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MXPA01010049A - Nuevos compuestos de ciclobutendiona, un proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents

Nuevos compuestos de ciclobutendiona, un proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.

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Publication number
MXPA01010049A
MXPA01010049A MXPA01010049A MXPA01010049A MXPA01010049A MX PA01010049 A MXPA01010049 A MX PA01010049A MX PA01010049 A MXPA01010049 A MX PA01010049A MX PA01010049 A MXPA01010049 A MX PA01010049A MX PA01010049 A MXPA01010049 A MX PA01010049A
Authority
MX
Mexico
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formula
ethyl
amino
piperidinyl
dione
Prior art date
Application number
MXPA01010049A
Other languages
English (en)
Inventor
Poitevin Christophe
Original Assignee
Servier Lab
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Filing date
Publication date
Application filed by Servier Lab filed Critical Servier Lab
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Abstract

La presente invencion describe compuestos de formula (I): (ver foemula) en donde: X representa un heterociclo unido a lo restante de la molecula por un atomo de nitrogeno del heterociclo, o un grupo -NR2R3 en donde R2 representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo, y R3 representa un grupo arilo, un grupo 1,3-dihidro-2H-bencimidazolil-2-ona, o un grupo alquilo substituido por un heterociclo, n representa cero o 1, R1 representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo, Ra representa un enlace sencillo o una cadena de alquileno, A representa un atomo de nitrogeno o un grupo CH, E representa un atomo de nitrogeno o un grupo CRe, en donde Re es como se definio en la descripcion, Rb representa un enlace sencillo o una cadena de alquileno como se definio en la descripcion, W represente un grupo arilo o un grupo heteroarilo, sus isomeros opticos y sales de adicion de los mismos con un acido farmaceuticamente aceptable. Medicamentos.

Description

NUEVOS COMPUESTOS DE CICLOBUTENDIONA, UN PROCESO PARA SU PREPARACIÓN Y COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE LOS CONTIENEN • 5 DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona a nuevos compuestos de ciclobutendiona, a un proceso para su preparación y a composiciones farmacéuticas que los contienen . 10 Los compuestos de la presente invención son W? útiles en el tratamiento de enfermedades o condiciones patológicas en las cuales se sabe que la disfunción endotelial es un mecanismo patogénico y/o agravante. Tales patologías son: aterosclerosis, la 15 existencia de factores de riesgo vascular (dislipidemia, diabetes, hipertensión arterial sistémica) , las diversas formas clínicas de isquemia miocárdico o periférica, insuficiencia cardiaca y las diversas formas de hipertensión arterial 20 pulmonar. Los compuestos son también útiles en el tratamiento de pacientes que sufren transplante de corazón o repermeabilización vascular, tal como una derivación, trombólisis o dilatación arterial con o sin un stent. ^n Una reducción en la disponibilidad vascular de monóxido de nitrógeno (NO) constituye el mecanismo principal de disfunción endotelial observada en las enfermedades y condiciones 5 patológicas mencionadas arriba, y explica su papel patogénico (Cardiovasc. Res., 1999, _43_, 572; Coronary Art. Dis. 1999, 1_0, 277; Coronary Art. Dis., 1999, 1_0, 301; Coronary Art. Dis. 1999, 10_, 287; Coronary Art. Dis. 1999, _10_, 295). 10 En las condiciones patológicas, la disfunción endotelial puede de hecho resultar de dos • mecanismos principales: 1) producción inadecuada de NO asociada con la inhibición de NO sintasa endotelial por inhibidores endógenos, tales como 15 ADMA (dimet ilarginina asimétrica), la concentración en plasma de la cual se incrementa en pacientes que exhiben factores de riesgo cardiovascular (Cardiovasc. Res., 1999, ^43_, 542; Hypertension, 1997, 2_9, 242; Circulation, 1997, 9_5, 2068, 2) • 20 inactivación del NO por el anión superóxido (O2") , la producción del cual se incrementa en condiciones patológicas (Cardiovasc. Res., 1999, 4_3_, 562; Eur. J. Biochem. 1997, 245, 541; J. Clin. Invest., 1993, 91, 2546) .
Bajo condiciones normales, el NO produce efectos importantes tales como: 1) regulación de vasomotricidad arterial por medio de su efecto f vasodilatador (N. Engl. J. Med., 1993, 329, 2002; 5 Nature, 1980, 288, 373), 2) limitación de adhesión y agregación de plaquetas (Trends Pharmacol. Sci., 1991, 1_2, 87), 3) control de la adhesión de leucocitos y monocitos a células endoteliales (Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 1991, 8_8, 4651), 4) inhibición 10 de la proliferación de células del músculo liso áfc vascular (Cardiovasc. Res., 1999, 4_3_, 580, Circulation, 1993, 8_7_, V51), lo que explica por que la deficiencia de NO en la pared arterial es favorable al fenómeno patológico, tal como 15 vasoconstricción, trombosis, acumulación de lípido y proliferación de células del músculo liso vascular. Los experimentos in vitro han permitido que se demuestre que los compuestos de la presente invención son capaces de limitar la disfunción 20 endotelial y la disponibilidad vascular reducida de NO que se indujeron por pruebas que involucraban los dos mecanismos fisiopatológicos ya mencionados: inhibición de NO sintasa endotelial y tensión oxidativa debido a producción de 02~.
