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MXPA01000534A - Derivados de imidazol sustituidos con bifenilsulfonilo, proceso para su preparacion, su uso como farmacos o agentes de diagnostico y farmacos que los contienen. - Google Patents

Derivados de imidazol sustituidos con bifenilsulfonilo, proceso para su preparacion, su uso como farmacos o agentes de diagnostico y farmacos que los contienen.

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Publication number
MXPA01000534A
MXPA01000534A MXPA01000534A MXPA01000534A MXPA01000534A MX PA01000534 A MXPA01000534 A MX PA01000534A MX PA01000534 A MXPA01000534 A MX PA01000534A MX PA01000534 A MXPA01000534 A MX PA01000534A MX PA01000534 A MXPA01000534 A MX PA01000534A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
carbon atoms
methyl
hydrogen
alkyl
independently
Prior art date
Application number
MXPA01000534A
Other languages
English (en)
Inventor
Jan-Robert Schwark
Original Assignee
Aventis Pharma Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma Gmbh filed Critical Aventis Pharma Gmbh
Publication of MXPA01000534A publication Critical patent/MXPA01000534A/es

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Abstract

La invencion se refiere a compuestos representados por la formula (I), donde los simbolos tienen los significados indicados en la descripcion, que presentan propiedades antiarritmicas sobresalientes y comprenden un componente cardioprotector. Los compuestos de la presente invencion pueden inhibir de manera preventiva o reducir fuertemente los procesos patofisiologicos al ocurrir lesiones isquemicas, especialmente arritmia cardiaca isquemica. Dichos compuestos presentan tambien un fuerte efecto de inhibicion de la proliferacion celular. (ver formula).

Description

DERIVADOS DE IMIDAZOL SUSTITUIDOS CON BIFENILSULFONILO, PROCESO PARA SU PREPARACIÓN, SU USO COMO FÁRMACOS O AGExTES DE DIAGNÓSTICO Y FÁRMACOS QUE LOS CONTIENEN La invención se refiere a compuestos de la fórmula I en donde los símbolos tienen el siguiente significado: R(l) es hidrógeno, alquilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 o 8 átomos de carbono o -CaH:a-fenilo, donde la porción fenilo está insustituida o sustituida por 1, 2 o bien 3 radicales idénticos o diferentes seleccionados dentro del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, CF3, metilo, metoxi, hidrcxilo c bien NR(8)R(9) ; R(8) y R(9), independientemente entre ellos, son hidrógeno o alquilo que tiene 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono; a es cero, 1 o bien 2; o bien R(l) es -CbH2-heteroarilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 átomos de carbono, donde la porción heteroarilo está insustituida o bien sustituida por 1, 2 o 3 radicales idénticos o diferentes seleccionados dentro del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, CF3, metilo, metoxi, hidroxilo o bien NR(10)R(11) ; 5 R(10) y R(ll), independientemente entre ellos, son hidrógeno o alquilo que tiene 1, 2, 3 o bien 4 átomos de carbono; b es cero, 1 o bien 2; o bien 10 R(l) es -CdH2d-cicloalquilo que tiene 3, 4, 5, 6 o bien 7 átomos de carbono; d es cero, 1 o bien 2; R(2) y R(3), independientemente entre ellos, son hidrógeno, F, Cl, Br, I, CF3, -CN, -N02, CH2OR(17), CO- 15 R(6) o bien O-R (7) ; R(17) es hidrógeno o alquilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono; R(ß) es hidrógeno, alquilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono, 20 OR(30) o fenilo insustituido o sustituido por 1, 2 o bien 3 radicales idénticos o diferentes seleccionados dentro del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, CF3, metilo, metoxi, hidroxilo o bien NR(31)R(32); R(31) y R(32) independientemente entre ellos, 25 son hidrógeno o alquilo que tiene 1, 2, 3 o bien 4 átomos de «m-™^.----'—»»ffratonaa».} carbono; R(30) es hidrógeno o alquilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono; R(7) es hidrógeno, alquilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono, o fenilo, insustituido o sustituido por 1, 2 o bien 3 radicales idénticos o diferentes seleccionados dentro del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, CF3, metilo, metoxi, hidroxilo o bien NR(12)R(13) ; R(12) y R(13) independientemente entre ellos son hidrógeno o alquilo que tiene 1, 2, 3 o bien 4 átomos de carbono; o bien R(7) es heteroarilo que tiene 1, 2 , 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 átomos de carbono, insustituido o sustituido por 1, 2 o bien 3 radicales idénticos o diferentes seleccionados dentro del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, CF3, metilo, metoxi, hidroxilo o bien NR(14)R(15); R(14) y R(15) independientemente entre ellos, son hidrógeno o alquilo que tiene 1, 2, 3 o bien 4 átomos de carbono; R(2) y R(3), independientemente entre ellos, son alquilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono, cicloalquilo que tiene 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de carbono, o bien -C8H2g-fenilo, donde la porción fenilo está insustituida o sustituida por 1, 2 o bien 3 radicales idénticos o diferentes seleccionados dentro del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, CF3, metilo, metoxi, hidroxilo o bien NR(18)R(19) ; R(18) y R(19), independientemente entre ellos, son hidrógeno o alquilo que tiene 1, 2, 3 o bien 4 átomos de carbono; g es cero, 1 o bien 2; 0 bien R(2) y R(3) independientemente entre ellos son -C?H2?-heteroarilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 átomos de carbono, donde la porción heteroarilo está insustituida o sustituida por 1, 2 o 3 radicales idénticos o diferentes seleccionados dentro del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, CF3, metilo, metoxi, hidroxilo o bien NR(20)R(21); R(20) y R(21), independientemente entre ellos, son hidrógeno o alquilo que tiene 1, 2, 3 o bien 4 átomos de carbono; 1 es cero, 1 o bien 2; o bien (R2) y R(3) independientemente entre ellos, son SOn-R(22) ; n es cero, 1 o bien 2; R(22) es alquilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono, cicloalquilo que tiene 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de carbono o bien -C3H2s-fenilo insustituido o bien sustituido por 1, 2 o 3 radicales idénticos o diferentes seleccionados dentro del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, CF3, metilo, metoxi, hidroxilo o bien NR(34)R(35); R(34) y R(35) independientemente entre ellos, son hidrógeno o alquilo que tiene 1, 2, 3 o bien 4 átomos de carbono; s es cero, 1 o bien 2; R(4) y SOp-R(lß), p es cero, 1 o bien 2; R(16) es alquilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono o fenilo, insustituido o sustituido por 1, 2 o 3 radicales idénticos o diferentes seleccionados dentro del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, CF3, metilo, metoxi, hidroxilo o bien NR(26)R(27); R(26) y R(27) independientemente entre ellos, son hidrógeno o alquilo que tiene 1, 2, 3 o bien 4 átomos de carbono; y sus sales fisiológicamente tolerables. Los compuestos preferidos de la fórmula I son los compuestos en los cuales R(l) es hidrógeno, alquilo que tiene 1, 2, 3 o bien 4 átomos de carbono o bien -CaH2a-fenilo, en donde la porción fenilo está insustituida o sustituida por 1 o 2 radicales idénticos o diferentes seleccionados dentro del grupo que consiste de F, Cl, Br, CF3, metilo, metoxi, hidroxilo o bien NR(8)R(9); R(8) y R(9), independientemente entre ellos, son hidrógeno o metilo; a es cero o bien 1; o bien R(l) es heteroarilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 átomos de carbono insustituido o bien sustituido por un radical seleccionado dentro del grupo que consiste de F, Cl, Br, CF3, CH3, metoxi, hidroxilo o bien NR(10)R(11); R(10) y R(ll) independientemente entre ellos, son hidrógeno o metilo; o bien R(l) es -CdH2d-cicloalquilo que tiene 3, 4, 5, 6 o bien 7 átomos de carbono; d es cero o bien 1; R(2) y R(3), independientemente entre ellos, son hidrógeno, F, Cl, Br, CF3, -CN, -N02, CH2OR(17), C0-R(6) o bien O-R (7) ; R(17) es hidrógeno o alquilo que tiene 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono; R(6) es hidrógeno, alquilo que tiene 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono, OR(30) o fenilo, insustituido o sustituido por 1 o 2 radicales idénticos o diferentes seleccionados dentro del grupo que consiste de F, Cl, Br, CF3, metilo, metoxi, hidroxilo o bien NR(31)R(32); R(31) y R(32) independientemente entre ellos, son hidrógeno o metilo; R(30) es hidrógeno o alquilo que tiene 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono; R(7) es hidrógeno, alquilo que tiene 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono, o fenilo, insustituido o sustituido por 1 o 2 radicales idénticos o diferentes seleccionados dentro del grupo que consiste de F, Cl, Br, CF3, metilo, metoxi, hidroxilo o bien NR(12)R(13); R(12) y R(13) independientemente entre ellos, son hidrógeno o metilo; o bien R(7) es heteroarilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 átomos de carbono, insustituido o sustituido por 1 o 2 radicales idénticos o diferentes seleccionados dentro del grupo que consiste de F, Cl, Br, CF3, metilo, metoxi, hidroxilo o bien NR(14)R(15); R(14) y R(15) independientemente entre ellos, son hidrógeno o metilo; o bien R(2) y R(3), independientemente entre ellos, son alquilo que tiene 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono, cicloalquilo que tiene 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de carbono, o bien -C8H2g-fenilo, donde la porción fenilo está insustituida o sustituida por 1 o 2 radicales idénticos o diferentes seleccionados dentro del grupo que consiste de F, Cl, Br, CF3, metilo, metoxi, hidroxilo o bien NR(18)R(19); R(18) y R(19), independientemente entre ellos, son hidrógeno o metilo; g es cero o bien 1; o bien R(2) y R(3) independientemente entre ellos, son heteroarilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 átomos de carbono, insustituido o sustituido por un radical seleccionado dentro del grupo que consiste de F, Cl, Br, CF3, metilo, metoxi, hidroxilo o bien NR(20)R(21); R(20) y R(21), independientemente entre ellos, son hidrógeno o metilo; o bien (R2) y R(3) independientemente entre ellos, son SOn-R(22) ; n es cero, 1 o bien 2; R(22) es alquilo que tiene 1, 2, 3 o bien 4 átomos de carbono, cicloalquilo que tiene 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de carbono o bien -C3H2s-fenilo, donde la porción fenilo está insustituida o bien sustituida por 1 o 2 radicales idénticos o diferentes seleccionados dentro del grupo que consiste de F, Cl, Br, C.F3, metilo, metoxi, hidroxilo o bien NR(34)R(35); R(34) y R(35) independientemente entre ellos, son hidrógeno o metilo; s es cero o bien 1; R(4) y SOp-R(lß) , p es cero, 1 o bien 2; R(16) es alquilo que tiene 1, 2, 3 o bien 4 átomos de carbono o fenilo, insustituido o sustituido por 1 o 2 radicales idénticos o diferentes seleccionados dentro del grupo que consiste de F, Cl, Br, CF3, metilo, metoxi, hidroxilo o bien NR(26)R(27); R(2ß) y R(27) independientemente entre ellos, son hidrógeno o metilo; y sus sales fisiológicamente tolerables. Compuestos particularmente preferidos de la fórmula I son los compuestos en los cuales: R(l) es hidrógeno, alquilo que tiene 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono o fenilo, insustituido o sustituido por un radical seleccionado dentro del grupo que consiste de F, Cl, Br, CF3, metilo, metoxi, hidroxilo o bien NR(8)R(9); R(8) y R(9), independientemente entre ellos, son hidrógeno o metilo; o bien R(l) es heteroarilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 átomos de carbono, insustituido o sustituido por un radical seleccionado dentro del grupo que consiste de F, Cl, Br, CF3, metilo, metoxi, hidroxilo o bien NR(10)R(11) ; R(10) y R(ll) independientemente entre ellos, son hidrógeno o metilo; o bien R(l) es