79% de los pacientes (14/28 por completo; 5/28 en forma parcial) y las intrusiones en 86% (22/35 por completo; 8/35 en forma parcial) . En forma global (es decir, en términos de supresión tanto de pesadillas como de intrusiones) , 22 pacientes (63%) reportaron una respuesta completa y 8 pacientes (23%) una respuesta parcial. Cinco pacientes se dieron de baja sin respuesta, 1 a los 5 días y los 4 restantes después de 4 semanas. Todas las respuestas completas se presentaron en el subgrupo no alucinatorio. Los beneficios por lo general se dieron a los 2 ó 3 días de llegar a la dosis eficaz. Para 10 pacientes se reportó una respuesta completa al topiramato a 1 semana de tratamiento y para 3 pacientes más a la tercera semana de tratamiento.

Tabla 4 Respuesta al Topiramato La respuesta se evaluó también en 17 pacientes que completaron la PCL-C antes de la terapia con topiramato y a la semana 4 de tratamiento: la media de las calificaciones de PCL-C totales fueron 60 + 10.4 en las condiciones iniciales y 39 + 10.5 a la semana 4 (intervalo instrumental: 17 a 85, umbral para PTSD activo = 50, p = .002, prueba t apareada) . Al ajustar la calificación de las condiciones iniciales restando 17 para fijar la calificación para ausencia de síntomas de PTSD en cero, hubo una reducción de 48% (59.8 a 38.8)/ (59.8 - 17) en la calificación total. Las reducciones de calificación en la subescala fueron semejantes para los síntomas de criterio B *.mmi.****mm** fc¡ltiil&** , ¡ a (revivir experiencias) , criterio C (evitación) y criterio D (interrupción del sueño nocturno) : 60%, 49% y 42%, respectivamente . La media/mediana de tiempo para el comienzo de la 5 respuesta se muestra en la Figura 1 para grupo de pacientes. Para todos los pacientes combinados, la media del tiempo para la aparición de la respuesta parcial ya sea para las pesadillas o para las intrusiones fue 11 ± 13.1 días con una mediana de 4.0 días. Para los pacientes con PTSD alucinatorio, la media del tiempo fue de 13 ± 15.7 días con una mediana de 7.0 días. La media del tiempo para la aparición de una respuesta total tanto para las pesadillas como para las intrusiones, que sólo se observó en pacientes no alucinatorios, fue de 35 ± 48.6 días, con una mediana de 8.0 días. La desviación de tiempo a respuesta, refleja variaciones naturales en días, entre encuentros clínicos y diferencias individuales de dosificación eficaz. La duración del tratamiento más largo fue de 119 semanas. 20 La evidencia de respuesta se observó a dosis medias relativamente bajas de topiramato: se observó respuesta en 95% de los que respondieron en forma parcial a una dosis de 75 mg/ día o a una dosis menor. En 91% de los que respondieron en forma total, se observó respuesta a una dosis de 100 mg/día o a una dosis menor. La dosis umbral gjg g^^ para la respuesta parcial de la muestra completa fue 42 ± 31.7 mg/día (mediana = 25.0 mg/día). Las dosis umbral más bajas fueron para los pacientes de trastorno no bipolar, no alucinatorio (30 ± 11.2 mg/días, median = 25.0 mg/día) y las dosis más altas para los pacientes de PTSD alucinatorio (70.0 ± 51.2 mg/día, mediana = 75.0 mg/día), seguida de los pacientes con trastorno bipolar, no alucinatorio (58 ± 14.4 mg/día, mediana = 50.0 mg/día) . En términos globales, la dosis media requerida para una respuesta total fue de 79 ± 113.8 mg/día, mediana = 50.0 mg/día), con una dosis muy inferior para los pacientes con trastorno no bipolar (48 ± 25.4 mg/día, mediana = 50.0 mg/día) en comparación con los pacientes con trastorno bipolar (154 + 200.9 mg/día, mediana = 37.5 mg/día) . Cuatro de siete pacientes bipolares que respondieron mostraron sólo respuesta total, con lo cual el valor de la mediana de respuesta total disminuyó por debajo del valor de la respuesta parcial. Trece pacientes al final descontinuaron el tratamiento: 9 debido a los efectos secundarios (urticaria [N = 1] , falta de apetito [N = 2] , parestesias oculares y límbicas [N = 1] , dolores de cabeza severos [N = 1] , sobrestimulación/pánico [N = 2] , surgimiento de ideas suicidas [N = 1] y problemas de memoria [N = 1] y 4 por otras razones [N = 1] , ausencia de recaída a la interrupción de la medicación [N = 2] , falta de eficacia [N = 1) . Cinco de los que descontinuaron habían experimentado remisión total de los síntomas antes de la suspensión y 3 pacientes más reportaron respuesta parcial. La presente invención representa el primer 5 reconocimiento del efecto del topiramato en el PTSD. El topiramato ha mostrado tener eficacia notable y rápida como monoterapia o como terapia adjunta en pacientes que cumplen con los criterios DSM- IV para PTSD con síntomas de criterio B predominantes de pesadillas relacionadas con el trauma o recuerdos intrusivos/retrospecciones { flashbacks) . Se presentó un alto índice de respuesta (total: 63%; total/parcial: 86%) independiente de comorbidez psiquiátrica no psicótica y medicación concomitante. Sin embargo, el tipo de presentación del PTSD, influyó en los índices de respuesta, en la medida en que el subgrupo no alucinatorio logró un índice de respuesta (total: 79%; total/parcial: 89%) mayor al del grupo alucinatorio (total: 0%; parcial: 83%) . El topiramato demostró una aparición rápida de la acción, con frecuencia de días y con frecuencia a dosis considerablemente inferiores a las que por lo general se usan para la terapia antiepiléptica. La experiencia sugiere que el topiramato suprime en forma notable los síntomas de PTSD de criterio B (revivir experiencias) y auque menos investigados, también los síntomas de criterio C (evitación) y criterio D •1---fr????iÍÍ ÜiTfflr??t?t.^*a.,4j.¿.¿Jja (interrupción del sueño nocturno) . El topiramato no presentó problemas de seguridad en el estudio reportado en este ejemplo. La interrupción debida a los efectos secundarios asociados con la medicación, por ejemplo, náusea y problemas de memoria, puede haber sido originada por la presencia de otros medicamentos, a las interacciones de los medicamentos o a variaciones individuales en el tiempo necesario para adaptarse a los efectos secundarios iniciales. Después de descontinuar el topiramato, el paciente que experimentó urticaria continuó quejándose de episodios de urticaria no relacionados. Los efectos secundarios típicos como mareos, náuseas o parestesias por lo general fueron pasajeros y con excepción de las náuseas y un caso de aparición tardía de dolor de cabeza, no hubo interrupción. Cuando se presentaron, los efectos secundarios se manejaron con facilidad mediante la reducción de la dosis o un breve paréntesis en la administración. En general, el topiramato fue bien tolerado en esta población y aún quizá mejor tolerado en ausencia de otros medicamentos. Según la presente invención, el topiramato y sus derivados sulfamato relacionados que aquí se describen, parecen ser los primeros agentes terapéuticos que actúan con rapidez contra los síntomas del PTSD que con frecuencia son los más angustiosos para los pacientes y los que menos responden de manera consistente a la medicación convencional como los antidepresivos y las benzodiazepinas. Estos datos, en combinación con lo que se conoce acerca del topiramato a partir de estudios de la epilepsia y de otros trastornos psiquiátricos, sugieren que el topiramato será bien tolerado con respecto al tiempo, tendrá menos toxicidad que otros anticonvulsivos como la carbamazepina y el valproato y evitará la necesidad de monitoreo de laboratorio. Mientras que se ha ilustrado y descrito la modalidad preferida de la invención, se apreciará que pueden hacerse en la misma varios cambios, sin desviarse del espíritu y alcance de la invención.