Además del hecho de que son nuevos, los compuestos de la presente invención, por virtud de su actividad farmacológica especifica, que es capaz • de limitar el desarrollo de la disfunción 5 endotelial, son útiles para prevenir el desarrollo, extensión y las complicaciones de lesiones ateroesclerót icas , especialmente en pacientes que exhiben un factor de riesgo vascular (dislipidemia, diabetes, hipertensión arterial), y para tratar las 10 diversas formas clínicas de isquemia miocárdica o • periférica, insuficiencia cardiaca y las diversas formas de hipertensión arterial pulmonar. Los compuestos son también usados para prevenir complicaciones vasculares (espasmo, trombosis, 15 restenosis, aterosclerosis acelerada) en pacientes que sufren una derivación, dilatación vascular con o sin un stent u otras formas de repermeabilización vascular y también transplante de corazón. Más específicamente, la presente invención • 20 se relaciona a compuestos de la fórmula (I) : en donde: X representa: • un heterociclo monociclico o bicíclico, saturado, k parcialmente insaturado o aromático, que tiene 5 desde 5 a 12 miembros en el anillo, que contiene desde 1 a 3 hetero átomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, pero que contiene al menos un átomo de nitrógeno, el heterociclo está unido a lo 10 restante de la molécula por el átomo de t^ nitrógeno, y el heterociclo está opcionalmente substituido, • o un grupo de fórmula -NR2R3 en donde R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 15 6 átomos de carbono lineal o ramificado, y R3 representa un grupo arilo opcionalmente substituido, un grupo 1 , 3-dihidro-2H- bencimidazolil-2-ona, o un grupo alquilo de 1 a ^^ 6 átomos de carbono lineal o ramificado 20 substituido por un heterociclo monocíclico o bicíclico, saturado, parcialmente insaturado o aromático, que tiene desde 5 a 12 miembros en el anillo, que contiene desde 1 a 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, 25 nitrógeno y azufre, pero que contiene al menos un átomo de nitrógeno, el heterociclo está opcionalmente substituido, n representa 0 o 1, Ri representa un átomo de hidrógeno o un grupo 5 alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, Ra representa un enlace sencillo o una cadena de alquileno de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, 10 A representa un átomo de nitrógeno o un grupo CH, ^ pero A solamente representa un grupo CH cuando Ra representa un enlace sencillo, y A solamente representa un átomo de nitrógeno cuando n representa cero, 15 E representa un átomo de nitrógeno o un grupo CRe, en donde Re representa ya sea un átomo de hidrógeno, o un enlace a un átomo de carbono de W, ^^ entendiéndose que al menos uno de los grupos A 20 y E representa un átomo de nitrógeno, Rb representa un enlace sencillo o una cadena de alquileno de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, uno de los átomos de carbono del cual es opcionalmente reemplazado por un átomo 25 de oxígeno o un átomo de azufre, W represente un grupo arilo o heteroarilo, cada uno de estos grupos está opcionalmente substituido, sus isómeros ópticos, sus hidratos, sus solvatos y las sales de adición de los mismos con un ácido • 5 farmacéuticamente aceptable, entendiéndose que: - "grupo arilo" se entiende que significa un grupo seleccionado de fenilo, bifenilo, biciclo- [ 4.2.0 ] octa-1 , 3 , 5-trienilo, naftilo, dihidro- 10 naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo e indenilo, • - "grupo heteroarilo" se entiende que significa un grupo arilo como se define arriba que contiene desde 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes 15 seleccionados de oxigeno, nitrógeno y azufre, - "opcionalmente substituido", cuando se asocia con "heterociclo", "grupo arilo" o "grupo heteroarilo", se entiende que significa ^^ opcionalmente substituido por uno o más grupos 20 idénticos o diferentes seleccionados de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, mercapto, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono 25 lineal o ramificado, trihaloalquilo de 1 a 6 lilÉBa-M átomos de carbono lineal o ramificado, ciano, nitro, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, dialquilamino en el cual cada porción de alquilo tiene desde 1 a • 5 6 átomos de carbono y es lineal o ramificada, y met ilendioxi , - "isómeros ópticos" se entiende que significa los enantiómeros y diastereómeros. Entre los ácidos farmacéuticamente 10 aceptables pueden ser mencionados, sin implicar ninguna limitación, el ácido clorhídrico, ácido • bromhidrico, ácido sulfúrico, ácido fosfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido malónico, ácido succinico, 15 ácido glutárico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido oxálico, ácido metansulfónico, ácido canfórico, etc .. Los compuestos de la invención son • 20 preferiblemente los compuestos de la fórmula (IA) : 25 en donde X, Rl f Ra, A, E, Rb y W son como se definieron para la fórmula (I), De acuerdo a una modalidad ventajosa de la (—9 invención, los compuestos preferidos son los 5 compuestos de fórmula (I) en donde X representa un heterociclo como se definió para la fórmula (I) . De acuerdo a otra modalidad ventajosa, los compuestos preferidos de la invención son los compuestos de fórmula (I) en donde X representa un 10 grupo de fórmula -NR2R3 como se definió para la k fórmula ( I ) . Especialmente ventajosamente, los compuestos preferidos de la invención son los compuestos de fórmula (I) en donde X representa un 15 grupo 1-indolinilo o 2 , 3-dihidro-lH-pirrolo [2 , 3-c] - piridin-1-ilo, cada uno de estos grupos está opcionalmente substituido por uno o más grupos como se definieron para la fórmula (I) . También especialmente ventajosamente, los 20 compuestos preferidos de la invención son los compuestos de fórmula (I) en donde X representa un grupo de fórmula -NR2R3, en donde R2 representa un átomo de hidrógeno y R3 representa un grupo fenilo opcionalmente substituido.
De acuerdo a una modalidad de la invención de interés, los compuestos preferidos de la invención son los compuestos de fórmula (I) en donde W representa un grupo heteroarilo, y ventajosamente 5 W representa un grupo benzofurilo o indolilo. De acuerdo a otra modalidad de la invención de interés, los compuestos preferidos de la invención son los compuestos de fórmula (I) en donde -Rb-W juntos forman un grupo ariloxialquilo, en el 10 cual la porción de alquilo tiene desde 1 a 5 átomos de carbono, y es lineal o ramificado, y la porción • de arilo está opcionalmente substituida. Los compuestos preferidos de la invención son : 15 - 3-anilino-4- ( { 2- [ 4- ( fenoximetil) -1-piperidinil] - etil } amino ) -3-ciclobuten-l , 2-diona y su metansulfonato, 3-(4-cloroanilino)-4-({2-[4-( fenoximetil) -1- piperidinil ] etil } amino) -3-ciclobuten-l , 2-diona y su • 20 metansulfonato. 