MXPA00007217A - Inhibidores alfa-cetoamida de la proteasoma 20s - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a compuestos alfa-cetoamidaútiles para tratar desórdenes mediados por la proteasoma 20S en mamíferos que tienen la siguiente estructura.

Description

Inhibidores a-Cetoamida de la Proteasoma 20S Antecedentes de la Invención La proteinasa multicatalítica o la proteasoma es una estructura celular altamente conservada que es responsable de la proteólisis ATP-dependiente de la mayoría de las proteínas celulares (Coux, O., Tanaka, K. y Goldberg, A. 1996 Ann. Rev. Biochem. 65, 801-847). La proteasoma 20S contiene el núcleo catalítico del complejo y se ha cristalizado a partir de la arcaebacteria Thermoplasma acidophilum (Lowe, J., Stock, D., Jap, B., Zwicki, P., Bauminster, W. y Huber, R. 1995 Science 268, 553-539) y a partir de la levadura Saccharomyces cerevisiae (Groll, M., Ditzel, L, Lowe, J., Stock, D., Bochtler, M., Bartunik, HD y Huber, R. 1997 Nature 386, 463-471 ). A diferencia de la proteasoma arcaebacterial que inhibe básicamente a la quimotripsina, así como a la actividad proteolítica (Dahlmann, B., COP, F., L, Niedel, B., Pfeifer, G. 1989 FEBSLett. 251, 125-131 ; Seemuller, E., Lupas, A., Zuw, F., Zwickl, P y Baumeister, W. FEBS Lett. 359, 173, (1995) la proteasoma eucariótica contiene al menos cinco actividades proteolíticas identificables. Tres de estas actividades son similares en especificidad a la quimotripsina, tripsina y peptidilglutamil peptidasa. Las otras dos actividades descritas exhiben una preferencia para la penetración de los enlaces péptidos en el lado carboxilo de la cadena ramificada de aminoácidos (BrAAP) y hacia los enlaces péptidos entre la cadena corta neutral de aminoácidos (SnAAP) (Orlowski, M. 1990 Biochemistry 29, 10289-10297).

A pesar de que la proteasoma 20S contiene el núcleo proteolítico, no puede degradar proteínas in vivo a menos que forme un complejo con una capa 19S, en cualquiera de los extremos de su estructura, la cual por sí misma contiene múltiples actividades ATPasa. Esta estructura más grande se conoce como la proteasoma 26S y rápidamente degradará a las proteínas que hayan sido señaladas para degradación mediante la adición de múltiples moléculas del polipéptido 8.5-kDa, ubiquitin (revisado en Coux, O., Tanaka, K. y Goldberg, A. 1996 Ann. Rev. Biochem. 65, 801-847). Un número considerable de las funcionalidades derivadas del sustrato se han usado como inhibidores potenciales de la serina y la tiol proteasa. Varios de estos temas se han descrito como inhibidores de la proteasoma. Estos incluyen los aldehidos péptidos (Vinitsky, A., Michaud, C, Powers, J. y Orlowski, M. 1992 Biochemistry 31 , 9421-9428; Tsubuki, S., Hiroshi, K., Saito, Y., Miyashita, N., Inomata, M. y Kawashima, S. 1993 Biochem. Biophys. Res. Commun. 196,1195-1201 ; Rock, K, I., Gramm, C, Rothstein, L, Clark, K., Stein, R., Dick, L, Hwang, D. y Goldberg, A.L. (1994) Cell 78, 761-771 ) N-acetil-L-leucinil-L-leucinil-L-norleucinal (ALLN) y N-acetil-L-leucinil-1-leucinil-metional (LLM) con el inhibidor más potente de este tipo siendo N-carbobenzoxil-1-L-leucinil-L-leucinil-L-norvalinal (MG115). Otros reportes han descrito una serie de inhibidores dipéptidos que tienen valores IC50 en el rango de 10 a 100 nM (Iqbal, M., Chatterjee S., Kauer, J.C., Das, M., Messina, P., Freed, B., Biazzo, W y Siman, R. 1995 l-Med.Chem. 38, 2276-2277). Una serie de a-cetocarbonilo y dipéptidos derivados de éster borónico (Iqbai, M., Chatterjee, S., Kauer, J.C., Mallano, J.P., Messina, P.A., Reiboldt, A. y Siman, R. 1996 Bioorg. Med-Chem. Lett 6, 287-290) y epoxicetonas (Spattenstein, A., Leban, JJ., Huang J.J., Reinhardt, K.R., Viveros , O.H., Sigafoos, J. y Crouch, R. 1996 Tet. Lett. 37, 1434-1346) también se ha descrito que son inhibidores potentes de la proteasoma. Un compuesto diferente que inhibe especificidad en la actividad proteasoma inhibidora es el Lactacistin (Fenteany, G., Standaert, R.F., Lañe, W.S., Choi, S., Corey, E.K. y Schreiber, S.L. 1995 Science 268, 726-731) que es un metabolito Streptomyces. Esta molécula se descubrió originalmente por su habilidad para inducir un resultado neurita en una línea celular neuroblastoma (Omura, S., Matsuzaki, K., Fujimoto, T., Kosuge, K., Furuya, T., Fujita, S. y Nakagawa, A. 1991 J. Antibiot. 44, 117-118) y más tarde se demostró que inhibía la proliferación de varios tipos de células (Fenteany, G., Standaert, R. F., Reichard, G. A., Corey, E.J. y Schreiber, S. L. 1994 Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 91 , 3358-3362). Ahora se establece que la proteasoma es un sistema proteolítico extralisosomal principal involucrado en las rutas proteolíticas esenciales para diversas funciones celulares tales como la división celular, el procesamiento de antígenos y la degradación de las proteínas reguladoras de corta vida tales como los productos oncogénicos, los factores de transcripción y las ciclinas (Ciechanover, A. (1994) Cell 79, 13-21; Palombell, V. J., Rando, O.J., Goldberg, A.L. y Maniatis, T. 1994 Cell 78, 773-785). Por ejemplo, la forma activa de NF-?B es un heterodímero que consiste de una subunidad p65 y una p50. Esta última está presente en el citosol como un precursor inactivo (p105). El proceso proteolítico de la p105 para generar p50 ocurre vía la ruta de proteasoma- ubiquitin. Adicionalmente, las subunidades p50 y p65 procesadas se mantienen en el citosol como un enlace complejo inactivo para la proteína inhibidora l?B. Los estímulos inflamatorios tales como LPS activan el NF-?B mediante el inicio de la ruta de señalización que conduce a la degradación de l?B. Estas señales también estimulan el procesamiento de p105 en p50. Por lo tanto, se requieren dos eventos proteolíticos, ambos regidos por la ruta ubiquitin-proteasoma para la activación de señal inducida de NF-?B. La observación que la proteólisis proteasomal mediada por el ubiquitin juega un rol crítico en la activación de NF-?B que podría explotarse clínicamente por el uso de inhibidores dirigidos hacia la proteasoma. La activación anormal de NF-?B seguida por la estimulación de la síntesis citoquina se ha observado en varias enfermedades infecciosas e inflamatorias. La activación de NF-?B también es esencial para la angiogénesis y para la expresión de la adhesión de las moléculas (CAMs y selección), por lo tanto los inhibidores de proteasoma también pueden tener utilidad en el tratamiento de enfermedades asociadas con el sistema vascular. Está bien documentado que la ruta ubiquitin-proteasoma es crítica para la destrucción regulada de ciclinas que rigen la salida a partir de la mitosis y permiten a las células progresar a la fase siguiente del ciclo celular (Glotzer, M., Murria, A.W. y Kirschner, M. W. (1991 ) Nature 349, 132-138). Por lo tanto, la inhibición de la degradación de las ciclinas mediante el uso de los inhibidores de proteasoma causa la detención del crecimiento. Por tanto otra utilidad potencial de los inhibidores de proteasoma es su uso en el tratamiento de enfermedades que resultan de la aberrante división celular. Muchas clases de inhibidores peptídicos de la proteasoma 20S se han reportado en la literatura reciente. El grupo a-cetoamida se ha usado en los inhibidores de proteasa para numerosas indicaciones. Específicamente, una serie de a-cetocarbonilo y dipéptidos derivados del éster borónico (Iqbal, M., Chatterjee, S., Kauer, J. C, Mallamo, J.P., Messina, P.A., Reiboldt, A, y Siman, R. 1996 Bioorg. Med. Chem. Lett 6, 287-290) se han reportado como inhibidores potentes de la función proteasomal 20S. Los derivados del ácido 3-¡ndolopirúvico se han reivindicado como compuestos farmacéuticamente activos para el tratamiento de disturbios del sistema nervioso central (De Luca, et al WO 88/09789) a través de un mecanismo que modula los niveles de ácido cinurénico en el cerebro. A pesar de que se han descubierto varias composiciones que inhiben a cierto grado la proliferación celular, sigue existiendo la necesidad de compuestos más potentes que inhiban la proliferación celular vía la proteasoma 20S.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN Es un objeto de esta invención proporcionar un método para inhibir la proliferación celular en mamíferos usando una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición hasta ahora desconocida por sus propiedades de inhibición de la proliferación celular.

