MXPA01000125A - Parche que contiene esteroides, metodo para su obtencion y aplicacion. - Google Patents

Abstract

Compuesto adhesivo medicinal para la aplicacion percutanea de un estrogeno en combinacion con un gestageno, que contiene (a) 901 en peso de un copolimero de acrilato autoadhesivo, (b) 1-15% en peso de un polimero de acrilato filmogeno, que se caracteriza por el hecho de que contiene grupos funcionales de reaccion acida, (c) 1-30% en peso de aditivos que aumentan la adherencia, (d) 0,2-2,0% en peso de estrogeno y (e) 1-5% en peso de gestageno.

Description

PARCHE QUE CONTIENE ESTEROIDES , MÉTODO PARA SU OBTENCIÓN Y APLICACIÓN La presente invención se refiere a un compuesto médico para la aplicación percutánea de un estrógeno en combinación con un gestágeno.

En la aplicación cutánea de principios activos, se pretende lograr la acción sistémica de los medicamentos.

Debido a la permeabilidad limitada de la piel, se prefieren aquí sustancias que se aplican en dosis reducida (dosis diaria de hasta 10 mg) .

La aplicación cutánea resulta conveniente cuando, tras la administración oral, una gran proporción de principio activo es metabolizada al pasar por vez primera por las mucosas del conducto gastrointestinal, o es retenida por el hígado (efecto First-Pass) y/o cuando el principio activo posee un semi-período de plasma reducido. En cambio, resultan inadecuadas aquellas sustancias que poseen un elevado potencial alergizante así como aquellas que producen irritaciones locales. Si se cumplen los requisitos básicos, la aplicación cutánea constituye una alternativa de la administración oral.

La invención se refiere a un dispositivo que contiene principio activo, que libera uno o varios medicamentos, a una velocidad predeterminada, de forma continua durante un período determinado, en un lugar concreto. Un dispositivo de este tipo se caracteriza por un programa de tratamiento exacto y recibe el nombre de sistema terapéutico. Como el sistema según la invención se adhiere, como parche, sobre la piel, para lograr un efecto sistémico, se habla en este sentido de sistema terapéutico percutáneo (TTS) .

La invención se refiere a un preparado con elevado rendimiento, es decir que el preparado logra una elevada biodisponibilidad de los medicamentos. Esto se consigue reduciendo en gran medida la eliminación presistémica, sorteando el tracto digestivo, con la particularidad de que la eficacia de los medicamentos es independiente de la velocidad de vaciado del estómago y de la motilidad intestinal.

La acción de los medicamentos puede interrumpirse en cualquier momento con cierto retardo en el tiempo quitando sencillamente el preparado. La concentración de plasma puede ajustarse sin que se produzcan picos y valles en la zona terapéutica. Debido a ello, el preparado se caracteriza por la posibilidad de controlar el proceso de absorción.

El preparado según la invención tiene una elevada fiabilidad en lo que concierne el seguimiento del programa terapéutico por parte del paciente, ya que la frecuencia de aplicación se ha reducido fuertemente si se compara con la forma convencional oral. Además, puede reducirse por lo AaBHMMMM general la cantidad de principio activo aplicada. De este modo, se reducen también e incluso se evitan los efectos secundarios de dependencia de la dosis. Esto confiere una elevada seguridad terapéutica.

El estradiol, la estrona (estrógeno) y la progesterona (gestágeno) son las hormonas sexuales femeninas naturales. Las hormonas sexuales sirven para conformar las características sexuales primarias y secundarias. Influyen en el crecimiento y la estructura física así como en la economía hídrica y de los minerales. Además, las hormonas sexuales determinan la evolución del ciclo menstrual en la mujer.

Las hormonas sexuales naturales, sus derivados así como sus análogos estructurales se utilizan para la contracepción hormonal, para la terapia sustitutiva o para el tratamiento de diversas afecciones.