cicloalquilo que tiene 3, 4, 5, 6 o bien 7 átomos de carbono; R(2) y R(3), independientemente entre ellos, son hidrógeno, F, Cl, Br, CF3, -CN, -N02, CO-R(ß) o bien 0- R(7); R(6) es hidrógeno, alquilo que tiene 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono, OR(30) o fenilo, insustituido o sustituido por un radical seleccionado dentro del grupo que consiste de F, Cl, Br, CF3, metilo, metoxi, hidroxilo o bien NR(31)R(32); R(31) y R(32) independientemente entre ellos, son hidrógeno o metilo; R(30) es hidrógeno o alquilo que tiene 1, 2 o bien 3 átomos de carbono; R(7) es hidrógeno, alquilo que tiene 1, 2, 3 o bien 4 átomos de carbono o fenilo, insustituido o sustituido por un radical seleccionado dentro del grupo que consiste de F, Cl, Br, metilo, metilo, metoxi, hidroxilo o bien NR(12)R(13); R(12) y R(13) independientemente entre ellos son hidrógeno o metilo; o bien R(7) es heteroarilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 átomos de carbono, insustituido o sustituido por un radical seleccionado dentro del grupo que consiste de F, Cl, Br, metilo, metilo, metoxi, hidroxilo o bien NR(14)R(15); R(14) y R(15) independientemente entre ellos, son hidrógeno o metilo; o bien R(2) y R(3), independientemente entre ellos, son alquilo que tiene 1, 2, 3 o bien 4 átomos de carbono, cicloalquilo que tiene 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de carbono, o fenilo, insustituido o sustituido por un radical seleccionado dentro del grupo que consiste de F, Cl, Br, CF3, metilo, metoxi, hidroxilo o bien NR(18)R(19); R(18) y R(19), independientemente entre ellos, son hidrógeno o metilo; o bien R(2) y R(3) independientemente entre ellos son heteroarilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 átomos de carbono, insustituido o sustituido por un radical seleccionado dentro del grupo que consiste de F, Cl, Br, CF3, CH3, metoxi, hidroxilo o bien NR(20)R(21); R(20) y R(21), independientemente entre ellos, son hidrógeno o metilo; o bien (R2) y R(3) independientemente entre ellos, son SOn-R(22) ; n es cero o bien 2; R(22) es alquilo que tiene 1, 2, 3 o bien 4 átomos de carbono, cicloalquilo que tiene 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de carbono o fenilo, insustituido o sustituido por 1 o 2 radicales idénticos o diferentes seleccionados dentro del grupo que consiste de F, Cl, Br, CF3, metilo, metoxi, hidroxilo o bien NR(34)R(35); R(34) y R(35) independientemente entre ellos, son hidrógeno o metilo; p es cero o bien 2; R(16) es alquilo que tiene 1, 2, 3 o bien 4 átomos de carbono o fenilo, insustituido o sustituido por un radical seleccionado dentro del grupo que consiste de F, Cl, Br, CF3, metilo, metoxi, hidroxilo o bien NR(26)R(27); R(26) y R(27) independientemente entre ellos, son hidrógeno o metilo; y sus sales fisiológicamente tolerables. Compuestos muy particularmente preferidos de la fórmula I son los compuestos en los cuales: R(l) es alquilo que tiene 1, 2, 3 o bien 4 átomos de carbono o fenilo insustituido o sustituido por un radical seleccionado dentro del grupo que consiste de F, Cl, CF3, metilo o metoxi; o bien R(l) es heteroarilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 átomos de carbono, insustituido o sustituido por un radical seleccionado dentro del grupo que consiste de F, Cl, CF3, metilo o metoxi; o bien R(l) es cicloalquilo que tiene 3, 4, 5, 6 o bien 7 átomos de carbono; R(2) y R(3), independientemente entre ellos, son hidrógeno, F, Cl, CF3, -CN, CO-R(ß) o bien 0-R(7); R(6) es hidrógeno, alquilo que tiene 1, 2, 3 o bien 4 átomos de carbono, OR(30) o fenilo, insustituido o sustituido por un radical seleccionado dentro del grupo que consiste de F, Cl, CF3, metilo o metoxi; R(30) es hidrógeno, metilo o etilo; R(7) es hidrógeno, alquilo que tiene 1, 2, 3 o bien 4 átomos de carbono o fenilo, insustituido o sustituido por un radical seleccionado dentro del grupo que consiste de F, Cl, CF3, metilo o metilo; o bien R(7) es heteroarilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 átomos de carbono, insustituido o sustituido por un radical seleccionado dentro del grupo que consiste de F, Cl, Br, CF3, metilo o metoxi; o bien R(2) y R(3), independientemente entre ellos, son alquilo que tiene 1, 2, 3 o bien 4 átomos de carbono, cicloalquilo que tiene 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de carbono, o fenilo, insustituido o sustituido por un radical seleccionado dentro del grupo que consiste de F, Cl, CF3, metilo y metoxi; o bien R(2) y R(3) independientemente entre ellos, son heteroarilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 átomos de carbono, insustituido o sustituido por un radical seleccionado dentro del grupo que consiste de F, Cl, CF3, metilo o metoxi; o bien (R2) y R(3) independientemente entre ellos, son SOn-R(22) ; n es cero o bien 2; R(22) es alquilo que tiene 1, 2, 3 o bien 4 átomos de carbono o fenilo, insustituido o sustituido por 1 o 2 radicales idénticos o diferentes seleccionados dentro del grupo que consiste de F, Cl, CF3, metilo o metoxi; R(4) es S02-R(16) , R(16) es alquilo que tiene 1, 2, 3 o bien 4 átomos de carbono o fenilo, insustituido o sustituido por un radical seleccionado dentro del grupo que consiste de F, Cl, CF3, metilo o metoxi; y sus sales fisiológicamente tolerables. Además, compuestos preferidos de la fórmula I son los compuestos en los cuales : R(l) es alquilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono, -CdH2d-cicloalquilo que tiene 3, 4, 5, 6 o bien 7 átomos de carbono, donde d es igual a cero, 1 o bien 2 o bien -CaH2a-fenilo, donde la porción fenilo está insustituida o sustituida por 1, 2 o 3 radicales idénticos o diferentes seleccionados dentro del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, CF3, metilo, metoxi, hidroxilo o bien NR(8)R(9); R(8) y R(9), independientemente entre ellos, son hidrógeno o alquilo que tiene 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono; a es cero, 1 o bien 2; R(2) es hidrógeno, F, Cl, Br, I, 0-R(7) o bien SOn-R(22); R(7) es hidrógeno, alquilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono o fenilo, insustituido o sustituido por 1, 2 o 3 radicales idénticos o diferentes seleccionados dentro del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, CF3, metilo, metoxi, hidroxilo o bien NR(12)R(13); R(12) y R(13) independientemente entre ellos son hidrógeno o alquilo que tiene 1, 2, 3 o bien 4 átomos de carbono; o bien n es cero, 1 o bien 2; R(22) es alquilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono, cicloalquilo que tiene 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de carbono o fenilo, o bien -C3H2s-fenilo insustituido o sustituido por 1, 2 o 3 radicales idénticos o diferentes seleccionados dentro del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, CF3, metilo, metoxi, hidroxilo o bien NR(34)R(35); R(34) y R(35) independientemente entre ellos, son hidrógeno o alquilo que tiene 1, 2, 3 o bien 4 átomos de carbono; s es cero, 1 o bien 2; R(3) es hidrógeno, -CN o C0-R(6); R(6) es hidrógeno, alquilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono o bien OR(30); R(30) es hidrógeno o alquilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono; R(4) es S0P-R(16) , p es cero, 1 o bien 2; R(16) es alquilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono o fenilo, insustituido o sustituido por 1, 2 o 3 radicales idénticos o diferentes seleccionados dentro del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, CF3, metilo, metoxi, hidroxilo o bien NR(26)R(27); R(26) y R(27) independientemente entre ellos, son hidrógeno o alquilo que tiene 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono; y sus sales fisiológicamente tolerables. Compuestos preferidos de la fórmula I son también los compuestos en los cuales: R(l) es -CaH2a-fenilo, en donde la porción fenilo está insustituida o sustituida por 1 o 2 radicales idénticos o diferentes seleccionados dentro del grupo que consiste de F, Cl, Br, CF3, metilo, metoxi, hidroxilo o bien NR(8)R(9); R(8) y R(9) independientemente entre ellos son hidrógeno o metilo; a es cero o bien 1; R(2) es F, Cl, Br o bien I, particularmente d; o bien 0(R7); R(7) es alquilo que tiene 1, 2, 3 o bien 4 átomos de carbono; R(3) es C0-R(6) ; R(6) es hidrógeno; R(4) es S02R(16) donde R(16) es alquilo que tiene 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono; y sus sales fisiológicamente tolerables. Compuestos particularmente preferidos de la fórmula I son los compuestos en los cuales R(4) es S02R(16) donde R(16) es igual a alquilo que tiene 1, 2, 3 o bien 4 átomos de carbono, en particular metilo y R(l), R(2) y R(3) son de conformidad con lo definido arriba, y sus sales fisiológicamente tolerables. Además, compuestos preferidos de la fórmula I son los compuestos en los cuales los radicales R(l), R(2), R(3) y R(4) son de conformidad con lo definido arriba y el sustituyente bifenilo se encuentra enlazado como en la fórmula la o Ib, de preferencia la, y sus sales fisiológicamente tolerables. Radicales alquilo y radicales alquileno pueden ser de cadena recta o ramificados. Esto se aplica también a los radicales alquileno de las fórmulas CaH2a, CbH2b, CaH:^, C3H;g y C1H21. Radicales alquilo y radicales alquileno pueden también ser de cadena recta o ramificados si están sustituidos o contenidos en otros radicales, por ejemplo, en un radical alcoxi o bien en un radical alquilmercapto o bien en un radical alquilo fluorinado. Cicloalquilo se entiende también como significando anillos sustituidos por alquilo. Ejemplos de radicales alquilo que tienen 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono son: metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, isopropilo, isobutilo, isopentilo, neopentilo, isohexilo, 3-metilpentilo, sec-butilo, tert-butilo, tert-pentilo. Los radicales divalentes derivados de estos radicales, por ejemplo, metileno, 1,1-etileno, 1,2-etileno, 1, 1-propileno, 1,2-propileno, 2, 2-propileno, 1, 3-propileno, 1, -butileno, 1,5-pentileno, 2, 2-dimetil-l, 3-propileno, 1, 6-hexileno, etc., son ejemplos de radicales alquileno. Radicales cicloalquilo que tienen 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de carbono son particularmente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicloheptilo, que, sin embargo, pueden también estar sustituidos, por ejemplo, por alquilo que tiene 1, 2, 3 o bien 4 átomos de carbono. Ejemplos de radicales cicloalquilo sustituidos que pueden ser mencionados son 4-metilciclohexilo y 2, 3-dimetilciclopentilo. Heteroarilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 átomos de carbono se entiende como significando particularmente radicales derivados de fenilo o naftilo, en donde uno o varios grupos CH están remplazados por N y/o en los cuales por lo menos dos grupos CH adyacentes están remplazados por S, NH o 0 (con formación de un anillo aromático de cinco miembros) . Además, uno o ambos átomos del sitio de condensación de radicales biciclicos (como por ejemplo indolizinilo) pueden también ser átomos de nitrógeno. Heteroarilo es particularmente furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo. Heterociclos que contienen N que tienen 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o bien 9 átomos de carbono son particularmente los sistemas aromáticos 1-, 2- o 3-pirrolilo, 1-, 2-, 4- o bien 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- o bien 5-pirazolilo, 1,2,3-triazol-1-, -4- o bien 5-ilo, 1, 2, 4-triazol-l-, -3- o bien -5-ilo, 1- o bien 5-tetrazolilo, 2-, 4- o bien 5-oxazolilo, 3-, 4- o bien 5-isoxazolilo, 1, 2, 3-oxadiazol-4- o bien 5-ilo, 1, 2, 4-oxadiazol-3- o 5-ilo, 1, 3, 4-oxadiazol-2-ilo o bien 5-ilo, 2-, 4- o bien 5-tiazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 1, 3, 4-tiadiazol-2- o bien -5-ilo, 1, 2, 4-tiadiazol-3- o bien -5-ilo, 1, 2, 3-tiadiazol-4- o bien 5-ilo, 