3- (2, 3-dihidro- 1H- indol- 1-il) -4- ( {2- [4- (fenoximetil) -1-piperidinil] etil} amino) -3-ciclobuten-l, 2- diona y su metansulfonato, 3- ( {1- [2- (1 -benzo furan- 3-il) etil]-4-piperidinil}- amino) -4- (4-fluoroanilino) -3-ciclobuten-l, 2-diona y su metansulfonato, 4-{[2-({l-[2- (l-benzofuran-3-il) etil] -4 -piperi- 5 dinil } amino ) -3, -dioxo-l-ciclobuten-l-il] amino } - benzonitrilo y su metansulfonato, 3-[(2-{4-[2- (4-fluorofenoxi) etil ]-l -piperidinil }- etil ) amino ] -4- [ (2-oxo-2, 3-dihidro-lH-bencimidazol-5- il ) amino ] -3-ciclobuten-l , 2-diona y su metansulfonato 10 - 3- ( 5-metoxi-2 , 3-dihidro- lH-pirrolo [ 2 , 3-c] piridin- • l-il)-4-({2-[4-( fenoximetil) -l-piperidinil]etil}- amino ) -3-ciclobuten-l , 2-diona y su diclorhidrato, 3-[(2-{4-[2- (4-fluorofenoxi) etil] - 1 -piperidinil } - etil) amino] -4- (5-metoxi-2, 3-dihidro-lH-pirrolo [2, 3- 15 c] piridin-1-il ) -3-ciclobuten-l , 2-diona y su diclorhidrato, 3-[(2-{4-[2- (4- fluoro fenoxi) etil] -1 -piperidinil }- etil ) amino ] -4- (4, 5, 6-trimetoxi-2, 3-dihidro- 1H- indol- 1-il ) -3-ciclobuten-l , 2-diona y su metansulfonato, • 20 - 3- (6-cloro-2, 3-dihidro- lH-indol- 1-il ) -4- [ (2-{4- [2- (4-fluorofenoxi) -etil] -l-piperidinil}etil) amino] -3- ciclobuten-1 , 2-diona y su metansulfonato, - 3- (2, 3-dihidro-lH-indol-l-il) -4- [ ( {1- [2- ( 1H-indol- 3-il) etil] -3-piperidinil} metil) amino ]-3-ciclobuten- 25 1,2-diona y su clorhidrato, 3- (5, 6-dimetoxi-2, 3-dihidro-lH-indol-l-il ) -4- [ (2- {4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]-l-piperidinil}etil)- amino ] - 3-ciclobuten- 1 , 2-diona y su metansulfonato, • 3- [ (2- { 4- [2- (4- fluorofenoxi) etil]-l-piperidinil}- etil)amino]-4-( 6-metoxi -2, 3-dihidro-lH-indol-l-il ) - 3-ciclobuten-l , 2-diona y su metansulfonato, y 3- (4, 5-dimetoxi -2, 3-dihidro-lH-indol-l-il ) -4- [ (2- {4- [2- (4-fluorofenoxi) etil] -l-piperidinil}etil) - amino ] -3-ciclobuten-l , 2-diona y su metansulfonato. 10 Los isómeros, hidratos, solvatos y sales de • adición con un ácido farmacéuticamente aceptable de los compuestos preferidos de la invención forman una parte integral de la invención. La presente invención se relaciona también 15 a un proceso para la preparación de compuestos de fórmula (I), caracterizado porque se usa como material de partida un compuesto de fórmula (II) : en donde G representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, iaMi^>Mri^^ -tÉ-ß-iH-ai-a- el compuesto de fórmula (II) se hace reaccionar con una amina de fórmula (III) : X-H III • en donde X es como se definió para la fórmula (I), para proporcionar un compuesto de fórmula (IV) : en donde X y G son como se definieron en lo anterior, 15 el compuesto de fórmula (IV) se trata con un compuesto de fórmula (V) : En donde n, Rx , Ra, Rb, A, E y W son como se definieron para la fórmula (I), para proporcionar compuestos de fórmula (I) como se 25 de finieron : los compuestos de fórmula (I) son purificados, si es necesario, de acuerdo a una técnica de purificación convencional, pueden, si se desea, ser separados en sus diferentes isómeros de acuerdo a una técnica de 10 separación convencional, y son convertidos, si se desea, en sales de adición de los mismos con un • ácido o base farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de irmulas (II), (III) y (V) son ya sea productos comerciales o son obtenidos 15 de acuerdo a métodos convencionales de síntesis orgánica . Los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de enfermedades o condiciones patológicas en las cuales es conocida la • 20 disfunción endotelial. Por consiguiente, por virtud de su actividad farmacológica especifica, los compuestos de la invención son útiles para prevenir el desarrollo, extensión y las complicaciones de las lesiones ateroescleróticas , en el tratamiento de 25 isquemia miocárdica o periférica, insuficiencia cardiaca, hipertensión arterial pulmonar, y en la prevención de complicaciones vasculares después de derivación vascular, dilatación vascular, áFk repermeabilización vascular y transplante de 5 corazón. La presente invención se relaciona también a composiciones farmacéuticas que comprenden como ingrediente activo al menos un compuesto de fórmula (I), un isómero óptico, hidrato o solvato o una sal 10 de adición del mismo con un ácido farmacéuticamente — aceptable, en combinación con uno o más excipientes o portadores inertes, no tóxicos, farmacéuticamente aceptables . Entre las composiciones farmacéuticas de 15 acuerdo a la invención, pueden ser mencionadas más especialmente aquellas que son adecuadas para administración oral, parenteral (intravenosa, intramuscular o subcutánea), per- o trans-cutánea, nasal, rectal, perlingual, ocular o respiratoria, y 20 especialmente tabletas o grageas, tabletas sublinguales, cápsulas de gelatina suave, cápsulas de gelatina dura, supositorios, cremas, pomadas, geles dérmicos, preparaciones inyectables o ingeribles, aerosoles, gotas oftálmicas o nasales.
La dosificación útil varia de acuerdo a la edad y peso del paciente, la ruta de administración, la naturaleza y severidad del trastorno, y si están siendo tomados algunos tratamientos asociados, y • 5 está en el intervalo desde 1 mg a 200 mg por dia en una o más administraciones. Los siguientes Ejemplos ilustran la invención, pero no la limitan en modo alguno. Los materiales de partida usados son productos 10 conocidos, o son preparados de acuerdo a procedimientos conocidos. Las diversas Preparaciones • proporcionan intermediarios de síntesis para usarse en la preparación de los compuestos de la invención. Las estructuras de los compuestos descritos 15 en los Ejemplos se determinaron de acuerdo a las técnicas espectrofotométricas usuales (infrarrojo, resonancia magnética nuclear, espectrometría de masas, etc . ) . Los puntos de fusión se determinaron usando 20 una placa caliente de Kofler (K.) o una placa caliente bajo un microscopio (M.K.). 