MXPA00003633A - Uso de tiazolidinodionas para el tratamiento de la hiperglucemia - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a un método para el tratamiento de la hiperglucemia, en donde los niveles de glucosa en plasma están en la escala de normal elevada a<126 mg/dl, cuyo método comprende administrar una cantidad efectiva no tóxica y farmacéuticamente aceptable de un sensibilizador de insulina, a un mamífero que necesita de la misma.

Description

USO DE TIAZOLIDINODIONAS PARA EL TRATAMIENTO DE LA HIPERGLUCEMIA MEMORIA DESCRIPTIVA Esta invención se refiere a un método de tratamiento novedoso, en particular a un método para el tratamiento y/o profilaxis de una cierta hiperglucemia especificada. La solicitud de patente europea, No. de publicación 0,306,228, se refiere a ciertos derivados de tiazolidinodiona descritos por tener actividad hipoglucémica e hipolipidémica. Una tiazolidinodiona particular descrita en el documento EP 0306228 es 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-pirid¡l)amino)etoxi]benc¡l]-tiazolidino-2,4-diona (denominada en lo consecutivo como "compuesto (I)"). El documento WO94/05659 describe ciertas sales del compuesto (I) que incluyen la sal de maleato. El compuesto (I) es un ejemplo de una clase de agentes antihiperglucémicos conocidos como "sensibilizadores de insulina" (o "¡ncrementadores de la acción de insulina"). En particular, el compuesto (I) es un sensibilizador de insulina de tiazolidinodiona. Las solicitudes de patente europea, Nos. de publicación: 0008203, 0139421 , 0032128, 0428312, 0489663, 0155845, 0257781 , 0208420, 00177353, 0319189, 0332331 , 0332332, 0528734, 0508740; solicitud de patente internacional, números de publicación 92/18501 , 93/02079, 93/22445 y patente de E.U.A. números 5104888 y 5478852, describen también ciertos sensibilizadores de insulina de tiazolidinodiona. Otra serie de compuestos reconocidos generalmente por tener actividad de sensibilizador de insulina, son aquellos tipificados por los compuestos descritos en las solicitudes de patente internacional, Nos. de publicación WO93/21166 y WO94/01420. Estos compuestos son referidos en la presente como "sensibilizadores acíclicos de insulina". Otros ejemplos de sensibilizadores acíclicos de insulina, son aquellos descritos en la patente de E.U.A. número 5232945, y las solicitudes de patente internacional números de publicación WO92/03425 y WO91/19702. Ejemplos de otros sensibilizadores de insulina, son aquellos descritos en la solicitud de patente europea, número de publicación 0533933, publicación de solicitud de patente japonesa No. 05271204 y patente de E.U.A. No. 5264451. El reporte del Expert Committee of the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus (Diabetes Care, vol. 20(7), 1997, 1183-1197), establece que la diabetes de tipo 2 se caracteriza por niveles de glucosa en plasma en ayuno > 126 mg/dl (en donde el ayuno se define como la falta de consumo calórico durante por lo menos 8 horas). Se describe también cómo el desarrollo de la diabetes ocurre comúnmente durante un período de varios años, caracterizado por un aumento en los niveles de glucemia en suero en ayuno desde niveles considerados generalmente como normales - niveles de glucosa en plasma de aproximadamente 110 mg/dl - hasta la hiperglucemia establecida característica de la diabetes franca de tipo 2. El reporte se refiere también a etapas metabólicas intermedias entre la homeostasis normal de la glucosa y la diabetes, incluyendo tolerancia deteriorada a la glucosa y glucosa en ayuno deteriorada. Se sabe a partir del documento EP0306228, que el compuesto (I) es útil en la profilaxis de la hiperglucemia, y por lo tanto para el tratamiento de la tolerancia deteriorada a la glucosa. La publicación de patente internacional, No. de publicación WO95/07694, describe también que la tiazolidinodiona se puede usar para tratar la tolerancia deteriorada a la glucosa para prevenir o retardar el inicio de la diabetes mellitus de tipo 2. Sin embargo, los documentos EP0306228 y WO95/07694 no mencionan el tratamiento de alguna gama especificada de glucemias. Se indica que el compuesto (I) provee un efecto particularmente benéfico en el control de la glucemia en la escala de hiperglucemias de normal elevada a <126 mg/dl, retardando o previniendo de esta manera la elevación adicional de la hiperglucemia. Por consiguiente, la invención provee un método para el tratamiento de la hiperglucemia, especialmente la hiperglucemia en ayuno, en donde los niveles de glucosa en plasma están en la escala de normal elevada hasta <126 