MXPA01001968A - Derivados de acidos de tiazolina - Google Patents

Abstract

Derivados deácidos de tiazolina fenil- y piridil- substituidosútiles en el diagnóstico y tratamiento de condiciones patológicas asociadas a un exceso de metales trivalentes en humanos y animales.

Description

DERIVADOS DE CIDOS DE TIAZOLINA ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La investigación que condujo a la compleción de la in-vención fue sufragada, en parte, por las Subvenciones N° 3203522-12, R01HL42817 y RO1DK49108, concedidas por los National Institutes of Health (NIH) . El Gobierno de los Estados Unidos ostenta ciertos derechos en y hacia la invención reivindicada. Solicitudes relacionadas Esta solicitud contiene materia objeto relacionada con la descrita y reivindicada en la Solicitud de Patente EE.UU. copendiente N° de Serie 08/624.289, presentada el 29 de Marzo de 1996. Campo de la Invención La presente invención se relaciona con nuevos ácidos de tiazolina y derivados de éstos útiles como quelantes de metales trivalentes en aplicaciones terapéuticas. Discusión de la Técnica Anterior Mientras que muchos organismos son auxotróficos para el Fe (III) , debido a la insolubilidad del hidróxido (Ksp = 1 x 10"38) [Acc. Chem. Res., Vol. 12, Ray-mond y col., "Coordina-tion Chemistry and Microbial Iron Transport", páginas 183-190 (1979)] formado en condiciones fisiológicas, la naturaleza ha desarrollado sistemas bastante sofisticados de almacenamiento y transporte del hierro. Los microorganismos utilizan ligan-dos de bajo peso molecular, los sideróforos, mientras que los eucariontes tienden a utilizar proteínas para transportar el hierro, por ejemplo la transferrina, y almacenar el hierro, por ejemplo la ferritina [Trends in Biochem. Sci., Vol. 11, Bergeron, "Iron: A Controlling Nutrient in Proliferative Processes", páginas 133-136 (1986)]. El metabolismo del hierro en primates se caracteriza por un proceso altamente eficiente de reciclado sin mecanismo específico para eliminar este metal de transición [Clin. Physiol . Biochem. , Vol. 4, Finch y col., "Iron Metabolism", páginas 5-10 (1986); Ann. Rev. Nutri . , Vol. 1, Hallberg, "Bioavailability of Dietary Iron in Man", páginas 123-147 (1981); N. Engl . J. Med. , Vol. 306, Finch y col., "Perspec-tives in Iron Metabolism", páginas 1520-1528 (1982), y Medicine (Baltimore) , Vol. 49, Finch y col., "Ferrokinetics in Man", páginas 17-53 (1970)] . Como no puede ser eliminado con efectividad, la introducción de "hierro en exceso" en este bucle metabólico cerrado da lugar a una sobrecarga crónica y, en último lugar, a lesión tisular peroxidativa [The Molecular Basis of Blood Diseases" , Seligman y col . , "Molecular Mecha- nisms of Iron Metabolism", página 219 (1987); Biochem. J. , Vol. 229, O'Connell y col., "The Role of Iron in Ferritin-and Haemosiderin-Mediated Lipid Peroxidation in Liposomes" , páginas 135-139 (1985), y J. Biol. Chem., Vol. 260, Thomas y col., "Ferritin and Superoxide-Dependent Lipid Peroxidation", páginas 3275-3280 (1985)]. Existe una serie de escenarios que pueden explicar una "sobrecarga de hierro", por ejemplo una dieta alta en hierro, una ingestión aguda de hierro o malab-sorción del metal. En cada una de estas situaciones, el pa-cíente puede ser tratado por flebotomía [Med. Clin. N. Am. , Vol. 50, Weintraub y col., "The Treatment of Hemochromatosis by Phlebotomy" , páginas 1579-1590 (1966)]. Sin embargo, hay síndromes de sobrecarga de hierro secundarios a la terapia crónica de transfusión, por ejemplo la anemia aplásica y la talasemia, en donde la flebotomía no constituye una opción [Iron in Biochemistry and Medicine, Vol. II, Hoffbrand, "Transfusión Siderosis and Chelation Therapy", página 499 (Londres, 1980) ] . El paciente no puede ser sangrado, ya que el origen del exceso de hierro son las células rojas de la sangre transfundidas; de este modo, la única alternativa es la terapia de quelación. Sin embargo, para que sea terapéuticamente efectivo, un quelante debe ser capaz de eliminar un mínimo de entre 0,25 y 0,40 mg de Fe/kg al día [Semin. Hema- tol . , Vol. 27, Brittenham, "Pyridoxal Isonicotinoyl Hydra-zone : An Effective Iron-Chelator after Oral Administration", páginas 112-116 (1990)]. Aunque se ha invertido un considerable esfuerzo en el desarrollo de nuevos productos terapéuticos para tratar la talasemia, la infusión subcutánea (se) de desferrioxamina B, un quelante de hierro hidroxamato hexacoordinado producido por Streptomyces pilosus [Helv. Chim. Acta, Vol. 43, Bickel y col., "Metabolic Properties of Actinomycetes . Ferrioxamine B" , páginas 2129-2138 (1960)], es aún un protocolo de elección. Aunque la eficacia del fármaco y la tolerabilidad a largo plazo están bien documentadas, existen una serie de inconvenientes asociados a la baja eficacia y a la actividad oral marginal . Aunque se ha estudiado un número substancial de quelantes sintéticos del hierro en los últimos años como agentes terapéuticos oralmente activos potenciales, por ejemplo la piridoxilisonicotinoilhidrazona (PIH) [FEBS Lett . , Vol. 97, Ponka y col., "Mobilization of Iron from Reticulocytes : Iden-tification of Pyridoxal Isonicotinoyl Hydrazone as a New Iron Chelating Agent", páginas 317-321 (1979)], las hidroxipirido-nas [J. Med. Chem. , Vol. 36, Uhlir y col., "Specific Seques-tering Agents for the Actinides. 21. Synthesis and Initial Biological Test-ing of Octadentate Mixed Catecholate-hydroxypyridinonate Ligands", páginas 504-509 (1993), y Lancet, Vol. 1, Kontoghiorghes y col., "1, 2-Dimethyl-3-hydroxypyrid-4-one, an Orally Active Chelator for the Treat-ment of Iron Over-load", páginas 1294-1295 (1987)] y los análogos del ácido bis (o-hidroxibencil) etilendiaminadiacético (HBED) [Ann. N.Y. Acad. Sci., Vol. 612, Grady y col., "HBED: A Potential Oral Iron Chelator", páginas 361-368 (1990)], ninguno ha mostrado todavía ser completamente satisfactorio. Es interesante que los sideróforos han permanecido relativamente indemnes en esta investigación. Su evaluación como agentes depuradores del hierro no ha ido en absoluto paralela a la velocidad de su aislamiento y elucidación estructural. Ciertamente, hasta hace poco, más allá de DFO, sólo dos de unos 100 sideróforos identificados han sido estudiados en modelos animales: enterobactina [Gen. Pharmac . , Vol. 9, Guter-man y col., "Feasibility of Enterochelin as an Iron-Chelating Drug: Studies with Human Serum and a Mouse Model System", páginas 123-127 (1978)] y ácido rodotorúlico [J. Pharmacol. Exp . Ther . , Vol. 209, Grady y col., "Rhodotorulic Acid-Investigation of its Potential as an Iron-Chelating Drug", páginas 342-348 (1979)] . Mientras que el primero era sólo marginalmente efectivo en la depuración del hierro, el último compuesto era razonablemente activo. Desafortunadamente, ambos sideróforos cíclicos exhibían una inaceptable toxicidad y ninguno poseía actividad oral alguna. Fueron abandonados al disponer de una serie de quelantes sintéticos con propiedades igualmente insatisfactorias entre los que elegir. La Solicitud de Patente EE.UU. N° de Serie 08/624.289, presentada el 29 de Marzo de 1996, cuyos contenidos y descripción son aquí incorporados en su totalidad como referencia, describe determinados ácidos 2-piridil-?2-tiazolina-4-carboxílicos y derivados de éstos útiles para el tratamiento de humanos y animales no humanos que necesiten una terapia que conlleve la prevención de la deposición de metales trivalentes y compuestos de éstos en sus tejidos, así como la eliminación de dichos metales y compuestos de sistemas biológi-cos sobrecargados con los mismos. Es un objeto de la presente invención proporcionar nuevos ácidos de tiazolina adicionales y derivados de los mismos que, debido a diferentes volúmenes de distribución en los pacientes y a diferentes lipofilicidades con respecto a los de-rivados de la técnica anterior, permiten controlar las propiedades farmacocinéticas y las toxicidades de los fármacos.