Uno de los campos principales de aplicación de las hormonas sexuales es el de la sustitución hormonal posterior a la menopausia. La sustitución sirve para prevenir las molestias del climaterio (sofocos, mareos, taquicardias, sudores, angustia, irritabilidad, reducción de la concentración, insomnios, etc) . Además, se pretenden evitar las alteraciones en los órganos sexuales y el aparato urinario, las alteraciones cardiovasculares debido a la hiperlipoproteinemia, atrofias cutáneas u osteoporosis así como otros síntomas patológicos. Para ello se administra un estrógeno combinado con un gestágeno.

Se pueden utilizar por ejemplo los siguientes estrógenos: 17-beta-estradiol, 17-alfa-estradiol, 17-beta-estradiol-cipionato, 17-beta-etilnilestradiol , 3,17-beta-estradiol-dienantato, 17-beta-estrandiolvalerato, 17-beta-estradiol-benzoato, 17-beta-estrandiolundecilato, 17-deacetilnorgestimato, norgestimato, mestranol y quinestrol . Los estrógenos mencionados se caracterizan por tener un grupo hidroxilo aromático o su éter.

Como el gestágeno natural progesterona presenta propiedades farmacocineticas insuficientes para la terapia sustitutiva se sintetizaron numerosos productos de transformación. Hay que mencionar aquí por ejemplo: 19-Norprogesterona, noretisteronacetato, noretisterona, estisterona, melengestrol, norgestrel, levonorgestrel, gestoden, hidroxiprogesteroncapronato, medroxiprogestoronacetato, etinodioldiacetato, 17-alfa-hidroxiprogesterona, megestrolacetato, lines-trenol, desogestrel, allilestrenol, cloromadinon y cloromadinoacetato. La estructura típica de la mayoría de los compuestos es una estructura 3-ceto-4-eno.

Si se administra oralmente el estradiol, sólo se absorberá en cantidad reducida debido a su mala solubilidad en agua. La proporción absorbida está sometida a un elevado efecto First-Pass. De este modo, se forman numerosos . ~..yyAy metabolitos que ya no poseen acción estrogénica y causan efectos secundarios. Además, la administración oral produce una fluctuación no fisiológica de la concentración hormonal en la sangre. Debido al efecto First-Pass, deben administrarse además elevadas cantidades de estradiol . Esto produce más efectos secundarios.

La aplicación ideal, en el caso de estradiol, sería una infusión intravenosa lenta. Sin embargo, esto no resulta practicable. Con la administración percutánea, se obtienen condiciones casi ideales. Se evita el efecto First-Pass y se consiguen concentraciones de plasma, que corresponden al nivel fisiológico de hormona en la sangre de una mujer antes de la menopausia (40-60 pg/ml) . Otra ventaja de la administración percutánea respecto de la aplicación oral consiste en que la dosis diaria se puede reducir a 50µg/día.

El riesgo principal que conlleva la administración post-menopáusica de estradiol, es la hiperestimulación del endometrio, unido a un elevado riesgo de hiperplasia y/o degeneración. Además, en caso de monoterapia con estradiol, aparecen cada vez más trastornos en la regla. Para reducir estos riesgos, es conveniente administrar el estradiol en combinación con un gestágeno. En la administración percutánea, se necesitan diariamente, para evitar una hiperplasia, aproximadamente 200-300 µg de noretisterionacetato o un equivalente adecuado. En comparación, en la administración peroral, se necesitan 0,7-1 mg/día ( iseman,m L.R. y McTavish, D., Transdermal Estradiol/Norethisterone : A Review of its Phar acological Properties and Clinical Use in Postmenopausal Women, Drug & Aging, vol. 4, n° . 3, 1994, 238-256).