mg/dl, cuyo método comprende administrar una cantidad efectiva no tóxica y farmacéuticamente aceptable de un sensibilizador de insulina, a un mamífero que necesita de la misma. Por consiguiente, la invención provee un método para mejorar el control de la glucemia en condiciones caracterizadas por hipergiucemia, especialmente la hipergiucemia en ayuno, en donde la mejora se provee en hiperglucemias en donde los niveles de glucosa en plasma están en la escala de normal elevada a <126 mg/dl, retardando o previniendo de esta manera la elevación adicional de la hipergiucemia, cuyo método comprende administrar una cantidad efectiva no tóxica y farmacéuticamente aceptable de un sensibilizador de insulina, a un mamífero que necesita de la misma. En otro aspecto más, la invención provee un método para la profilaxis de la hipergiucemia, especialmente la hipergiucemia en ayuno, en donde los niveles de glucosa en plasma están en la escala de >126 mg/dl, cuyo método comprende administrar una cantidad no tóxica y farmacéuticamente aceptable de un sensibilizador de insulina, a un mamífero que necesita de la misma. Un grupo particular de las condiciones definidas en la presente, además de caracterizarse por hipergiucemia en ayuno, en donde los niveles de glucosa en plasma están en la escala de normal elevada a <126 mg/dl, se caracteriza además por hipergiucemia en donde los niveles de glucosa en plasma consecutivos a una prueba de tolerancia a la glucosa oral, están en la escala de <140 mg/dl. Otro grupo de las condiciones definidas en la presente, además de caracterizarse por hipergiucemia en ayuno en la escala de normal elevada a <126 mg/dl, se caracteriza además por hiperglucemias en donde los niveles de glucosa en plasma consecutivos a una prueba de tolerancia a la glucosa oral, están en la escala de 140 a <200 mg/dl. Un sensibilizador de insulina adecuado es un sensibilizador de insulina de tiazolidinodiona. Un sensibilizador de insulina de tiazolidinodiona adecuado es el compuesto (I), o una forma tautómera del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Otros sensibilizadores de insulina de tiazolidinodiona adecuados incluyen (+)-5-[[4-[(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-1-benzopiran-2-il)metox¡]fenil]metil]-2,4-tiazolidinodiona (o troglitazona), 5-[4-[(1-metilciclohex¡l)metoxi]bencil]tiazolidino-2,4-d¡ona (o ciglitazona), 5-[4-[2-(5-etilp¡ridin-2-il)etoxi]benc¡l]tiazol¡dino-2,4-d¡ona (o pioglitazona) o 5-[(2-bencil-2,3-dihidrobenzop¡ran)-5-ilmetil)t¡azolidino-2,4-diona (o englitazona). En un aspecto particular, el método comprende la administración de 2 a 12 mg del compuesto (I), especialmente cuando se administra por día. Particularmente, el método comprende la administración de 2 a 4, 4 a 8 u 8 a 12 mg del compuesto (I) por día. Particularmente, el método comprende la administración de 2 a 4 mg del compuesto (I), especialmente cuando se administra por día. Particularmente, el método comprende la administración de 4 a 8 mg, tal como mayor de 4, por ejemplo, 4.1 a 8 mg del compuesto (I), especialmente cuando se administra por día. Particularmente, el método comprende la administración de 8 a 12 mg del compuesto (I), especialmente cuando se administra por día. Preferiblemente, el método comprende la administración de 2 mg del compuesto (I), especialmente cuando se administra por día. Preferiblemente, el método comprende la administración de 4 mg del compuesto (I), especialmente cuando se administra por día. Preferiblemente, el método comprende la administración de 8 mg del compuesto (I), especialmente cuando se administra por día. Se entenderá que el sensibilizador de insulina, tal como el compuesto (I), se administra en una forma farmacéuticamente aceptable, incluyendo derivados farmacéuticamente aceptables tales como sales, esteres y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, según sea apropiado. Las formas de sal farmacéuticamente aceptables adecuadas de los sensibilizadores de insulina, tales como el compuesto (I), incluyen aquellos descritos en las patentes y solicitudes de patente mencionadas anteriormente, tales como en los documentos EP 0306228 y WO94/05659 para el compuesto ( - Una sal farmacéuticamente aceptable preferida del compuesto (I) es un maleato. Las formas solvatadas farmacéuticamente aceptables adecuadas de los sensibilizadores de insulina, tales como el compuesto (I), incluyen aquellas descritas en las patentes y solicitudes de patente mencionadas anteriormente, tales como en los documentos EP 0306228 y WO94/05659 del compuesto (I), en particular hidratos.