Otro objeto de la presente invención es proporcionar nuevas composiciones farmacéuticas y métodos de tratamiento para humanos y animales no humanos que necesiten una terapia que conlleve la prevención de la deposición de metales trivalentes y compuestos de los mismos en sus tejidos, así como la eliminación de dichos metales y compuestos de sistemas sobrecargados con ellos. COMPENDIO DE LA INVENCIÓN El anterior y otros objetos son alcanzados mediante la presente invención, de la cual una realización consiste en C-OR= II 5 compuestos de fórmula: donde: Z es CH o N; R es H o acilo; Ri, R2, R3 y R5 pueden ser iguales o diferentes y representan H, alquilo o hidrocarbil -arilalquilo de hasta 14 átomos de carbono, y R4 es H o alquilo de 1-4 átomos de carbono; sales de los mismos con un ácido farmacéuticamente aceptable o un complejo de éstas farmacéuticamente aceptable. Otra realización de la invención se relaciona con compo-siciones farmacéuticas en forma de dosificación unitaria consistentes en una cantidad terapéuticamente efectiva del anterior compuesto y un vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo. Una realización adicional de la invención se relaciona con métodos de prevención o tratamiento de una condición patológica en un humano o animal no humano que se asocia a un exceso de un ion metálico trivalente o compuesto del mismo, consistentes en administrar al animal una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto definido anteriormente. BREVE DESCRIPCIÓN DEL DIBUJO La Fig. 1 representa un esquema de reacción para preparar los compuestos de la invención. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se basa en el descubrimiento de que los compuestos de la fórmula anterior son valiosos quelantes o secuestrantes bioactivos de metales trivalentes tales como Fe, Al y Cr. Pueden ser administrados a mamíferos humanos y no humanos para evitar la deposición de, por ejem- plo, hierro en los tejidos de éstos. También son útiles para la eliminación de, por ejemplo, hierro de dichos mamíferos afectados con, por ejemplo, hemocromatosis, hemosiderosis y también cirrosis. También hallan aplicación en diálisis, encefalopatía, osteomalacia y enfermedad de Alzheimer. Los compuestos descritos anteriormente se caracterizan por el átomo de carbono asimétrico marcado con un asterisco (*) . Los enlaces que rodean a estos átomos de carbono están dispuestos tetraédricamente y los substituyentes así enlazados a los átomos de carbono asimétricos están en posiciones fijas. La fórmula representa antípodas ópticas que exhiben la conformación (S) o (R) , tal como se muestra en (i) y (ii) a continuación: conformación (S) conformación (R) En la fórmula anterior, R es preferiblemente H, pero puede ser también un grupo acilo adecuado escindible en con- diciones fisiológicas a los compuestos hidroxilo libre y un ácido biológicamente aceptable. Dichos grupos acilo son conocidos en la técnica, por ejemplo el radical acilo de un semi-éster de ácido carbónico, en particular semiéster alquilo Ci-C4 de ácido carbónico o semiéster oxaalquílico de ácido carbónico, en donde el oxaalquilo tiene 4-13 miembros de la cadena, tal como un radical acilo -C (=0) - (0-CH2-CH2) n-0-Alq, en donde n es un número entero de 0 a 4 y Alq representa alquilo C?-C , en particular metilo o etilo. Dichos grupos acilo son, por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo ó 2- (metoxietoxi) etoxicarbonilo . Otros radicales acilo son, por ejemplo, alcanoílo C?-C3, tal como acetilo o propionilo, o carbamoílo monosubstituido o disubstituido, tal como dialquil-C?-C4-carbamoílo, por ejemplo dimetilcarbamoílo o dietilcarbamoílo, o alcoxi-C?-C -carbonil-alquil-C?-C4-carbamoílo, por ejemplo metoxicarbonilmetilcarbamoílo, etoxicarbonilmetilcarbamoílo o 2 -etoxicarboniletilcarba-moílo . Ri R2, R3 y Rs pueden ser iguales o diferentes y pueden ser H, alquilo de cadena lineal o ramificada de hasta 14 áto-mos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, propilo y butilo, o arilalquilo donde la porción arilo es hidrocarbilo y la porción alquilo es de cadena lineal o ramificada, teniendo el grupo arilalquilo hasta 14 átomos de carbono.