Ya se conocen y se pueden obtener en el mercado (por ejemplo Estracomb®) sistemas terapéuticos percutáneos combinados con una composición para la aplicación percutánea de un estrógeno, en particular de estradiol, en combinación con un gestágeno, en particular norestisteronacetato. La desventaja es su estructura compleja. Así por ejemplo, Estracomb® contiene dos compartimentos que sirven de depósito de principio activo. Además, tiene una membrana de control para la administración controlada de principio activo. Debido al espacio que requieren los compartimentos, el sistema es muy grueso y resulta por lo tanto poco cómodo para llevar.

En la EP 0 695 177 Bl, se describen ejemplos de sistemas de matriz, de estrcutura sencilla, para la aplicación percutánea de estradiol en combinación con un gestágeno. En la WO 96/40087, se describe un sistema de matriz a base de un polímero de acrilato reticulado para la aplicación percutánea de estradiol .

Cuando se almacenan sistemas terapéuticos percutáneo que contienen esteroide, de tipo matriz, aparecen entre otros dos problemas de estabilidad: los principios activos pueden recristalizar o desintegrarse.

La recristalización se produce cuando se rebasa la concentración de saturación del principio activo correspondiente. El hecho de rebasar la concentración de saturación puede ser consecuencia de una alteración de modificación. Así por ejemplo, el estradiol al absorber agua de cristalización tiende a formar un semihidrato que, debido a su reducida solubilidad, se recristaliza. Existe además la posibilidad de formación de cristales mixtos. La solubilidad de estos cristales mixtos es inferior a la solubilidad de saturación de los diversos componentes. Debido a la recristalización, se reduce la actividad termodinámica y la tasa de permeación de los principios activos a través de la piel. Esto pone en peligro la eficacia terapéutica del preparado .

Para evitar la recristalización del estradiol, se describen varias posibilidades. El sistema descrito en la patente US-5.676.968 contiene en el compartimento con principio activo sustancias auxiliares que reciben el nombre de "inhibidores de cristalización" y que deben oponerse en principio al proceso de cristalización. En particular, se menciona aquí el dióxido de silicio y sustancias macromoleculares como la polivinilpirrolidona o sus copolímeros con vinilacetato. En la patente US 5.711.962 y en la WO 97/23227 se describe la adición de octil-dodecanol para evitar la cristalización. En la WO 96/05814, se describe un sistema que contiene glicerina anhidra como componente de la matriz. La glicerina anhidra se puede mezclar, en cualquier proporción con agua, es muy higroscópica y puede utilizarse como agente deshidratante. Si se almacena glicerina anhidra junto con semihidrato de estradiol, puede extraerle el agua de cristalización. La glicerina anhidra resulta por lo tanto un producto adecuado para evitar la recristalización durante el almacenamiento. En la WO 96/05815, se describe la adición de componentes minerales que ligan agua, a la matriz que contiene principio activo, evitándose de este modo la recristalización del semihidrato de estradiol; como componentes minerales se mencionan por ejemplo el anhidrato del sulfato de calcio, óxido de zinc, óxido de magnesio dióxido de silicio, silicagel, talco y otras sustancias. En la DE 42 37 453, se propone utilizar agentes secantes en el envase primario. La EP 0 186 019 Al describe la utilización de un polímero hinchable en agua para retardar la cristalización del principio activo existente por encima de su concentración de saturación. En la EP 0 695 177 Bl se describe un sistema que contiene estradiol en una concentración próxima a la saturación. La concentración de saturación se rebasa por absorción de agua al pegar sobre la piel, aumentándose de este modo la actividad termodinámica. En este caso, el alfa-tocoferol determina el grado de sobresaturación de la matriz hidratada y por consiguiente, la difusión del principio activo a través de la piel. El alfa- tocoferol sirve en este sentido para mejorar la solubilidad del principio activo y para evitar la recristalización durante el almacenamiento . tó j^j^^ Los esteroides (hormonas y corticoides) se descomponen más o menos fuertemente durante el almacenamiento, según las sustancias auxiliares utilizadas. Aquí hay que tener en cuenta diversos mecanismos de descomposición. De una parte, se producen reacciones de saponificación, que dan como resultado compuestos más hidrófilos y de otra parte, las reacciones de oxidación, que dan como resultados productos ineficaces. En particular, son muy sensibles los esteroides que presentan una estructura parcial 3-ceto-4-eno. Los responsables de esta inestabilidad son, entre otros, los grupos de reacción acida. Así por ejemplo en la WO 97/03629 se describe un sistema con un soporte, que no presenta ninguna función acida y tampoco las forma durante el almacenamiento. En la DE 195 48 332 Al, se describe un parche de hormona con noretisteronacetato, que posee una buena estabilidad al almacenamiento. En este caso, la estabilidad se logra utilizando una mezcla de polímeros determinada. En la WO 97/23227, se indica que la descomposición del noretisteronacetato depende del contenido de humedad de la matriz. Por consiguiente, resulta conveniente trabajar, durante la fabricación, con aire seco, incorporándose un agente secante (por ejemplo sulfato de sodio o de calcio) en el envase primario. Se indica además que la estabilidad del noretisteronacetato mejora si, durante la fabricación, se disuelve el principio activo en una mezcla de disolventes a base de metiletilcetona y etanol.

