MXPA01003490A - Combinacion oral de lufenuron y nitenpiram contra pulgas - Google Patents

Abstract

Se describe una combinación de un compuesto de la fórmula (I):(ver fórmula) en donde R1 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 7átomos de carbono;R2 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 7átomos de carbono;R3 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6átomos de carbono;y A es heterociclilo que estáinsustituido o sustituido una vez o repetidamente porátomos de halógeno idénticos o diferentes;y un compuesto de la fórmula (II):(ver fórmula) en donde X es halógeno;X, es hidrógeno o halógeno;X2 es hidrógeno o halógeno;Y es alquilo de 1 a 6átomos de carbono parcial o completamente halogenado, o alquilo de 1 a 6átomos de carbono completamente halogenado que estáinterrumpido por unátomo de oxígeno, o alquenilo de 2 a 6átomos de carbono parcial o completamente halogenado;Y, es hidrógeno o halógeno;20 Y2 es hidrógeno o halógeno;Y3 es hidrógeno o halógeno;Z1 es hidrógeno o alquilo de 1 a 3átomos de carbono;Y Z2 es hidrógeno o alquilo de 1 a 3átomos de carbono, y un excipiente de formulación fisiológicamente aceptable.

Description

Combinación Oral de Lufenurón y Nitenpiram Contra Pulgas La presente invención se refiere a preparaciones veterinarias basadas en una combinación de los derivados de nitroenamina de la fórmula (I) mencionados más adelante, con los derivados de benzoilurea de la fórmula (II) similarmente mencionados más adelante, y a su uso en el control sistémico de pulgas en animales domésticos, así como a la producción y uso de estas preparaciones y combinaciones. Por lo tanto, la presente invención se refiere una composición veterinaria para el control de pulgas, la cual comprende una cantidad que es efectiva contra pulgas, de una combinación de un compuesto de la fórmula (I) : R3 I 02N-CH=C R2 (I) A R? en donde : RL es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; R2 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono ; R3 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y A es heterociclilo que está insustituido o sustituido una vez o repetidamente por átomos de halógeno idénticos o diferentes; con un compuesto de la fórmula (II) : en donde X es halógeno; Xi es hidrógeno o halógeno; X2 es hidrógeno o halógeno; Y es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono parcial o completamente halogenado, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono completamente halogenado que está interrumpido por un átomo de oxígeno, o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono parcial o completamente halogenado; Yi es hidrógeno o halógeno; Y2 es hidrógeno o halógeno; Y3 es hidrógeno o halógeno; Zi es hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; Z2 es hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y un excipiente de formulación fisiológicamente aceptable .