R4 es H o alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo. Son preferidos entre los compuestos de la fórmula anterior los que tienen la fórmula R- C-OR- 2 It 5 0 donde: Z, R, Rl t R2, R3, R y R5 tienen los significados anteriormente atribuidos, así como sus sales con ácidos farmacéu-ticamente aceptables y complejos farmacéuticamente aceptables de las mismas. Son particularmente preferidos aquellos compuestos de la fórmula anterior en los que : a. Z es CH y R = Ri = R2 = R3 = R4 = R5 = H; b. Z es N y R = Ri = R2 = R3 = R = R5 = H; y, más preferiblemente, los isómeros ópticamente puros de los mismos . Se entenderá que las sales de los compuestos de la fórmula anterior con ácidos farmacéuticamente aceptables también forman parte de la presente invención. Como ácidos adecuados para ello se incluyen los ácidos clorhídrico, sulfúrico o fosfórico, así como el metanosulfónico, la arginina, la lisina y similares. La invención también incluye las sales farmacéuticamente aceptables de los ácidos carboxílicos de la fórmula anterior. Así, las sales de amonio y las sales metálicas, tales como las sales de metales alcalinos y de metales de tierras alcalinas, por ejemplo sales de sodio, potasio, magnesio o calcio, así como sales de metales divalentes, tales como zinc, y sales con aminas orgánicas adecuadas, considerando en dicha formación de sales especialmente las mono-, di- o poliaminas primarias, secundarias o terciarias, alifáticas, cicloalifáticas, cicloalifático-alifáticas o aralifáticas, y también las bases heterocíclicas. Dichas aminas son, por ejemplo, al-quilaminas inferiores, por ejemplo trietilamina; hidroxialquil- aminas inferiores, por ejemplo 2 -hidroxietilamina, bis (2 -hidroxietil) amina o tris (2 -hidroxietil) amina; esteres alifáticos básicos de ácidos carboxílicos, por ejemplo éster 2-dietilaminoetílico del ácido 4 -aminobenzoico; alquilenami-nas inferiores, por ejemplo 1-etilpiperidina; cicloalquilami-nas, por ejemplo diciclohexilamina; o bencilaminas, por ejemplo N,N' -dibenciletilendiamina; también bases del tipo piri-dina, por ejemplo piridina, colidina o quinolina. Otras sales incluyen sales internas (formas zwitteriónicas de compuestos de la invención), donde un grupo básico, por ejemplo el átomo de nitrógeno básico presente en el anillo de piridina, es protonado por un ion hidrógeno que se origina de un grupo ácido en la molécula. Debido a su alta solubilidad y buena tolerabilidad, se pueden usar complejos iónicos metálicos de los compuestos de las fórmulas anteriores, especialmente con metales paramagné-ticos y/o radiactivos adecuados, como agentes de contraste en medicina diagnóstica, por ejemplo el diagnóstico por rayos X, radionúclidos, ultrasonidos y/o resonancia magnética. Los compuestos de las fórmulas anteriores pueden ser sintetizados según el esquema de reacción expuesto en la Fig. 1, donde D-cys es D-cisteína o un derivado funcional reactivo de la misma. Los grupos hidroxi libres presentes en los compuestos de las fórmulas anteriores están eventualmente protegidos por grupos protectores convencionales. Dichos grupos protectores protegen a los grupos hidroxi frente a reacciones de condensación, reacciones de substitución, etc. no deseadas. Los grupos protectores pueden ser introducidos y eliminados fácilmente, es decir, sin las reacciones secundarias indesea-bles que tienen lugar, por ejemplo, por solvolisis o reducción, de una forma conocida per se. Los grupos protectores y los métodos mediante los cuales son introducidos y separados están descritos, por ejemplo, en "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, New York (1973), y tam-bien en "Methoden der organischen Chemie", Houben- eyl, 4a edición, Vol. 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart (1974). Son grupos hidroxi-protectores adecuados, por ejemplo, radicales acilo tales como alcanoílo inferior eventualmente substituido, por ejemplo, por halógeno, tal como 2,2-dicloroacetilo; o radicales acilo de semiésteres del ácido carbónico, especialmente terc-butoxicarbonilo; benciloxicarbonilo eventualmente substituido, por ejemplo 4-nitrobenciloxicarbonilo o difenilmetoxicarbonilo; alqueni-loxicarbonilo, por ejemplo aliloxicarbonilo; o 2-haloalcoxi inferior-carbonilo, tal como 2 , 2 , 2 -tricloroetoxicarbonilo; también tritilo o formilo; o radicales sililo orgánicos; también grupos eterificantes que pueden ser fácilmente separados, tales como tere-alquilo inferior, por ejemplo tere- butilo; ó 2-oxa- ó 2-tia-cicloalquilo de 5 ó 6 átomos del anillo, por ejemplo tetrahidrofurilo ó 2-tetrahidropiranilo; o los análogos tía correspondientes, y también 1-fenilalquilo inferior eventualmente substituido, tal como bencilo o dife-nilmetilo eventualmente substituidos, considerando como substituyentes de los radicales fenilo, por ejemplo, halógeno tal como cloro, alcoxi inferior tal como metoxi y/o nitro. Un derivado funcional reactivo de un grupo carboxi (Y) es, por ejemplo, un anhídrido ácido, un éster activado o una amida activada, ciano, un grupo de fórmula -C(ORa)3 o -C(=NH)-Ra, en donde Ra es alquilo inferior. Los derivados correspondientes son bien conocidos en la técnica. De los anhídridos, los anhídridos mixtos resultan especialmente adecuados. Son anhídridos mixtos, por ejemplo, los de ácidos inorgánicos, tales como ácidos hidrohálicos, es decir, los correspondientes haluros ácidos, por ejemplo cloruros o bromuros; también los de ácido hidrazoico, es decir, las correspondientes azidas acidas. Otros anhídridos mixtos son, por ejemplo, los de ácidos carboxílicos orgánicos tales como los de ácidos alcanocarboxílicos inferiores eventualmente substituidos, por ejemplo, por halógeno, tal como flúor o cloro, por ejemplo ácido piválico o ácido tricloroacético; o los de semiésteres, especialmente semiésteres de alquilo in- ferior del ácido carbónico, tales como semiéster etílico o isobutílico del ácido carbónico; o los de ácidos sulfónicos orgánicos, especialmente alifáticos o aromáticos, por ejemplo ácido p-toluensulfónico. De los esteres activados, se pueden citar, por ejemplo, esteres con alcoholes vinílogos (es decir, enoles tales como alquenoles inferiores vinílogos) ; o haluros de éster iminometílico, tales como cloruro de éster dimetiliminometílico (preparado a partir del ácido carboxílico y, por ejemplo, cloruro de dimetil- (1-cloroetilidina) iminio de fórmula (CH3) 2NT=C (Cl) CH3C1T, que puede obtenerse, por ejemplo, de N,N-dimetilacetamida y fosgeno) ; o esteres arílicos, tales como, preferiblemente, éteres fenílicos substituidos adecuados, por ejemplo éster fenílico substituido por halógeno, tal como cloro, y/o por nitro, por ejemplo éster 4-nitrofenílico, éster 2 , 3-dinitrofenílico o éster 2 , 3 , 4 , 5, 6-pentaclorofenílico; esteres N-heteroaromáticos, tales como esteres de N-benztriazol , por ejemplo éster de 1-benztriazol ; o esteres de N-diacilimino, tales como éster de N-succinilamino o de N-ftalilimino . Son amidas activadas adecuadas, por ejemplo, las imidazolidas; también las 1 , 2 , 4-triazolidas, las tetrazolidas o las 1,2,4-oxadiazolinonidas . Una forma preferida de este procedimiento según la in- vención es la reacción de un compuesto del nitrilo con un derivado de cisteína. La reacción es llevada a cabo en un solvente inerte, tal como un solvente acuoso, a temperatura ambiente o, preferiblemente, a una temperatura ligeramente ele-vada, por ejemplo de aproximadamente 50° a 80°C, y, preferiblemente, en una atmósfera de gas inerte. En los compuestos resultantes en donde uno o más grupos funcionales (hidroxi) están protegidos, estos últimos pueden ser liberados, eventualmente en etapas o simultáneamente, de una forma conocida per se, por medio de solvolisis, especialmente hidrólisis o acidolisis, o, en algunos casos, también por medio de una cuidadosa reducción. Los grupos protectores de sililo son ventajosamente separados con fluoruros, por ejemplo fluoruro de tetraetilamonio. Las sales de los compuestos de la invención pueden ser fabricadas de un modo conocido per ser. Así, se pueden formar sales de compuestos que tienen grupos ácidos, por ejemplo, tratando con compuestos metálicos, tales como sales de metales alcalinos de ácidos carboxílicos orgánicos adecuados, por ejemplo la sal sódica de ácido -etilcaproico; o con sales inorgánicas de metales alcalinos o de metales de tierras alcalinas, por ejemplo bicarbonato de sodio; o con amoníaco o una amina orgánica adecuada, usándose preferiblemente canti- dades estequiométricas o sólo un pequeño exceso del agente formador de sal. Se obtienen las sales de adición de ácido de los compuestos de la invención de un modo habitual, por ejemplo tratando con un ácido o un reactivo intercambiador de aniones adecuado. Se pueden formar las sales internas de los compuestos de la invención (formas zwitteriónicas) ,m por ejemplo, neutralizando los compuestos o sales, tales como sales de adición de ácido, hasta el punto isoeléctrico, por ejemplo con bases débiles, o tratando con intercambiadores iónicos líquidos. Las sales pueden ser convertidas de una forma habitual en los compuestos libres: las sales metálicas y de amonio pueden ser convertidas en los compuestos libres, por ejemplo, tratando con ácidos adecuados y las sales de adición de áci-do, por ejemplo, tratando con un agente básico adecuado. Los materiales de partida pueden ser adquiridos comercialmente y/o son conocidos o pueden ser fabricados mediante procedimientos conocidos . El racemato puede ser separado de una forma conocida per se, por ejemplo tras la conversión de las antípodas ópticas en diastereoisómeros, por ejemplo por reacción con ácidos o bases ópticamente activos. Los compuestos farmacológicamente aceptables de la pre- senté invención pueden ser usados, por ejemplo, para la fabricación de composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad efectiva de la substancia activa, junto con vehículos inorgánicos u orgánicos, sólidos o líquidos, farmacéuti-camente aceptables o en mezcla con ellos. Las composiciones farmacéuticas según la invención son aquéllas que resultan adecuadas para administración enteral, tal como oral, y para administración parenteral, tal como subcutánea, a animales de sangre caliente, especialmente humanos, y que contienen la substancia farmacológicamente activa por sí sola o junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable. La dosificación de la substancia activa depende de la especie de animal de sangre caliente y de la edad y condición del individuo, de la enfermedad que ha de ser tratada y también del modo de administración. Las nuevas preparaciones farmacéuticas contienen de aproximadamente un 10% a aproximadamente un 95% y, preferiblemente, de aproximadamente un 20% a aproximadamente un 90%, de la substancia activa. Las composiciones farmacéuticas se-gún la invención pueden, por ejemplo, estar en forma de dosis unitaria, tal como grageas, tabletas, cápsulas, supositorios o ampollas, y contienen de aproximadamente 0,05 g a aproximadamente 10,0 g y, preferiblemente, de aproximadamente 0,3 g a aproximadamente 1,0 g del componente activo. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención son fabricadas de un modo conocido per se, por ejemplo por medio de procedimientos convencionales de mezcla, granula-ción, confección, disolución o liofilización. Las composiciones farmacéuticas para uso oral pueden ser obtenidas combinando la substancia activa con uno o más vehículos sólidos, si se desea, granulando la mezcla resultante y procesando la mezcla o granulado, si se desea o es necesario tras la adi-ción de aditivos adecuados, para formar tabletas o núcleos de grageas. Al hacerlo, también se pueden incorporar a vehículos plásticos que liberen las substancias activas o permitan que éstas difundan en cantidades controladas. Son vehículos adecuados especialmente los rellenantes, tales como guares, por ejemplo lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol; las preparaciones de celulosa y/o los fosfatos de calcio, por ejemplo fosfato tricálcico o hidrógeno fosfato de calcio; también los ligantes, tales como almidones, por ejemplo almidón de maíz, trigo, arroz o patata, gelatina, traga-canto, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y/o polivinilpirrolidona, y/o, si se desea, desintegrantes tales como los almidones antes mencionados y también carboximetilalmidón, polivinilpirrolidona entrecru- zada, agar, ácido algínico o una sal del mismo, tal como alginato de sodio. Los aditivos son especialmente