Además de los problemas de estabilidad mejorados, debe garantizarse la eficacia terapéutica del sistema terapéutico percutáneo. La eficacia terapéutica es función de la permeación de la piel . Para garantizar una permeación suficiente, se suelen utilizar los Enhancer. En la patente US-5.676.968 por ejemplo se describe la utilización de 1,2-propandiol y de isopropilmiristato para aumentar la permeación del estradiol. La EP 0 811 381 Al describe la utilización de alcoholes grasos, en combinación con un dietilenglicolcolmonoalquileter como Enhancer para el estradiol y el noretisteronacetato. La patente US 5.686.097 menciona la utilización de moniglicéridos y lactatoésteres para fomentar la penetración de una combinación de estrógeno/gestágeno .

La utilización de Enhacer no resulta sin embargo siempre exenta de problemas. Muchas de las sustancias utilizadas producen irritación cutánea. Para mitigar esta irritación, se utilizan muchas veces otras sustancias auxiliares. Hay que mencionar aquí por ejemplo glicerol y poligliceroleter . Además del efecto mitigante, el glicerol tiene asi mismo una acción positiva sobre la tasa de permeación. El aspecto desventajoso es que la glicerina reduce fuertemente la cohesión de la matriz de poliacrilato. El empeoramiento de la cohesión se traduce en un "tack" elevado, en un "pie frío" elevado, una transferencia de adhesivo a la lámina protectora o en la permanencia de residuos adhesivos sobre la piel, una vez que se ha quitado el sistema. Para mejorar en general la cohesión de sistemas, con un elevado contenido de componentes líquidos o plastificantes, se menciona en la patente US 5.306.503 la adición de los denominados fumógenos.

Lo que se pretendía con la presente invención era preparar un sistema terapéutico percutáneo, de estructura sencilla, un sistema de matriz, con una composición económica, para la aplicación percutánea de un estrógeno, en particular de estradiol, en combinación con un gestágeno, en particular noretisteronacetato, que garantiza una terapia medicamentosa efectiva de las molestias del climaterio.

Los sistemas de matriz se caracterizan por el hecho de que los principios activos están distribuidos finamente (disueltos o dispersados) en una matriz de polímero. La matriz hace las veces de depósito y tiene función adhesiva. Mientras en un sistema de membrana se regula la absorción percutánea de principio activo en gran medida mediante la membrana de control integrada, en los sistemas de matriz, es la piel la que realiza dicha función. La obtención de la matriz que contiene principio activo es muy sencilla.

El problema se resuelve con una composición autoadhesiva a base de poliacrilato para la aplicación percutánea según las características de la reivindicación principal. En las características de las subreivindicaciones, se podrán ver formas de realización ventajosas y preferidas.