Claims (8)

1. REIVINDICACIONES ; 1. Un método para tratar el trastorno por estrés postraumático, que comprende administrar a un mamífero que padece esa condición, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I : ) en donde X es CH2 u oxígeno; Ri es hidrógeno o alquilo; y R2, R3, R y R5 son independientemente hidrógeno o un alquilo inferior y cuando X es CH2, R4 y R5 pueden ser grupos alquenos unidos para formar un anillo benceno; y cuando X es oxígeno, R2 y R3 y/o R4 y R5 juntos pueden ser un grupo metilendioxi con la siguiente fórmula (II) : en donde R6 y R.7 son iguales o diferentes y son hidrógeno, alquilo inferior o son alquilo y están unidos para formar un anillo ciclopentilo o ciciohexilo; y las sales de adición de ácidos farmacológicamente aceptables de los mismos, ya sea solas o junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
2. 2. El método según la reivindicación 1, en donde el compuesto de fórmula I es topiramato.
3. 3. El método según la reivindicación 1, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz es de aproximadamente entre 10 y 1000 mg.
4. 4. El método según la reivindicación 1, en donde la cantidad es de aproximadamente entre 25 y 600 mg.
5. 5. Un método para tratar un paciente mamífero, que comprende determinar que el paciente sufre el trastorno por estrés postraumático y luego para tratar esa condición, administrarle una cantidad terapéuticamente eficaz un compuesto de fórmula I : en donde X es CH2 u oxígeno; Ri es hidrógeno o alquilo; y R2, R3, R4 y R5 son independientemente hidrógeno o un alquilo inferior y cuando X es CH2, R4 y R5 pueden ser grupos alquenos unidos para formar un anillo benceno; y cuando X es oxígeno, R2 y R3 y/o R4 y R5 juntos pueden ser tisí&Jia.ji ^.^t *-**.. un grupo metilendioxi con la siguiente fórmula (II] en donde R6 y R7 son iguales o diferentes y son hidrógeno, alquilo inferior o son alquilo y están unidos para formar un anillo ciclopentilo o ciciohexilo; y las sales de adición de ácidos farmacológicamente aceptables de los mismos, ya sea solos o junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
6. 6. El método según la reivindicación 5, en donde el compuesto de fórmula I es topiramato.
7. 7. El método según la reivindicación 5, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz es de aproximadamente entre 10 y 1000 mg .
8. 8. El método según la reivindicación 5, en donde la cantidad es de aproximadamente entre 25 y 600 mg.