2-, 3- o bien 4-piridilo, 2-, 4-, 5- o bien 6-pirimidinilo, 3- o bien 4-piridazinilo, pirazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o bien 7-indolilo, 1-, 2-, 4- o bien 5-bencimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- o bien 7-indazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- o bien 8 quinolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- o bien 8-isoquinolilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- o bien 8-quinazolinilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- o bien 8-cinolinilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- o bien 8-quinoxalinilo, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- o bien 8-ftalazinilo . Los heterociclos que contienen N pirrolilo, imidazolilo, quinolilo, pirazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo y piridazinilo son particularmente preferidos. Tienilo es tanto 2-tienilo como 3-tienilo. Furilo es 2-furilo y 3-furilo. Radicales fenilo monosustituidos pueden estar sustituidos en la posición 2-, en la posición 3- o en la posición 4, disustituidos en la posición 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4 o en la posición 3,5-, trisustituidos en la posición 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,5-, 2,4,6- o en la posición 3,4,5. Lo mismo se aplica de manera correspondiente a los heterociclos que contienen N o al radical tiofeno. En el caso de la disustitución o trisustitución de un radical, los sustituyentes pueden ser idénticos o diferentes. Si los compuestos de la fórmula I contienen uno o más grupos ácidos o básicos o uno o más heterociclos básicos, la invención se refiere también a las sales fisiológica o toxicológicamente tolerables correspondientes, particularmente las sales farmacéuticamente utilizables. Asi, los compuestos de la fórmula I que llevan grupos ácidos, por ejemplo uno o varios grupos COOH, pueden emplearse, por ejemplo, como sales de metales alcalinos, de preferencia sales de sodio o potasio, o bien como sales de metales alcalinos térreos, por ejemplo, sales de calcio o magnesio, o bien como sales de amonio, por ejemplo, como sales con amoniaco o aminas orgánicas o aminoácidos. Compuestos de la fórmula I que llevan uno o varios grupos básicos, es decir, protonatables, o que contienen uno o varios anillos heterociclicos básicos pueden también emplearse en forma de sus sales de adición de ácido fisiológicamente tolerables con ácidos inorgánicos u orgánicos, por ejemplo, como hidrocloruros, fosfatos, sulfatos, metansulfonatos, acetatos, lactatos, maleatos, fumaratos, malatos, gluconatos, etc. Si los compuestos de la fórmula I contienen simultáneamente grupos ácidos y básicos en la molécula, la invención incluye también, además de las formas de sal descritas, sales internas, que se conocen como betainas. Las sales pueden ser obtenidas a partir de los compuestos de la fórmula I por procesos habituales, por ejemplo, por combinación con un ácido o una base en un solvente o dispersante o bien alternativamente a partir de otras sales por intercambio de aniones . Sales fisiológicamente tolerables de compuestos de la fórmula (I) se entienden también como significando, por ejemplo, sales orgánicas e inorgánicas, tales como las descritas en Pharmaceutical Sciences (Ciencias Farmacéuticas) de Remington (17ava. edición, páginas 1418 (1985)). Tomando en cuenta la estabilidad fisica y química y la solubilidad, las sales de sodio, potasio, calcio y amonio, entre otras, se prefieren para los grupos ácidos; sales de ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico o de ácidos carboxilicos o ácidos sulfónicos, por ejemplo, ácido acético, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico y ácido p-toluensulfónico, inter alia, se prefieren para los grupos básicos. Si están sustituidos de manera apropiada, los compuestos de la fórmula I pueden estar presentes en formas estereoisoméricas . Si los compuestos de la fórmula I contienen uno o varios centros asimétricos, estos pueden, independientemente entre ellos, tener la configuración S o la configuración R. La invención incluye todos los estereoisómeros posibles, por ejemplo, entantiómeros o diastereómeros, y mezclas de dos o más formas estereoisoméricas, por ejemplo enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier proporción deseada. La invención se refiere por consiguiente como por ejemplo, a enantiómeros en forma enantioméricamente pura, tanto como antipodos levorotatorios como dextrorotatorios, y en forma de mezclas de los dos enantiómeros en proporciones diferentes o en la forma de racemates. En el caso de la presencia de isomerismo cis/trans, la invención se refiere tanto a la forma cis como a la forma trans mezclas de estas formas. Si se desea, los estereoisómeros individuales pueden prepararse por resolución de una mezcla de conformidad con métodos habituales o bien, por ejemplo, por síntesis estereoselectiva. En el caso de la presencia de átomos de hidrógeno móviles, la presente invención incluye también todas las formas tautoméricas de los compuestos de la fórmula I. La invención se refiere también a un proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula I, y a sus sales fisiológicamente tolerables, que comprende la reacción de un compuesto de la fórmula II en donde los radicales son de conformidad con lo definido arriba y que, de manera análoga a J. Med. Chem. 1995, 38, 2357 pueden prepararse de manera conocida per se, con bromuro de cianógeno. La reacción se efectúa de manera provechosa en un solvente aprótico dipolar estable al bromuro de cianógeno, por ejemplo, acetonitrilo, DMA, TMU o NMP, empleando una base de auxiliar fuerte no muy nucleofilica, como por ejemplo KC0_. o Cs;C03. Una temperatura de reacción adecuada es una temperatura de 0° C hasta el punto de ebullición del solvente empleado; se prefiere una temperatura de 60° C a 120° C. La introducción del sustituyente R(4) se efectúa de manera provechosa en la etapa del derivado de tolueno III en donde Hal es un grupo lábil compatible con la reacción de Suzuki, de preferencia bromo o yodo. La introducción de un radical S02-alquilo a través de clorosulfonación se describe a titulo de ejemplo en J. Med. Chem. 1997, 40, 2017 o bien J. Org. Chem. (1991), 56(16), 4974-6. Todas las reacciones para la síntesis de los compuestos de la fórmula I son bien conocidas per se por parte de la persona experta en la materia y pueden efectuarse en condiciones estándares de conformidad con procedimientos de la literatura o bien de manera análoga a procedimientos de la literatura como por ejemplo de conformidad con lo descrito, por ejemplo, en Houben-Weyl, Methoden der organischen CEIME [Métodos de química orgánica], Thieme-Verlag, Stuttgart, o bien Organic Reactions [reacciones orgánicas], John Wiley & Sons, Nueva York. Según las condiciones del caso individual, puede también ser provechoso o necesario en la síntesis de los compuestos de la fórmula I, para evitar reacciones colaterales, bloquear ciertos grupos funcionales temporalmente mediante la introducción de grupos protectores y después liberados otra vez o bien emplear grupos funcionales primero en forma de precursores a partir de los cuales se genera el grupo funcional deseado en una etapa posterior. Tales estrategias de síntesis y los grupos protectores o precursores adecuados para el caso individual son conocidos por parte del experto en la materia. Los compuestos de la fórmula I obtenidos pueden ser purificados opcionalmente por métodos habituales de purificación, por ejemplo, mediante la recristalización o cromatografía. Los compuestos iniciales para la preparación de los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse en el comercio o bien pueden prepararse por procedimientos de la literatura o procedimientos análogos a los procedimientos de la literatura. Además, la invención se refiere al uso de un compuesto de la fórmula I y/o de una sal fisiológicamente tolerable del mismo para la producción de un fármaco para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades provocadas por condiciones isquémicas; y también el uso de un compuesto de la fórmula I y/o de una sal fisiológicamente tolerable del mismo para la producción de un fármaco para el tratamiento o la profilaxis de infarto cardiaco; y también al uso de un compuesto de la fórmula I y/o de una sal fisiológicamente tolerable del mismo para la producción de un fármaco para el tratamiento o la profilaxis de angina de pecho; y también al uso de un compuesto de 1 fórmula I y/o de una sal fisiológicamente tolerable del mismo para la producción de un fármaco para el tratamiento o la profilaxis de condiciones isquémicas del corazón; y también al uso de un compuesto de la fórmula I y/o de una sal fisiológicamente tolerable del mismo para la producción de un fármaco para el tratamiento o profilaxis de condiciones isquémicas del sistema nervioso central y periférico y de apoplej ia; y también al uso de un compuesto de la fórmula I y/o de una sal fisiológicamente tolerable del mismo para la producción de un fármaco para el tratamiento o la profilaxis de condiciones isquémicas de órganos periféricos y miembros; y también al uso de un compuesto de la fórmula I y/o de una sal fisiológicamente tolerable del mismo para la producción de un fármaco para el tratamiento de estado de choque; y también al uso de un compuesto de la fórmula I y/o de una sal fisiológicamente tolerable del mismo para la producción de un fármaco para su uso en operaciones quirúrgicas y transplante de órganos; y también al uso de un compuesto de la fórmula I y/o de una sal fisiológicamente tolerable del mismo para la producción de un fármaco para la preservación y almacenamiento de transplantes para medidas quirúrgicas; y también al uso de un compuesto de la fórmula I y/o de una sal fisiológicamente tolerable del mismo para la producción de un fármaco para el tratamiento de enfermedades en donde la proliferación celular es una causa primaria o secundaria; y por consiguiente a su uso para la producción de un agente antiaterosclerótico, un agente contra complicaciones tardías de la diabetes, trastornos carcinomatosos, trastornos fibróticos tales como fibrosis pulmonar, fibrosis hepática o fibrosis renal, o bien hiperplasia prostática; y también al uso de un compuesto de la fórmula I y/o de una sal fisiológicamente tolerable del mismo para la producción de un fármaco para el tratamiento de impulso respiratorio afectado; y también a una preparación farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula I y/o de una sal fisiológicamente tolerable del mismo. