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MX2015002555A - Derivado de piridina y medicina. - Google Patents

Derivado de piridina y medicina.

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MX2015002555A
MX2015002555A MX2015002555A MX2015002555A MX2015002555A MX 2015002555 A MX2015002555 A MX 2015002555A MX 2015002555 A MX2015002555 A MX 2015002555A MX 2015002555 A MX2015002555 A MX 2015002555A MX 2015002555 A MX2015002555 A MX 2015002555A
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MX
Mexico
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dihydro
cyclopenta
pyridine
ylmethoxy
Prior art date
Application number
MX2015002555A
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English (en)
Inventor
Takashi Tsuji
Masaaki Shirai
Original Assignee
Nippon Shinyaku Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Nippon Shinyaku Co Ltd filed Critical Nippon Shinyaku Co Ltd
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Abstract

El propósito principal de la invención es proporcionar un nuevo derivado de piridina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Ejemplos de la invención incluyen un derivado de piridina representado por la fórmula general [1], y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Este compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo exhibe actividad inhibidora de mG1uR5, y por lo tanto se puede utilizar como un agente para la prevención o el tratamiento de, por ejemplo, dolor (por ejemplo, dolor agudo, dolor crónico, dolor inflamatorio, dolor neuropático, hiperalgesia, hiperalgesia térmica, alodinia, dolor debido a estimulación térmica nociva, el dolor debido a estimulación mecánica nociva, dolor en el tracto urinario inferior u órganos reproductores, o migraña), prurito, síntomas del tracto urinario inferior o disfunciones del tracto urinario inferior, enfermedad por reflujo gastroesofágico (GERD), reflujo gastroesofágico asociado con la relajación transitoria del esfínter esofágico inferior (TLESR), y enfermedades del sistema nervioso central.

Description

DERIVADO DE PIRIDINA Y MEDICINA Campo de la Invención La presente invención se refiere a un nuevo derivado de piridina.
Antecedentes de la Invención Ácido L-glutámico es un neurotransmisor excitador principal y juega un papel importante en un cuerpo vivo. Los receptores de glutamato se clasifican en dos grupos principales. El primer grupo son receptores ionotrópicos de glutamato (iGluRs) y se compone de tres subtipos, receptores de glutamato de tipo NMDA, receptores de glutamato de tipo AMPA, y receptores de kainato. El segundo grupo son receptores metabotrópicos de glutamato (mGluRs), que son receptores acoplados a la proteína G (GPCR). En cuanto a los mGluRs, ocho subtipos se conocen en la actualidad (mGluRl hasta mGluR8).
Los ocho subtipos de los receptores de glutamato metabotrópico se clasifican en tres grupos sobre la base de la homología de secuencia de genes, vía de señalización intracelular y características farmacológicas. mGluRl y mGluR5 pertenecen al grupo I que está acoplado con Gq/11, y la activación de estos receptores induce la movilización de Ca2+ intracelular. mGluR2 y mGluR3 pertenecen al grupo II, y mGluR4, mGluR6, mGlusR7, y mGluR8 pertenecen al grupo III. Cada uno de ellos está acoplado con Gi/o, y por lo tanto, la REF:254422 activación de estos receptores disminuye cAMP intracelular.
En el sistema nervioso, mGluR5 se expresa en un sistema nervioso periférico y un sistema nervioso central (ver literatura de no patente 1) y las células gliales o similares (ver la Literatura de no patente 2), y se considera que regula positivamente una transmisión sináptica excitadora, por ejemplo, mediante la inducción de la liberación de ácido glutámico y otros neurotransmisores desde una terminal presináptica (ver literatura de no patente 3). Por esa razón, se considera que un inhibidor de mGluR5 actuará para reducir la excitación de un nervio periférico y el nervio central. En vista del hecho de que hay una gran cantidad de patologías o enfermedades relacionadas con la excitación de un nervio periférico o nervio central o neurotransmisión de glutamato, se considera que el inhibidor de mGluR5 puede funcionar como un agente terapéutico para estas enfermedades.
[Literaturas del arte previo] [Literaturas de Patente] [Literatura de Patente 1] JP2012-131829 [Literaturas de No patente] [Literatura de no patente 1] Neuroscience Research vol. 28, 49-57, 1997.
[Literatura de no patente 2] Cell vol. 146, 785-798, 2011.
[Literatura de no patente 3] Neuroscience Letters Vol . 361 220-224 , 2004 .
[Literatura de no patente 4] Neuropharmacology, vol 40, 10-19, 2001.
[Literatura de no patente 5] Expert Opin. Ther. Targets, vol . 6 (3 ) , 349-361 , 2002 .
[Literatura de no patente 6] Psicofarmacology, vol.179, 207-217, 2005.
[Literatura de no patente 7] Current Drug Targets-CNS & Neurological Disorders, vol.1, 283-296, 2002.
[Literatura de no patente 8] Expert Opin Investig Drugs, vol. 19(4), 555-561, 2010.
[Literatura de no patente 9] Molecular dolor, vol.8, 20, 2012.
[Literatura de no patente 10] J. Physiol., Vol.589 (23), desde 5833 hasta 5843, 2011.
[Literatura de no patente 11] Pharraacol. Rev., vol.63, 35-58, 2011.
[Literatura de no patente 12] Neuroscience Letters, vol. 450, 12-17, 2009.
[Literatura de no patente 13] J. Neural Transm., vol. 118, 1703-1716, 2011.
[Literatura de no patente ] ].44, 562-572, 2003.
[Literatura de no patente : ] Neuropharmacology, vol.44, 562-572, 2003.
[Literatura de no patente 16] PLoS Biol. Vol.5(3), e52, Marzo de 2007.
[Literatura de no patente 17] J. Physiol., 586 (6), 1503-1508, 2008.
[Literatura de no Patente 18] CNS Neurol Disord Drug Targets, vol.8(6), 475-491, 2009.
[Literatura de no Patente 19] Brain Res., Vol.1019 (1- 2), 246-254, 2004.
[Literatura de no patente 20] Neuroscience Letters, vol. 420, 155-159, 2007.
[Literatura de no patente 21] Neuropsychopharmacology, vol. 29, 921-928, 2004.
[Literatura de no patente 22] Psychopharmacology vol. 225, 151-159, 2013.
[Literatura de no patente 23] J. Pharmacol. Exp. Ther., vol.313, 395-402, 2005.
[Literatura de no patente 24] Biochimie., Vol. 94(11), 2366-2375, 2012.
[Literatura de no patente 25] BJU INTERNATIONAL, vol. 102, 890-898, 2008.
[Literatura de no patente 26] L.W.CROCK, et al., "MGluR5 is necessary for the full expression of both inflammatory and non-inflammatory bladder pain" [en línea], [recuperado el 13 de Noviembre], 2011, Neuroscience 2011, Program No. 180.08/Poster No. 0021, [recuperado el 21 Agosto, 2013], searchable on the Internet <URL:http://www.abstractsonline.com/Plan/ViewAbstract.aspx?mID =2773&sKey=e4f6098c-83a5-4f51-9d69-2ec8dd0c4e29&cKey=389c9d2c-777b-4237-a079-925c7e9ed77d&mKey=8334be29-8911-4991-8c31-32b32dd5e6c8> Sumario de la Invención Problema a ser resuelto por la invención Un objeto principal de la presente invención es proporcionar un nuevo derivado de piridina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otro objeto principal de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica que comprende el derivado de piridina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un ingrediente activo.
Medios para resolver el problema Los presentes inventores encontraron que un nuevo derivado de piridina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que se describe a continuación, tiene una excelente actividad inhibitoria de mGluR5, y así completaron la presente invención.
La presente invención incluye lo siguiente: (A) un derivado de piridina representado por la siguiente fórmula general [1] (en lo sucesivo referido como "el compuesto de la presente invención") o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: Fórmula química 1 en donde R1 representa fenilo, benzo[d][1,3]dioxolilo, o heteroarilo; el heteroarilo con relación a R1 está unido a través de un átomo de carbono en el anillo; el fenilo, benzo [d][1,3]dioxolilo, o heteroarilo en relación con R1 puede estar sustituido en una posición arbitraria sustituible con uno o tres grupos iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste de (i) halógeno, (ii) ciano, (iii) hidroxi, (iv) nitro, (v) alcoxi, (vi) cicloalquilo, (vii) alquilsulfonato, (viii) alquilo, (ix) hidroxialquilo, (x) alcoxialquilo, (xi) monohalogenoalquilo, (xii) dihalogenoalquilo, (xiii) trihalógenoalquilo, (xiv) amino que puede estar sustituido en una posición arbitraria sustituible con uno o dos grupos iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, aminoalquilo, alcoxicarbonilaminoalquilo, monoalquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, y alquilsulfonilo, (xv) amino cíclico saturado que puede estar sustituido en una posición arbitraria sustituible con uno o dos oxos, (xvi) alquilcarbonilo, (xvii) alcoxicarbonilo, (xviii) hidroxicarbonilo, (xix) carbamoilo que puede estar sustituido en una posición arbitraria sustituible con uno o dos grupos iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, y (cicloalquil)alquilo, y (xx) un grupo representado por la siguiente fórmula general [2]: Fórmula Química 2 (en donde R5 representa hidrógeno, alquilo o alquilcarbonilo, y p y q pueden ser iguales o diferentes uno de otro y cada uno representa 1 o 2); y cuando contiene un átomo de nitrógeno como átomo constituyente del anillo en el heteroarilo con relación a R1, el átomo de oxígeno se puede coordinar al átomo de nitrógeno; R2 representa fenilo o heteroarilo y está unido a través de un átomo de carbono en el anillo; el fenilo o heteroarilo con respecto a R2 puede estar sustituido en una posición arbitraria sustituible con uno o dos grupos iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste de ciano, halógeno, cicloalquilo, alcoxi, carbamoilo, alquenilo, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, monohalogenoalquilo, dihalogenoalquilo, trihalógenoalquilo, amino, monoalquilamino, y dialquilamino; y cuando contiene un átomo de nitrógeno como átomo constituyente del anillo en el heteroarilo con respecto a R2, el átomo de oxígeno se puede coordinar al átomo de nitrógeno; R3a representa hidrógeno, y R3b representa hidrógeno, alquilo, hidroxi, halógeno, alcoxi o alquilcarboniloxi, o R3a y R3b tomados junto con el átomo de carbono adyacente representan un grupo representado por la siguiente fórmula general [3] o [4]: Fórmula química 3 (en donde R6a y R6b pueden ser iguales o diferentes entre sí y cada uno representa hidrógeno o alquilo),- R4a y R4b pueden ser iguales o diferentes entre sí y cada uno representa hidrógeno o alquilo; y n representa un número entero de 1 a 3.
(B) En la fórmula general anterior [I], el derivado de piridina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con (A), en donde R1 es fenilo o heteroarilo.
(C) En la fórmula general anterior [I], el derivado de piridina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con (A), en donde R1 es fenilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, o piridazinilo.
(D) En la fórmula general anterior [I], el derivado de piridina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con (A), en donde R1 es fenilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, o piridazinilo, y R1 puede estar sustituido con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste de alquilo, halógeno, ciano, amino, monoalquilamino , dialquilamino, hidroxialquilo, y alquilsulfonato .
(E) En la fórmula general anterior [I], el derivado de piridina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con (A), en donde R2 es fenilo, piridilo, pirazinilo, pirimidilo, oxazolilo, imidazolilo, o tiazolilo.
(F) En la fórmula general anterior [I], el derivado de piridina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con (A), en donde R2 es fenilo, piridilo, pirazinilo, pirimidilo, oxazolilo, imidazolilo, o tiazolilo, y R2 puede estar sustituido con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste de alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, halógeno y ciano.
(G) En la fórmula general anterior [I], el derivado de piridina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con (A), en donde R3a es hidrógeno, y R3b es hidrógeno, alquilo, halógeno, hidroxi, o alcoxi.
(H) En la fórmula general anterior [I], el derivado de piridina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con (A), en donde R3a, R3b, R4a, y R4b son cada uno hidrógeno.
(I) En la fórmula general anterior [I], el derivado de piridina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con (A), en donde R1 es fenilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, o piridazinilo; R2 es fenilo, piridilo, pirazinilo, pirimidilo, oxazolilo, imidazolilo, o tiazolilo; y R3a, Rb R4a, y R4b son cada uno hidrógeno.
(J) En la fórmula general anterior [I], el derivado de piridina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con (A), en donde R1 es fenilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, o piridazinilo, y R1 puede estar sustituido con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste de alquilo, halógeno, ciano, amino, monoalquilamino, dialquilamino, hidroxialquilo, y alquilsulfonato; R2 es fenilo, piridilo, pirazinilo, pirimidilo, oxazolilo, imidazolilo, o tiazolilo, y R2 puede estar sustituido con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste de alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, halógeno y ciano; y R3a, R3b, R4a, R4b y son cada uno hidrógeno.
Además, en la presente invención, los compuestos como son definidos de acuerdo con cualquiera de los siguientes [1] a [95], o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, son preferidos. (1) 4-(piridin-3-il)-2-(piridin-2-ilmetoxi)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina, (2) 3-[2-(piridin-2-ilmetoxi)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il]piridina-2-carbonitrilo, (3) metanosulfonato de 5-[2-(piridin-2-ilmetoxi)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il]piridin-3-ilo, (4) 5-{2-[(5-fluoropiridin-2-il)metoxi]-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il}piridina-2-carbonitrilo, (5) 2-(benciloxi)-4-(pirimidin-5-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina, (6) 3-({[4-(pirimidin-5-il)-6,7-dihidro-5H- ciclopenta[b]piridin-2-il]oxi}metil)benzonitrilo, (7) 2-[(3-fluoropiridin-2-il)metoxi]-4-(pirimidin-5-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina, (8) 2-[(3,5-difluoropiridin-2-il)metoxi]-4-(pirimidin-5-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta [b]piridina, (9) 2-[(6-metilpiridin-3-il)metoxi]-4-(pirimidin-5-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina, (10) 4-(2-metilpirimidin-5-il)-2-(piridin-2-ilmetoxi)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina, (11) 5-[2-(piridin-2-ilmetoxi)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il]pirimidina-2-carbonitrilo, (12) 2-[(3-fluoropiridin-2-il)metoxi]-4-(2-metilpirimidin-5-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina, (13) 2-[(3,5-difluoropiridin-2-il)metoxi]-4-(2-metilpirimidin 5-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina, (14) 2-[(3,6-difluoropiridin-2-il)metoxi]-4-(2-metilpirimidin 5-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina, 5-{2- [(3,5-difluoropiridin-2-il) metoxi] -6,7-dihidro-5H-ciclopenta [b]piridin-4 -il Jpirimidina- 2-carbonitrilo, (16) 2- [ (6-metilpiridin-2-il) metoxi] -4- (2-metilpirimidin-5-il) -6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [b] piridina, (17) 6-({ [4-(2-metilpirimidin-5-il)-6,7-dihidro- 5H-ciclopenta [b]piridin-2-il]oxi}metil)piridina-2-carbonitrilo, (18) 6-({[4-(2-metilpirimidin-5-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-2-il]oxi}metil)piridina-3-carbonitrilo, (19) 5-{2-[(3-fluoropiridin-2-il)metoxi]-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il}pirimidina-2-carbonitrilo, (20) 2-fluoro-4-[2-(piridin-2-ilmetoxi)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il]benzonitrilo, (21) metanosulfonato de 3-fluoro-5-[2-(piridin-2-ilmetoxi)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il]fenilo, (22) 4-(piridin-3-il)-2-(pirimidin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8- tetrahidroquinolina, (23) 2-[(4-metil-l,3-oxazol-2-il)metoxi]-4-(piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina, (24) 4-(piridin-3-il)-2-(1,3-tiazol-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina, (25) 2-[(l-metil-1H-imidazol-2-il)metoxi]-4-(piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina, (26) 4-(4-metilpiridin-3-il)-2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina, (27) 5-[2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-il]piridina-2-carbonitrilo, (28) {5-[2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4 il]piridin-3-il}metanol, (29) N-metil-5-[2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-il]piridin-3-amina, (30) N,N-dimetil-5-[2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-il]piridin-3-amina, (31) 5- {2- [ (3-fluoropiridin-2-il) metoxi] -5, 6, 7, 8-tetrahidroquinolin-4-il}piridina-2-carbonitrilo, (32) 2-(piridin-2-ilmetoxi)-4-(pirimidin-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina, (33) 2-[(3-fluoropiridin-2-il)tnetoxi]-4-(pirimidin-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina, (34) 2-[(3,6-difluoropiridin-2-il)metoxi]-4-(pirimidin-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina, (35) 6-({[4-(pirimidin-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-il]oxi}metil)piridina-2-carbonitrilo, (36) 2-[(6-metilpiridin-2-il)metoxi]-4-(pirimidin-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina, (37) [6- ({[4-(pirimidin-5-il) -5,6 ,7,8-tetrah idroquino 1in-2 -i1]oxi }metil)piridin-2-i1]me tanol , (38) 5-[2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-il]pirimidin-2-amina, (39) 5-[2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-il]pirimidina-2-carbonitrilo, (40) 2-[(6-metilpiridin-2-il)metoxi]-4-(2-metilpirimidin-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina, (41) 6-({ [4-(2-metilpirimidin-5- il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2 -il]oxi}metil) piridina-2-carbonitrilo , (42) 6-({[4-(2-metilpirimidin-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-il]oxi}metil)piridina-3-carbonitrilo, (43) 2-[(5-fluoropiridin-2-il)metoxi]-4-(2-metilpirimidin-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina, (44) 2-[(3-fluoropiridin-2-il)metoxi]-4-(2-metilpirimidin-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina, (45) 2-[(3,5-difluoropiridin-2-il)metoxi]-4-(2-metilpirimidin-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina, (46) 5-{2-[(3-fluoropiridin-2-il)metoxi]-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-il}pirimidin-2-amina, (47) 3-[2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4 il]pirazina-2-carbonitrilo, (48) (6-{2-[(5-fluoropiridin-2-il)metoxi]-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-il}pirazin-2-il)metanol, (49) (6-{2-[(3-fluoropiridin-2-il)metoxi]-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-il}pirazin-2-il)metanol, (50) 7-etil-2-(piridin-2-ilmetoxi)-4-(pirimidin-5-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina, (51) 3-({[4-(piridin-3-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-2-il]oxi}metil)benzonitrilo, (52) 5-{2-[(3,5-difluoropiridin-2-il)metoxi]-6,7-dihidro-5H ciclopenta[b]piridin-4-il}piridina-2-carbonitrilo, (53) 4- [({4-[5- (hidroximet i1)piridin-3-il] -6,7-dihidro- 5H-ciclopenta [b] iridin-2-i1 }oxi)met il]benzonitrilo , (54) (5-{2-[(4-fluorobencil)oxi]-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il}piridin-3-il)metanol, (55) (5- { 2 - [ (3-f luorobencil) oxi] -6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [b] piridin-4 -il }piridin-3-il) metanol , (56) 6-({ [4-(5-fluoropiridin-3 -il)-6,7-dihidro- 5H-ciclopenta [b]piridin-2-il]oxi}metil)piridina- 3-carbonitrilo, (57) 3-({[4-(2-fluoropiridin-4-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-2-il]oxi}metil)benzonitrilo, (58) 6-({[4-(2-fluoropiridin-4-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-2-il]oxi}metil)piridina-3-carbonitrilo, (59) 3-[({4-[5-(hidroximetil)piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-2-il}oxi)metil]benzonitrilo, (60) 6-({[4-(pirimidin-5-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-2-il]oxi}metil)piridina-3-carbonitrilo, (61) 2-[(3,6-difluoropiridin-2-il)metoxi]-4-(pirimidin-5-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta [b]piridina, (62) 2-[(2-metilpiridin-4-il)metoxi]-4-(pirimidin-5-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina, (63 ) 2 - [ (4 -f luorobencil) oxi] -4 - (pirimidin-5-il) -6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [b] piridina, (64 ) 4-({[4-(pirimidin-5-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-2-il]oxi}metil)benzonitrilo, (65) 5-[2-(piridin-2-ilmetoxi)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il]pirimidin-2-amina, (66) 2-[(4-fluorobencil)oxi]-4-(2-metilpirimidin-5-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina, (67) 4-({[4-(2-metilpirimidin-5-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-2-il]oxi}metil)benzonitrilo, (68) 2-t(2-metilpiridin-4-il)metoxi]-4-(2-metilpirimidin-5-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina, (69) 5-{2-[(3-fluorobencil)oxi]-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il}pirimidina-2-amina, (70) 4-({[4-(2-aminopirimidin-5-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta [b]piridin-2-il]oxi}metil)benzonitrilo, (71) 3- ( { [4- (2-aminopirimidin-5-il) -6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [b] piridin-2-il] oxi}metil)benzonitrilo, (72) 2-[(3-fluorobencil)oxi]-4-(2-metilpirimidin-5-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina, (73) 2-({[4-(2-metilpirimidin-5-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-2-il]oxi}metil)-1,3-oxazol-4-carbonitrilo, (74) {6-[2-(piridin-2-ilmetoxi)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il]pirazin-2-il}metanol, (75) (6-{2-[(5-fluoropiridin-2-il)metoxi]-6,7-dihidro-5H-ciclopenta(b]piridin-4-il}pirazin-2-il)metanol, (76) 3-[({4-[6-(hidroximetil)pirazin-2-il]-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-2-il}oxi)metil]benzonitrilo, (77) 4-(piridazin-3-il)-2-(piridin-2-ilmetoxi)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina, (78) 2-[(3-fluoropiridin-2-il)metoxi]-4-(piridazin-3-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina, (79) 4-({[4-(piridazin-3-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-2-il]oxi}metil)benzonitrilo, (80) 6-({(4-(l-metil-1H-pirazol-5-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-2-il]oxi}metil)piridina-3-carbonitrilo, (81) 6-({[4-(piridazin-3-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-2-il]oxi}metil)piridina-3-carbonitrilo, (82) 6-[({4- [5-(hidroximetil )piridin-3-il]-5 ,6,7,8-tetrahidroquinolin-2 -il }oxi)metil]piridina-3 -carbonitrilo, (83) 2-[(3,5-difluoropiridin-2-il)metoxi]-4-(pirimidin-5-il)- 5,6,7,8-tetrahidroquinolina, (84) 4-({[4-(pirimidin-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-il]oxi}metil)benzonitrilo, (85) 3-({[4-(pirimidin-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-il]oxi}metil)benzonitrilo, (86) 2-[(4-fluorobencil)oxi]-4-(pirimidin-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina, (87) 2-[(3-fluorobenci1)oxi]-4-(pirimidin-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina, (88) 4-({[4-(pirimidin-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-il]oxi}metil)piridina-2-carbonitrilo, (89) 5-{2-[(6-fluoropiridin-2-il)metoxi]-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-il}pirimidin-2-amina, (90) 3-({[4-(2-metilpirimidin-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-il]oxi}metil)benzonitrilo, (91) 4-({[4-(2-metilpirimidin-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-il]oxi}metil)benzonitrilo, (92) 2-[(2-metilpiridin-4-il)metoxi]-4-(2-metilpirimidin-5-i1)-5,6,7,8-1etrahidroquinolina, (93) 4-({[4-(2-metilpiriraidin-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-il]oxi}metil)piridina-2-carbonitrilo, (94) 6- [({4-[6-(hidroximetil )pirazin-2-il] -5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2 -il}oxi)metil]piridina-3 -carbonitrilo, y (95) 4-(piridazin-3-il)-2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina.
Los términos específicos utilizados en esta descripción se describen en detalle a continuación.
Ejemplos de "halógeno" incluyen flúor, cloro, bromo, y yodo.
"Alquilo" puede ser lineal o ramificado que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, y ejemplos específicos del mismo puede incluir metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, n-pentilo, isopentilo, n-hexilo, isohexilo, n-heptilo, isoheptilo, y n-octilo. Entre estos, se prefiere un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, y un alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono es más preferido.
Ejemplos de un resto de alquilo en "alquilsulfonato", "alquilsulfonilo", "aminoalquilo", "monoalquilaminoalquilo", "dialquilaminoalquilo", " (cicloalquil)alquilo", "alquilcarbonilo", "alquilcarboniloxi", "alcoxicarbonilaminoalquilo", "hidroxialquilo", "alcoxialquilo", "monohalogenoalquil", "dihalogenoalquil", "trihalógenoalquilo", "monoalquilamino", o "dialquilamino" puede incluir los mismos que los descritos anteriormente para el "alquilo".
"Alcoxi" puede ser lineal o ramificado que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, y ejemplos específicos del mismo pueden incluir metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, n-pentiloxi, n-hexiloxi, n-heptiloxi, y n-octiloxi.
Ejemplos de un resto alcoxi en "alcoxicarbonilo", "alcoxicarbonilaminoalquilo", o "alcoxialquilo" pueden incluir los mismos que los descritos anteriormente para el "alcoxi" Ejemplos de "heteroarilo" pueden incluir un grupo heterocíclico aromático, monocíclico o bicíclico, de 5 a 10 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en un átomo de nitrógeno, átomo de oxígeno, y átomo de azufre como un átomo que constituye el anillo. Entre estos, un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros, monocíclico o bicíclico, que contiene por lo menos un átomo de nitrógeno como un átomo que constituye el anillo y que puede tener además uno o dos heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de átomo de nitrógeno, átomo de oxígeno, y se prefiere un átomo de azufre. Ejemplos específicos de los mismos pueden incluir furilo (por ejemplo, 2-furilo y 3-furilo), tienilo (por ejemplo, 2-tienilo y 3-tienilo), pirrolilo (por ejemplo, 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, y 3-pirrolilo), imidazolilo (por ejemplo, 2-imidazolilo y 4-imidazolilo), pirazolilo (por ejemplo, 3-pirazolilo y 4-pirazolilo), triazolilo (por ejemplo, 1,2,4-triazol-3-ilo y 1,2,4-triazol-4-ilo), tetrazolilo (por ejemplo, 2-tetrazolilo y 5-tetrazolilo), oxazolilo (por ejemplo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo y 5-oxazolilo), tiazolilo (por ejemplo, 2- tiazolilo, 4-tiazolilo y 5-tiazolilo), piridilo (por ejemplo, 2-piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo), piridazinilo (por ejemplo, 3-piridazinilo y 4-piridazinilo), pirimidinilo (por ejemplo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo y 5-pirimidinilo), pirazinilo (por ejemplo, 2-pirazinilo), benzotiazolilo (por ejemplo, benzotiazol-2-ilo, benzotiazol-4-ilo, benzotiazol-5-ilo, benzotiazol-6-ilo y benzotiazol-7-ilo), indolilo (por ejemplo, indol-3-ilo, indol-4-ilo, indol-5-ilo, indol-6-ilo y indol-7-ilo), benzotiofenilo (por ejemplo, l-benzotiofen-2-ilo, 1-benzotiofen-3-ilo, l-benzotiofenilo-4-ilo, l-benzotiofen-5-ilo, l-benzotiofen-6-ilo, y l-benzotiofen-7- il), quinolilo (por ejemplo, quinolin-2-ilo, quinolin-3-ilo, quinolin-4-ilo, quinolin-5-ilo, quinolin-6-ilo, quinolin-7-ilo, y quinolin-8-ilo), benzo[d]imidazolilo (por ejemplo, benzo[d]imidazol-2-ilo, benzo[d]imidazol-4-ilo, benzo[d]imidazol-5-ilo, benzo[d]imidazol-6-ilo y benzo[d]imidazol-7-ilo), imidazo[1,2-a]piridilo (por ejemplo, imidazo[1,2-a]piridin-2-ilo, imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo, imidazo[1,2-a]piridin-5-ilo, imidazo[l,2-a]piridin-6-ilo, imidazo[1,2-a]piridin-7-ilo e imidazo[1,2-a]piridin-8-ilo), imidazo[1,2-b]piridazinilo (por ejemplo, imidazo[1,2-b]piridazin-2-ilo, imidazo[1,2-b]piridazin-3-ilo, imidazo[1,2-b]piridazin-6-ilo, imidazo[1,2-b]piridazin-7-ilo e imidazo [1,2-b]piridazin-8-ilo), isoxazolilo (por ejemplo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, y 5-isoxazolilo), e isotiazolilo (por ejemplo, 3-isotiazolilo, 4-isotiazolilo y 5-isotiazolilo).
Además, tal heteroarilo que contiene un átomo de nitrógeno tal como un átomo que constituye el anillo, el átomo de oxígeno puede coordinar al átomo de nitrógeno.
Ejemplos de "benzo [d] [1, 3] dioxolilo" pueden incluir benzo [d] [1, 3] dioxol-4-ilo y benzo [d] [1, 3] dioxol-5-ilo.
Ejemplos de "amino cíclico saturado" pueden incluir amino cíclico saturado de 4 a 7 miembros que tiene uno o dos átomos de nitrógeno, que pueden tener un átomo de oxígeno o un átomo de azufre como un átomo que constituye el anillo. Ejemplos específicos de los mismos pueden incluir 1-azetidinilo, 1-pirrolidinilo, 1-imidazolidinilo, piperidino, 1-piperazinilo, 1-tetrahidropirimidinilo, morfolino, y tiomorfolino. Además, el amino cíclico saturado puede estar sustituido con uno o dos oxos, y los ejemplos del amino cíclico saturado sustituido con uno o dos oxos puede incluir (1,1-dióxido de tiomorfolina)-4-ilo y 2-oxo-azetidin-1-ilo.
"Cicloalquilo" puede ser uno que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, y ejemplos específicos del mismo puede incluir ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y ciclooctilo.
Ejemplos de un resto cicloalquilo del " (cicloalquil)alquilo" pueden incluir los mismos que los descritos anteriormente para el "cicloalquilo".
Ejemplos de "alquenilo" pueden incluir un alquenilo lineal o ramificado que tiene de 2 a 6 átomos de carbono.
Ejemplos específicos de los mismos pueden incluir vinilo, alilo, butenilo, y hexenilo.
Descripción Detallada de la Invención El compuesto de la presente invención se puede producir de acuerdo con, por ejemplo, el siguiente método, los Ejemplos como se describen más adelante, o un método conocido de un compuesto conocido o un intermediario que puede sintetizarse fácilmente. En la producción del compuesto de la presente invención, en el caso en el que un material de partida tiene un sustituyente que afecta a una reacción, la reacción se realiza generalmente después de que el material de partida está protegido con un grupo protector apropiado de acuerdo con un método conocido previamente. El grupo protector puede ser eliminado por un método conocido después de la reacción.
Método de Producción 1: método de producción (1) de un compuesto representado por la siguiente fórmula general [1A] (en adelante referido como "compuesto [1A]"), que es el compuesto de la presente invención representado por la fórmula general [1], en donde R3a es hidrógeno, y R3b es hidrógeno, alquilo, halógeno, o alcoxi Fórmula Química 4 (R1, R2, R4a, R4b, y n significa lo mismo que se ha descrito anteriormente. R7a representa hidrógeno, y R7b representa hidrógeno, alquilo, halógeno, o alcoxi. R8 representa halógeno, trifluorometanosulfonato, o un grupo representado por la siguiente fórmula general [6] (referida en lo sucesivo "sustituyente [6]").
Fórmula química 5 (R9a y R9b representan cada uno hidroxi, o R9a y R9b juntos representan -O-C(CH3)2-C(CH3)2-0-, -0-(CH2)3-0-, o -0-CH2-C(CH3)2-CH2-0-.)) Esta reacción es una reacción de acoplamiento cruzado de un compuesto representado por la fórmula general anterior [5] (en lo sucesivo referido como "compuesto [5]") con (i) un compuesto representado por la siguiente fórmula general [7A] (en lo sucesivo referido como "compuesto [7A]"), que está disponible en el mercado o puede ser producido por un método conocido, (ii) un compuesto representado por la siguiente fórmula general [7B] (en lo sucesivo referido como "compuesto [7B]"), o (iii) un compuesto representado por la siguiente fórmula general [8] (en lo sucesivo referido "compuesto [8]"), que está disponible en el mercado o puede ser producido por un método conocido, usando un catalizador de paladio, y esta reacción puede ser, por ejemplo, realizada en la presencia de una base apropiada y/o una sal inorgánica en un solvente apropiado.
Fórmula química 6 (R1 significa lo mismo que se ha descrito anteriormente. RIOB y Riob representan cada uno hidroxi, o R10a y R10b representan juntos -O-C(CH3)2-C(CH3)2-0-, -O-(CH2)3-0-, o -0- CH2-C(CH3)2-CH2-O-. R11 representa metilo o n-butilo. Hal1 representa halógeno).
En detalle, el compuesto [1A] se puede producir por una reacción de acoplamiento cruzado del compuesto [5], en donde R8 es halógeno o trifluorometanosulfonato, con el compuesto [7A] o compuesto [7B], o el compuesto [5], en donde R8 es el sustituyente [6], y el compuesto [8]. Además, si se desea, se puede agregar un ligando, y puede ser utilizado un aparato de reacción de microondas (por ejemplo, un sistema de síntesis de microondas "Iniciador" (disponible de Biotage Japan Ltd.)).
