MXPA00003184A - Procedimientos e intermedios para preparar compuestos anticancerosos - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a procedimientos e intermedios para preparar compuestos de fórmula 1 y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, asícomo compuestos estructuralmente relacionados, fórmula en la que R1, R2 y R15 son como se han definido en la memoria;los compuestos antes mencionados sonútiles en el tratamiento de trastornos hiperproliferativos, como cánceres en mamíferos.

Description

PROCEDIMIENTOS E INTERMEDIOS PARA PREPARAR COMPUESTOS ANTICANCEROSOS DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Antecedentes de la invención La presente invención se refiere a procedimientos e intermedios para preparar compuestos que son útiles en el tratamiento de trastornos hiperproliferativos, como cánceres en rpamíferos. La patente de los Estados Unidos 5.747.498 expedida el 5 de mayo de 1998 y que se incorpora en el presente documento en su totalidad como referencia, se refiere a una nueva serie de derivados de quinazolina, incluido el clorhidrato de [6,7-bis(2-me-toxietoxi)quinazolin-4-il]-(3- etinilfenil)amina, que son inhibidores de la familia erbB de proteínas tirosina quinasas oncogénicas y protooncogénicas, como el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), y que, por lo tanto, son útiles para el tratamiento de trastornos proliferativos, como cánceres, en el hombre. La solicitud de patente provisional de los Estados Unidos titulada "Mesilato de N- (3-etinilfenilamino)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina anhidro y monohidrato", presentada el 29 de abril de 1998, a nombre de los inventores T. Norris, D. Santafianos, D.J. . Alien, R.M. Shanker y J.W. Raggon, expediente del agente PC 10074, que se incorpora en el presente documento en su totalidad como referencia, se refiere a las formas anhidra e hidratada de mesilato de N-(3-etinilfenilamino)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina que tienen la misma utilidad anticancerosa que la correspondiente sal clorhidrato citada anteriormente. La presente invención se refiere a procedimientos e intermedios para preparar compuestos anticancerosos citados en la patente y en la solicitud de patente de los Estados Unidos citadas anteriormente.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un procedimiento para preparar compuestos de fórmula 1 y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los citados compuestos, fórmula en la que: cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente de alquilo C .-C.o y alcoxi C.-C.0) en los que los citados alquilo y alcoxi están sustituidos opcionalmente con hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi y alcoxi C-i-Cß y R15 es H, alquilo C.-C.o o- (CH2)q(arilo C6-C.o), en el que q es número entero de O a 4, procedimiento que comprende tratar un compuesto de fórmula 2 en la que R15, R1 y R2 son como se han definido anteriormente y G es un grupo bloqueante seleccionado de -C(OH)R3R4 y -S¡R3R4R5 y cada uno de R3, R4 y R5 es independientemente alquilo de C .-C6, con (a) un hidróxido de metal alcalino o de metal alcalinotérreo en un disolvente que comprende un alquilo C.-C .o hidroxisustituido, cuando G es -C(OH)R3R4, o (b) un compuesto fluoruro de tetra(alquil C.-Cß.amonio en un disolvente aprótico, cuando G es -SiR3R4R5. En una realización preferida, cuando G es -C(OH)R3R4, el citado disolvente es un alcohol secundario, como butan-2-ol- o isopropanol, y el citado hidróxido de metal alcalino o de metal alcalinotérreo se selecciona de hidróxido sódico, hidróxido de litio, hidróxido de cesio, hidróxido calcico, hidróxido magnésico e hidróxido potásico, preferiblemente hidróxido sódico. En otra realización preferida, cuando G es -SiR3R4R5, el citado compuesto fluoruro de tetra(alquil C.-Cßjamonio es fluoruro de tetra(n-butil)amonio y el citado disolvente aprótico se selecciona de tetrahidrofurano (TFH), éster dietílico, dimetoxietano (DME), tolueno, diclorometano, cloroformo y mezclas de dos o más de los disolventes antes citados, lo más preferiblemente THF. La presente invención se refiere también a la preparación de un compuesto de fórmula 2, descrito anteriormente, procedimiento que comprende tratar un compuesto de fórmula 3 en la que R1 y R2 son como se han definido anteriormente, con un compuesto de fórmula 4 en la que G y R15 son como se han definido para el citado compuesto de fórmula 2. En una realización preferida del procedimiento anterior, el compuesto de fórmula 3 se trata con el compuesto de fórmula 4 en un disolvente orgánico, como dimetilformamida (DMF), dimetiisulfóxido (DMSO), THF, acetonitrilo (MeCN) o una mezcla de dos o más de los disolventes antes citados, preferiblemente acetonitrilo. La presente invención se refiere también a la preparación del compuesto de fórmula 3, definido anteriormente, preparación que comprende tratar un compuesto de fórmula 5 con cloruro de tionilo en diclorometano anhidro. En una realización preferida de cada una de las reacciones descritas anteriormente, R1 y R2 son 2-metoxietoxi y R15 es hidrógeno. 10 La presente invención se refiere también a la preparación de compuestos de fórmulas 6 y 7 y de las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, fórmulas en las que R15 es como se ha definido anteriormente y R6 es alquilo C.-C.o o - 20 (CH2)mO(CH2)nCH3, R7 es alquilo C.-C.0 o -(alquil C.-C6) (arilo Ce-Cío), en los que los grupos R7 antes citados están sustituidos opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, nitro, trifluorometilo, trif luorometoxi, (alquil C.-C6)sulfonilo, alquilo C.-C6, alcoxi C.-C6, ariloxi C6-C?0 y (aril C6-C.0)sulfon¡lo, cada m es independientemente un número entero de 1 a 6 y n es un número entero de 0 a 3, preparación que comprende tratar un compuesto de fórmula 8 3 en la que G1 -C(OH)R3R4 y R15,R6,R3 y R4 son como se han definido anteriormente, con un alcohol primario o secundario de fórmula R7-OH, en la que R7 es como se ha definido anteriormente, en presencia de un hidróxido de metal alcalino o de metal alcalinotérreo, como un hidróxido sódico, hidróxido de litio, hidróxido de cesio, hidróxido calcico, hidróxido magnésico o hidróxido potásico, preferiblemente hidróxido sódico. En una realización preferida de la reacción anterior, R6 es 2- metoxietoxi y el citado alcohol de fórmula R7-OH es preferiblemente un alcohol secundario. 20 La presente invención se refiere también a un procedimiento para preparar compuestos de fórmula 9 Aff -aaati-diMMa -múii i AAA- A ? y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, fórmula en la que R15, R6 y R7 son como se han definido anteriormente, cada uno de R8, R9, y R10 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C10, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -OR11, -C(O)R11' -C(O)OR11, -NR12C(O)OR14, -OC(O)R11, -NR12SO2R14, -SO2NR11R12, -NR12C(O)R11, -C(O)NR11R12, -NR11R12, -S(O) j (CH2) q (ahlo C6-C?0), -S(O) j (alquilo C C6), en los que j es un número entero de 0 a 2, -(CH2) q (arilo Ce-Cío), -O(CH2) q (arilo Ce-Cío), -NR12(CH2) q (arilo Ce-Cío), y - (CH2) q (grupo heterocíclico de 4-10 miembros), en los que q es número entero de 0 a 4; conteniendo opcionalmente el citado grupo alquilo 1 ó 2 heterorrestos seleccionados de O, -S(O) r, en el que j es un número entero de 0 a 2, y -N(R12)-, con la condición de que los átomos O, dos átomos S o un átomo O y un átomo S no estén unidos directamente entre sí; estando condensados opcionalmente los citados grupos arilo y heterocíclico con un grupo arilo C6-C?o, un grupo cíclico Cs-Cß saturado o a un grupo heterocíclico de 4-10 miembros; y estando sustituidos opcionalmente __^______ E, Í ?wa»?«i»« g¡^(j¿g m&g^^^^^^^^^^ ^^^ji i^^ los citados grupos alquilo, arilo y heterocíclico con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, nitro, trifluorometilo, dif luorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR12SO2R14, -SO2MR 1R12, -C(O)R11, -C(O)OR11, -OC(O)R11, -NR12C(O)R14, -NR12C(O)R11, -C(O)NR11R12, -NR11R12, -OR11, alquilo C1-C10, -(CH2) q (arilo C6-C?o) y (CH2) q (grupo heterocíclico de 4-10 miembros), en los que q es un número entero que varía de 0 a 4, cada R11 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C10, -(CH2) q (arilo C6-C?0) y -(CH2) q (grupo heterocíclico de 4-10 miembros), en los que q es un número entero que varía de 0 a 4; incluyendo el citado grupo alquilo 1 ó 2 haterorrestos seleccionados de O, -S(O)r, en el que j es un número entero de 0 a 2, y -N(R12)-, con la condición de que dos átomos O, dos átomos S o un átomo O y un átomo S no estén unidos directamente entre sí; estando opcionalmente condensados los citados grupos R11 arilo y heterocíclico con un grupo arilo C6-C10, un grupo cíclico Cs-Cß saturado o un grupo heterocíclico de 4-10 miembros; y estando sustituidos opcionalmente los sustituyentes R11 antes citados, excepto H, con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -C(O)R12, -C(O)OR12, -OC(O)R12, -NR12C(O)R13, -C(O)NR12R13, -NR12R13, hidroxi, alquilo C.