Los derivados de nitroenamina de la fórmula (I) y los derivados de benzoilurea de la fórmula (II) son insecticidas conocidos . Un representante prominente de las nitroenaminas de la fórmula (I) es nitenpiram de la fórmula (III) : Nombre de IUPAC: (E) -N- (6-cloro-piridin-3-ilmetil) -N-etil-N' -metil-2-nitrovinilidendiamina . El nitenpiram y su preparación, se describen en la Patente Europea Número EP- 0,302,389 como el ejemplo 41 en la página 63. Esta solicitud publicada da a conocer un grupo más bien grande de nitroenaminas, del cual el nitenpiram es solamente un representante seleccionado. Estas nitroenaminas se describen en la misma como insecticidas de contacto y acaricidas de contacto. Se dan a conocer nitroenaminas adicionales en la Patente Europea Número EP-A-0 , 302 , 833. A partir de la Patente Europea Número EP-0 , 616 , 494 , se sabe que el nitenpiram también se puede administrar oralmente a los animales hospederos . La combinación sinérgica del lufenurón con un número de otros plaguicidas, incluyendo también nitenpiram, se propone en la Publicación Internacional Número WO 95/33380. Sin embargo, las combinaciones propuestas en la misma son composiciones plaguicidas de plantas para el tratamiento superficial de las hojas de las plantas contra la infestación de la plaga. Un enorme número de benzoilureas , que caen bajo la fórmula (II), y también su preparación y uso, se describen en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US-5,420,163, y en la literatura citada en la misma. Los compuestos de la fórmula (II) , en donde X es F; Xi es 6-F; X2 es H; Y es CF2CHFCF3 ; Yx es 2-F; Y2 es 3-Cl; Y3 es -Cl; Zi es H, metilo o etilo; y Z2 es H, metilo o etilo, y en donde cuando menos Zi ó Z2 es metilo o etilo, se describen en la Publicación Internacional Número WO 98/19542. Los compuestos de la fórmula (II) , en donde X es F; Xi es 6-F; X2 es H; Y es CF2CHFCF3; Y es 3-Cl; Y2 es H; Y3 es 5- Cl ; Zi es H, metilo o etilo; y Z2 es H, metilo o etilo, y en donde cuando menos Zx ó Z2 es metilo o etilo, se dan a conocer en la Publicación Internacional Número WO 98/19543. Los compuestos de la fórmula (II) , en donde X es F; Xi es 6-F; X2 es H; Y es CH(CH3)CF2R; R es CF3 ó CF2CF3 ; Yx es 2-H ó F; Y2 es 3-Cl; Y3 es 5-Cl; Z es H; y Z es H, se describen en la Publicación Internacional Número WO 98/19995. Los compuestos de la fórmula (II) , en donde X es F; Xi es 6-F; X2 es H; Y es CF=CFCF3 ó CF2CF2=CFCF3; Yx es 3-Cl; Y2 es H; Y3 es 5-Cl; Zi es H; y Z2 es H; se describen en la Publicación Internacional Número WO 98/19994. Las combinaciones de un compuesto de la fórmula (II) , en donde X es F; X? es 6-F; X2 es H; Y es CF2CFHOCF3; Yx es 3- Cl ; Y2 es H; Y3 es H; Zx es H; y Z2 es H; con otros agentes antiparasíticos, se describen en la Publicación Internacional Número WO 98/25466. Un representante conocido de la fórmula (II) es lufenurón de la Patente Europea Número EP-0 , 179 , 021. La sustancia en cuestión aquí es (R, S) -1- [2 , 5-dicloro-4- (1,1,2,2,3,3, 3 -hexafluoropropoxi) -fenil] -3- (2, 6-difluorobenzoil ) urea . Otro representante conocido de la fórmula (II) es novalurón de la Patente Europea Número EP-0 , 271 , 923. La sustancia en cuestión aquí es (+) -1- [3-cloro-4- (1, 1, 2-trifluoro-2-trifluorometoxietoxi) -fenil] -3- (2,6-difluorobenzoil) urea. Los grupos alquilo presentes en las definiciones de los sustituyentes pueden ser de cadena recta o ramificada, dependiendo del número de átomos de carbono, y pueden ser, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, o hexilo, así como sus isómeros ramificados, por ejemplo isopropilo, isobutilo, butilo secundario, butilo terciario, isopentilo, neopentilo, o isohexilo. Cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, o cicloheptilo. Los radicales Y típicos, que denotan alquilo de 1 a 6 átomos de carbono parcial o completamente halogenado, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono completamente halogenado que está interrumpido por un átomo de oxígeno, o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono parcial o completamente halogenado, son: los radicales de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono de cadena recta o ramificada que están parcial o completamente sustituidos por átomos de halógeno idénticos o diferentes, y cuya cadena de carbono no está interrumpida o está interrumpida en un punto por un átomo de oxígeno, o radicales de alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono de cadena recta o ramificada con un doble enlace de carbono, tales como OCF3, OC2F5, OC3F7, OC4F9, OC5Fn, OC6F?3, OCF(CF3)2, OCF(C2F5) (CF3) , OCF(C2F5) (C2FS) , OCF2OCF3, OCF2OCF (C2F5) 2 , OCF2CHFCF3, OCH(CF3)CF2CF3, OCH (CF3) CF2C2F5 , OCF=CFCF3, OCF2CF2=CFCF3, OCF2 (CF3) CF2=CFCF3 , OCF2CCl3, 0CF2CHC12, OCF2CHF2, 0CF2CFC12, OCF2CHBr2, 0CF2CHC1F, OCH2CHBrCH2Br, OCF2CHBrF, OCC1FCHC1F, etcétera. Los radicales de alcoxilo surgen de estos grupos alquilo. Halo denota halógeno, y normalmente significa flúor, cloro, bromo, o yodo, de preferencia flúor o cloro, especialmente cloro, en donde un sustituyente parcial o completamente halogenado puede contener uno o más átomos de halógeno idénticos o diferentes. Mientras se dé la debida consideración al número de átomos de carbono contenidos según el caso en el grupo correspondiente, alquenilo es de cadena recta, por ejemplo vinilo, 1-metilvinilo, alilo, 1-butenilo, ó 2-hexenilo, o ramificada, por ejemplo isopropenilo. En el contexto de la presente invención, se entiende que heterociclilo significa radicales cíclicos alifáticos o aromáticos, que contienen cuando menos un átomo de oxígeno, de azufre, o de nitrógeno. Se prefieren los heterociclos de 5 y 6 miembros. Heterociclilo normalmente incluye sustituyentes tales como dioxolanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piridilo, pirrolilo, pirrilo, furilo, tienilo, imidazolilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, dihidrofurilo, dihidropiranilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, y dioxanilo. Se da preferencia especialmente a aquéllos que están insustituidos o que tienen uno o dos átomos de halógeno, denotando halógeno en este caso flúor, cloro, o bromo, pero especialmente cloro. De estos radicales heterocíclicos, son especialmente notorios piridilo, tiazolilo, y tetrahidrofurilo. Sin embargo, se prefieren especialmente 6, 5-dicloropiridin-3-ilo, especialmente 6-cloropiridin-3-ilo, pero también 5-clorotiazol-3-ilo y tetrahidrofur-3-ilo, en particular 6-cloropiridin-3-ilo. Los radicales específicamente mencionados se van a considerar en el contexto de la presente invención como las modalidades preferidas. Viendo la cinética de ambas clases de sustancias, aquéllas de los derivados de nitroenamina de la fórmula (I) , y aquéllas de los derivados de benzoilurea de la fórmula (II), se establece que, después de aplicarse a un animal, sobresalen las benzoilureas, debido a su lento incremento en los conteos en sangre y a su alto nivel en sangre durante períodos de tiempo más largos. Estos significa que, aunque la actividad se incrementa muy lentamente, permanece en un alto nivel durante un largo tiempo. En general, los derivados de benzoilurea exhiben su completa actividad solamente días o semanas después de su administración. Sin embargo, este efecto continúa durante semanas, o inclusive durante varios meses. En contraste, las nitroenaminas exhiben su completa actividad casi directamente después de su aplicación, pero solamente dura unas cuantas horas, o cuando mucho 1 a 2 días. Aunque ambas clases de sustancias son insecticidas, exhiben un modo de acción completamente diferente, ambas clases de sustancias, de hecho, interrumpen el ciclo de vida del insecto, pero cada clase de sustancia en su propia manera específica. Aunque los derivados de nitroenamina se clasifican como los denominados adulticidas que actúan como venenos de contacto, los derivados de benzoilurea pertenecen a la clase de ovicidas o larvicidas, dependiendo del índice de concentración. Esto significa que los derivados de nitroenamina como venenos de contacto, aniquilan primariamente a los insectos adultos que viven sobre el animal hospedero, mientras que los derivados de benzoilurea dejan a las pulgas adultas, pero impiden la oviposición, o conducen a que se pongan huevos estériles, o bloquean la transición desde una etapa hasta la siguiente etapa juvenil . Las nitroenaminas de la fórmula (I) son extremadamente efectivas si se administran como insecticidas de contacto, por ejemplo externamente, es decir tópicamente al pelo del animal hospedero infestado. También exhiben cierta actividad sistémica, es decir, si se aplican oralmente, parenteralmente, o mediante inyección al animal hospedero infestado. A partir de la Patente Europea Número EP-0 , 616 , 494 , se sabe, por ejemplo, que el nitenpiram muestra una primera actividad sustancial después de solamente 30 minutos en la prueba in vi tro, es decir, después de dar como alimento la sangre contaminada a las pulgas. Se obtiene una actividad del 100 por ciento después de 24 horas. También se describe en la misma que, 6 horas después de la administración oral a gatos, el nitenpiram alcanza una actividad del 60 por ciento contra las pulgas presentes en los gatos, y al segundo día después de una infestación renovada, todavía da una actividad del 55 por ciento. A partir de esto, se puede deducir que, con el objeto de lograr una actividad completa, el nitenpiram tendría que administrarse oralmente a intervalos de 1 ó 2 días, lo cual es difícilmente razonable para el cuidador. 1 La infestación de pulgas en animales domésticos todavía representa para el veterinario y para el cuidador un problema que todavía no se ha resuelto de una manera satisfactoria . Las pulgas tienen un ciclo de vida muy completo. Esta también es la razón por la cual ninguno de los métodos conocidos es totalmente satisfactorio en su control. Los métodos conocidos tienen como objetivo, por una parte, controlar a las pulgas adultas en el pelo del animal hospedero, y dejar completamente solas las diferentes etapas juveniles de las pulgas, que existen no solamente en el pelo del animal, sino también en el piso, en las alfombras, en las camas de los animales, en las sillas, en el jardín, y en todos los demás lugares con los que entre en contacto el animal infestado, o se presenten solamente para controlar las etapas juveniles. Las pulgas adultas de gatos y perros { Ctenocephalides felis y C. Canis) viven como parásitos succionadores de sangre normalmente en el pelo del gato hospedero o perro hospedero. Se alimentan de la sangre del animal hospedero, y ponen sus huevos en su pelo. Sin embargo, debido a que estos huevos no son auto-adherentes, en general caen rápidamente, y se pueden encontrar en el piso, en las alfombras, en la canasta del perro o el gato, en las sillas utilizadas por el animal, en el jardín, en el patio, y por consiguiente, en todas las partes a las que tienda a ir el animal infestado. 