Una cantidad del compuesto [7A], compuesto [7B], o compuesto [8] a ser usada es apropiada en un intervalo de, por ejemplo, 1 a 3 veces la cantidad molar con respecto al compuesto [5]. Ejemplos del catalizador de paladio utilizable pueden incluir un aducto de tris(dibencilidenacetona)bispaladio cloroformo (en lo sucesivo referido como "Pd2(dba)3·CHCI3"), tris(dibencilidenacetona)bispaladio (en lo sucesivo referido como "Pd2(dba)3"), tetraquistrifenilfosfina paladio (en lo sucesivo referido como "Pd(PPh3)4"), un aducto de diclorometano [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaladio (II) (en lo sucesivo referido como "Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2"), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (en lo sucesivo referido como "PdCl2(PPh3)2"), dicloruro de [1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno]paladio (II) (en lo sucesivo referido como "Pd(dtbpf)CI2"), dicloruro de bis(triciclohexilfosfina)paladio (II) (en lo sucesivo referido como "PdCl2(PCy3)2") y acetato de paladio (en lo sucesivo referido como "Pd(0Ac)2"). Una cantidad de un catalizador de paladio tal que está apropiadamente en un intervalo de, por ejemplo, 0.01 a 0.3 veces la cantidad molar con respecto al compuesto [5]. Ejemplos del ligando utilizable pueden incluir 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (en lo sucesivo referido como "dppf"), 4,5-bis (difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (en lo sucesivo referido como "Xantfos"), 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo (en lo sucesivo referido como "X-Phos"), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (en lo sucesivo referido como "BINAP"), 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenil (en lo sucesivo referido como "S-Phos"), 9,9-dimetil-4,5-bis[di(terc-butilfosfino)]xanteno (en lo sucesivo referido como "t-Bu-X-Phos"), 2-(di-terc-butilfosfino)bifenilo, bis[2-(difenilfosfino)fenil] éter (en lo sucesivo referido como "DPEphos"), tri-terc-butilfosfina, y triciclohexilfosfina. Una cantidad de tal ligando es apropiada en un intervalo de, por ejemplo, 1 a 5 veces la cantidad molar con respecto al catalizador de paladio. Ejemplos de la base utilizable pueden incluir bases inorgánicas tales como terc-butóxido de sodio (en lo sucesivo referido como "NaO-t-Bu"), terc-butóxido de potasio (en lo sucesivo referido como "KO-t-Bu"), carbonato de sodio, carbonato de sodio e hidrógeno, carbonato de potasio, fosfato de tripotasio, carbonato de cesio, y acetato de potasio. Una cantidad de tal base está apropiadamente en un intervalo de, por ejemplo, de 1 a 3 veces la cantidad molar con respecto al compuesto [5]. Ejemplos de la sal inorgánica usuales pueden incluir cloruro de litio (en lo sucesivo referido como "LiCl") y fluoruro de cesio. Una cantidad de tal sal inorgánica está apropiadamente en un intervalo de, por ejemplo, 1 a 3 veces la cantidad molar con respecto al compuesto [5]. Aunque el solvente utilizable no está particularmente limitado siempre que no participe en la reacción, ejemplos de los mismos incluyen hidrocarburos tales como tolueno y xileno; éteres tales como 1,4-dioxano, tetrahidrofurano (en lo sucesivo referido como "THF"), y 1,2-dimetoxietano (en lo sucesivo referido como "DME"); amidas tales como N,N-dimetilformamida (en lo sucesivo referida como "DMF"), N,N-dimetilacetamida (en lo sucesivo referida como "DMA"), y N-metilpirrolidona (en lo sucesivo referida como "NMP"); alcoholes tales como etanol y propanol; agua; y solventes mezclados de los mismos. Una temperatura de reacción está apropiadamente en un intervalo de 20°C a 200°C. Aunque un tiempo de reacción varía dependiendo del tipo de material de partida a utilizar, la temperatura de reacción, o similares, en general, es de manera apropiada en un intervalo de 10 minutos a 24 horas.
Incidentalmente, el compuesto [5] que es un material de partida puede ser, por ejemplo, producido de acuerdo con el siguiente Método de Producción A del Compuesto [5] con el Método de Producción C del Compuesto [5].
Método de Producción A del Compuesto [5]: método de producción (1) de un compuesto representado por la siguiente fórmula general [5Aa] (en lo sucesivo referido como "compuesto [5Aa]"), que es el compuesto [5], en donde R8 es halógeno Fórmula Química 7 [ 9] [1 0] [ 5 A a ] (R2, R4a, R4b, R7a, R7b, y n significan lo mismo que se ha descrito anteriormente. Hal2 y Hal3 cada uno representa halógeno.) Paso 1 Esta reacción es una reacción de monohalogenación de un compuesto representado por la fórmula general anterior [9] (en lo sucesivo referido como "compuesto [9]"), y un compuesto representado por la fórmula general anterior (10] (en lo sucesivo referido como "compuesto [10]") puede ser, por ejemplo, producido permitiendo que el compuesto [9] reaccione con un agente de halogenación de acuerdo a un método que se conoce como una reacción de halogenación. En general, esta reacción puede llevarse a cabo sin utilizar un solvente o en un solvente apropiado a una temperatura que se encuentra en el intervalo entre 20°C a 200°C. Además, si se desea, se puede agregar una base.
Ejemplos del agente de halogenación utilizable pueden incluir oxicloruro de fósforo, oxibromuro de fósforo, pentacloruro de fósforo y tribromuro de fósforo. Una cantidad de tal agente de halogenación está preferiblemente en un intervalo de, por ejemplo, 1 a 3 veces la cantidad molar con respecto al compuesto [9]. Ejemplos de la base utilizables pueden incluir bases orgánicas tales como N,N-dimetilanilina, N,N-dietilanilina, trietilamina (en lo sucesivo referido como "NEt3"), y diisopropiletilamina (en lo sucesivo referido como "DIPEA"). Aunque el solvente utilizable no está particularmente limitado siempre que no participa en la reacción, ejemplos del mismo pueden incluir hidrocarburos tales como tolueno, xileno y benceno; éteres tales como 1,4-dioxano y DME; y acetonitrilo (en lo sucesivo referido como "MeCN"). Una temperatura de reacción está preferiblemente en un intervalo de 20°C a 100°C. Aunque un tiempo de reacción varía dependiendo del tipo de material de partida a ser utilizado o la temperatura de reacción, en general, es apropiado en un intervalo de 1 hora a 24 horas.
Paso 2 El compuesto [5Aa] puede ser producido permitiendo que el compuesto [10] reaccione con un compuesto representado por la fórmula general anterior [11] (en lo sucesivo referido como "compuesto [11]"), que está disponible en el mercado o puede ser producido por un método conocido. Esta reacción puede realizarse en la presencia de una base apropiada en un solvente apropiado a una temperatura que se encuentra en el intervalo desde 0°C hasta 200°C. Además, en el caso de realizar esta reacción en la presencia de una base, si se desea, se puede agregar un aditivo.
Una cantidad del compuesto [11] a ser usada es apropiada en un intervalo de, por ejemplo, 1 a 3 veces la cantidad molar con respecto al compuesto [10]. Ejemplos de la base utilizable incluyen carbonato de plata, carbonato de potasio, carbonato de cesio, yoduro de potasio, e hidruro de sodio. Una cantidad de tal base está apropiadamente en un intervalo de, por ejemplo, 1 a 5 veces la cantidad molar con respecto al compuesto [10]. Ejemplos del aditivo utilizable pueden incluir yoduro de tetra-n-butilamonio, bromuro de tetra-n-butilamonio, y 18-corona-6-éter. Una cantidad de un aditivo de este tipo es apropiada en un intervalo de, por ejemplo, 1 a 5 veces la cantidad molar con respecto al compuesto [10]. Aunque el solvente utilizable no está particularmente limitado siempre que no participe en la reacción, ejemplos del mismo pueden incluir hidrocarburos tales como tolueno y xileno; éteres tales como éter de dietilo (en lo sucesivo referido como "Et20"), THF, 1,4-dioxano, DME, ciclopentilmetilo y éter (en lo sucesivo referido como "CPME"); amidas tales como DMF, DMA, y NMP; MeCN; acetona; y solventes mezclados de los mismos. Aunque un tiempo de reacción varía dependiendo del tipo de material de partida a utilizar, una temperatura de reacción, o similares, en general, es apropiada en un intervalo de 1 hora a 24 horas.
Incidentalmente, el compuesto [9] que es un material de partida puede ser, por ejemplo, producido de acuerdo con el siguiente método de producción.
Método de producción del compuesto [9] Fórmula química 8 R1’Y R\W° O [ 1 6] R7a' R7» Paso 1A Paso 2 [1 4] (R4a, R4b, R7a, R7b, y n significan lo mismo que se ha descrito anteriormente. R12 representa alquilo. R13 representa OR12 (R12 significa lo mismo que se ha descrito anteriormente) o ciano).
Paso 1A Un compuesto representado por la fórmula general anterior [15] (en lo sucesivo referido como "compuesto [15]") puede ser, por ejemplo, producido permitiendo un compuesto representado por la fórmula general anterior [14] (en lo sucesivo referido como "compuesto [14]"), que está disponible en el mercado o puede ser producido por un método conocido, para reaccionar con un compuesto representado por la fórmula general anterior [16] (en lo sucesivo referido como "compuesto [16]"), que está disponible en el mercado o puede ser producido por un método conocido, de acuerdo con un método descrito en Journal of Organic Chemistry, 1991, vol.56, pp. 6199-6205, US2005/38052, US2006/293364, o WO2009/47255.
Paso IB El compuesto [15] puede ser, por ejemplo, producido de un compuesto representado por la fórmula general anterior [17] (en lo sucesivo referido como "compuesto [17]"), que está disponible en el mercado o puede ser producido por un método conocido, de acuerdo con un método descrito en Organic Mass Spectrometry, 1988, vol. 23, pp.719-722, Canadian Journal of Chemistry, 1997, vol.75, pp.965-974, o W02006/35061.
Paso 2 El compuesto [9] puede ser, por ejemplo, producido del compuesto [15] de acuerdo con un método descrito en Helvética Chimica Acta, 1945, vol.28, pp.1684-1690 o Helvetica Chimica Acta, 1944, vol.27, pp.1854-1858.
Método de Producción B del Compuesto [5]: Método de producción (2) del compuesto [5Aa], que es el compuesto [5], en donde R8 es halógeno Fórmula química 9 (R2, R4a, R4b, R7a, R7b, Hal2 y n significan lo mismo que se ha descrito anteriormente. X representa N o N+-0.) Paso 1 Esta reacción es una reacción de dihalogenación del compuesto [9], y un compuesto representado por la fórmula general anterior [12A] (en lo sucesivo referido como "compuesto [12A]") puede ser, por ejemplo, producido permitiendo que el compuesto [9] reaccione con un agente de halogenación de acuerdo a un método que es conocido como una reacción de halogenación. En general, esta reacción puede llevarse a cabo sin utilizar un solvente o en un solvente apropiado a una temperatura que se encuentra en el intervalo desde 20°C hasta 200°C. Además, si se desea, se puede agregar una base.
Ejemplos del agente de halogenación utilizables pueden incluir oxicloruro de fósforo, oxibromuro de fósforo, pentacloruro de fósforo y tribromuro de fósforo. Una cantidad de tal agente de halogenación es preferiblemente en un intervalo de, por ejemplo, 1 a 3 veces la cantidad molar con respecto al compuesto [9]. Ejemplos de la base útil pueden incluir bases orgánicas tales como N,N-dimetilanilina, N,N-dietilanilina, NEt3, y DIPEA. Aunque el solvente utilizable no está particularmente limitado siempre que no participe en la reacción, ejemplos del mismo pueden incluir hidrocarburos tales como tolueno, xileno y benceno; éteres tales como 1,4-dioxano y dimetoxietano; y MeCN. Una temperatura de reacción está preferiblemente en un intervalo de 100°C a 200°C. Aunque un tiempo de reacción varía dependiendo del tipo de material de partida a ser utilizado o de la temperatura de reacción, en general, es apropiado en un intervalo de 1 hora a 24 horas.
Por otra parte, un compuesto representado por la fórmula general anterior [12B] (en lo sucesivo referido como "compuesto [12B]") puede ser producido permitiendo que el compuesto [12A] reaccione con un agente oxidante. En general, esta reacción se puede realizar en un solvente apropiado en la presencia de un agente oxidante, por ejemplo, ácido 3-cloroperbenzoico (en lo sucesivo referido como "m-CPBA") o peróxido de hidrógeno, a una temperatura que se encuentra en el intervalo desde 0°C a 100°C. Además, si se desea, se puede agregar un aditivo.
Ejemplos del aditivo utilizable pueden incluir carbonato de hidrógeno de sodio y anhídrido trifluoroacético (en lo sucesivo referido como "TFAA"). Aunque el solvente utilizable no está particularmente limitado siempre que no participe en la reacción, ejemplos del mismo pueden incluir hidrocarburos tales como tolueno, xileno y benceno; éteres tales como 1,4-dioxano y DME; hidrocarburos halogenados tales como diclorometano (en lo sucesivo referido como "CH2CI2") y cloroformo; MeCN; agua; y solventes mezclados de los mismos. Aunque un tiempo de reacción varía dependiendo del tipo de material de partida a ser utilizado o de la temperatura de reacción, en general, es apropiado en un intervalo de 1 hora a 24 horas.
Paso 2 El compuesto [5Aa] puede ser producido permitiendo que el compuesto [12A] reaccione con un compuesto representado por la fórmula general anterior [13] (en lo sucesivo referido como "compuesto [13]"), que está disponible en el mercado o puede ser producido por un método conocido. En general, esta reacción puede realizarse en la presencia de una base apropiada en un solvente apropiado a una temperaura que se encuentra en el intervalo de 0°C a 200°C.
Una cantidad del compuesto [13] a ser usada es apropiada en un intervalo de, por ejemplo, 1 a 3 veces la cantidad molar con respecto al compuesto [12A]. Ejemplos de la base utilizable pueden incluir NaO-t-Bu, KO-t-Bu, carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidróxido de sodio, e hidruro de sodio. Una cantidad de tal base está apropiadamente en un intervalo de, por ejemplo, 1 a 5 veces la cantidad molar con respecto al compuesto [12A]. Aunque el solvente utilizable no está particularmente limitado siempre que no participe en la reacción, ejemplos del mismo pueden incluir hidrocarburos tales como tolueno y xileno; éteres tales como Et20, THF, 1,4-dioxano, y DME; y amidas tales como DMF, DMA, y NMP. Aunque un tiempo de reacción varía dependiendo del tipo de material de partida a ser utilizado, de la temperatura de reacción, o similares, en general, es apropiado en un intervalo de 1 a 24 horas.
Además, el compuesto [5Aa] puede ser producido permitiendo que el compuesto [12B] reaccione con el compuesto [13], que está disponible en el mercado o puede producirse mediante un método conocido en la presencia de una base apropiada en un solvente apropiado a una temperatura que se encuentra en el intervalo de 0°C a 200°C, seguido por realizar, además, una reacción de reducción. Además, si se desea, se puede agregar un aditivo.
Una cantidad del compuesto [13] a ser usada es apropiada en un intervalo de, por ejemplo, 1 a 3 veces la cantidad molar con respecto al compuesto [12B]. Ejemplos de la base utilizable pueden incluir NaO-t-Bu, KO-t-Bu, carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidróxido de sodio, e hidruro de sodio. Una cantidad de tal base está apropiadamente en un intervalo de, por ejemplo, 1 a 5 veces la cantidad molar con respecto al compuesto [12B]. Aunque el solvente utilizable no esté particularmente limitado siempre que no participe en la reacción, ejemplos del mismo pueden incluir hidrocarburos halogenados tales como CH2CI2 y cloroformo; hidrocarburos tales como hexano, tolueno, y xileno; éteres tales como Et2Ü, THF, 1,4-dioxano, y DME; y amidas tales como DMF, DMA, y NMP. Ejemplos de un agente reductor utilizable incluyen tricloruro de fósforo, tribromuro de fósforo, hidruro de litio y aluminio, borohidruro de sodio (en lo sucesivo referido como "NaBH4"), zinc y hierro. Una cantidad de tal agente reductor es apropiada en un intervalo de, por ejemplo, 1 a 5 veces la cantidad molar con respecto al compuesto [12B]. Ejemplos del aditivo utilizable incluyen cloruro de amonio y ácido acético. Aunque un tiempo de reacción varía dependiendo del tipo de material de partida a ser utilizado, de la temperatura de reacción, o similares, en general, es apropiado en un intervalo de 1 hora a 24 horas.
Método de Producción C del Compuesto [5]: Método de producción de un compuesto representado por la siguiente fórmula general [5Ab] (en lo sucesivo referido como "compuesto [5Ab]"), que es el compuesto [5], en donde R8 es trifluorometanosulfonato, y un compuesto representado por la siguiente fórmula general [5B] (en lo sucesivo referido como "compuesto [5B]"), que es el compuesto [5], en donde R8 es el sustituyente [6] Fórmula Química 10 1 2 A [1 8] [ 1 9] (R2, R4a, R4b, R7a, R7b, R9a, R9b, Hal2, y n significan lo mismo que se ha descrito anteriormente. PMB representa p-metoxibencilo, y Tf representa trifluorometanosulfonilo).
Paso 1 Un compuesto representado por la fórmula general anterior [18] (en lo sucesivo referido como "compuesto [18]") puede ser producido permitiendo que el compuesto [12A] reaccione con alcohol p-metoxibencílico. Por lo tanto, esta reacción puede realizarse de acuerdo a un método que se conoce por si mismo como una reacción de alcoholización de p-metoxibencilo. Esta reacción se puede realizar en la presencia de alcohol p-metoxibencílico en un solvente apropiado usando una base tal como hidruro de sodio a una temperatura que se encuentra en el intervalo de 0°C a 150°C. Además, si se desea, por ejemplo, se puede agregar 15-corona-5-éter.
Una cantidad del alcohol p-metoxibencílico a ser usada es apropiada en un intervalo de, por ejemplo, 1 a 2 veces la cantidad molar con respecto al compuesto [12A]. Aunque el solvente utilizable no está particularmente limitado siempre que no participe en la reacción, ejemplos del mismo pueden incluir hidrocarburos tales como tolueno y xileno; éteres tales como Et20, THF, 1,4-dioxano, y DME; y amidas tales como DMF, DMA, y NMP. Aunque un tiempo de reacción varía dependiendo del tipo de material de partida a ser utilizado, de la temperatura de reacción, o similares, en general, es apropiado en un intervalo de 1 hora a 24 horas.
Paso 2 Un compuesto [19] puede ser producido permitiendo que el compuesto [18] reaccione con el compuesto [13], que está disponible en el mercado o puede ser producido por un método conocido.
En general, esta reacción puede ser, por ejemplo, realizada en la presencia de un catalizador de paladio y una base apropiada o sal inorgánica en un solvente apropiado, opcionalmente, mediante la adición de un ligando a una temperatura que se encuentra en el intervalo de 20°C a 200°C. Además, si se desea, esta reacción puede llevarse a cabo utilizando un aparato de reacción de microondas.
Una cantidad del compuesto [13] a ser usada es apropiada en un intervalo de, por ejemplo, 1 a 3 veces la cantidad molar con respecto al compuesto [18]. Ejemplos del catalizador de paladio utilizable pueden incluir Pd2(dba)3CHCI3, Pd2(dba)3, Pd(PPh3)4, Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2, PdCl2(PPh3)2, Pd(dtbpf)Cl2, PdCl2(PCy3)2, y Pd(0Ac)2. Una cantidad de un catalizador de paladio tal está apropiadamente en un intervalo de, por ejemplo, 0.01 a 0.3 veces la cantidad molar con respecto al compuesto [18]. Ejemplos del ligando utilizable pueden incluir dppf, Xantfos, X-Phos, BINAP, S-Phos, t-Bu-X-Phos, 2-(di-terc-butilfosfino)bifenilo, DPEphos, tri-terc-butilfosfina, y triciclohexilfosfina. Una cantidad de tal ligando es apropiada en un intervalo de, por ejemplo, 1 a 5 veces la cantidad molar con respecto al catalizador de paladio. Ejemplos de la base utilizable pueden incluir bases inorgánicas tales como NaO-t-Bu, KO-t-Bu, carbonato de sodio, hidrógeno carbonato de sodio, carbonato de potasio, fosfato tripotasio, carbonato de cesio, y acetato de potasio. Una cantidad de tal base está apropiadamente en un intervalo de, por ejemplo, 1 a 3 veces la cantidad molar con respecto al compuesto [18]. Ejemplos de la sal inorgánica utilizable pueden incluir LiCl y fluoruro de cesio. Una cantidad de tal sal inorgánica está apropiadamente en un intervalo de, por ejemplo, 1 a 3 veces la cantidad molar con respecto al compuesto [18]. Aunque el solvente utilizable no está particularmente limitado siempre que no participe en la reacción, ejemplos del mismo pueden incluir hidrocarburos tales como tolueno y xileno; éteres tales como 1,4-dioxano, THF, y DMF; amidas tales como DMF, DMA, y NMP; alcoholes tales como etanol y propanol; agua; y solventes mezclados de los mismos. Aunque un tiempo de reacción varía dependiendo del tipo de material de partida a ser utilizado, de la temperatura de reacción, o similares, en general, es apropiado en un intervalo de 1 hora a 24 horas.
Paso 3 Un compuesto representado por la fórmula general anterior [20] (en lo sucesivo referido como "compuesto [20]") se puede producir por desprotección de p-metoxibencilo del compuesto [19]. Por lo tanto, esta reacción puede realizarse de acuerdo con un método conocido que se conoce como la desprotección de p-metoxibencilo. Esta reacción se puede realizar en la presencia de un agente de desprotección de p-metoxibencilo en un solvente apropiado a una temperaura que se encuentra en el intervalo de 0°C a 100°C.
Ejemplos del agente de desprotección utilizable de p-metoxibencilo pueden incluir ácido trifluoroacético (en lo sucesivo referido como "TFA"), ácido clorhídrico, AMBERLYST-15, nitrato de cerio (IV) y amonio, y yodo. Aunque el solvente utilizable no está particularmente limitado siempre que no participe en la reacción, ejemplos del mismo pueden incluir hidrocarburos halogenados tales como CH2CI2 y cloroformo; hidrocarburos tales como tolueno y xileno; éteres tales como Et20, THF, 1,4-dioxano, y DME; alcoholes tales como metanol, etanol, y propanol; MeCN; agua; y solventes mezclados de los mismos. Aunque un tiempo de reacción varia dependiendo del tipo de material de partida a ser utilizado, de la temperatura de reacción, o similares, en general, es apropiada en un intervalo de 1 a 24 horas.
Paso 4 El compuesto [5Ab] puede ser producido permitiendo que el compuesto [20] reaccione con un agente de trifluorometanosulfonilación. Por lo tanto, esta reacción puede realizarse de acuerdo a un método que se conoce como una reacción de trifluorometanosulfonilación. En general, esta reacción se lleva a cabo en un solvente apropiado en la presencia de una base a -78°C a 20°C.
Ejemplos del agente de trifluorometanosulfonilación utilizable pueden incluir anhídrido trifluorometanosulfónico (en lo sucesivo referido como "Tf20") y N-fenilbis (trifluorometanosulfonimida) (en lo sucesivo referido como "Tf2NPh"). Ejemplos de la base utilizable pueden incluir Et3N, piridina, DIPEA, 2,6-lutidina, N,N-dimetilaminopiridina (en lo sucesivo referida como "DMAP"), y mezclas de los mismos. Aunque el solvente utilizable no está particularmente limitado siempre que no participe en la reacción, por ejemplo, se prefieren hidrocarburos halogenados tales como CH2CI2 y cloroformo. Aunque un tiempo de reacción varía dependiendo del tipo de material de partida a ser utilizado, de la temperatura de reacción, o similares, en general, es apropiado en un intervalo de 1 a 24 horas.
Paso 5 El compuesto [5B] se puede producir sometiendo el compuesto [5Ab] a boración. Por lo tanto, esta reacción puede realizarse de acuerdo a un método que se conoce como una reacción de boración. En general, esta reacción puede realizarse en la presencia de un catalizador de paladio y una base apropiada o sal inorgánica en un solvente apropiado, opcionalmente, mediante la adición de un ligando a una temperatura que se encuentra en el intervalo de 20°C a 200°C. Además, si se desea, esta reacción puede llevarse a cabo utilizando un aparato de reacción de microondas.
Ejemplos del agente borante utilizable incluyen bis(pinacolato)diboro, borano de pinacol, y similares. Una cantidad de tal agente borante está apropiadamente en un intervalo de, por ejemplo, 1 a 2 veces la cantidad molar con respecto al compuesto [5Ab]. Ejemplos del catalizador de paladio utilizables pueden incluir Pd2(dba)3·CHCI3, Pd2(dba)3, Pd (PPh3)4, Pd(dppf)Cl2·CH2CI2, PdCl2(PPh3)2, Pd(dtbpf)Cl2, PdCl2(PCy3)2, y Pd(0Ac)2. Una cantidad de tal catalizador de paladio está apropiadamente en un intervalo de, por ejemplo, 0.01 a 0.3 veces la cantidad molar con respecto al compuesto [5Ab]. Ejemplos del ligando utilizable pueden incluir dppf, Xantfos, X-Phos, BINAP, S-Phos, t-Bu-X-Phos, 2-(di-terc- butilfosfino)bifenilo, DPEphos, tri-terc-butilfosfina, Y triciclohexilfosfina. Una cantidad de tal ligando es apropiada en un intervalo de, por ejemplo, 1 a 5 veces la cantidad molar con respecto al catalizador de paladio. Ejemplos de la base utilizable pueden incluir bases inorgánicas tales como carbonato de potasio, fosfato tripotasio, carbonato de cesio, y acetato de potasio; y bases orgánicas tales como NEt3 y DIPEA. Una cantidad de tal base está apropiadamente en un intervalo de, por ejemplo, 1 a 3 veces la cantidad molar con respecto al compuesto [5Ab].
Ejemplos de la sal inorgánica utilizable pueden incluir LiCl y fluoruro de cesio. Una cantidad de tal sal inorgánica está apropiadamente en un intervalo de, por ejemplo, 1 a 3 veces la cantidad molar con respecto al compuesto [5Ab]. Aunque el solvente utilizable no está particularmente limitado siempre que no participe en la reacción, ejemplos del mismo pueden incluir hidrocarburos halogenados tales como 1,2-dicloroetano y cloroformo; hidrocarburos tales como tolueno y xileno; éteres tales como 1,4-dioxano, THF, y DME; amidas tales como DMF, DMA, y NMP; alcoholes tales como etanol y propanol; agua; y solventes mezclados de los mismos. Aunque un tiempo de reacción varía dependiendo del tipo de material de partida a utilizar, de la temperatura de reacción, o similares, en general, es apropiado en un intervalo de 1 hora a 24 horas .
Método de Producción 2:Método de (2) del compuesto [1A] Fórmula Química 11 (R1, R2, R4a, R4b, R7a, R7b, Hal2, y n significan lo mismo que se ha descrito anteriormente. R14 representa halógeno, trifluorometanosulfonato, o el sustituyente [6]).
Paso 1 Esta reacción es una reacción de acoplamiento cruzado de un compuesto representado por la fórmula general anterior [21] (en lo sucesivo referido como "compuesto [21]") con el compuesto [7A], el compuesto [7B], o el compuesto [8] utilizando un catalizador de paladio, y esta reacción puede ser, por ejemplo, realizada en la presencia de una base apropiada y/o sal inorgánica en un solvente apropiado.
Un compuesto representado por la fórmula general anterior [22] (en lo sucesivo referido como "compuesto [22]") puede ser, por ejemplo, producido sometiendo el compuesto [21] en donde R14 es halógeno o trifluorometanosulfonato y el compuesto [7A] o compuesto [7B], o el compuesto [21] en donde R14 es el sustituyente [6] y el compuesto [8], a una reacción de acoplamiento cruzado. Además, un aparato de reacción de microondas puede ser utilizado.
Una cantidad del compuesto [7A], compuesto [7B], o conpuesto [8] a ser usada es apropiada en un intervalo de, por ejemplo, 1 a 3 veces la cantidad molar con respecto al compuesto [21]. Ejemplos del catalizador de paladio utilizable pueden incluir Pd2(dba)3 CHCI3, Pd2(dba)3, Pd(PPh3)4, Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2, PdCl2(PPh3)2, Pd(dtbpf)Cl2, PdCl2(PCy3)2, y Pd(OAc)2. Una cantidad de tal catalizador de paladio está apropiadamente en un intervalo de, por ejemplo, 0.01 a 0.3 veces la cantidad molar con respecto al compuesto [21]. Ejemplos de la base utilizable pueden incluir bases inorgánicas tales como carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de hidrógeno de sodio, fosfato tripotasio, carbonato de cesio, y acetato de potasio. Una cantidad de tal base está apropiadamente en un intervalo de, por ejemplo, 1 a 3 veces la cantidad molar con respecto al compuesto [21]. Ejemplos de la sal inorgánica utilizable pueden incluir LiCl y fluoruro de cesio. Una cantidad de tal sal inorgánica está apropiadamente en un intervalo de, por ejemplo, 1 a 3 veces cantidad molar con respecto al compuesto [21]. Aunque el solvente utilizable no está particularmente limitado siempre que no participe en la reacción, ejemplos del mismo pueden incluir hidrocarburos tales como tolueno y xileno; éteres tales como 1,4-dioxano, THF, y DME; amidas tales como DMF, DMA, y NMP; alcoholes tales como etanol y propanol; MeCN; agua; y solventes mezclados de los mismos. Una temperatura de reacción está apropiadamente en un intervalo de 20°C a 200°C. Aunque un tiempo de reacción varía dependiendo del tipo de material de partida a utilizar, de la temperatura de reacción, o similares, en general, es apropiado en un intervalo de 0.5 a 24 horas .
Paso 2 El compuesto [1A] puede ser, por ejemplo, producido permitiendo que el compuesto [22] reaccione con el conpuesto [13], que está disponible en el mercado o puede producirse mediante un método conocido de acuerdo con el método descrito en el Paso 2 del Método de Producción C como se describió anteriormente.
Por otra parte, el compuesto [21] que es un compuesto de partida puede ser, por ejemplo, producido de acuerdo con el siguiente método de producción.
Método de producción del compuesto [21]; Método de producción de un compuesto representado por la siguiente fórmula general [21A] (en lo sucesivo referido como "compuesto [21A]"), que es el compuesto [21], en donde R14 es trifluorometanosulfonato, y un compuesto representado por la siguiente fórmula general [21B] (en lo sucesivo referido como "compuesto [21B]"), que es el compuesto [21], en donde R14 es el sustituyente [6] Fórmul í i ( R4 , R4b , 7a R7b ; R93 / R9b f Hal2 , PMB , Tf , y n significan lo mismo que se ha descrito anteriormente). Paso 1 Esta reacción es una reacción de desprotección de p-metoxibencilo, y un compuesto representado por la fórmula general anterior [23] (en lo sucesivo referido como "compuesto [23]") puede ser, por ejemplo, producido por la desprotección de p-metoxibencilo del compuesto [18] de acuerdo con el método descrito en el Paso 3 del método de Producción C del compuesto [5] como se describió anteriormente.
Paso 2 Esta reacción es una reacción de trif luorometanosulf onilación, y el compuesto [21A] puede ser, por ejemplo, producido permitiendo que el compuesto [23] reaccione con un agente de trif luorometanosulf onilación de acuerdo con el método descrito en el Paso 4 del Método de Producción C del compuesto [5] como se describió anteriormente.
Paso 3 Esta reacción es una reacción de boración, y el compuesto [21B] puede ser, por ejemplo, producido sometiendo el compuesto [21A] a boración de acuerdo con el método descrito en el Paso 5 del Método de Producción C del compuesto [5] como se describió anteriormente .