-C6 y alcoxi CrC6, cada uno de R12 R13 es independientemente H o alquilo CrC6 y R14 se selecciona de los sustituyentes indicados en la definición de R11, excepto que R14 no es H, procedimiento que comprende tratar un compuesto de fórmula 10 ¡sjjj^^sjf?gj ßg^^gíí^ en la que R15, R6, R8, R9 y R10 son como se han definido anteriormente, con un alcohol primario o secundario de fórmula R7-OH, en la que R7 es como se ha definido anteriormente, preferiblemente un alcohol primario, en presencia de un hidróxido de metal alcalino o de metal alcalinotérreo, como hidróxido sódico, hidróxido litio, hidróxido de cesio, hidróxido calcico, hidróxido magnésico o hidróxido potásico, preferiblemente hidróxido sódico. Los compuestos anteriores de formulas I, 6, 7 y 9 son útiles en el tratamiento de trastornos hiperproliferativos, como cánceres, en mamíferos. La presente invención se refiere también a los intermedios de fórmula 2 descritos anteriormente con referencia a la preparación de los compuestos de fórmula 1. Tal como se usa en el presente documento, el término "halo" incluye, salvo que se indique lo contrario, fluoro, cloro, bromo o yodo. Los grupos preferidos son fluoro, cloro y bromo. Tal como se usa en el presente documento, el término "alquilo" incluye, salvo que se indique lo contrario, radicales monovalentes de hidrocarburos saturados que tienen restos lineales, ramificados o cíclicos o -^a^^y^^^at,!^^..,.„,___._,__.,__,.. jS? „&^.AA^i-^^.^...^^fe-i^.^^^^^^.. una combinación de los restos antes citados. Se entiende que, cuando el citado grupo alquilo incluye restos cíclicos, se requieren por lo menos tres átomos de carbono en el citado grupo alquilo. Tal como se usa en el presente documento, el término "arilo" incluye, salvo que se indique lo contrario, un radical orgánico derivado de un hidrocarburo aromático por eliminación de un hidrógeno, como fenilo o naftilo. Tal como se usa en el presente documento, el término "grupo heterocíclico de 4-10 miembros" incluye, salvo que se indique lo contrario, grupos heterocíclicos aromáticos y no aromáticos que contienen uno o más heteroátomos seleccionados, cada uno, de O, S y N en los que los citados grupos heterocíclicos tienen de 4 a 10 átomos en su sistema de anillo. Los grupos heterocíclicos no aromáticos incluyen grupos que tienen sólo 4 átomos en su sistema de anillo pero los grupos heterocíclicos aromáticos deben tener por lo menos 5 átomos en su sistema de anillo. Los grupos heterocíclicos incluyen sistemas de anillos benzocondensados y sistemas de anillos sustituidos con uno o más restos oxo. Un ejemplo de grupo heterocíclico de 4 miembros es azetidinilo (derivado de azetidina). Un ejemplo de grupo heterocíclico de 5 miembros es tiazolilo y un ejemplo de grupo heterocíclico de 10 miembros es quinolinilo. Ejemplos de grupos heterocíclicos no aromáticos son pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 1 ,2,3,6-tetrahidropiridinilo, 2-pirrolinilo, 3- f ñr?-imfti -** * -- ¡jte-ká üjüí^ fe*'. w .^S«,,^ «^r-^ i^ pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1 ,3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo[3.1.0] hexanilo, 3-aza-biciclo [4.1.0] heptanilo, 3H-indolilo y quinolizinilo. Ejemplos de grupos heterocíclicos aromáticos son piridinilo, imidazoliio, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, cinnolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo y furopiridinilo. Los grupos antes citados, derivados de los compuestos relacionados anteriormente, pueden estar unidos por un C o unidos por un N cuando esto sea posible. Por ejemplo, un grupo derivado de pirrol puede ser pirrol-1-ilo (unido por el N) o pirrol-3-ilo (unido por un C). Tal como se usa en el presente documento, la frase "sal, o sales, farmacéuticamente aceptable" incluye, salvo que se indique lo contrario, sales de grupos ácidos o básicos que puedan estar presentes en los compuestos de la presente invención. Los compuestos preparados de acuerdo con la presente invención que son de naturaleza básica pueden formar una gran variedad de sales con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Los ácidos que se pueden usar para preparar sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos básicos son los que forman sales de adición de ácidos no tóxicas, esto es, sales que contienen fe**"**™*- -^^-^ ^ *? ^^ -^^^??^i^^ iA^ et??t aniones farmacológicamente aceptables, como las sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, citrato ácido, tartrato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, 5 gluconato, glucuronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato [esto es, 1 ,1 '-metilen-b¡s(2-h¡drox¡-3-naftoato)]. Los compuestos preparados de acuerdo con la presente invención que incluyen un resto básico, como un grupo amino, pueden formar sales farmacéuticamente 0 aceptables con diversos aminoácidos, además de con los ácidos mencionados anteriormente. Los compuestos preparados de acuerdo con la presente invención que son de naturaleza acida pueden formar sales básicas, con diversos cationes farmacológicamente aceptables. Ejemplos de dichas sales 5 incluyen las sales de metal alcalino o de metal alcalinotérreo y, particularmente, las sales calcicas, magnésicas, sódicas y potásicas de los compuestos de la presente invención. Los compuestos preparados de acuerdo con la presente invención tienen centros asimétricos y, por lo tanto, existen en diferentes formas enantiómeras y diastereómeras. Esta invención se refiere a todos los isómeros ópticos y estereoisómeros de los compuestos preparados de acuerdo con la presente invención y a mezclas de los mismos. Los compuestos de formula 1 también pueden existir como tautómeros. Esta g jjj^^^^^jju$ ß invención se refiere al uso de todos estos tautómeros y mezclas de los mismos. La presente invención incluye también compuestos marcados isotópicamente preparados de acuerdo con la presente invención, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que son idénticos a los citados en la fórmula 1, salvo por el hecho de que uno o más átomos están reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico del que se encuentra habitualmente en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 35S, 18F y 36C1 , respectivamente. Dentro del alcance de esta invención están compuestos preparados de acuerdo con la presente invención, profármacos de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de los citados compuestos o de los citados profármacos que contienen los isótopos antes mencionados y/u otros isótopos de otros átomos. Ciertos compuestos marcados isotópicamente de la presente invención, por ejemplo, aquéllos en los que se incorporan isótopos radiactivos con 3H y 14C, son útiles en ensayos de fármacos y/o de distribución en tejidos sustrato. Por su facilidad de preparación y detectabilidad se prefieren isótopos tritiados, esto es, 3H, y de carbono 14, esto es, 14C. Además, la sustitución con isótopos más pesados, como deuterio, esto es, 2H, puede dar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de su mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una semivida in vivo incrementada o requisitos de dosificación reducida y, por lo tanto, pueden ser preferidos en algunas circunstancias. Los compuestos marcados isotópicamente de fórmula de esta invención y los profármacos de los mismos se pueden preparar generalmente realizando los procedimientos descritos en los esquemas y/o ejemplos y preparaciones siguientes, sustituyendo un reactivo no marcado isotópicamente por un reactivo marcado isotópicamente disponible fácilmente.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN ESQUEMA 1 ?*¿*?6mi ~ ^^.Í j^¡| ¡jg| g_______i_g__¡____i____________ *»&&..s « &¿¡.... ^a^jfa^..