1 Esto significa que toda el área para vivir de los animales hospederos está infestada con huevos de pulga de los cuales se forman larvas bajo condiciones normales dentro de dos días. Se pueden distinguir tres etapas de desarrollo de las larvas, y cada una dura 3 días. En la última etapa, la larva hila su capullo, y se transforma en la crisálida. Bajo condiciones favorables, es decir, a 33 °C y con una humedad relativa del 65 por ciento, la transformación del huevo en crisálida tiene lugar en aproximadamente 8 a 10 días. Después de aproximadamente 8 días adicionales, se desarrollan pulgas jóvenes en las crisálidas que todavía están en el piso, en las alfombras, en las camas, en las sillas, etcétera. Las pulgas adultas jóvenes permanecen allí hasta que detectan la presencia de un animal hospedero aceptable, luego eclosionan de su capullo, y tratan de saltar sobre el animal hospedero. A partir de esto, se puede ver que se necesitan cuando menos tres semanas para que una pulga joven que se haya desarrollado desde un huevo, esté en una posición para volver a infestar al animal hospedero. Sin embargo, dependiendo de las condiciones del medio ambiente, esta pulga joven también puede permanecer en su capullo durante meses, posiblemente hasta 1 año. Por otra parte, bajo condiciones menos óptimas, el desarrollo desde el huevo hasta la pulga joven adulta puede tomar de 4 a 5 meses. Para alcanzar su madurez sexual, las pulgas requieren de sangre como el nutriente con el objeto de poder reproducirse, y más aún, esta sangre debe venir del animal hospedero correcto. Este largo ciclo de vida, que pasa a través de diferentes etapas, y que también puede tener lugar en parte independientemente del animal hospedero, requiere de composiciones y métodos especiales para el control de pulgar que, hasta ahora, todavía no se han producido. Inclusive cuando las pulgas en el pelo del animal hospedero puedan controlarse con éxito, es decir, si se aniquilan todas las pulgas adultas mediante un veneno de contacto apropiado, el gato o perro todavía está en riesgo, durante semanas o inclusive meses, de una reinfestación constante por las pulgas jóvenes recién eclosionadas desde el medio ambiente del animal. Se establece un círculo vicioso, conduciendo a una reinfestación constante, inclusive cuando el animal hospedero no entre en contacto con un animal infestado de la misma especie. El cuidador del animal con frecuencia no puede ver el final de este proceso, debido a que meramente descubre que su animal aparentemente tratado con éxito tiene pulgas de nuevo después de poco tiempo. Esto conduce con frecuencia a insatisfacción y retiro del tratamiento aparentemente inefectivo. La infestación con pulgas de perros y gatos tiene efectos secundarios desagradables, no solamente para el animal que se vaya a tratar, sino también para su cuidador. Las mordidas de pulga conducen, por ejemplo, a irritación local de la piel o a una molesta comezón, y con frecuencia se convierte en rascado severo y lesión de la piel, por lo que se establece consecuentemente una severa infección. Un gran número de los animales mordidos con frecuencia llegan a ser alérgicos con el tiempo a las excreciones de las pulgas, conduciendo a cambios de piel muy irritada y con costras alrededor de los sitios de las mordidcis en el cuerpo del animal . Estos cambios de piel normalmente tienen un diámetro de aproximadamente 3 milímetros o más, y con frecuencia hacen al animal vicioso y le hacen rascarse, de tal modo que hay una pérdida parcial de pelo consecuencial . En adición, los animales infestados de pulgas están continuamente expuestos al peligro de que lleguen a infestarse con Dipylidium, una clase de gusano de cinta que es transmitido por las pulgas infectadas, y que solamente se puede controlar con gran dificultad. La infestación con pulgas no es sólo extremadamente molesta para el animal infestado, sino que también tiene consecuencias desagradables para el cuidador, debido a que finalmente reconoce que su mascota se está comportando inusualmente, y debe estar enferma y sufriendo, y que debe ayudarla. En adición, puede haber consecuencias desagradables para el cuidador si se deshace del animal o si muere o se remueve temporalmente del medio ambiente habitual, debido a que las pulgas recién eclosionadas en el piso pueden inclusive ser forzadas a atacar a los seres humanos si no ha estado disponible un animal hospedero adecuado durante un largo tiempo, aunque no puedan reproducirse si la sangre humana es la única fuente de alimento. Inclusive cuando esté presente el perro o el gato, el cuidador también puede ser mordido por las pulgas . Además, las pulgas de perros y gastos, o sus excreciones, pueden conducir a problemas de la piel de tipo de alergia de muchos seres humanos, que en muchos casos obligan al propietario a deshacerse de la mascota. Por consiguiente, siempre ha sido deseable controlar efectivamente las pulgas de perros y gatos . Se conocen una serie de métodos de control convencionales, pero tienen diferentes tipos de inconvenientes. Si el cuidador utiliza peines para pulgas, por ejemplo, entonces la única opción es peinar al animal completamente y con frecuencia, lo cual puede ser muy tardado, dependiendo del tamaño del animal, y no es aceptado pacientemente por todos los animales. También, no todos los cuidadores están preparados o en una posición para dedicar el tiempo necesario para hacer esto. En ciertos casos, no se pueden utilizar con éxito champúes activos contra pulgas apropiados, debido en particular a que los gatos y numerosos perros no dejan que los cuidadores los bañen o solamente por la fuerza. En adición, el efecto de este tratamiento de baño dura cuando mucho aproximadamente una semana, y se tiene que repetir todo el problemático procedimiento. Se presentan los mismos o muy similares problemas cuando se utilizan inmersiones o enjuagues. El uso de espolvoreo de polvos tampoco es en general aceptados sin resistencia por el animal, debido a que se necesitan unos cuantos minutos para tratar toda la superficie de la piel de una manera uniforme, e inevitablemente el polvo alcanza la boca, la nariz, y los ojos. Inclusive durante una aplicación cuidadosa, no se puede excluir la posibilidad de que el polvo sea inhalado por el animal y el ser humano. Es prácticamente inevitable que el ser humano también entre en un contacto más o menos intenso con la composición. Con el uso de rocíos, para muchos habrá una desagradable sorpresa, debido a que la mayoría de los animales, especialmente los gatos, se escapan o reaccionan agresivamente tan pronto como escuchan el ruido del rocío. Más aún, los rocíos también tienen todos los inconvenientes mencionados para los polvos, y en adición, se dispersan más finamente en la atmósfera, y por consiguiente, son inhalados por los seres humanos y los animales. Las pulgas también se controlan con frecuencia con los denominados collares para pulgas, que garantizan una buena efectividad durante un período transitorio. Una cierta debilidad de este tratamiento es en particular la aplicación localmente muy restringida. La actividad aniquiladora en las áreas del cuello y del pecho es en general del 100 por ciento; sin embargo, las partes del cuerpo que están más lejos son difícilmente aceptadas. En adición, hay un límite de tiempo para la actividad de estos collares. Además de esto, muchos de estos collares son poco atractivos y pueden alterar al animal. También se pueden comprar discos en la actualidad, que cuelgan de los collares acostumbrados, y que deben ser activos. Estos son de una apariencia atractiva, pero su actividad es insatisfactoria, debido a que el contacto con la piel es insuficiente. Hay unos cuantos compuestos de organofósforo activos contra pulgas disponibles también como formulaciones aplicadas, y por lo tanto, se aplican a un lugar localmente limitado del pelo. En general, muestran una buena actividad a corto plazo contra las pulgas adultas, pero la composición utilizada con frecuencia tiene valores problemáticos de toxicidad. Los compuestos de organofósforo en parte también se administraban oralmente, pero existen estrictos límites de seguridad sobre éstos, y bajo ninguna circunstancia se pueden aplicar al mismo tiempo que otros compuestos de organofósforo. Sobre todo, se puede decir que muchos de los procesos del pasado tenían como objetivo aniquilar a las pulgas adultas, y en parte daban un buen control a corto plazo. Sin embargo, lo que anteriormente no se apreciaba lo suficiente era el hecho de que, debido al ciclo de vida especial de las pulgas, los perros y gatos siempre son reinfestados, por una parte debido a que es inevitable el contacto con los huevos de las pulgas, las larvas de las pulgas, y las pulgas adultas jóvenes que se encuentran sobre el piso o en el medio ambiente más cercano del animal, y por otra parte, debido a que muchos animales domésticos entran en contacto una y otra vez con los animales infestados de la misma especie. Cuando se reconoció la necesidad de prevenir una reinfestación constante, se desarrollaron composiciones especiales, las cuales desinfectaban las áreas para dormir de perros y gatos. La desinfección, sin embargo, solamente es útil si el animal hospedero mismo es tratado al mismo tiempo. Además, utilizando ciertas benzoilureas, tales como lufenurón, se preparó una clase de sustancias que actuaban específicamente sobre las etapas juveniles de las pulgas. Su uso interrumpe el ciclo de vida de las pulgas de una manera muy efectiva, pero no directamente al principio del tratamiento. En total, la infestación con pulgas de los animales domésticos todavía es un problema insatisfactoriamente resuelto. Es el ciclo de vida muy complejo descrito de las pulgas, que pasa a través de las diferentes etapas juveniles, que viven no solamente en el animal hospedero sino también algunas veces en sus alrededores, lo que hace mucho más difícil el control . Esta también es la razón por la cual ninguno de los métodos conocidos de control han probado ser satisfactorios a largo plazo. En la actualidad, un tratamiento comprensivo de pulgas todavía estipula el uso paralelo intenso en tiempo y mano de obra de varios métodos durante largos períodos de tiempo. El éxito normalmente depende del tratamiento no solamente del animal infestado, por ejemplo el perro o el gato, sino que adicionalmente se desinfecten todos los lugares que frecuente el animal infestado. El cuidador del animal no solamente tiene el trabajo, sino que también debe tomar en consideración los alrededores que estén contaminados con las sustancias activas. Hasta ahora, si a los animales domésticos se les daba una protección comprensiva y duradera contra tanto las etapas juveniles de la pulga como los adultos, se tenían que llevar a cabo varios métodos de tratamiento separados. Para eliminar los adultos en el animal hospedero, se administraban adulticidas de contacto de rápida acción normalmente de una manera tópica a intervalos cortos, mientras que las etapas juveniles se controlaban normalmente de una manera oral con preparaciones de largo plazo. La eliminación de todas las etapas que vivían en los alrededores del animal hospedero se efectuaba mediante la desinfección repetida de todos los lugares que frecuentaba el animal hospedero. Tanto veterinarios como cuidadores han deseado durante mucho tiempo un proceso simple pero efectivo. El diferente curso de eficacia, y en particular la duración muy diferente de eficacia de los adulticidas, tales como las nitroenaminas, comparándose con los ovicidas o larvicidas, tales como las benzoilureas, hasta ahora ha impedido a la persona experta en la materia usar una combinación de ambas clases de sustancias. Además de esto, también se hicieron numerosos intentos sin éxito por eliminar la corta duración de eficacia, que era más bien insatisfactoria para una aplicación práctica, en la administración sistémica de nitroenaminas. Se demostró que el prologar la acción sistémica mediante la elevación de la concentración de administración, solamente se puede lograr hasta cierto punto, debido a que la sustancia activa se excreta demasiado rápido. Por otra parte, si se quería insertar formas de depósito debajo de la piel o en los músculos, que liberaran el ingrediente activo durante varias semanas, las cantidades que tendrían que inyectarse o implantarse serían tan grandes que ya no serían aceptables para el animal hospedero, debido a que conducirían a una irritación sustancial. Por consiguiente, esta solución se elimina por razones éticas y prácticas. De una manera similar, se estableció que la eficacia a largo plazo por medio de una administración oral incrementada tampoco se puede obtener, debido a que una mayor cantidad administrada de hecho no tiene un efecto sobre la duración de la eficacia. Cuando se administran oralmente, por ejemplo como tabletas, las nitroenaminas son absorbidas y dispersadas muy rápidamente en la sangre por medio del tracto gastrointestinal, pero se excretan así de rápidamente por la orina. La vida media en la sangre de aproximadamente 7 a 9 horas para los gatos, y de aproximadamente 3 a 5 horas para los perros, es demasiado corta para una lograr una mejora en la eficacia por medio de la elevación de la dosis. Se observa una elevación muy pronunciada en los valores en sangre después de su aplicación, y un aplanamiento igualmente muy rápido de la curva, sin una influencia significativa sobre una