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con la presente invención son adecuados como inhibidores del intercambiador bicarbonato/cloruro dependiente del sodio (NCBE) o del simportero sodio/bicarbonato. Compuestos similares a los compuestos de la fórmula I de conformidad con la invención se presentan en las Patentes Norteamericanas 5,482,957 y 5,604,251. Sin embargo, no tienen la cadena lateral de sulfonilcianamida que se encuentra siempre presente de conformidad con la invención. Derivados de imidazol como antagonistas de la angiotensina II se describen también en los documentos W09523792, W09523791, US 5391732, EP-A 648763. Los compuestos conocidos son antagonistas de receptor de angiotensina II del subtipo ATI, dicha acción no se encuentra presente o bien se encuentra presente solamente en pequeña magnitud en los compuestos I de conformidad con la invención. En la Solicitud de Patente Europea anterior EP-A 855 392, se proponen como inhibidores de NCBE derivados de imidazol que tienen una cadena lateral de bifenilsulfonilcianamida, bajo la fórmula general de la cual provienen los compuestos de conformidad con la presente invención. Los derivados de imidazol novedosos que tienen una cadena lateral de bifenilsulfonilcianamida descritos en la presente invención tienen un sustituyente especifico R(4) en la estructura de bifenilo y se distinguen por una alta eficacia en la inhibición del intercambio bicarbonato/cloruro dependiente de Na"" celular asi como una biodisponibilidad mejorada. Los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con la presente invención presentan propiedades antiarritmicas muy buenas, tales como, por ejemplo, para el tratamiento de enfermedades que ocurren en el caso de síntomas de deficiencia de oxigeno. Debido a sus propiedades farmacológicas, los compuestos de la fórmula (I) son sobresalientemente adecuados como agentes farmacéuticos antiarritmicos que tienen un componente cardioprotector para la profilaxis del infarto y tratamiento del infarto asi como para el tratamiento de la angina de pecho, en donde inhiben también de manera preventiva o bien disminuyen en gran medida los procesos patofisiológicos en la formación de daño inducido isquémicamente, particularmente en la eliminación de arritmias cardiacas inducidas isquémicamente. Debido a sus acciones protectoras contra situaciones hipóxicas e isquémicas patológicas, los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con la presente invención pueden emplearse, como resultado de la inhibición del mecanisr.o de intercambio C1~/HC03~ dependiente de Na" celular (NCBE) o bien del simportero sodio/bicarbonato, como agente farmacéutico para el tratamiento de daños agudos o crónicos provocados por isquemia o bien por enfermedades inducidas primaria o secundariamente por ésta. Protegen órganos que tienen un suministro aguda o crónicamente deficiente de oxigeno mediante la reducción o la prevención de daño inducido isquémicamente y por consiguiente son adecuados como sustancias farmacéuticas, por ejemplo, en trombosis, vasoespamos, aterosclerosis o bien en intervenciones quirúrgicas (por ejemplo, en transplante de órganos del riñon e hígado en donde los compuestos pueden emplearse tanto para la protección de los órganos en el donador antes y durante la remoción, para la protección de órganos removidos, por ejemplo, durante el tratamiento o el almacenamiento en fluidos de baño fisiológico, y también durante la transferencia al cuerpo del receptor) o bien en el caso de insuficiente renal crónica o agua. Los compuestos de la fórmula (I) son también sustancias farmacéuticas valiosas que tienen una acción protectora cuando se efectúan intervenciones quirúrgicas angioplásticas, por ejemplo, en el corazón y también en vasos periféricos. De manera correspondiente a su acción protectora contra el daño inducido isquémicamente, los compuestos son también adecuados como agentes farmacéuticos para el tratamiento de isquemias del sistema nervioso, particularmente del sistema nervioso central, en donde son adecuados, por ejemplo, para el tratamiento de apoplejía o de edema cerebral. Además, los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con la presente invención son también adecuados para el tratamiento de formas de choque, como por ejemplo de choque alérgico, cardiogénico, hipovolémico y bacteriano. Además, los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con la invención se distinguen por una fuerte acción inhibitoria de la proliferación de las células, por ejemplo, proliferación de células de fibroblasto y proliferación de células de músculo liso vascular y de célula de mesangio. Por consiguiente, los compuestos de conformidad con la fórmula (I) son adecuados como agentes terapéuticos valiosos para enfermedades en las cuales la proliferación celular es una causa primaria o secundaria, y pueden por consiguiente emplearse como agentes antiateroscleróticos, agentes contra complicaciones tardías de la diabetes, trastornos carcinomatosos, trastornos fibróticos tales como fibrosis pulmonar, fibrosis hepática o bien fibrosas renal, hipertrofia orgánica y/o hiperplasia, particularmente en el caso de la hiperplasia prostética o hipertrofia prostética. Se encontró que inhibidores de intercambiadores C1"/HC03" dependiente de Na+ (inhibidores de NCBE) o bien del simportero sodio/bicarbonato pueden estimular la respiración a través de un incremento de la quimiosensibilidad de los quimiorreceptores respiratorios. Estos quimiorreceptores son los responsables, en gran medida, del mantenimiento de una actividad respiratoria ordenada. Son activados por hipoxia, disminución de pH y elevación de C02 (hipercapnia) en el cuerpo y llevan a un ajuste del volumen respiratorio diminuto. Durante el sueño, la respiración es especialmente susceptible a trastornos y depende en gran medida de la actividad de los quimiorreceptores. Una mejora del impulso respiratorio por estimulación de los quimiorreceptores con sustancias que inhiben el intercambio C1"/HC03" dependiente de Na+ lleva a una mejora de la respiración en las siguientes condiciones clínicas y enfermedades: impulso respiratorio central trastornado (por ejemplo, apnea del sueño central, muerte de cuna, hipoxia post-operatoria) , trastornos respiratorios relacionados con músculos, trastornos respiratorios después de ventilación de largo plazo, trastornos respiratorios durante adaptación a una región de alta montaña, formas obstructivas y mixtas de apneas del sueño, enfermedades pulmonares agudas y crónicas con hipoxia e hipercapnia. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con la invención y sus sales fisiológicamente tolerables pueden emplearse en animales, de preferencia en mamíferos, y particularmente en seres humanos, como agentes farmacéuticos per se, como mezclas entre ellos o en forma de preparaciones farmacéuticas. La presente invención se refiere también a los compuestos de la fórmula I y a sus sales fisiológicamente tolerables para administración como sustancias farmacéuticas, a su uso en la terapia y profilaxis de los síndromes mencionados y a su producción de fármacos a partir de los mismos. La presente invención se refiere además a preparaciones farmacéuticas que como constituyente activo contienen una dosis eficaz de por lo menos un compuesto de la fórmula I y/o de una sal fisiológicamente tolerable del mismo además de vehículos y excipientes habituales farmacéuticamente inocuos. Las preparaciones farmacéuticas contienen normalmente de 0.1 a 99% en peso, de preferencia de 0.5 a 95% en peso, de los compuestos de la fórmula I y/o sus sales fisiológicamente tolerables. Las preparaciones farmacéuticas pueden ser producidas de manera conocida per se. Para este propósito, los compuestos de la fórmula I y/o sus sales fisiológicamente tolerables se presentan en una forma de administración o una forma de dosificación adecuada, juntas con uno o varios vehículos y/o excipientes farmacéuticos sólidos o líquidos y, si se desea, en combinación con otros compuestos farmacéuticos activos, y pueden después emplearse como agente farmacéutico en medicina humana o veterinaria. Los agentes farmacéuticos que contienen un compuesto de la fórmula (I) y/o sus sales fisiológicamente tolerables pueden, en este caso, ser administrados oralmente, de manera parenteral, intravenosa, rectal o por inhalación, la forma preferida de administración depende de los síntomas particulares del trastorno. Los compuestos de la fórmula I pueden, en este caso, emplearse solos, o bien juntos con auxiliares farmacéuticos, a saber tanto en el caso de la medicina veterinaria como de la medicina humana. Auxiliares adecuados para la formulación farmacéutica deseada son familiares al experto en la materia con base en su conocimiento especifico. Además de solventes, agentes de formación de gel, bases para supositorios, auxiliares para tabletas, y otros vehículos, es posible emplear, por ejemplo, antioxidantes, dispersantes, emulsificantes, agentes antiespuma, correctores del sabor, conservadores, solubilizadores o colorantes. Para una forma de administración oral, los compuestos activos se mezclan con los aditivos adecuados, por ejemplo, excipientes, estabilizadores o diluyentes inertes, y se forman a través de métodos habituales en la forma de administración adecuada como por ejemplo tabletas, tabletas revestidas, cápsulas duras, soluciones acuosas, alcohólicas o aceitosas. Excipientes inertes que pueden emplearse son, por ejemplo, goma arábiga, magnesia, carbonato de magnesio, fosfato de potasio, lactosa, glucosa o almidón, en particular almidón de maiz. En este caso, la preparación pueden tener una presentación tanto de granulos secos como de granulos húmedos. Excipientes o solventes aceitosos adecuados son, por ejemplo, aceites vegetales o animales tales como aceite de girasol o aceite de higado de bacalao. Para la administración subcutánea o intravenosa, los compuestos activos, si se desea, con las sustancias habituales tales como solubilizadores, emulsificantes o auxiliares adicionales, se forman en solución, suspensión o emulsión. Solventes posibles son, por ejemplo: agua, solución salina fisiológica o alcoholes, por ejemplo, etanol, propanol, glicerol, y además también soluciones de azúcar tales como soluciones de glucosa o manitol, o bien alternativamente una mezcla de los varios solventes mencionados. Formulaciones farmacéuticas adecuadas para la administración en forma de aerosoles o roclos son, por ejemplo, soluciones, suspensiones o emulsiones del compuesto activo de la fórmula I en un solvente farmacéuticamente aceptable como por ejemplo, particularmente, etanol o agua, o una mezcla de tales solventes. Si se requiere, la formulación puede también contener otros auxiliares farmacéuticos tales como surfactantes, emulsificantes y estabilizadores y también un gas impelente. Dicha preparación contiene el compuesto activo habitualmente en una concentración de aproximadamente 0.1 a 10, particularmente de aproximadamente 0.3 a 3% en peso. La dosis del compuesto activo de un compuesto de la fórmula (I) a administrar y la frecuencia de administración dependen de la potencia y duración de acción de los compuestos empleados; además dependen también de la naturaleza y severidad de la enfermedad a tratar y del sexo, edad, peso y respuesta individual del mamífero a tratar. En promedio, la dosis diaria de un compuesto de la fórmula I en el caso de un paciente que pesa aproximadamente 75 kg es de por lo menos 0.001 mg/kg, de preferencia 0.01 mg/kg, hasta un máximo de 10 mg/kg, de preferencia 1 mg/kg de peso corporal. En el caso de episodios agudos de la enfermedad, por ejemplo, inmediatamente después de padecer de un infarto cardiaco, dosis más elevadas y especialmente más frecuentes pueden también ser necesarias, por ejemplo, hasta 4 dosis individuales por dia. En particular en el caso de administración i.v., por ejemplo, en el caso de un paciente con infarto en la unidad de cuidados intensivos, se puede requerir de hasta 200 mg por dia. Los compuestos de la fórmula I y/o sus sales fisiológicamente tolerables pueden también emplearse para lograr una acción terapéutica provechosa, junto con otros compuestos farmacológicamente activos, para el tratamiento o la profilaxis de los síntomas antes mencionados, particularmente para el tratamiento de trastornos cardiovasculares. Una combinación con inhibidores del intercambio sodio/hidrógeno (NHE) y/o con sustancias activas de otras clases de compuestos cardiovasculares activos se prefiere. La invención se refiere además a la combinación de a) inhibidores de NCBE de la fórmula I y/o sus sales fisiológicamente tolerables con inhibidores de NHE y/o sus sales fisiológicamente tolerables; b) inhibidores de NCBE de la fórmula I y/o sus sales fisiológicamente tolerables con sustancias activas de otras clases de compuestos activos cardiovasculares y/o sus sales fisiológicamente tolerables y también c) de inhibidores de NCBE de la fórmula I y/o sus sales fisiológicamente tolerables con inhibidores de NHE y/o sus sales