ESQUEMA 2 ESQUEMA 3 Se pueden describir los procedimientos de la presente invención haciendo referencia a los esquemas 1 a 3 anteriores. En las reacciones descritas a continuación, todas las reacciones se realizan a presión atmosférica y a temperatura ambiente (aproximadamente 20-25°C), salvo que se especifiquen otras condiciones. Además, salvo que se indique lo contrario, los sustituyentes R1-R10, R15, G y G1 son como se han descrito anteriormente. En el esquema 1 , se pueden preparar compuestos de fórmula 1 tratando primero el compuesto de partida 5, que se puede preparar de acuerdo con procedimientos familiares a los expertos en la materia, con cloruro de tionilo en diclorometano anhidro, a la temperatura de reflujo (aproximadamente 38-42°C a presión atmosférica), para obtener el compuesto de fórmula 3. El compuesto de fórmula 2 se puede obtener tratando el compuesto de fórmula 3 con el compuesto de fórmula 4 en un disolvente orgánico, como DMF, DMSO, THF, MeCN o una mezcla de dos o más de los disolventes antes citados, preferiblemente MeCN, a una temperatura que varía de 50°C a la temperatura de reflujo, preferiblemente la temperatura de reflujo. Los acrónimos antes citados son como se han definido en la "Breve descripción de la invención" descrita anteriormente. El compuesto de fórmula 1 se puede preparar tratando el compuesto de fórmula 2 con un hidróxilo de metal alcalino o de metal alcalinotérreo en un disolvente que comprende alquilo C1-C10 sustituido por al menos un grupo hidroxilo, cuando G es -C(OH)R3R4, o con un compuesto fluoruro de tetra (alquil C Cß) amonio en un disolvente aprótico, cuando G es -SiR3R4R5. Cuando G es -C(OH)R3R4, el disolvente es preferiblemente un alcohol secundario, como butan-2-ol o isopropanol, pudiendo seleccionarse el citado hidróxido de metal alcalino o de metal alcalinotérreo de hidróxido sódico, hidróxido de litio, hidróxido de cesio, hidróxido calcico, hidróxido magnésico e hidróxido potásico, preferiblemente hidróxido sódico, y la reacción se realiza preferiblemente a una temperatura que varía de aproximadamente 100°C a aproximadamente 150°C. Cuando G es -SiR3R4R5, el compuesto fluoruro de tetra(alquil CrC6) amonio es preferiblemente fluoruro de tetra (n-butil) amonio, el disolvente aprótico se puede seleccionar de THF, éter dietílíco, DME, tolueno, diclorometano, cloroformo y una mezcla de dos o más de los disolventes antes citados, preferiblemente THF, y la reacción se realiza preferiblemente a una temperatura que varía de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente 70°C. Los compuestos anticancerosos de fórmula 1 se pueden convertir en sales farmacéuticamente aceptables como se describirá más adelante. En el esquema 2, se pueden preparar compuestos anticancerosos de fórmulas 6 y 7 tratando el intermedio de fórmula 8 con un alcohol primario o secundario de fórmula R7-OH, en la que R7 es como se ha definido anteriormente, en presencia de un hidróxido de metal alcalino o de metal alcalinotérreo, como hidróxido sódico, hidróxido de litio, hidróxido de cesio, hidróxido calcico, hidróxido magnésico o hidróxido potásico, preferiblemente hidróxido sódico, a una temperatura que varía de aproximadamente 100°C a aproximadamente 150°C. El uso de un alcohol secundario de fórmula R7-OH minimizará la conversión en el análogo asimétrico de fórmula 7 mientras que el uso de un alcohol primario de fórmula R7-OH incrementará la concentración relativa del análogo asimétrico de fórmula 7. Por lo tanto, dependiendo del análogo que se prefiera, se puede preferir un alcohol primario o secundario. Los compuestos de fórmulas 6 y 7 se pueden separar por diversos procedimientos, como cromatrografía, que son familiares a los expertos en la materia. Los compuestos de fórmulas 6 y 7 se pueden convertir en sales farmacéuticamente aceptables, como se describirá más adelante. s^S^i^M^ 6. -^„. K«»**~~^. *^.*^.* *»***?^ ^m».* En el esquema 3, se pueden preparar compuestos de fórmula 9 tratando compuestos de fórmula 0 con un alcohol primario o secundario de fórmula R7-OH como se ha descrito anteriormente en relación con el esquema 2. Puesto que el objetivo de la reacción del esquema 3 es la preparación del 5 análogo asimétrico, se prefiere usar un alcohol primario de fórmula R7-OH. Los compuestos de fórmula 9 se pueden convertir en sales farmacéuticamente aceptable, como se describirá más adelante. Ciertos compuestos preparados de acuerdo con la presente invención, citados anteriormente, pueden tener átomos de carbono 0 asimétricos. Los compuestos que tienen una mezcla de isómeros respecto a uno o más centros existirán como mezclas de diastereómeros, que se pueden separar en sus diastereómeros individuales basándose en diferencias de sus propiedades físico-químicas por procedimientos conocidos por los expertos en la materia, por ejemplo, por cromatografía o por cristalización fraccionada. 5 Todos estos isómeros, incluidas las mezclas de diastereómeros, se consideran parte de la invención. Los compuestos citados anteriormente que son de naturaleza básica pueden formar una gran variedad de sales diferentes con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque dichas sales deben ser 0 farmacéuticamente aceptables para ser administradas a mamíferos, a veces es deseable en la práctica aislar inicialmente el compuesto de la presente invención, a partir de la mezcla de reacción, en forma de sal no aceptable farmacéuticamente y después convertir simplemente esta última en el compuesto en forma de base libre por tratamiento con un reactivo alcalino y posteriormente convertir la base libre en una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácidos de los compuestos básicos de esta invención se preparan fácilmente tratando el compuesto básico con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico elegido, en un medio disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado, como metanol o etanol. Por evaporación cuidadosa del disolvente, se obtiene fácilmente la sal sólida deseada. También, la sal acida deseada se puede precipitar en una solución de la base libre en un disolvente orgánico añadiendo a la solución un ácido mineral u orgánico apropiado. Los compuestos citados anteriormente que son de naturaleza acida pueden formar sales básicas con diversos cationes farmacológicamente aceptables. Ejemplos de dichas sales incluyen las sales de metal alcalino o de metal alcalinotérreo y, particularmente, las sales sódicas y potásicas. Todas estas sales se preparan por técnicas convencionales. Las bases químicas que se usan como reactivos para preparar las sales básicas farmacéuticamente aceptables de esta invención son las que forman sales básicas no tóxicas con los compuestos ácidos de la presente invención. Dichas sales básicas no tóxicas incluyen las derivadas de dichos cationes farmacológicamente aceptables, como sodio, potasio, calcio, magnesio, etc. Estas sales se pueden preparar fácilmente tratando los correspondientes compuestos ácidos con una solución acuosa que contiene el alcóxido de metal alcalino o hidróxido de metal deseado y evaporando después hasta sequedad la solución resultante, ¡^ ?^^^¡g¡ s gg^^^ g gg^¡g^?¡ ¡gjg __ preferiblemente a presión reducida. Como alternativa también se pueden preparar mezclando soluciones de los compuestos ácidos en alcanoies inferiores y el alcóxido de metal alcalino o hidróxido de metal deseado y evaporando después hasta sequedad la solución resultante, de la misma manera que antes. En cualquier caso, se emplean preferiblemente cantidades estequiométricas de los reactivos para asegurar que la reacción se completa y que se obtienen los rendimientos máximos de los productos finales deseados. Los ejemplos proporcionados a continuación ejemplifican adicionalmente los procedimientos e intermedios de la presente invención, aunque se entiende que el alcance de la presente invención no está limitado por los siguientes ejemplos.