Por otra parte, el compuesto [21] en donde R14 es halógeno puede ser producido de acuerdo con el método descrito en el Paso 1 del Método de Producción B del compuesto [5] como se describió anteriormente Método de producción 3 : Método de producción de un compuesto representado por la siguiente fórmula general [IB] (en lo sucesivo referido como "compuesto [IB]"), que es el compuesto de la presente invención representado por la fórmula general (1), en donde R3a es hidrógeno, y R3b es alquilcarboniloxi ; un compuesto representado por la siguiente fórmula general [1C] (en lo sucesivo referido como "compuesto [1C]"), que es el compuesto de la presente invención representado por la fórmula general (1), en donde R3a es hidrógeno, y R3b es hidroxi; un compuesto representado por la siguiente fórmula general [ID] (en lo sucesivo referido como "compuesto [ID]"), que es el compuesto de la presente invención representado por la fórmula general (1), en donde R3a y R3b tomados junto con el átomo de carbono adyacente representan el grupo [3]; y un compuesto representado por la siguiente fórmula general [1E] (en lo sucesivo referido como "compuesto [1E]"), que es el compuesto de la presente invención representado por la fórmula general (1), en donde R3a y R3b tomados junto con el átomo de carbono adyacente, representan el grupo [4] Fórmula Química 13 - [ 1 E] (R1 , R2 , R4a , R4b, R6a, R6b, R10a , R10b , R11 , Hal2 , y n significan lo mismo que se ha descrito anteriormente. R15 representa alquilcarbonilo. Ph representa fenilo. Y representa halógeno.) Paso 1 Un compuesto representado por la fórmula general anterior [24] (en lo sucesivo referido como "compuesto [24]") puede ser producido permitiendo que el compuesto [12B] reaccione con el compuesto [13], que está disponible en el mercado o se puede producir de acuerdo con un método conocido. En general, esta reacción puede realizarse en la presencia de una base apropiada en un solvente apropiado a una temperaura que se encuentra en el intervalo de 0°C a 200°C.
Una cantidad del compuesto [13] a ser usada es apropiada en un intervalo de, por ejemplo, 1 a 3 veces la cantidad molar con respecto al compuesto [12B]. Ejemplos de la base utilizable pueden incluir NaO-t-Bu, KO-t-Bu, carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidróxido de sodio, e hidruro de sodio. Una cantidad de tal base está apropiadamente en un intervalo de, por ejemplo, 1 a 5 veces la cantidad molar con respecto al compuesto [12B]. Aunque el solvente utilizable no está particularmente limitado siempre que no participe en la reacción, ejemplos del mismo pueden incluir hidrocarburos tales como tolueno y xileno; éteres tales como Et20, THF, 1,4-dioxano, y DME; y amidas tales como DMF, DMA, y NMP. Aunque un tiempo de reacción varía dependiendo del tipo de material de partida a ser utilizado, de la temperatura de reacción, o similares, en general, es apropiado en un intervalo de 1 a 24 horas.
Paso 2 Un compuesto representado por la fórmula general anterior [25] (en lo sucesivo referido como "compuesto [25]") puede ser producido permitiendo que el compuesto [24] reaccione con un compuesto representado por la fórmula general anterior [26] (en adelante referido como "compuesto [26]"): R1520 (R15 significa lo mismo que se ha descrito anteriormente). En general, esta reacción se puede realizar en la presencia del compuesto [26] en un solvente apropiado a una temperaura que se encuentra en el intervalo de 20°C a 150°C. Además, si se desea, se puede agregar una base.
Ejemplos de la base utilizable pueden incluir carbonato de sodio, hidrógeno carbonato de sodio, e hidróxido de sodio. Aunque el solvente utilizable no está particularmente limitado siempre que no participe en la reacción, ejemplos del mismo pueden incluir hidrocarburos halogenados tales como CH2CI2, 1,2-dicloroetano, y cloroformo; hidrocarburos tales como benceno, tolueno, y xileno; éteres tales como Et2Ü, THF, 1,4-dioxano, y DME; acetato de etilo; agua; y solventes mezclados de los mismos. Aunque un tiempo de reacción varía dependiendo del tipo de material de partida a ser utilizado, de la temperatura de reacción, o similares, en general, es apropiado en un intervalo de 0.5 a 24 horas.
Paso 3 Esta reacción es una reacción de acoplamiento cruzado del compuesto [25] con el compuesto [7A] o compuesto [7B], que está disponible en el mercado o puede ser producido por un método conocido usando un catalizador de paladio, y el compuesto [IB] puede ser, por ejemplo, producido de acuerdo con el método descrito en el método de Producción 1 como se describió anteriormente.
Paso 4 Esta reacción es una reacción de desprotección alquilcarbonilo, y el compuesto [1C] puede ser, por ejemplo, producido permitiendo que el compuesto [IB] reaccione con una base apropiada. En general, esta reacción puede ser realizada en la presencia de una base apropiada en un solvente apropiado a una temperaura que se encuentra en el intervalo de 0°C a 100°C.
Ejemplos de la base utilizable pueden incluir hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, amoníaco, metóxido de sodio, y metóxido de potasio. Aunque el solvente utilizable no está particularmente limitado siempre que no participe en la reacción, ejemplos del mismo pueden incluir hidrocarburos halogenados tales como CH2CI2 y cloroformo; éteres tales como Et20, THF, 1,4-dioxano, y DME; alcoholes tales como metanol, etanol, y propanol; MeCN; agua; y solventes mezclados de los mismos. Aunque un tiempo de reacción varía dependiendo del tipo de material de partida a utilizar, de la temperatura de reacción, o similares, en general, es apropiado en un intervalo de 1 a 24 horas.
Paso 5 Esta reacción es una reacción de oxidación de un grupo hidroxilo secundario, y el compuesto [ID] puede ser, por ejemplo, producido permitiendo que el compuesto [1C] reaccione con un agente oxidante de acuerdo con un método descrito en "Dai 4-han Jikken Kagaku Kouza, Vol.23 (Oxidation Reaction) ", Maruzen (1991), pp.37-78 y pp.299-346, editado por The Chemical Society of Japan; Tetrahedron, 1978, vol.34, pp.1651-1660; o Tetrahedron Letters, 1994, vol.35, pp.8019-8022.
Ejemplos del agente oxidante utilizable pueden incluir el reactivo de Jones, reactivo de Sarett, reactivo de Collins, y el reactivo de Dess-Martin.
Paso 6 Esta reacción es la reacción de Wittig, y el compuesto [1E] puede ser producido permitiendo que el compuesto [ID] reaccione con un compuesto representado por la fórmula general anterior [27], que está disponible en el mercado o puede ser producido por un método conocido, de acuerdo con un método descrito en Organic Reactions, 1965, vol.14, p.270.
Aunque el compuesto de la presente invención puede ser utilizado como un agente medicinal tal como es, sino que también puede ser utilizado en una forma de una sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con un método conocido. Ejemplos de tal sal pueden incluir sales de ácidos minerales tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, y ácido fosfórico; sales de ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido cítrico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido p-toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido trifluoroacético, y metanosulfonamida; sales de metales alcalinos o metales alcalinotérreos, tales como sodio, potasio, y calcio; y sales de compuestos de amina orgánicos, tales como L-arginina, colina, L-lisina, t- butilamina, etilendiamina, amoníaco, dimetilaminoetanol, limetilglucamina, trometamina, y morfolina de hidroxietilo.
Por ejemplo, un hidrocloruro del compuesto de la presente invención se puede obtener disolviendo el compuesto de la presente invención en una solución de cloruro de hidrógeno (en lo sucesivo referido como "HCl") en un alcohol, acetato de etilo, o Et20.
Aunque algunos de los compuestos de la presente invención tienen carbono asimétrico, todos sus respectivos isómeros ópticos y mezclas de los mismos caen dentro del alcance de la presente invención. Por ejemplo, un isómero óptico puede ser producido por resolución óptica de un racemato con un ácido ópticamente activo (por ejemplo, ácido tartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido mandélico, ácido sulfónico 10-alcanfor, etc.), mientras que utilizando la basicidad del mismo de acuerdo con un método conocido, o utilizando, un compuesto ópticamente activo habiéndose preparado anteriormente como un material de partida. Además, el isómero óptico también puede ser producido por resolución óptica usando una columna quiral o síntesis asimétrica.
Además, entre los compuestos de la presente invención, con respecto a los que pueden formar un tautomero, todos sus respectivos tautómeros y mezclas de los mismos caen dentro del alcance de la presente invención.
El compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tiene actividad inhibidora de mGluR5 como se muestra en los ejemplos de prueba como se describe más adelante.
Por lo tanto, el compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se puede utilizar como un agente de prevención o terapéutico para enfermedades en las que mGluR5 participa.
Ejemplos de una enfermedad a la que el compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es aplicable puede incluir como sigue: (1) dolor (2) prurito (ver, por ejemplo, la literatura de patente 1) (3) un síntoma del tracto urinario inferior o disfunción del tracto urinario inferior (4) enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD) (ver, por ejemplo, Literatura de no patente 11) o enfermedad de reflujo gastroesofágico asociada con la relajación transitoria del esfínter esofágico inferior (TLESR) (ver, por ejemplo, la Literatura de no patente 11), (5) enfermedad del sistema nervioso central (6) daño hepático inducido por fármacos (ver, por ejemplo, literatura de no patente 11) (7) daño hepático inducido por hipoxia (ver, por ejemplo, literatura de no patente 11) (8) obesidad (ver, por ejemplo, literatura de no patente 23) (9) diabetes (ver, por ejemplo, literatura de no patente 11) (10) carcinoma de células escamosas orales (ver, por ejemplo, literatura de no patente 11) (11) cáncer de hígado (ver, por ejemplo, literatura de no patente 24) Ejemplos de "dolor" pueden incluir dolor agudo (ver, por ejemplo, literatura de no patente 7), dolor crónico (ver, por ejemplo, literatura de no patente 7), dolor inflamatorio (ver, por ejemplo, Literaturas de no patente 4 y 7), dolor neuropático (ver, por ejemplo, literaturas de no patente 5 y 7), hiperalgesia (ver, por ejemplo, Literaturas de no patente 4 y 6), hiperalgesia térmica, alodinia (ver, por ejemplo, Literatura de no Patente 6), dolor por estimulación térmica nociva (ver, por ejemplo, literatura de no patente 7), dolor por estimulación mecánica nociva (ver, por ejemplo, literatura de no patente 7), dolor en el tracto urinario inferior u órganos reproductivos o migraña (ver, por ejemplo, literatura de no patente 8).
Ejemplos de "dolor agudo" pueden incluir dolor herpético, dolor después de una extracción dental, dolor postoperatorio o un dolor asociado con cálculo ureteral.
Ejemplos de "dolor crónico" pueden incluir dolor por cáncer, el dolor asociado con la fibromialgia, dolor en el síndrome de dolor regional complejo o dolor en el síndrome de dolor de la cicatriz postoperatoria.
Ejemplos de "dolor inflamatorio" pueden incluir dolor asociado con artritis reumatoide o dolor asociado con la osteoartritis.
Ejemplos de "dolor neuropático" pueden incluir neuralgia del trigémino, neuralgia postherpética, dolor asociado con neuropatía diabética dolorosa o dolor asociado con neuropatía carcinomatosa.
Ejemplos de "dolor en el tracto urinario inferior u órganos reproductivos" pueden incluir dolor asociado con cistitis bacteriana (ver, por ejemplo, literaturas de no patente 9, 12, 25 y 26), dolor asociado con cistitis intersticial (ver, por ejemplo, literaturas de no patente 9, 12, 25 y 26), dolor asociado con cistitis, dolor asociado con la prostatitis aguda, dolor asociado con prostatitis crónica, dolor asociado con síndrome de dolor pélvico (ver, por ejemplo, la Literatura de no patente 10), dolor coital, dolor en la vejiga, dolor uretral, vulvodinia, dolor vaginal, dolor en el escroto, dolor perineal o dolor pélvico.
Ejemplos de "enfermedad del sistema nervioso central" pueden incluir disquinesia inducida por L-dopa (ver, por ejemplo, Literaturas de no patente 13 y 15), psicosis (ver, por ejemplo, literatura de no patente 14), ansiedad (ver, por ejemplo, literaturas de no patente 6, 14 y 15), depresión (ver, por ejemplo, literatura de no patente 14), enfermedad de Alzheimer (ver, por ejemplo, literatura de no patente 16), síndrome X frágil (ver, por ejemplo, literatura de no patente 17), enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington (ver, por ejemplo, Literatura de no patente 18), tolerancia a la morfina (ver, por ejemplo, literatura de no patente 20), dependencia al alcohol (ver, por ejemplo, Literatura de no Patente 21) o adicción a la comida (ver, por ejemplo, Literaturas de no patente 9, 12, 25 y 22).
Ejemplos de "síntoma del tracto urinario menor o disfunción del tracto urinario inferior" pueden incluir micción frecuente, frecuencia diurna, nocturia, urgencia urinaria, incontinencia urinaria, percepción de la vejiga, síntomas asociados con el prolapso de órganos pélvicos, vejiga neurogénica, obstrucción del tracto urinario inferior, malestar en la vejiga, malestar en el tracto urinario inferior o malestar en el tracto genital.
Ejemplos de "enfermedad acompañada de síntomas del tracto urinario inferior o disfunción del tracto urinario inferior" pueden incluir vejiga hiperactiva (ver, por ejemplo, literatura de no patente 12), cistitis, uretritis, cistitis bacteriana (ver, por ejemplo, Literaturas de no patente 9, 12, 25 y 26), cistitis intersticial (ver, por ejemplo. Literaturas de no patente 9, 12, 25 y 26), hiperplasia prostética, cáncer de próstata, litiasis urinaria, prostatitis aguda, prostatitis crónica, tumor de vejiga, vejiga poco distensible, prolapso del órgano pélvico, fibroma uterino, poliuria, incontinencia urinaria por esfuerzo, accidente cerebrovascular, enfermedad de Parkinson, atrofia sistémica múltiple, tumor cerebral, demencia, lesión de la médula espinal, esclerosis múltiple, mielopatía degenerativa, trastorno vascular espinal, espina bífida, neuropatía periférica o síndrome de dolor pélvico (ver, por ejemplo, literatura de no patente 10).
Cuando se administra como un agente medicinal, el compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra como tal o como una composición farmacéutica que contiene, por ejemplo, 0.001% a 99.5%, y preferiblemente 0.1% a 90% del mismo, en un portador farmacéuticamente no tóxico e inactivo aceptable para un mamífero, incluyendo un humano.
Un diluyente, un agente espesante, y uno o más de otros aditivos de formulación en la forma de un sólido, un semi-sólido o un líquido se puede utilizar como un portador. Es deseable que la composición farmacéutica de la presente invención se administre en una forma de dosificación unitaria. La composición farmacéutica puede ser administrada por administración intra-tejido, administración oral, administración intravenosa, administración local (por ejemplo, administración dérmica, instilación ocular, administración intraperitoneal, administración intratorácica, etc.), o administración transrectal. Como una cuestión de rutina, la composición se administra en una forma de dosificación apropiada para estas vías de administración.
Es deseable que la dosis como agente medicinal se ajuste teniendo en cuenta las condiciones del paciente tales como la edad, el peso corporal, la naturaleza, la gravedad, y similares de la enfermedad, la vía de administración, el compuesto de la presente invención a ser administrado, si o no el compuesto es una sal, el tipo de sal, y similares. Para la administración oral, una dosis diaria del compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un ingrediente activo para un adulto está típicamente en el intervalo de 10 mg a 3000 mg, y preferiblemente de 30 mg a 600 mg por adulto. Sin embargo, una dosis por debajo del intervalo anterior puede ser suficiente en algunos casos, puede ser necesaria una dosis o por encima del intervalo anterior en otros casos. En general, una dosis diaria se administra una vez al día o puede ser administrada por dosis divididas. Alternativamente, una dosis diaria se puede administrar por vía intravenosa por administración en bolo o infusión continua en 24 horas.
E emplos La presente invención se describe a continuación con más detalle por referencia a los siguientes Ejemplos, Ejemplos de prueba y Ejemplos de formulación, pero no debe interpretarse que la presente invención se limita a ello.
Por otra parte, las condiciones de medición de la espectrometría de masas por cromatografía líquida de alta resolución son las siguientes.
Instrumento analítico: ACUITY UPLC MS/PDA SYSTEM (disponible de Waters) Espectrómetro de masas: Waters 3100 MS detector Detector de matriz de fotodiodos: detector ACUITY PDA (longitud de onda de detección UV 210 a 400 nm) Columna: Acuity BEH C18, 1.7 mm, 2.1 x 50 mm Caudal de flujo: 0.5 ml/min Temperatura de la columna: 40°C Solvente: Solvente A: 0.1% de ácido fórmico/agua (v/v) Solvente B: 0.1% de ácido fórmico/MeCN (v/v) Ejemplo 1 Dihidrocloruro de 4-(piridin-3-il)-2-(piridin-2-ilmetoxi)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina Paso 1 Producción de 4-cloro-2-(piridin-2-ilmetoxi)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina Tolueno (14 mi) se añadió a piridina-2-ilmetanol (0.924 mi), seguido de la adición de hidruro de sodio (60%, dispersión en aceite, 640 mg) (en lo sucesivo referido como "NaH".); bajo enfriamiento con agua helada y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Después de que la mezcla de reacción se permitió regresar a la temperatura ambiente, se agregó 2,4- dicloro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina (ver, por ejemplo, Helvetica Chimica Acta, 1945, vol.28, p.1684- 1690) (2 g), la mezcla de reacción se agitó a 170°C durante 1 hora. Después de que la mezcla de reacción se dejó regresar a la temperatura ambiente, se filtró a través de Celita, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (1.06 g) como un sólido blanco.
[Valor Rf (placa de gel de sílice de TLC 6OF254, solvente de desarrollo, hexano:acetato de etilo = 2:1): 0.3] Paso 2 Producción de dihidrocloruro de 4-(piridin-3-il)-2-(piridin-2-ilmetoxi)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina A 4-cloro-2-(piridin-2-ilmetoxi)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina (20 mg), ácido piridin-3-il borónico (19 mg), Pd(dppf)CI2·CH2CI2 (5 mg), y carbonato de potasio (32 mg) se agregó 1,4-dioxano/agua (3/1, 1.9 mi), y la mezcla se agitó a 100°C durante 5 horas. Después de que el solvente se evaporó a presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar 4-(piridin-3-il)-2-(piridin-2-ilmetoxi)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina (16 mg).
El compuesto resultante se disolvió en acetato de etilo (10 mi) y se agregó solución de HCl/Et20 1N (0.26 mi), y la mezcla se agitó durante 0.5 horas. El precipitado resultante se recogió por filtración para dar el compuesto del título (10 mg) en una forma amorfa blanca.
[MS (ESI) m/z 304.3 (M+H)+] Ejemplo 2 Hidrocloruro_ de_ 4-(2-Fluoropiridin-3-il)-2-(piridin-2-ilmetoxi)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina A 4-cloro-2-(piridin-2-ilmetoxi)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina (100 mg), ácido 2-fluoropiridin-3-ilborónico (70 mg), Pd(OAc)2 (9 mg), X-Phos (37 mg) y fosfato de potasio (244 mg) se agregó 1,4-dioxano/agua (3/1, 2 mi), y la mezcla se agitó a 100°C durante 6 horas. Después de que la mezcla de reacción se dejó regresar a la temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se filtró a través de Celita, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar 4-(2-fluoropiridin-3-il)-2-(piridin-2-ilmetoxi)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina (48 mg).
[MS (ESI ) rn/z 322 . 0 (M + H) +] El compuesto resultante se disolvió en acetato de etilo y se agregó solución de HCl/Et20 1N (0.12 mi), y la mezcla se agitó durante 0.5 horas. El precipitado resultante se recogió por filtración para dar el compuesto del título (10 mg) como un polvo blanco.
[MS (ESI) m/z 322.0 (M + H)+] Ejemplo 3 3- [2- (piridin-2-ilmetoxi) -6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [b] piridin-4-il] piridina-2-carbonitrilo A una solución de 4-(2-fluoropiridin-3-il)-2-(piridin-2-ilmetoxi)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina (8 mg) en DMSO (0.2 mi) se agregó NaCN (4.9 mg), y la mezcla se agitó a 150°C durante 24 horas. Después de que la mezcla de reacción se dejó regresar a la temperatura ambiente, se agregó agua, se filtró a través de Celita, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El precipitado resultante se recogió por filtración para dar el compuesto del título (5 mg) como un polvo blanco. [MS (ESI) m/z 329.2 (M + H)+] Ejemplo 4 Hidrocloruro de 5-[2-(piridin-2-ilmetoxi)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il]piridina-2-carbonitrilo Paso 1 Producción de 2-(piridin-2-ilmetoxi)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-ol A 4-cloro-2-(piridin-2-ilmetoxi)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta [b]piridina (5 g), hidróxido de potasio (3.23 g), Pc dbah (352 mg) y t Bu-XPhos (408 mg) se agregaron 1,4-dioxano (20 mi) y agua (20 mi), y la mezcla se desgasificó, a continuación se agitó en atmósfera de argón (en lo sucesivo referido como "Ar") a 100°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celita, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo se neutralizó con ácido clorhídrico y después la mezcla se basificó débilmente con hidrógeno carbonato de sodio. La mezcla resultante se extrajo con agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (4.55 g).
Paso 2 Producción de trifluorometanosulfonato 2-(piridin-2-ilmetoxi)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-ilo A 2-(piridin-2-ilmetoxi)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-ol (4.55 g) se agregaron CH2Cl2 (100 mi), EtN (5.3 mi) y Tf2NPh (8.05 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Después de que el solvente de la mezcla de reacción se evaporó a presión reducida, el residuo se extrajo con agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (6.46 g).
Paso 3 Producción de hidrocloruro de 5-[2-(piridin-2-ilmetoxi)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il]piridina-2-carbonitrilo A trifluorometanosulfonato de 2-(piridin-2-ilmetoxi)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-ilo (100 mg), 5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina-2-carbonitrilo (74 mg), se agregaron Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (22 itig) y carbonato de potasio (111 mg) 1,4-dioxano/agua (3/1, 4 mi), y la mezcla se desgasificó, a continuación se agitó bajo atmósfera de Ar a 80°C durante 1 hora. Después de que la mezcla de reacción se dejó regresar a la temperatura ambiente, a la mezcla se agregaron agua y acetato de etilo, y se sometió a extracción. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar 5-[2-(piridin-2-ilmetoxi)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il]piridina-2-carbonitrilo (97 mg).
El compuesto resultante se disolvió en acetato de etilo (3 mi), se agregó una solución de HCl/Et20 1N (0.32 mi) bajo enfriamiento con agua helada, y la mezcla se agitó durante 0.5 horas bajo enfriamiento con agua helada. El precipitado resultante se recogió por filtración para dar el compuesto del título (70 mg) como un polvo amarillo pálido.
[MS (ESI) m/z 329.5 (M + H)+] Ejemplo 5 5-[2-(piridin-2-ilmetoxi)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il]piridin-3-ol Paso 1 Producción de 2-(piridin-2-ilmetoxi)-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina A 2-(piridin-2-ilmetoxi)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-ilo (273 mg) , bis(pinacolato)diboro (1.87 g), acetato de potasio (1.97 g) y Pd(dppf)Cl2·CH2CI2 (273 mg) se agregó 1,4-dioxano (50 ml), y la mezcla se desgasificó, después se agitó bajo atmósfera de Ar a 100°C durante 1 hora. Después de que la mezcla de reacción se permitió regresar a la temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se filtró a través de Celita, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (48 mg) como un sólido blanco.
Paso 2 Producción de 5-[2-(piridin-2-ilmetoxi)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il]piridin-3-ol A 2- (piridin-2-ilmetoxi)-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina (100 mg), 5-bromopiridin-3-ol (74 mg), Pd (dppf)C12·CH2CI2 (19 mg) y carbonato de potasio (118 mg) se agregó 1,4-dioxano/agua (3/1, 1.4 ml), y la mezcla se desgasificó y se agitó en atmósfera de Ar a 100°C durante 2 horas. Después de que la mezcla de reacción se dejó regresar a la temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se filtró a través de Celita, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (16 g) como un polvo amarillo pálido.
[MS (ESI) m/z 320.3 (M + H)+] Ejemplo 6 Metanosulfonato de 5-[2-(piridin-2-ilmetoxi)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il]piridin-3-ilo A una solución de 5-[2-(piridin-2-ilmetoxi)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il]piridin-3-ol (13 mg) en CH2CI2 (1 mi) se agregó Et3N (0.023 mi), cloruro de metanosulfonilo (en lo sucesivo referido como "MsCl") (0.007 mi) secuencialmente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (4 mg) como un aceite incoloro.
[MS (ESI) m/z 398.3 (M + H)+] Ejemplo 7 N-(3-fluoro-5-[2-(piridin-2-ilmetoxi)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4- metanosulfonamida Paso 1 Producción de 3-fluoro-5-[2-(piridin-2-ilmetoxi)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b] iridin-il-4]fenol A 2- (piridin-2-ilmetoxi)-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina (100 mg), 3-bromo-5-fluorofenol (82 mg), Pd(OAc)2 (2.6 mg) y S-Phos (9.4 mg) se agregó etanol (1.4 mi), y la mezcla se desgasificó, y se agitó en atmósfera de Ar a 100°C durante 2 horas. Después de que la mezcla de reacción se dejó regresar a la temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se filtró a través de Celita, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (63 mg) como un polvo blanco.
Paso 2 Producción de trifluorometanosulfonato de 3-fluoro-5- [2-(piridin-2-ilmetoxi)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il]fenilo A 3-fluoro-5-[2-(piridin-2-ilmetoxi)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il]fenol (36 mg) y piridina (4 mg) se agregó CH2CI2 (2 mi). La mezcla se agitó bajo atmósfera de Ar bajo enfriamiento con agua helada, y después se agregó TÍ20 (0.035 mi) a la misma temperatura durante 2 horas. El solvente se eliminó a presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (45 mg) como un aceite incoloro. Paso 3 Producción de N-{3-fluoro-5-[2-(piridin-2-ilmetoxi)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il]fenil metanosulfonamida} metanosu1fonamida A trifluorometanosulfonato de 3-fluoro-5-[2-(piridin-2-ilmetoxi)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il]fenilo (10 mg), metanosulfonamida (18 mg), Pd2(dba)3·CHCI3 (10 mg), t-Bu-X-Phos (8 mg) y fosfato de potasio (41 mg) se agregó tolueno (1 mi), y la mezcla se desgasificó, y se agitó bajo atmósfera de Ar a 100°C durante la noche. Después de que la mezcla de reacción se dejó regresar a la temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se filtró a través de Celita, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (40 mg) como un polvo blanco.
[MS (ESI) m/z 414.4 (M + H)+] Ejemplo 8 6-({[4-(2-Fluoropiridin-3-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b] iridin-2-il]oxijmetil)piridina-2-carbonitrilo Paso 1 Producción de trifluorometanosulfonato de 2-[(1-oxidopiridin-2-il)metoxi)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-ilo A una solución de trifluorometanosulfonato de 2-(piridin-2-ilmetoxi)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-ilo en CH2CI2 (70 mi) se agregó m-CPBA (con abs.25% de agua, 2.9 g) bajo enfriamiento con agua helada, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente de la mezcla de reacción se eliminó a presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (3.52 g).
Paso 2 Producción de trifluorometanosulfonato de 2-[(6-cianopiridin-2-il)metoxi]-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-ilo A una solución de trifluorometanosulfonato de 2-[(l-oxidopiridin-2-il)metoxi)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-ilo (3.52 g) en CH2CI2 (9 mi), se agregó cloruro de N,N-dimetilcarbamoílo (1.93 g), cianuro de trimetilsililo (1.78 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se eliminó a presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (3.93 g) como un aceite incoloro. Paso 3 Producción de 6-({[4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-2-il]oxi}metil)piridina-2-carbonitrilo El compuesto del título se preparó como un sólido blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 5 paso 1 usando trifluorometanosulfonato de 2-[(6-cianopiridin-2-il)metoxi]-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-ilo en lugar de trifluorometanosulfonato de 2-(piridin-2-ilmetoxi)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-ilo.
Paso 4 Producción de 6-({[4-(2-fluoropiridin-3-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-2-il]oxi}metil)piridina-2-carbonitrilo A 6-({[4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)- 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-2-il]oxi}metil)piridina-2-carbonitrilo (100 mg), 2-fluoro-3 yodopiridina (71 mg), Pd(dppf)CI2-CH2C12 (17 mg) y carbonato de potasio (110 mg) se agregó 1,4-dioxano/agua (3/1, 2.6 mi), y la mezcla se desgasificó, después se agitó bajo atmósfera de Ar a 100°C durante 4 horas. Después de que la mezcla de reacción se dejó regresar a la temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró a través de Celita, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (65 mg) como un sólido blanco.
[MS (ESI) m/z 347.4 (M + H)+] Ejemplo 9 5-{2-[(5-Fluoropiridin-2-il)metoxi]-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il}piridina-2-carbonitrilo Paso 1 Producción de 2-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina A piridina-2-ilmetanol (0.694 mi) se agregó tolueno (12 mi) y después se agregó NaH (dispersión al 60% en aceite, 480 mg) bajo enfriamiento con agua helada, y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Después de que la mezcla de reacción se dejó regresar a temperatura ambiente, 2,4-dicloro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina (1.5 g) se agregó a la mezcla, y la mezcla se agitó a 170°C durante 1 hora. Después de que la mezcla de reacción se dejó regresar a temperatura ambiente, se agregaron agua y acetato de etilo, y se sometió a extracción. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (623 mg) como un sólido blanco.
[Valor Rf (placa de gel de sílice de TLC 6OF254, solvente de desarrollo: hexano:acetato de etilo = 1:1): 0.3] Paso 2 Producción de 2-cloro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-ol A 2-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina (608 mg) y ácido sulfúrico (0.24 mi) se agregaron MeCN (15 mi) y yoduro de sodio (en lo sucesivo referido como "Nal") (1.33 g), y la mezcla se calentó a reflujo durante 12 horas. Después de que el solvente de la mezcla de reacción se eliminó a presión reducida, al residuo resultante se agregó acetato de etilo y solución de tiosulfato de sodio acuoso, y se sometió a extracción. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el solvente se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título (470 mg) como un sólido blanco.
Paso 3 Producción de trifluorometanosulfonato de 2-cloro-6,7-dihidro- 5H-ciclopenta[b]piridin-4-ilo A 2-cloro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-ol (269 mg), 2,6-lutidina (0.34 mi) y DMAP (18 mg) se agregó CH2Cl2 (15 ml), y a la mezcla se agregó Tf20 (0.3 mi) bajo enfriamiento con agua helada, y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de que el solvente de la mezcla de reacción se eliminó a presión reducida, al residuo resultante se agregaron Et20 y agua, y se sometió a extracción. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (439 mg) como un aceite incoloro. Paso 4 Producción de 2-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina El compuesto del título se preparó como un polvo blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 5 paso 1 usando trifluorometanosulfonato de 2-cloro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-ilo en lugar de trifluorometanosulfonato de 2-(piridin-2-ilmetoxi)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-ilo.
Paso 5 Producción de 5-(2-cloro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il)piridina-2-carbonitrilo El compuesto del título se preparó como un polvo blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 5 Paso 2 usando 2-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina en lugar de 2-(piridin-2-ilmetoxi)-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina, y usando 5-bromopiridina-2-carbonitrilo en lugar de 5-bromopiridin-3-ol. Paso 6 Producción de 5-{2-[(5-fluoropiridin-2-il)metoxi]-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il}piridina-2-carbonitrilo A 5-(2-cloro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il)piridina-2-carbonitrilo (60 mg), (5-fluoropiridin-2-il) metanol (36 mg), t-Bu-X-Phos (24 mg), NaO-t-Bu (45 mg), Pd2(dba)3·CHCI3 (10 mg) y tamiz molecular de 4Á (en lo sucesivo referido como "MS4A") se agregó tolueno (1 mi), y la mezcla se desgasificó, a continuación se agitó bajo atmósfera de Ar a 100°C durante 1 hora. Después de que la mezcla de reacción se dejó regresar a la temperatura ambiente, se diluyó con acetato de dietilo, se filtró a través de Celita, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se disolvió en CH2Cl2 (3 mi), y después Et3N (0.1 mi) y TFAA (0.05 mi) se agregaron a la mezcla con enfriamiento con agua helada bajo atmósfera de Ar, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 2 horas. A la mezcla resultante se agregaron agua y acetato de etilo, y se sometió a extracción. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (11 mg).
[MS (ESI) m/z 347.3 (M + H)+] Ejemplo 10 5-{2-[(6-Metilpiridin-2-il)metoxi]-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il}piridina-2-carbonitrilo El compuesto del título se preparó como un sólido blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 9 Paso 6 usando (6-metilpiridin-2-il)metanol en lugar de (5-fluoropiridin-2-il)metanol.
[MS (ESI) m/z 343.4 (M + H)+] Ejemplo 11 2-(Benciloxi)-4-(pirimidin-5-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta Paso 1 Producción de 2-cloro-4-(pirimidin-5-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b] iridina A 2-cloro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-ilo (439 mg), Pd(dppf)Cl2·CH2CI2 (59 mg), carbonato de potasio (603 mg) y ácido pirimidin-5-il borónico (198 mg) se agregó THF/agua (3/1, 16 mi), y la mezcla se desgasificó, después se agitó bajo atmósfera de Ar a 60°C durante 1 hora. El solvente de la mezcla de reacción se evaporó a presión reducida, se diluyó con acetato de etilo, se filtró a través de Celita, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (315 mg).