También es un objeto de esta invención proporcionar un método para el tratamiento de enfermedades que pueden afectarse mediante la inhibición de la función proteasomal. Además, es un objeto de esta invención proporcionar un método para el tratamiento de enfermedades proliferativas que opera mediante la inhibición de la función proteasomal. Es otro objeto de esta invención usar una cantidad terapéuticamente efectiva de las composiciones descritas en este documento para inhibir los desórdenes proliferativos celulares en humanos. Todavía otro objeto de esta invención es el uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de las composiciones descritas en este documento para inhibir la función proteasomal. En una modalidad, esta invención es una composición que tiene la fórmula: en donde X2 es Ar o Ar-X3, en donde X3 es -C=O, ó -CH2CO- y en donde A es fenilo, fenilo sustituido, indol, Índoles sustituidos y cualquier otro heteroarilo; R1 y R2 son cada uno individualmente seleccionados de las cadenas laterales de los a- aminoácidos naturales conocidos y los aminoácidos no naturales, hidrógeno, alquilo ramificado y lineal de 1-10 átomos de carbono, alquilo sustituido ramificado y lineal de 1-10 átomos de carbono, arilo, arilo sustituido, arilo sustituido ramificado y lineal de 1-10 átomos de carbono, alcoxiarilo, cicloalquilo de 3-8 átomos de carbono, heterociclo, heterociclo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido; Xi se selecciona de hidróxido, monoalquilamino, dialquilamino, alcóxido, arilcóxido y en donde X4 es hidróxido, arilamino, monoalquilamino, dialquilamino, alcóxido o arilalcóxido y R3 se selecciona de a-aminoácidos naturales conocidos, aminoácidos no naturales, hidrógeno, alquilo ramificado y lineal de 1-10 átomos de carbono, alquilo sustituido ramificado y lineal de 1-10 átomos de carbono, arilo, arilo sustituido, arilo sustituido ramificado y lineal de 1-10 átomos de carbono, alcoxiarilo, cicloalquilo de 3-8 átomos de carbono, heterociclo, heterociclo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido.

En otra modalidad, esta invención es un método para la inhibición del factor proteasa proteasomal en mamíferos que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición descrita anteriormente al mamífero. En otra modalidad, esta invención es una composición farmacéutica de la materia que comprende la composición de conformidad con la reivindicación 1 y uno o más excipientes farmacéuticos.

. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Esta invención es un método para la inhibición de los desórdenes de proliferación celular, enfermedades infecciosas y enfermedades inmunológicas en mamíferos y especialmente en humanos, usando composiciones que tienen la siguiente fórmula general: donde: X2 es Ar o Ar-X3 en donde X3 es -C=O, -CH2CO- o (CH2)n en donde n=0-2 y en donde Ar es fenilo, fenilo sustituido, indol, Índoles sustituidos y cualquier otro heteroarilo. R1 y R2 son cada uno independientemente seleccionados de las cadenas laterales de a-aminoácidos naturales conocidos y aminoácidos no naturales; hidrógeno, alquilo ramificado y lineal de 1-10 átomos de carbono, alquilo sustituido ramificado y lineal de 1-10 átomos de carbono, arilo y arilo sustituido, arilo sustituido ramificado y lineal de 1-10 átomos de carbono, alcóxiarilo, cicloalquilo de 3-8 átomos de carbono, heterociclo y heterociclo sustituido o heteroarilo y heteroarilo sustituido. R2 es preferiblemente biarilo o bifenilo. R1 es preferiblemente isobutilo. X1 se selecciona de -OH, mono o dialquilamíno, alcóxido, arilcóxido y en donde: X4 es -OH, arilamino, mono o dialquilamino, alcóxido o arílalcóxido y preferiblemente -OH R3 se selecciona de las cadenas laterales de a-aminoácidos naturales conocidos y aminoácidos no naturales, hidrógeno, sustituyentes de alquilo ramificado y alquilo lineal de 1-10 átomos de carbono, alquilo sustituido ramificado y lineal de 1-10 átomos de carbono, arilo y arilo sustituido, arilo sustituido ramificado y lineal de 1-10 átomos de carbono, alcoxiarilo, cicloalquílo de 3-8 átomos de carbono, heterociclo y heterociclo sustituido o heteroarilo y heteroarilo sustituido R3 es preferiblemente CO2H, CH2CO2H, (CH2)2CO2H, Arg, Lys, Asn, Gln, Asp, Glu, Phe y Nle. Las siguientes son definiciones para ciertos términos usados en este documento. "Halógeno" se refiere a átomos de fluór, bromo, cloro e iodo. "Hidroxilo" se refiere al grupo -OH. "Tiol" o "mercapto" se refiere al grupo -SH. "alquilo" se refiere a un grupo alquilo cíclico de cadena larga o ramificada de uno a diez átomos de carbono. Este término además se ejemplifica mediante dichos grupos como metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo, i-butilo (o 3-metilpropilo), ciclopropilmetilo, i-amilo, n-amilo, n-hexilo y similares. "Alquilo sustituido" se refiere a alquilo inferior como se describió incluyendo uno o más grupos tales como hidroxilo, tiol, alquiltíol, halógeno, alcoxi, amino, amido, carboxilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, acilo, carbocilo, arilo, arilo sustituido, ariloxi, hetarilo, hetarilo sustituido, aralquilo, heteroaralquilo, alquilo, alquenilo, alquilo, alquinilo, alquilo cícloalquilo, alquilo cicloheteroalquilo, ciano, dichos grupos pueden anexarse a cualquier átomo de carbono de la parte media del alquilo inferior. "Ariloxi" denota grupos -Oar, donde Ar es un arilo, arilo sustituido, heteroarilo o un grupo heteroarilo sustituido como se define posteriormente. ' "Amino" denota el grupo NRR', donde R y R' pueden ser independientemente hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, arilo, arilo sustituido, hetarilo o hetarilo sustituido como se define posteriormente o acilo. "Amido" denota el grupo -C(O)NRR', donde R y R' pueden sustituirse independientemente por hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, arilo, arilo sustituido, hetarilo, hetarilo sustituido como se define posteriormente. "Carboxilo" denota el grupo -C(O)OR, donde R puede ser independientemente hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, arilo, arilo sustituido, hetarilo, hetarilo sustituido y similares a los definidos. "Arilo" o "Ar" se refiere a un grupo carbocíclico aromático que tiene al menos un anillo aromático (por ejemplo, fenilo o bifenilo) o anillos múltiples condensados en el cual al menos un anillo es aromático (por ejemplo, 1 ,2,3,4-tetrahidronaftil, naftil, antril o fenatril). "Arilo sustituido se refiere" a arilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos funcionales, por ejemplo, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquiltio, acetileno, amino, amido, carboxilo, hidroxilo, arilo, ariloxi, heterociclo, hetarilo, hetarilo sustituido, nitro, ciano, tiol, sulfamido y similares. "Heterociclo" se refiere a un grupo carbocíclico aromático saturado o no saturado, que tiene un solo anillo (por ejemplo, morfolino, piridinil o furilo) o múltiples anillos condensados (por ejemplo, naftpiridilo, quinoxalilo, quinolinilo, indolizinilo o benzo[b]tienilo) y que tienen al menos un heteroátomo, tal como N, O u S, dentro del anillo, que puede ser opcionalmente sustituido y no sustituido con, por ejemplo, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquiltio, acetileno, amino, amido, carboxilo, hidroxilo, arilo, ariloxi, heterociclo, hetarilo, hetarilo sustituido, nitro, ciano, tiol, sulfamido y similares. "Heteroarilo" o "hetar" se refiere a un heterociclo en el cual al menos un anillo heterocíclico es aromático. Los heteroarilos preferidos son fenilo, fenilo sustituido, indol e Índoles sustituidos. "Heteroarilo sustituido" se refiere a un mono o poli heterociclo opcionalmente sustituido con uno o más grupos funcionales, por ejemplo, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquiltio, acetileno, amino, amido, carboxilo, hidroxilo, arilo, ariloxi, heterociclo, hetarilo, hetarilo sustituido, nitro, ciano, tiol, sulfamido y similares. "Cicloalquilo" se refiere a un grupo alquilo policíclico o cíclico divalente que contiene 3 a 15 átomos de carbono. "Cicloalquilo sustituido" se refiere a un grupo cicloalquilo que comprende uno o más sustituyentes con, por ejemplo, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alcoxi, alquiltio, acetileno, arilo, ariloxi, heterociclo, hetarilo, hetarilo sustituido, nitro, ciano, tiol, sulfamido y similares. Ejemplos de compuestos que pueden ser útiles en los métodos terapéuticos de esta invención y específicamente útiles como inhibidores de la función proteasomal se identifican en la Tabla 1 siguiente: Tabla I. Composiciones usadas para inhibir la proteasoma 51 52 53 54 55 56 57 58 S9 60 I 118 119 20 162 163 164 165 67 68 69 70 187 ipdol 188 indol 189 Ipdol 190 Indol 91 Indol 92 Ipdol 93 i Ipdol 194 195 196 197 198 199 200 201 Los compuestos anteriormente descritos son útiles en el tratamiento de enfermedades y desórdenes mediados por la proteasoma 20S tales como enfermedades antiproliferativas, cáncer, inflamación. Se prefiere que las composiciones de esta invención se usen para tratar desórdenes antiproliferativos y la inflamación. Se prefiere más que los compuestos de esta invención se usen para tratar enfermedades inflamatorias. Los compuestos de la presente invención son útiles para tratar los desórdenes en mamíferos mediados por la proteasoma 20S.