EJEMPLO 1 Preparación de 3-f(trimetilsil¡l.et¡nillnitrobenceno Una mezcla de 1-bromo-3-nitrobenceno (10.0 g, 49.45 mmoles) y trimetilsililacetileno (8.4 ml, 59.34 mmoles) se trató con trietilamina (33 ml) dando una pequeña cantidad de precipitado blanco. La mezcla resultante se trató con diclorobis (trifenilfosfono) paladio II (7 mg, 0.01 mmoles) y yoduro de cobre (I) (8.5 mg, 0.04 mmoles) y se calentó a 80-85°C (temperatura de un baño de aceite) durante 4 horas. La mezcla resultante de color amarillo brillante se dejó enfriar a temperatura ambiente y el sólido se separó por filtración con ayuda de trietilamina (33 ml). La solución amarilla transparente ^^^|| g ^^^ kj^^te^«i se concentró por evaporación y se secó al vacío a temperatura ambiente durante la noche dando el producto del título (11.11 g, 102%) en forma de un aceite de color marrón oscuro. La espectrometría de masas/cromatografía de gases indicó que el compuesto final era 100% puro; m/e: 219 (M+H)*.

EJEMPLO 2 Preparación de 3-[(tr¡met¡ls¡lil)et¡n¡nanil¡na Una mezcla del nitrocompuesto 3-[(trimetilsilil)etinil]nitrobenceno preparado como se ha descrito anteriormente (0.86 g, 3.92 mmoles), en 2-propanol (30 ml), se desgasificó con nitrógeno y se trató con 5% de platino sobre alúmina (268 mg). La mezcla se agitó durante 22 horas en un aparto Parr en atmósfera de hidrógeno (207 kPa). La mezcla de la reacción se filtró a través de una capa corta de Celite® (tierra de diatomeas) y se concentró por evaporación dando un aceite que se secó al vacío durante la noche dando el producto del título (692 mg, 93%) en forma de un aceite de color pardo amarillento. dH (300 MHz, CDCI3): 0.24 (9H, s), 3.56 (2H, s a), 6.62 (1 H, ddd, J=1.0, 2.3, 8.0), 6.78 (1 H, t, J=2.2), 6.87 (1 H, dt, J=7.7, 1.2), 7.07 (1 H, t, J=7.8). dc (75.5 MHz, CDCI3): 93.4, 105.4, 115.6, 118.2, 122.4, 123.8, 129.2, 146.2. m/e: 190 (M+H)*. ^^¿^¿¿^i¿¿¿ ^^íia¿¿i?B^^^¿^^¿¿^¿^ ^^ EJEMPLO 3 Preparación de monoclorhidrato de 6_7-bis(2-metoxietoxi)-N-{3- r(tr¡met¡ls¡lil)etin¡Hfenilr-4-quinazolinamina Se trató 4-cloro-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolina (942 mg, 3.01 mmoles) con una solución de anilina (645 mg, 3.41 mmoles) en 2-propanol (14 ml) y se calentó a reflujo durante 2.5 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. El sólido se recogió por filtración, se lavó con 2-propanol (5 ml) y se secó al vacío durante la noche 10 dando el producto del título (1.33 g, 88%) en forma de un sólido blanco. dH (400 MHz, CDCI3): 0.21 (9H, s), 3.38 (3H, s), 3.41 (3H, s), 3.72 (2H, m), 3.77 (2H, m), 4.10 (2H, s), 4.53 (2H, s), 7.20 (1 H, t, J=7.8), 7.23- 7.28 (2H, m), 7.75 (1 H, d, J=7.8), 7.88 (1 H, s), 8.20 (1 H, s), 8.42 (1 H, s). m/e: 466 (M+H)*. 15 EJEMPLO 4 Preparación de monoclorhidrato de N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2- metoxietoxi)-4-quinazolinamina Una suspensión del compuesto de sililo monoclorhidrato de 6,7- bis(2-metoxietoxi)-N-{3-[(trimetilsilil)etinil]fenil}-4-quinazolinamina preparado anteriormente (1.22 g, 2.43 mmoles), en tetrahidrofurano (6.1 ml), se trató con una solución 1 M de fluroruro de tetra(n-butil)amonio (2.6 ml, 2.55 mmoles) en tetrahidrofurano y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El sólido se trató con 2-propanol (12.2 ml) y se concentró por evaporación. El aceite en 2-propanol (20 ml) se trató con ácido clorhídrico concentrado (0.2 ml) dando un precipitado. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El sólido se recogió por filtración, se lavó con 2-propanol (2 ml) y se secó al vacío dando el producto del título (747 mg, 72%) en forma de un sólido blanquecino (p.f. 226-229°C). dH (300 MHz, de-DMSO): 3.36 (6H, s), 3.77-3.80 (4H, m), 4.30 (1 H, s), 7.39 (1 H, s), 7.41 (1 H, d, J=7.8), 7.50 (1 H, t, J=7.9), 7.79 (1 H, d, J=8.1 ), 7.88 (1 H, s), 8.40 (1 H, s), 8.86 (1 H, s), 11.48 (1 H, s a). dc (100 MHz, de-DMSO): 58.4, 58.5, 68.7, 69.2, 69.7, 67.0, 81.3, 83.0, 100.3, 105.2, 107.2, 121.9, 125.4, 127.6, 128.9, 129.2, 135.2, 137.7, 148.3, 149.2, 155.4, 158.0. m/e: 394 (M+H)+.

EJEMPLO 5 Preparación de monoclorhidrato de 4-(3-IT6.7-bis(2-metoxi-etoxi?l-4- qu¡nazol¡n¡pamino1fen¡l)-2-metil-3-butin-2-ol Se calentó a reflujo durante 5 horas 4-cloro-6,7-bis(2- metoxietoxi)quinazolina (15 g, 48 mmoles), 4-(3-amino-fenil)-2-metil-3-butin-2- ol (9.2 g, 52.8 mmoles) y acetonitrilo (225 ml). La mezcla se enfrió a 5-10°C y se agitó durante 1 hora. El sólido se recogió por filtración se lavó con v».^^******** ». , *«*^*^ ...¡ iriHiiiiMafrpii .^^..^,^ ¿^¿^m^^, acetonitrilo (15 ml) y se secó al vacío durante la noche dando el producto del título (23.4 g, 100%) en forma de un sólido blanco. dH (400 MHz, de-DMSO): 1.44 (6H, s), 3.31-3.32 (6H, m), 3.69-3.75 (4H, m), 4.24-4.30 (2H, m), 4.35-4.37 (2H, m), 7.25 (1 H, m), 7.39 (2H, m), 7.72-7.74 (2H, m), 8.47 (1 H, s), 8.79 (1 H, s), 11.64 (1 H, s). m/e: 452 (M+H)+.