agentes reguladores del flujo y lubricantes, por ejemplo sílice, talco, ácido esteárico o sales de éste, tales como estearato de mag-nesio o de calcio, y/o polietilenglicol. Los núcleos de gragea están provistos de revestimientos adecuados que son, si se desea, resistentes al jugo gástrico, utilizándose, entre otros, soluciones concentradas de azúcar que eventualmente contienen goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, soluciones de lacas en solventes o mezclas de solventes orgánicos adecuados, o, para la fabricación de revestimientos resistentes al jugo gástrico, soluciones de preparaciones adecuadas de celulosa, tales como ftalato de acetilcelulosa o ftalato de hidroxipropilmetilce-lulosa. Se pueden añadir substancias colorantes o pigmentos a las tabletas o revestimientos de grageas, por ejemplo con fines de identificación o para indicar diferentes dosis de la substancia activa. Otras composiciones farmacéuticas administrables por vía oral son cápsulas rellenadas en seco hechas de gelatina y también cápsulas blandas selladas hechas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas rellenadas en seco pueden contener el componente activo en for- ma de granulado, por ejemplo en mezcla con rellenantes tales como almidón de maíz, ligantes y/o deslizantes tales como talco o estearato de magnesio y, eventualmente, estabilizantes. En las cápsulas blandas, el componente activo está pre- feriblemente disuelto o suspendido en líquidos adecuados o substancias de tipo cera, tales como aceites grasos, aceite de parafina o polietilenglicoles, siendo también posible añadir estabilizantes. Otras formas de administración oral son, por ejemplo, jarabes preparados de una forma habitual que contienen el componente activo en, por ejemplo, forma suspendida y en una concentración de aproximadamente un 5% a un 20% y, preferiblemente, de aproximadamente un 10%, o en una concentración similar que proporcione una dosis única adecuada cuando se administre, por ejemplo, en medidas de 5 ó 10 ml. También son adecuados, por ejemplo, los concentrados en polvo o líquidos para preparar batidos, por ejemplo en leche. Dichos concentrados pueden ser también empaquetados en cantidades de dosis única . Son formas particularmente adecuadas de dosificación para administración parenteral las soluciones acuosas estériles de un componente activo en forma hidrosoluble, por ejemplo una sal hidrosoluble, o las suspensiones para inyección acuo- sas estériles que contienen substancias que aumentan la viscosidad, por ejemplo carboximetilcelulosa sódica, sorbitol y/o dextrano, y, eventualmente, estabilizantes. Además, el componente activo, con o sin adyuvantes, puede también estar en forma liofilizada y ser llevado a solución antes de la administración parenteral por adición de solventes adecuados. La invención también se relaciona con composiciones para fines diagnósticos que contienen un complejo metálico adecuado de un compuesto de la fórmula en la cual Z, R, Ri, R2, R3, R4 y R5 son como se ha definido previamente. La invención se relaciona también con un método de tratamiento de condiciones patológicas en un mamífero, especialmente humano, las cuales, como se ha descrito aquí con anterioridad, se asocian a un exceso de un catión metálico triva-lente, tal como aluminio o, especialmente, hierro (III) , en el organismo, cuyo método consiste en administrar, preferiblemente por vía oral, una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Para este fin, se usan especialmente las composiciones farmacéuticas antes mencionadas, siendo administrada una dosis diaria de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 10.000 mg y, preferiblemente, de aproximadamente 300 mg a aproximadamente 1.000 mg de un com- puesto de la presente invención a un animal de sangre caliente de aproximadamente 70 kg de peso corporal . La dosificación puede ser administrada oralmente en varias dosis individuales, por ejemplo tres. Para administración sistémica, por ejemplo subcutánea, se prefieren las formas salinas más hidrosolubles de los compuestos de la fórmula, por ejemplo la sal sódica, por ejemplo por vía oral o, alternativamente, subcutánea. Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la invención, pero no han de ser considerados como una limítación de la misma. Las temperaturas son dadas en grados centígrados . Preparación de los fármacos. Se prepararon las soluciones de los fármacos en un 60% de agua y un 40% de Cremophor RH-40. EJEMPLO 1 Se preparó 2 , 4-dihidroxibenzonitrilo según el método de Marcus, en Ber. dtsch. chem. Ges., 1981, 24, 3651, como sigue : Se sometió a reflujo una mezcla de 2,4-dihidroxibenzaldehído (5,0 g, 36,7 mmol), acetato de sodio (5,94 g, 72,4 mmol), nitroetano (5,44 g, 72,4 mmol) y ácido acético glacial (10 ml) durante 6 horas. Después de enfriar, se vertió la mezcla sobre hielo (100 g) y se extrajo con acetato de etilo (4 x 50 ml) . Se lavaron las capas orgánicas combinadas con NaHC03 saturado hasta que el pH de la capa acuosa permaneció en 8, se secó (Na2S04) y se eliminó el solvente a vacío. La cromatografía instantánea (Si02, ciciohexano: acetato de etilo = 1:1) dio 2 , 4-dihidroxibenzonitrilo (2,87 g, 59%) como un sólido amarillo claro. XH-RMN (300 MHz, DMS0-d6) d 6,33 (d, ÍH, J=8,6Hz), 6,43 (s, ÍH) , 7,37 (d, ÍH, J=8,6Hz), 10,35 (s, ÍH) , 10,78 (s, ÍH) . IR (KBr) 2200 cm"1. EJEMPLO 2 Se preparó ácido 4 , 5-dihidro-2- (2 , 4-dihidroxifenil) tiazol-4 (S) -carboxílico como sigue: Se añadió clorhidrato de D-cisteína monohidrato (6,8 g, 38,7 mmol) a una solución de 2 , 4-dihidroxibenzonitrilo (3,5 g, 25,9 mmol) preparada como en el Ejemplo 1, en una mezcla de metanol desgasificado (105 ml) y tampón fosfato 0,1 M, pH 5,95 (70 ml) . Se añadió cuidadosamente NaHC03 (3,25 g, 38,7 mmol) y se agitó la mezcla a 70 °C bajo Ar durante 54 horas. Se eliminaron los componentes volátiles a presión reducida y se acidificó la solución con HCl 1 N a pH 2. Se filtró a vacío el precipitado marrón resultante y se lavó el sólido con agua (40 ml) y etanol (20 ml) . Se disolvió el producto bruto en NaHC03 saturado (700 ml) y se lavó la solución acuosa con acetato de etilo (2 x 200 ml) . Se filtró la capa acuosa a través de una fina frita y se acidificó con HCl 1 N a pH 2.