Los compuestos de esta invención pueden administrarse a mamíferos tanto profiláctica y terapéuticamente mediante cualquier protocolo de administración que sea capaz de proveer al menos un compuesto de esta invención a una proteasoma 20S. Ejemplos no limitantes de protocolos de administración útiles incluyen al protocolo oral, parenteral, cutáneo, transdérmico, rectal, nasal o mediante cualquier otro protocolo farmacéutico apropiado de administración de la composición que esté dentro del conocimiento de la persona experta en la técnica. Las composiciones de esta invención pueden administrarse en formas de dosis farmacéuticas apropiadas. La forma de dosis farmacéutica dependerá del protocolo de administración usado. El término de forma de dosis farmacéutica se refiere a artículos tales como tabletas, cápsulas, líquidos y polvos, que comprenden inhibidores de la proteasoma 20S de esta invención solos o en la presencia de uno o más excipientes farmacéuticos. La selección de aditivos tales como excipientes y adyuvantes una vez más dependerá del protocolo de administración elegido. Aquellos expertos en las técnicas farmacéuticas reconocerán una amplia variedad de formulaciones y vehículos para administrar las composiciones de esta invención. El protocolo de administración elegido para los compuestos de esta invención dictará en última instancia las formas y la composición finales de las formas de dosis farmacéuticas que comprenden los inhibidores de la proteasoma 20S de esta invención. Por ejemplo, la administración interna de los compuestos de esta invención se efectúa, oralmente en la forma de polvos, tabletas, cápsulas, pastas, bebidas, granulos o soluciones, suspensiones y emulsiones que pueden administrarse oralmente o en bolo, en alimento medicinal o en agua potable. La administración interna también puede completarse usando una formulación de liberación gradual que incluye aditivos tales como surfactantes o cápsulas cubiertas de almidón o usando una formulación de liberación rápida tales como una tableta liofilizada de disolución rápida. La administración cutánea se efectúa, por ejemplo, en la forma de parches transdérmicos, aerosol o cremas y pomadas. La administración parenteral se efectúa, por ejemplo, en la forma de inyecciones (intramuscular, subcutánea, intravenosa, intraperitonealmente) o mediante implantes. Las formas de dosis farmacéuticas apropiadas que incorporan los inhibidores de la proteasoma 20S de esta invención incluyen pero no se limitan a soluciones tales como soluciones para inyección, soluciones orales, concentrados para la administración oral después de la disolución, soluciones para usarse en la piel o en las cavidades corporales, formulaciones en pomadas o ungüentos, geles, emulsiones y suspensión para la administración cutánea u oral y para la inyección, preparaciones semi-sólidas, formulaciones en las cuáles el compuesto activo se incorpora en una base de crema o una base de emulsión de aceite en agua o agua en aceite, preparaciones sólidas tales como polvos, premezclas o concentrados, granulos, pildoras, tabletas, chocos, cápsulas, aerosoles e inhalantes y artículos conformados que contienen el compuesto activo. Las formas de dosis farmacéuticas que son soluciones pueden administrarse mediante inyección intravenosa, intramuscular y subcutáneamente. Las soluciones para la inyección se preparan al disolver el compuesto activo en un solvente apropiado y si es adecuado, agregando adyuvantes tales como solubilizantes, ácidos, bases sales estabilizantes, antioxidantes y preservativos. Las soluciones se retiran y se filtran en forma estéril. Alternativamente, las soluciones que incluyen las composiciones de esta invención pueden administrarse oralmente. Los concentrados de las composiciones de esta invención preferiblemente se administran oralmente solamente después de diluir el concentrado a la concentración de la administración. Las soluciones orales y los concentrados se preparan como se describió anteriormente en el caso de las soluciones para inyección. Las soluciones para uso en la piel se aplican por goteo, rozando, frotando, marcando o rociando. Estas soluciones se preparan como se describió anteriormente en el caso de soluciones para inyección. Los geles se aplican en la piel o se introducen en las cavidades corporales. Los geles se preparan mediante soluciones de tratamiento que se han preparado como se describió en el caso de las soluciones para inyección con tal cantidad de espesante que una sustancia clara de consistencia cremosa se forma o mediante cualquier otro medio conocido por algún experto en la técnica. Las formulaciones en pasta o ungüento son aplicadas en o rociadas en áreas limitadas de la piel, el compuesto activo penetra la piel y actúa sistémicamente. Las preparaciones de pasta y ungüento se preparan al disolver, suspender o emulsificar el compuesto activo en solventes apropiados o en mezclas de solventes que se toleran por la piel. Si es apropiado, se agregan otros adyuvantes tales como colorantes, aceleradores de la reabsorción, antioxidantes, estabilizadores ligeros y adhesivos.

Las emulsiones pueden administrarse oral, cutáneamente o en la forma de inyecciones. Las emulsiones son del tipo de agua en aceite o del tipo aceite en agua. Se preparan al disolver los inhibidores de la proteasoma 20S en la fase hidrofóbica o hidrofilíca y homogeneizando la fase con un solvente de la fase opuesta con la asistencia de adyuvantes apropiados tales como emulsificantes, colorantes, aceleradores de reabsorción, preservativos, antioxidantes, estabilizadores ligeros y substancias que incrementan la viscosidad. Las suspensiones pueden administrarse oralmente, cutáneamente o en forma de inyección. Se preparan mediante la suspensión del compuesto activo en un líquido apropiado con la adición de adyuvantes adicionales tales como agentes de humectación, colorantes, aceleradores de la reabsorción, preservativos, antioxidantes y estabilizadores ligeros. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden incluir uno o más aditivos en forma de aditivos farmacéuticamente aceptables. Aditivos útiles incluyen a los solventes, solubilizadores, preservativos, espesantes, agentes de humectación, colorantes, aceleradores de la reabsorción, antioxidantes, estabilizadores ligeros, adhesivos, substancias que aumentan la viscosidad, agentes de relleno, saborizantes, lubricantes y cualquier otra composición farmacéutica de aditivos conocida por el experto en la técnica. El aditivo puede ser un solvente tal como el agua, un alcohol tal como el etanol, butanol, alcohol bencílico, glicerol, propilenglicol, los polietilenglicoles, la N-metil-pirrolidona, alcanoles, los alcoholes aromáticos tales como el feniletanol, el fenoxietanol, esteres tales como el acetato de etilo, el acetato de butilo, el benzoato de benzilo, éteres como el alquilénglicol, éteres alquílicos tales como el dipropilenglicol mono-metil éter, el dietilenglicol mono-butil éter, cetonas tales como la acetona, la metiletil cetona, los hidrocarburos alifáticos y/o aromáticos, los aceites vegetales o sintéticos, la DMF, la dimetilacetamida, el 2,2-dimetil-4-oxi-metilen-1 ,3-dioxolano. Los siguientes aditivos pueden ser útiles como solubilizantes de las composiciones de esta invención: solventes que mejoran la solución del compuesto activo en el solvente principal o que previenen su precipitación. Ejemplos de los mismos son la polivinilpirrolidona, el aceite de castor polioxietilado, los esteres de sorbitan polioxietilados. Preservativos útiles son por ejemplo, el alcohol bencílico, el triclorobutanol, los esteres p-hidroxibenzoicos y el n-butanol. Los espesantes útiles incluyen espesantes inorgánicos tales como la bentonita, la sílice coloidal, el monoestearato de aluminio, los espesantes orgánicos tales como los derivados de la celulosa, los alcoholes polivinílicos y sus copolímeros, los acrilatos y los metacrilatos. Otros líquidos que pueden ser útiles en las formas de dosis farmacéuticas de esta invención son por ejemplo, los solventes homogéneos, las mezclas de solventes y los agentes de humectación que son típicamente, surfactantes. Los colorantes útiles son todos los colorantes que son no-tóxicos y que pueden disolverse o suspenderse. Los aceleradores útiles de la reabsorción son DMSO, aceites de rociado tales como miristato de isopropilo, pelargonato dipropilenglicol, aceites de silicón, esteres de ácidos grasos, triglicéridos, alcoholes grasos.