biodisponibilidad prolongada. Esto tiene serios efectos sobre las preparaciones sistémicamente utilizables, por ejemplo tabletas o inyecciones. Debido a la corta duración de la eficacia, las tabletas o inyecciones se tienen que administrar a intervalos cortos, de preferencia cada tercer día, lo cual significa que el cuidador tiene que repetir el tratamiento o visitar al veterinario con demasiada frecuencia. Un concepto de tratamiento intensivo de esta clase requiere de una gran cantidad de disciplina, y la experiencia ha demostrado que esto provoca tensión al animal y al cuidador después de solamente un corto tiempo. Esto con frecuencia se manifiesta como una aversión al tratamiento, y conduce a una descontinuación del tratamiento. Por consiguiente, el prolongar la acción sistémica de esta clase de sustancias extremadamente activas era un objetivo que se había deseado durante un largo tiempo, pero aparentemente no se había alcanzado . Aunque los derivados de nitroenamina de la fórmula (I) exhiben una actividad contra pulgas aceptable, solamente durante unas cuantas horas hasta un máximo de 2 días cuando se administran oralmente a un animal hospedero, ahora hemos tenido éxito sorprendentemente para prolongar su duración de eficacia hasta cuando menos dos semanas, mediante su combinación con derivados de benzoilurea de la fórmula (II) . Se esperaría que, cuando se administre lufenurón, el nitenpiram tendría que administrarse durante todo el período de tratamiento a intervalos semanales con el objeto de mantener el completo efecto de banda amplia contra todas las etapas de desarrollo. Sin embargo, éste no es el caso. De una manera sorprendente, se ha establecido que un tratamiento de seis semanas con nitenpiram es suficiente completamente. Fue totalmente inesperado que no se presentó ninguna reinfestación de ninguna clase después. Esto es todavía más sorprendente, debido a que el nitenpiram se puede dar inclusive a un intervalo de dos semanas . En resumen, se encontró, que por medio de la administración sistémica, por ejemplo oralmente, parenteralmente, o mediante implante, de una cantidad de la combinación de acuerdo con la invención, que sea efectiva contra las pulgas, de un compuesto de la fórmula (I) y un compuesto de la fórmula (II) , se puede impedir completamente la infestación con pulgas de los animales domésticos desde la segunda semana de tratamiento y por toda la duración del tratamiento, e inclusive el medio ambiente del animal hospedero permanece libre de pulgas durante un largo tiempo. Esto no sucede durante el tratamiento con nitenpiram solo o con lufenurón solo. Este efecto deseado se obtiene de esta manera no solamente después de la inyección o con un implante, sino también inclusive después de la administración oral, es decir, mediante la ruta redonda a través del tracto gastrointestinal, y por lo tanto, a través de la sangre contaminada. Tanto los compuestos de la fórmula (I) como los compuestos de la fórmula (II) son notorios por su excelente actividad contra las pulgas, y mediante la combinación de (I) y (II) , no solamente se aniquilan rápidamente las pulgas adultas, sino que también todas las etapas juveniles de las pulgas. Las larvas de pulgas que eclosionan de los huevos de pulga básicamente se alimentan de las excreciones de las pulgas adultas. Debido a que las combinaciones de acuerdo con la invención aniquilan de una manera similar rápidamente a las pulgas adultas, faltan las excreciones necesarias que forman la base del alimento para las etapas juveniles. Ahora está ausente esta base de alimento, debido que las etapas juveniles se destruyen antes de que alcancen la etapa adulta. De hecho, si se desarrollan unas cuantas pulgas jóvenes, se eliminan por la acción de contacto. Por consiguiente, la presente invención se refiere a un control sistémico, y por lo tanto excento de problemas, y en particular comprensivo y de largo plazo de pulgas, que se establece inmediatamente después del tratamiento, y continúa durante un largo período de tiempo. Lo que es esencial para la invención, es que las combinaciones de acuerdo con la invención se administren sistémicamente. Sin embargo, se prefiere la aplicación oral, especialmente la administración de tabletas o suspensiones. También se obtiene una excelente actividad con otros diferentes tipos de aplicación, por ejemplo mediante la inyección de los compuestos formulados o la mezcla con el alimento. En el contexto de la presente invención, formulado significa, por ejemplo, en la forma de un polvo, una tableta, un granulado, una cápsula, una emulsión, una suspensión, una espuma, en forma microencapsulada, etcétera, mediante lo cual, como ya se mencionó, la preparación no necesariamente se tiene que dar al animal directamente, sino que también se puede mezclar de manera conveniente con su alimento. Por supuesto, todas las composiciones que se vayan a administrar oralmente pueden contener otros aditivos, en adición a los excipientes de formulación convencionales. Estos aditivos alientan el deseo del consumo por parte del animal hospedero, por ejemplo sustancias olorosas adecuadas, saborizantes, y/o sustancias de sabor. Debido a su simple practicabilidad, el uso oral es uno de los aspectos preferidos de la invención. Un tipo adicional de aplicación es el uso parenteral, por ejemplo mediante inyección subcutánea o inyección en la vena, o la preparación de largo plazo (forma de depósito) en la forma de un implante. La aplicación oral también incluye, por ejemplo, la administración del alimento de perros y gatos, que contenga la combinación de acuerdo con la invención, de los compuestos de la fórmula (I) y (II), ya mezclada en el mismo, por ejemplo como bizcochos o como croquetas, como chicles, como cápsulas o tabletas solubles en agua, en una forma soluble en agua que se pueda hacer gotear sobre el alimento, o en otras formas que se puedan mezclar con el alimento del animal. Los implantes también incluyen todos los dispositivos que se puedan insertar en el cuerpo del animal con el objeto de suministrar la sustancia, por ejemplo las denominadas minibombas . Las formas de aplicación percutánea incluyen, por ejemplo, la administración subcutánea, dérmica, intramuscular, e inclusive intravenosa de las formas inyectables. A parte de las jeringas para inyección usuales con agujas, también se pueden utilizar aparatos de tipo de pistola sin aguja. Mediante la elección de una formulación apropiada, es posible mejorar la potencia de penetración de una combinación de acuerdo con la invención a través del tejido vivo del animal, o mantener su disponibilidad. Esto es importante, por ejemplo, si se utiliza una composición menos soluble, cuya baja solubilidad requiera de una medida mejoradora de solubilidad, debido a que los fluidos corporales del animal solamente pueden disolver pequeñas cantidades de la sustancia a la vez. Además, también puede estar presente una combinación de acuerdo con la invención en una formulación de matriz con el objeto de lograr una liberación muy demorada del ingrediente activo, impidiendo esta formulación de matriz físicamente su liberación y secreción prematura, y manteniendo la biodisponibilidad del ingrediente activo. Esta formulación de matriz se inyecta en el cuerpo, por ejemplo intramuscularmente o subcutáneamente, y permanece allí como un tipo de depósito, desde donde se liberan continuamente los ingredientes activos. Estas formulaciones de matriz son conocidas por la persona experta en la materia. Estas son en general sustancias semisólidas cerosas, por ejemplo ceras de plantas y polietilenglicoles con un alto peso molecular. Ambas composiciones de ingredientes activos se pueden utilizar ya sea en la misma matriz o en diferentes matrices, las cuales se utilizan en diferentes partes del cuerpo si se requiere. La disponibilidad a largo plazo de la combinación de ingredientes activos también se logra mediante la inserción de un implante de las sustancias activas en el animal . Estos implantes se utilizan ampliamente en la medicina veterinaria, y con frecuencia consisten en hule que contiene silicona. Aquí, las sustancias activas se dispersan en el hule sólido o se encuentran en el interior de un elemento de hule hueco. Se debe tener cuidado de que se seleccione una combinación de acuerdo con la invención que sea soluble en el implante de hule, debido a que primero se disuelve en el hule, y luego se barre continuamente desde el material de hule hasta los fluidos corporales del animal que se vaya a tratar. Ambas clases de ingredientes activos se pueden utilizar ya sea en el mismo implante o en diferentes implantes, y en diferentes partes del cuerpo . La velocidad de liberación de las sustancias activas desde el implante, y por lo tanto, el lapso de tiempo durante el cual el implante muestra actividad, se determina en general mediante la precisión de la medición (cantidad de ingrediente activo en el implante) del implante, el medio ambiente del implante, y la formulación polimérica a partir de la cual se haga el implante. La administración de una combinación de acuerdo con la invención por medio de un implante representa un constituyente preferido adicional de la presente invención. Este tipo de administración es económico y efectivo, debido a que un implante correctamente dimensionado garantiza una concentración constante de la sustancia activa en el tejido del animal hospedero. En la actualidad, se pueden diseñar implantes y se pueden implantar de una manera simple, de tal manera que queden en una posición para suministrar el ingrediente activo durante algunos meses. Después de insertar el implante, no hay necesidad de molestar nuevamente al animal, y tampoco hay ya ninguna necesidad de preocuparse por la dosificación. La administración de aditivos de medicina veterinaria al alimento animal se conoce mejor en el campo de la salud animal. Normalmente, primero que nada, se produce una denominada premezcla, en donde se dispersan las sustancias activas en un líquido, o se distribuyen finamente en vehículos sólidos. Esta premezcla normalmente puede contener, dependiendo de la concentración final deseada en el alimento, de aproximadamente 1 a X gramos de una nitroenamina de la fórmula (I) , y de aproximadamente 1 a Y gramos de una benzoilurea de la fórmula (II) por kilogramo de premezcla, en donde X e Y son valores entre 10 y 15, y dependen del peso del cuerpo del animal hospedero. Debido a que las combinaciones de acuerdo con la invención pueden ser afectadas por los constituyentes en el alimento, de preferencia se deben formular en una matriz protectora, por ejemplo en gelatina, antes de agregarse a la premezcla. Por consiguiente, la presente invención también se refiere al aspecto del control de pulgas que se caracteriza por la administración de una combinación de ingredientes activos de acuerdo con la invención al animal hospedero con el alimento. Una combinación de acuerdo con la invención convenientemente se toma en las siguientes dosificaciones: nitroenamina de la fórmula (I), de 0.01 a 800 miligramos/kilogramo, de preferencia de 0.1 a 200 miligramos/kilogramo, especialmente de 0.5 a 30 miligramos/kilogramo de peso del cuerpo, basándose en el animal hospedero; benzoilurea de la fórmula (II), de 0.01 a 800 miligramos/kilogramo, de preferencia de 0.1 a 200 miligramos/kilogramo, especialmente de 0.5 a 30 miligramos/kilogramo de peso del cuerpo, basándose en el animal hospedero; en donde se prefiere la administración oral sobre todas las demás. Una buena dosificación que se puede administrar regularmente al animal hospedero es de 0.5 a 100 miligramos/kilogramo de peso del cuerpo de una nitroenamina de la fórmula (I) , para darse dos veces, o de preferencia una vez a la semana, y la administración paralela de 0.5 a 100 miligramos/kilogramo de peso del cuerpo de una benzoilurea de la fórmula (II) dada mensualmente a trimestralmente. El intervalo de administración para la benzoilurea de la fórmula (II) inclusive se puede extender en una fase de tratamiento posterior hasta medio año, en donde la adición de la nitroenamina de la fórmula (I) inclusive se puede eliminar si hay poca infestación desde el medio ambiente del animal doméstico.