Los compuestos a base de poliacrilato disponen de un potencial alergénico muy reducido y resultan por lo tanto adecuados para una aplicación duradera. La adherencia de los polímeros se debe solamente a la distribución de peso 5 molecular y a los monómeros utilizados.

Para la obtención de compuestos según la invención, a base de poliacrilato, se utiliza ácido acrílico y/o ácido alquilacrílico, en particular ácido metacrílico o sus 10 derivados, en particular los alquilésteres . Entre los alquilésteres del ácido acrílico y/o del ácido metacrílico, se prefieren aquellos que tienen de 1 a 18 átomos de carbono en el resto alquilo, en particular metil-, etil-, n-butil-, isobutil-, pentil-, 2-etilbutil- , n-hexil-, heptil-, n-octil-, 15 isooctil-, 2-etilhexil- , n-decil-, isodecil-, n-dodecil- y esterarilacrilato y/o -metacrilato. Además, en la estructura del polímero/copolímero puede haber otros comonómeros. Como ejemplo se pueden citar: acril- y/o metacrilamida, hidroxialquiléster y polialquilenglicoléster del ácido 20 acrílico y/o metacrílico, monómeros nitrogenados del ácido acrílico y/o metacrílico o sus sales, etileno, vinilacetato, vinilpropionato, vinilbutirato, vinilpirrolidona, cloruro de vinilo, viniltoluol, acrilnitrilo, estirol y similares. 25 Para la obtención de un sistema según la invención, se utiliza de preferencia un copolímero de acrilato, que contiene 2-etilhexilacrilato, vinilacetato, hidroxietilacrilato y glicidilmetacrilato.

Para garantizar la eficacia terapéutica, se utiliza glicerol como Enhancer. Además, hay que incorporar en la matriz glicerol en gran cantidad. Lo problemático es que el glicerol en grande cantidades reduce la cohesión de la matriz. 5 Para paliar este efecto, se añade a la base de acrilato otro polímero, de por si no adhesivo, pero que posee propiedades fumógenas muy buenas. Este polímero filmógeno ejerce una acción positiva sobre la cohesión de la matriz. Resultan muy adecuados los polímeros a base de ácido poliacrílico o ácido 10 metacrílico y sus esteres.

Para la obtención de un sistema según la invención, se utiliza un copolímero de acrilato filmógeno con 10-90% de ácido metacrílico y 10-90% en peso de metilmetacrilato. Lo 15 sorprendente es que la adición de los componentes de reacción acida no conduce a una mayor descomposición de la hormona incorporada con estrcutura parcial 3-ceto-4-eno. Esto se opone claramente a los resultados del ensayo descritos en relación con la WO 97/03629. La utilización del polímero 20 mencionado contribuye por el contrario a una mayor estabilidad. En la figura 1, se representa la influencia de Eudragit L100 sobre la formación de productos de descomposición del noretisteronacetato. Las vigas señaladas con los números 1-3 constituyen productos de descomposición 25 conocidos (Nordion, 6-beta hidroxinoretisteronacetato y norestisteron) . El eje z indica los tiempos de retención correspondientes, que corresponden al RP-HPLC realizado. El eje y indica los valores porcentuales para los productos de ßMmm ll t^?t descomposición formados, respecto de la superficie total en el cromatograma RP-HPLC. La segunda serie de la derecha, sobre el eje x, muestra que en una formulación que no contiene Eudragit LlOO, se forma la mayoría de los productos de descomposición. Al aumentar el contenido de Eudragit LlOO (de derecha a izquierda, de 1-10% Eudragit LlOO, referido a la masa seca) , disminuye la suma de los productos de descomposición. Los sistemas terapéuticos percutáneos se almacenaron durante dos meses a 40°C y con 75% de humedad relativa del aire. 10 Para mejorar la cohesión, se incorporan de preferencia sustancias aditivas, de preferencia iones metálicos como aluminio o titanio. 15 Si se reduce la adherencia de la matriz añadiendo el polímero filmógeno, esto se remediar incorporando resinas aglutinantes. Como agentes aglutinantes se pueden utilizar: resinas de colofonia, resinas de politerfeno, resinas de petróleo, resinas de Cumaron-Inden, resinas de terpenfenol, 20 resinas de hidrocarburos, resinas líquidas de polibuteno y similares para la obtención del compuesto según la invención.