25 EJEMPLO 1: 3-Anilino-4- ( {2- [4- (fenoximetil ) -1- piperidinil ] etil } amino) -3-ciclobuten-l , 2- diona y su metansulfonato Etapa 1: 4-Anilino-3-etoxi-3-ciclobuten-l , 2-diona • 5 Se agregaron 0.01 moles de anilina a una solución de 0.01 moles de 3 , 4-dietoxi-3-ciclobuten- 1,2-diona en 30 ml de etanol anhidro. La mezcla se calentó a reflujo por 12 horas, y el precipitado que se formó se separó por filtración mientras estaba 10 caliente. El residuo resultante se solidificó en presencia de éter, lo que permitió que se aislara el • producto esperado. Punto de fusión (K) : 110° C 15 Etapa 2: 3-Anilino-4- ({ 2- [ 4- ( fenoximetil ) -1- piperidinil] etil } amino) -3-ciclobuten-l, 2- diona y su metansulfonato 0.01 moles del producto obtenido en la Etapa 1 y 0.01 moles de 2- [ 4- ( fenoximetil ) -1-^^ 20 piperidinil ] etilamina en 66 ml de etanol anhidro se calentaron a reflujo por 18 horas. El precipitado resultante se separó por filtración mientras estaba caliente, y se secó para proporcionar el producto esperado, el cual se convirtió a su sal de 25 metansulfonato por la acción de una solución de 1.5 equivalentes de ácido metansulfónico en metanol a reflujo por 2 horas. Punto de fusión (M. K.): 258-262° C • 5 EJEMPLO 2: 3- (4-Fluoroanilino-4- ( {2- [4- ( enoximetil) -1 -piperidinil ] etil } amino) - 3-ciclobuten-l , 2-diona y su metansulfonato Etapa 1: 3-Etoxi-4- ( 4-fluoroanilino) -3-ciclobuten- 10 1,2-diona El producto se obtuvo de acuerdo al proceso descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 1 usando p- fluoroanilina en vez de anilina. Punto de fusión (K) : 180° C 15 Etapa 2: 3- ( 4-Fluoroanilino-4- ({ 2- [ - ( fenoximetil ) - 1-piperidinil] etil} amino) -3-ciclobuten-l, 2- diona y su metansulfonato • El producto se obtuvo de acuerdo al proceso 20 descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 1 usando el compuesto descrito en la Etapa precedente. Punto de fusión (M.K.): 218-221° C 25 EJEMPLO 3: 3- (4 -Cloroanilino-4- ({2- [4- (fenoximetil) - 1 -piperidinil ] etil } amino) -3-ciclobuten- 1,2-diona y su metansul onato Etapa 1: 3-Etoxi-4- ( 4-cloroanilino) -3-ciclobuten- 5 1 , 2-diona El producto se obtuvo de acuerdo al proceso descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 1 usando p- cloroanilina en vez de anilina. Punto de fusión (K) : 149° C 10 fc Etapa 2: 3- ( 4-Cloroanilino-4- ({ 2- [ 4- ( fenoximetil ) - l-piperidinil]etil} amino) -3-ciclobuten-l , 2- diona y su metansulfonato El producto se obtuvo de acuerdo al proceso 15 descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 1 usando el compuesto descrito en la Etapa precedente. Punto de fusión (M.K.): 243-246° C 20 25 EJEMPLO 4: 4-{ [ 3 , 4-Dioxo-2- ( {2- [4 - (fenoximetil) - 1 -piperidinil ] etil } amino) -1-ciclobuten- 1-il ] aminojbenzonitrilo y su metansulfonato 5 Etapa 1: 4- ( 4-Cianoanilino) -3-etoxi-3-ciclobuten- 1 , 2-diona El producto se obtuvo de acuerdo al proceso descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 1 usando p- cianoanilina en vez de anilina. 10 Punto de fusión (K) : 230° C • Etapa 2: 4- { [ 3 , 4-Dioxo-2- ( { 2- [ 4- ( fenoximetil ) - 1-piperidinil] etil} amino) -1-ciclobuten- 1-il ] amino }benzonitrilo y su 15 metansulfonato El producto se obtuvo de acuerdo al proceso descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 1 usando el compuesto descrito en la Etapa precedente. Punto de fusión (M.K.): 295-299° C • 20 25 EJEMPLO 5: 3- (2 , 3-dihidro-lH-indol-1-il ) -4- ({2- [4- (fenoximetil) -1 -piperidinil ] etil} amino) - 3-ciclobuten-l ,2-diona y su metansulfonato • 5 Etapa 1: 3-Etoxi-4- ( indolin-1-il ) -3-ciclobuten-l , 2- diona El producto se obtuvo de acuerdo al proceso descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 1, usando indolina en vez de anilina. 10 Punto de fusión (K) : 204° C • Etapa 2: 3- (2 , 3-dihidro- lH-indol- 1-il ) -4- ( { 2- [ 4- ( fenoximetil) -1-piperidinil] etil} amino) - 3-ciclobuten-l , 2-diona y su 15 metansulfonato El producto se obtuvo de acuerdo al proceso descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 1 usando el compuesto descrito en la Etapa precedente. Punto de fusión (M.K.): 295-299° C • 20 EJEMPLO 6: 3-Anilino-4 - ( { 1- [2- (l-benzofuran-3-il ) - etil ] -4 -piperidinil }amino-3-ciclobuten- 1,2-diona y su metansulfonato El producto se obtuvo de acuerdo al proceso 25 de la Etapa 2 del Ejemplo 1, pero usando como substrato el producto de la Etapa 1 del Ejemplo 1 y 1- [ 2 - (l-benzofuran-3-il) etil] -4-piperidinilamina. Punto de fusión (M. K. ) : 276-280° C • 5 EJEMPLO 7: 3- ( { 1- [2- (1-Benzofuran-3-il ) etil ] -4- piperidinil }amino) -4- (4-fluoroanilino) -3- cislobuten-1 ,2-diona y su metansulfonato El producto se obtuvo de acuerdo al proceso del Ejemplo 6 usando el producto de la Etapa 1 del 10 Ejemplo 2 en vez del producto de la Etapa 1 del ( Ej emplo 1. Punto de fusión (M.K.): 266-271° C EJEMPLO 8: 3- ( { 1- [2- ( 1-Benzofuran-3-il ) etil ] -4- 15 piperidinil }amino) -4- (4 -cloroanilino) -3- ciclobuten-1 ,2-diona y su metansulfonato El producto se obtuvo de acuerdo al proceso del Ejemplo 6 usando el producto de la Etapa 1 del Ejemplo 3 en vez del producto de la Etapa 1 del 20 Ej emplo 1. Punto de fusión (M . K . ) : 283-287° C 25 EJEMPLO 9: 4 - { [2- ( { 1- [2- ( 1 -Benzofuran-3-il) etil ] -4 - piperidinil lamino) -3 , 4-dioxo-l- cislobuten-1-il ] amino}benzonitrilo y su metansulfonato El producto se obtuvo de acuerdo al proceso del Ejemplo 6 usando el producto de la Etapa 1 del Ejemplo 4 en vez del producto de la Etapa 1 del Ej emplo 1. Punto de fusión (M . K . ) : 295-299° C EJEMPLO 10: 3- ( { 1- [2- (1-Benzofuran-3-il ) etil ] -4 - piperidinil} amino) -4- (2 , 3-dihidro-1H- indol-1-il) -3-ciclobuten-l ,2-diona y su metansulfonato El producto se obtuvo de acuerdo al proceso del Ejemplo 6 usando el producto de la Etapa 1 del Ejemplo 5 en vez del producto de la Etapa 1 del Ej emplo 1. Punto de fusión (M . K. ) : 265-279° C EJEMPLO 11: 3- (4 -Cloroanilino) -4 - [ (2- { 4 - [2- (4 - fluorofenoxi) etil ] -1 -piperidinil }etil) - amino) -3-ciclobuten-l ,2-diona y su metansulfonato El producto se obtuvo de acuerdo al proceso del Ejemplo 1, usando p-cloroanilina como substrato en la Etapa 1, y 2- { 4- [2- ( 4-fluorofenoxi ) etil] -1- piperidinil } etilamina como substrato en la Etapa 2. Punto de fusión: 215-219° C 10 EJEMPLO 12: 3- [ (2- { 4- [2- (4 -fluorofenoxi ) etil ] -1- piperidinil }etil) amino] -4- (4- nitroanilino) -3-ciclobuten-l , 2-diona y su metansulfonato 15 El producto se obtuvo de acuerdo al proceso del Ejemplo 1, usando p-nitroanilina como substrato en la Etapa 1, y 2- { 4- [ 2- ( 4-fluorofenoxi ) etil ] -1- piperidinil } etilamina como substrato en la Etapa 2. Punto de fusión: 223-227° C 20 25 MM.á?á?.