Antioxidantes útiles son sulfitos o metabisulfitos tales como metabilsufito de potasio, ácido ascórbico, butilhidroxitolueno, butilhidroxianisol, tocoferol. Un estabilizador ligero útil es el ácido novantisolico. Adhesivos útiles incluyen derivados de celulosa, derivados del almidón, poliacrilatos, polímeros naturales tales como alginatos, gelatina. Emulsificantes útiles incluyen los surfactantes no iónicos tales como aceite de castor polioxietilado, monooleato de sorbitan polioxietilado, monoestearato de sorbitan, monoestearato de glicerol, estearato de polooxietil, éteres de poliglicol alquilfenol, surfactantes amfolíticos tales como Di-Na N-lauril-beta-iminodipropionato o lecitina, surfactantes aníónicos, tales como Na-lauril sulfato, sulfatos de éter alcohol graso, la sal monoetanolamina de esteres ortofosfóricos de éter mono/dialquilpoliglicol, surfactantes catiónicos tales como cloruro de cetiltrimetilamonio. Sustancias de incremento de viscosidad útiles y sustancias que estabilizan una emulsión terapéutica incluyen carboximetilcelulosa, metilcelulosa y otra celulosa y derivados de almidón, poliacrilatos, alginatos, gelatina, goma Arábica, polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico, copolímeros de éter metil vinil y anhídrido maleico, polietilenglicoles, ceras, sílice coloidal o mezclas de las sustancias mencionadas. Para preparar las formas de dosis farmacéuticas sólidas, el compuesto activo se mezcla con aditivos apropiados, si es apropiado, con la adición de adyuvantes y la mezcla se formula si se desea. Ejemplos de aditivos inertes sólidos fisiológicamente aceptables incluyen el cloruro de sodio, carbonatos tales como el carbonato de calcio, los carbonatos de hidrógeno, los óxidos de aluminio, sílices, arcillas, dióxido de silicón coloidal o precipitado y fosfatos. Ejemplos de aditivos orgánicos sólidos incluyen azúcares, celulosa, alimentos tal como leche deshidratada, alimentos animales, cereales y almidones. Otros aditivos apropiados incluyen lubricantes y agentes de deslizamiento tales como estearato de magnesio, ácido esteárico, talco, bentonitas, desintegrantes tales como almidón o polivinilpirrolidona reticulada; enlazantes tales como almidón, gelatina o polivinilpirrolidona lineal y enlazantes secos tales como celulosa microcristalina. En las formas de dosis farmacéutica descritas en este documento, el compuesto activo puede presentarse en la forma de una mezcla con al menos uno de otro inhibidor de la proteasoma 20S. Alternativamente, o en adición, las formas de dosis farmacéutica de la invención pueden, además de al menos un inhibidor de la proteasoma 20S, incluir cualquier compuesto farmacéutico que es capaz de tratar cualquier enfermedad o desorden conocido en donde la administración de ambas sustancias crean efectos adversos no aceptables. Los métodos para el tratamiento de desórdenes y enfermedades mediadas por la proteasoma 20S comprenden la administración de una cantidad efectiva del compuesto seleccionado o combinaciones de los mismos, preferiblemente dispersos en una forma de dosis farmacéutica. Las formas de dosis farmacéutica listas para usarse de la invención contienen el compuesto activo en concentraciones a partir de 10 ppm al 20 por ciento en peso y preferiblemente a partir de 0.1 al 10 por ciento en peso. Las formas de dosis farmacéuticas de esta invención que se diluyen antes de la administración, preferiblemente contienen el compuesto activo en concentraciones a partir de 0.5 al 90 por ciento en peso y preferiblemente a partir de 5 a 50 por ciento en peso. En general, ha probado ser ventajoso administrar cantidades de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 100 mg del compuesto activo por kg de peso corporal por día para lograr resultados efectivos. La cantidad y la frecuencia de administración de las formas de dosis farmacéutica comprenden los inhibidores de la proteasoma 20S de esta invención que serán rápidamente determinados por un experto en la técnica dependiendo entre otros factores de la vía de administración, la edad y la condición del paciente. Estas unidades de dosis pueden administrarse de una a diez veces diariamente para una enfermedad crónica o aguda. No se esperan efectos toxicológicos inaceptables cuando los compuestos de la administración se administran de conformidad con la presente invención. Las formas de dosis farmacéutica que comprenden los inhibidores de la proteasoma 20S de esta invención se realizan siguiendo las técnicas convencionales de la farmacéutica involucrando la molienda, el mezclado, la granulación y la compactación, cuando es necesario para las formas en tabletas o la molienda, el mezclado y llenado para las formas en cápsulas de gelatina dura. Cuando se usa un aditivo líquido, la preparación estará en la forma de un jarabe, elíxir, emulsión o una suspensión acuosa o no acuosa. Dicha formulación líquida puede administrarse directamente o en una cápsula de gelatina suave. Si bien las composiciones descritas en este documento pueden administrarse como se describió anteriormente, se prefiere que el método de esta invención se logre mediante la administración oral del compuesto descrito en este documento. Cuando se selecciona la ruta de la administración oral, se requerirá una cantidad mayor del agente reactivo para producir el mismo efecto como una cantidad menor dada por ejemplo parenteralmente. De acuerdo con la buena práctica clínica, se prefiere administrar el compuesto de conformidad con este método en un nivel de concentración que produciría resultados terapéuticos efectivos sin causar ningún efecto colateral dañino. Las composiciones de esta invención también tienen utilidad no terapéutica. Las composiciones de esta invención son útiles como estándares analíticos para las pruebas del inhibidor de la proteasoma 20S.