El arreglo bajo el cual se administre una preparación en combinación de una nitroenamina de la fórmula (I) y una benzoilurea de la fórmula (II) , se puede realizar de muchas maneras diferentes. El usuario, ya sea el veterinario que dé el tratamiento, o el cuidador, puede tener a su disposición paquetes especialmente diseñados, en donde estén presentes dosis unitarias separadas para cada ingrediente activo, por ejemplo tabletas que contengan una sola dosis específica del ingrediente activo, y que se tengan que aplicar de acuerdo con ciertos esquema de administración, o en donde estén presentes dosis unitarias especialmente caracterizadas, por ejemplo tabletas que contengan ambos ingredientes activos en la misma tableta y en las concentraciones pertinentes, y que se tengan que administrar a intervalos dados. La dosis total del mismo ingrediente activo puede variar desde una especie de animal hasta otra, e inclusive dentro de una especie, debido a que depende, entre otras cosas, del peso, la edad, y la constitución del animal hospedero. Con las combinaciones de acuerdo con la invención, los ingredientes activos normalmente no se aplican en una forma pura, sino de preferencia en la forma de una composición o preparación que contenga, en adición al ingrediente activo, constituyentes potenciadores de la aplicación o excipientes de formulación, en donde estos constituyentes sean benéficos para el animal hospedero.