Los sensibilizadores de insulina, tales como el compuesto (I) o, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, se pueden preparar usando métodos conocidos, por ejemplo, los descritos en las patentes y solicitudes de patente mencionadas anteriormente, tales como los documentos EP 0306228 y WO94/05659 para el compuesto (I). Las descripciones de las patentes y solicitudes de patente mencionadas anteriormente, tales como los documentos EP 0306228 y WO94/05659, se incorporan en la presente como referencia. Los sensibilizadores de insulina de tiazolidinodiona, tales como el compuesto (I), pueden existir en una de varias formas tautómeras, todas las cuales son abarcadas en la presente como formas tautómeras individuales o como mezclas de las mismas. Algunos de los sensibilizadores de insulina, tales como el compuesto (I), contienen uno o más átomos de carbono quirales, y por lo tanto pueden existir en dos o más formas estereoisoméricas: Todas estas formas son abarcadas en la presente ya sea como isómeros individuales o como mezclas de isómeros, incluyendo racematos. Como se usa en la presente, el término "farmacéuticamente aceptable" abarca uso tanto humano como veterinario: por ejemplo, el término "farmacéuticamente aceptable" abarca un compuesto aceptable desde el punto de vista veterinario. Como se usa en la presente, la prueba de tolerancia a la glucosa oral es aquella citada en Diabetes Care vol. 20(7), 1997, 1183-1197.