Paso 2 Producción de 2-(benciloxi)-4-(pirimidin-5-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina A 2-cloro-4-(pirimidin-5-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina (50 mg), alcohol bencílico (35 mg), t-Bu-X-Phos (15 mg) y NaO-t-Bu (41 mg) y Pd2(dba)3·CHCl3 (9 mg) se agregó tolueno (2 i), y la mezcla se desgasificó, después se agitó bajo atmósfera de Ar a 100°C durante 1 hora. Después de que la mezcla de reacción se dejó regresar a la temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se filtró a través de una columna corta, y el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (11 mg).
[MS (ESI) m/z 304.4 (M + H)+] Ejemplo 12 Hidrocloruro de 2-(piridin-2-ilmetoxi)-4-(pirimidin-5-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina A 4-cloro-2-(piridin-2-ilmetoxi)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina (100 mg), ácido pirimidin-5-il borónico (143 mg), Pd(0Ac)2 (9 mg), S-Phos (31 mg) y carbonato de potasio (158 mg) se agregó 1,4-dioxano/agua (3/1, 1.9 mi), y la mezcla se desgasificó, a continuación se agitó bajo atmósfera de Ar a 100 °C durante 6 horas. Después de que la mezcla de reacción se dejó regresar a la temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró a través de Celita, y el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar 2-(piridin-2-ilmetoxi)-4-(pirimidin-5-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopentatb]piridina (76 mg).
El compuesto resultante se disolvió en acetato de etilo (4.8 mi) y solución de HCl/Et20 1N (0.24 mi) se agregó bajo enfriamiento con agua helada, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. El precipitado resultante se recogió por filtración para dar el compuesto del título (47 mg) como un polvo blanco.
Análisis elemental como C18H16N4O·HCl + 0.2H2O Calculado (%) C: 62.77; H:5.09; N:16.27 Encontrado (%) C: 62.81; H: 4.85; N: 15.80 Ejemplo 13 2- (Piridin-3-ilmetoxi)-4-(pirimidin-5-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina El compuesto del título se preparó como un polvo blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 11 Paso 2 utilizando piridin-3-ilmetanol en lugar de alcohol bencílico .
[MS (ESI) m/z 305.4 (M + H) +] Ej emplo 14 2-(Piridin-4-ilmetoxi)-4-(pirimidin-5-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina El compuesto del título se preparó como un polvo blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 11 Paso 2 utilizando piridin-4-ilmetanol en lugar de alcohol bencílico.
[MS (ESI) m/z 305.4 (M + H)+] Ejemplo 15 2-[(3-fluorobenci1)oxi]-4-(pirimidin-5-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina El compuesto del título se preparó como un polvo blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 11 Paso 2 utilizando 3-fluorobencilalcohol en lugar de alcohol bencílico.
[MS (ESI) m/z 322.3 (M + H)+] Ejemplo 16 2- [(2-fluorobenci1)oxi]-4-(pirimidin-5-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina El compuesto del título se preparó como un polvo blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 11 paso 2 usando 2-fluorobencilalcohol en lugar de alcohol bencílico. [MS (ESI) m/z 322.3 (M + H)+] 2- [ (2 , 6-dif luorobencil) oxi] -4- (pirimidin-5-il) -6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina El compuesto del título se preparó como un polvo blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 11 Paso 2 usando 2,6-difluorobencilalcohol en lugar de alcohol bencílico. [MS (ESI) m/z 340.3 (M + H)-] Ejemplo 18 2-t(2,4-difluorobencil)oxi]-4-(pirimidin-5-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina El compuesto del título se preparó como un polvo blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 11 Paso 2 utilizando 2,4-difluorobencilalcohol en lugar de alcohol bencílico. [MS (ESI) m/z 340.3 (M + H)+] Ejemplo 19 2-[(3,5-difluorobencil)oxi]-4· -5-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina El compuesto del título se preparó como un polvo blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 11 Paso 2 utilizando 3,5-difluorobencilalcohol en lugar de alcohol bencílico. [MS (ESI) m/z 340.3 (M + H)+] Ejemplo 20 2- [(3,4-difluorobencil)oxi]-4-(pirimidin-5-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta [b] piridina El compuesto del título se preparó como un polvo blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 11 Paso 2 usando 3,4-difluorobencilalcohol en lugar de alcohol bencílico.
[MS (ESI) m/z 340.3 (M + H)+] Ejemplo 21 2-[(4-cloro-2-fluorobencil)oxi]-4-(pirimidin-5-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina El compuesto del título se preparó como un polvo blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 11 paso 2 usando 4-cloro-2-fluorobencilalcohol en lugar de alcohol bencílico.
[MS (ESI) m/z 356.3 (M + H)+] Ejemplo 22 2-({[4-(pirimidin-5-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-2-il]oxi)metil)benzonitrilo Paso 1 Producción de 2-[(2-bromobencil)oxi]-4-(pirimidin-5-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina A una solución de 2-bromobencilalcohol (97 mg) en DMF (3 mi) se agregó KO-t-Bu (72 mg) y 2-cloro-4-(pirimidin-5-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina (100 mg), y la mezcla se agitó a 70°C durante 2 horas. Después de que la mezcla de reacción se dejó regresar a la temperatura ambiente, a la mezcla se agregaron agua y Et20, y se sometió a extracción. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (47 mg) como un sólido blanco.
Paso 2 Producción de 2-({[4-(pirimidin-5-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-2-il]oxi}metil)benzonitrilo A 2-[(2-bromobencil)oxi]-4-(pirimidin-5-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina (45 mg), Pd(dppf)CI2·CH2CI2 (10 mg), se agregaron cianuro de zinc (83 mg) y polvo de zinc (0.9 mg) DMF (1 mi), y la mezcla se hizo reaccionar bajo irradiación de microondas a 180°C durante 1 hora. Después de que la mezcla de reacción se dejó regresar a la temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se filtró a través de Celita, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (24 mg) como un sólido blanco.
[MS (ESI) m/z 329.3 (M + H)+] Ejemplo 23 3- (([4-(pirimidin-5-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-2-il]oxijmetil)benzonitrilo El compuesto del título se preparó como un polvo blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 11 Paso 2 usando 3-(hidroximetil)benzonitrilo en lugar de alcohol bencílico .
[MS (ESI) m/z 329.3 (M + H) +] Ej emplo 24 2-[(6-Fluoropiridin-2-il)metoxi]-4-(pirimidin-5-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 11 Paso 2 usando (6-fluoropiridin-2-il)metanol en lugar de alcohol bencílico, y usando carbonato de cesio en lugar de NaO-t-Bu.
[MS (ESI) m/z 323.4 (M + H)+] Ejemplo 25 2-[(5-Fluoropiridin-2-il)metoxi]-4-(pirimidin-5-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina El compuesto del título se preparó como un polvo blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 11 Paso 2 usando (5-fluoropiridin-2-il)metanol en lugar de alcohol bencílico, y usando carbonato de cesio en lugar de NaO-t-Bu.
[MS (ESI) m/z 323.4 (M + H)+] Ejemplo 26 2-[(3-Fluoropiridin-2-il)metoxi]-4- -5-il)-6,7-dihidro-5H-ci a[b]piridina A 2-cloro-4-(pirimidin-5-il) -6,7-dihidro-5H-ciclopenta [b]piridina (70 mg) , (3-fluoropiridin-2-il)metanol (46 mg), t-Bu-X-Phos (31 mg), Pd2(dba)3·CHCl3 (19 mg) y carbonato de cesio (295 mg) se agregó tolueno (3 mi), y la mezcla se desgasificó, después se agitó bajo atmósfera de Ar a 100°C durante 5 horas. Después de que la mezcla de reacción se dejó regresar a la temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se filtró a través de una columna corta, y el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (47 mg) como un sólido blanco.
[MS (ESI) m/z 323.4 (M + H)+] Ejemplo 27 2-[(3,5-difluoro-2-il)metoxi]-4-(pirimidin-5-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina El compuesto del título se preparó como un sólido blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 11 Paso 2 usando (3,5-difluoro-2-il)metanol en lugar de alcohol bencílico.
[MS (ESI) m/z 341.3 (M + H)+] Ejemplo 28 2-[(6-metilpiridin-2-il)metoxi]-4-(pirimidin-5-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina El compuesto del título se preparó como un polvo blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 11 Paso 2 usando (6-metilpiridin-2-il)metanol en lugar de alcohol bencílico.
[MS (ESI) m/z 319.4 (M + H)+] Ej emplo 29 2 - ( ( [4 - (pirimidin-5-il) -6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [b] piridin- 2-il]oxi}metil)quinolina El compuesto del título se preparó como un sólido blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 11 Paso 2 utilizando quinolin-2-ilmetanol en lugar de alcohol bencílico.
[MS (ESI) m/z 425.5 (M + H)+] Ejemplo 30 2-[(5-Fluoropiridin-3-il)metoxi]-4-(pirimidin-5-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina El compuesto del título se preparó como un polvo blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 11 Paso 2 usando (5-fluoropiridin-3-il)metanol en lugar de alcohol bencílico.
[MS (ESI) m/z 323.4 (M + H)+] Ejemplo 31 2-[(6-metilpiridin-3-il)metoxi]-4-(pirimidin-5-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina El compuesto del título se preparó como un aceite amarillo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 11 Paso 2 usando (6-metilpiridin-3-il)metanol en lugar de alcohol bencílico.
[MS (ESI) m/z 319.4 (M + H)+] 2- [ (3 -Fluoropiridin-4 -il) metoxi] -4 - (pirimidin-5-il) -6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina El compuesto del título se preparó como un polvo blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 11 Paso 2 usando (3-fluoropiridin-4-il)metanol en lugar de alcohol bencílico. [MS (ESI) m/z 323.3 (M + H)+] Ejemplo 33 2-[(2-Ciclopropilpiridin-4-il)metoxi]-4-(pirimidin-5-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina Paso 1 Producción de 2-ciclopropilpiridina-4-carboxilato de metilo A 2-cloropirimidina-4-carboxilato de metilo (200 mg), ácido ciclopropilborónico (150 mg), PdCl2(PCy3)2 (172 mg) y fosfato de potasio (742 mg) se agregó tolueno (0.9 mi), y la mezcla se desgasificó, después se agitó en atmósfera de Ar a 100°C durante la noche. Después de que la mezcla de reacción se dejó regresar a la temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se filtró a través de Celita, y el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título como un aceite amarillo (218 mg). Paso 2 Producción de (2-ciclopropilpiridin-4-il)metanol A una solución de 2-ciclopropilpiridina-4-carboxilato de metilo (218 mg) en metanol (8 i) se agregó NaBH4 (140 mg) en atmósfera de Ar y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se agregaron agua y acetato de etilo, y se sometió a extracción. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (51 mg) como un aceite amarillo pálido.
Paso 3 Producción de 2-[(2-ciclopropilpiridin-4-il)metoxi]-4-( pirimidin-5-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina El compuesto del título se preparó como un polvo blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 11 Paso 2 usando (2-ciclopropilpiridin-4-il)metanol en lugar de alcohol bencílico.
[MS (ESI) m/z 345.3 (M + H)+] Ejemplo 34 4-(pirimidin-5-il)-2-(tiofen-2-ilmetoxi)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina El compuesto del título se preparó como un sólido blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 11 Paso 2 utilizando tiofen-2-ilmetanol en lugar de alcohol bencílico.
[MS (ESI) m/z 310.3 (M + H)+] 2- [ (5-clorotiofen-2-il) metoxi] -4- (pirimidin-5-il) -6 , 7-dihidro- 5H-ciclopenta [b] piridina El compuesto del título se preparó como un sólido blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 11 Paso 2 usando (5-clorotiofen-2-il)metanol en lugar de alcohol bencílico.
[MS (ESI) m/z 344.2 (M + H)+] Ejemplo 36 Hidrocloruro de 4-(2-metilpirimidin-5-il)-2-(piridin-2-ilmetoxi)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina 4-(2-metilpirimidin-5-il)-2-(piridin-2-ilmetoxi)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina (429 mg) se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 5 Paso 2 usando 5-bromo-2-metilpirimidina en lugar de 5-bromopiridin-3-ol. El compuesto resultante se disolvió en acetato de etilo y solución de HCl/Et201N (1.48 mi) se agregó bajo enfriamiento agua helada, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 0.5 horas. El precipitado resultante se recogió por filtración para dar el compuesto del título (451 mg) como un polvo blanco.
[MS (ESI) m/z 319.4 (M + H) +] Análisis elemental como C19H18N4O · HCl + O .3H2O Calculado (%) C: 63.35 ; H: 5.48 ; N: 15.55 Encontrado. (%) C: 63.26 ; H : 5.35 ; N: 15.39 Ejemplo 37 Hidrocloruro de 5-[2-(piridin-2-ilmetoxi)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il]pirimidina-2-carbonitrilo 5-[2-(piridin-2-ilmetoxi)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il]pirimidina-2-carbonitrilo se preparó (65 mg) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 5 paso 2 usando 5-bromopirimidina-carbonitrilo en lugar de 5-bromopirimidin-3-ol. El compuesto resultante se disolvió en acetato de etilo (2 mi) y solución de HCl/Et201N (0.22 mi) se agregó bajo enfriamiento con agua helada, después la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 0.5 horas. El precipitado resultante se recogió por filtración para dar el compuesto del título (63 mg) como un polvo blanco.
[MS (ESI ) m/z 330 .3 (M + H) +] Ej emplo 38 2-(benciloxi)-4-(2-metilpirimidin-5-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina Paso 1 Producción de 2-cloro-4-(2-metilpirimidin-5-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta [b]piridina El compuesto del título se preparó como un sólido blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 5 Paso 2 usando 2-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina en lugar de 2- (piridin-2-ilmetoxi)-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan- 2-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina, y usando 5-bromo-2-metilpirimidina en lugar de 5-bromopiridin-3-ol, y utilizando THF/agua (3/1) en lugar de 1,4-dioxano/agua (3/1). Paso 2 Producción de 2-(benciloxi)-4-(2-metilpirimidin-5-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina El compuesto del título se preparó como un sólido blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 11 Paso 2 usando 2-cloro-4-(2-metilpirimidin-5-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina en lugar de 2-cloro-4-(pirimidin-5-il)- 6.7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina, y usando de carbonato de cesio en lugar de NaO-t-Bu.
[MS (ESI ) m/z 318 .3 (M + H) +] Ejemplo 39 2- [ (6-Fluoropiridin-2 -il) metoxi] -4 - (2-metilpirimidin-5-il) - 6.7-dihidro-5H-ciclopenta [b]piridina A 2-cloro-4-(2-metilpirimidin-5-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina (100 mg), (6-fluoropiridin-2-il)metanol (62 mg), t-Bu-X-Phos (41 mg), NaO-t-Bu (78 mg), Pd2(dba)3·CHCI3 (25 mg) y MS4A se agregó tolueno (2 mi), y la mezcla se desgasificó, a continuación, se agitó bajo atmósfera de Ar a 100°C durante 4 horas. Después de que la mezcla de reacción se dejó regresar a la temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se filtró a través de Celita, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (22 mg) como un polvo blanco.
[MS (ESI) m/z 337.4 (M + H) +] Ejemplo 40 Hidrocloruro_ de_ 2-[(5-Fluoropiridin-2-il)metoxi]-4-(2-metilpirimidin-5-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina 2-[(5-Fluoropiridin-2-il)metoxi]-4-(2-metilpirimidin-5-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina (46 mg) se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 39 usando (5-fluoropiridin-2-il)metanol en lugar de (6-fluoropiridin-2-il)metanol.
[MS (ESI) m/z 337.4 (M + H)+] El compuesto resultante se disolvió en acetato de etilo (2.6 mi) y solución de HCl/Et20 1N (0.22 mi) se agregó bajo enfriamiento con agua helada, después la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 0.5 horas. El precipitado resultante se recogió por filtración para dar el compuesto del título (24 mg) como un polvo blanco.
[MS (ESI) m/z 337.4 (M + H)+] Ejemplo 41 2- [(3-Fluoropiridin-2-il)metoxi]-4-(2-metilpirimidin-5-il)- 6,7-dihidro-5H-ciclopenta [b]piridina El compuesto del título se preparó como un polvo blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 39 usando (3-fluoropiridin-2-il)metanol en lugar de (6- fluoropiridin-2-il)metanol.
[MS (ESI) m/z 337.4 (M + H)+] Ejemplo 42 2-[(3,5-Difluoropiridin-2-il)metoxi]-4-(2-metilpirimidin-5-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina El compuesto del título se preparó como un polvo blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 39 utilizando (3,5-difluoro-2-il)metanol en lugar de (6-fluoropiridin-2-il)metanol.
[MS (ESI) m/z 355.4 (M + H)+] Ejemplo 43 2-[(3,6-Difluoropiridin-2-il)metoxi]-4-(2-metilpirimidin-5-il)-6,7-dihidro-5H-ci a[b]piridina El compuesto del título se preparó como un polvo blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 39 utilizando (3,6-difluoro-2-il)metanol en lugar de (6-fluoropiridin-2-il)metanol.
[MS (ESI) m/z 355.3 (M + H)+] Ejemplo 44 5-{2-[(3,5-Difluoropiridin-2-il)metoxi]-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il}pirimidina-2-carbonitrilo Paso 1 Producción de 1-óxido 2,4-dicloro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina A una solución de 2 , 4-dicloro-6 , 7-dihidro-5H- ciclopenta[b]piridina (1 g) en CH2Cl2 (20 mi) se agregó m-CPBA (con abs. 25% de agua, 1.69 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Al residuo resultante se agregaron acetato de etilo, solución de hidrógeno carbonato de sodio acuoso, y una solución de tiosulfato de sodio acuoso, y se sometió a extracción. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (852 mg) como un polvo blanco.
Paso 2 Producción de 4-cloro-2-[(3,5-difluoropiridin-2-il)metoxi]-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina A 1-óxido 2,4-dicloro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina (200 mg) y (3,5-difluoro-2-il)metanol (185 mg) se agregó THF (8 mi ) y después se agregó NaH (dispersión al 60% en aceite, 59 mg) bajo enfriamiento con agua helada, después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después tricloruro de fósforo (175 mg) se agregó a la mezcla bajo enfriamiento con agua helada, y la mezcla se agitó durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se agregaron solución de bicarbonato de sodio acuoso, agua y acetato de etilo, y se sometió a extracción. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (63 mg) como un polvo blanco.
Paso 3 Producción de 2-[(3,5-difluoropiridin-2-il)metoxi]-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-ol A 4-cloro-2-[(3,5-difluoro-2-il)metoxi]-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina (6.2 mg), hidróxido de potasio (29 mg), Pd2(dba)3 (10 mg) y t-Bu-X-Phos (9 mg) se agregaron 1,4-dioxano (1 mi) y agua (1 mi), y la mezcla se desgasificó, después se agitó bajo atmósfera de Ar a 100°C durante 1 minuto. Después de que la mezcla de reacción se dejó regresar a temperatura ambiente, y se agregó acetato de etilo, solución de cloruro de amonio acuoso saturado y agua, y se sometió a extracción. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (67 mg) como un aceite marrón pálido.
Paso 4 Producción de trifluorometanosulfonato de 2- [(3,5-difluoropiridin-2-il)metoxi]-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-ilo A una solución de 2- [ (3 , 5-dif luoro-2-il) metoxi] -6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [b] piridin-4 -ol (65 mg) en CH2C12 (2 mi) se agregaron secuencialmente Et3N (5.3 mi) , Tf2NPh (92 mg) y DMAP (3 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se extrajo con agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (70 mg).
Paso 5 Producción de 5-{2-[(3,5-difluoropiridin-2-il)metoxi]-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il}pirimidina-2-carbonitrilo A trifluorometanosulfonato de 2-[(3,5-difluoro-2-il)metoxi]-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-ilo (50 mg), 5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidina-2-carbonitrilo (31 mg) se agregaron Pd(dppf)Cl2·CH2CI2 (10 mg) y carbonato de potasio (50 mg) 1,4-dioxano/agua (3/1, 1 mi), y la mezcla se desgasificó, a continuación se agitó bajo atmósfera de Ar a 70°C durante 1 hora. Después de que la mezcla de reacción se dejó regresar a la temperatura ambiente, a la mezcla se agregaron agua y acetato de etilo, y se sometió a extracción. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (31 mg) como un sólido blanco.
[MS (ESI) m/z 366.3 (M + H)+] Ejemplo 45 Hidrocloruro_ de_ 2-[(e-metilpiridin-2-il)metoxi]-4-(2-metilpirimidin-5-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina A 2-cloro-4-(2-metilpirimidin-5-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[blpiridina (100 mg), (6-metilpiridin-2-il)metanol (52 mg), t-Bu-X-Phos (55 mg), y carbonato de cesio (398 mg) y Pdå(dba)3·CHCI3 (34 mg) se agregó tolueno (2.2 mi), y la mezcla se desgasificó, a continuación se agitó bajo atmósfera de Ar a 100°C durante 6 horas. Después de que la mezcla de reacción se dejó regresar a la temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se filtró a través de Celita, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar 2-[(6-metilpiridin-2-il)metoxi]-4-(2-metilpirimidin-5-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina (49 mg) . El compuesto resultante se disolvió en acetato de etilo (2 mi) y se agregó solución de HCl/Et20 1N (0.147 mi), a continuación, la mezcla se agitó bajo enfriamiento con agua helada durante 3 horas. El precipitado resultante se recogió por filtración para dar el compuesto del título (43 mg) como un polvo blanco.
[MS (ESI) m/z 333.4 (M + H)+] Ejemplo 46 6-({ [4-(2-Metilpirimidin-5-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-2-il]oxi}metil)piridina-2-carbonitrilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 8 Paso 4 utilizando 5-bromo-2-metilpirimidina en lugar de 2-fluoro-3-yodopiridina.
[MS (ESI) m/z 344.4 (M + H)+] Ejemplo 47 6-({[4-(2-Metilpirimidin-5-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b] iridin-2-il]oxi}metil)piridina-3-carbonitrilo A 2-cloro-4-(2-metilpirimidin-5-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina (100 mg), 6- (hidroximetil)piridina-3-carbonitrilo (57 mg), t-Bu-X-Phos (55 mg), carbonato de cesio (398 mg) y Pd2(dba)3-CHCl3 (34 mg) se agregó tolueno (2.2 mi), y la mezcla se desgasificó, a continuación se agitó bajo atmósfera de Ar a 100°C durante 6 horas. Después de que la mezcla de reacción se dejó regresar a la temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se filtró a través de Celita, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (30 mg) como un polvo blanco.
[MS (ESI) m/z 344.4 (M + H)+] Ejemplo 48 5-(2-[(6-Fluoropiridin-2-il)metoxi]-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il}pirimidina-2-carbonitrilo Paso 1 Producción de 5-(2-cloro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il)pirimidina-2-carbonitrilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 11 Paso 1 usando 5- (4,4,5,5-tet rameti1-1,3,2 -dioxaborolan- 2-il)pirimidina-2-carbonitrilo en lugar de ácido pirimidin- 5-ilborónico .
Paso 2 Producción de 5-{2-[(6-fluoropir idin- 2-i1)metoxi ]-6,7-dihidro- 5H-ciclopenta [b]piridin-4-il }pirimidina-2 -carbonitrilo El compuesto del título se preparó como un polvo blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 47 usando 5-(2-cloro-6 ,7-dihidro-5H-ciclopenta [b]piridin-4-il)pir imidina- 2-carbonitrilo en lugar de 2-cloro-4 -(2-met ilpirimidin- 5-il)-6,7 -dihidro-5H-ciclopenta [b]piridina, y usando (6-fluoropir idin-2-il)metanol en lugar de 6- (hidroximetil) piridina-3 -carbonitrilo .
[MS (ESI) m/z 348.3 (M + H)+] Ejemplo 49 5 -{2-[(5-Fluoropir idin-2 -il)metoxi] -6,7-dihidro- 5H-ciclopenta [b]piridin-4-iljp irimidina- 2-carbonitrilo El compuesto del título se preparó como un sólido amarillo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 48 Paso 2 usando 2 -(5-fluoropir idin-2-il) metanol en lugar de (6-fluoropiridin-2-i1 ) etanol.
[MS (ESI) m/z 348.4 (M + H)+] iridin- 2 - i l ) metoxi ] - 6 , 7 - dihidro- 5H-ciclopenta [b]piridin-4-il}pirimidina-2 -carbonitr ilo Paso 1 Producción de 4-cloro-2-[(3-fluoropiridin-2-il)metoxi]-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina El compuesto del título se preparó como un polvo blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 44 Paso 2 usando (3-fluoropiridin-2-il)metanol en lugar de (3,5-difluoro-2-il)metanol.
Paso 2 Producción de 2-[(3-fluoropiridin-2-il)metoxi]-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-ol El compuesto del título se preparó como un sólido blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 44 Paso 3 usando 4-cloro-2-[(3-fluoropiridin-2-il)metoxi]-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina en lugar de 4-cloro-2-[(3,5-difluoro-2-il)metoxi]-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina.
Paso 3 Producción de trifluorometanosulfonato de 2-[(3-fluoropiridin-2-il)metoxi]-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-ilo A una solución de 2-[(3-fluoropiridin-2-il)metoxi]-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-ol (157 mg) y 2,6-lutidina (0.11 mi) en CHCl2 (6 mi) se agregó Tf20 (0.12 mi) bajo enfriamiento con agua helada, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se agregaron agua y Et2Ü, y se sometió a extracción. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (220 mg) como un aceite incoloro.
Paso 4 Producción de 5-{2-[(3-fluoropiridin-2-il)metoxi]-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il}pirimidina-2-carbonitrilo El compuesto del título se preparó como un sólido blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 44 Paso 5 usando trifluorometanosulfonato de 2-[(3-fluoropiridin-2-il)metoxi]-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-ilo en lugar de trifluorometanosulfonato de 2-[(3,5-difluoro-2-il)metoxi]-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-ilo.
[MS (ESI) m/z 348.3 (M + H) +] Ejemplo 51 5-{2-[(6-Cianopiridin-2-il)metoxi]-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il)pirimidina-2-carbonitrilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 8 Paso 4 usando 5-bromopirimidina-2-carbonitrilo en lugar de 2-fluoro-3-yodopiridina.
[MS (ESI) m/z 355.3 (M + H)+] Hidrocloruro de 6-({[4-(2-Aminopirimidin-5-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-2-il]oxi}metil)piridina-2-carbonitrilo 6-({[4-(2-aminopirimidin-5-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-2-il]oxi}metil)piridina-2-carbonitrilo (46 mg) se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 8 Paso 4 usando 5-bromopirimidina-2-amina en lugar de 2-fluoro-3-yodopiridina.
[MS (ESI) m/z 345.4 (M + H)+] El compuesto resultante se disolvió en Et20 (2.6 mi) y se agregó solución de HCl/Et20 1N (0.134 mi), a continuación, la mezcla se agitó durante 0.5 horas. El precipitado resultante se recogió por filtración para dar el compuesto del título (41 mg) como un polvo blanco.
[MS (ESI) m/z 345.4 (M + H)+] Ejemplo 53 Hidrocloruro de 4-(pirazin-2-il)-2-(piridin-2-ilmetoxi)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina A 4-cloro-2-(piridin-2- ilmetoxi)-6,7 -dihidro-5H-ciclopenta [b]piridina (50 mg) , 2- (tributilestannil)pirazina (211 mg) y Pd(PPh3)4 (88 mg) se agregó DMF (0.9 mi), y la mezcla se hizo reaccionar bajo irradiación de microondas a 180°C durante 30 minutos. Después de que la mezcla de reacción se dejó regresar a la temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se filtró a través de Celita, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar 4 -(pirazin-2-il)- 2-(piridin-2-ilmetoxi )-6,7-dihidro- 5H-ciclopenta [b]piridina (94 mg). El compuesto resultante se disolvió en acetato de etilo (3 mi) y se agregó solución de HCl/Et20 1N (0.3 mi) bajo enfriamiento con agua helada, después la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 2 horas bajo enfriamiento con agua helada. El precipitado resultante se recogió por filtración para dar el compuesto del título (86 mg) como un polvo blanco.
[MS (ESI) m/z 305.2 (M + H)+] Análisis elemental como Ci8Hi6N40·HCl + O.8H2O Calculado (%) C:60.86; H:5.28; N:15.77 Encontrado. (%) C:60.84; H:5.18; N:15.57 Ejemplo 54 Hidrocloruro de 6-[2-(piridin- 2-ilmetoxi)-6 ,7-dihidro-5H-ciclopenta [b] iridin-4-il]pirazin-2 -carbonitrilo Paso 1 Producción de 4-(6-cloropirazin-2-il) -2- (piridin-2-ilmetoxi )-6,7-dihidro- 5H-ciclopenta [b]piridina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 5 Paso 2 usando 2,6-dicloropirazina en lugar de 5-bromopiridin-3-ol .
Paso 2 Producción de 6- [2-(piridin-2-ilmetoxi )-6,7 -dihidro-5H-ciclopenta [b] iridin-4-il]pirazin-2-carbonitrilo A 4-(6-cloropirazin-2-il) -2- (piridin-2 -ilmetoxi)-6,7-dihidro- 5H-ciclopent a [b]piridina (100 mg), Pd (dppf)Cl2·CH2CI2 (24 mg), se agregó cianuro de zinc (21 mg) y polvo de zinc (2 mg) DMF (2 mi), después la mezcla se hizo reaccionar bajo irradiación de microondas a 190°C durante 1 hora. Después de que la mezcla de reacción se dejó regresar a temperatura ambiente, se agregaron agua y acetato de etilo, y se sometió a extracción. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar 6-[2-(piridin- 2-ilmetoxi )-6,7-dihidro -5H-ciclopenta [b]piridin-4-il]pirazina-2 -carboni trilo (16 mg) . El compuesto resultante se disolvió en acetato de etilo (1 mi) y solución de HCl/Et20 1N (0.055 mi) se agregó bajo enfriamiento con agua helada, después la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 0.5 horas. El precipitado resultante se recogió por filtración para dar el compuesto del título (18 mg) como un polvo blanco.
[MS (ESI) m/z 330.3 (M + H)+] Ejemplo 55 2-{6-[2-(piridin-2-ilmetoxi)-6,7-dihidro-5H-cic10penta[b]piridin-4-il]pirazin-2-il}propan-2-ol Paso 1 Producción de 6-[2-(piridin-2-ilmetoxi)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il]pirazina-2-carboxilato de etilo Una mezcla de 4-(6-cloropirazin-2-il)-2-(piridin-2-ilmetoxi)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina (170 mg), Pd(dppf)CI2·CH2CI2 (32 mg) y DIPEA (0.26 mi) en etanol (2.5 mi) y DMF (2.5 i) se agitó bajo una atmósfera de monóxido de carbono a 100°C durante la noche. Después de que la mezcla de reacción se dejó regresar a la temperatura ambiente, se diluyó con Et20, se filtró a través de Celita, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (66 mg).
Paso 2 Producción de 2-{6-[2-(piridin-2-ilmetoxi)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il]pirazin-2-il}propan-2-ol A una solución de 6-[2-(piridin-2-ilmetoxi)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il]pirazina-2-carboxilato de etilo (66 mg) en THF (3.5 mi) se agregó gota a gota yoduro de metilmagnesio (solución en Et20, 0.83 mi) en atmósfera de Ar bajo enfriamiento con agua helada, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. A la mezcla de reacción se agregó agua y acetato de etilo, y se sometió a extracción. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (5 mg) como un polvo blanco.
[MS (ESI) m/z 363.4 (M + H)+] Ejemplo 56 6-[({4-[6-(Hidroximetil)pirazin-2-il]-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-2-il}oxi)metil]piridina-2-carbonitrilo A 6-({[4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-2-il]oxi}metil)piridina-2-carbonitrilo (100 mg), (6-cloropirazin-2-il)metanol (46 mg), Pd2(dba)3 (12 mg), se agregó S-Phos (22 mg) y carbonato de potasio (110 mg) 1,4-dioxano/agua (3/1, 4 mi), y la mezcla se desgasificó, a continuación se agitó bajo atmósfera de Ar a 100°C durante 2 horas. Después de que la mezcla de reacción se dejó regresar a temperatura ambiente, se agregaron agua y acetato de etilo, y se sometió a extracción. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (72 mg) como un polvo blanco.
[MS (ESI) m/z 360.3 (M + H)+] Ej emplo 57 6 - ( { [4 - ( 6 -Metilpirazin-2 - il ) - 6 , 7 -dihidro- 5H-ciclopenta [b]piridin-2-il]oxi}metil)piridina-2-carbonitrilo El compuesto del título se preparó como un polvo blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 56 usando 2-cloro-6-metilpirazina en lugar de (6-cloropirazin-2-il) metanol.