EJEMPLO 13: 3- [ (2- { 4- [2- (4 -fluorofenoxi ) etil ] -1- piperidinil}etil) amino] -4- (5-nitro-2 ,3- dihidro-lH-indol-1-il) -3-ciclobuten-l ,2- diona y su metansulfonato El producto se obtuvo de acuerdo al proceso del Ejemplo 1, usando 5-nitroindolina como substrato en la Etapa 1, y 2- { 4- [2- (4-fluorofenoxi ) etil ] -1- piperidinil } etilamina como substrato en la Etapa 2. Punto de fusión: 232-235° C 10 EJEMPLO 14: 3- [ (2-Oxo-2 , 3-dihidro-lH-bencimidazol-5- • il) -amino] -4- ({2- [4- (fenoximetil) -1- piperidinil ] etil } amino) -3-ciclobuten- 1,2-diona y su metansulfonato 15 El producto se obtuvo de acuerdo al proceso del Ejemplo 1, usando 5-amino-l , 3-dihidro-2H- bencimidazol-2-ona como substrato en la Etapa 1. Punto de fusión: 176-180° C ^ 20 EJEMPLO 15: 3- [ (2- { 4 - [2- (4-fluorofenoxi ) etil ] -1- piperidinil}etil) amino] -4- [ (2-oxo-2 , 3- dihidro-lH-bencimidazol-5-il) -amino] - 3- ciclobuten-1 ,2-diona y su metansulfonato El producto se obtuvo de acuerdo al proceso 25 del Ejemplo 1, usando 5-amino-l , 3-dihidro-2H- bencimidazol-2-ona como substrato en la Etapa 1, y 2- {4- [2- (4- flúorofenoxi) etil] -1 -piperidini1} etilamina como substrato en la Etapa 2. Punto de fusión: 184-188° C • EJEMPLO 16: 3- (6 , 7-Dihidro-5H- [ 1 , 3 ] dioxolo [4 , 5-f] - indol-5-il)-4-({2-[4- (fenoximetil) -1- piperi inil ] etil} amino) -3- ciclobuten-1 , 2-diona y su metansulfonato 10 El producto se obtuvo de acuerdo al proceso ?k. del Ejemplo 1, usando 6, 7-dihidro-5H- [ 1 , 3 ] dioxolo- [4,5-f]indol como substrato en la Etapa 1. Punto de fusión: 193-196° C 15 EJEMPLO 17: 3- (5-Metoxi-2 , 3-dihidro-lH-pirrolo [2 , 3- c]piridin-l-il)-4-({2-[4- (fenoximetil) - 1 -piperidinil ] etil } amino) -3-ciclobuten- 1,2-diona y su dislorhidrato ^ El producto se obtuvo de acuerdo al proceso 20 del Ejemplo 1, usando 5-metoxi-2 , 3-dihidro-lH- pirrolo [2 , 3-c] piridina como substrato en la Etapa 1. Punto de fusión: 190-195° C EJEMPLO 18: 3- [ (2- { 4 - [2- (4 -fluorofenoxi ) etil ] -1- piperidinil }etil) amino] -4- (5-metoxi -2 , 3- dihidro-lH-pirrolo [2,3-c]piridin-l-il) - 3-ciclobuten-l , 2-diona y su 5 diclorhidrato El producto se obtuvo de acuerdo al proceso del Ejemplo 1, usando 5-metoxi-2 , 3-dihidro-lH- pirrolo [2, 3-c] piridina como substrato en la Etapa 1, y 2- { 4- [2- (4-fluorofenoxi) etil] -l-piperidinil}etil- 10 amina como substrato en la Etapa 2. Punto de fusión: 224-228° C • EJEMPLO 19: 3- (5-Fluoro-2 , 3-dihidro-lH-indol-l -il ) - 4-[ (2-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil] -1- 15 piperidinil }etil) amino] -3-ciclobuten- 1,2-diona y su metansulfonato El producto se obtuvo de acuerdo al proceso del Ejemplo 1, usando 5-fluoroindolina como substrato en la Etapa 1, y 2-{4-[2-(4- 20 fluorofenoxi ) etil ] -1-piperidinil } etilamina como substrato en la Etapa 2. Punto de fusión: 166-170° C EJEMPLO 20: 3- [ (2- { 4 - [2- (4-fluorofenoxi ) etil ] -1- piperidinil}etil) amino] -4-(4,5,6- trimetoxi -2 , 3-dihidro-lH-indol-1-il ) - wFk 3-ciclobuten-l , 2-diona y su 5 metansulfonato El producto se obtuvo de acuerdo al proceso del Ejemplo 1, usando 4 , 5, 6-trimetoxiindolina como substrato en la Etapa 1, y 2-{4-[2-(4- fluorofenoxi) etil] -1-piperidinil} etil-amina como 10 substrato en la Etapa 2. Punto de fusión: 176-180° C • EJEMPLO 21: 3- (2 , 3-Dihidro-lH-indol-l-il ) - 4-[(2-{4-[2- (4 -fluorofenoxi) etil] -1- 15 piperidinil }etil) amino] -3-ciclobuten- 1,2-diona y su metansulfonato El producto se obtuvo de acuerdo al proceso del Ejemplo 1, usando indolina como substrato en la • Etapa 1, y 2- { 4- [2- ( 4-fluorofenoxi ) etil] -1- 20 piperidinil } etilamina como substrato en la Etapa 2. Punto de fusión: 182-186° C 25 EJEMPLO 22: 3- ( 6-Fluoro-2 , 3-dihidro-lH-indol-l-il) - 4- [(2-{4- [2- (4 -fluorofenoxi) etil] -1 - piperidinil }etil) amino] -3-ciclobuten- mFk 1,2-diona y su metansulfonato 5 El producto se obtuvo de acuerdo al proceso del Ejemplo 1, usando 6-cloroindolina como substrato en la Etapa 1, y 2- { 4- [2- (4-fluorofenoxi ) etil ] -1- piperidinil } etilamina como substrato en la Etapa 2. Punto de fusión: 182-186° C 10 áF EJEMPLO 23: 3- [ (2- { 4- [2- (4 -fluorofenoxi ) etil ] -1- piperidinil } etil) amino] -4- (5-metoxi-2 , 3- dihidro-lH-indol-1-il) -3-ciclobuten- 1,2-diona y su metansulfonato 15 El producto se obtuvo de acuerdo al proceso del Ejemplo 1, usando 5-metoxiindolina como substrato en la Etapa 1, y 2-{4-[2-(4- fluorofenoxi) etil] -1-piperidinil} etilamina como substrato en la Etapa 2. • 20 Punto de fusión: 182-185' 25 EJEMPLO 24: 3- [ (1- { 3- [2- (3 , 4 -Difluorofenil) - etoxi] propil} -4 -piperidinil) amino] -4- (2,3-dihidro-lH-indol-l-il) -3- ^ ciclobuten-1 ,2-diona y su clorhidrato 5 El producto se obtuvo de acuerdo al proceso del Ejemplo 1, usando indolina como substrato en la Etapa 1, y 1- { 3- [ 2- ( 3 , -difluorofenil ) etoxi ] propil } - 4-piperidinamina como substrato en la Etapa 2. Punto de fusión: 250-254° C 10 EJEMPLO 25: 3- (5-Cloro-2 , 3-dihidro-lH-indol-l-il) - • 4- [(2-{4- [2- (4-fluorofenoxi)etil]-l- piperidinil }etil ) amino] -3-ciclobuten- 1,2-diona y su metansulfonato 15 El producto se obtuvo de acuerdo al proceso del Ejemplo 1, usando 5-cloroindolina como substrato en la Etapa 1, y 2- { 4- [ 2- ( 4-fluorofenoxi ) etil ] -1- piperidinil } etilamina como substrato en la Etapa 2. Punto de fusión: 167-171° C • 20 25 EJEMPLO 26: 3- (2 , 3-dihidro-lH-indol-l-il) - 4-{[2-(4-[2-{[ (4-fluorobencil)oxi]- metil } -1 -piperidinil }etil) amino] -3- ciclobuten-1 ,2-diona y su clorhidrato El producto se obtuvo de acuerdo al proceso del Ejemplo 1, usando indolina como substrato en la Etapa 1, y 2- ( 4- {[( 4-fluorobencil ) oxi] metil ] -1-piperidinil } etanamina como substrato en la Etapa 2. Punto de fusión: 230-235° C EJEMPLO 27: 3- (2 , 3-dihidro-lH-indol-l-il) - 4-[ ({l-[2- (lH-indol-3-il)etil]-3- piperidinil }metil) amino] -3- ciclobuten-1 , 2-diona y su clorhidrato El producto se obtuvo de acuerdo al proceso del Ejemplo 1, usando indolina como substrato en la Etapa 1, y { 1- [2- ( lH-indol-3-il ) etil ] -3-peridinil } -metanamina como substrato en la Etapa 2. Punto de fusión: 237-242° C EJEMPLO 28: 3- (2 , 3-dihidro-lH-indol-l-il ) - 4- [ ( {1- [2- (3,4-dimetoxifenil) etil] -3- piperidinil }metil) amino] -3- ciclobuten-1 ,2-diona y su clorhidrato El producto se obtuvo de acuerdo al proceso del Ejemplo 1, usando indolina como substrato en la Etapa 1, y { 1- [ 2- ( 3 , 4-dimetoxifenil ) etil ] -3- peridinil }metanamina como substrato en la Etapa 2. Punto de fusión: 228-232° C 10 EJEMPLO 29: 3- (5 , 6-Dimetoxi-2 , 3-dihidro-lH-indol-l- • il) -4-[ (2-{4- [2 -(4-fluorofenoxi) etil] -1 - piperidinil }etil) amino] -3-ciclobuten- 1,2-diona y su metansulfonato 15 El producto se obtuvo de acuerdo al proceso del Ejemplo 1, usando 5, 6-dimetoxiindolina como substrato en la Etapa 1, y 2-{4-[2-(4- fluorofenoxi) etil] -1-piperidinil} etilamina como substrato en la Etapa 2. ™ 20 Punto de fusión: 102-106° C 25 EJEMPLO 30: 3- ( { 1- [2- ( 1-Benzofuran-3-il ) etil ] -4- piperidinil } amino) -4- (5-metoxi -2 , 3- dihidro-lH-pirrolo [2,3-c]piridin-l-il) - 3-ciclobuten-l , 2-diona y su clorhidrato 5 El producto se obtuvo de acuerdo al proceso del Ejemplo 1, usando 5-metoxi-2 , 3-dihidro- 1H- pirrolo [2, 3-c] piridina como substrato en la Etapa 1 y l-[2-(l-benzofuran-3-il)etil]-4-piperidinamina como substrato en la Etapa 2. 