Como se usa en la presente, la hipergiucemia "normal elevada" deberá considerarse como generalmente se entiende en la técnica, con relación, por ejemplo, al reporte del Expert Committee of the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus, pero usualmente se considera que significa glucemias en donde los niveles de glucosa en plasma son de >110 mg/dl. En el método de la invención, los medicamentos activos se administran preferiblemente en forma de composición farmacéutica. Como se indicó anteriormente, dichas composiciones pueden incluir ambos medicamentos o sólo uno de los mismos. Dichas composiciones se pueden preparar mezclando un sensibilizador de insulina, tal como el compuesto (I), y especialmente de 2 a 12 mg del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable del mismo. Usualmente, las composiciones están adaptadas para administración oral. Sin embargo, se pueden adaptar para otros modos de administración, por ejemplo, administración parenteral, sublingual o transdérmica. Las composiciones pueden estar en forma de tabletas, cápsulas, polvos, granulos, ungüentos, supositorios, polvos reconstituibles, o preparaciones líquidas tales como suspensiones o soluciones parenterales estériles u orales. Para obtener consistencia de administración, se prefiere que una composición de la invención esté en forma de una dosis unitaria. Las formas de presentación de dosis unitaria para administración oral pueden ser tabletas y cápsulas, y pueden contener excipientes convencionales tales como agentes aglutinantes, por ejemplo, jarabe, acacia, gelatina, sorbitol, tragacanto o polivinilpirrolidona; rellenadores, por ejemplo lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio, sorbitol o glicina; lubricantes para la obtención de tabletas, por ejemplo esterato de magnesio; desintegrantes, por ejemplo almidón, polivinilpirrolidona, glicolato sódico de almidón o celulosa microcristalina; o agentes humectantes farmacéuticamente aceptables tales como lauril sulfato de sodio. Las composiciones están preferiblemente en una forma de dosificación unitaria en una cantidad apropiada para la dosificación diaria relevante. Las dosificaciones adecuadas para los sensibilizadores de insulina incluyen aquellas descritas en las patentes y solicitudes de patente mencionadas anteriormente. Dosificaciones adecuadas, incluyendo dosificaciones unitarias del compuesto (I) comprenden 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 1 1 ó 12 mg del compuesto (I). En el tratamiento que implica compuestos diferentes del compuesto (I), las dosificaciones y formulaciones requeridas son generalmente como se describen en las publicaciones de patente mencionadas anteriormente las cuales, como ya se mencionó anteriormente, se incorporan en la presente como referencia: Un ejemplo incluye la administración de 200-800 mg de troglitazona, por ejemplo, 200, 300 ó 400 mg. En el tratamiento, los medicamentos se pueden administrar de 1 a 6 veces por día, pero más preferiblemente 1 ó 2 veces por día. Las composiciones orales sólidas se pueden preparar mediante métodos convencionales de mezclado, llenado o tableteado. Se pueden usar operaciones de mezclado repetidas para distribuir el agente activo en todas aquellas composiciones que utilizan grandes cantidades de rellenadores. Dichas operaciones son de hecho convencionales en la técnica. Las tabletas pueden ser recubiertas de conformidad con métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica normal, en particular con un recubrimiento entérico. Las preparaciones líquidas orales pueden estar en forma de, por ejemplo, emulsiones, jarabes o elixires, o se pueden presentar como un producto seco para reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes del uso. Dichas preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales tales como agentes de suspensión, por ejemplo sorbitol, jarabe, metilcelulosa, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio, grasas comestibles hidrogenadas; agentes emulsificantes, por ejemplo lecitina, monooleato de sorbitán o acacia; vehículos no acuosos (los cuales pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo aceite de almendra, aceite de coco fraccionado, esteres oleosos tales como esteres de glicerina, propilenglicol o alcohol etílico; conservadores, por ejemplo, p-hidroxibenzoato de metilo o propilo o ácido sórbico; y, si se desea, agentes saborizantes o colorantes convencionales.

Para administración parenteral, las formas fluidas de dosificación unitaria se preparan utilizando el compuesto y un vehículo estéril y, dependiendo de la concentración usada, se pueden suspender o disolver en el vehículo. En la preparación de soluciones, el compuesto se puede disolver en agua para inyección y se puede esterilizar mediante filtración antes del llenado en una ampolleta o recipiente adecuado, y sellando. En forma ventajosa, adyuvantes tales como un anestésico local, un conservador y agentes reguladores del pH, se pueden disolver en el vehículo. Para mejorar la estabilidad, la composición puede ser congelada antes del llenado en un recipiente, y el agua se puede remover bajo vacío. Las suspensiones parenterales se preparan en sustancialmente la misma manera, excepto que el compuesto (I) se suspende en el vehículo en lugar de ser disuelto, y la esterilización no se puede lograr mediante filtración. El compuesto se puede esterilizar exponiéndolo a óxido de etileno antes de suspenderlo en el vehículo estéril. En forma ventajosa, un agente tensioactivo o humectante se incluye en la composición para facilitar la distribución uniforme del compuesto. Las composiciones pueden contener de 0.1% a 99% en peso, de preferencia de 10 a 60% en peso, del material activo, dependiendo del método de administración. Si se desea, la composición puede estar en forma de un empaque acompañado por instrucciones escritas o impresas para su uso. Las composiciones se preparan y formulan de acuerdo a métodos convencionales, tales como aquellos descritos en textos de referencia estándar, por ejemplo The British and US Pharmacopoeias, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale, The Extra Pharmacopoeia (London, The Pharmaceutical Press) y Harry 's Cosmeticology (Leonard Hill Books). Por consiguiente, la invención provee el uso de un sensibilizador de insulina, tal como el compuesto (I), y especialmente de 2 a 12 mg del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la hipergiucemia, especialmente la hipergiucemia en ayuno, en donde los niveles de glucosa en plasma están en la escala de normal elevada a <126 mg/dl. La invención provee también el uso de un sensibilizador de insulina, tal como el compuesto (I), y especialmente de 2 a 12 mg del mismo, para la fabricación de un medicamento para mejorar el control de la glucemia en condiciones caracterizadas por hipergiucemia, especialmente la hipergiucemia en ayuno, la mejora siendo provista en donde los niveles de glucosa en plasma están en la escala de normal elevada a <126 mg/dl, retardando o previniendo de esta manera la elevación adicional de la hipergiucemia. En un aspecto más, la invención provee el uso de un sensibilizador de insulina, tal como el compuesto (I), y especialmente de 2 a 12 mg del mismo, para la fabricación de un medicamento para la profilaxis de la hipergiucemia, especialmente la hipergiucemia en ayuno, en donde los niveles de glucosa en plasma son de >126 mg/dl. En particular, la presente invención provee una composición farmacéutica que comprende un sensibilizador de insulina, tal como el compuesto (I), y especialmente de 2 a 12 mg del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de la hipergiucemia, especialmente la hipergiucemia en ayuno, en donde los niveles de glucosa en plasma están en la escala de normal elevada a <126 mg/dl, o para la mejora del control de la glucemia en condiciones caracterizadas por hipergiucemia en ayuno, la mejora siendo provista en la escala de hipergiucemia, en donde los niveles de glucosa en plasma están en la escala de normal elevada a <126 mg/dl, retardando o previniendo de esta manera la elevación adicional de la hipergiucemia, o para la profilaxis de la misma, especialmente la hipergiucemia en ayuno, en donde los niveles de glucosa en plasma son >126 mg/dl. No se esperan efectos toxicológicos adversos para las composiciones o los métodos de la invención en las escalas de dosificación mencionadas anteriormente.