fisiológicamente tolerables con sustancias activas de otras clases de compuestos activos cardiovasculares y/o sus sales fisiológicamente tolerables. Los compuestos activos que se conocen e identifican como inhibidores de NHE son derivados de guanidina, de preferencia acilguanidinas, inter alia los descritos en Edward J. Cragoe, Jr., "DIURETICS, Chemistry, Pharmacology and Medicine", (DIURÉTICOS, química, farmacología y medicina), J. WILEY & Sons (1983), 303-341 o bien los inhibidores de NHE mencionados en el documento DE19737224. . Inhibidores de NHE adecuados son, por ejemplo, también benzoilguanidinas tales como las descritas en los documentos US 5292755, US 5373024, US 5364868, US 5591754, US 5516805, US 5559153, US 5571842, US 5641792, US 5631293, EP-A 577024, EP-A 602522, EP-A 602523, EP-A 603650, EP-A 604852, EP-A 612723, EP-A 627413, EP-A 628543, EP-A 640593, EP-A 640588, EP-A702001, EP-A 713864, EP-A 723956, EP-A 754680, EP-A 765868, EP-A 774459, EP-A 794171, EP-A 814077, EP-A 869116; benzoilguanidinas ortosustituidas, tales como las descritas en los documentos EP-A 556673, EP-A 791577, EP-A 794172; benzoilguanidinas sustituidas en posición orto por amino tales como las descritas en el documento EP-A 690048; isoquinolinas, tales como las descritas en el documento EP-A 590455; heterociclos de anillo de 5 miembros benzofusionados, tales como los descritos en el documento EP-A 639573; guanidinas sustituidas por diacilo, tales como las descritas en el documento EP-A 640587; acilguanidinas, tales como las descritas en el documento US 5547953; guanidinas de ácido alquilcarboxilico o alquenilcarboxilico sustituidas por fenilo que llevan grupos perfluoroalquilo, tales como las descritas en el documento US 5567734, documento EP-A 688766; heteroaroilguanidinas, tales como las descritas en el documento EP-A 676395; heteroaroilguanidinas biciclicas tales como las descritas en el documento EP-A 682017; indenoilguanidinas tales como las descritas en el documento EP-A 738712; benzoiloxicarbonilguanidinas tales como las descritas en el documento EP-A 748795; guanidinas de ácido alquenilcarboxilico sustituidas por fenilo que llevan grupos fluorofenilo, tales como las descritas en el documento EP-A 744397; cinamoilguanidinas sustituidas, tales como las descritas en el documento EP-A 755919; sulfonimidamidas, tales como las descritas en el documento EP-A 771788; diguanidinas de ácido bencendicarboxilico, tales como las descritas en el documento EP-A 774458, y en el documento EP-A 774457; diguanidinas de ácido diarilcarboxilico, tales como las descritas en el documento EP-A 787717; guanidinas sustituidas de ácido tiofenilalquenilcarboxilico, tales como las descritas en el documento EP-A 790245; benzoilguanidinas bis-orto sustituidas, tales como las descritas en el documento EP-A 810207; 1- o 2-naftilguanidinas sustituidas, tales como las descritas en los documentos EP-A 810205 y EP-A 810206; indanilidenacetilguanidinas tales como las descritas en el documento EP-A 837055; guanidinas de ácido alquenilcarboxilico sustituidas por fenilo tales como las descritas en el documento EP-A 825178; aminopiperidilbenzoilguanidinas, tales como las descritas en el documento EP-A 667341; heterocicloxibencilguanidinas tales como las descritas en el documento EP-A 694537; benzoilguanidinas sustituidas en posición orto tales como las descritas en el documento EP-A 704431; alquilbencilguanidinas sustituidas en posición orto tales como las descritas en el documento EP-A 699660; heterociclilbenzoilguanidinas sustituidas en posición orto, tales como las descritas en el documento EP-A 699666; 5-metilsulfonilbenzoilguanidinas sustituidas en posición orto, tales como las descritas en el documento EP-A 708088; 5-alquilsulfonilbenzoilguanidinas sustituidas en posición orto que tienen sustituyentes 4-amino tales como se describen en el documento EP-A 723963; 5-alquilsulfonilbenzoilguanidinas sustituidas en posición orto que tienen sustituyentes 4-mercapto, tales como se describen en el documento EP-A 743301; 4-sulfonil- o 4-sulfinilbencilguanidinas, tales como las descritas en el documento EP-A 758644; alquenilbenzoilguanidinas, tales como las descritas en el documento EP-A 760365; benzoilguanidinas que tienen sulfonas cíclicas, fusionadas tales como las descritas en el documento DE 19548708; benzoilguanidinas, aroilguanidinas policiclicas y heteroaroilguanidinas, tales como las descritas en el documento WO 9426709; 3-aril/heteroarilbenzoilguanidinas, tales como las descritas en el documento WO 9604241; 3-fenilbenzoilguanidinas que tienen una amida básica en la posición 5, de conformidad con lo descrito en el documento WO 9725310; 3-dihalotienil- o 3-dihalofenil-benzoilguanidinas que tienen un sustituyente básico en la posición 5, tales como las descritas en el documento WO 9727183; 3-metilsulfonilbenzoilguanidinas que tienen ciertos sustituyentes amino en la posición 4, tales como las descritas en el documento WO 9512584; derivados de amilorida, tales como los descritos en el documento WO 9512592; 3-metilsulfonil-benzoilguanidinas que tienen ciertos sustituyentes amino en la posición 4, tales como las descritas en el documento WO 9726253; indoloilguanidinas, tales como las descritas en el documento EP-A 622356 y en el documento EP-A 708091; indoloilguanidinas que tienen un sistema de anillo adicional fusionado, como por ejemplo de conformidad con lo descrito en el documento EP 787728; derivados de metilguanidina tales como los descritos en el documento WO 9504052; 1, 4-benzoxazinoilguanidinas, tales como las descritas en el documento EP-A 719766; 5-bromo-2-naftoilguanidinas, tales como las descritas en el documento JP 8225513; quinolin-4-carbonilguanidinas que tienen un radical fenilo en la posición 2, tales como las descritas en el documento EP-A 726254; cinamoílguanidinas, tales como las descritas en el documento JP 09059245; propenoilguanidinas que tienen un sustituyente naftaleno tales como las descritas en el documento JP 9067332; propenoilguanidinas que tienen sustituyentes indol tales como las descritas en el documento JP 9067340; o bien acroilguanidinas sustituidas con heteroarilo, tales como las descritas en el documento WO 9711055, y sus sales fisiológicamente tolerables. Inhibidores preferidos de NHE son los compuestos enfatizados como preferidos en las publicaciones mencionadas. Compuestos muy particularmente preferidos son cariporido (HOE642), HOE 694, EMD 96785, FR 168888, FR 183998, SM-20550, KBR-9032, y sus sales fisiológicamente tolerables. Se prefiere especialmente cariporido o bien otra sal fisiológicamente tolerable de N- (4-isopropil-3-metansulfonilbenzoil) guanidina. Ejemplos de clases de compuestos activos que tienen una actividad cardiovascular que puede combinarse terapéuticamente de manera provechosa con inhibidores de NCBE o bien que pueden combinarse con combinaciones de inhibidores de NCBE e inhibidores de NHE son bloqueadores de receptores beta, antagonistas del calcio, inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina, bloqueadores de receptor de angiotensina, diuréticos de bucle, diuréticos de tiazida, diuréticos de ahorro de potasio, antagonistas de la aldosterona, tales como los empleados, por ejemplo, para disminuir la presión sanguínea, y también glicósidos cardiacos o bien otros agentes que incrementan la fuerza de contracción en el tratamiento de insuficiencia cardiaca y de insuficiencias cardiacas congestivas, asi como antiarritnicos de las clases I-IV, nitratos, abridores de KATP, bloqueaaores de KAtp/ inhibidores del canal de sodio activable con veratridina, etc. Por ejemplo, los siguientes son adecuados: los beta-bloqueadores propanolol, atenolol, metoprolol; los antagonistas del calcio hidrocloruro de diltiazem, hidrocloruro de verapamil, nifedipina; los inhibidores de ECA captopril, enalapril, ramipril; trandolapril, quinapril, spirapril, de preferencia ramipril o trandolapril; los antagonistas de receptor de angiotensina II losartan, valsartan, telmisartan, eprosartan, tasosartan, candesartan, irbesartan; los diuréticos de bucle furosemida, piretanida, torasemida; los diuréticos de tiazida hidroclorotiazida, metolazona, indapamida; los diuréticos de ahorro de potasio amilorida, triamtereno, espironolactona; los glicósidos cardiacos digoxina, digitoxina, estrofantina; los antiarritmicos amiodarona, sotalol, bretilio, flecainida; el nitrato trinitrato de glicerol; los abridores de K+ (ATP) cromacalim, lemacalim, nocorandil, pinacidil, minoxidil; los inhibidores del canal de Na+ activable con veratridina. Como ejemplo de un componente de combinación especialmente provechoso con inhibidores de NCBE podemos mencionar los bloqueadores del canal de sodio no desactivante (canal de sodio activable con veratridina) . Las combinaciones de un inhibidor de NCBE con un bloqueador del canal de sodio no desactivante (canal de sodio activable con veratridina) son adecuadas para la profilaxis e infarto y reinfarto asi como el tratamiento de infarto, y también para el tratamiento de angina de pecho y la inhibición de arritmias cardiacas inducidas isquémicamente, taquicardia, y la formación y mantenimiento de fibrilación ventricular, las combinaciones de un inhibidor de NCBE con un bloqueador del canal de sodio no desactivante inhibe también de manera preventiva o bien disminuye en gran medida los procesos patofisiológicos en la formación de daño inducido isquémicamente. Debido a sus acciones protectores incrementadas contra situaciones hipóxicas e isquémicas patológicas, las combinaciones de conformidad con la presente invención de un inhibidor de NCBE con un bloqueador del canal de sodio no desactivante pueden emplearse como resultado de la inhibición mejorada del influjo de Na+ en la célula, como sustancias farmacéuticas para el tratamiento de todos los daños agudos o crónicos inducidos por isquemia o enfermedades inducidas primaria o secundariamente de esta forma. Esto se relaciona a su uso como sustancias farmacéuticas para intervenciones quirúrgicas, por ejemplo, en trasplante de órganos, en donde las combinaciones de un inhibidor de NCBE con un bloqueador del canal de sodio no desactivante puede emplearse tanto para la protección de los órganos en el donador antes y durante la remoción, como para la protección de órganos removidos, por ejemplo, también durante el almacenamiento de los mismos en fluidos de baño fisiológico, y también durante la transferencia al cuerpo del receptor. Las combinaciones de un inhibidor de NCBE con un bloqueador del canal de sodio no desactivante son también sustancias farmacéuticas valiosas, de acción protectora, cuando se efectúan intervenciones quirúrgicas angioplásticas, por ejemplo, en el corazón y también en vasos periféricos. De conformidad con su acción protectora contra daño inducido isquémicamente, la combinación de un inhibidor de NCBE con un bloqueador del canal de sodio no desactivante son también adecuadas como agentes farmacéuticos para el tratamiento de isquemias del sistema nervioso, particularmente del sistema nervioso central, en donde son adecuados para el tratamiento de apoplejía o de edema cerebral. Además, las combinaciones de conformidad con la presente invención de un inhibidor de NCBE con un bloqueador del canal de sodio no desactivante son también adecuados para el tratamiento de formas de choque tales como, por ejemplo, de choque alérgico, cardiogér.icos, hipovolémico y bacteriano. Además de la administración de una combinación fija, la invención se refiere también a la administración simultánea, separada o secuencial de inhibidores de NCBE de la fórmula I y/o de sus sales fisiológicamente tolerables con inhibidores de NHE y/o una sustancia activa adicional proveniente de otra clase de compuesto activo cardiovascular para el tratamiento de las enfermedades mencionadas arriba.