EJEMPLO 6 Preparación de 4-{3-r.6 -b¡s.2-metoxietoxi)-4-quinazolin¡l1amino.fenil}-2- metil-3-butin-2-ol Se agitaron a temperatura ambiente monoclorhidrato de 4-{3-[[6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazol?nil]amino]fenil}-2-metil-3-butin-2-ol preparado anteriormente (19.0 g, 39.7 mmoles), agua (95 ml) y acetato de etilo (380 ml) para formar una mezcla. Se ajustó el pH de la mezcla a 10-12 con solución acuosa de hidróxido sódico del 50% dando dos capas transparentes. La capa orgánica se separó de la capa acuosa y se concentró al vacío a un volumen de aproximadamente 190 ml. Después de un período de granulación en un baño de hielo, se formaron cristales del producto del título que se filtraron y se secaron dando el producto (15.13 g, 86%). dH (400 MHz, CDCI3): 1.56 (6H, s), 3.35 (3H, s), 3.37 (3H, s), 3.7-3.71 (4H, m), 4.13-4.19 (4H, m), 7.0 (1 H, m), 7.13-7.17 (2H, m), 7.3 (1 H, m), 7.6 (2H, m), 8.55 (1 H, s). m/e: 452 (M+H)*.

EJEMPLO 7 Preparación de monoclorhidrato de N-(3-etinilfenil)-6 -bis.2- 5 metoxietoxi)-4-quinazolinamina Se agitaron a temperatura ambiente monoclorhidrato de 4-{3- [[6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-qu¡nazolinil]amino]fenil}-2-metil-3-butin-2-ol preparado como se ha descrito anteriormente (32.34 g, 66.3 mmoles), agua 10 (300 ml) y butan-1-ol (600 ml) para formar una mezcla. Se ajustó el pH de la mezcla de 10-12 con solución acuosa de hidróxido sódico del 50% dando dos capas transparentes. La capa orgánica se separó de la capa acuosa y se concentró a presión atmosférica por lo que se separó azeotrópicamente agua de la solución de butan-1-ol. El volumen final de la solución de butan-1-ol fue 15 aproximadamente 300 ml. Se añadió hidróxido sódico sólido anhidro a la solución de butan-1-ol secada azeotrópicamente y la mezcla resultante se calentó a reflujo a 115-120°C durante 24 horas. Se separó butan-1-ol (150 ml) por destilación y la mezcla concentrada de la reacción se enfrió a 15-25°C. Se añadió ácido clorhídrico concentrado (6.1 ml) y butan-1-ol (60 ml) al 20 concentrado enfriado y se granuló la mezcla durante la noche a 20-25°C para establecer la cristalización. Por filtración se aislaron cristales del producto del título que se secaron al vacío a 45-50°C para separar butan-1-ol. Rendimiento: 21.0 g, 73.7%. Pureza por cromatografía líquida de alta ¡_¡__¡__ __g___¡_£g_ ^Sj^j ^£^ ^^ Í^^^|g^*g £^AMáÉ|^ b resolución (HPLC): 96.5%.

EJEMPLO 8 Preparación de metanosulfonato de N-(3-etinilfenil)-6 -b¡s(2- metoxietoxi)-4-quinazolinamina Se agitaron a temperatura ambiente monoclorhidrato de 4-{3-[[6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinil]amino]fenil}-2-metil-3-butin-2-ol preparado anteriormente (32.34 g, 66.3 mmoles), agua (300 ml) y butan-1-ol (600 ml) para formar una mezcla. Se ajustó el pH de la mezcla a 10-12 con solución acuosa de hidróxido sódico del 50% dando dos capas transparentes. La capa orgánica se separó de la capa acuosa y se concentró a presión atmosférica por lo que se separó azeotrópicamente agua de la solución de buta-1 -ol. El volumen final de la solución de butan-1-ol fue aproximadamente 300 ml. Se añadió hidróxido sódico sólido anhidro (0.13 g, 3.3 mmoles) a la solución de butan-1-ol secada azeotrópicamente y la mezcla resultante se calentó a reflujo a 115-120°C durante 24 horas. Se enfrió la mezcla de la reacción a 15-25°C, se añadió ácido metanosulfónico (4.6 ml) y se granuló la mezcla durante la noche a 20-25°C para establecer la cristalización. Por filtración se aislaron cristales del producto del título que se lavaron con butan-1-ol (25 ml) y se secaron al vacío a 45-50°C para separar el butan-1-ol. Rendimiento: 29.16 g, 90%. Pureza por HPLC: 96.7%. y^^w^^^^^^^^g^^^j^^^^^^^ EJEMPLO Preparación de monoclorhidrato de N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2- metoxietoxi)-4-quinazolinamina Se agitaron 4-{3-[[6,7-bis(2-metoxietoxi)-4- quinazolinil]amino]fenil}-2-metil-3-but¡n-2-ol preparado anteriormente (20.0 g, 44.3 mmoles), hidróxido sódico sólido anhidro (0.09 g, 2.2 mmoles) y butan-2- ol (400 ml) y se calentaron a reflujo a 100-102°C durante 36 horas. Se enfrió la mezcla de la reacción a 15-25°C y se añadió ácido clorhídrico concentrado 0 (4.1 ml). La mezcla resultante se granuló durante la noche a 20-25°C para establecer la cristalización. Por filtración se aislaron cristales del producto del título que se lavaron con butan-2-ol (25 ml) y se secaron al vacío a 45-50°C para separar el butan-2-ol. Rendimiento: 17.7 g, 93%. Pureza por HPLC: 99.1 %. 5 EJEMPLO 10 Preparación de monoclorhidrato de N-(3-etinilfenil)-6_7-bis(2- metoxietoxi.-4-quinazolinamina 0 Se agitaron 4-{3-[[6,7-bis(2-metoxietoxi)-4- quinazolinil]amino]fenil}-2-metil-3-butin-2-ol preparado anteriormente (20.0 g, 44.3 mmoles), hidróxido sódico sólido anhidro (260 mg, 6.5 mmoles) y propan- 2-ol (200 ml) y se calentaron en un recipiente a presión a 135-140°C durante Í^^^??^^^^m ¿^^¡bM?^^?^ ^ «MMfcM ^^.^^M^^-^^ ^^^^ 23 horas. Se enfrió la mezcla de la rea© ?ón a 60-65°C y se añadió ácido clorhídrico concentrado (4.8 ml). La mezcla resultante se granuló durante la noche a 20-25°C para establecer la cristalización. La mezcla se trató con agua (10 ml), se agitó a 58-60°C durante 21 horas, se enfrió a 15-20°C y se granuló 5 durante 2 horas. Por filtración se aislaron cristales del producto del título que se lavaron con propan-2-ol (2x30 ml) y se secaron al vacío a 45-50°C para separar el propan-2-ol. Rendimiento: 17.6 g 92%.

EJEMPLO 11 10 Preparación de monoclorhidrato de N-(3-etinilfenil)-6, 7-bis(2- metoxietoxi)-4-quinazolinamina Se agitó 4-{3-[[6, 7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazo-linil]amino]fenil}- 2-metil-3-butin-2-ol preparado anteriormente (5.0 g, 11 mmoles), hidróxido sódico sólido anhidro (44 mg, 11 mmoles) y 2-metoxietanol (50 ml) y se calentó a reflujo durante 47 horas. Se enfrió la mezcla de la reacción a 20- 25°C y se añadió ácido clorhídrico concentrado (1.1 ml). La mezcla resultante se granuló a 20-25°C durante 1 hora para establecer la cristalización. Por filtración se aislaron cristales del producto del título que se lavaron con 2- 20 metoxietanol (10 ml) y se secaron al vacío a 45-50°C para separar el 2- metoxietanol. Rendimiento: 3.73 g, 78%.