Se filtró a vacío el producto precipitado. Se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (4 x 400 ml) , se secaron los extractos orgánicos combinados (Na2S04) y se eliminó el solvente a vacío. Se combinó el sólido restante con el producto preci-pitado y se secó a un elevado vacío a 40°C durante 12 horas, para obtener ácido 4 , 5-dihidro-2- (2 , 4-dihidroxifenil) tiazol-4 (S) -car-boxílico (4,08 g, 66%); p.f. 266-268°C (desc.) [Ind. J . Chem. , Vol. 15B, Kishore y col., páginas 255-257 (1977) para el isómero (L) : 261-262°C] . ^-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 3,61 (m, 2H) , 5,38 (dd, ÍH, J=7, 2/9, 4Hz) , 6,31 (d, ÍH, J=2,3Hz), 6,38 (dd, ÍH, J=2 , 3/8 , 6Hz) , 7,25 (d, ÍH, J=8,6Hz), 10,25 (s amplio, ÍH) , 12,60 (s amplio, ÍH) , 13,15 (s amplio, ÍH) . Análisis calculado para Ci0H9NO4S : C 50,20, H 3,79, N 5,85. Encontrado: C, 50,13, H 3,82, N 5,85. Los compuestos de la invención en el esquema de la Fig. 1 donde Z es N pueden ser preparados según se ha descrito anteriormente en los ejemplos 1 y 2, substituyendo el 2,4-dihidroxibenzaldehído por el correspondiente piridilaldehído. La actividad biológica y las propiedades de los compues-tos de la invención fueron evaluadas como sigue, empleando ácido 4 , 5-dihidro-2- (2, 4 -dihidroxifenil) -tiazol -4 (S) -carboxílico (1) . EJEMPLO 3 En ratas Se llevó a cabo el estudio inicial de 1 en la rata no sobrecargada de hierro y con el conducto biliar canulado [J. Med. Chem. , Vol. 34, Bergeron y col., "Synthesis and Biologi-cal Evaluation of Hydroxamate-Based Iron Chelators" , páginas 3182-3187 (1991)] . Se preparó el fármaco como solución en Cremophor 40%-H2O y se administró a una dosis de 150 µmol/kg p.o. Se dejó a las ratas en ayunas durante 24 horas antes de la dosificación. La eficacia de la excreción del hierro indu-cida por 1 era de 2,4 ± 0,92%. EJEMPLO 4 En monos Dados los resultados en el modelo de rata, se evaluó la capacidad de 1 para promover la excreción del hierro en el modelo de primate sobrecargado de hierro [Blood, Vol. 79, Bergeron y col., "A Comparison of the Iron-Clearing Properties of 1, 2-Dimethyl-3-Hydroxypyrid-4-One, 1 , 2-Diethyl-3-Hydroxypyrid-4-One and Deferoxamine" , páginas 1882-1890 (1992)]. Se preparó el fármaco como solución en Cremophor 40%-H2O y se administró a una dosis de 150 µmol/kg p.o. Se dejó a los monos en ayunas durante 24 horas antes de la dosificación. Inmediatamente antes de la administración del fármaco, los monos fueron sedados con ketamina (7-10 mg/,g, i.m.) y se les dio escopolamina (0,04-0,07 mg/kg/i.m. para prevenir la salivación y el vómito relacionados con la keta-mina . A la dosis de 150 µmol/kg, la eficacia de 1 era de 4,2 ± 1,4% (n = 4) .