10 Punto de fusión: 278-288° C • EJEMPLO 31: 3- [ (2- { 4- [2- (4 -Fluorofenoxi ) etil ] -1- piperidinil }etil) amino] -4- (4 -metoxi -2 , 3- dihidro-lH-indol-1-il) -3-ciclobuten- 15 1,2-diona y su metansulfonato El producto se obtuvo de acuerdo al proceso del Ejemplo 1, usando 4-metoxiindolina como substrato en la Etapa 1, y 2-{4-[2-(4- fluorofenoxi) etil] -1-piperidinil} etilamina como • 20 substrato en la Etapa 2. Punto de fusión: 240-244° C 25 EJEMPLO 32: 3- [ (2- { 4 - [2- (4 -fluorofenoxi ) etil ] -1- piperidinil }etil) amino] -4- (6-metoxi-2 , 3- dihidro-lH-indol-1-il) -3-ciclobuten- 1,2-diona y su metansulfonato El producto se obtuvo de acuerdo al proceso del Ejemplo 1, usando 6-metoxiindolina como substrato en la Etapa 1, y 2-{4-[2-(4-fluorofenoxi ) etil] -1-piperidinil } etilamina como substrato en la Etapa 2. Punto de fusión: 178-182° C EJEMPLO 33: 3- (5-Metoxi-2 , 3-dihidro-lH-pirrolo [2 , 3- c] piridin-1-il) -4- ({2- [4- (2,3, 4- trimetoxibencil) -1-piperazinil ] etil } - amino) -3-ciclobuten-l , 2-diona y su triclorhidrato El producto se obtuvo de acuerdo al proceso del Ejemplo 1, usando 5-metoxi-2 , 3-dihidro-lH-pirrolo [ 2 , 3-c] piridina como substrato en la Etapa 1 y 2- [ 4- (2, 3, 4-trimetoxibencil ) -1-piperazinil ] etilamina como substrato en la Etapa 2. Punto de fusión: 181-183° C EJEMPLO 34: 3- (5-Metoxi-2 , 3-dihidro-lH-pirrolo [2 , 3- c]piridin-l-il) -4- [4- (2,3,4- trimetoxibencil) -1-piperazinil ] -3- cislobuten-1 , 2-diona y su fumarato El producto se obtuvo de acuerdo al proceso del Ejemplo 1, usando 5-metoxi-2 , 3-dihidro-lH-pirrolo [2, 3-c] piridina como substrato en la Etapa 1 y 4- (2 , 3 , 4-trimetoxibencil ) -1-piperazina como substrato en la Etapa 2. El producto se convirtió a su fumarato por la acción de una solución de ácido fumárico. Punto de fusión: 190-195° C EJEMPLO 35: 3- [ (2- { 4- [2- (4-fluorofenoxi ) etil ] -1- piperidinil }etil) amino] -4- { [ ( 1 -metoxi - ciclobuta [c]piridin-6-il) metil ] amino} -3- ciclobuten-1 , 2-diona y su hemifumarato El producto se obtuvo de acuerdo al proceso del Ejemplo 1, usando 6-aminometil-l-metoxi-ciclobuta [c] piridina como substrato en la Etapa 1, y 2- {4- [2- (4-fluorofenoxi) etil] -1-piperidinil} etilamina como substrato en la Etapa 2. El producto se convirtió a su hemifumarato por la acción de una solución de ácido fumárico. Punto de fusión: 190-197° C EJEMPLO 36: 3- (5-Metoxi-2 , 3-dihidro-lH-pirrolo [2 , 3- c]piridin-l-il)-4-{ [2- (espiro [2,3- dihidro-l-benzofuran-3 : 4 ' -piperidin-1- il) etil ] amino} -3-ciclob ten-l ,2-diona y 5 su sesquiclorhidrato El producto se obtuvo de acuerdo al proceso del Ejemplo 1, usando 5-metoxi-2 , 3-dihidro-lH- pirrolo [2 , 3-c] piridina como substrato en la Etapa 1 y 1- ( 2-aminoetil ) -espiro [2, 3-dihidro-l -benzo furan- 10 3 : 4 ' -piperidina] como substrato en la Etapa 2. El producto se convirtió a su • sesquiclorhidrato por la acción de una solución de ácido clorhídrico. Punto de fusión: 275-280° C 15 EJEMPLO 37: 3- (4 , 5-Dimetoxi -2 , 3-dihidro-lH-indol-l - il) -4-[ (2-{ 4 -[2- (4 -fluorofenoxi) etil] -1- piperidinil }etil) amino] -3-ciclobuten- 1,2-diona y su metansulfonato • 20 El producto se obtuvo de acuerdo al proceso del Ejemplo 1, usando 4 , 5-dimetoxiindolina como substrato en la Etapa 1, y 2-{4-[2-(4- fluorofenoxi) etil] -1-piperidinil} etilamina como substrato en la Etapa 2. 25 Punto de fusión: 202-207° C EJEMPLO 38: 3- (4 , 5-Dimetoxi-2 , 3-dihidro-lH-indol-l- il) -4-[ (2-{4- (fenoximetil) -1- piperidinil }etil) amino] -3-ciclobuten- ^ 1,2-diona y su metansulfonato 5 El producto se obtuvo de acuerdo al proceso del Ejemplo 1, usando 4 , 5-dimetoxiindolina como substrato en la Etapa 1. Punto de fusión: 209-213° C 10 EJEMPLO 39: 3- (4 , 6-Dimetoxi-2 , 3-dihidro-lH-indol-l- il)-4-[(2-{4-[2- <4-fluorofenoxi)etil] -1- • piperidinil }etil) amino] -3-ciclob ten- 1,2-diona y su metansulfonato El producto se obtuvo de acuerdo al proceso 15 del Ejemplo 1, usando 4 , 6-dimetoxiindolina como substrato en la Etapa 1, y 2-{4-[2-(4- fluorofenoxi) etil] -1-piperidinil} etilamina como substrato en la Etapa 2. Punto de fusión: 175-180° C • 20 25 EJEMPLO 40: 3- (4 , 6-Dimetoxi -2 , 3-dihidro-lH-indol-l- il)-4-[(2-{4- (fenoximetil) -1- piperidinil }etil) amino] -3-ciclobuten- 1,2-diona y su metansulfonato • 5 El producto se obtuvo de acuerdo al proceso del Ejemplo 1, usando 4 , 6-dimetoxiindolina como substrato en la Etapa 1. Punto de fusión: 236-240° C 10 ESTUDIO FARMACOLÓGICO DE LOS COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN • Bajo condiciones in vitro estándar, la relajación de anillos aórticos provocada por acetilcolina (ACh), la relajación es enteramente 15 dependiente de la presencia de endotelio, refleja la producción de NO (estimulada por ACh), el cual, difundiéndose a las células del músculo liso, origina relajación arterial (Nature, 1980, 288, 373) . 20 Los compuestos de la invención se probaron respecto de dos modelos que involucraban dos diferentes mecanismos implicados en la disfunción endotelial observada en patología: el primer modelo consiste en provocar la 25 inhibición de la relajación debida a ACh, bloqueando la actividad enzimática (NOS endotelial) responsable de la producción de NO; - el segundo modelo consiste en provocar tensión oxidativa in vitro usando un sistema enzimático que genera 02~ • 5 (xantina oxidasa - XO e hipoxantina - Hypo) .