A continuación se explica la invención tomando como base un ejemplo: 25 EJEMPLO: Se mezcla 1,4 g de estradiol, 7,5 g noretisteronacetato, 105 g de adhesivo de acrilato (Durotak® 387-2287) , 46 g de resina adhesiva (por ejemplo Hercolin® DE) , ü-MII-MA-fti-i 10 g Eudragit LlOO, 30 g de glicerina, 15 g de acetilacetona y 0,1 g de acetilacetonato de aluminio (4% en etilacetato) . La solución se aplica con una espátula sobre una lámina de poliéster siliconizada (por ejemplo Hostafan®) con un espesor de capa húmeda de 200 µm. La lámina húmeda se seca durante 30 minutos a 50°C y seguidamente se lamina con una lámina de poliéster (por ejemplo Hostafan®) . El peso por unidad de superficie de una lámina adhesiva de este tipo era de aproximadamente 80,4 g/m2. Utilizando una estampa adecuada, se cortaron del laminado sistemas terapéuticos percutáneos del tamaño deseado y se almacenaron para estudiar la estabilidad a diversas temperaturas .

Claims (11)

REIVINDICACIONES

1. Compuesto autoadhesivo medicinal para la aplicación percutánea de un estrógeno, en combinación con un gestágeno, que contiene (a) 25-90% en peso de un copolímero de acrilato autoadhesivo, (b) 1-15% en peso de un copolímero de acrilato filmógeno, que contiene 10-90% en peso de ácido metacrílico y 10-90% en peso de metilmetacrilato. (c) 1-30% en peso de aditivos de resina adhesiva que aumentan la adherencia, (d) 0,2-2,0% en peso de estrógeno y (e) 1-5% en peso de gestágeno.

2. Compuesto según la reivindicación 1, que se caracteriza por el hecho de que el copolímero de acrilato autoadhesivo contiene 2-etilhexilacrilato, vinilacetato, hidroxietilacrilato y glicidilmetacrilato.

3. Compuesto según la reivindicación 1, que se caracteriza por el hecho de que el copolímero de acrilato filmógeno contiene 10-90% en peso de ácido metacrílico y 10-90% en peso de metilmetacrilato.

4. Compuesto según la reivindicación 1, que se caracteriza por el hecho de que el aditivo que aumenta la adherencia es un derivado de la colofonia.

5. Compuesto según la reivindicación 1, que se caracteriza por el hecho de que el aditivo que aumenta la adherencia es una resina de politerpeno.

6. Compuesto según la reivindicación 1, que se caracteriza por el hecho de que contiene un aditivo que aumenta la cohesión.

7. Compuesto según la reivindicación 6, que se caracteriza por el hecho de que el aditivo que aumenta la cohesión es un ion metálico, de preferencia de aluminio o titanio .

8. Compuesto según la reivindicación 1, que se caracteriza por el hecho de que el estrógeno es un derivado del estradiol, en particular, 17-beta-estradiol .

9. Compuesto según la reivindicación 1, que se caracteriza por el hecho de que el estrógeno es un derivado de la norestisterona, en particular acetato de norestisterona .

10. Compuesto según la reivindicación 1, que se caracteriza por el hecho de que contiene 1-20% en peso de glicerina anhidra. -**

11. Aplicación del compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 8 para la obtención de un medicamento para la profilaxis y el tratamiento de las molestias del climaterio . 10 15 20 25 ^aáütt-H