Ejemplo 1 Los compuestos útiles en el método terapéutico de esta invención se preparan mediante métodos convencionales de química orgánica. Las referencias que pueden consultarse en la descripción de la técnica de la síntesis de estos compuestos incluyen Bodansky's "The Practice of Peptide Synthesis," Springer-Verlag, Primera Edición, 1984, "Protective Groups in Organic Synthesis," Segunda Edición, John Wiley and Sons, New York, 1991. Todas las uniones péptidas se logran a temperatura ambiente con agitación constante y suave. Las uniones péptidas y las separaciones se monitorean usando la prueba Kaiser para aminas. Xaa se refiere a cualquiera de los aminoácidos disponibles comercialmente que pueden comprarse pre-agregados a la resina MBHA. Yaa y Zaa se refieren a cualquiera de los aminoácidos disponibles comercialmente. Los compuestos de esta invención pueden prepararse mediante síntesis de péptidos en fase sólida (SPPS) en el procedimiento general que sigue: la resina Xaa-MBHA se pesa y se transfiere a un equipo de inyección con un filtro sinterizado. La resina se pre-dilata en DMF y posteriormente el grupo de protección N-terminal se remueve mediante tratamiento con piperidina al 30% en DMF por 30 minutos. Se remueve la solución de separación. La resina desprotegida se lava cinco veces con DMF, cinco veces con MeOH y posteriormente cinco veces con DMF. El aminoácido Yaa posteriormente puede unirse a la resina desprotegida usando una solución de Yaa en DMF conteniendo 3 equivalentes, cada uno de Yaa, reactivo de acoplamiento carboiimida y HOBT (hidroxi Benzotriazol). Pueden ser necesarios acoplamientos sucesivos con soluciones de Yaa para lograr eficiencias de acoplamientos que aprueben el examen Kaiser. La no protección del grupo N-terminal y la etapa de acoplamiento Yaa puede repetirse para acoplar un tercer aminoácido Zaa. La etapa de acoplamiento final usa un cetoácido, una carbodiimida y HOBT en DMF y esta etapa se repite hasta que el acoplamiento pasa la prueba Kaiser. La secuencia completa de péptidos en la resina, se seca bajo vacío por al menos seis horas y posteriormente penetra mediante tratamiento por 2.5 horas con 95/5 ácido trifluoroacético / agua o una solución recientemente preparada de ácido trifluoroacético al 90%, etanoditiol al 3%, tioanisolaal 5% y anisol al 2%. Los productos penetrados se recuperan mediante liofilización a partir de agua o trituración del dietileter. La pureza del producto se estima mediante TLC. Las muestras de péptidos seleccionadas se verifican mediante 1H NMR para confirmar la identidad del producto.

Ejemplo 2 En este ejemplo el (3'-ácido indolopirúvico)-N-bifenilalanina-D-Leu-Asp-OH se preparó de conformidad al método del Ejemplo 1.

La resina F-moc-N-Asp(Ot-Bu)-MBHA (20 mg) se pesó y transfirió a una jeringa equipada con un filtro sinterizado. La resina se pre-dilató en 1 ml de DMF por 30 minutos. El grupo de protección Fmoc (fluorenilmetiloxicarbonil) se removió mediante tratamiento con piperidina al 20% en DMF por 30 minutos. Se removió la solución de desprotección. La resina desprotegida se lavó cinco veces con DMF, cinco veces con MeOH y posteriormente cinco veces con DMF. El Fmoc-D-leu-OH se acopló a la resina desprotegida (1 eq) usando una solución de Fmoc-D-leu-OH (3 eq) en 1 ml de DMF que contiene carbodiimida (3 eq) y HOBT (hidroxi benzotriazol) (3 eq). Puede ser necesario un segundo o tercer acoplamiento con las soluciones de Fmoc-D-Leu-OH para lograr las eficiencias de acoplamiento que pasan la prueba Kaiser. La desprotección Fmoc y la etapa de acoplamiento de aminoácidos se repitió para acoplar la Fmoc-N-(4,4-bifenil)alanina. La etapa de acoplamiento final usa ácido indolopirúvico (5 eq), düsopropilcarbodümida (5 eq) y HOBT (5 eq) en DMF y esta etapa se repitió hasta que el acoplamiento pasó la prueba Kaiser. La secuencia péptida terminada o resina se secó bajo vacío por al menos seis horas y posteriormente penetró mediante tratamiento por 2.5 horas con 1 ml de 95/5 ácido trifluoroacético / agua o una solución recientemente preparada de ácido trifluoroacético al 90 %, tioanisol al 5%, etanoditiol al 3% y anisol al 2%. Los productos penetrados se recuperaron mediante liofilización a partir del agua o trituración del dietileter. La pureza del producto se estimó mediante TLC. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): d 6.5-7.7 (m, 14H), 4.5 (m, 1 H), 4.1 (m, 2H), 3.4 (m, 2H), 3 (m, H), 2.7 (m, 1 H), 1.1 - 1.5 (m, 3H), 0.5-0.9 (m, 6H).