EJEMPLO 12 Preparación de metanosulfonato de N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2- metoxietoxi_-4-quinazolinamina Se agitaron 4-{3[[6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazo- linil]amino]fenil}-2-metil-3-butin-2-ol preparado anteriormente (20.0 g, 44.3 mmoles), hidróxido sódico sólido anhidro (0.09 g, 2.2 mmoles) y butan-2-ol (400 ml) y se calentaron a reflujo a 100-102°C durante 36 horas. Se enfrió la mezcla de la reacción a 15-25°C y se añadió ácido metanosulfónico (5.1 g, 0 53.2 mmoles). La mezcla resultante se granuló durante la noche a 20-25°C para establecer la cristalización. Por filtración se aislaron cristales del producto del título que se lavaron con butan-2-ol (25 ml) y se secaron al vacío a 45- 50°C para separar el butan-2-ol. Rendimiento: 19.45 g, 90%. Pureza por HPLC: 98.5%. 5 EJEMPLO 13 Preparación de N-(3-etilfenil_-6 -bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina Se calentaron a 78-82°C durante 16 horas 4-cloro-6,7-bis(2- 0 metoxietoxi)quinazolina (50 g, 160 mmoles), 3-etil-anilina (21.34 g, 176 mmoles) y propan-2-ol (500 ml). La mezcla se enfrió a 5-10°C y se agitó durante 1 hora. Se ajustó el pH de la mezcla a 10-12 con solución acuosa de hidróxido sódico del 50% dando dos capas transparentes. La capa orgánica se separó, se lavó con agua (200 ml) y salmuera (200 ml), se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y se concentró dando un aceite. Este aceite se dejó solidificar y se secó al vacío a 20-25°C dando el producto del título (57.2 g, 90%) en forma de un sólido blanco. P. f. 72-74°C. dH (300 MHz, CDCI3): 1.16 (3H, t, J=7.6), 2.58 (2H, q, J=7.6), 3.32 (3H, s), 3.34 (3H, s), 2.01-2.47 (2H, m), 2.08-2.54 (2H, m), 4.07-4.12 (4H, m), 6.91 (1 H, d, J=7.6), 7.11 (1 H, s), 7.21 (1 H, t, J=7.8), 7.35 (1 H, s), 7.42 (1 H, s), 7.48 (1 H, d, J=8.0), 8.13 (1 H, s a), 8.58 (1 H, s). dc (75.5 MHz, CDCI3): 15.4, 28.8, 59.1 , 68.2, 68.9, 70.4 70.8, 103.0, 108.3, 109.3, 119.7, 121.7, 123.9, 128.8, 138.6, 145.1 , 147.0, 148.6, 153.6, 154.4, 156.9. vmax (KBr, cm"1): 3.136 (s), 1.624 (s), 1.575 (s), 1.535 (s), 1 ,487 (s). m/z: 398 (M+H)+. Análisis encontrado: C 65.64; H 6.96; N 10.32. El C22H27N3O4 0.25H2O requiere C 65.73; H 6.90; N 10.45%.

EJEMPLO 14 Preparación de N-(3-etilfenil)-6-(2-metoxietoxi)-7-benciloxi-4- quinazolinamina Se calentaron a 150-152°C durante 23 horas N-(3-etil-fenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina preparada como se ha descrito anteriormente (4.0 g, 10 mmoles), hidróxido sódico sólido anhidro (104 mg, ¡ ^g¡gjg 2.6 mmoles) y alcohol bencílico (20 ml). La mezcla de la reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un sistema de gradiente con acetato de etilo/hexano como eluyente, dando un sólido blanco que se secó al vacío a 5 45-50°C dando el producto del título (2.52 g, 58%). P. f. 156-157°C. dH (300 MHz, CDCI3): 1.17 (3H, t, J=7.6), 2.58 (2H, q, J=7.6), 3.33 (3H, s), 3.65-3.68 (2H, m), 4.07-4.11 (2H, m), 5.11 (2H, s), 6.93 (1 H, d, J=7.7), 7.18-7.29 (5H, m), 7.35-7.42 (4H, m), 7.50 (1 H, d, J=8.0), 8.20 (1 H, s a), 8.61 (1 H, s). 10 dc (75.5 MHz, CDCI3): 14.2, 15.4, 28.8, 59.2, 69.2, 70.7, 70.8, 103.2, 109.1 , 109.4, 119.7, 121.7, 124.0, 127.3, 128.1 , 128.5, 128.8, 135.8, 138.6, 145.1 , 147.0, 148.9, 153.7, 154.2, 156.9. vmax (KBr, cnT1): 1.625, 1.61 1 , 1.576. m/z: 430 (M+H)+. 15 Análisis encontrado: C 71.42: H 6.50; N 9.48. El C26H27N3O3 requiere C 72.70; H 6.34; N 9.78%.

EJEMPLO 15 Preparación de N-(3-etilfenil)-6-(2-metoxietoxi)-7-butilox¡-4- 20 quinazolinamina Se calentaron a reflujo durante 12 días N-(3-etilfenil)-6,7-bis(2- metoxietoxi)-4-quinazolinamina preparada anteriormente (4.0 g, 10 mmoles), hidróxido sódico sólido anhidro (94 g, 2.36 mmoles) y butan-1-ol (20 ml). La mezcla de la reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un sistema de gradiente con acetato de etilo/hexano como eluyente, dando un sólido blanco que se 5 secó al vacío a 45-50°C dando el producto del título (2.57, 65%). P. f. 90- 92°C. dH (300 MHz, CDCI3): 0.93 (3H, t, J=7.4), 1.19 (3H, t, J=7.6), 1.45 (2H, sextete, J=7.5), 1.79 (2H, pentete, J=6.9), 2.61 (2H, q, J=7.6), 3.39 (3H, s), 3.70-3.74 (2H, m), 4.00 (2H, t, J=6.6), 4.12-4.15 (2H, m), 6.94 (1 H, d, 10 J=7.7), 7.15 (1 H, s), 7.24 (1 H, t, J=7.8), 7.34 (1 H, s), 7.44 (1 H, s), 7.51 (1 H, d, J=8.0), 7.95 (1 H, s a), 8.60 (1 H, s). dc (75.5 MHz, CDCI3): 13.8, 15.4, 19.2, 28.8, 30.8, 59.3, 68.7, 69.3, 70.9, 103.2, 108.2, 108.9, 119.6, 121.6, 124.0, 128.9, 138.6, 145.2, 147.2, 148.8, 153.6, 154.9, 156.8. 15 vmax (KBr, cm-1): 1.618, 1.576, 1.519. m/z: 396 (M+H)+. Análisis encontrado: C 70.90; H 7.56; N 10.66. El C23H29N3O3 requiere C 69.85; H 7.39; N 10.63%. l tete.. ... .... ^.^¿.^ ^^^ ^^^A^^at.-^^.

EJEMPLO 16 Preparación de N-(4-metoxifenil)-6.7-bis(2-metoxietoxi)-4- quinazolinamina Se calentaron a 78-82°C durante 16 horas 4-cloro-6,7-bis(2- metoxietoxi)quinazolina (25 g, 79.9 mmoles), 4-anisidina (9.8 g, 79.9 mmoles) y propan-2-ol (250 ml). La mezcla se dejó enfriar a 5-10°C y se agitó durante 1 hora. El sólido se recogió por filtración y se lavó con propan-2-ol (25 ml). El sólido aislado se recristalizó en etanol/agua y se secó durante la noche a 40- 10 45°C en una estufa al vacío. El sólido recristalizado se mezcló con agua (100 ml) y acetato de etilo (250 ml). Se ajustó el pH de la mezcla a 10-12 con solución acuosa de hidróxido sódico del 50% dando dos capas transparentes. La capa orgánica se separó, se lavó con agua (200 ml) y salmuera (200 ml), se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y se concentró dando un 15 sólido blanco que se secó al vacío a 40-45°C dando el producto del título (20.86 g, 65%). P. f. 186-187°C. dH (300 MHz, CDCI3): 3.31 (3H, s), 3.35 (3H, s), 3.62-3.65 (2H, m), 3.70-3.72 (2H, m), 3.74 (3H, s), 4.04-4.11 (4H, m), 6.83 (2H, d, J=9.0), 7.09 (1 H, s), 7.33 (1 H, s), 7.46 (2H, d, J=9.0), 8.12 (1 H, s a). 20 dc (75.5 MHz, CDCI3): 55.4, 59.2, 68.2, 69.0, 70.4, 70.8, 103.1 , 108.3, 109.1 , 114.2, 124.7, 131.4, 146.8, 148.6, 153.7, 154.3, 156.7, 157.3. vmax (KBr, cm-1): 1 -619, 1.590, 1.582, 1.51 1. m/z: 400 (M+H)+. ^^^i.^^^^to..^.^^^. g jßM BgjgE g j^ ¡¡m Análisis encontrado: C 63.30; H 6.37; N 10.47. El C2?H25N3O5 requiere C 63.42; H 6.31 ; N 10.52%.