[MS (ESI) m/z 344.3 (M + H)+] Ejemplo 58 4- (3-fluorofenil)-2-(piridin-2-ilmetoxi) -6,7-dihidro-5H-ciclopenta [b]piridina A 4 -cloro-2-(piridin-2-ilmetoxi )-6,7-dihidro-5H-ciclopenta [b] piridina (100 mg), ácido 3-fluorofenil)borónico (70 mg), Pd(0Ac)2 (1.7 mg), X-Phos (7.3 mg) y carbonato de potasio (106 mg) se agregó etanol (1.9 mi), y la mezcla se desgasificó, a continuación se agitó bajo atmósfera de Ar a 95°C durante 2 horas. Después de que la mezcla de reacción se dejó regresar a la temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se filtró a través de Celita, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (106 mg) como un sólido blanco.
[MS (ESI) m/z 322.3 (M + H)+] Ej emplo 59 4- (4-fluorofenil)-2-(piridin-2-ilmetoxi)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta [b]piridina El compuesto del título se preparó como un polvo beige de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 58 usando ácido (4-fluorofenil)borónico en lugar de ácido(3-fluorofenil )borónico.
[MS (ESI) m/z 321.2 (M + H)+] Ejemplo 60 4- (4-metilfenil)-2 iridin-2-ilmetoxi)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta [b]piridina El compuesto del título se preparó como un polvo blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 58 usando ácido (4-metilfenil)borónico en lugar de ácido (3-fluorofenil) borónico.
[MS (ESI) m/z 317.3 (M + H)+] Ejemplo 61 2- (piridin-2-ilmetoxi)-4-[3-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidro-5H-ciclopenta [b]piridina El compuesto del título se preparó como un aceite incoloro de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 58 utilizando ácido [3- (trifluorometil) fenil]borónico en lugar de ácido (3-fluorofenil )borónico.
[MS (ESI) m/z 372.2 (M + H)+] Ej emplo 62 2 - (piridin-2 - ilmetoxi ) -4 - [2 - ( trif luorometil ) fenil] -6 , 7 -dihidro-5H-ciclopenta [b]piridina El compuesto del título se preparó como un aceite incoloro de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 58 utilizando ácido [2- (trifluorometil) fenil]borónico en lugar de ácido (3-fluorofenil )borónico.
[MS (ESI) m/z 371.2 (M + H) +] Ejemplo 63 4- (3-nitrofenil)-2-(piridin-2-ilmetoxi) -6,7-dihidro-5H-ciclopenta [b]piridina El compuesto del título se preparó como un polvo blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 58 usando ácido (3-nitrofenil)borónico en lugar de ácido (3-fluorofenil)borónico.
[MS (ESI) m/z 349.3 (M + H)+] Ejemplo 64 4- (3-fluoro-4-metílfenil)-2- (piridin-2-ilmeto i)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta [b]piridina El compuesto del título se preparó como un aceite incoloro de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 5 Paso 2 usando 4-bromo-2-fluoro-1-metilbenceno en lugar de 5-bromopiridin-3-ol.
[MS (ESI) m/z 335.3 (M + H)+] 4-(3-fluoro-5-metilfenil)-2-(piridin-2-ilmetoxi)-6,7-dihidro- 5H-ciclopenta [b] piridlna El compuesto del título se preparó como un polvo blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 5 Paso 2 usando l-bromo-3-fluoro-5-metilbenceno en lugar de 5-bromopiridin-3-ol.
[MS (ESI) m/z 335.4 (M + H)+] Ejemplo 66 2-Fluoro-4-[2-(piridin-2-ilmetoxi)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il]benzonitrilo El compuesto del título se preparó como un polvo blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 5 Paso 2 usando 4-bromo-2-fluorobenzonitrilo en lugar de 5-bromopiridin-3-ol.
[MS (ESI) m/z 346.3 (M + H)+] Ejemplo 67 2-Fluoro-4-[2-(piridin-2-ilmetoxi)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il]benzamida A 2-fluoro-4-[2-(piridin-2-ilmetoxi)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il]benzonitrilo se agregó (25 mg) terc-butanol (1 mi), además se agregaron cantidades en exceso de fluoruro de potasio sobre alúmina, y la mezcla se agitó a 95°C durante la noche. Después de que la mezcla de reacción se dejó regresar a la temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se filtró a través de Celita, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (15 mg) como un polvo blanco.
[MS (ESI) m/z 364.3 (M + H)+] Ejemplo 68 3-Fluoro-5-[2-(piridin-2-ilmetoxi)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-il-4]fenol El compuesto del título se preparó como un polvo blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 7 Paso 1.
[MS (ESI) m/z 337.3 (M + H)+] Ejemplo 69 Metanosulfonato de 3-fluoro-5-[2-(piridin-2-ilmetoxi)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il]fenilo A una solución de 3-fluoro-5-[2-(piridin-2-ilmetoxi)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il]fenol (16 mg) en CH2CI2 (1 mi) se agregó MsCl (0.008 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (4 mg) como un aceite incoloro.
[MS (ESI) m/z 415.3 (M + H)+] Ejemplo 70 4- (3,4-dimetoxifenil)-2-(piridin-2-ilmetoxi)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina El compuesto del título se preparó como un aceite incoloro de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 58 utilizando ácido (3,4-dimetoxifenil)borónico en lugar de ácido (3-fluorofenil)borónico.
[MS (ESI) m/z 363.3 (M + H)+] Ejemplo 71 4-(5-Metilpiridin-2-il)-2-(piridin-2-ilmetoxi)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina A 4-cloro-2-(piridin-2-ilmetoxi)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina (100 mg), 5-metil-2- (tributilestanil)piridina (146 mg) y Pd(PPh3)4 (44 mg) se agregó DMF (0.5 mi), y la mezcla se hizo reaccionar bajo irradiación de microondas a 160°C durante 1 hora. Después de que la mezcla de reacción se dejó regresar a la temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se filtró a través de Celita, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (24 mg) como un polvo blanco.
[MS (ESI) m/z 318.3 (M + H)+] Ejemplo 72 4-(6-metilpiridin-2-il)-2-(piridin-2-ilmetoxi)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina A 4-cloro-2-(piridin-2-ilmetoxi)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina (100 mg) 2-metil-6- (tributilestanil)piridina (147 mg) y Pd(PPh3)4 (44 mg) se agregó 1,4-dioxano (0.5 mi), y la mezcla se hizo reaccionar bajo irradiación de microondas a 160°C durante 1 hora. Después de que la mezcla de reacción se dejó regresar a la temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se filtró a través de Celita, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (24 mg) como un polvo blanco.
[MS (ESI) m/z 318.3 (M + H)+] Ejemplo 73 4-(2-Fluoropiridin-4-il)-2-(piridin-2-ilmetoxi)-6,7-dihidro- 5H-ciclopenta[b]piridina El compuesto del título se preparó como un polvo blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 58 usando ácido (2-fluoropiridin-2-il)borónico en lugar de ácido (3-fluorofenil)borónico.
[MS (ESI) m/z 322 .3 (M + H) +] Ejemplo 74 4-(Furan-2-il)-2-(piridin-2-ilmetoxi)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina El compuesto del título se preparó como un sólido blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 58 usando ácido (furan-2-il)borónico en lugar de ácido (3-fluorofenil)borónico.
[MS (ESI) m/z 294.3 (M + H)+] Ej emplo 75 4-(l-metil-1H-pirrol-2-il)-2-(piridin-ilmetoxi-2)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina El compuesto del título se preparó como un polvo blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 72 usando l-metil-2-(tributilestanil)-lH-pirrol en lugar de 2-metil-6-(tributilestanil)iridina .
[MS (ESI) m/z 306.3 (M + H)+] Ejemplo 76 3- [2-(piridin-2-ilmetoxi)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin- 4-il]quinolina El compuesto del título se preparó como un polvo beige de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 58 usando ácido quinolin-3-ilborónico en lugar de ácido (3-fluorofenil)borónico.
[MS (ESI) m/z 354.3 (M + H)+] Ejemplo 77 l-metil-6-[2-(piridin-2-ilmetoxi)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il]-lH-bencimidazol El compuesto del título se preparó como un aceite incoloro de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 58 usando l-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-IH-bencimidazol (ver, por ejemplo, WO2009/14637) en lugar de ácido (3-fluorofenil)borónico, y usando Pd2(dba)3 en lugar de Pd(0Ac)2 [MS (ESI ) m/z 357 .3 (M + H) +] Ejemplo 78 Hidrocloruro de l-metil-5- [2- (piridin-2 -ilmetoxi) -6 , 7-dihidro- 5H-ciclopenta[b]piridin-4-il] 1H-bencimidazol l-metil-5-[2-(piridin-2-ilmetoxi)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il]-lH-bencimidazol (129 mg) se preparó como un aceite incoloro de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 58 utilizando ácido (1-metil-lH-bencimidazol-5-il)borónico en lugar de ácido (3-fluorofenil)borónico.
[MS (ESI) m/z 357.3 (M + H)+] El compuesto resultante se disolvió en acetato de etilo (4 mi), seguido por la adición de solución de HCl/Et20 1N (0.353 mi), y la mezcla se agitó durante 0.5 horas. El precipitado resultante se recogió por filtración para dar el compuesto del título (128 mg) como un polvo blanco.
[MS (ESI) m/z 357.3 (M + H)+] Ejemplo 79 4-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-(piridin-2-ilmetoxi)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina El compuesto del título se preparó como un polvo beige de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 58 usando ácido 1,3-benzodioxol-5-ilborónico en lugar de ácido (3-fluorofenil)borónico.
[MS (ESI ) m/z 347 .3 (M + H) +] 6- [2-(piridin-2-ilmetoxi)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin- 4-il]imidazo[1,2-a]piridina El compuesto del título se preparó como un polvo marrón de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 5 Paso 2 utilizando 6-bromoimidazo[1,2-a]piridina en lugar de 5-bromopiridin-3-ol.
[MS (ESI) m/z 343.4 (M + H)+] Ejemplo 81 6- [2-(piridin-2-ilmetoxi)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-il-4]imidazo[1,2-b]piridazina El compuesto del título se preparó como un polvo blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 5 Paso 2 utilizando 6-cloroimidazo[1,2-b]piridazina en lugar de 5-bromopiridin-3-ol.
[MS (ESI) m/z 344.4 (M + H)+] Ejemplo 82 4- (piridin-3-il)-2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina Paso 1 Producción de 4-cloro-2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina A piridin-2-ilmetanol (119 mg) se agregó tolueno (2 mi), seguido por la adición de NaH (dispersión al 60% en aceite, 48 mg) bajo enfriamiento con agua helada, y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Después de que la mezcla de reacción se dejó regresar a temperatura ambiente, 2,4-dicloro-5,6,7,8-tetrahidroquinolina (ver, por ejemplo, Helvética Chimica Acta, 1945, vol.28, p.1684-1690) (200 mg) se agregó a la mezcla, y la mezcla se agitó a 100°C durante 3 horas. Después de que la mezcla de reacción se dejó regresar a temperatura ambiente, se agregaron agua y acetato de etilo, y se sometió a extracción. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (44 mg) como un aceite incoloro.
[Valor Rf (placa de gel de sílice TLC 60F254, solvente de desarrollo: hexano:acetato de etilo = 2:1):0.5] Paso 2 Producción de 4-(piridin-3-il)-2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina A 4-cloro-2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina (22 mg), ácido piridin-3-il borónico (15 mg), Pd(OAc)2 (2 mg), S-Phos (7 mg) y fosfato de potasio (51 mg) se agregó 1,4-dioxano/agua (3/1, 2 mi), y la mezcla se agitó a 100°C durante 2 horas. Después de que la mezcla de reacción se dejó regresar a la temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se filtró a través de Celita, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (17 mg) como un aceite incoloro.
[MS (ESI) m/z 318.3 (M + H)+] Example 83 2-[(6-metilpiridin-2-il)metoxi]-4- -3-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina Paso 1 Producción de 2-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 9 Paso 1 usando 2,4-dicloro-5,6,7,8-tetrahidroquinolina en lugar de 2,4-dicloro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina.
[Valor Rf (placa de gel de sílice TLC 6OF254, solvente de desarrollo: hexano:acetato de etilo = 2:1): 0.3] Paso 2 Producción de 2-cloro-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-ol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 9 Paso 2 usando 2-cloro-4- (piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina en lugar de 2-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina.
Paso 3 Producción de trifluorometanosulfonato de 2-cloro-5,6,7,8- tetrahidroquinolin-4-ilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 9 Paso 3 usando 2-cloro-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-ol en lugar de 2-cloro-6,7-dihidro-5H-ciclopent [b]piridin-4-ol.
Paso 4 Producción de 2-cloro-4-(piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina A trifluorometanosulfonato de 2-cloro-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-ilo trifluorometano sulfonato (200 mg), ácido piridin-3-ilborónico (86 mg), Pd(PPh3)4 (73 mg) y carbonato de potasio (262 mg) se agregó THF/agua (3/1, 8 mi), y la mezcla se desgasificó, después se agitó bajo atmósfera de Ar a 60°C durante 3 horas. Después de que la mezcla de reacción se dejó regresar a la temperatura ambiente, a la mezcla de reacción se agregó agua y acetato de etilo, y se sometió a extracción. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (144 mg).
Paso 5 Producción de 2-[(6-metilpiridin-2-il)metoxi]-4-(piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina (6-metilpiridin-2-il)metanol (15 mg) y NaH (dispersión al 60% en aceite, 10 mg) se disolvieron en DMSO (1 mi), y la mezcla se agitó durante 30 minutos. A continuación, se agregó 2-cloro-4-(piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina (20 mg) a la mezcla, y la mezcla se agitó a 100°C durante 1 hora. Después de que la mezcla de reacción se dejó regresar a la temperatura ambiente, a la mezcla de reacción se agregaron agua y acetato de etilo, y se sometió a extracción. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (5 mg) como un aceite amarillo pálido.
[MS (ESI) m/z 332.2 (M + H)+] Ejemplo 84 2- [(5-metilpiridin-2-il)metoxi]-4-(piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina Paso 1 Producción de 4-(piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-ol A una solución de 4-(piridin-3-il)-2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina (640 mg) y Nal (1.21 g) en MeCN (20 mi) y agua (2 mi) se agregó ácido sulfúrico (0.22 mi), y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. Después de que la mezcla de reacción se dejó regresar a temperatura ambiente, se le agregó solución acuosa de carbonato de hidrógeno y sodio y solución de tiosulfato de sodio acuoso, y después el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo resultante se diluyó con cloroformo/metanol (7/1), se filtró a través de Celita, y el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (336 mg).
Paso 2 Producción de 2-[(5-metilpiridin-2-il)metoxi]-4-(piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina A 4- (piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-ol (20 mg), hidrocloruro de 2-(clorometil)-5-metilpiridina (32 mg) y carbonato de plata (I) (73 mg) se agregó DMF (1 mi), y la mezcla se agitó a 100°C durante 3 horas. Después de que la mezcla de reacción se dejó regresar a la temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se filtró a través de Celita, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (7.5 mg) como un aceite incoloro.
[MS (ESI) m/z 332.1 (M + H)+] Ejemplo 85 2- [(4-metilpiridin-2-il)metoxi]-4-(piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina A 2-cloro-4-(piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina (30 mg), (4-metilpiridin-2-il)metanol (23 mg), Pd2(dba)3 (7 mg), t-Bu-X-Phos (8 mg) y carbonato de cesio (80 mg) se agregó tolueno (1.5 mi), y la mezcla se desgasificó, a continuación se agitó bajo atmósfera de Ar a 100°C durante 2 horas. Después de que la mezcla de reacción se dejó regresar a la temperatura ambiente, a la mezcla se agregó acetato de agua de etilo, y se sometió a extracción. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (29 mg) como un aceite incoloro.
[MS (ESI) m/z 331.9 (M + H)+] Ejemplo 86 2-[(6-Fluoropiridin-2-il)metoxi]-4-(piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina A 2-cloro-4-(piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina (65 mg), (6-fluoropiridin-2-il)metanol (34 mg), Pd2(dba)3·CHCI3 (17 mg), t-Bu-X-Phos (18 mg) y carbonato de cesio (174 mg) se agregó tolueno (2.6 mi), y la mezcla se desgasificó, después se agitó a 100°C durante 4 horas bajo atmósfera de Ar. La mezcla se filtró a través de Celita y el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (26 mg) como un aceite incoloro.
[MS (ESI) m/z 336.2 (M + H)+] Ejemplo 87 Hidrocloruro de 2-[(6-Metoxipiridin-2-il)metoxi]-4-(piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina 2- [(6-Metoxipiridin-2-il)metoxi]-4-(piridin-3-il)5,6,7,8- tetrahidroquinolina (16 mg) se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 86 usando (6-metoxipiridin-2-il)metanol en lugar de (6-fluoropiridin-2-il)metanol, y usando NaO-t-Bu en lugar de carbonato de cesio. [MS (ESI) m/z 348.2 (M + H)+] El compuesto resultante se disolvió en acetato de etilo (1 mi), solución de HCl/Et20 1N (0.046 mi) se agregó a la solución bajo enfriamiento con agua helada, y la mezcla se agitó bajo enfriamiento con agua helada durante 0.5 horas. El precipitado resultante se recogió por filtración para dar el compuesto del título (4 mg) como un polvo verde pálido.
[MS (ESI) m/z 348.2 (M + H) +] Ejemplo 88 [6-({[4-(piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-il]oxi}metil)piridin-2-il]metanol El compuesto del título se preparó como un sólido blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 86 usando (piridina-2,6-diilo)bismetanol en lugar de (6-fluoropiridin-2-il)metanol y usando NaO-t-Bu en lugar de carbonato de cesio.
[MS (ESI) m/z 348.2 (M + H)+] Ejemplo 89 2- { [6- (metoximetil) piridin-2-il] metoxi} -4- (piridin-3-il) -5, 6 , 7, 8 -tetrahidroquinolina A [6- ( { [4- (piridin-3-il) -5, 6, 7, 8-tetrahidroquinolin-2-il]oxi}metil) -piridin- 2 -il] metanol (7 mg) se agregó THF (0.5 mi) , seguido por la adición de NaH (dispersión al 60% en aceite, 2.4 mg) bajo enfriamiento con agua helada, y la mezcla se agitó durante 30 minutos y después se agregó yoduro de metilo (en lo sucesivo referido como "Mel") (0.0015 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Además, se agregó NaH (dispersión al 60% en aceite, 2.4 mg) a la solución, y la mezcla se agitó adicionalmente durante 2 horas. A la mezcla de reacción se agregaron agua y acetato de etilo, y se sometió a extracción. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (4 mg) como un aceite verde pálido.
[MS (ESI) m/z 362.3 (M + H)+] Ejemplo 90 4-(piridin-3-il)-2-(pirimidin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina El compuesto del título se preparó como un aceite incoloro de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 86 usando pirimidin-2-ilmetanol en lugar de (6-fluoropiridin-2-il)metanol.
[MS (ESI) m/z 319.2 (M + H)+] Ejemplo 91 2-(1,3-Oxazol-2-ilmetoxi)-4-(piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina A una solución de 2-cloro-4-(piridin-3-il)-5,6,7,8- tetrahidroquinolina (20 mg), 1,3-oxazol-2-ilmetanol (12 mg) en DMSO (1 mi) se agregó NaH (dispersión al 60% en aceite, 7 mg), y la mezcla se agitó a 100°C durante 3 horas. Después de que la mezcla de reacción se dejó regresar a la temperatura ambiente, a la mezcla de reacción se agregaron agua y acetato de etilo, y se sometió a extracción. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (11 mg) como un polvo blanco.
[MS (ESI) m/z 308.3 (M + H)+] Ejemplo 92 2- [(4-metil-l,3-oxazol-2-il)metoxi]-4-(piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina El compuesto del título se preparó como un aceite incoloro de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 85 usando (4-metil-l,3-oxazol-2-il)metanol en lugar de (4-metilpiridin-2-il)metanol.
[MS (ESI) m/z 322.2 (M + H)+] Ejemplo 93 Hidrocloruro_ de_ 2-[(2-metil-l,3-oxazol-4-il)metoxi]-4- (piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina 2-[(2-metil-l,3-oxazol-4-il)metoxi]-4-(piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina (25 mg) se preparó de acuerdo con el procedimiento de descrito en el Ejemplo 85 usando (2-metil- 1,3-oxazol-4-il)metanol en lugar de (4-metilpiridin-2-il)metanol. El compuesto resultante se disolvió en acetato de etilo y solución de HCl/Et20 1N (0.078 mi) se agregó bajo enfriamiento con agua helada, después la mezcla se agitó a la misma temperatura. El precipitado resultante se recogió por filtración para dar el compuesto del título (20 mg) como un polvo blanco.
[MS (ESI) m/z 322.3 (M + H)+] Ejemplo 94 Hidrocloruro de 4-(piridin-3-il)-2-(1,3-tiazol-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina El compuesto del título se preparó como un polvo blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 87 usando 1,3-tiazol-2-ilmetanol en lugar de (6-metoxipiridin-2-il)metanol, y usando 1,4-dioxano en lugar de tolueno.
[MS (ESI) m/z 324.1 (M + H)+] Ejemplo 95 2- [(4-metil-l,3-tiazol-2-il)metoxi]-4-(piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina El compuesto del título se preparó como un aceite incoloro de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 85 usando (4-metil-l,3-tiazol-2-il)metanol en lugar de (4-metilpiridin-2-il)metanol, y usando NaO-t-Bu en lugar de carbonato de cesio.
[MS (ESI) m/z 338.0 (M + H)+] 2- [ (2 -me til- 1 , 3-tiazol-4-il) metoxi] -4 - (piridin-3 -il) -5 , 6 , 7, 8-tetrahidroquinolina El compuesto del título se preparó como un aceite incoloro de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 86 usando (2-metil-l,3-tiazol-4-il)metanol en lugar de (4-metilpiridin-2-il)metanol.
[MS (ESI) m/z 338.0 (M + H)+] Ejemplo 97 2-(1H-imidazol-2-ilmetoxi)-4-(piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina Paso 1 Producción de 4-(piridin-3-il)-2-[(1-{[2- (trimetilsilil)etoxi]metil}-lH-imidazol-2-il)metoxi]-5,6,7,8-tetrahidroquinolina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 85 usando (1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-lH-imidazol-2-il)metanol (ver, por ejemplo, W02007/000582) en lugar de (6-fluoropiridin-2-il)metanol y usando NaO-t-Bu en lugar de carbonato de cesio. Paso 2 Producción de 2-(lH-imidazol-2-ilmetoxi)-4-(piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina A 4-(piridin-3-il)-2-[(1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-lH-imidazol-2-il)metoxi]-5,6,7,8-tetrahidroquinolina (90 mg) se agregaron CH2Cl2 (2 mi), etanol (0.01 mi) y TFA (0.5 mi), y la mezcla se agitó a 40°C durante 10 horas y se agitó adicionalmente a 60°C durante 2 horas. Además, a la mezcla de reacción se agregó TFA (0.45 mi), y se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción se agregaron agua, acetato de etilo y carbonato de potasio, y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (35 mg) como un aceite incoloro.
[MS (ESI) m/z 307.2 (M + H)+] Ejemplo 98 2-((l-metil-1H-imidazol-2-il)metoxi]-4-(piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina A una solución de 2-(lH-imidazol-2-ilmetoxi)-4-(piridin- 3-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina (10 mg) en DMSO (0.5 mi) se agregaron carbonato de potasio (14 mg) y Mel (0.003 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se agregaron agua y acetato de etilo, y se sometió a extracción. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (8 mg) como un aceite incoloro.
[MS (ESI) m/z 321.2 (M + H) +] E j emplo 99 4-(4-metilpiridin-3-il)-2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina A 4-cloro-2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina (40 mg), ácido (4-metilpiridin-3-il)borónico (40 mg), Pd(dppf)CI2·CH2CI2 (6 mg) y carbonato de potasio (104 mg) se agregó 1,4-dioxano/agua (3/1, 0.6 mi), y la mezcla se agitó a 180°C durante 15 minutos. Después de que la mezcla de reacción se dejó regresar a la temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se filtró a través de Celita, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (16 mg) como un aceite incoloro.
[MS (ESI) m/z 332.3 (M + H)+] Ejemplo 100 Hidrocloruro _ de 4-(2-metilpiridin-3-il)-2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,,8-tetrahidroquinolina A 4-cloro-2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina, 2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina, Pd2(dba)3CHCI3 (19 mg), se agregaron t-Bu-X-Phos (19 mg) y carbonato de potasio (76 mg) 1,4-dioxano/agua (3/1, 1.8 i), y la mezcla se desgasificó, a continuación se agitó bajo atmósfera de Ar a 80°C durante 5 horas. Después de que la mezcla de reacción se dejó regresar a la temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró a través de Celita, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar 4-(2-metilpiridin-3-il)-2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina. El compuesto resultante se disolvió en acetato de etilo, seguido por la adición de solución de HCl/Et20 1N (0.03 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El precipitado resultante se recogió por filtración para dar el compuesto del título como un polvo blanco.
[MS (ESI) m/z 332.3 (M + H)+] Ejemplo 101 Dihidrocloruro de 4-(6-Fluoropiridin-3-il)-2-(piridin-2-ilmetoxi)5,6,7,8-tetrahidroquinolina A 5-bromo-2-fluoropiridina (67 mg), bis(pinacolato)diboro (116 mg), Pd2(dba)3 CHCI3 (20 mg), X-Phos (36 mg) y carbonato de potasio (80 mg) se agregó 1,4-dioxano (3.8 mi), y la mezcla se desgasificó, después se agitó bajo atmósfera de Ar a 100°C durante 2 horas. Después de que la mezcla de reacción se dejó regresar a la temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se filtró a través de Celita, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar 2-fluoro-5- (4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina. Al compuesto resultante, 4-cloro-2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina (70 mg), Pd(0Ac)2 (6 mg), S-Phos (21 mg), carbonato de potasio (104 mg) se agregó 1,4-dioxano/agua (3/1, 1.8 mi), y la mezcla se desgasificó, luego se agitó bajo atmósfera de Ar a 100°C durante ·5 horas. Después de que la mezcla de reacción se dejó regresar a la temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró a través de Celita, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar 4- (6-fluoropiridin-3-il)-2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina (90 mg).
[MS (ESI) m/z 336.3 (M + H)+] El compuesto resultante se disolvió en acetato de etilo, seguido por la adición de HCl/Et20 1N (0.268 mi), y el precipitado resultante se recogió por filtración para dar el compuesto del título (38 mg) como un polvo blanco.
[MS (ESI) m/z 336.3 (M + H)+] Ejemplo 102 Hidrocloruro de 4- (5-Metoxipiridin-3-il)-2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina El compuesto del título se preparó como un polvo blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 101 usando 3-bromo-5-metoxipiridina en lugar de 5-bromo-2- fluoropiridina.
[MS (ESI) m/z 348.2 (M + H)+] Ejemplo 103 Hidrocloruro_ de_ 4-(2-Metoxipiridin-3-il)-2-(piridin-2-ilmetoxi)5,6,7,8-tetrahidroquinolina Paso 1 Producción de 4-(2-fluoropiridin-3-il)-2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina A 4-cloro-2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina (170 mg), 2-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (207 mg), Pd(0Ac)2 (14 mg), S-Phos (51 mg) y carbonato de potasio (257 mg) se agregó 1,4-dioxano/agua (3/1.6 mi), y la mezcla se desgasificó, a continuación se agitó bajo atmósfera de Ar a 100°C durante 4 horas. Después de que la mezcla de reacción se dejó regresar a la temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró a través de Celita, y el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (124 mg) como un polvo blanco.
Paso 2 Producción de hidrocloruro de 4-(2-metoxipiridin-3-il)-2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina A 4-(2-fluoropiridin-3-il)-2-(piridin-2-ilmetoxi)- 5,6,7,8-tetrahidroquinolina (25 mg) se agregaron metanol (2 mi) y KÓ-t-Bu (42 mg), y la mezcla se calentó a reflujo durante 12 horas. La mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar 4-(2-metoxipiridin-3-il)-2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina (25 mg) como un aceite incoloro. El compuesto resultante se disolvió en acetato de etilo (2 mi), seguido por la adición de solución de HCl/Et201N (0.075 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El precipitado resultante se recogió por filtración para dar el compuesto del título (4 mg) como un sólido blanco. [MS (ESI) m/z 348.2 (M + H)+] Ejemplo 104 5- [2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-il]piridina-2-carbonitrilo 5-[2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-il]piridina-2-carbonitrilo se preparó como un aceite incoloro de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 103 Paso 1 usando 5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina-2-carbonitrilo en lugar de 2-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina. El compuesto resultante (12 mg) se disolvió en acetato de etilo (2 mi), seguido por la adición de solución de HCl/Et20 1N (0.035 mi), y el precipitado resultante se recogió por filtración para dar el compuesto del título (9.1 mg) como un polvo blanco.
[MS (ESI) m/z 344.2 (M + H)+] Ejemplo 105 Hidrocloruro de 4-(4-cloropiridin-3-il)-2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina Paso 1 Producción de 2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-ol A 4-cloro-2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina (1 g), hidróxido de potasio (613 mg), Pd2(dba)3 (33 mg) y t-Bu-X-Phos (38 mg) se agregaron 1,4-dioxano (5 mi) y agua (1 mi), y la mezcla se desgasificó, después se agitó bajo atmósfera de Ar a 100°C durante 2 horas. Después de que la mezcla de reacción se dejó regresar a la temperatura ambiente, a la mezcla se agregaron acetato de etilo y agua, y se sometió a extracción. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (739 mg).
Paso 2 Producción de trifluorometanosulfonato de 2- (piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-ilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 4 Paso 2 usando 2-(piridin- 2-ilmetoxi) -5, 6, 7, 8-tetrahidroquinolin-4-ol en lugar de 2-(piridin-2-ilmetoxi) -6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [b] piridin-4-ol . Paso 3 Producción de hidrocloruro de 4- (4-cloropiridin-3-il) -2-(piridin-2-ilmetoxi) -5, 6 , 7 , 8-tetrahidroquinolina A trifluorometanosulfonato de 2- (piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-ilo (40 mg), 4-cloro-3- (tributilestannanil)piridina (60 mg), LiCl (13 mg), Pd(PPh3)4 (24 mg) y yoduro de cobre (3.9 mg) se agregó DMF (0.6 mi), y la mezcla se hizo reaccionar bajo irradiación de microondas a 160°C durante 30 minutos. Después de que la mezcla de reacción se dejó regresar a la temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se filtró a través de Celita, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar 4-(4-cloropiridin-3-il)-2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina (15 mg) como un polvo blanco.
[MS (ESI) m/z 352.1 (M + H)+] El compuesto resultante se disolvió en acetato de etilo, seguido por la adición de solución de HCl/Et20 1N (0.043 mi) bajo enfriamiento con agua helada, a continuación, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El precipitado resultante se recogió por filtración para dar el compuesto del título (7 mg) como un polvo blanco.
[MS (ESI) m/z 352.1 (M + H)+] 106 Hidrocloruro de 4-(6-Metoxipiridin-3-il)-2-(piridin-2-ilmetoxi)5,6,7,8-tetrahidroquinolina A 4-(6-metoxipiridin-3-il)-2-(piridin-2-ilmetoxi)- 5,6,7,8-tetrahidroquinolina (45 mg) se agregó metanol (4 ml) y NaH (dispersión al 60% en aceite, 16 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas, y después a 40°C durante 5 horas adicionales, y a temperatura ambiente durante 24 horas. A la mezcla de reacción se agregaron agua y acetato de etilo, y se sometió a extracción. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar 4- (6-metoxipiridin-3-il)-2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina (13 mg). El compuesto resultante se disolvió en acetato de etilo, seguido por la adición de solución 1 N de HCl/Et20 (0.039 ml) bajo enfriamiento con agua helada, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El precipitado resultante se recogió por filtración para dar el compuesto del título (5 mg) como un polvo blanco.
[MS (ESI) m/z 348.2 (M + H)+] Ejemplo 107 Hidrocloruro_ de_ 4-(5-Fluoropiridin-3-il)-2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina El compuesto del título se preparó como un sólido blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 100 usando 3-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina en lugar de 2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina.