Ejemplo 3 En este ejemplo, (3'-ácido ¡ndolopirúvico)-N-bifenilalanina-D-Leu-Asp-OH se preparó usando la Tecnología de Aguja Chiron Mimotopes. El primer residuo del aminoácido Xaa se agregó a 4-(hidroximetil)fenoxiacetamida) agujas de resina (5.7 µmol/aguja) mediante el acoplamiento de cada aguja en 800 µL de la solución de acoplamiento (100 mM de aminoácido, 100 mM de DIC, 10 mM de DMAP, % de DMF/CH2CI2) por dos horas. Las agujas posteriormente se enjuagaron con un lavado de DMF de 5 min, dos lavados de MeOH de 5 min y 15 minutos de secado con aire. La desprotección del grupo Fmoc se llevó a acabo por 30 min con 800 µl de piperidina al 20 % en DMF. Se repitieron los lavados de las agujas ( 1 lavado con DMF, 2 lavados de MEOH, 15 minutos de secado con aire). Se acopló el segundo residuo del aminoácido Yaa (100 mM de Yaa, 10 mM de DIC, 100 mM de HOBT e indicador azul de bromofenol en DMF) hasta que el color azul no se adhirió más a la superficie de la aguja. El acoplamiento se repitió como fue necesario. Posteriormente el ciclo de enjuague y los lavados de la desprotección Fmoc también se repitieron. El siguiente aminoácido Zaa se acopló al repetir los procedimientos de lavado y acoplamiento para el acoplamiento Yaa, repitiendo el acoplamiento si era necesario. El último residuo, el ácido indolopirúvico se acopló con 15 eq, 100 mM, 15 eq DIC, 15 eq HOBT e indicador azul de bromofenol en DMF. Repitiendo el acoplamiento si era necesario. Después del último lavado, las agujas naranjas se removieron de sus soportes y penetraron en tubos individuales de centrifugación de plástico de 2 ml con 1.5 ml de una solución recientemente preparada de ácido trifluoroacético al 90%, tioanisol al 5%, etanoditiol al 3% y anisol al 2% por 2.5 horas. Las agujas se removieron de los tubos y la mezcla se ventiló hasta cercana sequedad bajo una corriente de nitrógeno. Triturar con Et,2? y girar hacia abajo cada tubo. Esta etapa se repitió tres veces por tubo. Se colectaron los péptidos precipitados, se liofilizaron, pesaron y usaron. La pureza del producto se estimó mediante TLC. Los productos iniciales se coencapsularon y se compararon contra las muestras auténticas obtenidas en el Ejemplo 1.

Ejemplo 4 Los compuestos de esta invención preparados de conformidad con el método del Ejemplo 1 se probaron como sigue. La subunidad catalítica 20S de la proteasoma (también conocida como el complejo proteinasa multicatalítico) se purificó a homogeneidad a partir de cerebro de bovino de conformidad con los métodos publicados (Wilk S. y Orlowski, M 1983, 40 842 J. Neurochem). La actividad cimotríptica del complejo se midió mediante el incremento en la fluorescencia seguido de la penetración del sustrato péptido succinil-leucina-leucina-valina-tirosina-7-amino-4-metil cumarina. Las pruebas estándares in vitro consisten de 2 µg de proteasoma 20S, 0.1-100 µg/ml del inhibidor de proteasoma en 200 µl HEPES 50 mM, conteniendo sulfato dodecil de sodio al 0.1%, pH 7.5. La reacción proteolítica se inició mediante la adición de 50 µM del sustrato péptido fluorogénico y dejándolo progresar por 15 minutos a 37° C. La reacción se completó mediante la adición de 100 µl de 100 mM de estabilizador de acetato, pH 4.0. La velocidad de la proteólisis es directamente proporcional a la cantidad de la aminometilcumarina liberada que se midió mediante espectroscopia fluorescente (EX 370 nm, EM 430 nm). Los resultados de las pruebas del inhibidor de la proteasoma 20S se presentan en la Tabla II.

Tabla II Valores de IC 50 para la inhibición de la cimotripsina como actividad de la proteasoma 20S Los compuestos de esta invención preparados de conformidad con el método del Ejemplo 1 también se probaron como sigue. La subunidad catalítica 20S de la proteasoma (también conocida como el complejo proteinasa multicatalítico) se purificó a homogeneidad a partir de cerebro de bovino de conformidad con los métodos publicados (Wilk S. y Orlowski, M 1983, 40 842 J. Neurochem). La actividad tríptica del complejo se midió mediante el incremento en la fluorescencia seguida de la penetración del sustrato péptido CBZ-D-Ala-Leu- Arg-(7-amino-4-met¡l cumarina). La prueba estándar in vitro consiste de 2 µg de proteasoma 20S, 0.1-100 µg/ml del inhibidor de proteasoma en 200 ml de HEPES 50 mM, conteniendo sulfato dodecil de sodio al 0.1 %, pH 7.5. La reacción proteolítica se inició mediante la adición de 50 mM de sustrato péptido flurogénico y dejándolo progresar por 15 minutos a 37° C. La reacción se completó mediante la adición de 100 µl de 100 mM de estabilizador de acetato, pH 4.0. La velocidad de la proteólisis es directamente proporcional a la cantidad de la aminometilcumarina liberada que se midió mediante espectroscopia fluorescente (EX 370 nm, EM 430 nm). Los compuestos 1-207 se probaron para la inhibición de la actividad tríptica y activos como inhibidores a >10 µg/ml.

Ejemplo 5 Los compuestos de esta invención preparados de conformidad con el método del Ejemplo 1 también se probaron como sigue. La subunidad catalítica 20S de la proteasoma (también conocida como el complejo proteinasa multicatalítico) se purificó a homogeneidad a partir de cerebro de bovino de conformidad con los métodos publicados (Wilk S. y Orlowski, M 1983, 40 842 J. Neurochem). La actividad tríptica del complejo se midió mediante el incremento en la fluorescencia seguida de la penetración del sustrato péptido CBZ-D-Ala-Leu-Arg-(7-amino-4-metil cumarina). La prueba estándar in vitro consiste de 20 µg de proteasoma 20S, 0.1-100 µg/ml del inhibidor de proteasoma en 200 µl de HEPES 50 mM, conteniendo sulfato dodecil de sodio al 0.1%, pH 7.5. La reacción proteolítica se inició mediante la adición de 50 mM de sustrato péptido flurogénico y dejándolo progresar por 15 minutos a 37° C. La reacción se completó mediante la adición de 100 µl de 100 mM de estabilizador de acetato, pH 4.0. La velocidad de la proteólisis es directamente proporcional a la cantidad de la aminometilcumarina liberada que se midió mediante espectroscopia fluorescente (EX 370 nm, EM 430 nm). Los compuestos 1-207 se probaron para la inhibición de la actividad tríptica y activos como inhibidores a >10 µg/ml.