Claims (64)

Reivindicaciones

1. Un compuesto de fórmula; donde Z es CH o N; R es H o acilo; Ri, R2, R3 y R5 pueden ser iguales o diferentes y representan H, alquilo o hidrocarbil -arilalquilo de hasta 14 átomos de carbono, y R4 es H o alquilo de 1-4 átomos de carbono; y sus antípodas ópticas, racematos y sales con un ácido farmacéuticamente aceptable o un complejo farmacéuticamente aceptable de las mismas, con la condición de que: R4 sea alquilo de 1-4 átomos de carbono cuando Z es CH,

R, Ri, R2, R3 y R5 sean cada uno H y R40 esté unido al átomo de carbono marcado como 4. 2. Un compuesto de la Reivindicación 1, donde Z es CH y R = Ri = R2 = R3 = R4 = 5 = H .

3. Un compuesto de la Reivindicación 1, donde Z es N y R = i = R2 = R3 = R = R5 = H .

4. Un compuesto de la Reivindicación 1, donde Z es CH, R = Ri = R2 = R3 = R5 = H y R4 es alquilo de 1-4 átomos de carbo-no.

5. Un compuesto de la Reivindicación 4, donde R4 es metilo.

6. Un compuesto de la Reivindicación 1, donde Z es N, R = Ri = R2 = R3 = R5 = H y R4 es alquilo de 1-4 átomos de carbo-no.

7. Un compuesto de la Reivindicación 6, donde R es metilo.

8. Un compuesto de la Reivindicación 1, donde R = R3 = R4 = R5 = H y Ri y R2 son cada uno alquilos de 1-4 átomos de car-bono .

9. El compuesto de la Reivindicación 8, donde Rx y R2 son metilo .

10. El compuesto de la Reivindicación 1, donde R = Ri = R2 = R4 = R5 = H y R3 es un alquilo de 1-4 átomos de carbono.

11. El compuesto de la Reivindicación 10, donde R3 es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo o t-butilo.

12. Un compuesto de la Reivindicación 1, donde Z es CH, R = R4 = R5 = H y Ri, R2 y R3 son cada uno alquilos de 1-4 carbonos .

13. El compuesto de la Reivindicación 12, donde Rx, R2 y R3 son metilo.

14. Un compuesto de fórmula: donde: Z es CH o N; R es H o acilo; R , R , R3 y R5 pueden ser iguales o diferentes y representan H, alquilo o hidrocarbil- arilalquilo de hasta 14 átomos de carbono; R4 es H o alquilo de 1-4 átomos de carbono; y sus antípodas ópticas, racematos y sales con un ácido farmacéuticamente aceptable o un complejo farmacéuticamente aceptable de éstas, con la condición de que: R sea alquilo de 1-4 átomos de carbono cuando Z es CH, R, Ri, R2, R3 y R5 sean cada uno H y R40 esté unido al átomo de carbono marcado como 4.

15. Un compuesto de la Reivindicación 14, donde Z es N y R = i = R2 = R3 = R = 5 = H .

16. Un compuesto de la Reivindicación 14, donde Z es CH, R = Ri = R2 = R3 = R5 = H y R4 es alquilo de 1-4 átomos de car-bono.

17. Un compuesto de la Reivindicación 16, donde R4 es metilo .

18. Un compuesto de la Reivindicación 14, donde Z es N, R = Ri = R2 = R3 = R5 = H y R es alquilo de 1-4 átomos de car-bono .

19. Un compuesto de la Reivindicación 18, donde Z es CH y R4 es metilo.

20. Un compuesto de la Reivindicación 14, donde R = R3 = R4 = R5 = H y Ri y R2 son cada uno alquilos de 1-4 átomos de carbono .

21. El compuesto de la Reivindicación 20, donde R± y R2 son metilo.

22. El compuesto de la Reivindicación 14, donde Z es CH y R = Ri = R2 = R4 = R5 = H y R3 es un alquilo de 1-4 átomos de carbono .

23. El compuesto de la Reivindicación 22, donde R3 es metilo.

24. Un compuesto de la Reivindicación 14, donde Z es CH, R = R4 = R5 = H y Ri, R2 y R3 son cada uno alquilos de 1-4 carbonos .

25. El compuesto de la Reivindicación 24, donde Ri, R2 y R3 son metilo.

26. Un compuesto de la Reivindicación 14 que tiene la fórmula : y sus sales con un ácido farmacéuticamente aceptable o un complejo farmacéuticamente aceptable de las mismas.

27. Un compuesto de la Reivindicación 14 que tiene la fórmula : y sus sales con un ácido farmacéuticamente aceptable o un complejo farmacéuticamente aceptable de las mismas.

28. Un compuesto de la Reivindicación 14 que tiene la fórmula : y sus sales con un ácido farmacéuticamente aceptable o un complejo farmacéuticamente aceptable de las mismas.

29. Un compuesto de la Reivindicación 14 que tiene la fórmula : y sus sales con un ácido farmacéuticamente aceptable o un complejo farmacéuticamente aceptable de las mismas.

30. Un compuesto de la Reivindicación 14 que tiene la fórmula : y sus sales con un ácido farmacéuticamente aceptable o un complejo farmacéuticamente aceptable de las mismas.

31. Un compuesto de la Reivindicación 14 que tiene la fórmula :

32. Un compuesto de fórmula: donde: Z es CH o N; R es H o acilo; Ri, R2, R3 y R5 pueden ser iguales o diferentes y representan H, alquilo o hidrocarbil- arilalquilo de hasta 14 átomos de carbono; R4 es H o alquilo de 1-4 átomos de carbono, y sus sales con un ácido farmacéuticamente aceptable o un complejo farmacéuticamente aceptable de las mismas.

33. Un compuesto de la Reivindicación 3, donde Z es CH, R = i = R2 = R3 = R = 5 = H .

34. Un compuesto de la Reivindicación 32, donde Z es N, R = Ri = R2 = R3 = R5 = H y R4 es alquilo de 1-4 átomos de carbono.

35. Un compuesto de la Reivindicación 32, donde Z es CH y R = R3 = R4 = R5 = H y Ri y R2 son cada uno alquilos de 1-4 átomos de carbono.

36. El compuesto de la Reivindicación 32, donde Z es CH y R = Ri = R2 = R4 = R5 = H y R3 es un alquilo de 1-4 átomos de carbono.

37. Un compuesto de la Reivindicación 34, donde Z es CH, R = R4 = R5 = H y Ri, R2 y R3 son cada uno alquilos de 1-4 carbonos .