[MS (ESI) m/z 336.0 (M + H)+] Ejemplo 108 4-(2-fluoro-5-metilpiridin-3-il)-2-(piridin-2-ilmetoxi)- 5,6,7,8-tetrahidroquinolina Paso 1 Producción de 2-(piridin-2-ilmetoxi)-4-(4,4,5,5-tetrametil)-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 5 Paso 1 usando trifluorometanosulfonato de 2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-ilo en lugar de trifluorometanosulfonato de 2-(piridin-2-ilmetoxi)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-ilo. Paso 2 Producción de 4-(2-fluoro-5-metilpiridin-3-il)-2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina A 2- (piridin-2-ilmetoxi)-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina (50 mg), 3-bromo-2-fluoro-5-metilpiridina (34 mg), Pd(dppf)CI2·0H20?2 (9 mg) y carbonato de potasio (57 mg), se agregó 1,4-dioxano/agua (3/1, 1.3 mi), y la mezcla se desgasificó, después se agitó bajo atmósfera de Ar a 100°C durante 6 horas. Después de que la mezcla de reacción se dejó regresar a la temperatura ambiente, se diluyó con AcOEt, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró a través de Celita, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (30 mg) como un sólido blanco.
[MS (ESI) m/z 350.4 (M + H)+] Ejemplo 109 5-Metil-3-[2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-il]piridina-2-carbonitrilo A 4-(2-fluoro-5-metilpiridin-3-il)-2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina (20 mg) y cianuro de sodio (en lo sucesivo referido como "NaCN") (6 mg) se agregó DMSO (0.6 mi), y la mezcla se agitó a 150°C durante 4 horas. A la mezcla de reacción se agregaron agua y Et20, y se sometió a extracción. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (10 mg) como un aceite incoloro.
[MS (ESI) m/z 357.4 (M + H)+] Ejemplo 110 Hidrocloruro de 4-(5-cloro-2-fluoropiridin-3-il)-2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina A 2- (piridin-2-ilmetoxi)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina (100 mg), 3-bromo-5-cloro-2-fluoropiridina (76 mg), Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (18 mg) y carbonato de potasio (116 mg) se agregó 1,4-dioxano/agua (3/1, 2.8 mi). La mezcla se desgasificó, y después se agitó bajo atmósfera de Ar a 100°C durante 4 horas. Después de que la mezcla de reacción se dejó regresar a la temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se filtró a través de Celita, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (64 mg) como un polvo blanco.
[MS (ESI) m/z 370.3 (M + H)+] El compuesto resultante (25 mg) se disolvió en Et20 (2 mi), seguido por la adición de solución de HCl/Et201N (0.067 mi), y el precipitado resultante se recogió por filtración para dar el compuesto del título (21 mg) como una polvo blanco.
[MS (ESI) m/z 370.3 (M + H)+] Ejemplo 111 6-Fluoro-5-[2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-il]piridina-3-carbonitrilo A 4-(5-cloro-2-fluoropiridin-3-il)-2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina (25 mg), cianuro de zinc (17 mg), Pd2(dba)3-CHCl3 (4.2 mg) y S-Phos (7 mg) se agregaron DMF (0.6 mi) y agua (0.006 mi), y la mezcla se hizo reaccionar bajo irradiación de microondas a 180°C durante 30 minutos. Después de que la mezcla de reacción se dejó regresar a temperatura ambiente, se agregaron agua y acetato de etilo, y se sometió a extracción. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y solución de hidrógeno carbonato de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (8 mg) como un sólido incoloro.
[MS (ESI) m/z 361.4 (M + H)+] Ejemplo 112 3-[2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-il]piridina-2-carboxamida Paso 1 Producción de 3-[2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-il]piridina-2-carbonitrilo El compuesto del título se preparó como un aceite amarillo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 109 usando 4-(2-fluoropiridin-3-il)-2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina en lugar de 4-(2-fluoro-5-metilpiridin-3-il)-2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina.
Paso 2 Producción de 3-[2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-il]piridina-2-carboxamida A 3-[2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4- il]piridina-2-carbonitrilo (10 mg) se agregó terc-butanol (1 mi), además se agregó fluoruro de potasio sobre alúmina (100 mg), y la mezcla se agitó a 90°C durante 4 horas. Después de que la mezcla de reacción se dejó regresar a la temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se filtró a través de Celita, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (9 mg) como un sólido blanco..
[MS (ESI) m/z 362.3 (M + H)+] Ejemplo 113 Hidrocloruro_ de_ 5-[2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-il]piridina-3-carbonitrilo El compuesto del título se preparó como un polvo blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 101 usando 5-bromonicotinonitrilo en lugar de 5-bromo-2-fluoropiridina.
[MS (ESI) m/z 344.3 (M + H)+] Análisis elemental como C21H18N4O·HCl + 0.1H2O Calculado (%) C: 66.26; H: 5.08; N: 14.72 Encontrado (%) C: 66.22; H: 5.04; N: 14.55 Ejemplo 114 Hidrocloruro_ de_ 2-(piridin-2-ilmetoxi)-4-[5- (trifluorometil)piridin-3-il]-5,6,7,8-tetrahidroquinolina A 3 -bromo-5- (trif luorometil) piridina (86 mg) , bis(pinacolato)diboro (116 mg), Pd2(dba)3-CHCl3 (20 mg), X-Phos (36 mg) y carbonato de potasio (80 mg) se agregó 1,4-dioxano (3.8 mi), y la mezcla se desgasificó, después se agitó bajo atmósfera de Ar a 100°C durante 2 horas. Después de que la mezcla de reacción se dejó regresar a la temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se filtró a través de Celita, y el filtrado se evaporó para dar 3-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-5-(trifluorometil)piridina. Al compuesto resultante (70 mg) se agregaron Pd(0Ac)2 (6 mg), S-Phos (21 mg), carbonato de potasio (104 mg) y 1,4-dioxano/agua (3/1, 1.8 mi). La mezcla se desgasificó, y después se agitó bajo atmósfera de Ar a 100°C durante 5 horas. Después de que la mezcla de reacción se dejó regresar a la temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró a través de Celita, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar 2-(piridin-2-ilmetoxi)-4-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]-5,6,7,8-tetrahidroquinolina (90 mg).
[MS (ESI) m/z 386.1 (M + H)+] El compuesto resultante se disolvió en acetato de etilo (5.8 mi), seguido por la adición de solución de HCl/Et20 1N (0.288 mi), y la mezcla se agitó bajo enfriamiento con agua helada durante 1 hora. El precipitado resultante se recogió por filtración para dar el compuesto del título (78 mg) como un polvo blanco.
[MS (ESI) m/z 386.3 (M + H)+] Ejemplo 115 Dihidrocloruro_ de_ 1-(5-[2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-il]piridin-3-il}etanona El compuesto del título se preparó como un polvo blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 101 usando 1-(5.-bromopiridin-3-il)etanona en lugar de 5-bromo-2-fluoropiridina.
[MS (ESI ) m/z 360 , 2 (M + H) +] Análisis elemental como C22H21N3O2 · 2HC1+0.7H2O Calculado (%) C : 59.38 ; H : 5.53 ; N: 9.44 Encontrado (%) C : 59.13 ; H : 5.17 ; N : 9.31 Ejemplo 116 5- [2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-il] iridina-3-carboxilato de metilo A 4-cloro-2-(piridin-2-ilmetoxi)5,6,7,8-tetrahidroquinolina (59 mg), 5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina-3-carboxilato de etilo (78 mg), Pdå(dba)3·CHCI3 (8.2 mg) y carbonato de potasio (140 mg) se agregó 1,4-dioxano/agua (3/1, 1 mi), y la mezcla se agitó a 100°C durante 24 horas. Despues de que la mezcla de reacción se dejó regrésar a la temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se filtró a través de Celita, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo acetato de etilo/metanol para dar el compuesto del título (3 mg) como un aceite incoloro.
[MS (ESI) m/z 376.3 (M + H)+] Ejemplo 117 Acido 5- [2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-il]piridina-3-carboxílico Paso 1 Producción de 5-[2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-il]piridina-3-carboxilato de etilo El compuesto del título se preparó como un aceite de amarillo pálido de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 103 Paso 1 usando 5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina-3-carboxilato de etilo en lugar de 2-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina.
Paso 2 Producción de ácido 5-[2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-il]piridina-3-carboxílico A 5-[2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-il] piridina-3-carboxilato de etilo (13 mg) se agregó dimetilamina/agua (40%, 1 mi), y la mezcla se hizo reaccionar bajo irradiación de microondas a 140°C durante 0.5 horas. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (6 mg) como un polvo blanco.
[MS (ESI) m/z 362.2 (M + H)+] Ejemplo 118 Hidrocloruro de Nimetil-5-[2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-il]piridina-3-carboxamida Una mezcla de 5-[2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-il-tetrahidroquinolin-4]piridina-3-carboxilato de etilo (15 mg) y metilamina/metanol (1 mi) se hizo reaccionar bajo irradiación de microondas a 140°C durante 0.5 horas. El solvente de la mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar N-metil-5-[2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-il]piridina-3-carboxamida (14 mg) como un aceite incoloro.
[MS (ESI) m/z 375.3 (M + H)+] El compuesto resultante se disolvió en acetato de etilo (1 mi), seguido por la adición de solución de HCl/Et20 1N (0.039 mL), y después el precipitado resultante se recogió por filtración para dar el compuesto del título (9 mg) como un polvo blanco..
[MS (ESI) m/z 375.3 (M + H)+] Ejemplo 119 Hidrocloruro_ de_ N-ciclopropil-5-[2-(piridin-2-ilmetoxi)- 5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-il]piridina-3-carboxamida A ácido 5-[2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8- tetrahidroquinolin-4-il]piridina-3-carboxílico (20 mg), ciclopropilamina (16 mg), hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)1,1,3,3-tetrametiluronio (en lo sucesivo referido como "HATU") (44 mg) y Et3N (0.04 mi) se agregó DMF (4 mi), y después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. A.la mezcla de reacción se agregaron agua y acetato de etilo, y se sometió a extracción. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar N-ciclopropil-5-[2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-il]piridina-3-carboxamida (17 mg) como un polvo blanco.
[MS (ESI) m/z 401.3 (M + H)+] El compuesto resultante se disolvió en acetato de etilo (2 mi), seguido por la adición de solución de HCl/Et20 1N (0.039 mi), después el solvente de la mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida. El acetato de etilo se agregó al residuo resultante, y la porción insoluble se recogió por filtración para dar el compuesto del título (5 mg) como un polvo blanco.
[MS (ESI) m/z 401.3 (M + H)+] Ejemplo 120 Hidrocloruro de N,N-dimetil-5-[2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-il] iridina-3-carboxamida A 5-[2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4- il]piridina-3-carboxilato de etilo (12 mg) se agregó dimetilamina/agua (0.5 mi), y la mezcla se hizo reaccionar bajo irradiación de microondas a 140°C durante 15 minutos. La mezcla de reacción se filtró a través de Celita, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. Al residuo resultante se agregaron dimetilamina, HATU, Et3N y metanol, después, la mezcla se hizo reaccionar bajo irradiación de microondas a 140°C durante 15 minutos. La mezcla de reacción se filtró a través de Celita, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar N,N-dimetil-5-[2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-il] piridina-3-carboxamida (14 mg) como un aceite incoloro.
[MS (ESI) m/z 389.3 (M + H)+] El compuesto resultante se disolvió en acetato de etilo, seguido por la adición de solución de HCl/Et201N (0.036 mi). El precipitado resultante se recogió por filtración para dar el compuesto del título (4 mg) como un polvo blanco.
[MS (ESI) m/z 389.3 (M + H)+] Ejemplo 121 N-(Ciclopropilmetil)-5-[2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-il]piridina-3-carboxamida A ácido 5-[2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-il]piridina-3-carboxílico (25 mg), ciclopropilmetilamina (49 mg), HATU (52 mg) y DIPEA (0.12 mi) se agregaron DMF (4 ml) y MeCN (0.004 ml), y la mezcla se agitó a 40°C durante 24 horas. Se agregaron adicionalmente Ciclopropilmetilamina (49 mg), HATU (52 mg) y DIPEA (0.12 ml), y la mezcla se agitó a 40°C durante 24 horas. A la mezcla de reacción se agregaon agua y acetato de etilo, y se sometió a extracción. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar los compuestos del título (7 mg) como aceite incoloro.
[MS (ESI) m/z 415.3 (M + H)+] Ejemplo 122 Hidrocloruro de {5-[2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-il]piridin-3-il}metanol A 5-[2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-il]piridina-3-carboxilato de etilo (35 mg) se agregaron THF (1 ml), NaBH4 (23 mg) y MeOH, y la mezcla se agitó a 50°C durante 3 horas. A la mezcla de reacción se agregó una solución de carbonato de potasio acuoso saturado, y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se agregaron agua y acetato de etilo, y se sometió a extracción. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice ppaarraa ddaarr {5-[2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8- tetrahidroquinolin-4-il]piridin-3-il}metanol (23 mg ) como un aceite incoloro.
[MS (ESI) m/z 348.3 (M + H)+] El compuesto resultante (10 mg) se disolvió en acetato de etilo (1 mi), seguido por la adición de solución de HCl/Et20 1N (0.029 mi). El precipitado resultante se recogió por filtración para dar el compuesto del título (6 mg) como un polvo blanco.
[MS (ESI) m/z 348.3 (M + H)+] Ejemplo 123 Hidrocloruro de 4-[5-(metoximetil)piridin-3-il]-2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina A {5-[2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-il]piridin-3-il}metnol (10 mg) se agregó THF (0.5 mi), seguido de la adición de NaH (dispersión al 60% en aceite, 2.4 mg) bajo enfriamiento con agua helada, y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Después de eso, se agregó yoduro de metilo (en lo sucesivo referido como "Mel") (0.0015 mi), y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se filtró a través de Celita, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar 4-[5-(metoximetil)piridin-3-il]-2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina (12 mg) como un aceite amarillo. El compuesto resultante se disolvió en acetato de etilo, seguido por la adición de solución de HCl/Et20 1N (0.028 mi). El precipitado resultante se recogió por filtración para dar el compuesto del título (5 mg) como un polvo amarillo pálido.
[MS (ESI) m/z 362.3 (M + H)+] Ejemplo 124 5-[2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-il]piridin-3-amina El compuesto del título (47 mg) se preparó como un sólido blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 103 Paso 1 usando 5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-amina en lugar de 2-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina.
[MS (ESI) m/z 333.2 (M + H)+] Ejemplo 125 N-metil-5-[2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-il]piridin-3-amina A 5-[2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-il]piridin-3-amina (24 mg), formaldehído (0.008 mi) y triacetoxiborohidruro de sodio (61 mg) se agregó MeCN (1.5 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se agregó agua, acetato de etilo y solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y se sometió a extracción. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (3 mg) como un polvo blanco.
[MS (ESI) m/z 347.2 (M + H)+] Ejemplo 126 N,N-dimetil-5-[2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-i1]piridin-3-amina A 5-[2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-il]piridin-3-amina (24 mg), formaldehído (0.033 mi) y triacetoxiborohidruro de sodio (92 mg) se agregó MeCN (1.5 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se agregaron agua, acetato de etilo y solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y se sometió a extracción. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (8 mg) como un aceite amarillo pálido.
[MS (ESI) m/z 361.2 (M + H)+] Ejemplo 127 [2-({5-[2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-il]piridin-3-il}amino)etil]carbamato de tere-butilo A {2-[(5-bromopiridin-3-il)amino]etil}carbamato de tere-butilo (ver, por ejemplo, US2003/187026) (120 mg), bis(pinacolato)diboro (116 mg), Pch(dba)3·CHCl3 (20 rag), X-Phos (36 mg) y acetato de potasio (80 mg) se agregó 1,4-dioxano (7.6 mi), y la mezcla se agitó a 100°C durante 4 horas. Después de que la mezcla de reacción se dejó regresar a la temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se filtró a través de Celita, y el filtrado se evaporó. Al residuo resultante se agregaron 4-cloro-2-(piridin-2-ilmetoxi)5,6,7,8-tetrahidroquinolina (35 mg), Pd(OAc)2 (6 mg), S-Phos (21 mg), carbonato de potasio (100 mg) y 1,4-dioxano/agua (3/1, 3.6 mi). La mezcla se agitó a 100°C durante 4 horas. Después de que la mezcla de reacción se dejó regresar a la temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró a través de Celita, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (49 mg) como un aceite incoloro.
[MS (ESI) m/z 476.3 (M + H)+] Ejemplo 128 N-{5-[2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-il]piridin-3-il)etano-l,2-diamina A [2-({5-[2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-il]piridin-3-il}amino)etil]carbamato de tere-butilo (37 mg) se agregó THF (2 mi), seguido por la adición de ácido clorhídrico al 10% (2 mi) bajo enfriamiento con agua helada, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas. A la mezcla de reacción se agregaron agua, CHCI3 y carbonato de potasio, y se sometió a extracción. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (24 mg) como un aceite amarillo pálido.
[MS (ESI) m/z 376 .2 (M + H) +] Ejemplo 129 N,N-Dimetil-N'-(5-[2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-il]piridin-3-il)etano-l,2-diamina A N-{5-[2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-il] iridin-3-il}etano-l,2-diamina (20 mg) se agregaron MeCN (2 mi), Et3N (0.074 mi) y p-toluenosulfonato de metilo (60 mg), y la mezcla de reacción se agitó 50°C durante 10 horas. A la mezcla de reacción se agregó una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y cloroformo, y se sometió a extracción. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (3 mg) como un aceite amarillo.
[MS (ESI) m/z 404.3 (M + H)+] Ejemplo 130 Hidrocloruro de 4-(5-Ciclopropilpiridin-3-il)-2-(piridin-2-il etoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina El compuesto del título se preparó como un polvo blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 100 usando 3-ciclopropil-5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina en lugar de 2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina.
[MS (ESI) m/z 358.3 (M + H)+] E emplo 131 Hidrocloruro_ de_ 1-{5-[2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-il]piridin-3-il)azetidin-2-ona Paso 1 Producción de 1-(5-bromopiridin-3-il)azetidin-2-ona A 3,5-dibromopiridina, azetidin-2-ona, yoduro de cobre y carbonato de potasio se agregó tolueno, y la mezcla se agitó a 100°C durante 6 horas. Después de que la mezcla de reacción se dejó regresar a la temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró a través de Celita, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título como un aceite amarillo.
Paso 2 Producción de hidrocloruro de 1-{5-[2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-il]piridin-3-il}azetidin-2-ona A 1-(5-bromopiridin-3-il)zetidin-2-ona (62 mg), bis(pinacolato)diboro (83 mg), Pd2(dba)3·CHCl3 (14 mg), X-Phos (26 mg ) y acetato de potasio (80 mg) se agregó 1,4-dioxano (5.5 mi), y la mezcla se agitó a 100°C. Después de que la mezcla de reacción se dejó regresar a la temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se filtró a través de Celita, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. Al residuo resultante se agregaron 4-cloro-2-(piridin-2-ilmetoxi) 5,6,7,8-tetrahidroquinolina (56 mg), Pd2(dba)3·CHCl3 (14 mg), t-Bu-X-Phos (23 mg), carbonato de potasio y 1,4-dioxano/agua (3/1, 3.6 mi). La mezcla se agitó a 100°C durante 5 horas.
Después de que la mezcla de reacción se dejó regresar a la temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró a través de Celita, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar 1-{5-[2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-il] piridin-3-il}azetidin-2-ona (58 mg) como un aceite amarillo.
[MS (ESI) m/z 387.2 (M + H)+] El compuesto resultante se disolvió en acetato de etilo, seguido por la adición de solución de HCl/Et20 1N (0.148 mi), y el precipitado resultante se recogió por filtración para dar el compuesto del título (63 mg) como un polvo blanco.
[MS (ESI) m/z 387.2 (M + H)+] Ejemplo 132 Hidrocloruro_ de_ N-(5-[2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-il] iridin-3-il)acetamida A 5-[2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-il]piridin-3-amina (20 mg) se agregaron THF (1 mi), Et3N (0.025 mi) y cloruro de acetilo (0.007 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla de reacción se agregó una solución de carbonato de sodio e hidrógeno acuoso saturado y acetato de etilo, y se sometió a extracción. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar N-{5-[2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-il]piridin-3-il}acetamida (20 mg) como un aceite incoloro. El compuesto resultante se disolvió en acetato de etilo, seguido por la adición de solución de HCl/Et20 1N (0.148 mi), y el precipitado resultante se recogió por filtración para dar el compuesto del título (9 mg) como un polvo blanco.
[MS (ESI) m/z 375.2 (M + H)+] Ejemplo 133 Hidrocloruro de 4-[5-(1,l-Dioxidotiomorfolin-4-il)piridin-3-il]-2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina Paso 1 Producción de 1,1-dióxido de 4-(5-bromopiridin-3-il)tiomorfolina A 3,5-dibromopiridina (500 mg), 1,1-dióxido de tiomorfolina (343 mg), Pd2(dba)3·CHCI3 (110 mg), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (123 mg) y NaO-t-Bu (305 mg) se agregó tolueno (6 mi) bajo atmósfera de Ar y la mezcla de reacción se agitó a 100°C durante 1 hora. La mezcla se filtró a través de Celita, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (324 mg) como un sólido marrón.
Paso 2 Producción de hidrocloruro de 4-[5-(1,l-dioxidotiomorfolin-4-il)piridin-3-il]-2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina 4-[5-(1,l-Dioxidotiomorfolin-4-il)piridin-3-il]-2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina se preparó como un aceite amarillo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 127 usando 1,1-dióxido de 4-(5-bromopiridin-3-il)tiomorfolina en lugar de {2- [(5-bromopiridin-3-il)amino]etil}carbamato de tere-butilo.
[MS (ESI) m/z 451.2 (M + H)+] El compuesto resultante (92 mg) se disolvió en acetato de etilo, seguido por la adición de solución de HCl/Et201N (0.204 mi), y el precipitado resultante se recogió por filtración para dar el compuesto del título (50 mg) como un polvo blanco.
[MS (ESI) m/z 451.2 (M + H)+] Ejemplo 134 Hidrocloruro_ de_ 4-[5-(azetidin-3-iloxi)piridin-3-il]-2- (piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina Paso 1 Producción de 3-[(5-bromopiridin-3-il)oxi]azetidina-1- carboxilato de tere-butilo A 5-bromopiridin-3-ol (500 mg), 3-hidroxiazetidina-1-carboxilato de tere-butilo (747 mg) y PPh3 (1.13 g) se agregaron tolueno (15 mi) y azodicarboxilato de dietilo (2.2 M en solución de tolueno, 2 mi), y la mezcla se agitó a 90°C durante 2 horas. El solvente de la mezcla de reacción se ø evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (820 mg) como un sólido rosa.
Paso 2 Producción de 3-({5-[2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-i1]piridin-3-il}oxi)azetidina-1-carboxilato de tere-butilo El compuesto del título se preparó como un aceite amarillo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 127 usando 3-[(5-bromopiridin-3-il)oxi]azetidina-1-carboxilato de tere-butilo en lugar de {2-[(5 -bromopiridin-3-il)amino]etil}carbamato de tere-butilo.
Paso 3 Producción de hidrocloruro de 4-[5-(azetidin-3-iloxi)piridin-3-il]-2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina A 3-({5-[2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-il]piridin-3-il}oxi)azetidina-1-carboxilato de tere-butilo (130 mg) se agregaron THF (2.7 mi) y ácido clorhídrico al 10% (2.7 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se neutralizó mediante la adición de carbonato de potasio y después se extrajo con CHCI3. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar 4-[5-(azetidin-3-iloxi)piridin-3-il]-2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina.
[MS (ESI) rn/z 389.2 (M + H)+] El compuesto resultante (18 mg) se disolvió en acetato de etilo, seguido por la adición de solución de HCl/Et20 1N (0.046 mi), y el precipitado resultante se recogió por filtración para dar el compuesto del título (11 mg) como un polvo blanco.
[MS (ESI) rn/z 389.2 (M + H) +] Ejemplo 135 1-[3-({5—[2—(Piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-i1]piridin-3-iljoxi)azetidin-1-il]etanona A 4-[5-(azetidin-3-iloxi)piridin-3-il]-2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina (34 mg) se agregaron THF (1 mi), Et3N (0.037 mi) y cloruro de acetilo (0.01 mi), y después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se agregaron agua y acetato de etilo, y se sometió a extracción. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (30 mg) como un amorfo blanco.
[MS (ESI) m/z 431.2 (M + H)+] Ejemplo 136 4-{5-[(l-metilazetidin-3-il)oxi]piridin-3-il)-2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina A 4-[5-(azetidin-3-iloxi)piridin-3-il]-2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina (34 mg) se agregaron THF (1 mi) y carbonato de cesio (51 mg), y seguido por la adición de Mel (0.0065 mi) bajo enfriamiento con agua helada, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celita, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (10 mg) como un aceite incoloro.
[MS (ESI) m/z 403.2 (M + H)+] Ejemplo 137 4-(2-Fluoropiridin-3-il)-2-[(6-fluoropiridin-2-il)metoxi]5,6,7,8-tetrahidroquinolina Paso 1 Producción de 2-cloro-4-(4,4,5,5-tétrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina El compuesto del título se preparó como un sólido blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 9 Paso 4 utilizando trifluorometanosulfonato de 2-cloro-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-ilo en lugar de trifluorometanosulfonato de 2-cloro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-ilo.
Paso 2 Producción de 2-cloro-4-(2-fluoropiridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina A 2-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina (400 mg), 2-fluoro-3-yodopiridina (365 mg), Pd(dppf)Cl2·CH2CI2 (89 mg) y carbonato de potasio (565 mg) se agregó THF/agua (3/1, 6.2 mi) y la mezcla se desgasificó, a continuación se agitó bajo atmósfera de Ar a 60°C durante 4 horas. Después de que la mezcla de reacción se dejó regresar a la temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se filtró a través de Celita, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (262 mg) como un polvo blanco.
Paso 3 Producción de 4-(2-fluoropiridin-3-il)-2-[(6-fluoropiridin-2-il)metoxi]-5,6,7,8-tetrahidroquinolina A 2-cloro-4-(2-fluoropiridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina (62 mg), (6-fluoropiridin-2-il)metanol (36 mg), Pd2(dba)3·CHCI3 (15 mg), t-Bu-X-Phos (24 mg) y carbonato de cesio (231 mg) se agregó tolueno (2.6 mi), y la mezcla se desgasificó, a continuación se agitó bajo atmósfera de Ar a 100°C por 4 horas. Después de que la mezcla de reacción se dejó regresar a la temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se filtró a través de Celita, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título como un aceite incoloro.
[MS (ESI) m/z 354.4 (M + H)+] Ejemplo 138 Hidrocloruro de 4-(2-Fluoropiridin-3-il)-2-[(5-fluoropiridin-2-il)metoxi]5,6,7,8-tetrahidroquinolina 4-(2-Fluoropiridin-3-il)-2-[(5-fluoropiridin-2-il)metoxi] 5,6,7,8-tetrahidroquinolina se preparó como un aceite incoloro de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 137 Paso 3 usando (5-fluoropiridin-2-il)metanol en lugar de (6-fluoropiridin-2-il)metanol. El compuesto resultante (96 mg) se disolvió en acetato de etilo (2.7 mi), seguido por la adición de solución de HCl/Et20 1N (0.3 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 horas. El precipitado resultante se recogió por filtración para dar el compuesto del título (113 mg) como un polvo blanco.
[MS (ESI) m/z 354.4 (M + H)+] Ejemplo 139 4-(2-Fluoropiridin-3-il)-2-[(3-fluoropiridin-2-il)metoxi]- 5,6,7,8-tetrahidroquinolina El compuesto del título se preparó como un aceite incoloro de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 137 Paso 3 usando (3-fluoropiridin-2-il)metanol en lugar de (6-fluoropiridin-2-il)metanol.
[MS (ESI) m/z 354.4 (M + H)+] Ejemplo 140 5-{2-[(6-Fluoropiridin-2-il)metoxi]-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-il}piridina-2-carbonitrilo Paso 1 Producción de 5-(2-cloro-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-il)piridina-2-carbonitrilo El compuesto del título se preparó como un polvo blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 137 Paso 2 usando 5-bromopiridina-2-carbonitrilo en lugar de 2-fluoro-3-yodopiridina y usando 1,4-dioxano en lugar de THF. Paso 2 Producción de 5-{2-[(6-fluoropiridin-2-il)metoxi]-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-il}piridina-2-carbonitrilo A 5-(2-cloro-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-il)piridina-2-carbonitrilo (90 mg), (6-fluoropiridin-2-il)metanol (55 mg), Pd2(dba)3 (31 mg), se agregaron t-Bu-X-Phos (28 mg) y carbonato de cesio (218 mg) en tolueno (3 mi) y la mezcla se desgasificó, a continuación se agitó bajo atmósfera de Ar a 100°C durante 8 horas. Después de que la mezcla de reacción se dejó regresar a la temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se filtró a través de Celita, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida.
El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (57 mg) como un polvo blanco.
[MS (ESI) m/z 361.3 (M + H)+] Ejemplo 141 5-{2-[(3-Fluoropiridin-2-il)metoxi]-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-il}piridina-2-carbonitrilo El compuesto del título se preparó como un aceite incoloro de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 140 Paso 2 usando (3-fluoropiridin-2-il)metanol en lugar de (6-fluoropiridin-2-il)metanol, y usando NaO-t-Bu en lugar de carbonato de cesio.
[MS (ESI) m/z 361.3 (M + H)+] Ejemplo 142 5-{2-[(3,5-difluoro-2-il)metoxi]-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-il}piridina-2-carbonitrilo El compuesto del título se preparó como un aceite incoloro de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 140 Paso 2 usando (3,5-difluoro-2-il)metanol en lugar de (6-fluoropiridin-2-il)metanol, y el uso de NaO-t-Bu en lugar de carbonato de cesio [MS (ESI) m/z 379.3 (M + H)+] Ejemplo 143 Hidrocloruro de 2-(piridin-2-ilmetoxi)-4-(pirimidin-5-il)- 5,6,7,8-tetrahidroquinolina 2- (piridin-2-ilmetoxi)-4-(pirimidin-5-il)-5,6,7,8- tetrahidroquinolina se preparó como un sólido amarillo pálido de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 82 Paso 2 usando ácido pirimidin-5-ilborónico en lugar de ácido piridin-3-ilborónico, y usando carbonato de potasio en lugar de fosfato de potasio. El compuesto resultante (100 mg) se disolvió en acetato de etilo (6.2 mi), seguido por la adición de solución de HCl/Et201N (0.3 mi) bajo enfriamiento con agua helada, y la mezcla se agitó durante 1 hora. El precipitado resultante se recogió por filtración para dar el compuesto del título (91 mg) como un polvo blanco.
[MS (ESI) m/z 318.9 (M + H)+] Análisis elemental como C19H18N4O · HCl + 0.1H2O Calculado (%) C: 63.99 ; H: 5.43 ; N: 15.71 Encontrado. (%) C : 63.83 ; H: 5.42 ; N: 15.53 Ejemplo 144 2- [(6-Fluoropiridin-2-il)metoxi]-4-(pirimidin-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina Paso 1 Producción de 2-cloro-4-(pirimidin-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina El compuesto del título se preparó como un polvo beige de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 83 Paso 4 utilizando ácido pirimidin-5-ilborónico en lugar de ácido piridin-3-ilborónico y usando Pd(dppf)CI2·CH2CI2 en lugar de Pd (PPh3)4.
Paso 2 Producción de 2 - [ (6 -fluoropiridin-2 - il) metoxi] -4 - (pirimidin- 5- il ) -5 , 6 , 7 , 8-tetrahidroquinolina A 2-cloro-4 -(pirimidin-5- il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina (71 mg) , (6-fluoropiridin-2 -il)metanol (41 mg), Pd2(dba)3·CHCl3 (20 mg), t-Bu-X-Phos (33 mg) y carbonato de cesio (315 mg) se agregó tolueno (2.9 mi), y la mezcla se desgasificó, después se agitó bajo atmósfera de Ar a 100°C durante 14 horas. Después de que la mezcla de reacción se dejó regresar a la temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se filtró a través de Celita, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (59 mg) como un polvo amarillo pálido.
[MS (ESI) m/z 337.3 (M + H)+] Ejemplo 145 2- [(5-Fluoropiridin-2-il)metoxi]-4-(pirimidin-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina El compuesto del título se preparó como un aceite amarillo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 144 Paso 2 usando (5-fluoropiridin-2-il)metanol en lugar de (6-fluoropiridin-2-il)metanol.
[MS (ESI) m/z 337.4 (M + H)+] Ejemplo 146 2- [(4-Fluoropiridin-2-il)metoxi]-4-(pirimidin-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina Paso 1 Producción de 4-fluoropiridina-2-carboxilato de etilo A 2-cloro-4-fluoropiridina (300 mg), Pd(dppf)CI2·CH2CI2 (149 mg) y DIPEA (1.18 mi) se agregaron etanol (2 mi) y DMF (2 ml), y la mezcla se agitó bajo atmósfera de monóxido de carbono a 80°C durante la noche. Después de que la mezcla de reacción se dejó regresar a la temperatura ambiente, se evaporó bajo presión reducida y a la mezcla de reacción se agregaron acetato de etilo y agua, y se sometió a extracción. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (254 mg) como un aceite marrón.