EJEMPLO 41: Efectos protectores vasculares con respecto a disfunción endotelial provocada por un inhibidor de NOS 10 La aorta torácica de una rata Wistar (325- 375 g) , anestesiada por la ruta intraperitoneal • usando pentobarbital sódico (30 mg/kg), se retiró y se disectó en anillos que tenían una longitud de 3 mm. Cada anillo se suspendió de un detector de 15 tensión isométrica conectado a un sistema de registro, y la tensión inicial aplicada fue de 2.5 g. La solución fisiológica usada, que es mantenida termostáticamente a 37° C y oxigenada (95 % de 02 + 5 % de C02), comprendía (en mM) : NaCl 112.0; KCl 20 5.0; CaCl2 2.5; KH2P04 1.0; MgS04 1.2; NaHC03 25.0; glucosa 11.5; Ca-EDTA 0.016. Después de un periodo de estabilización de 90 minutos, las preparaciones se contrajeron usando fenilefrina (PHE 10"6 M) , y se relajaron agregando 25 10"5 M de acetilcolina para verificar la integridad de la capa endotelial. Si se confirmaba esta, se enjuagaban las preparaciones, y se agregó una concentración del compuesto de prueba al medio, —F seguido por 3 x 10-7 M de NG-nitro-L-arginina (LNA) . 5 Las preparaciones se contrajeron de nuevo usando fenilefrina y, después de 30 minutos, se evaluaron las relajaciones debidas a acetilcolina (ACh - 10"8 M a 10"5 M) en presencia de indometacina (10~5 M) . Los valores de la relajación se expresaron 10 como un porcentaje relativo a la contracción máxima ^ provocada por PHE. Los efectos protectores de los compuestos con respecto a la disfunción endotelial corresponden a la diferencia entre los porcentajes de máxima relajación observados en presencia o 15 ausencia de producto. Por vía de ejemplo, el compuesto del Ejemplo 5 en 10"7 M inhibe por 27 % la disfunción endotelial provocada por LNA. 20 EJEMPLO 42: Efectos vasculares protectores con respecto a disfunción endotelial provocada por un sistema que genera 02~ Este protocolo, llevado a cabo sobre anillos aórticos de conejos de Nueva Zelanda (2.5-3 25 kg) , es comparable al protocolo previo, excepto por los siguientes puntos: la tensión inicial aplicada es de 5 g, y se usa la combinación XO (3 mU/ml) Hypo (10-4 M) en vez de LNA. ^ Por vía de ejemplo, el compuesto del 5 Ejemplo 5 en 10~7 M inhibe por 17 % la disfunción endotelial provocada por la combinación XO - Hypo.
EJEMPLO 43: Involucramiento de NO en los efectos protectores vasculares detectados: 10 evaluación de producción aórtica de cGMP Difundiéndose a las células del músculo F liso, el NO producido por las células endoteliales activa la guanilato ciclasa soluble, lo que provoca un incremento en GMP cíclico, el cual es responsable 15 de la relajación. Por lo tanto se determinó el contenido de este mediador en anillos aórticos de rata para demostrar que los efectos protectores de los compuestos con respecto a la disfunción endotelial 20 son mediados por un incremento en la disponibilidad de NO. Los anillos aórticos de rata se prepararon como antes. Se evaluaron los efectos de la incubación por 30 minutos de los compuestos de la 25 invención en diferentes concentraciones sobre la producción de cGMP estimulada por ACh (10~5 M - l minuto) en presencia de LNA (3 x 10~6 M) . Los experimentos se llevaron a cabo en presencia de F isobutilmetilxantina (10~5 M) para evitar la 5 degradación del cGMP por las fosfodiesterasas . Los anillos se congelaron en nitrógeno líquido, y se mantuvieron a -80° C hasta que se llevó a cabo el ensayo. El contenido de cGMP se evaluó por radioinmunoensayo, y se expresó en relación a la 10 cantidad de proteínas contenidas en el tejido (ensayo por el método de Bradford) . Por vía de ejemplo, el compuesto del Ejemplo 5 en 3 x 10~7 M incrementa por 39 % la producción de cGMP estimulada por ACh en presencia de LNA. 15 EJEMPLO 44: Composición farmacéutica - tabletas Formulación para la preparación de 1000 tabletas, cada una contiene una dosis de 10 mg Compuesto del Ejemplo 5 10 g 20 Hidroxipropilcelulosa 2 g Polivinilpirrolidona 2 g Almidón de trigo 10 g Lactosa 100 g Estearato de magnesio 3 g 25

Claims (15)

    4
  1. REIVINDICACIONES 1. Compuestos de fórmula (I) en donde: X representa: 10 • un heterociclo monocíclico o bicíclico, saturado, • parcialmente insaturado o aromático, que tiene desde 5 a 12 miembros en el anillo, que contiene desde 1 a 3 hetero átomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, 15 pero que contiene al menos un átomo de nitrógeno, el heterociclo está unido a lo restante de la molécula por el átomo de nitrógeno, y el heterociclo está opcionalmente substituido, 20 • o un grupo de fórmula -NR R3 en donde R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, y R3 representa un grupo arilo opcionalmente substituido, un grupo 1 , 3-dihidro-2H- 25 bencimidazolil-2-ona, o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado substituido por un heterociclo monocíclico o bicíclico, saturado, parcialmente insaturado o <A aromático, que tiene desde 5 a 12 miembros en 5 el anillo, que contiene desde 1 a 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, pero que contiene al menos un átomo de nitrógeno, el heterociclo está opcionalmente substituido, 10 n representa 0 o 1, • Ri representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, Ra representa un enlace sencillo o una cadena de 15 alquileno de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, A representa un átomo de nitrógeno o un grupo CH, pero A solamente representa un grupo CH cuando ^ Ra representa un enlace sencillo, y A solamente 20 representa un átomo de nitrógeno cuando n representa cero, E representa un átomo de nitrógeno o un grupo CRe, en donde Re representa ya sea un átomo de hidrógeno, o un enlace a un átomo de carbono de 25 W, entendiéndose que al menos uno de los grupos A y E representa un átomo de nitrógeno, Rb representa un enlace sencillo o una cadena de alquileno de 1 a 6 átomos de carbono lineal o • 5 ramificado, uno de los átomos de carbono del cual es opcionalmente reemplazado por un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, W represente un grupo arilo o heteroarilo, cada uno de estos grupos está opcionalmente substituido, 10 sus isómeros ópticos, sus hidratos, sus solvatos y las sales de adición de los mismos con un ácido • farmacéuticamente aceptable, entendiéndose que: - "grupo arilo" se entiende que significa un grupo 15 seleccionado de fenilo, bifenilo, biciclo- [ 4.2.0] octa-1 , 3, 5-trienilo, naftilo, dihidro- naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo e indenilo, ^^ - "grupo heteroarilo" se entiende que significa un 20 grupo arilo como se define arriba que contiene desde 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, - "opcionalmente substituido", cuando se asocia con "heterociclo", "grupo arilo" o "grupo 25 heteroarilo", se entiende que significa opcionalmente substituido por uno o más grupos idénticos o diferentes seleccionados de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, hidroxi, alcoxi de 1 a 6 • átomos de carbono lineal o ramificado, mercapto, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, trihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, ciano, nitro, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de 10 carbono lineal o ramificado, dialquilamino en el cual cada porción de alquilo tiene desde 1 a • 6 átomos de carbono y es lineal o ramificada, y metilendioxi , - "isómeros ópticos" se entiende que significa los 15 enantiómeros y diastereómeros.
  2. 2. Compuestos de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque representan compuestos de fórmula (IA): • 20 en donde X, Ri, Ra, A, E, Rb y W son como se definieron para la fórmula (I), sus isómeros ópticos, sus hidratos, sus solvatos y sales de adición de los mismos con un ácido farmacéuticamente • 5 aceptable.