La invención se refiere además a una preparación farmacéutica que comprende a) un inhibidor de NCBE de la fórmula I y/o su sal fisiológicamente tolerable y un inhibidor de NHE y/o sus sales fisiológicamente tolerables; o bien b) un inhibidor de NCBE de la fórmula I y/o su sal fisiológicamente tolerable y además una sustancia activa de otra clase de compuesto activo cardiovascular y/o sus sales fisiológicamente tolerables; o bien c) un inhibidor de NCBE de la fórmula I y/o su sal fisiológicamente tolerable, un inhibidor de NHE y además una sustancia activa de otra clase de compuesto cardiovascular activo, y/o sus sales fisiológicamente tolerables. Mediante la administración combinada, el efecto de un componente de combinación puede ser potenciado por el otro componente respectivo, es decir, la acción y/o la duración de acción de una combinación o preparación de conformidad con la presente invención es mayor o más duradera que la acción y/o la duración de acción de los componentes individuales respectivos (efecto sinérgico) . En el caso de la administración combinada, esto provoca una disminución de la dosis de los componentes de combinación respectivos, en comparación con la administración individual. Las combinaciones y preparaciones de conformidad con la presente invención tienen por consiguiente la ventaja que las cantidades de compuesto activo a administrar pueden ser reducidas de manera significativa y se pueden eliminar o reducir en gran medida los efectos colaterales indeseables. La invención se refiere además a un paquete comercial, que comprende, como compuesto activo farmacéutico a) un inhibidor de NCBE de la fórmula I y un inhibidor de NHE y/o sus sales fisiológicamente tolerables; o bien b) un inhibidor de NCBE de la fórmula I y además una sustancia activa de otra clase de compuesto cardiovascular activo y/o sus sales fisiológicamente tolerables; o bien c) un inhibidor de NCBE de la fórmula I, un inhibidor de NHE y además una sustancia activa de otra clase de compuesto cardiovascular activo y/o sus sales fisiológicamente tolerables, en cada caso junto con instrucciones para el uso de estos compuestos activos en combinación para administración simultánea, separado secuencias en el tratamiento o la profilaxis de los síndromes antes mencionados, particularmente para el tratamiento de trastornos cardiovasculares. Las preparaciones farmacéuticas de conformidad con la presente invención pueden prepararse, por ejemplo, ya sea mediante la mezcla intensiva de los componentes individuales como polvos, o bien mediante la disolución de los componentes individuales en los solventes adecuados como por ejemplo un alcohol inferior y después mediante la remoción del solvente. La relación en peso entre inhibidor de NCBE e inhibidor de NHE o la sustancia que tiene una actividad cardiovascular en las combinaciones y preparaciones de conformidad con la invención es de 1:0.01 a 1:100, de preferencia de 1:0.01 a 1:10. La combinación y preparaciones de conformidad con la presente invención contienen un total de preferencia de 0.5 a 99.5% en peso, particularmente de 4 a 99% en peso de estos compuestos activos . Cuando se emplea de conformidad con la invención en mamíferos, de preferencia en seres humanos, las dosis de los varios componentes de compuestos activos varían, por ejemplo, dentro de un rango de 0.001 a 100 mg/kg/dia. Lista de abreviaturas: BCECF 2 ' , 7 '-bis (2-carboxietil) -5, 6-carboxifluoresceina CH2C12 diclorometano DC1 desorción-ionización química DMF N,N-dimetilformamida EA acetato de etilo (EtOAc) ES ionización por electrorocio FAB bombardeo de átomos rápidos HEP n-heptano mp punto de fusión NCBE intercambiador de cloruro/bicarbonato dependiente de sodio NHE intercambiador sodio/hidrógeno RT temperatura ambiente CNS sistema nervioso central Procedimiento general para la preparación de sulfonilcianamidas a partir de sulfonamidas El material inicial de sulfonamida se disuelve en 10 ml/mmol de acetonitrilo anhidro, 3 equivalentes molares de K2C03 y un equivalente molar de una solución 5 N de BrCN en acetonitrilo se agregan gota a gota y la mezcla se calienta bajo reflujo hasta la culminación de la conversión (tiempo de reacción típico: de 10 minutos a 6 horas) . La mezcla de reacción es después sometida a cromatografía en gel de silice sin tratamiento adicional. Ejemplos : Ejemplo 1: 4 '- (5-formil-4-metoxi-2-fenilimidazol-l-ilmetil) -3 '-metansulfonilbifenil-2-sulfonilcianamida a) cloruro de 2-bromo-5-metilbencensulfonilo 40 g de 4-bromotolueno se introducen lentamente en 250 ml de ácido clorosulfónico a una temperatura de -10° C con agitación. La mezcla es agitada a esta temperatura durante 30 minutos, se deja calentar a 0° C y se vacia en exceso de hielo. El producto es removido por filtración con succión y lavado con un poco de agua. Se seca en P4O?0 en vacio y se obtiene 63 g de un sólido incoloro sometido a reacción directamente después. b) ácido 2-bromo-5-metilbencensulfinico 37.6 g de sulfito de sodio se disuelven en 500 ml de agua y se calientan a una temperatura de 70° C. 62 g de cloruro de 2-bromo-5-metilbencensulfonilo se agregan en porciones a temperatura. Se agrega simultáneamente gota a gota una solución de NaOH acuosa 10 N de tal manera que el pH de la solución se mantenga entre pH=9 y pH=10. La mezcla se agita a una temperatura de 70° C durante 1.5 horas, y la solución es removida por filtración y subsecuentemente el pH es ajustado a 0 en un baño de hielo empleando una solución acuosa saturada de HCl. La mezcla es agitada durante 30 minutos, después el producto es removido por filtración, subsecuentemente lavado con un poco de agua y secado. 49.6 g de cristales blancos se obtienen, punto de fusión 120-122° C MS(ES) : 236 (M+H) + c) 2-bromo-5-metilbencensulfinato de sodio 49.6 g de ácido 2-bromo-5-metilbencensulfinico se disuelven en 400 ml de metanol y se tratan con una cantidad equimolar de NaOH en 50 ml de agua. La mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 3 horas, la solución es removida por filtración y subsecuentemente se remueven los solventes en vacio. Finalmente, se remueven residuos de agua de manera azeotrópica con 50 ml de tolueno. El residuo sólido es secado en P4O10 en vacio y 54.0 g de producto se obtienen. Punto de fusión 288-290° C (con descomposición) . d) 1-bromo-2-metansulfoni1-4-metilbenceno 54.0 g de 2-bromo-5-metilbencensulfinato de sodio se suspenden en 300 ml de DMF anhidra y se tratan con 45.7 ml de yoduro de metilo. La temperatura de la solución se eleva a 50° C en el transcurso de esto. La mezcla es agitada a una temperatura de 50° C durante 3 horas y se remueve la DMF en vacio. El residuo es agitado con 500 ml de agua, subsecuentemente agitado a una temperatura de 0° C durante 1 hora y removido por filtración. El producto es lavado con agua, secado y recristalizado a partir de 400 ml de HEP/250 ml de EA empleando carbón activado. 27.0 g de cristales incoloros se obtienen, punto de fusión 110-114° C. R (EA/HEP 1:4) = 0.09 MS(DCl): 250 (M+H)* e) l-bromo-4-bromometil-2-metansulfonilbenceno 9.9 g de l-bromo-2-metansulfonil-4-metilbenceno se recogen en 100 ml de clorobenceno, 77 mg de peróxido de benzoilo y 7.1 g de N-bromosuccinimida se agregan y la mezcla es sometida a reflujo durante 1 hora. El solvente es después removido en vacio, el residuo recogido en 100 ml de CH2C12 y la mezcla es lavada dos veces con 50 ml de una solución acuosa saturada de Na2C03 con 50 ml de agua. Se seca en Na2S04 y el solvente es removido en vacio. El residuo es recristalizado a partir de 80 ml de HEP/30 ml de EA y 6.9 g de sólido de un color amarillo pálido se obtienen, punto de fusión de 120-124° C. Rf(EA/HEP 1:2) = 0.38 MS(DC1):329 (M+H)+ f) 3- (4-bromo-3-metansulfonilbencil) -5-cloro-2-fenil-3H-imidazol-4-carbaldehido 1.0 g de 5-cloro-2-fenil-3H-imidazol-4-carbaldehido (Chem. Pharm. Bull. 1976, 24(5), 960), 1.6 g de l-bromo-4-bromometil-2-metansulfonilbenceno y 691 mg de K2C03 se agitan a temperatura ambiente durante 18 horas en 25 ml de DMF anhidra. La mezcla de la reacción es vaciada en 300 ml de una solución acuosa semisaturada de NaHC03 y extraída 3 veces con 150 ml de EA cada vez. El extracto es secado en Na2S0.;, y el solvente es removido en vacio. La cromatografía en gel de silice emplea EA/HEP 1:2 proporciona 1.2 g de un aceite incoloro. Rf (EA/HEP 1:2) = 0.16 MS(FAB): 454 (M+H) t g) tert-butilamida de ácido 4 ' - (4-cloro-5-formil-2-fenilimidazol-1-ilmetil) -3 '-metansulfonilbifenil-2-sulfónico 970 mg de 3- (4-bromo-3-metansulfonilbencil) -5-cloro-2-fenil-3H-imidazol-4-carbaldehido, 660 mg de N-tert-butil-2-dihidroxiboran-2-ilbencensulfonamida (J. Med. Chem. 1997, 40, 547), 24 mg de acetato de Pd(II) y 56 mg de trifenilfosfina son absorbidos en 13 ml de tolueno y 3.5 ml de etanol y se agrega 2.1 ml de una solución acuosa 2M de Na2C03. La mezcla de la reacción es sometida a reflujo durante 105 minutos, y después se permite su enfriamiento a temperatura ambiente y se absorbe en 200 ml de una solución acuosa semisaturada de 5 NaHC0. La mezcla es extraída 3 veces empleando 150 ml de EA cada vez, secada en NaS04 y el solvente es removido en vacio. La cromatografía en gel de silice empleando EA/HEP 1:2 proporciona 660 mg de un aceite incoloro. Rf(EA/HEP 1:2) = 0.12 MS(ES): 587 (M+H) + 10 h) 4 '- (4-cloro-5-formil-2-fenilimidazol-l-ilmetil) -3' - etansulfonilbifenil-2-sulfonamida 650 mg de tert-butilamida de ácido 4 ' - (4-cloro-5-formil-2- fenilimidazol-1-ilmetil) -3 ' -metansulfonilbifeni1-2-sulfónico se disuelven en 5.6 ml de ácido trifluoroacético y se inyecta 15 133 µl de anisol. La mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 8 horas, después los constituyentes volátiles son removidos en vacio. El residuo es absorbido otra vez en 20 ml de agua 3 veces y el agua es después removida en vacio. Finalmente, el residuo es suspendido 2 veces más en 30 ml de 20 tolueno cada vez y los constituyentes volátiles son removidos otra vez en vacio. 570 mg de un sólido de color amarillo pálido se obtiene, dicho sólido es sometido a reacción adicionalmente sin purificación debido a su solubilidad inadecuada. 25 Rf (EA/HEP 2:1) = 0.24 * ^«¿^^¿asáaa^^^ i) 4 ' - (5-formil-4-metoxi-2-fenilimidazol-l-?lmet?l) -3 ' -metansulfonilbifenil-2-sulfonamida 570 mg de 4 ' - (4-cloro-5-formil-2-fenilimidazol-2-ilmetil) -3 '-metansulfonilbifenil-2-sulfonamina y 430 mg de NaOH son sometidos a reflujo durante 8 horas en 11 ml de metanol. El solvente es removido en vacio, y el residuo es suspendido en 100 ml de una solución acuosa semisaturada de NaHC03 y extraído 3 veces empleando 100 ml de EA cada vez. El extracto es secado en Na2S0, el solvente es removido en vacio, y el residuo es sometido a cromatografía en gel de silice empleando EA/HEP 2:1. 80 mg de aceite incoloro se obtienen. Rf(EA/HEP 2:1) = 0.22 M?(ES):526 (M+H) + j ) 4 '- (5-formil-4-metoxi-2-fenilimidazol-l-ilmetil) -3 ' -metansulfonilbifenil-2-sulfonilcianamida 70 mg de 4 ' - (5-formil-4-metoxi-2-fenilimidazol-l-ilmetil) -3 ' -metansulfonilbifeni1-2-sulfonilbifenil-2-sulfonamida reaccionan de conformidad con el procedimiento general para la preparación de sulfonilcianamidas a partir de sulfonamidas (tiempo de reacción 30 minutos), y después de cromatografía en gel de silice empleando EA/MeOH 1:10, 50 mg de cristales sólidos son obtenidos, punto de fusión 210° C (con descomposición) . Rf (Ea/MeOH 1:10) = 0.27 IR (C=N) : 2178.1 cm"1 MS(ES): 551 (M+H) + Ejemplo 2 ' - ( 4-cloro-5- formil-2-fenilimidazol- l- ilmet? l) -3 metansulfonilbi fenil-2-sul fonilcianamida 6.5 g de 4 ' - (4-cloro-5-formil-2-fenilimidazol-l-ilmetil) -3 ' -metansulfonilbifenil-2-sulfonilcianamida (ejemplo lh) y 5.1 g de K2C03 son suspendidos en 123 ml de acetonitrilo anhidro y 2.5 ml de una solución 5 N de BrCN en acetonitrilo se inyectan. La mezcla es sometida a reflujo durante 155 minutos y, después de enfriamiento, la totalidad de la mezcla de la reacción es cromatografiada en gel de silice empleando EA/MeOH 10:1. 5.9 g de cristales incoloros son obtenidos, punto de fusión 220° C (con descomposición) . R (EA/MeOH 10:1) = 0.18 MS(ES): 555 (M+H)" Datos farmacológicos: Inhibición de intercambiador C1~/HC03~ dependiente Na+ (NCBE) en células endoteliales humanas Células endoteliales humanas (ECV-304) fueron desprendidas de botellas de cultivo con la ayuda de un amortiguador de tripsina/EDTA (0.05/0.02% en amortiguador de fosfato) y, después de centrifugación (100 g, 5 min), fueron absorbidas en una solución de sal amortiguada (mmol/1: 115 NaCl, 20 NH4C1, 5 KCl, 1 CaCl2, 1 MgS ¡, 20 ácido N- (2-h?droxiet?l) -piperazin-N-2-etansulfónico (HEPES) , 5 glucosa y 1 g/1 de albúmina sérica bovina; pH 7.4). Esta suspensión de células fue incubada a una temperatura de 37° C durante 20 minutos con 5 µM de BCECF-éster de acetoximetilo. Las células fueron después lavadas y resuspendidas en una solución de amortiguador sin sodio ni bicarbonato (mmol/1: 5 HEPES, 133.8 cloruro de colina, 4.7 KCl, 1.25 MgCl2, 0.97 K2HP04, 0.23 KH2PO4, 5 glucosa; pH 7.4). Para medición subsecuente de la fluorescencia en un FLIPR (Lector de placa de formación de imagen fluorescente) 100 µl de esta suspensión de célula con 20,000 células en cada caso fueron colocados con pipeta en cada pozo de una placa de microtitulación de 96 pozos y esta placa de microtitulación fue sometida a centrifugación (100 g, 5 min). En el FLIPR, se removieron después en cada caso 100 µl de solución de amortiguación a partir de una placa de microtitulación pretratada adicional y fueron colocados con pipeta en cada uno de los 96 pozos de la placa de medición.