Ejemplo 6 Los compuestos de esta invención preparados de conformidad con el método del Ejemplo 1 también se probaron como sigue. La subunidad catalítica 20S de la proteasoma (también conocida como el complejo proteinasa multicatalítico) se purificó a homogeneidad a partir de cerebro de bovino de conformidad con los métodos publicados (Wilk S. y Orlowski, M 1983, 40 842 J. Neurochem). La actividad tríptica del complejo se midió mediante el incremento en la fluorescencia seguida de la penetración del sustrato péptido CBZ-D-Ala-Leu-Glu-(7-amino-4-metil cumarina). La prueba estándar in vitro consiste de 2 µg de proteasoma 20S, 0.1-100 µg/ml del inhibidor de proteasoma en 200 ml de HEPES 50 mM, conteniendo sulfato dodecil de sodio al 0.1 %, pH 7.5. La reacción proteolítica se inició mediante la adición de 50 mM de sustrato péptido flurogénico y dejándolo progresar por 15 minutos a 37° C. La reacción se completó mediante la adición de - ml de estabilizador de acetato 100 mM, pH 4.0. La velocidad de la proteólisis es directamente proporcional a la cantidad de la aminometilcumarina liberada que se midió mediante espectroscopia fluorescente (EX 370 nm, EM 430 nm). Los compuestos 1-207 se probaron para la inhibición de la actividad peptidilglutamil a 10 µg/ml. El compuesto 190 fue activo a 5 µg/ml.

Claims (28)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto que tiene la fórmula: de: X2 es Ar o Ar-Xa, en donde X3 es -C=O, -CH2CO- o (CH2)n donde n = 0-2 y en donde Ar es fenilo, fenilo sustituido, indol, índoles sustituidos y cualquier otro heteroarilo; Ri y R2 son cada uno individualmente seleccionados de cadenas laterales de a-aminoácidos naturales conocidos y aminoácidos no naturales, hidrógeno, alquilo ramificado y lineal de 1-10 átomos de carbono, alquilo sustituido ramificado y lineal de 1-10 átomos de carbono, arilo, arilo sustituido, arilo sustituido ramificado y lineal de 1-10 átomos de carbono, alcoxiarilo, cicloalquilo de 3-8 átomos de carbono, heterociclo, heterociclo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido. Xi se selecciona de -OH, monoalquilamino, dialquilamino, alcoxido, arilcoxido y en donde: X4 es hidroxido, arilamino, monoalquilamino, dialquilamino, alcóxido o arilalcóxido; R3 se selecciona de las cadenas laterales de a-aminoácidos naturales conocidos, aminoácidos no naturales, hidrógeno, alquilo ramificado y lineal de 1-10 átomos de carbono, alquilo sustituido ramificado y lineal de 1-10 átomos de carbono, arilo, arilo sustituido, arilo sustituido ramificado y lineal de 1-10 átomos de carbono, alcoxiarilo, cicloalquilo de 3-8 átomos de carbono, heterociclo, heterociclo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido.

2. La composición de conformidad con la reivindicación 1 , en donde X1 es

3. La composición de conformidad con la reivindicación 2, en donde X4 es -OH.

4. La composición de conformidad con la reivindicación 1 , en donde X4 es -OH.

5. La composición de conformidad con la reivindicación 4, en donde R1 se selecciona de alquilo ramificado de 1-10 átomos de carbono y sustituyentes alquilos no ramificados de 1-10 átomos de carbono.

6. La composición de conformidad con la reivindicación 1 , en donde X4 es -OH y R1 y R2 son cada uno individualmente seleccionados de las cadenas laterales de a-aminoácidos naturales conocidos, aminoácidos no naturales y sustituyentes de alquilo ramificado y alquilo lineal de 1-10 átomos de carbono.

7. La composición de conformidad con la reivindicación 6, en donde X3 se selecciona de -C=O, CH2CO- y (-CH2)n en donde n = 0-2.

8. La composición de conformidad con la reivindicación 7, en donde R3 se selecciona de CO2H, CH2CO2H, (CH2)2CO2H, Arg, Lys, Asn, Gln, Asp, Glu, Phe y NIc.

9. La composición de conformidad con la reivindicación 8, en donde Ar se selecciona de indol e indol sustituido.

10. La composición de conformidad de la reivindicación 8, en donde Ar se selecciona de fenilo y fenilo sustituido.

11. La composición de conformidad con la reivindicación 1 , en donde X3 es CH2CO y R1 es isobutilo.

12. La composición de conformidad con la reivindicación 1 , en donde X3 es -OH, R3 es H, X4 es H y Ar se selecciona del grupo que consiste de fenilo e indol.

13. La composición de conformidad con la reivindicación 11 , en donde Ar es indol, Ri es D-Leu (isobutilo), X1 es H y X3 es -OH.

14. La composición de conformidad con la reivindicación 13, en donde R2 es 2-NAP y R3 es Asp.

15. La composición de conformidad con la reivindicación 13, en donde R2 es 4,4'-BPA y R3 se selecciona del grupo que consiste de NIe, Asp, Asn, ß- Alanina, His y Arg.

16. La composición de conformidad con la reivindicación 1 , en donde Ar es indol, X3 se selecciona de -C=O y CH2CO, R3 se selecciona de biarilo y difenilo sustituido, Ri es isobutano, R3 es CH2CO2H y X4 es -OH.

17. La composición de conformidad con la reivindicación 1 , en donde Ar se selecciona de fenilo y fenilo sustituido, X3 se selecciona de -C=O y -CH2CO, R2 se selecciona de biarilo y bifenilo, R1 es isobutilo, R3 es CH2CO2H y X4 es -OH.

18. La composición de conformidad con la reivindicación 1 , en donde Ar es indol, X3 es CH2CO, R2 es 4,4'-bifenilo, R1 es isobutilo, R3 es CH2CO2H y X4 es -OH.

19. Una sal catiónica de la composición de conformidad con la reivindicación 1.

20. Una sal acida de adición de la composición de conformidad con la reivindicación 1.

21. El uso de una cantidad efectiva de la composición de conformidad con la reivindicación 1 , para inhibir el cáncer en un mamífero.

22. El uso de la composición de conformidad con la reivindicación 21 , en donde la cantidad efectiva oscila entre aproximadamente 0.001 a aproximadamente 100 mg/kg de peso del mamífero.

23. El uso de la composición de conformidad con la reivindicación 21 , que se administra a un mamífero que padece desórdenes autoimnunes seleccionados del grupo que consiste de lupus, MS, ARD y artritis.

24. El uso de la composición de conformidad con la reivindicación 23, en donde el desorden es RA.

25. El uso de la composición de conformidad con la reivindicación 21 , en donde el mamífero es un humano.

26. Una composición farmacéutica que comprende la composición de conformidad con la reivindicación 1 y uno o más excipientes farmacéuticos.

27. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 26, en donde la composición farmacéutica está en la forma de una solución.

28. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 26, en donde la composición farmacéutica está en la forma de una tableta.