Estas composiciones o preparaciones que se vayan a utilizar de acuerdo con la invención, normalmente contienen del 0.1 al 99 por ciento en peso, especialmente del 0.1 al 95 por ciento en peso de una nitroenamina de la fórmula (I) o de una benzoilurea de la fórmula (II) , o de ambos ingredientes activos, y del 99.9 al 1 por ciento en peso, especialmente del 99.9 al 5 por ciento en peso de un vehículo sólido o líquido fisiológicamente aceptable, incluyendo del 0 al 25 por ciento en peso, especialmente del 0.1 al 25 por ciento en peso de un tensoactivo no tóxico. Aunque se prefiere formular los productos comerciales como concentrados, el usuario final normalmente utilizará formulaciones diluidas. Estas composiciones también pueden contener otros aditivos, tales como estabilizantes, agentes antiespumantes, reguladores de viscosidad, agentes aglutinantes o espesantes, así como otros ingredientes activos, con el objeto de lograr efectos especiales. Los excipientes de formulación que se pueden utilizar son los vehículos fisiológicamente aceptables que se conocen de la medicina veterinaria para administración oral y parenteral, y para su administración mediante implantes. Posteriormente en la presente se mencionan unos cuantos ejemplos. Los vehículos adecuados son en particular rellenos, tales como azúcares, por ejemplo lactosa, sacarosa, manitol, o sorbitol, preparaciones de celulosa, y/o fosfatos de calcio, por ejemplo trifosfato de calcio o fosfato ácido de calcio, en un sentido más amplio también aglutinantes, tales como pastas de almidón utilizando, por ejemplo, almidón de maíz, de trigo, de arroz, o de papa, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, y/o, si se desea, desintegrantes, tales como los almidones anteriormente mencionados, en un sentido más amplio también almidón de; carboximetilo, polivinilpirrolidona reticulada, agar, ácido algínico o una sal del mismo, tal como alginato de sodio. Los excipientes son especialmente acondicionadores de flujo y lubricantes, por ejemplo ácido silícico, talco, ácido esteárico o sales del mismo, tales como estearato de magnesio o de calcio, y/o polietilenglicol. A los núcleos de tabletas se les pueden proporcionar, donde sea apropiado, recubrimientos adecuados resistentes a los jugos gástricos, utilizando, entre otras cosas, soluciones de azúcar concentradas, las cuales pueden comprender goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, polietilenglicol, y/o dióxido de titanio, o soluciones de recubrimiento en solventes orgánicos o mezclas de solventes adecuados, o, para la preparación de recubrimientos resistentes a los jugos gástricos, soluciones de preparaciones de celulosa adecuadas, tales como ftalato de acetilcelulosa o ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa. Se pueden agregar tintes, saborizantes, o pigmentos a las tabletas o a los recubrimientos de tabletas, por ejemplo, para propósitos de identificación, o para indicar diferentes dosis del ingrediente activo. Las preparaciones oralmente administrables adicionales son cápsulas duras consistentes en gelatina, y también cápsulas blandas selladas consistentes en gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas duras pueden contener al ingrediente activo en la forma de granulos, por ejemplo mezclados con rellenos, tales como lactosa, aglutinantes, tales como almidones, y/o abrillantadores, tales como talco o estearato de magnesio, y donde sea apropiado, estabilizantes. En las cápsulas blandas, los ingredientes activos de preferencia se disuelven o suspenden en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, aceite de parafina, o polietilenglicoles líquidos, y de la misma manera se pueden agregar estabilizantes. Entre otras formas, se prefieren las cápsulas que se puedan tanto masticar fácilmente como tragar enteras también. Las formulaciones adecuadas para administración parenteral son especialmente soluciones acuosas de los ingredientes activos en una forma soluble en agua, por ejemplo una sal soluble en agua, en el sentido más amplio también suspensiones de los ingredientes activos, tales como suspensiones oleosas inyectables apropiadas, utilizando solventes o vehículos lipofílicos adecuados, tales como aceites, por ejemplo aceite de ajonjolí, o esteres de ácido graso sintéticos, por ejemplo oleato de etilo, o triglicéridos, o suspensiones acuosas inyectables que contengan agentes incrementadores de viscosidad, por ejemplo carboximetilcelulosa de sodio, sorbitol, y/o dextrano, y donde sea apropiado, estabilizantes . Las composiciones de la presente invención se pueden preparar de; una manera conocida por sí misma, por ejemplo por medio de procesos convencionales de mezcla, granulación, recubrimiento, disolución, o liofilización. Las composiciones farmacéuticas para administración oral se pueden obtener, por ejemplo, mediante la combinación de los ingredientes activos con vehículos sólidos, la granulación de una mezcla resultante donde sea apropiado, y el procesamiento de la mezcla o los granulos, si se desea o es necesario, para formar tabletas o núcleos de tabletas en seguida de la adición de excipientes adecuados. La administración de las combinaciones de acuerdo con la invención puede tener lugar ya sea mediante la transformación de ambos ingredientes activos como una mezcla verdadera en una sola forma de dosificación, y la administración al animal hospedero, o mediante la administración al animal hospedero, en formas de dosificación separadas, de tal manera que las sustancias activas solamente se mezclen entre sí en los fluidos corporales, especialmente en la sangre. El último método tiene la ventaja de que las sustancias activas también se pueden aplicar con diferentes demoras de tiempo. Por ejemplo, la benzoilurea que es efectiva durante largos períodos de tiempo, se puede aplicar a intervalos más largos, y el derivado de nitroenamina de acción más corta se puede aplicar a intervalos un poco más cortos. Este procedimiento conduce a una reducción en la cantidad de sustancia activa utilizada. También es concebible tener aplicaciones en donde esté disponible un paquete para el cuidador, en donde las formas de dosificación individuales contengan diferentes cantidades de benzoilurea y derivado de nitroenamina, y el usuario siga un esquema de administración. En consecuencia, en las combinaciones de acuerdo con la invención, o en el uso de los compuestos de las fórmulas (I) y (II) de acuerdo con la invención, los ingredientes activos en la forma de dosificación pueden representar mezclas verdaderas, pero también se pueden administrar individualmente y formar mezclas solamente cuando estén en el organismo hospedero. Lo que es crucial es que estén presentes juntos durante ciertos períodos cuando más tarde en el organismo hospedero, de tal manera que se presente el efecto deseado. Los compuestos preferidos de las fórmulas (I) y (II) dentro del contexto de la presente invención se muestran en las siguientes Tablas 1 y 2. Tabla 1 ; Compuestos de la fórmula (I), en donde A es: 1.01 6-C1 H C2H5 H CH3 1.02 6-C1 5-Cl C2H5 H CH3 1.03 6-C1 5-F C,H5 H CH, 1.04 6-C1 4-F C2H5 H CH3 1.05 6-C1 H CH3 H CH3 1.06 6-C1 5-Cl CH3 H CH3 1.07 6-C1 2-F CH3 H CH3 1.08 6-C1 4-F CH3 H CH3 1.09 6-C1 H H H CH3 1.10 6-C1 5-Cl H H CH3 1.11 6-C1 5-F H H CH3 1.12 6-C1 4-F H H CH3 1.13 6-C1 H nC3H7 H CH3 1.14 6-C1 5-Cl nC3H7 H CH3 1.15 6-C1 5-F nC3H7 H CH3 1.16 6-C1 4-F nC3H7 H CH3 1.17 6-C1 H iC3H7 H CH3 1.18 6-C1 H C2H5 CH3 CH3 1.19 6-C1 5-Cl C2H5 CH3 CH3 1.20 6-C1 5-F C2H5 CH3 CH3 1.21 6-C1 4-F C2H5 CH3 CH3 Tabla 2 : Benzoi lureas pr ef erid [as de la fórmula ( I I ) : 2.11 F 6-F H H H CF2CHFCF3 3-Cl H 5-Cl 2.12 F 6-F H H CH3 CF2CHFCF3 3-Cl H 5-Cl 2.13 F 6-F H H C2H5 CF2CHFCF3 3-Cl H 5-Cl 2.14 F 6-F H CH3 H CF2CHFCF3 3-Cl H 5-Cl 2.15 F 6-F H CH3 CH3 CF2CHFCF3 3-Cl H 5-Cl 2.16 F 6-F H CH3 C2H5 CF2CHFCF3 3-Cl H 5-Cl 2.17 F 6-F H C2H5 H CF2CHFCF3 3-Cl H 5-Cl 2.18 F 6-F H C2H5 CH3 CF2CHFCF3 3-Cl H 5-Cl 2.19 F 6-F H C2H5 C2H5 CF2CHFCF3 3-Cl H 5-Cl 2.20 F 6-F H H H CH(CH3)C2F5 3-Cl H 5-Cl 2.21 F 6-F H H H CH(CH3)C2F5 3-Cl 2-F 5-Cl 2.22 F 6-F H H H CH(CH3)C2F4CF3 3-Cl H 5-Cl 2.23 F 6-F H H H CH(CH3)C2F4CF3 3-Cl 2-F 5-Cl 2.24 F 6-F H H H CF=CFCF3 3-Cl H 5-Cl 2.25 F 6-F H H H CF2CF2=CFCF3 3-Cl H 5-Cl 2.28 F 6-F H H H CF3 2-Cl 5-Cl H 2.29 F 6-F H H H CFjCHClF 2-Cl 5-Cl H 2.30 F 6-F H H H CF2CHCHC12 2-Cl 5-Cl H 2.31 F 6-F H H H CF,CHCFBr 2-Cl 5-Cl H 2.32 F H H H H CF2CHFCF3 2-Cl 5-Cl H 2.33 Cl H H H H CF2CHFCF3 2-Cl 5-Cl H 2.34 F 6-C1 H H H CF2CHFCF3 2-Cl 5-Cl H Se prefieren en particular las siguientes combinaciones de compuestos de la fórmula (I) y de la fórmula (II) : 1.01 y 2.01; 1.01 y 2.02; 1.01 y 2.03; 1.01 y 2.04; 1.01 y 2.05; 1.01 y 2.06; 1.01 y 2.07; 1.01 y 2.08; 1.01 y 2.09; 1.01 y 210; 1.01 y 211; 1.01 y 2.12; 1.01 y 2.13; 1.01 y 2.14; 1.01 y 2.15; 1.01 y 2.16; 1.01 y 2.17; 1.01 y 2.18; 1.01 y 2.19; 1.01 y 2.20; 1.01 y 2.21; 1.01 y 2.22; 1.01 y 2.23; 1.01 y 2.24; 1.01 y 2.25; 1.01 y 2.28; 1.01 y 2.29; 1.01 y 2.30; 1.01 y 2.31; 1.01 y 2.32; 1.01 y 2.33; 1.01 y 2.34; 1.02 y 2.01; 1.02 y 2.02; 1.02 y 2.03; 1.02 y 2.04; 1.02 y 2.05; 1.02 y 2.06; 1.02 y 2.07; 1.02 y 2.08; 1.02 y 2.09; 1.02 y 210; 1.02 y 211; 1.02 y 2.12; 1.02 y 2.13; 1.02 y 2.14; 1.02 y 2.15; 1.02 y 2.16; 1.02 y 2.17; 1.02 y 2.18; 1.02 y 2.19; 1.02 y 2.20; 1.02 y 2.21; 1.02 y 2.22; 1.02 y 2.23; 1.02 y 2.24; 1.02 y 2.25; 1.02 y 2.28; 1.02 y 2.29; 1.02 y 2.30; 1.02 y 2.31; 1.02 y 2.32; 1.02 y 2.33; 1.02 y 2.34; 1.03 y 2.01; 1.03 y 2.02; 1.03 y 2.03; 1.03 y 2.04; 1.03 y 2.05; 1.03 y 2.06; 1.03 y 2.07; 1.03 y 2.08; 1.03 y 2.09; 1.03 y 210; 1.03 y 211; 1.03 y 2.12; 1.03 y 2.13; 1.03 y 2.14; 1.03 y 2.15; 1.03 y 2.16; 1.03 y 2.17; 1.03 y 2.18; 1.03 y 2.19; 1.03 y 2.20; 1.03 y 2.21; 1.03 y 2.22; 1.03 y 2.23; 1.03 y 2.24; 1.03 y 2.25; 1.03 y 2.28; 1.03 y 2.29; 1.03 y 2.30; 1.03 y 2.31; 1.03 y 2.32; 1.03 y 2.33; 1.03 y 2.34; 1.04 y 2.01; 1.04 y 2.02; 1.04 y 2.03; 1.04 y 2.04; 1.04 y 2.05; 1.04 y 2.06; 1.04 y 2.07; 1.04 y 2.08; 1.04 y 2.09; 1.04 y 210; 1.04 y 211; 1.04 y 2.12; 1.04 y 2.13; 1.04 y 2.14; 1.04 y 2.15; 1.04 y 2.16; 1.04 y 2.17; 1.04 y 2.18; 1.04 y 2.19; 1.04 y 2.20; 1.04 y 2.21; 1.04 y 2.22; 1.04 y 2.23; 1.04 y 2.24; 1.04 y 2.25; 1.04 y 2.28; 1.04 y 2.29; 1.04 y 2.30; 1.04 y 2.31; 1.04 y 2.32; 1.04 y 2.33; 1.04 y 2.34; 1.05 y 2.01; 1.05 y 2.02; 1.05 y 2.03; 1.05 y 2.04; 1.05 y 2.05; 1.05 y 2.06; 1.05 y 2.07; 1.05 y 2.08; 1.05 y 2.09; 1.05 y 210; 1.05 y 211; 1.05 y 2.12; 1.05 y 2.13; 1.05 y 2.14; 1.05 y 2.15; 1.05 y 2.16; 1.05 y 2.17; 1.05 y 2.18; 1.05 y 2.19; 1.05 y 2.20; 1.05 y 2.21; 1.05 y 2.22; 1.05 y 2.23; 1.05 y 2.24; 1.05 y 2.25; 1.05 y 2.28; 1.05 y 2.29; 1.05 y 2.30; 1.05 y 2.31; 1.05 y 2.32; 1.05 y 2.33; 1.05 y 2.34; 1.06 y 2.01; 1.06 y 2.02; 1.06 y 2.03; 1.06 y 2.04; 1.06 y 2.05; 1.06 y 2.06; 1.06 y 2.07; 1.06 y 2.08; 1.06 y 2.09; 1.06 y 210; 1.06 y 211; 1.06 y 2.12; 1.06 y 2.13; 1.06 y 2.14; 1.06 y 2.15; 1.06 y 2.16; 1.06 y 2.17; 1.06 y 2.18; 1.06 y 2.19; 1.06 y 2.20; 1.06 y 2.21; 1.06 y 2.22; 1.06 y 2.23; 1.06 y 2.24; 1.06 y 2.25; 1.06 y 2.28; 1.06 y 2.29; 1.06 y 2.30; 1.06 y 2.31; 1.06 y 2.32; 1.06 y 2.33; 1.06 y 2.34; 1.07 y 2.01; 1.07 y 2.02; 1.07 y 2.03; 1.07 y 2.04; 1.07 y 2.05; 1.07 y 2.06; 1.07 y 2.07; 1.07 y 2.08; 1.07 y 2.09; 1.07 y 210; 1.07 y 211; 1.07 y 2.12; 1.07 y 2.13; 1.07 y 2.14; 1.07 y 2.15; 1.07 y 2.16; 1.07 y 2.17; 1.07 y 2.18; 1.07 y 2.19; 1.07 y 2.20; 1.07 y 2.21; 1.07 y 2.22; 1.07 y 2.23; 1.07 y 2.24; 1.07 y 2.25; 1.07 y 2.28; 1.07 y 2.29; 1.07 y 2.30; 1.07 y 2.31; 1.07 y 2.32; 1.07 y 2.33; 1.07 y 2.34; 1.08 y 2.01; 1.08 y 2.02; 1.08 y 2.03; 1.08 y 2.04; 1.08 y 2.05; 1.08 y 2.06; 1.08 y 2.07; 1.08 y 2.08; 1.08 y 2.09; 1.08 y 210; 1.08 y 211; 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1.18 y 2.04; 1.18 y 2.05; 1.18 y 2.06; 1.18 y 2.07; 1.18 y 2.08; 1.18 y 2.09; 1.18 y 210; 1.18 y 211; 1.18 y 2.12; 1.18 y 2.13; 1.18 y 2.14; 1.18 y 2.15; 1.18 y 2.16; 1.18 y 2.17; 1.18 y 2.18; 1.18 y 2.19; 1.18 y 2.20; 1.18 y 2.21; 1.18 y 2.22; 1.18 y 2.23; 1.18 y 2.24; 1.18 y 2.25; 1.18 y 2.28; 1.18 y 2.29; 1.18 y 2.30; 1.18 y 2.31; 1.18 y 2.32; 1.18 y 2.33; 1.18 y 2.34; 1.19 y 2.01; 1.19 y 2.02; 1.19 y 2.03; 1.19 y 2.04; 1.19 y 2.05; 1.19 y 2.06; 1.19 y 2.07; 1.19 y 2.08; 1.19 y 2.09; 1.19 y 210; 1.19 y 211; 1.19 y 2.12; 1.19 y 2.13; 1.19 y 2.14; 1.19 y 2.15; 1.19 y 2.16; 1.19 y 2.17; 1.19 y 2.18; 1.19 y 2.19; 1.19 y 2.20; 1.19 y 2.21; 1.19 y 2.22; 1.19 y 2.23; 1.19 y 2.24; 1.19 y 2.25; 1.19 y 2.28; 1.19 y 2.29; 1.19 y 2.30; 1.19 y 2.31; 1.19 y 2.32; 1.19 y 2.33; 1.19 y 2.34; 1.20 y 2.01; 1.20 y 2.02; 1.20 y 2.03; 1.20 y 2.04; 1.20 y 2.05; 1.20 y 2.06; 1.20 y 2.07; 1.20 y 2.08; 1.20 y 2.09; 1.20 y 210; 1.20 y 211; 1.20 y 2.12; 1.20 y 2.13; 1.20 y 2.14; 1.20 y 2.15; 1.20 y 2.16; 1.20 y 2.17; 1.20 y 2.18; 1.20 y 2.19; 1.20 y 2.20; 1.20 y 2.21; 1.20 y 2.22; 1.20 y 2.23; 1.20 y 2.24; 1.20 y 2.25; 1.20 y 2.28; 1.20 y 2.29; 1.20 y 2.30; 1.20 y 2.31; 1.20 y 2.32; 1.20 y 2.33; 1.20 y 2.34; 1.21 y 2.01; 1.21 y 2.02; 1.21 y 2.03; 1.21 y 2.04; 1.21 y 2.05; 1.21 y 2.06; 1.21 y 2.07; 1.21 y 2.08; 1.21 y 2.09; 1.21 y 210; 1.21 y 211; 1.21 y 2.12; 1.21 y 2.13; 1.21 y 2.14; 1.21 y 2.15; 1.21 y 2.16; 1.21 y 2.17; 1.21 y 2.18; 1.21 y 2.19; 1.21 y 2.20; 1.21 y 2.21; 1.21 y 2.22; 1.21 y 2.23; 1.21 y 2.24; 1.21 y 2.25; 1.21 y 2.28; 1.21 y 2.29; 1.21 y 2.30; 1.21 y 2.31; 1.21 y 2.32; 1.21 y 2.33; y 1.21 y 2.34. Los siguientes ejemplos y reivindicaciones de patente ilustran la presente invención, pero de ninguna manera limitan su alcance. Las temperaturas se dan en grados Celsius. En los siguientes ejemplos de formulación, el término el compuesto de la fórmula (I) representa (E) -N- (6-cloro-3 -piridilmetil) -N-etil-N' -metil-2-nitrovinilidendiamina ó (R,S)-1- [2 , 5-dicloro-4- (1,1,2,2,3,3, 3 -hexafluoropropoxi) -fenil] -3- (2 , 6-difluorobenzoil) urea.