Claims (11)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- El uso de una cantidad efectiva no tóxica y farmacéuticamente aceptable de un sensibilizador de insulina, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la hipergiucemia en un mamífero, en donde los niveles de glucosa en plasma están en la escala de normal elevada a <126 mg/dl.

2.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde la hipergiucemia es hipergiucemia en ayuno.

3.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 2, en donde la hipergiucemia se caracteriza por niveles de glucosa en plasma en ayuno en la escala de normal elevada a <126 mg/dl, y se caracteriza además por hipergiucemia consecutiva a una prueba de tolerancia a la glucosa oral en donde los niveles de glucosa en plasma son <140 mg/dl.

4.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 2, en donde la hipergiucemia se caracteriza por niveles de glucosa en plasma en ayuno én la escala de normal elevada a <126 mg/dl, y se caracteriza además por hipergiucemia consecutiva a una prueba de tolerancia a la glucosa oral en donde los niveles de glucosa en plasma están en la escala de 140 a <200 mg/dl.

5.- El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el sensibilizador de insulina es sensibilizador de insulina de tiazolidinodiona.

6.- El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el sensibilizador de insulina es el compuesto (I).

7.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 6, en donde se administran por día de 2 a 12 mg del compuesto (I).

8.- El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el sensibilizador de insulina se selecciona de la lista que consiste de: (+)-5-[[4-[(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-1-benzopiran-2-il)metoxi]fenil]metil]-2,4-tiazolidinodiona (o troglitazona), 5-[4-[(1-metilciclohexil)metoxi]bencil]tiazolidino-2,4-diona (o ciglitazona), 5-[4-[2-(5-etilp¡ridin-2-¡l)etoxi]bencil]tiazolidino-2,4-d¡ona (o pioglitazona) o 5-[(2-bencil-2,3-dihidrobenzopiran)-5-ilmetil)tiazolidino-2,4-d¡ona (o englitazona); o una forma tautómera del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

9.- El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde el sensibilizador de insulina está en forma de composiciones adaptadas para administración oral.

10.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 9, en donde la composición está en forma de dosificación unitaria.

11.- Una composición farmacéutica que comprende un sensibilizador de insulina y un vehículo farmacéuticamente aceptable, para su uso en el tratamiento de la hipergiucemia, en donde los niveles de glucosa en plasma están en la escala de normal elevada a 126 mg/dl.