Paso 2 Producción de (4-fluoropiridin-2-il)metanol A 4-fluoropiridina-2-carboxilato de etilo (254 mg) se agregaron MeOH y NaBIL (170 mg) secuencialmente, a continuación, la mezcla se agitó durante 4 horas. Después de que el solvente de la mezcla de reacción se evaporó a presión reducida, el residuo se agregó con agua y acetato de etilo, y se sometió a extracción. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (126 mg) como un aceite incoloro.
Paso 3 Producción de 2-[(4-fluoropiridin-2-il)metoxi]-4-(pirimidin-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina El compuesto del título se preparó como un polvo blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 144 Paso 2 usando (4-fluoropiridin-2-il)metanol en lugar de (6-fluoropiridin-2-il)metanol.
[MS (ESI) m/z 337.3 (M + H)+] Ejemplo 147 2-[(3-Fluoropiridin-2-il)metoxi]-4-(pirimidin-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina El compuesto del título se preparó como un aceite amarillo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 144 Paso 2 usando (3-fluoropiridin-2-il)metanol en lugar de (6-fluoropiridin-2-il)metanol.
[MS (ESI) m/z 337.2 (M + H)+] Ejemplo 148 2- [ (3, 6-dif luoro-2-il) metoxi] -4- (pirimidin-5-il) -5 , 6, 7, 8-tetrahidroquinolina Paso 1 Producción de (3,6-difluoro-2-il)metanol A una solución de 3,6-difluoropiridina-2-carboxilato de metilo (300 mg) en MeOH (5 mi) se agregó NaBH4 (170 mg) bajo enfriamiento con agua helada, a continuación, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se agregó ácido clorhídrico a la mezcla de reacción bajo enfriamiento con agua helada, y el solvente se evaporó a presión reducida. Al residuo resultante se agregaron agua y acetato de etilo, y se sometió a extracción. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (105 mg) como un aceite incoloro.
Paso 2 Producción de 2-[(3,6-difluoropiridin-2-il)metoxi]-4- (pirimidin-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina El compuesto del título se preparó como un polvo amarillo pálido de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 144 Paso 2 usando (3,6-difluoro-2-il)metanol en lugar de (6-fluoropiridin-2-il)metanol y usando Pd2(dba)3 en lugar de Pd2(dba)3·CHCI3.
[MS (ESI) m/z 355.4 (M + H)+] Ejemplo 149 6- ( [4-(pirimidin-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-il]oxijmetil)iridina-2-carbonitrilo El compuesto del título se preparó como un polvo amarillo pálido de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 144 Paso 2 usando 6-(hidroximetil)piridina-2-carbonitrilo en lugar de (6-fluoropiridin-2-il)metanol.
[MS (ESI) m/z 344.4 (M + H)+] Ejemplo 150 6-({[4-(pirimidin-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-il]oxi}metil)piridina-3-carbonitrilo A 2-cloro-4-(pirimidin-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina (80 mg) , 6-(hidroximetil)piridina-3-carbonitrilo (46 mg), Pd2(dba)3 (30 mg), t-Bu-X-Phos (55 mg), NaO-t-Bu (63 mg) y MS4A (150 mg) se agregó tolueno (2 mi), y la mezcla se desgasificó, después se agitó bajo atmósfera de Ar a 100°C durante 5 horas. Después de que la mezcla de reacción se dejó regresar a la temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (20 mg) como un polvo amarillo pálido.
[MS (ESI) m/z 344.4 (M + H)+] Ejemplo 151 2- ({[4-(pirimidin-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-il]oxi}metil)piridina-4-carbonitrilo El compuesto del título se preparó como un polvo blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 150 usando 2-(hidroxiraetil)piridina-4-carbonitrilo en lugar de 6-(hidroximetil)piridina-3-carbonitrilo.
[MS (ESI) m/z 344.3 (M + H)+] Ejemplo 152 2-[(6-metilpiridin-2-il)metoxi]-4-(pirimidin-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina Paso 1 Producción de 4-(pirimidin-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-ol A 2-(piridin-2-ilmetoxi)-4-(pirimidin-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina (550 mg) se agregaron THF (12 mi) y ácido clorhídrico 15% (3 mi), y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 días. Después de que la mezcla de reacción se dejó regresar a la temperatura ambiente, la mezcla se agregó con agua y acetato de etilo, y se sometió a extracción. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (240 mg).
Paso 2 Producción de 2-[(6-metilpiridin-2-il)metoxi]-4-(pirimidin-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina A 4-(pirimidin-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-ol (20 mg), 2-(clorometil)-6-metilpiridina (25 mg) y carbonato de plata (24 mg) se agregó tolueno (1 mi), y la mezcla se hizo reaccionar bajo irradiación de microondas a 160°C durante 50 minutos. La mezcla de reacción se filtró a través de Celita, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (7 mg) como un polvo blanco.
[MS (ESI) m/z 333.3 (M + H)+] Ejemplo 153 2-[(3-metilpiridin-2-il)metoxi]-4-(pirimidin-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina El compuesto del título se preparó como un polvo blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 144 Paso 2 usando (3-metilpiridin-2-il)metanol en lugar de (6-fluoropiridin-2-il)metanol.
[MS (ESI) m/z 333.4 (M + H)+] Ejemplo 154 Hidrocloruro de 4-(pirimidin-5-il)-2-{[6- (trifluorometil) iridin-2-il]metoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina A 2-cloro-4-(pirimidin-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina (30 mg), [6-(trifluorometil)piridin-2-il]metanol (28 mg), Pd2(dba)3-CHCl3 (83 mg), t-Bu-X-Phos (8.3 mg) y carbonato de cesio (80 mg) se agregó tolueno (1.6 mi), y la mezcla se desgasificó, después se agitó bajo atmósfera de Ar a 100°C durante la noche. Después de que la mezcla de reacción se dejó regresar a la temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se filtró a través de Celita, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (37 mg) como un sólido rosa.
[MS (ESI) m/z 388.2 (M + H)+] Et20 y solución de HCl/Et20 1N se agregaron al compuesto resultante, a continuación, la mezcla se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (26 mg) como un polvo blanco.
[MS (ESI) m/z 388.2 (M + H)+] Ejemplo 155 2-[(3-Metoxipiridin-2-il)metoxi]-4-(pirimidin-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina A 2-[(3-fluoropiridin-2-il)metoxi] -4-(pirimidin-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina (5 mg) se agregaron metanol (1 mi) y NaH (60 % de dispersión en aceite, cantidad en exceso) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y después a 50°C durante 2 días, y se hacen reaccionar bajo irradiación de microondas a 120°C durante 1 hora, y después a 100°C durante 3 días. El solvente de la mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (3 mg) como un aceite incoloro.
[MS (ESI) m/z 349.3 (M + H)+] 156 6- ( { [4- (pirimidin-5-il) -5, 6 , 7 , 8-tetrahidroquinolin-2-il]oxi}metil)piridina-2-carboxamida A 6-({[4-(pirimidin-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-il]oxi}metil)piridina-2-carbonitrilo (20 mg) se agregó terc-butanol (1 mi), seguido por la adición de fluoruro de potasio sobre alúmina (10 mg), y la mezcla se agitó a 90°C durante 4 horas. Después de que la mezcla de reacción se dejó regresar a la temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se filtró a través de Celita, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (25 mg) como un polvo blanco.
[MS (ESI) m/z 362.3 (M + H) Ejemplo 157 6-(([4-(pirimidin-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-il]oxi}metil)piridin-2-amina A 2-[(6-fluoropiridin-2-il)metoxi]-4-(pirimidin-5-il)5,6,7,8-tetrahidroquinolina (20 mg) se agregó una solución de amoniaco/metanol concentrada (1 mi), y la mezcla se agitó en un tubo sellado a 110°C durante 2 días. El solvente de la mezcla de reacción se evaporó a presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (2.3 mg) como un aceite amarillo.
[MS (ESI) m/z 334 .3 (M + H) +] Ej emplo 158 N-Metil-6-({[4-(pirimidin-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-il]oxijmetil)piridin-2-amina El compuesto del título se preparó como un polvo blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 157 usando una solución de monometilamina/metanol 2N en lugar de solución de amoniaco/metanol concentrada.
[MS (ESI) m/z 348.4 (M + H)+] Ejemplo 159 [6-({[4-(pirimidin-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-il]oxi}metil)piridin-2-il]metanol El compuesto del título se preparó como un polvo amarillo pálido de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 144 Paso 2 usando (piridina-2,6-diil)bismetanol en lugar de (6-fluoropiridin-2-il) metanol.
[MS (ESI) m/z 349.4 (M + H)+] Ejemplo 160 Hidrocloruro de 2-{[6-(metoximetil)piridin-2-il]metoxi}-4-(pirimidin-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina A [6-({[4-(pirimidin-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-il]oxi}metil)-piridin-2-il]metanol (50 mg) se agregó THF (1 mi), seguido por la adición de NaH (dispersión al 60% en aceite, 10 mg) bajo enfriamiento con agua helada, y después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Mel (0.013 mi) se agregó a la mezcla bajo enfriamiento con agua helada, y después se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de que la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (41 mg) como un polvo blanco. Al compuesto resultante se agregó Et2Ü (2 mi) y seguido por adición de solución de HCl/Et201N (0.31 mi) bajo enfriamiento con agua helada, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 horas. El precipitado resultante se recogió por filtración para dar el compuesto del título (12 mg) como un polvo blanco.
[MS (ESI) m/z 363.4 (M + H)+] Ejemplo 161 2- [(6-Etenilpiridin-2-il)metoxi]-4-(pirimidin-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina Paso 1 Producción de 2-bromo-6-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)piridina A (6-bromopiridin-2-il)metanol (2 g) se agregaron CH2CI2 (50 mi), terc-butilclorodimetilsilano (1.6 g), imidazol (54 mg) y DIPEA (5.5 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de que la mezcla de reacción se diluyó con Et20, se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (3.11 g) como un aceite incoloro.
Paso 2 Producción de 2- ( { [terc-butil (dimetil) silil] oxi }metil) -6-etenilpiridina A 2-Bromo-6-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)piridina (500 mg) se agregó 1,4-dioxano (3 mi), tributilvinilestaño (1.05 g) y Pd(PPh3)4 (96 mg) en atmósfera de Ar, y la mezcla se hizo reaccionar bajo irradiación de microondas a 120°C durante 20 minutos. Pd(PPh3)4 (96 mg) se agregó adicionalmente a la mezcla de reacción, y la mezcla se hizo reaccionar adicionalmente bajo irradiación de microondas a 120°C durante 1 hora. Después de que la mezcla de reacción se dejó regresar a la temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (416 mg) como un aceite incoloro.
Paso 3 Producción de (6-etenilpiridin-2-il)metanol A 2-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-6- etenilpiridina se agregó THF (150 mg) (3 mi), seguido por la adición de fluoruro de tetrabutilamonio 1.0 M (en lo sucesivo referido como "TBAF") en solución de THF (0.35 mi) bajo enfriamiento con agua helada, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de que la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (68 mg) como un aceite incoloro.
Paso 4 Producción de 2-[(6-etenilpiridin-2-il)metoxi]-4-(pirimidin-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina El compuesto del título se preparó como un polvo blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 144 Paso 2 usando (6-etenilpiridin-2-il)metanol en lugar de (6-fluoropiridin-2-il)metanol.
[MS (ESI) m/z 345.4 (M + H)+] Ejemplo 162 Hidrocloruro de 2-[(6-Propilpiridin-2-il)metoxi]-4-(pirimidin-5-il)5,6,7,8-tetrahidroquinolina El compuesto del título se preparó como un polvo blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 144 Paso 2 usando (6-propilpiridin-2-il)metanol en lugar de (6-fluoropiridin-2-il)metanol, y usando Pd2(dba)3 en lugar de Pd2(dba)3·CHCI3. Al compuesto resultante (64 mg) se agregó Et20 (4 mi), seguido por la adición de solución de HCl/Et20 1N (0.178 mi) bajo enfriamiento con agua helada, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 horas. El precipitado resultante se recogió por filtración para dar el compuesto del título (57 mg) como un polvo blanco .
[MS (ESI) m/z 361.5 (M + H)+] Ejemplo 163 2-(pirazin-2-ilmetoxi)-4-(pirimidin-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina El compuesto del título se preparó como un aceite incoloro de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 152 Paso 2 usando 2-(clorometil)pirazina en lugar de 2-(clorometil)-6-metilpiridina.
[MS (ESI) m/z 320.2 (M + H)+] Ejemplo 164 4-(pirimidin-5-il)-2-(1,3-tiazol-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina El compuesto del título se preparó como un aceite amarillo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 144 Paso 2 utilizando 1,3-tiazol-2-ilmetanol en lugar de (6-fluoropiridin-2-il)metanol.
[MS (ESI ) m/z 325 .2 (M + H) +] Ejemplo 165 2-(1,3-Oxazol-2-ilmetoxi)-4-(pirimidin-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina El compuesto del título se preparó como un sólido blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 144 Paso 2 utilizando 1,3-oxazol-2-ilmetanol en lugar de (6-fluoropiridin-2-il)metanol.
[MS (ESI) m/z 310.2 (M + H)+] Ejemplo 166 2-[(l-oxidopiridin-2-il)metoxi]-4-(pirimidin-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina A 2-(piridin-2-ilmetoxi)-4-(pirimidin-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina (63 mg) se agregó cloroformo (100 mi), seguido por la adición de m-CPBA (con abs. de 25% de agua, 46 mg) bajo enfriamiento con agua helada, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora, y después se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (12 mg) como un polvo blanco. [MS (ESI) m/z 335.3 (M + H)+] Ejemplo 167 Hidrocloruro_ de_ 4-(2-fluoropirimidin-5-il)-2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina Paso 1 Producción de 2-fluoro-5-(trimetilestananil)pirimidina A 5-bromo-2-fluoropirimidina (300 mg), hexametildiestaño (841 mg) y Pd(PPh3)4 (202 mg) se agregó 1,4-dioxano (33 mi), y la mezcla se agitó bajo atmósfera de Ar a 100°C durante 10 horas, y se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. El solvente de la mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (361 mg) como un aceite incoloro.
Paso 2 Producción de hidrocloruo de 4-(2-fluoropirimidin-5-il)-2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina A 4-cloro-2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina (100 mg) , 2-fluoro-5- (trimetilestananil)pirimidina (95 mg) , LiCl (46 mg) y Pd(PPh3)4 (42 mg) se agregó DMF (0.6 mi), y la mezcla se hizo reaccionar bajo irradiación de microondas a 180°C durante 1 hora. Después de que la mezcla de reacción se dejó regresar a la temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se filtró a través de Celita, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar 4-(2-fluoropirimidin-5-il)-2-(piridin-2-ilmetoxi)5,6,7,8-tetrahidroquinolina (14 mg) como un aceite incoloro. El compuesto resultante se disolvió en acetato de etilo, seguido por la adición de solución de HCl/Et20 1N y el precipitado resultante se recogió por filtración para dar el compuesto del título (12 mg) como un polvo blanco.
[MS (ESI) m/z 337.1 (M + H)+] Ejemplo 168 4-(2-metilpirimidin-5-il)-2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina A trifluorometanosulfonato de 2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-ilo (50 mg), 2-metil-5- (trimetilsilil)pirimidina (33 mg) y Pd(PPh3)4 (15 mg) se agregó NMP (1 mi), y la mezcla se agitó a 100°C durante la noche. Después de que la mezcla de reacción se dejó regresar a la temperatura ambiente, a la mezcla se agregaron Et20 y agua, y se sometió a extracción. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (12 mg). A Et20 se agregó el compuesto resultante (1 mi) y solución de HCl/Et201N (0.036 mi). La mezcla de reacción se lavó por decantación, y el solvente se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título (11 mg) como un polvo blanco.
[MS (ESI) m/z 333.4 (M + H)+] Ejemplo 169 5- [2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-il]pirimidin-2-amina A 4- (2-fluoropirimidin-5-il)-2-(piridin-2-ilmetoxi)- 5,6,7,8-tetrahidroquinolina (8 mg) se agregó solución de amoníaco/metanol concentrada (2 mi) y la mezcla de se agitó a 40°C durante 3 horas. El solvente de la mezcla de reacción se evaporó a presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (5 mg) como un polvo blanco.
[MS (ESI) m/z 334.3 (M + H)+] Ejemplo 170 N-metil-5-[2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-il]pirimidin-2-amina El compuesto del título se preparó como un polvo blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 169 usando una solución de monometilamina/metanol 2N en lugar de solución de amoniaco/metanol concentrada.
[MS (ESI) m/z 348.3 (M + H)+] Ejemplo 171 N,N-dimetil-5-[2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-il]pirimidin-2-amina A 4-cloro-2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina (100 mg), 2-fluoro-5- (trimetilestananil)pirimidina (95 mg), LiCl (46 mg) y Pd(PPh3)4 (42 mg) se agregó DMF (0.6 mi), y la mezcla se hizo reaccionar bajo irradiación de microondas a 180°C durante 1 hora. Después de que la mezcla de reacción se dejó regresar a la temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se filtró a través de Celita, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (4.8 mg) como un aceite incoloro.
[MS (ESI) m/z 362.2 (M + H)+] Ejemplo 172 5- [2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-il3pirimidin-2-ol A 4-(2-fluoropirimidin-5-il)-2-(piridin-2-ilmetoxi)- 5,6,7,8-tetrahidroquinolina (6 mg) se agregaron alcohol t-butílico (0.5 mi) y solución de hidróxido de sodio (0.5 mi), y la mezcla se agitó a 90°C durante 4 horas. Después de que la mezcla de reacción se dejó regresar a temperatura ambiente, se agregaron cloroformo y agua, y se neutralizó con solución de cloruro de amonio acuoso saturado, y después se sometió a extracción. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (7.5 mg) como un polvo blanco.
[MS (ESI) m/z 335.3 (M + H)+] Ejemplo 173 Hidrocloruro_ de_ 5-[2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-il]pirimidina-2-carbonitrilo 5-[2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4- il]pirimidina-2-carbonitrilo se preparó como un sólido blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 108 Paso 2 usando 5-bromopirimidina-2-carbonitrilo en lugar de 3-bromo-2-fluoro-5-metilpiridina. El compuesto resultante (831 mg) se disolvió en acetato de etilo (25 mi), seguido por la adición de solución de HCl/Et201N (2.16 mi) bajo enfriamiento con agua helada. El precipitado resultante se recogió por filtración para dar el compuesto del título (697 mg) como un polvo blanco.
[MS (ESI) m/z 344.4 (M + H)-] Análisis elemental como C20H17N5O-HCl + agua Calculado (%) C: 60.38; H: 5.07; N: 17.60 Encontrado. (%) C: 60.98; H: 5.14; N: 16.93 Ejemplo 174 Hidrocloruro_ de_ 5-[2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-il]pirimidina-4-carbonitrilo Paso 1 Producción de 5-yodo-4-{ [2- (trimetilsilil)etoxi]metoxi}pirimidina A 5-yodopirimidin-4-ol (850 mg) se agregaron DMF (9 mi), DIPEA (2 mi) y DMAP (46 mg) . Se agregó 2- (clorometil)etiltrimetilsilano (1 mi) a la mezcla bajo enfriamiento con agua helada, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se agregaron Et20 y agua, y se sometió a extracción. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (1 g) como un sólido amarillo.
Paso 2 Producción de 2-(piridin-2-ilmetoxi)-4-(4-{[2- (trimetilsilil)etoxi]metoxi}pirimidin-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina El compuesto del título se preparó como un aceite amarillo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 108 Paso 2 usando 5-yodo-4-{ [2- (trimetilsilil)etoxi]metoxiJpirimidina en lugar de 3-bromo-2-fluoro-5-metilpiridina.
Paso 3 Producción de 5-[2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-il]pirimidin-4-ol A 2-(piridin-2-ilmetoxi)-4-(4-{[2- (trimetilsilil)etoxi]metoxi}pirimidin-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina (237 mg) se agregaron CH2CI2 (3.4 mi) y etanol (0.034 mi), seguido por la adición de TFA (0.5 mi) bajo enfriamiento con agua helada, después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de que la mezcla de reacción se neutralizó con agua y carbonato de potasio, se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. Et2Ü se agregó al residuo, y la suspensión resultante se agitó durante un rato, y después se filtró para dar el compuesto del título (110 mg) como un polvo blanco.
Paso 4 Producción de 4-(4-cloropirimidin-5-il)2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina A 5-[2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-il]pirimidin-4-ol (69 mg) se le adicionaron (2 mi) de dicloroetano y pph3 (109 mg), y la mezcla se agitó durante 1 hora. El tetracloruro de carbono (0.059 mi) se agregó a la mezcla, y después la mezcla se agitó a 60°C durante 6 horas. El solvente de la mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (24 mg) como un aceite incoloro.
[MS (ESI) m/z 353.3 (M + H)+] Paso 5 Producción de 5-[2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-il]pirimidina-4-carbonitrilo A 4-(4-cloropirimidin-5-il)-2-(piridin-2-ilmetoxi)5,6,7,8-tetrahidroquinolina (30 mg), Pd(dppf)Cl2·CH2CI2 (3.5 mg) y cianuro de zinc (10 mg) se agregó DMF (0.5 ml) y la mezcla se hizo reaccionar bajo irradiación de microondas a 180°C durante 1 hora. Después de que la mezcla de ^reacción se dejó regresar a la temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se filtró a través de Celita, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (22 mg) como un aceite incoloro.
[MS (ESI) m/z 344.4 (M + H)+] El compuesto resultante se disolvió en acetato de etilo (2 mi), seguido por la adición de solución de HCl/Et20 1N (0.064 mi), y el precipitado resultante se recogió por filtración para dar el compuesto del título (17 mg) como un polvo blanco.
[MS (ESI) m/z 344.4 (M + H)+] Ejemplo 175 in-4- El compuesto del título se preparó como un polvo blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 174 Paso 3 [MS (ESI) m/z 335.3 (M + H)+] Ejemplo 176 Hidrocloruro de 4- (4-Cloropirimidin-5-il)-2-(piridin-2- ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina 4- (4-cloropirimidin-5-il)-2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina (24 mg) se disolvió en Et20 (1 mi), seguido por la adición de solución de HCl/Et20 1N (0.034 ral), y el precipitado resultante se recogió por filtración para dar el compuesto del título (7 mg) como un polvo blanco.
[MS (ESI) m/z 353.3 (M + H)+] Ejemplo 177 5-[2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-il]pirimidin-4-amina A 4-(4-cloropirimidin-5-il)-2-(piridin-2-ilmetoxi)- 5,6,7,8-tetrahidroquinolina (30 mg) se agregó una solución de amoniaco/metanol concentrada (2 mL), y la mezcla se agitó en un tubo sellado a 60°C durante la noche. El solvente de la mezcla de reacción se evaporó a presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (5.6 mg) como un polvo blanco.
[MS (ESI) m/z 334.4 (M + H)+] Ejemplo 178 4-(4-metoxipirimidin-5-il)-2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina A 4-(4-cloropirimidin-5-il)-2-(piridin-2-ilmetoxi)5,6,7,8-tetrahidroquinolina (30 mg) se agregó una solución de amoniaco/metanol concentrada (2 mL), y la mezcla se agitó en un tubo sellado a 60°C durante la noche. El solvente de la mezcla de reacción se evaporó a presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (7.8 mg) como un polvo blanco.
[MS (ESI) m/z 349.4 (M + H)+] Ejemplo 179 2-(Benciloxi)-4-(2-metilpirimidin-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina Paso 1 Producción de 2-cloro-4-(2-metilpirimidin-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina El compuesto del título se preparó como un polvo blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 137 Paso 2 usando 5-bromo-2-metilpirimidina en lugar de 2-fluoro- 3-yodopiridina.
Paso 2 Producción de 2-(benciloxi)-4-(2-metilpirimidin-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina A 2-cloro-4-(2-metilpirimidin-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina (30 mg), alcohol bencílico (0.016 mi), Pd2(dba)3 (11 mg), t-Bu-X-Phos (12 mg) y carbonato de cesio (94 mg) se agregó tolueno (1.2 mi), y la mezcla se desgasificó, a continuación se agitó bajo atmósfera de Ar a 100°C durante 6 horas. Después de que la mezcla de reacción se dejó regresar a temperatura ambiente, y el solvente de la mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (22 mg) como un polvo blanco.
[MS (ESI) m/z 332.4 (M + H)+] Ejemplo 180 4-(2-metilpirimidin-5-il)-2-(piridin-4-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina El compuesto del título se preparó como un sólido blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 179 Paso 2 utilizando piridin-4-ilmetanol en lugar de alcohol bencílico.
[MS (ESI) m/z 333.4 (M + H)+] Ejemplo 181 4-(2-metilpirimidin-5-il)-2-(piridin-3-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina El compuesto del título se preparó como un sólido blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 179 Paso 2 utilizando piridin-3-ilmetanol en lugar de alcohol bencílico.
[MS (ESI) m/z 333.4 (M + H)+] Ejemplo 182 Hidrocloruro_ de_ 2-[(6-metilpiridin-2-il)metoxi]-4-(2-metilpirimidin-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina A 2- [(6-metilpiridin-2-il)metoxi]-4-(2-metilpirimidin-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina se preparó como un polvo blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 179 paso 2 usando (6-metilpiridin-2-il)metanol en lugar de alcohol bencílico. Al compuesto resultante (44 mg) se agregó Et20 (3 mi), seguido por la adición de solución de HCl/Et201N (0.14 mi) bajo enfriamiento con agua helada, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 horas. El precipitado resultante se recogió por filtración para dar el compuesto del título (30 mg) como un polvo blanco.
[MS (ESI) m/z 347.4 (M + H)+] Ejemplo 183 6-({[4-(2-metilpirimidin-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-il]oxi}metil)piridina-2-carbonitrilo Paso 1 Producción de trifluorometanosulfonato de 2-[(1-oxidopiridin-2-il)metoxi]-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-ilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 8 Paso 1 usando trifluorometanosulfonato de 2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-ilo en lugar de trifluorometanosulfonato de 2-(piridin-2-ilmetoxi)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-ilo.
Paso 2 Producción de trifluorometanosulfonato de 2-[(6-cianopiridin-2-il)metoxi]-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-ilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 8 Paso 2 utilizando trifluorometanosulfonato de 2-[(l-oxidopiridin-2-il)metoxi]-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-ilo en lugar de trifluorometanosulfonato de 2-[(l-oxidopiridin-2-il)metoxi)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-ilo.
Paso 3 Producción de 6-({[4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-il]oxi}metil)piridina-2-carbonitrilo El compuesto del título se preparó como un sólido blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 8 Paso 3 usando trifluorometanosulfonato de 2-[(6-cianopiridin-2-il)metoxi]5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-ilo en lugar de 2-[(6-cianopiridin-2-il)metoxi]-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-ilo.
Paso 4 Producción de 6-({[4-(2-metilpirimidin-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-il]oxi}metil)piridin-2-carbonitrilo El compuesto del título se preparó como un polvo blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 108 Paso 2 usando 6-({[4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2il]oxi}metil)piridina-2-carbonitrilo en lugar de 2-(piridin-2-ilmetoxi)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina, y usando 5-bromo-2-metilpirimidina en lugar de 3-bromo-2-fluoro-5-metilpiridina.
[MS (ESI) m/z 358.4 (M + H) +] Ejemplo 184 Hidrocloruro de 6- ( { [4 - (2 -metilpirimidin-5-il) -5 , 6 , 7 , 8-tetrahidroquinolin-2-il]oxi}metil)piridina-3-carbonitrilo 6-({[4-(2-metilpirimidin-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-il]oxi}metil)piridina-3-carbonitrilo se preparó como un polvo blanco de acuerdo can el procedimiento descrito en el Ejemplo 179 Paso 2 usando 6-(hidroximetil)piridina-3-carbonitrilo en lugar de alcohol bencílico. Al compuesto resultante (44 mg) se agregó acetato de etilo (3 mi) y seguido por adición de solución de HCl/Et201N (0.18 mi) bajo enfriamiento con agua helada, y la mezcla se agitó durante 0.5 horas. El precipitado resultante se recogió por filtración para dar el compuesto del título (18 mg) como un polvo blanco.
[MS (ESI) m/z 358.4 (M + H)+] Ejemplo 185 2-[(6-Fluoropiridin-2-il)metaxi]-4-(2-metilpirimidin-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina El conpuesto del título se preparó como un polvo blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 179 Paso 2 usando (6-fluoropiridin-2-il)metanol en lugar de alcohol bencílico. [MS (ESI) m/z 351.3 (M + H)+] Ejemplo 186 2- [(5-Fluoropiridin-2-il)metoxi]-4-(2-metilpirimidin-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina El compuesto del título se preparó como un polvo blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 179 Paso 2 usando (5-fluoropiridin-2-il)metanol en lugar de alcohol bencílico.
[MS (ESI) m/z 351.4 (M + H)+] Ejemplo 187 2-[(3-Fluoropiridin-2-il)metoxi]-4-(2-metilpirimidin-5-il)- 5,6,7,8-tetrahidroquinolina A 2-cloro-4- (2-met ilpirimidin-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina (60 mg) , (3-fluoropiridin-2 -il)metanol (38 mi), Pd2(dba)3 (21 mg), se agregaron t-Bu- X-Phos (24 mg) y carbonato de cesio (150 mg) en tolueno (2 mi), y la mezcla se desgasificó, a continuación se agitó bajo atmósfera de Ar a 100°C durante 11 horas. Después de que la mezcla de reacción se dejó regresar a la temperatura ambiente, a la mezcla de reacción se agregaron agua y acetato de etilo, y se sometió a extracción. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice y mediante el recielaje de cromatografía de permeación en gel preparativa (Japan Analytical Industry, Co. Ltd., LC-9201) para dar el compuesto del título (27 mg) como un polvo blanco.
[MS (ESI) m/z 351.3 (M + H)+] Ejemplo 188 2- [ (3 , 5-dif luoro-2-il) metoxi] -4- (2-metilpirimidin-5-il) - 5.6.7.8-tetrahidrocruinolina El compuesto del título se preparó como un polvo amarillo pálido de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 150 usando 2-cloro-4-(2-metilpirimidin-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina en lugar de 2-cloro-4-(pirimidin-5-il)- 5.6.7.8-tetrahidroquinolina, y usando (3,5-difluoro-2-il)metanol en lugar de 6-(hidroximetil)piridina-3-carbonitrilo [MS (ESI) m/z 369.4 (M + H)+] Ejemplo 189 2-[(3,6-difluoro-2-il)metoxi]-4-(2-metilpirimidin-5-il)- 5.6.7.8-tetrahidroquinolina El compuesto del título se preparó como un polvo blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 179 Paso 2 usando (3,6-difluoro-2-il)metanol en lugar de alcohol bencílico.
[MS (ESI) m/z 369.3 (M + H)+] Ejemplo 190 2-[(3-Fluoropiridin-2-il)metoxi]-4-(2-metoxipirimidin-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina Paso 1 Producción de 2-cloro-4-(2-metoxipirimidin-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina El compuesto del título se preparó como un polvo blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 137 Paso 2 usando 5-bromo-2-metoxipirimidina en lugar de 2-fluoro-3-yodopiridina, y usando 1,4-dioxano en lugar de THF.
Paso 2 Producción de 2-[(3-fluoropiridin-2-il)metoxi]-4-(2-metoxipirimidin-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina El compuesto del título se preparó como un polvo blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 179 Paso 2 usando 2-cloro-4-(2-metoxipirimidin-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina en lugar de 2-cloro-4-(2-metilpirimidin-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina, y usando (3-fluoropiridin-2-il)metanol en lugar de alcohol bencílico.
[MS (ESI) m/z 367.4 (M + H)+] Ejemplo 191 Hidrocloruro de 5-(2-[(3-Fluoropiridin-2-il)metoxi]-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-iljpirimidin-2-amina Paso 1 Producción de 2-cloro-4-[(4-metoxibencil)oxi]-5,6,7,8-tetrahidroquinolina A 4-metoxibencilalcohol (2.05 g) se agregaron DMF (50 mi) y NaH (dispersión al 60% en aceite, 891 mg) bajo enfriamiento con agua helada, y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Después de que la mezcla de reacción se dejó regresar a temperatura ambiente, se agregó 2,4-dicloro-5,6,7,8-tetrahidroquinolina (ver, por ejemplo, Helvética Chimica Acta, 1945, vol. 28, Pág. 1684 a 1690) (3 g) a la mezcla, y la mezcla se agitó a 60°C durante 4 horas. Después de que la mezcla de reacción se dejó regresar a la temperatura ambiente, A la mezcla de reacción se agregaron agua y acetato de etilo, y se sometió a extracción. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (3.31 g) como un aceite incoloro.