Ei emplo 1 : Se pueden producir tabletas conteniendo 25 miligramos del compuesto de la fórmula (I) ó (II) , o de ambas sustancias activas, como sigue: Constituyentes (para 1000 tabletas) ingrediente activo 25.0 gramos lactosa 100.7 gramos almidón de trigo 7.5 gramos polietilenglicol 6000 5.0 gramos talco 5.0 gramos estearato de magnesio 1.8 gramos agua desmineralizada c.s.

Preparación: Primero que nada, todos los ingredientes sólidos se fuerzan a través de un tamiz de un tamaño de malla de 0.6 milímetros. Luego se mezclan el ingrediente activo, la lactosa, el talco, y la mitad del almidón. La otra mitad del almidón se suspende en 40 mililitros de agua, y esta suspensión se agrega a una solución en ebullición del polietilenglicol en 100 mililitros de agua. La pasta de almidón obtenida se agrega a la cantidad principal, y la mezcla se granula, si es necesario agregando agua. El granulado se seca durante la noche a 35 °C, se fuerza a través de un tamiz de un tamaño de malla de 1.2 milímetros, se mezcla con el estearato de magnesio, y se comprime en tabletas bicóncavas de un diámetro de aproximadamente 6 milímetros.

Eiemplo 2; Se pueden producir tabletas conteniendo 0.02 gramos del compuesto de la fórmula (I) ó (II), o de ambas sustancias activas, como sigue: Constituyentes (para 10,000 tabletas) ingrediente activo 200.00 gramos lactosa 290.80 gramos almidón de papa 274.70 gramos ácido esteárico 10.00 gramos talco 200.00 gramos estearato de magnesio 2.50 gramos dióxido de silicio coloidal 32.00 gramos etanol c.s.

Una mezcla de un compuesto de la fórmula (I), la lactosa, y 194.70 gramos de almidón de papa se humedece con una solución etanólica del ácido esteárico, y se granula a través de un tamiz. Después de secarse, se mezclan el almidón de papa restante, el talco, el estearato de magnesio, y el dióxido de silicio coloidal, y la mezcla se comprime en tabletas cada una de un peso de 0.1 gramos, a las que se les pueden proporcionar muescas divisoras para un ajuste más fino de la dosificación.

Eiemplo 3; Se pueden producir cápsulas conteniendo 0.025 gramos de un compuesto de la fórmula (I) ó (II) , o de ambas sustancias activas, como sigue: Constituyentes : (para 1,000 cápsulas) ingrediente activo 25.00 gramos lactosa 249.80 gramos gelatina 2.00 gramos almidón de maíz 10.00 gramos talco 15.00 gramos agua c.s.

Los ingredientes activos se mezclan con la lactosa, la mezcla se humedece uniformemente con una solución acuosa de la gelatina, y se granula a través de un tamiz que tenga un tamaño de malla de 1.2 a 1.5 milímetros. El granulado se mezcla con el almidón de maíz seco y el talco, y se rellenan porciones de 300 miligramos del mismo en cápsulas de gelatina dura (tamaño de 1) .