EJEMPLO 17 Preparación de N-(4-metoxifenil_-6-(2-metoxietoxi)-7-benciloxi-4- quinazolinamina Se calentaron a 145-150°C durante 18 horas N-(4-metoxi-fenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-qu¡nazol¡namina preparada anteriormente (2.0 g, 4.6 mmoles), hidróxido sódico sólido anhidro (104 mg, 2.6 mmoles) y alcohol bencílico (20 ml). La mezcla de la reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un sistema de gradiente con acetato de etilo/hexano como eluyente, dando un sólido blanco que se secó a 45-50°C al vacío dando el producto (0,915 g, 42%). P. f. 208-209°C. dH (300 MHz, CDCI3): 3.34 (3H, s), 3.91 (2H, t, J=4.2), 3.74 (3H, s), 4.10 (2H, s a), 5.13 (2H, s), 6.83 (2H, d, J=8.9), 7.20-7.30 (5H, m), 7.36-7.38 (3H, m), 7.47 (2H, d, J=8.9), 8.10 (1 H, s a), 8.54 (1 H, s). dc (75.5 MHz, CDCI3): 55.5, 59.3, 69.2, 70.7, 70.9, 103.3, 109.0, 109.1 , 114.2, 124.6, 127.3, 128.1 , 128.5, 131.3, 135.8, 146.8, 148.8, 153.7, 154.2, 154.2, 156.8, 157.2. vmax (KBr, cm-1): 1.619, 1.580, 1.511. m/z: 432 (M+H)+.

IÉÉMÍLZÍ—»-. lMílÉfllfflílf • .«^awaAa^jfc^to^ taaMgaah Análisis encontrado: C 69.48; H 5.85; N 9.68. El C25H25N3O4 requiere C 69.59; H 5.84; N 9.74%.

EJEMPLO 18 Preparación de N-fenil-N-metil-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quina-zolinamina Se calentaron a 78-82°C durante 24 horas 4-cloro-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolina (10 g, 31.97 mmoles), N-metil-anilina (3.5 ml, 31.97 mmoles) y acetonitrilo (100 ml). La mezcla se dejó enfriar a 5-10°C y se agitó durante 0.5 horas. El sólido se recogió por filtración y se secó a 50-55°C durante 5 horas en una estufa al vacío. El sólido aislado se mezcló con agua (50 ml) y acetato de etilo (200 ml). Se ajustó el pH de la mezcla a 10-12 con solución acuosa de hidróxido sódico del 50% dando dos capas transparentes. La capa orgánica se separó, se lavó con agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y se concentró dando un sólido blanco que se secó al vacío a 50-55°C dando el producto del título (8.55 g, 70%). P.F. 109-111 °C. dH (300 MHz, CDCI3): 3.33 (3H, s), 3.39 (3H, s), 3.42-3.45 (2H, m), 3,48-3.51 (2H, m), 3.58 (3H, s), 3.74-3.78 (2H, m), 4.16-4.20 (2H, m), 6.33 (1 H, s), 7.11-7.20 (4H, m), 7.83 (2H, t, J=7.8), 8.68 (1 H, s). dc (75.5 MHz, CDCI3): 42.0, 59.2, 59.3, 67.6, 68.2, 70.3, 70.4, 106.5, 107.9, 110.9, 125.8, 126.0, 129.9, 147.0, 148.4, 148.7, 153.0, 153.4, 160.4. jfr'tf max (KBr, cm'1): 1.615, 1.571 , 1.497. m/z 384 (M+H)+. Análisis encontrado: C 65.85; H 6.52; N 11.01. El C21H25N3O4 requiere C 65.78; H 6.57; N 10.96%.

EJEMPLO 19 Preparación de N-fenil-N-metil-6-.2-metoxietoxi)-7-butil-oxi-4- quinazolinamina Se calentaron a reflujo durante 24 horas N-metil-N-fenil-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina preparada como se ha descrito anteriormente (1.0 g, 2.61 mmoles), hidróxido sódico anhidro (97.5 mg, 2.43 mmoles) y butan-1-ol (10 ml). La mezcla de la reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un sistema de gradiente con acetato de etilo/hexano como eluyente, dando un sólido blanco que se secó a 45-50°C al vacío dando el producto del título (517 mg, 52%). P.F. 62-63°C. dH (300 MHz, CDCI3): 0.93 (3H, t, J=7.4), 1.45 (2H, sextete, J=7.4), 1.80 (2H, pentete, J=6.7), 3.35 (H, s), 3.44-3.52 (4H, m), 3.59 (3H, s), 4.05 (2H, t, J=6.7), 6.34 (1 H, s), 7.12-7.21 (4H, m), 7.34 (2H, t, J=7.7), 8.69 (1 H, s). dc (75.5 MHz, CDCI3): 13.8, 19.2, 30.7, 42.0, 59.2, 67.8, 68.6, 70.4, 106.5, 107.7, 110.6, 125.8, 125.9, 129.9, 147.0, 148.6, 153.0, 153.8, _M¡_»_&ji§ áá_gib í|^Si£tó ¡Mgi ¡? 160.4. -# ? vmax (KBr, cm"1): 1.616, 1.572, 1.543. m/z 382 (M+H)+. Análisis encontrado: C 69.39; H 7.38; N 10.86. El C22H27N3O3 requiere C 69.27; H 7.14; N 11.02%.

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Claims (17)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula 1 1 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del citado compuesto, fórmula en la que: cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente de alquilo C1-C10 y alcoxi C1-C10, en los que citados alquilo y alcoxi están sustituidos opcionalmente con hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi y alcoxi Ci-Cß y R15 es H, alquilo C1-C10 o - (CH2)q (arilo Ce-Cío), en el que q es un número entero de 0 a 4, procedimiento que comprende tratar un compuesto de fórmula 2 en la que R?5) R1 y R2 son como se han definido anteriormente y G es un grupo bloqueante seleccionado de -C(OH)R3R4 y -SiR3R4R5, en los que cada uno de R3, R4 Y R5 es independientemente alquilo CrC6, con (a) un hidróxido de metal alcalino o de metal alcalinotérreo en un disolvente que comprende alquilo C1-C10 hidroxisustituido, cuando G es -C(OH)R3R4, o (b) un compuesto fluoruro de tetra(alquil C?-C6)amonio en un disolvente aprótico, cuando G es - SiR3R4R5. 2.- El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que

G es -C(OH)R3R4, el citado disolvente es un alcohol secundario y el citado hidróxido de metal alcalino o de metal alcalinotérreo se selecciona de hidróxido sódico, hidróxido de litio, hidróxido de cesio, hidróxido calcico, hidróxido magnésico e hidróxido potásico.

3.- El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el citado disolvente es butan-2-ol o isopropanol o una mezcla de los dos disolventes y el citado hidróxido de metal alcalino o de metal alcalinotérreo es hidróxido sódico.

4.- El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que G es -SiR3R4R5, el citado compuesto fluoruro de tetra(alquil C?-C6)amonio es fluoruro de tetra(n-butil)amonio y el citado disolvente aprótico se selecciona de tetrahidrofurano, éter dietílico, dimetoxietano, tolueno, diclorometano, cloroformo y una mezcla de dos o más de los disolventes antes citados.

5.- El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que R1 y R2 son 2-metoxietoxi y R15 es H.

6.- El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que el citado compuesto de fórmula 2 se prepara tratando un compuesto de fórmula 3 en la que R1 y R2 son como se han definido en la reivindicación 1 , con un compuesto de fórmula 4 en la que R15 y G son como se han definido en la reivindicación 1.