  3. 3. Compuestos de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, en donde X representa un heterociclo como se definió para la fórmula (I), sus 10 isómeros ópticos y sales de adición de los mismos ^ con un ácido farmacéuticamente aceptable.
  4. 4. Compuestos de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, en donde X representa un 15 grupo de fórmula -NR2R3 como se definió para la fórmula (I), sus isómeros ópticos y sales de adición de los mismos con un ácido farmacéuticamente aceptable . 20
  5. 5. Compuestos de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de la reivindicación 1 o la reivindicación 3, en donde X representa un grupo 1- indolinilo opcionalmente substituido por uno o más grupos como se definió para la fórmula (I), sus isómeros ópticos y sales de adición de los mismos con un ácido farmacéuticamente aceptable.
  6. 6. Compuestos de fórmula (I) de conformidad 5 con la reivindicación 1, en donde X representa un grupo 2, 3-dihidro-lH-pirrolo [2, 3-c]piridin-l-ilo opcionalmente substituido por uno o más grupos como se definió para la fórmula (I), sus isómeros ópticos y sales de adición de los mismos con un ácido 10 farmacéuticamente aceptable. il
  7. 7. Compuestos de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de la reivindicación 1 o la reivindicación 4, en donde X representa un grupo de 15 fórmula -NR2R3 en donde R2 representa un átomo de hidrógeno y R3 representa un grupo fenilo opcionalmente substituido, sus isómeros ópticos y sales de adición de los mismos con un ácido farmacéuticamente aceptable. • 20
  8. 8. Compuestos de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, en donde W representa un grupo heteroarilo, sus isómeros ópticos y sales de adición de los mismos con un ácido farmacéuticamente 25 aceptable.
  9. 9. Compuestos de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de la reivindicación 1 o la reivindicación 8, en donde W representa un grupo benzofurilo o indolilo, sus isómeros ópticos y sales de adición de los mismos con un ácido farmacéuticamente aceptable.
  10. 10. Compuestos de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, en donde -Rb-W juntos representan un grupo ariloxialquilo, en el cual la porción de alquilo tiene desde 1 a 5 átomos de carbono y es lineal o ramificado, y la porción de arilo está opcionalmente substituida, sus isómeros ópticos y sales de adición de los mismos con un ácido farmacéuticamente aceptable.
  11. 11. Compuestos de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, los cuales son: 3-anilino-4- ( {2- [4- (fenoximetil) -1-piperidinil] -etil } amino) -3-ciclobuten-l , 2-diona y su metansulfonato, 3-(4-cloroanilino)-4-({2-[4-( fenoximetil) -1-piperidinil] etil } amino) -3-ciclobuten-l, 2-diona y su metansulfonato, 3- (2, 3-dihidro-lH-indol-l-il) -4- ( {2- [4- (fenoximetil) -1-piperidinil] etil} amino) -3-ciclobuten-l,2- diona y su metansulfonato, 3- ( {1- [2- (l-benzofuran-3-il) etil] -4-piperidinil}- 5 amino) -4- (4-fluoroanilino) -3-ciclobuten-l, 2-diona y su metansulfonato, 4-{[2-({l-[2- (1-benzofuran-3-il) etil]-4-piperi- dinil } amino ) -3, 4-dioxo-l-ciclobuten-l-il ] amino } - benzonitrilo y su metansulfonato, 10 - 3- [ (2-{4- [2- (4-fluorofenoxi) etil] -1-piperidinil } - etil) amino] -4- [ (2-oxo-2, 3-dihidro- lH-bencimidazol-5- • il) amino] -3-ciclobuten-l , 2-diona y su metansulfonato 3- (5-metoxi-2 , 3-dihidro-lH-pirrolo [2, 3-c]piridin- l-il)-4-({2-[4- (fenoximetil) -1 -piperidinil] etil }- 15 amino) -3-ciclobuten-l , 2-diona y su diclorhidrato, 3-[(2-{4-[2- (4- fluo ofenoxi) etil] -1-piperidinil } - etil ) amino] -4- (5-metoxi-2, 3-dihidro-lH-pirrolo [2, 3- c] piridin-1-il) -3-ciclobuten-l, 2-diona y su diclorhidrato, f 20 - 3- [ (2-{4- [2- (4-fluorofenoxi) etil] -1-piperidinil } - etil) amino] -4- (4, 5, 6-trimetoxi-2, 3-dihidro-lH-indol- 1-il) -3-ciclobuten-l , 2-diona y su metansulfonato, - 3- (6-cloro-2, 3-dihidro-lH-indol-l-il ) -4-[(2-{4-[2- (4-fluorofenoxi) -etil] -l-piperidinil}etil) amino] -3- 25 ciclobuten-1 , 2-diona y su metansulfonato, - 3- (2, 3-dihidro-1H- indol- 1-il) -4- [ ( {l-[2- (1H-indol' 3-il) etil ]-3-piperidinil} metil) amino] - 3-ciclobuten- 1,2-diona y su clorhidrato, 3- (5, 6-dimetoxi-2, 3-dihidro-lH-indol-l-il ) -4- [ (2- • {4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]-l-piperidinil}etil)- amino] -3-ciclobuten-l , 2-diona y su metansulfonato, 3-[(2-{4-[2- (4-fluorofenoxi) etil]-l-piperidinil}- etil)amino]-4-( 6-metoxi-2, 3-dihidro-lH-indol-l-il ) - 3-ciclobuten-l , 2-diona y su metansulfonato, y 10 3- (4, 5-dimetoxi-2, 3-dihidro- 1H- indol- 1-il ) -4- [ (2- {4- [2- (4-fluorofenoxi) etil] -l-piperidinil}etil) - • amino] -3-ciclobuten-l , 2-diona y su metansulfonato.
  12. 12. Proceso para la preparación de 15 compuestos de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, en donde se usa como material de partida un compuesto de fórmula (II) : en donde G representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, el compuesto de fórmula (II) se hace reaccionar con una amina de fórmula (III) : • X-H III) en donde X es como se definió para la fórmula (I), para proporcionar un compuesto de fórmula (IV) : O-G 10 (IV) • O O en donde X y G son como se definieron en lo anterior, 15 el compuesto de fórmula (IV) se trata con un compuesto de fórmula (V) : en donde n, Ri, Ra, Rb, A, E y W son como se definieron para la fórmula (I), para proporcionar compuestos de fórmula (I) como se 25 definieron: los compuestos de fórmula (I) son purificados, si es necesario, de acuerdo a una técnica de purificación convencional, pueden, si se desea, ser separados en sus diferentes isómeros de acuerdo a una técnica de 10 separación convencional, y son convertidos, si se • desea, en sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
  13. 13. Composiciones farmacéuticas que 15 comprenden como ingrediente activo al menos un compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en combinación con uno o más excipientes o portadores inertes, no tóxicos, farmacéuticamente aceptables. 20
  14. 14. Composiciones farmacéuticas de conformidad con la reivindicación 13 que comprenden al menos un ingrediente activo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para 25 usarse en el tratamiento de enfermedades o condiciones patológicas en las cuales es conocida la disfunción endotelial.
  15. 15. . Composiciones farmacéuticas de conformidad con la reivindicación 13 que comprenden al menos un ingrediente activo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para usarse en prevenir el desarrollo, extensión y complicaciones de lesiones ateroescleróticas, en prevenir complicaciones vasculares después de derivación vascular, dilatación vascular, repermeabilización vascular y trasplante de corazón, o en el tratamiento de isquemia miocárdica o periférica, insuficiencia cardiaca e hipertensión arterial pulmonar.
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