Eiemplo 4: Premezcla (aditivo para alimento) 0.25 partes en peso del ingrediente activo, y 4.75 partes en peso de fosfato de calcio secundario, alúmina, aerosil, carbonato o cal, se mezclan hasta la homogeneidad con 95 partes en peso de un alimento para animales.

Eiemplo 5: Premezcla (aditivo para alimento) 0.40 partes en peso del ingrediente activo, y 5.00 pairtes en peso de aerosil/cal (1:1) se mezclan hasta la homogeneidad con 94.6 partes en peso de un alimento seco comercial.

Eiemplo 6; Concentrado emulsionante 20 partes en peso del ingrediente activo se mezclan con partes en peso de un emulsionante, por ejemplo una mezcla de poliglicoléter de alquilarilo con polisulfonatos de alquilarilo, y con 60 partes en peso de un solvente, hasta que la solución se haya homogeneizado completamente. Mediante su dilución con agua, se obtienen emulsiones de una concentración deseada. Eiemplo 7; Soluciones (por ejemplo, para utilizarse como un aditivo de bebidas) 15 por ciento en peso del ingrediente activo, 10 por ciento en peso del ingrediente activo en monoetiléter de dietilenglicol, 10 por ciento en peso de polietilenglicol 300, y 5 por ciento en peso de glicerol.

Eiemplo 8: Polvo soluble 25 partes en peso de ingrediente activo, 1 parte en peso de laurilsulfato de sodio, 3 partes en peso de gel de sílice coloidal, y 71 partes en peso de urea.

Los constituyentes se mezclan y se muelen entre sí hasta queda}: homogéneos . Se pueden agregar sustancias biológicamente activos o aditivos adicionales, que sean neutros hacia los ingredientes activos, y que no tengan un efecto dañino sobre el animal hospedero, así como sales minerales o vitaminas, a las composiciones descritas. También se pueden preparar preparaciones adicionales con las sustancias activas de la fórmula (I) y/o (II) de una manera análoga a las formulaciones anteriormente descritas de los Ejemplos 1 a 8. Eiemplo Biológico Eiemplo Bl; Comparación entre la actividad de lufenurón solo y la combinación de nitenpiram y lufenurón contra pulgas de perro en un medio ambiente contaminado correspondiente a las condiciones reales . Localización: Departamento de Parasitología y Dermatología de la Escuela Veterinaria Toulouse, Toulouse, Francia. Tipo de estudio: Actividad contra pulgas. Período: primaria a otoño de 1997. Animales probados: 20 perros Beagles sanos de la misma reproducción . Parásito: pulga de gato Ctenocephalides felis Procedimiento: Prueba ciega controlada con placebo; simulación del medio ambiente natural (doméstico) . Método de tratamiento: Determinación de la eficacia en un medio ambiente contaminado en seguida de la administración oral de tabletas. Sustancias de prueba: Nitenpiram como tabletas redondas biconvexas sabrosas y aromatizadas de 100 miligramos (11.4 miligramos de sustancia activa) para perros de 1.0 a 11.0 kilogramos, y de 500 miligramos (57 miligramos de sustancia activa) para perros de 11.1 a 57 kilogramos.

Se administró lufenurón en la forma de tabletas comercialmente disponibles PROGRAM®M conteniendo 204.9 miligramos de lufenurón para perros de 7 a 29 kilogramos de peso corporal . Placebo: Tabletas redondas biconvexas sabrosas y aromatizadas de 100 y de 500 miligramos como anteriormente, pero sin el ingrediente activo.

En el estudio, se simularon las condiciones existentes en el hogar. Para este fin, se utilizaron 4 habitaciones aisladas y clínicamente limpias. Contenían un área para dormir dispuesta con paja y un pequeño corredor hacia el exterior. Las habitaciones se sometieron a condiciones de luz natural. Se colocaron 5 perros sanos en cada habitación, y cada uno se infectó tres veces a la semana con 50 pulgas recién eclosionadas, hasta que los perros tuvieron una población constante de pulgas. Subsecuentemente, cada grupo de perros se sometió a un tratamiento diferente. Al grupo de control 1 no se le dio ningún ingrediente activo, sino solamente un placebo, y sirvió como el grupo de referencia. Al grupo 2 se le dio lufenurón en una dosificación mensual de acuerdo con las instrucciones del paquete, y una vez a la semana se le dio un placebo. Al grupo 3 se le dio lufenurón en una dosificación mensual de acuerdo con las instrucciones del paquete, y una vez a la semana se le dio adicionalmente nitenpiram durante un período de 6 semanas. Al grupo 4 se; le dio lufenurón en una dosificación mensual de acuerdo con las instrucciones del paquete, y dos veces a la semana se le dio adicionalmente nitenpiram durante un período de 6 semanas . Esta fue una prueba ciega, en donde el tratamiento y la evaluación fueron realizados por diferentes personas que no conocían el protocolo de prueba. En los cuatro grupos, la población de pulgas se determinó contándolas dos veces a la semana antes del primer tratamiento, y una vez a la semana durante el tratamiento. La actividad de las sustancias de prueba se determinó bajo condiciones simuladas del hogar de acuerdo con la siguiente fórmula: (número de pulgas en el grupo de control) • (número de pulgas en el grupo tratado) actividad en % = (número de pulgas en el grupo de control) Después de la primera administración de nitenpiram, todas las pulgas excepto una murieron dentro de 16 a 24 días, pero se presentaron claras diferencias durante todo el tratamiento. Los resultados se resumen en la tabla 1.

Tabla 1 : Actividad (% en relación con el control) de los grupos 1 a 4 después del primer tratamiento.

Como se pudo ver, la actividad del grupo 2, que se había tratado exclusivamente con lufenurón, fue muy baja hasta el día 28 en comparación con los grupos 3 y 4, y solamente alcanzó un nivel satisfactorio para uso práctico después de aproximadamente 84 días. En contraste, la actividad de los grupos 3 y 4 fue considerablemente más alta desde el principio, y alcanzó un efecto completo después de cuando mucho 28 días. Los grupos 3 y 4 no fueron significativamente diferentes uno del otro, es decir, no se establecieron diferencias sustanciales en la administración una vez o dos veces a la semana de nitenpiram.

Claims (7)

REIVINDICACIONES

1. Una composición veterinaria para el control de pulgas, la cual comprende una cantidad que es efectiva contra pulgas, de una combinación de un compuesto de la fórmula (I) : R, 02N-CH=C R2 (I) \. FL en donde : Ri es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; R2 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; R3 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y A es heterociclilo que está insustituido o sustituido una vez o repetidamente por átomos de halógeno idénticos o diferentes; con un compuesto de la fórmula (II) : en donde : X es halógeno; Xi es hidrógeno o halógeno; X2 es hidrógeno o halógeno; Y es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono parcial o completamente halogenado, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono completamente halogenado que está interrumpido por un átomo de oxígeno, o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono parcial o completamente halogenado; Yx es hidrógeno o halógeno; Y2 es hidrógeno o halógeno; Y3 es hidrógeno o halógeno; Zi es hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; y Z2 es hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y un excipiente de formulación fisiológicamente aceptable .

2. Un método para controlar pulgas en animales domésticos, en donde se administra una combinación de acuerdo con la reivindicación 1 sistémicamente al animal doméstico en una cantidad que es efectiva contra las pulgas.

3. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde la combinación se administra oralmente.

4. El proceso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el compuesto de la fórmula (I) y aquél de la fórmula (II) se administran en formas de dosificación separadas pero en paralelo.

5. El proceso de acuerdo con la reivindicación 2 , en donde el compuesto de la fórmula (I) se aplica primero que nada, y subsecuentemente comienza el tratamiento con el compuesto de la fórmula (II) .

6. El uso de una combinación de un compuesto de la fórmula (I) : FL -N, 02N -CH=C FL I (I) \. en donde : Ri es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; R2 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; R3 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y A es heterociclilo que está insustituido o sustituido una vez o repetidamente por átomos de halógeno idénticos o diferentes; con un compuesto de la fórmula (II) : en donde : X es halógeno; Xi es hidrógeno o halógeno; X2 es hidrógeno o halógeno; Y es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono parcial o completamente halogenado, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono completamente halogenado que está interrumpido por un átomo de oxígeno, o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono parcial o completamente halogenado ,- Yi es hidrógeno o halógeno; Y2 es hidrógeno o halógeno; Y3 es hidrógeno o halógeno; Zi es hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; y Z2 es hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, para la producción de una preparación veterinaria para el control de pulgas en animales domésticos.

7. El uso de la preparación veterinaria de acuerdo con la reivindicación 1, o de la combinación de ingredientes activos contenidos en la misma, en el control de pulgas en animales domésticos.