Una solución de amortiguador que contenia bicarbonato y sodio (mmol/1: 5 HEPES, 93.8 NaCl, 40 NaHC03, 4.7 KCl, 1.25 CaCl2, 1.25 MgCl2, 0.97 Na2HP0, 0.23 NaH2P04, 5 glucosa; pH 7.4) que contenia 50 µM HOE 642 fue empleada para un control a 100%, es decir, una recuperación del pH intracelular (pH a través del NCBE. Para un control a 0%, es decir, ninguna recuperación de pHx, se empleó una solución de amortiguador que contenia sodio, exenta de bicarbonato (mmol/1: 5 HEPES, 133.8 NaCl, 4.7 KCl, 1.25 CaCl2, 1.25 MgCl2, 0.97 Na2HP04, 0.23 NaH2P04, 5 glucosa; pH 7.4) a la cual se agregó de la misma manera 50 µM de HOE 642. Los compuestos de conformidad con la invención fueron agregados a la solución que contenia sodio y que contenia bicarbonato en varias concentraciones. Después de la adición de las soluciones de amortiguador a las células acidificadas, cargadas de colorante en la placa de medición, se determinó la elevación de la intensidad de la fluorescencia que correspondía a una elevación del pH en cada pozo de la placa de microtitulación. Las características cinéticas fueron registradas en este caso a una temperatura de 35° C durante un periodo de 2 minutos. El incremento de las intensidades de fluorescencia para diferentes concentraciones de los compuestos de conformidad con la invención fue relacionado con los dos controles y a partir de esto se determinó la acción de inhibición de las sustancias. Resultados Actividad residual de NCBE en una concentración de inhibidor de 10 µM (en %) Compuesto de ejemplo No. 14.8 1 18.3 2 10 15 20 25

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Un compuesto de la fórmula I R(l) es hidrógeno, alquilo que tiene I, 2, 3, 4, 5, 6, 7 o 8 átomos de carbono o -C3H2a-fenilo, donde la porción fenilo está insustituida o sustituida por 1, 2 o bien 3 radicales idénticos o diferentes seleccionados dentro del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, CF3, metilo, metoxi, hidroxilo o bien NR(8)R(9); R(8) y R(9), independientemente entre ellos, son hidrógeno o alquilo que tiene 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono; a es cero, 1 o bien 2; o bien R(l) es -CbH2b-heteroarilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 átomos de carbono, donde la porción heteroarilo está insustituida o bien sustituida por 1, 2 o 3 radicales idénticos o diferentes seleccionados dentro del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, CF3, metilo, metoxi, hidroxilo o bien NR(10)R(11); R(10) y R(ll), independientemente entre ellos, son hidrógeno o alquilo que tiene 1, 2, 3 o bien 4 átomos de carbono; b es cero, 1 o bien 2; o bien R(l) es -CdH2-cicloalquilo que tiene 3, 4, 5, 6 o bien 7 átomos de carbono; d es cero, 1 o bien 2; R(2) y R(3), independientemente entre ellos, son hidrógeno, F, Cl, Br, I, CF3, -CN, -N02, CH2OR(17), C0-R(6) o bien O-R (7) ; R(17) es hidrógeno o alquilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono; R(6) es hidrógeno, alquilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5,6 ,7 u 8 átomos de carbono, OR(30) o fenilo insustituido o sustituido por 1, 2 o bien 3 radicales idénticos o diferentes seleccionados dentro del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, CF3, metilo, metoxi, hidroxilo o bien NR(31)R(32); R(31) y R(32) independientemente entre ellos, son hidrógeno o alquilo que tiene 1, 2, 3 o bien 4 átomos de carbono; R(30) es hidrógeno o alquilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono; R(7) es hidrógeno, alquilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono, o fenilo, insustituido o sustituido por 1, 2 o bien 3 radicales idénticos o diferentes seleccionados dentro del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, CF3, metilo, metoxi, hidroxilo o bien NR(12)R(13); R(12) y R(13) independientemente entre ellos son hidrógeno o alquilo que tiene 1, 2, 3 o bien 4 átomos de carbono; o bien R(7) es heteroarilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 átomos de carbono, insustituido o sustituido por 1, 2 o bien 3 radicales idénticos o diferentes seleccionados dentro del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, CF3, metilo, metoxi, hidroxilo o bien NR(14)R(15); R(14) y R(15) independientemente entre ellos, son hidrógeno o alquilo que tiene 1, 2, 3 o bien 4 átomos de carbono; R(2) y R(3), independientemente entre ellos, son alquilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono, cicloalquilo que tiene 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de carbono, o bien -C8H2g-fenilo, donde la porción fenilo está insustituida o sustituida por 1, 2 o bien 3 radicales idénticos o diferentes seleccionados dentro del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, CF3, metilo, metoxi, hidroxilo o bien NR(18)R(19); R(18) y R(19), independientemente entre ellos, son hidrógeno o 'alquilo que tiene 1, 2, 3 o bien 4 átomos de carbono; g es cero, 1 o bien 2; o bien R(2) y R(3) independientemente entre ellos son -CiH21-heteroarilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 átomos de carbono, donde la porción heteroarilo está insustituida o sustituida por 1, 2 o 3 radicales idénticos o diferentes seleccionados dentro del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, CF3, metilo, metoxi, hidroxilo o bien NR(20)R(21) ; R(20) y R(21), independientemente entre ellos, son hidrógeno o alquilo que tiene 1, 2, 3 o bien 4 átomos de carbono; 1 es cero, 1 o bien 2; o bien (R2) y R(3) independientemente entre ellos, son SOn-R(22) ; n es cero, 1 o bien 2; R(22) es alquilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono, cicloalquilo que tiene 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de carbono o bien -C?H2s-fenilo insustituido o bien sustituido por 1, 2 o 3 radicales idénticos o diferentes seleccionados dentro del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, CF3, metilo, metoxi, hidroxilo o bien NR(34)R(35) ; R(34) y R(35) independientemente entre ellos, son hidrógeno o alquilo que tiene 1, 2, 3 o bien 4 átomos de carbono; s es cero, 1 o bien 2; p es cero, 1 o bien 2; R(16) es alquilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono o fenilo, insustituido o sustituido por 1, 2 o 3 radicales idénticos o diferentes seleccionados dentro del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, CF3, metilo, metoxi, hidroxilo o bien NR(26)R(27); R(26) y R(27) independientemente entre ellos, son hidrógeno o alquilo que tiene 1, 2, 3 o bien 4 átomos de carbono; y sus sales fisiológicamente tolerables. Un compuesto de la fórmula I según lo reclamado en la reivindicación 1 en donde R(l) es hidrógeno, alquilo que tiene 1, 2, 3 o bien 4 átomos de carbono o bien -CaH2a-fenilo, en donde la porción fenilo está insustituida o sustituida por 1 o 2 radicales idénticos o diferentes seleccionados dentro del grupo que consiste de F, Cl, Br, CF3, metilo, metoxi, hidroxilo o bien NR(8)R(9); R(8) y R(9), independientemente entre ellos, son hidrógeno o metilo; a es cero o bien 1; o bien R(l) es heteroarilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 átomos de carbono insustituido o bien sustituido por un radical seleccionado dentro del grupo que consiste de F, Cl, Br, CF3, CH3, metoxi, hidroxilo o bien NR(10)R(11); R(10) y R(ll) independientemente entre ellos, son hidrógeno o metilo; o bien R(l) es -CdH2d-cicloalquilo que tiene 3, 4, 5, 6 o bien 7 átomos de carbono; d es cero o bien 1; R(2) y R(3), independientemente entre ellos, son hidrógeno, F, Cl, Br, CF3, -CN, -N02, CH2OR(17), C0- R(6) o bien 0-R(7) ; R(17) es hidrógeno o alquilo que tiene 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono; R(6) es hidrógeno, alquilo que tiene 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono, OR(30) o fenilo, insustituido o sustituido por 1 o 2 radicales idénticos o diferentes seleccionados dentro del grupo que consiste de F, Cl, Br, CF3, metilo, metoxi, hidroxilo o bien NR(31)R(32); R(31) y R(32) independientemente entre ellos, son hidrógeno o metilo; R(30) es hidrógeno o alquilo que tiene 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono; R(7) es hidrógeno, alquilo que tiene 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono, o fenilo, insustituido o sustituido por 1 o 2 radicales idénticos o diferentes seleccionados dentro del grupo que consiste de F, Cl, Br, CF3, metilo, metoxi, hidroxilo o bien NR(12)R(13); R(12) y R(13) independientemente entre ellos, son hidrógeno o metilo; o bien R(7) es heteroarilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 átomos de carbono, insustituido o sustituido por I o 2 radicales idénticos o diferentes seleccionados dentro del grupo que consiste de F, Cl, Br, CF3, metilo, metoxi, hidroxilo o bien NR(14)R(15); R(14) y R(15) independientemente entre ellos, son hidrógeno o metilo; o bien R(2) y R(3), independientemente entre ellos, son alquilo que tiene 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono, cicloalquilo que tiene 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de carbono, o bien -C8H2g-fenilo, donde la porción fenilo está insustituida o sustituida por 1 o 2 radicales idénticos o diferentes seleccionados dentro del grupo que consiste de F, Cl, Br, CF3, metilo, metoxi, hidroxilo o bien NR(18)R(19) ; R(18) y R(19), independientemente entre ellos, son hidrógeno o metilo; g es cero o bien 1; o bien R(2) y R(3) independientemente entre ellos, son heteroarilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 átomos de carbono, insustituido o sustituido por un radical seleccionado dentro del grupo que consiste de F, Cl, Br, CF3, metilo, metoxi, hidroxilo o bien NR(20)R(21) ; R(20) y R(21), independientemente entre ellos, son hidrógeno o metilo; o bien (R2) y R(3) independientemente entre ellos, son SOn-R(22) ; n es cero, 1 o bien 2; R(22) es alquilo que tiene 1, 2, 3 o bien 4 átomos de carbono, cicloalquilo que tiene 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de carbono o bien -C3H2s-fenilo, donde ia porción fenilo está insustituida o bien sustituida por 1 o 2 radicales idénticos o diferentes seleccionados dentro del grupo que consiste de F, Cl, Br, CF3, metilo, metoxi, hidroxilo o bien NR(34)R(35); R(34) y R(35) independientemente entre ellos, son hidrógeno o metilo; s es cero o bien 1; R(4) y S0p-R(16) , p es cero, 1 o bien 2; R(16) es alquilo que tiene 1, 2, 3 o bien 4 átomos de carbono o fenilo, insustituido o sustituido por 1 o 2 radicales idénticos o diferentes seleccionados dentro del grupo que consiste de F, Cl, Br, CF3, metilo, metoxi, hidroxilo o bien NR(26)R(27) ; R(26) y R(27) independientemente entre ellos, son hidrógeno o metilo; o bien sus sales fisiológicamente tolerables. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 y/o la reivindicación 2, en donde: R(l) es hidrógeno, alquilo que tiene 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono o fenilo, insustituido o sustituido por un radical seleccionado dentro del grupo que consiste de F, Cl, Br, CF3, metilo, metoxi, hidroxilo o bien NR(8)R(9); R(8) y R(9), independientemente entre ellos, son hidrógeno o metilo; o bien R(l) es heteroarilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 átomos de carbono, insustituido o sustituido por un radical seleccionado dentro del grupo que consiste de F, Cl, Br, CF3, metilo, metoxi, hidroxilo o bien NR(10)R(11); R(10) y R(ll) independientemente entre ellos, son hidrógeno o metilo; o bien R(l) es cicloalquilo que tiene 3, 4, 5, 6 o bien 7 átomos de carbono; R(2) y R(3), independientemente entre ellos, son hidrógeno, F, Cl, Br, CF3, -CN, -N02, C0-R(6) o bien O-R (7) ; R(6) es hidrógeno, alquilo que tiene 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono, OR(30) o fenilo, insustituido o sustituido por un radical seleccionado dentro del grupo que consiste de F, Cl, Br, CF3, metilo, metoxi, hidroxilo o bien NR(31)R(32) ; R(31) y R(32) independientemente entre ellos, son hidrógeno o metilo; R(30) es hidrógeno o alquilo que tiene 1, 2 o bien 3 átomos de carbono; R(7) es hidrógeno, alquilo que tiene 1, 2, 3 o bien 4 átomos de carbono o fenilo, insustituido o sustituido por un radical seleccionado dentro del grupo que consiste de F, Cl, Br, metilo, metilo, metoxi, hidroxilo o bien NR(12)R(13) ; R(12) y R(13) independientemente entre ellos son hidrógeno o metilo; o bien R(7) es heteroarilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 átomos de carbono, insustituido o sustituido por un radical seleccionado dentro del grupo que consiste de F, Cl, Br, metilo, metilo, metoxi, hidroxilo o bien NR(14)R(15); R(14) y R(15) independientemente entre ellos, son hidrógeno o metilo; o bien R(2) y R(3), independientemente entre ellos, son alquilo que tiene 1, 2, 3 o bien 4 átomos de carbono, cicloalquilo que tiene 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de carbono, o fenilo, insustituido o sustituido por un radical seleccionado dentro del grupo que consiste de F, Cl, Br, CF3, metilo, metoxi, hidroxilo o bien NR(18)R(19); R(18) y R(19), independientemente entre ellos, son hidrógeno o metilo; o bien R(2) y R(3) independientemente entre ellos son heteroarilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 átomos de carbono, insustituido o sustituido por un radical seleccionado dentro del grupo que consiste de F, Cl, Br, CF3, CH3, metoxi, hidroxilo o bien NR(20)R(21); R(20) y R(21), independientemente entre ellos, son hidrógeno o metilo; o bien (R2) y R(3) independientemente entre ellos, son SOn-R(22) ; n es cero o bien 2; R(22) es alquilo que tiene 1, 2, 3 o bien 4 átomos de carbono, cicloalquilo que tiene 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de carbono o fenilo, insustituido o sustituido por 1 o 2 radicales idénticos o diferentes seleccionados dentro del grupo que consiste de F, Cl, Br, CF3, metilo, metoxi, hidroxilo o bien NR(34)R(35); R(34) y R(35) independientemente entre ellos, son hidrógeno o metilo; p es cero o bien 2; R(16) es alquilo que tiene 1, 2, 3 o bien 4 átomos de carbono o fenilo, insustituido o sustituido por un radical seleccionado dentro del grupo que consiste de F, Cl, Br, CF3, metilo, metoxi, hidroxilo o bien NR(26)R(27) ; R(26) y R(27) independientemente entre ellos, son hidrógeno o metilo; o bien sus sales fisiológicamente tolerables. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1 a 3, en donde: R(l) es alquilo que tiene 1, 2, 3 o bien 4 átomos de carbono o fenilo insustituido o sustituido por un radical seleccionado dentro del grupo que consiste de F, Cl, CF3, metilo o metoxi; o bien R(D es heteroarilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 átomos de carbono, insustituido o sustituido por un radical seleccionado dentro del grupo que consiste de F, Cl, CF3, metilo o metoxi; o bien R(D es cicloalquilo que tiene 3, 4, 5, 6 o bien 7 átomos de carbono; R(2) y R(3), independientemente entre ellos, son hidrógeno, F, Cl, CF3, -CN, C0-R(6) o bien 0-R(7); R(6) es hidrógeno, alquilo que tiene 1, 2, 3 o bien 4 átomos de carbono, OR(30) o fenilo, insustituido o sustituido por un radical seleccionado dentro del grupo que consiste de F, Cl, CF3, metilo o metoxi; R(30) es hidrógeno, metilo o etilo; R(7) es hidrógeno, alquilo que tiene 1, 2, 3 o bien 4 átomos de carbono o fenilo, insustituido o sustituido por un radical seleccionado dentro del grupo que consiste de F, Cl, CF3, metilo o metilo; o bien R(7) es heteroarilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 átomos de carbono, insustituido o sustituido por un radical seleccionado dentro del grupo que consiste de F, Cl, Br, CF3, metilo o metoxi; o bien R(2) y R(3), independientemente entre ellos, son alquilo que tiene 1, 2, 3 o bien 4 átomos de carbono, cicloalquilo que tiene 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de carbono, o fenilo, insustituido o sustituido por un radical seleccionado dentro del grupo que consiste de F, Cl, CF3, metilo y metoxi; o bien R(2) y R(3) independientemente entre ellos, son heteroarilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 átomos de carbono, insustituido o sustituido por un radical seleccionado dentro del grupo que consiste de F, Cl, CF3, metilo o metoxi; o bien (R2) y R(3) independientemente entre ellos, son SOn-R(22) ; n es cero o bien 2; R(22) es alquilo que tiene 1, 2, 3 o bien 4 átomos de carbono o fenilo, insustituido o sustituido por 1 o 2 radicales idénticos o diferentes seleccionados dentro del grupo que consiste de F, Cl, CF3, metilo o metoxi; R(4) es S02-R(16) , R(16) es alquilo que tiene 1, 2, 3 o bien 4 átomos de carbono o fenilo, insustituido o sustituido por un radical seleccionado dentro del grupo que consiste de F, Cl, CF3, metilo o metoxi; o bien sus sales fisiológicamente tolerables. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1 a 4, en donde: R(l) es alquilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono, -CH2-cicloalquilo que tiene 3, 4, 5, 6 o bien 7 átomos de carbono, donde d es igual a cero, 1 o bien 2 o bien -CaH2a-fenilo, donde la porción fenilo está insustituida o sustituida por 1, 2 o 3 radicales idénticos o diferentes seleccionados dentro del grupo que consiste de F, Cl, •Br, I, CF3, metilo, metoxi, hidroxilo o bien NR(8)R(9); R(8) y R(9), independientemente entre ellos, son hidrógeno o alquilo que tiene 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono; a es cero, 1 o bien 2; R(2) es hidrógeno, F, Cl, Br, I, 0-R(7) o bien SOn-R(22); R(7) es hidrógeno, alquilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono o fenilo, insustituido o sustituido por 1, 2 o 3 radicales idénticos o diferentes seleccionados dentro del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, CF3, metilo, metoxi, hidroxilo o bien NR(12)R(13) ; R(12) y R(13) independientemente entre ellos son hidrógeno o alquilo que tiene 1, 2, 3 o bien 4 átomos de carbono; o bien n es cero, 1 o bien 2; R(22) es alquilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono, cicloalquilo que tiene 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de carbono o fenilo, o bien -C3H2s-fenilo insustituido o sustituido por 1, 2 o 3 radicales idénticos o diferentes seleccionados dentro del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, CF3, metilo, metoxi, hidroxilo o bien NR(34)R(35); R(34) y R(35) independientemente entre ellos, son hidrógeno o alquilo que tiene 1, 2, 3 o bien 4 átomos de carbono; s es cero, 1 o bien 2; R(3) es hidrógeno, -CN o C0-R(6); R(6) es hidrógeno, alquilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono o bien OR(30); R(30) es hidrógeno o alquilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono; R(4) es S0p-R(16) , p es cero, 1 o bien 2; R(16) es alquilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono o fenilo, insustituido o sustituido por 1, 2 o 3 radicales idénticos o diferentes seleccionados dentro del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, CF3, metilo, metoxi, hidroxilo o bien NR(26)R(27); R(26) y R(27) independientemente entre ellos, son hidrógeno o alquilo que tiene 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono; o bien sus sales fisiológicamente tolerables. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1 a 5, en donde: R(l) es -CaH2a-fenilo, en donde la porción fenilo está insustituida o sustituida por 1 o 2 radicales idénticos o diferentes seleccionados dentro del grupo que consiste de F, Cl, Br, CF3, metilo, metoxi, hidroxilo o bien NR(8)R(9) ; R(8) y R(9) independientemente entre ellos son hidrógeno o metilo; a es cero o bien 1; R(2) es F, Cl, Br o bien I; o bien 0(R7); R(7) es alquilo que tiene 1, 2, 3 o bien 4 átomos de carbono; R(3) es C0-R(6) ; R(6) es hidrógeno; R(4) es S02R(16) donde R(16) es alquilo que tiene 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono; o bien sus sales fisiológicamente tolerables. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1 a 6, en donde R(4) es SO:R(16) donde R(16) es igual a alquilo que tiene 1, 2, 3 o bien 4 átomos de carbono, particularmente metilo, o bien sus sales fisiológicamente tolerables. Un compuesto de la fórmula I, en donde los radicales R(l), R(2), R(3) y R(4) son de conformidad con lo definido en una o varias de las reivindicaciones 1 a 7 y el sustituyente bifenilo se encuentra enlazado como en la fórmula la o Ib, o bien sus sales fisiológicamente tolerables. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1 a 8, y/o sus sales fisiológicamente tolerables para su uso como agente farmacéutico. Una preparación farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula I de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1 a 8, y/o de una sal fisiológicamente tolerable del mismo. La preparación farmacéutica de conformidad la reivindicación 10, que contiene además una cantidad eficaz de un inhibidor de NHE y/o una sustancia activa de otra clase de compuesto activo cardiovascular, y/o sus sales fisiológicamente tolerables. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1 a 8 y/o sus sales fisiológicamente tolerables para su uso como inhibidor del intercambiador bicarbonato/cloruro dependiente del sodio. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1 a 8 y/o sus sales fisiológicamente tolerables para su uso en la terapia y/o profilaxis de infarto cardiaco, de angina de pecho, de enfermedades provocadas por condiciones isquémicas, de impulso respiratorio trastornado, de condiciones isquémicas del corazón, de condiciones isquémicas del sistema nervioso periférico y central y de apoplejía, de condiciones isquémicas de órganos periféricos y miembros, de enfermedades en las cuales la proliferación de células es una causa primaria o secundaria o bien en el tratamiento de estados de choque o bien para su uso en operaciones quirúrgicas y transplantes de órgano o bien para la conservación y almacenamiento de transplantes para propósitos quirúrgicos. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1 a 8, y/o sus sales fisiológicamente tolerables para su uso como agente antiaterosclerótico contra las complicaciones tardías de la diabetes, trastornos carcinomatosos, trastornos fibróticos o bien hipertrofia y/o hiperplasia de órgano. Una preparación farmacéutica de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 10 y/o en la reivindicación 11 para su uso en la terapia y/o profilaxis de infarto cardiaco, de angina de pecho, de enfermedades provocadas por condiciones isquémicas, de impulso respiratorio trastornado, de condiciones isquémicas del corazón, de condiciones isquémicas del sistema nervioso periférico y central y de apoplejía, de condiciones isquémicas de órganos periféricos y miembros, de enfermedades en las cuales la proliferación es una causa primaria o secundaria o bien para el tratamiento de estados de choques o bien para su uso en intervenciones quirúrgicas y transplantes de órgano o bien para la conservación y almacenamiento de transplantes para intervenciones quirúrgicas. Una preparación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 10 y/u 11 para su uso como antiaterosclerótico, agente contra complicaciones tardías de la diabetes, trastornos carcmomatosos, trastornos fibróticos asi como hipertrofia y/o hiperplasia de órganos.
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