38. El uso de una cantidad terapéuticamente o profilác-ticamente efectiva de un compuesto para tratar una condición patológica que responde a la quelación o secuestración de metales trivalentes en un mamífero que tenga necesidad de ello, consistente en el compuesto de la fórmula: donde : Z es CH o N; R es H o acilo; Ri, R2, R3 y R5 pueden ser iguales o diferentes y representan H, alquilo o hidrocarbil- arilalquilo de hasta 14 átomos de carbono; R4 es H o alquilo de 1-4 átomos de carbono, y sus antípodas ópticas, racematos y sales con un ácido farmacéuticamente aceptable o un complejo farmacéuticamente aceptable de las mismas.

39. El uso de una cantidad terapéuticamente o profilácticamente efectiva de un compuesto de la Reivindicación 38, donde Z es CH y R = Rx = R2 = R3 = R4 = R5 = H.

40. El uso de una cantidad terapéuticamente o profilác- ticamente efectiva de un compuesto de la Reivindicación 38, donde Z es N y R = Rx = R2 = R3 = R4 = R5 = H.

41. El uso de una cantidad terapéuticamente o profilácticamente efectiva de un compuesto de la Reivindicación 38, donde Z es CH, R = R? = R2 = R3 = R5 = H y R4 es alquilo de 1-4 átomos de carbono .

42. El uso de una cantidad terapéuticamente o profilácticamente efectiva de un compuesto de la Reivindicación 41, donde R4 es metilo.

43. El uso de una cantidad terapéuticamente o profilácticamente efectiva de un compuesto de la Reivindicación 38, donde Z es N, R = R? = R2 = R3 = R5 = H y R4 es alquilo de 1-4 átomos de carbono .

44. El uso de una cantidad terapéuticamente o profilác-ticamente efectiva de un compuesto de la Reivindicación 43, donde R es independientemente metilo.

45. El uso de una cantidad terapéuticamente o profilácticamente efectiva de un compuesto de la Reivindicación 38, donde Z es CH y R = R3 = R4 = R5 = H y Ri y R2 son cada uno al-quilos de 1-4 átomos de carbono.

46. El uso de una cantidad terapéuticamente o profilácticamente efectiva de un compuesto de la Reivindicación 45, donde Rx y R2 son metilo.

47. El uso de una cantidad terapéuticamente o profilácticamente efectiva de un compuesto de la Reivindicación 38, donde Z es CH y R = Ri = R2 = R = R5 = H y R3 es un alquilo de 1-4 átomos de carbono.

48. El uso de una cantidad terapéuticamente o profilácticamente efectiva de un compuesto de la Reivindicación 47, donde R3 es metilo.

49. El uso de una cantidad terapéuticamente o profilácticamente efectiva de un compuesto de la Reivindicación 38, donde Z es CH, R = R4 = R5 = H y R1# R2 y R3 son cada uno alquilos de 1-4 carbonos.

50. El uso de una cantidad terapéuticamente o profilácticamente efectiva de un compuesto de la Reivindicación 49, donde Rl f R2 y R3 son independientemente metilo.

51. El uso de una cantidad terapéuticamente o profilácticamente efectiva de un compuesto de la Reivindicación 38, donde la condición patológica está asociada a la deposición de iones metálicos trivalentes en los tejidos de dicho paciente .

52. El uso de una cantidad terapéuticamente o profilácticamente efectiva de un compuesto de la Reivindicación 38, donde la condición patológica está asociada a un exceso de iones metálicos trivalentes.

53. El uso de una cantidad terapéuticamente o profilácticamente efectiva de un compuesto de la Reivindicación 52, donde la condición patológica es la hemocromatosis, la hemo-siderosis o la cirrosis.

54. El uso de una cantidad terapéuticamente o profilácticamente efectiva de un compuesto que responde a la quelación o secuestración de iones metálicos trivalentes en un mamífero que tenga necesidad de ello, para el tratamiento de una condición patológica de dicho mamífero, dicho compuesto con formula: donde: Z es CH o N; R es H o acilo; Ri, R2, R3 y R5 pueden ser iguales o diferentes y representan H, alquilo o hidrocarbil- arilalquilo de hasta 14 átomos de carbono; R4 es H o alquilo de 1-4 átomos de carbono, y sus sales con un ácido farmacéuticamente aceptable o un complejo farmacéuticamente aceptable de las mismas.

55. El uso de una cantidad terapéuticamente o profilácticamente efectiva de un compuesto de la Reivindicación 54, donde Z es CH y R = Ri = R2 = R3 = R4 = R5 = H.

56. El método de la Reivindicación 54, donde Z es CH y R = R3 = R = R5 = H y Ri y R2 son cada uno alquilos de 1-4 carbonos .

57. El uso de una cantidad terapéuticamente o profilácticamente efectiva de un compuesto de la Reivindicación 56, donde Ri y R2 son independientemente metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo o t-butilo.

58. El uso de una cantidad terapéuticamente o profilácticamente efectiva de un compuesto de la Reivindicación 54, donde Z es CH y R = Ri = R2 = R = R5 = H y R3 es un alquilo de 1-4 carbonos.

59. El uso de una cantidad terapéuticamente o profilácticamente efectiva de un compuesto de la Reivindicación 58, donde R3 es metilo.

60. El uso de una cantidad terapéuticamente o profilác- ticamente efectiva de un compuesto de la Reivindicación 54, donde Z es CH, R = R4 = R5 = H y Ri, R2 y R3 son cada uno alquilos de 1-4 carbonos.

61. El uso de una cantidad terapéuticamente o profilác-ticamente efectiva de un compuesto de la Reivindicación 60, donde Rx, R2 y R3 son metilo.

62. El uso de una cantidad terapéuticamente o profilácticamente efectiva de un compuesto de la Reivindicación 54, donde la condición patológica está asociada a la deposición de iones metálicos trivalentes en los tejidos de dicho paciente .

63. El uso de una cantidad terapéuticamente o profilácticamente efectiva de un compuesto de la Reivindicación 54, donde la condición patológica está asociada a un exceso de iones metálicos trivalentes.

64. El uso de una cantidad terapéuticamente o profilácticamente efectiva de un compuesto de la Reivindicación 63, donde la condición patológica es la hemocromatosis, la hemo-siderosis o la cirrosis.