7.- El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 6, en el que el compuesto de fórmula 3 se trata con el compuesto de fórmula 4 en un disolvente orgánico seleccionado de dimetilformamida, dimetiisulfóxido, tetrahidrofurano, acetonitrilo y una mezcla de dos o más de los disolventes antes citados.

8.- El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el citado disolvente es acetonitrilo, R1 y R2 son 2-metoxietoxi y R15 es H.

9.- El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 6, en el que el compuesto de fórmula 3 se prepara tratando un compuesto de fórmula 5 ^gg^ &» fe v, <g - ¿i *?i ^j^^^ ^yij^^ ^W^^ con cloruro de tionilo en diclorometano anhidro.

10.- El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 9, en el que R1 y R2 son 2-metoxietoxi.

11.- Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula 6 Ó 7 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, fórmulas en las que: R6 es alquilo C C10 o -(CH2)mO (CH2)nCH3, R7 es alquilo C1-C10 o -(alquil C?-C6) (arilo C6-C?o), en los que los grupos R7 antes citados están sustituidos opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, (alquil C?-C6)sulfonilo, alquilo C Cß, alcoxi C?-C6, ariloxi C6-C?0 o (aril C6-C?o)sulfonilo, cada m es independientemente un número entero de 1 a 6 y n es un número entero de 0 a 3, R15 es H, alquilo C1-C10 O -(CH2)q(arilo C6-C?o), en el que q es un número entero de 0 a 4, procedimiento que comprende tratar un compuesto de fórmula 8 en la que R6 y R15 son como se han definido anteriormente y G1 es - C(OH)R3R4, en el que cada uno de R3 y R4 es independientemente alquilo C C6, con un alcohol primario o secundario de fórmula R7-OH, en la que R7 es alquilo C1-C10 o (alquil CrC6) (arilo C6-C?0), estando opcionalmente sustituidos los grupos R7 antes citados con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, (alquil Cr C6)sulfonilo, alquilo C Cß, alcoxi C Cß, ariloxi C6-C?o y (aril C6-C?0) sulfonilo, en presencia de un hidróxido de metal alcalino o de metal alcalinotérreo.

12.- El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 11 , en el que el citado hidróxido de metal alcalino o de metal alcalinotérreo se selecciona de hidróxido de sódico, hidróxido de litio, hidróxido de cesio, hidróxido calcico, hidróxido magnésico e hidróxido potásico.

13.- El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 12, en el que el citado hidróxido de metal alcalino o de metal alcalinotérreo es hidróxido sódico, R6 es H, R15 es 2-metoxietoxi y el citado alcohol de fórmula R7 -OH es un alcohol secundario. **±¿?3t*a ***¡to*~ .-* *. MfflíÉlÉifii^^^

14.- Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula 9 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, fórmula en la que: R6 es alquilo C.-C.o o -(CH2)mO(CH2)nCH3, R7 es alquilo C1-C.0 o-(alquil C?-C6) (arilo Ce-Cío), en los que los grupos R7 antes citados están sustituidos opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, (alquil Ci-Cßjsulfonilo, alquilo C Cß, alcoxi CrC6, ariloxi C6-C?0 y (aril C6-C?o)sulfonilo, cada m es independientemente un número entero de 1 a 6 y n es un número entero de 0 a 3, cada uno de R8, R9 y R10 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C10, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -OR11, -C(O)R11, -C(O)OR11, -NR12C(O)OR14, -OC(O)R11, -NR12SO2R14, -SO2NR11R12, -NR12C(O)R11, -C(O)NR11R12, -NR11R12, -S(0)j(CH2)q(arilo Cedo), -S(O)j(alquilo C Cß), en los que j es un número entero de 0 a 2, -(CH2)q(arilo C6-C10), -O(CH2)q(arilo C6-C?0), -NR12(CH2)q(arilo C6-C?0) y -(CH2)q(grupo heterocíclico de 4-10 miembros), en los que q es un número entero de 0 a 4; conteniendo opcionalmente el citado grupo alquilo 1 ó 2 heterorrestos seleccionados de O, -S(O)r, en el que j es un número entero de 0 a 2, y -N(R12)-, con la condición de que dos átomos O, dos átomos S o un -¡¿s HH". i^ .^^ ^&^^^^^^J ^ átomo O y un átomo S no estén unidos directamente entre sí; estando condensados opcionalmente los citados grupos arilo y heterocíclíco con un grupo arilo C6-C?o, un grupo cíclico Cs-Cß saturado o un grupo heterocícliclo de 4-10 miembros; y estando sustituidos opcionalmente los citados grupos alquilo, arilo y heterocíclico con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR12SO2R14, -SO2NR11R12, -C(O)R11, -C(O)OR11, -OC(O)R11, -NR12C(O)OR14, -NR12C(O)R11, -C(O)NR11R12, -NR11R12, -OR11, alquilo C1-C10, -(CH2)q(arilo C6-C?0) y -(CH2)q (grupo heterocíclico de 4-10 miembros), en los que q es un número entero que varía de 0 a 4, cada R11 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C10, -(CH2)q(arilo Ce-Cío) y -(CH2)q (grupo heterocíclico de 4-10 miembros), en los que q es un número entero que varía de 0 a 4; incluyendo opcionalmente el citado grupo alquilo 1 ó 2 heterorrestos seleccionados de O, -S(O) , en el que j es un número entero de 0 a 2, y -N(R12)-, con la condición de que dos átomos O, dos átomos S o un átomo O y un átomo S no estén unidos directamente entre sí; estando condensados opcionalmente los citados grupos arilo y heterocíclico R11 con grupo arilo C6-C?o, un grupo cíclico C5-C8 saturado o un grupo heterocíclico de 4-10 miembros; y estando sustituidos opcionalmente los sustituyentes R11 antes citados, excepto H, con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -C(O)R12, -C(O)OR12, -OC(O)R12, -NR12C(O)R13, -C(O)NR12R13, -NR12R13, hidroxi, alquilo C.-C6 y alcoxi CrC6, cada uno de R12 ^^^^l^^g^j ^g^ ^ y R13 es independientemente H o alquilo Ci-Cß, R14 se selecciona de fgsg» sustituyentes indicados en la definición de R11, excepto H, R15 es H; alquilo C1-C10 o -(CH2)q (arilo C6-C?0), en el que q es un número entero de 0 a 4, procedimiento que comprende tratar un compuesto de fórmula 10 10 en la que R15, R6, R8, R9 y R >1'0u son como se han definido anteriormente, con un alcohol primario o secundario de fórmula R7-OH; en la R7 es alquilo C1-C10 o (alquil CrC6) (arilo Ce-Cío), estando sustituidos opcionalmente los grupos R7 antes mencionados con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, (alquil CrC6)

15 sulfonilo, alquilo C Cß, alcoxi C Cß, ariloxi Ce-Cío y (aril C6-C?o)sulfonilo, en presencia de un hidróxido de metal alcalino o de metal alcalinotérreo. 15.- El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 14, en el que el citado hidróxido de metal alcalino o de metal alcalinotérro se selecciona de hidróxido sódico, hidróxido de litio, hidróxido de cesio, hidróxido calcico, 20 hidróxido magnésico e hidróxido potásico.

16.- El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 15, en el que el citado hidróxido de metal alcalino o de metal alcalinotérreo es hidróxido sódico y el citado alcohol de fórmula R7-OH es una alcohol primario.

17.- Un compuesto de fórmula 2 en la que: cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente de alquilo C1-C10 y alcoxi C1-C10, en el que los citados alquilo y alcoxi están sustituidos opcionalmente con hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi y alcoxi Ci-Cß, G es un grupo bloqueante seleccionado de -C(OH)R3R4 y -SiR3R4R5, cada uno de R3, R4 y R5 es independientemente alquilo C1-C6 y R15 es H, alquilo C1-C10 o -(CH2)q (arilo C6-C?0), en el que q es un número entero de 0 a 4.