Paso 2 Producción de 2-[(3-fluoropiridin-2-il)metoxi]-4-[(4-metoxibencil)oxi]-5,6,7,8-tetrahidroquinolina A 2-cloro-4- [(4-metoxibencil)oxi]-5,6,7,8-tetrahidroquinolina (200 mg), (3-fluoropiridin-2-il)metanol (109 mi), Pd2(dba)3 (60 mg), t-Bu-X-Phos (67 mg) y fosfato de potasio (280 mg) se agregó tolueno (5 mi), y la mezcla se desgasificó, a continuación se agitó bajo atmósfera de Ar a 100°C durante 4 horas. A la mezcla de reacción se agregó NaO-t-Bu (127 mg) , y se agitó adicionalmente a 100°C durante 2 horas. El solvente de la mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (113 mg) como un aceite rojo.
Paso 3 Producción de 2- [(3-fluoropiridin-2-il)metoxi]-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-ol A 2- [(3-fluoropiridin-2-il)metoxi]-4-[(4-metoxibencil)oxi] -5,6,7,8-tetrahidroquinolina (270 mg) y anisol (148 mg) se agregaron CH2CI2 (3 mi), seguido por la adición de TFA (3 i) bajo enfriamiento con agua helada, después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de que se agregó tolueno a la mezcla de reacción, el solvente de la mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (149 mg) como un polvo blanco.
Paso 4 Producción de trif luorometanosulfonato de 2-[(3-fluoropiridin-2-il)metoxi] -5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-ilo A 2- [(3-fluoropiridin-2-il)metoxi]-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-ol (147 mg) se agregaron CH2CI2 (5 mi), Et3N (5.3 mi), DMAP (6.5 mg) y Tf2NPh (92 mg) bajo enfriamiento con agua helada, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se agregaron agua y acetato de etilo, y se sometió a extracción. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (220 mg) como un aceite incoloro.
Paso 5 Producción de Hidrocloruro de 5-{2-[(3-fluoropiridin-2-il)metoxi]-5,6,7, 8-tetrahidroquinolin-4-il}pirimidin-2-amina 5-{.2-[(3-Fluoropiridin-2-il)metoxi]5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4 -il}pirimidin-2-amina se preparó como un polvo blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 44 Paso 5 usando trifluorometanosulfonato de 2-[(3-fluoropiridin-2 -il)metoxi]-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-ilo en lugar de trif luorometanosulfonato de 2-[(3,5-difluoropiridin-2 -il)metoxi]-6,7-dihidro-5H-ciclopenta [b]piridin-4-ilo, y usando 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) pirimidin-2-amina en lugar de 5-(4,4,5,5-tetrametil -1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidina-2-carbonitrilo . Al compuesto resultante (50 mg) se agregaron cloroformo (3 mi) y metanol (1 mi), y seguido por la adición de solución de HCl/Et20 1N (0.156 mi), y la mezcla se agitó durante 0.5 horas. Se agregó acetato de etilo a la mezcla de reacción, y el precipitado resultante se recogió por filtración para dar el compuesto del título (30 mg) como un polvo amarillo pálido.
[MS (ESI) m/z 352.3 (M + H)+] Ejemplo 192 Hidrocloruro de 5-(2-[(5-Fluoropiridin-2-il)metoxi]-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-iljpirimidin-2-amina Paso 1 Producción de 2-[(5-fluoropiridin-2-il)metoxi]-4-[(4-metoxibencil)oxi]5,6,7,8-tetrahidroquinolina A 2-cloro-4-[(4-metoxibencil)oxi]-5,6,7,8-tetrahidroquinolina (450 mg), (5-fluoropiridin-2-il)metanol (226 mi), Pd2(dba)3 (136 mg), t-Bu-X-Phos (151 mg) y NaO-t-Bu (285 mg) se agregó tolueno (10 mi), y la mezcla se desgasificó, a continuación se agitó bajo atmósfera de Ar a 100°C por 2 horas. Después de que la mezcla de reacción se dejó regresar a la temperatura ambiente, a la mezcla de reacción se agregó agua y acetato de etilo, y se sometió a extracción. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (287 mg) como un sólido amarillo.
Paso 2 Producción de 2-[(5-fluoropiridin-2-il)metoxi]5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-ol El compuesto del título se preparó como un polvo blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 191 Paso 3 3 uussaannddoo 2-[(5-fluoropiridin-2-il)metoxi]-4-[(4- metoxibencil)oxi]-5,6,7,8-tetrahidroquinolina en lugar de 2-[(3-fluoropiridin-2-il)metoxi]-4-[(4-metoxibencil)oxi]5,6,7,8-tetrahidroquinolina.
Paso 3 Producción de trifluorometanosulfonato de 2-[(5-fluoropiridin-2-il)metoxi]-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-ilo El compuesto del título se preparó como un aceite incoloro de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 191 Paso 4 utilizando 2-[(5-fluoropiridin-2-il)metoxi]5 ,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-ol en lugar de 2-[(3-fluoro iridin-2-i1)metoxi]-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-ol.
Paso 4 Producción de Hidrocloruro de 5-{2-[(5-fluoropiridin-2-il)metoxi]-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-il}pirimidin-2-amina El compuesto del título (10 mg) se preparó como un polvo blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 4 Paso 3 usando trifluorometanolsulfonato de 2-[(5-fluoropiridin-2-il)metoxi]-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-ilo en lugar de trifluorometanolsulfonato de 2-(piridin-2-ilmetoxi)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-ilo, y usando 5- (4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidin-2-amina en lugar de 5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il) piridina-2-carbonitrilo [MS (ESI) m/z 352.3 (M + H)+] o 193 5-{2-[(6-metilpiridin-2-il)metoxi]-5,6,7,8-tetrahidroquinolin- 4-il}pirimidina-2-carbonitrilo Paso 1 Producción de 4-cloro-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-ol A 5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2,4-diol (ver, por ejemplo, Helvetica Chimica Acta, 1945, vol.28, p. 1684-1690) (65 g) se agregó cloruro de fosforilo (150 mi) y la mezcla estuvo a 180°C durante 8 horas en un tubo sellado. Después de que la mezcla se enfrió bajo enfriamiento con agua helada, se agregó tolueno a la mezcla de reacción, y se evaporó bajo presión reducida para eliminar el solvente y cloruro de fosforilo. El residuo se neutralizó con acetato de etilo y solución de carbonato de potasio acuoso saturado, se filtró a través de Celita y la Celita se lavó con metanol. El filtrado resultante se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (16.6 g) como un polvo blanco.
Paso 2 Producción de trifluorometanosulfonato de 4-cloro-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-ilo El compuesto del título se preparó como un aceite incoloro de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 50 Paso 3 usando 4-cloro-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-ol en lugar de 2-[(3-fluoropiridin-2-il)metoxi]-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-ol.
Paso 3 Producción de 4-cloro-2-[(6-metilpiridin-2-il)metoxi]-5,6,7,8-tetrahidroquinolina A trifluorometanosulfonato de 4-cloro-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-ilo (300 mg) , (6-metilpiridin-2-il)metanol (117 mi), Pd2(dba)3’CHCl3 (59 mg), se agregaron t-Bu-X-Phos (97 mg) y carbonato de cesio (929 mg) en tolueno (9 mi), y la mezcla se desgasificó, a continuación se agitó bajo atmósfera de Ar a 100°C durante 5 horas. Después de que la mezcla de reacción se dejó regresar a la temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se filtró a través de Celita, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (90 mg).
Paso 4 Producción de 2-[(6-metilpiridin-2-il)metoxi]-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-ol A 4-cloro-2-[(6-metilpiridin-2-il)metoxi]-5,6,7,8-tetrahidroquinolina (90 mg) se agregaron DMSO (1 mi), agua (1 mi) e hidróxido de potasio (52 mg), y la mezcla se agitó bajo atmósfera de Ar a 100°C durante 12 horas. Se agregó t-Bu-X-Phos (32 mg) y Pcb(dba)3-CHCl3 (19 mg) a la mezcla de reacción, y la mezcla se agitó adicionalmente a 100°C durante 4 horas. Después de que la mezcla de reacción se dejó regresar a la temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se filtró a través de Celita, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (40 mg) como un sólido amarillo.
Paso 5 Producción de trifluorometanosulfonato de 2-[(6-metilpiridin-2-il)metoxi]-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-ilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 50 Paso 3 usando 2-[(6-metilpiridin-2-il)metoxi]-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-ol en lugar de 2-[(3-fluoropiridin-2-il)metoxi]-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-ol.
Paso 6 Producción de 5-{2-[(6-metilpiridin-2-il)metoxi]-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-il}pirimidina-2-carbonitrilo El compuesto del título se preparó como un sólido blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 44 Paso 5 usando trifluorometanosulfonato de 2-[(6-metilpiridin-2-il)metoxi]-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-ilo en lugar de trifluorometanosulfonato de 2-[(3,5-difluoro-2-il)metoxi]-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-ilo.
[MS (ESI) m/z 358.4 (M + H)+] Ejemplo 194 Hidrocloruro de 4-(pirazin-2-il)-2-(piridin-2-ilmetoxi)- 5,6,7,8-tetrahidroquinolina A 4-cloro-2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8- tetrahidroquinolina (50 mg), 2-(tributilestanil)pirazina (100 mg) y Pd(PPh3)4 (41 g) se agregó DMF (0.6 ml), y la mezcla se hizo reaccionar bajo irradiación de microondas a 180°C durante 15 minutos. Después de que la mezcla de reacción se dejó regresar a la temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se filtró a través de Celita, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar 4-(pirazin-2-il)-2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina (20 mg).
[MS (ESI) m/z 319.3 (M + H)+] El compuesto resultante se disolvió en acetato de etilo (2.5 ml), seguido por la adición de solución de HCl/Et20 1N (0.063 ml) bajo enfriamiento con agua helada, y el precipitado resultante se recogió por filtración para dar el compuesto del título (15 mg) como un sólido blanco.
[MS (ESI) m/z 319.3 (M + H)+] Ejemplo 195 4-(6-cloropirazin-2-il)-2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina .El compuesto del título se preparó como un aceite incoloro de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 108 Paso 2 usando 2,6-dicloropirazina en lugar de 3-bromo-2-fluoro-5-metilpiridina.
[MS (ESI) m/z 353.2 (M + H)+] Ejemplo 196 Hidrocloruro de 4-(5-cloropirazin-2-il)-2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina 4-(5-cloropirazin-2-il) -2-(piridin-2 -ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 108 Paso 2 utilizando 2,5-dicloropirazina en lugar de 3-bromo-2-fluoro-5-metilpiridina . El compuesto resultante (20 mg) se disolvió en Et20, seguido por la adición de solución de HCl/Et20 1N (0.057 mi), y el precipitado resultante se recogió por filtración para dar el compuesto del título (18 mg) como un polvo blanco.
[MS (ESI) m/z 353.0 (M + H)+] Ejemplo 197 Hidrocloruro_ de_ 4-(3-cloropirazin-2-il)-2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina 4-(3-cloropirazin-2-il)-2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 108 Paso 2 utilizando 2,3-dicloropirazina en lugar de 3-bromo-2-fluoro-5-metilpiridina. El compuesto resultante (20 mg) se disolvió en Et20, seguido por la adición de solución de HCl/Et20 1N (0.057 mi), y el precipitado resultante se recogió por filtración para dar el compuesto del título (15 mg) como un polvo blanco.
[MS (ESI) m/z 353.0 (M + H)+] Ejemplo 198 Hidrocloruro_ de_ 3-[2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-il3pirazin-2-carbonitrilo El compuesto del título se preparó como un polvo blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 54 Paso 2 usando 4-(3-cloropirazin-2-il)-2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina en lugar de 4-(6-cloropirazin-2-il)-2-(piridin-2-ilmetoxi)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina.
[MS (ESI) m/z 344.6 (M + H)+] Ejemplo 199 Hidrocloruro_ de_ 4-(6-Fluoropirazin-2-il)-2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina A 4-(6-cloropirazin-2-il)-2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina (20 mg), fluoruro de cesio (86 mg) y 1,4,7,10,13,16-hexaoxaciclooctadecano (7 mg) se agregó MeCN (1 mi), y la mezcla se calentó a reflujo durante 15 horas. Después de que la mezcla de reacción se dejó regresar a la temperatura ambiente, a la mezcla de reacción se agregó agua y acetato de etilo, y se sometió a extracción. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar 4- (6-fluoropirazin-2-il)-2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina (13 mg). El compuesto resultante se disolvió en Et20, seguido por la adición de solución de HCl/Et20 1N (0.057 mi), y el precipitado resultante se recogió por filtración para dar el compuesto del título (15 mg) como un polvo blanco. [MS (ESI) m/z 336.9 (M + H)+] Ejemplo 200 Hidrocloruro de 4- (3-fluoropirazin-2-il)-2-(piridin-2- de ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina El compuesto del título se preparó como un polvo blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 199 usando 4-(3-cloropirazin-2-il)-2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina en vez de 4-(6-cloropirazin-2-il)-2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina.
[MS (ESI) m/z 336.9 (M + H)+] Ejemplo 201 4-(6-metilpirazin-2-il)-2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina El compuesto del título se preparó como un polvo blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 124 usando 2-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazina en lugar de 5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-amina.
[MS (ESI) m/z 333.0 (M + H)+] Ejemplo 202 4- (6-Etilpirazin-2-il)-2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina A 4-(6-cloropirazin-2-il)-2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8- tetrahidroquinolina (20 mg) y Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (5 mg) se agregaron THF (1 mi) y solución de dietilzinc/hexano 1M (0.074 ml), y la mezcla se desgasificó, después se agitó bajo atmósfera de Ar a 50°C durante 0.5 horas. Después de que la mezcla de reacción se dejó regresar a temperatura ambiente, a la mezcla de reacción se agregaron agua y acetato de etilo, y se sometió a extracción. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (19 mg) como un aceite incoloro.
[MS (ESI) m/z 347.3 (M + H)+] E emplo 203 4- [6-(propan-2-il)pirazin-2-il]-2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina A 4-(6-cloropirazin-2-il)-2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina (20 mg), y dicloro[1,3-bis(difenilfosfino)propano]níquel (II) (3 mg) se agregaron THF (1 ml) y solución de bromuro de 2-propilzinc/THF 0.5 M (0.17 ml), y la mezcla se desgasificó, después se agitó bajo atmósfera de Ar a 80°C durante 5 horas y después se agitó a 10Ó°C durante 2 horas. Después de que la mezcla de reacción se dejó regresar a la temperatura ambiente, a la mezcla de reacción se agregaron agua y acetato de etilo, y se sometió a extracción. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (10 mg) como un aceite incoloro.
[MS (ESI) m/z 361.4 (M + H)+] Ejemplo 204 (6-[2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-il]pirazin-2-il}metanol Paso 1 Producción de 6-[2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-il]pirazina-2-carbaldehído El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 108 Paso 2 usando 6-cloropirazin-2-carbaldehído en lugar de 3-bromo-2-fluoro-5-metilpiridina.
Paso 2 Producción de {6-[2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-il]pirazin-2-il}metanol A 6-[2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-il]pirazina-2-carbaldehído (50 mg) se agregó MeOH (1.5 mi), seguido por la adición de NaBH4 (7 mg) bajo enfriamiento con agua helada, y la mezcla se agitó durante 1 hora. Se agregaron acetato de etilo, ácido clorhídrico, solución de carbonato de hidrógeno y sodio acuoso y agua secuencialmente a la mezcla de reacción, y la mezcla resultante se sometió a extracción. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (43 mg) como un polvo blanco.
[MS (ESI) m/z 349.3 (M + H)+] Ejemplo 205 Hidrocloruro de 4-(6-Metoxipirazin-2-il)-2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina A 4-(6-cloropirazin-2-il)-2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina (20 mg) se agregó 28% de metóxido de sodio/solución de metanol (1 mi) y la mezcla se agitó a 60°C durante 3 horas. Después de que la mezcla de reacción se dejó regresar a la temperatura ambiente, a la mezcla se agregó agua y acetato de etilo, y se sometió a extracción. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar 4-(6-metoxipirazin-2-il)-2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina (15 mg). El compuesto resultante se disolvió en Et20, seguido por la adición de solución de HCl/Et20 1N (0.039 mi), y el precipitado resultante se recogió por filtración para dar el compuesto del título (13 mg) como un polvo blanco.
[MS (ESI) m/z 349.3 (M + H) +] o 206 Hidrocloruro de 6-[2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-il]pirazin-2-amina A 4-(6-cloropirazin-2-il)-2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina (10 mg) se agregó una solución de amoníaco al 28%, y la mezcla se hizo reaccionar en microondas irradiación a 170°C durante 2 horas. El solvente de la mezcla de reacción se evaporó a presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (5 mg) como un polvo blanco.
[MS (ESI) m/z 334.3 (M + H)+] Ejemplo 207 5-[2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-il]pirazin-2-amina El compuesto del título se preparó (5 mg) como un polvo blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 206 usando 4-(5-cloropirazin-2-il)-2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina en lugar de 4-(6-cloropirazin-2-il)-2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina.
[MS (ESI) m/z 334.3 (M + H)+] Ejemplo 208 Hidrocloruro_ de_ N-MetilMetil-6-[2-(piridin-2-ilmetoxi)- 5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-il] irazin-2-amina A 4-(6-cloropirazin-2-il)-2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8- tetrahidroquinolina (10 mg) se agregó solución de monometilamina/metanol 2N (1 ml), y la mezcla se hizo reaccionar bajo irradiación de microondas a 190°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar N-metil-6-[2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-il]pirazin-2-amina (10 mg) como un sólido blanco. El compuesto resultante se disolvió en cloroformo, seguido por la adición de solución de HCl/Et201N (0.029 ml) y el solvente de la mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida. Et20 se agregó al residuo resultante, y la porción insoluble se recogió por filtración para dar el compuesto del título (10 mg) como un polvo amarillo.
[MS (ESI) m/z 348.2 (M + H)+] Ejemplo 209 Hidrocloruro de N,N-dimetil-6-[2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-il]pirazin-2-amina A 4-(6-cloropirazin-2-il)-2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina (10 mg), hidrocloruro de dimetilamina (12 mg) y carbonato de cesio (46 mg) se agregó DMF (0.5 ml), y la mezcla se agitó a 120°C durante 5 horas. Después de que la mezcla de reacción se dejó regresar a la temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se filtró a través de Celita, y el filtrado de la mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar N,N-dimetil-6-[2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-il]pirazin-2-amina (8 mg). El compuesto resultante se disolvió en cloroformo, seguido por la adición de solución de HCl/Et201N (0.022 mi), y el solvente se evaporó a presión reducida. Se agregó Et2Ü al residuo resultante, y la porción insoluble se recogió por filtración para dar el compuesto del título (8 mg) como un polvo amarillo.
[MS (ESI) m/z 362.4 (M + H)+] Ejemplo 210 N-MetilMetil-1-{6-[2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-il]pirazin-2-il}metanamina A 6-[2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-il]pirazina-2-carbaldehído (15 mg) se agregaron CH2CI2 (0.5 ml) y solución de monometilamina/THF 2N (0.043 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 horas. Triacetoxiborohidruro de sodio (18 mg) y ácido acético (0.007 ml) se agregaron a la mezcla de reacción, y la mezcla se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se filtró a través de Celita, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (9 mg) como un aceite incoloro.
[MS (ESI) m/z 362.4 (M + H)+] Ejemplo 211 N,N-DimetilDimetil-1-(6-[2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-il]pirazin-2-il)metanamina El compuesto del título se preparó como un aceite incoloro de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 210 usando solución de dimetilamina/THF 2N en lugar de solución de monometilamina/THF 2N.
[MS (ESI) m/z 376.2 (M + H)+] Ejemplo 212 2-[(6-Fluoropiridin-2-il)metoxi] -4-(6-metilpirazin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina Paso 1 Producción de 2-cloro-4-(6-metilpirazin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina El compuesto del título se preparó como un polvo blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 137 Paso 2 usando 2-cloro-6-metilpirazina en lugar de 2-fluoro-3-yodopiridina.
Paso 2 Producción de 2-[(6-fluoropiridin-2-il)metoxi]-4-(6-metilpirazin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina El compuesto del título se preparó como un aceite incoloro de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 140 Paso 2 usando 2-cloro-4-(6-metilpirazin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina en lugar de 5-(2-cloro-5,6,7,8- tetrahidroquinolin-4-il)piridina-2-carbonitrilo.
[MS (ESI) m/z 351.4 (M + H)+] Ejemplo 213 2-[(5-FluoropiridinFluoropiridin-2-il)metoxi]-4-(6-metilpirazin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina El compuesto del título se preparó como un polvo blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 212 Paso 2 usando (5-fluoropiridin-2-il)metanol en lugar de (6-fluoropiridin-2-il)metanol [MS (ESI) m/z 351.4 (M + H)+] Ejemplo 214 2-[(3-Fluoropiridin-2-il)metoxi]-4-(6-metilpirazin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina El compuesto del título se preparó como un aceite incoloro de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 212 Paso 2 usando (3-fluoropiridin-2-il)metanol en lugar de (6-fluoropiridin-2-il)metanol.
[MS (ESI) m/z 351.4 (M + H)+] Ejemplo 215 (6-(2-[(6-Fluoropiridin-2-il)metoxi]-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-ilpirazin-2 -il)metanol Paso 1 Producción de [6-(2-cloro-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-il) pirazin-il-2]metanol El compuesto del título se preparó como un sólido amarillo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 137 Paso 2 usando (6-cloropiradin-2-il)metanol en lugar de 2-fluoro-3-yodopiridina, y usando 1,4-dioxano en lugar de THF.
Paso 2 Producción de 4- [6-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)pirazin-2-il]-2-cloro-5,6,7,8-tetrahidroquinolina El compuesto del título se preparó como un aceite incoloro de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 161 Pasó 1 usando [6-(2-cloro-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-il)pirazin-2-il]metanol en lugar de (6-bromopiridin-2-il)metanol.
Paso 3 Producción de 4- [6-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)pirazin-2-il]-2-[(6-fluoropiridin-2-il)metoxi]-5,6,7,8-tetrahidroquinolina El compuesto del título se preparó como un aceite amarillo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 140 Paso 2 usando 4- [6-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)pirazin-2-il]-2-cloro-5,6,7,8-tetrahidroquinolina en lugar de 5-(2-cloro-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-il)piridina-2-carbonitrilo.
Paso 4 Producción de (6-{2-[(6-fluoropiridin-2-il)metoxi]-5,6,7,8- tetrahidroquinolin-4 - il }pirazin-2 - il) metanol A 4- [6- ( { [terc-butil (dimetil) silil] oxi }metil) pirazin-2 -il] -2 - [ (6-f luoropiridin-2-il) metoxi] -5 , 6 , 7 , 8-tetrahidroquinolina (60 mg) se agregaron THF (2.4 ml) y solución de TBAF/THF 1.0 M (0.375 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. El solvente de la mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (29 mg) como un aceite amarillo.
[MS (ESI) m/z 367.4 (M + H) +] Ejemplo 216 * (6-{2-[(5-Fluoropiridin-2-il)metoxi]5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-il)pirazin-2-il)metanol Paso 1 Producción de 4- [6-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)pirazin-2-il]-2-[(5-fluoropiridin-2-il)metoxi]-5,6,7,8-tetrahidroquinolina A 4- [6-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)pirazin-2-il]-2-cloro-5,6,7,8-tetrahidroquinolina (80 mg), (5-fluoropiridin -2-il)metanol (31 mg), Pd2(dba)3 (11 mg), t-Bu-X-Phos (21 mg) y NaO-t-Bu (39 mg) se agregó tolueno (2 ml), y la mezcla se desgasificó, y después se agitó bajo atmósfera de Ar a 100°C durante la noche. Después de que la mezcla de reacción se dejó regresar a la temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se filtró a través de Celita, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (59 mg) como un aceite amarillo.
Paso 2 Producción de (6-{2-[(5-fluoropiridin-2-il)metoxi]-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-il}pirazin-2-il)metanol El compuesto del título se preparó como un aceite amarillo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 215 Paso 4 utilizando 4- [6-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)pirazin-2-il]-2-[(5-fluoropiridin-2-il)metoxi]-5,6,7,8-tetrahidroquinolina en lugar de 4-[6-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)pirazin-2-il]-2-[(6-fluoropiridin-2-il)metoxi]-5,6,7,8-tetrahidroquinolina.
[MS (ESI) m/z 367.4 (M + H)+] Ejemplo 217 (6-(2-[(3-Fluoropiridin-2-il)metoxi]-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-il}pirazin-2-il)metanol Paso 1 Producción de 4- [6-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)pirazin-2-il]-2-[(3-fluoropiridin-2-il)metoxi]-5,6,7,8-tetrahidroquinolina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 216 Paso 1 usando (3-fluoropiridin-2-il)metanol en lugar de (5-fluoropiridin-2-il)metanol.
Paso 2 Producción de (6-{2-[(3-fluoropiridin-2-il)metoxi]-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-il}pirazin-2-il)metanol El compuesto del título se preparó como un aceite amarillo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 215 Paso 4 utilizando 4- [6-({[terc-butil(dimetil)silil]oxijmetil)pirazin-2-il]-2-[(3-fluoropiridin-2-il)metoxi]-5,6,7,8-tetrahidroquinolina en lugar de 4-[6-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)pirazin-2-il]-2-[(6-fluoropiridin-2-il)metoxi]-5,6,7,8-tetrahidroquinolina.
[MS (ESI) m/z 367.4 (M + H) +] Ejemplo 218 (6-{2-(3,5-difluoropiridin-2-il)metoxi]-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-il)pirazin-2-il)metanol Paso 1 Producción de 4- [6-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)pirazin-2-il]-2-[(3,5-difluoropiridin-2-il)metoxi]-5,6,7,8-tetrahidroquinolina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 216 Paso 1 usando (3,5-difluoro-2-il)metanol en lugar de (5-fluoropiridin-2- il)metanol.
Paso 2 Producción de (6-{2-[(3,5-difluoro-2-il)metoxi]-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-il}pirazin-2-il)metanol El compuesto del título se preparó como un aceite amarillo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 215 Paso 4 utilizando 4- [6-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)pirazin-2-il]-2-[(3,5-difluoropiridin-2-il)metoxi]-5,6,7,8-tetrahidroquinolina en lugar de 4-[6-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)pirazin-2-il]-2-[(6-fluoropiridin-2-il)metoxi]-5,6,7,8-tetrahidroquinolina.
[MS (ESI) m/z 385.4 (M + H)+] Ejemplo 219 6-({[4-(6-Metoxipirazin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-il]oxi)metil)piridina-2-carbonitrilo El compuesto del título se preparó como un polvo blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 108 Paso 2 usando 6-({[4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-il]oxi}metil)piridina-2-carbonitrilo en lugar de 2-(piridin-2-ilmetoxi)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina, y usando 2-cloro-6-metoxipirazina en lugar de 3-bromo-2-fluoro-5-metilpiridina.
[MS (ESI) m/z 374.4 (M + H)+] Ejemplo 220 4- (3 , 4-Dif luorofenil) -2- (piridin-2-ilmetoxi) -5, 6 , 7, 8-tetrahidroquinolina El compuesto del título se preparó como un sólido blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 108 Paso 2 usando 4-bromo-l,2-difluorobenceno en lugar de 3-bromo-2-fluoro-5-metilpiridina.
[MS (ESI) m/z 353.0 (M + H)+] Ejemplo 221 4-(3-Metoxifenil)-2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina El compuesto del título se preparó como un sólido blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 108 Paso 2 usando l-bromo-3-metoxibenceno en lugar de 3-bromo-2-fluoro-5-metilpiridina.
[MS (ESI) m/z 348.3 (M + H)+] Ejemplo 222 4-(4-metilpiridin-2-il)-2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina A 4-cloro-2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina (100 mg), 4-metil-2- (tributilestanil)piridina (139 mg) y Pd(PPh3)4 (42 mg) se agregó 1,4-dioxano (0.5 mi), y la mezcla se hizo reaccionar bajo irradiación de microondas a 160°C durante 1 hora. Después de que la mezcla de reacción se dejó regresar a la temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se filtró a través de Celita, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (54 mg) como un aceite incoloro.
[MS (ESI) m/z 332.3 (M + H)+] Ejemplo 223 4-(4-Fluoropiridin-2-il)-2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina El compuesto del título se preparó como un sólido blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 108 Paso 2 usando 2-cloro-4-fluoropiridina en lugar de 3-bromo-2-fluoro-5-metilpiridina.
[MS (ESI) m/z 336.3 (M + H)+] Ejemplo 224 2-(piridin-2-ilmetoxi)-4-(1,3-tiazol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina A 4-cloro-2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina (30 mg), 5-(tributilestananil)-1,3-tiazol (82 mg) y Pd(PPh3)4 (25 mg) se agregó DMF (0.8 mi), y la mezcla se agitó a 100°C durante 6 horas. La mezcla se filtró a través de Celita, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (13 mg) como un aceite incoloro.
[MS (ESI) m/z 324 .3 (M + H) +] Ejemplo 225 Hidrocloruro de 4-(2-metil-l,3-tiazol-5-il)-2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina 4-(2-metil-l,3-tiazol-5-il)-2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina se preparó como un aceite amarillo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 222 usando 2-metil-5-(tributilestananil)-1,3-tiazol en lugar de 4-metil-2-(tributilestanil)iridina, y usando DMF en lugar de 1,4-dioxano. El compuesto resultante (68 mg) se disolvió en acetato de etilo (4 mi), seguido por la adición de solución de HCl/Et20 1N (0.2 mi) bajo enfriamiento con agua helada, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 2 horas. El precipitado resultante se recogió por filtración para dar el compuesto del título (65 mg) como un polvo blanco.
[MS (ESI) m/z 338.2 (M + H)+] Ejemplo 226 Hidrocloruro_ de_ (5-[2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-il]-1,3-tiazol-2-il)metanol A 2- (piridin-2-ilmetoxi)-4-(1,3-tiazol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina (84 mg) se agregó THF (2.6 mi) y se agregó solución de hexametildisilazida de litio/THF 1.1 M (0.71 mi) a la mezcla a -78°C, a continuación, la mezcla se agitó durante 0.5 horas. Después, DMF (0.06 mi) se agregó a la mezcla de reacción, y la mezcla se agitó adicionalmente durante 1 hora.
A la mezcla de reacción se agregó agua y acetato de etilo, y se sometió a extracción. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se disolvió en MeOH (2 mi) y NaBH4 (13 mg) se agregó a la mezcla, y después la mezcla se agitó durante 1 hora. A la mezcla de reacción se agregó agua y acetato de etilo, y se sometió a extracción. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar {5-[2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-il]-1,3-tiazol-2-il}metanol (19 mg) como un aceite incoloro.
El compuesto resultante (9 mg) se disolvió en acetato de etilo (2 mi), seguido por la adición de solución de HCl/Et20 1N (0.04 mi) y el precipitado resultante se recogió por filtración para dar el compuesto del título (4.3 mg) como un polvo blanco.
[MS (ESI) m/z 354.1 (M + H)+] Ejemplo 227 4-[2-(metoximetil)-1,3-tiazol-5-il]-2-(piridin-2-llmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina A {5- [2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-il]-1,3-tiazol-2-il}-metanol (10 mg) se agregaron THF (1 mi), NaH (dispersión al 60% en aceite, 3 mg), y Mel (0.0053 mi) secuencialmente bajo enfriamiento con agua helada, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (3 mg) como un aceite incoloro.
[MS (ESI) m/z 368.3 (M + H)+] Ejemplo 228 4-{2-[(propan-2-iloxi)metil]-1,3-tiazol-5-il)-2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina A {5- [2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-il]-1,3-tiazol-2-il}metanol (39 mg) se agregaron CH2CI2 (2 mi), tetrabromuro de carbono (43 mg), y PPI13 (35 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla de reacción se agregaron agua y acetato de etilo, y se sometió a extracción. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice. Al producto obtenido (aceite incoloro, 10 mg) se agregó 2-propanol (2 mi), seguido por la adición de NaH (dispersión al 60% en aceite, 4 mg) bajo enfriamiento con agua helada, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente de la mezcla de reacción se evaporó a presión reducida, y al residuo se agregaron agua y acetato de etilo, y se sometió a extracción. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (6 mg) como un aceite incoloro.
[MS (ESI) m/z 396.3 (M + H)+] Ejemplo 229 2-[2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-il]-1,3-tiazol-5-carbonitrilo El compuesto del título se preparó como un sólido blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 108 Paso 2 usando 2-bromo-1,3-tiazol-5-carbonitrilo en lugar de 3-bromo-2-fluoro-5-metilpiridina.
[MS (ESI) m/z 349.3 (M + H)+] Ejemplo 230 6-(2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-il)pirazin-2-ol A 4-(6-cloropirazin-2-il)-2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina (10 mg), hidróxido de potasio (5 mg), Pd2(dba)3 (1.3 mg) y t-Bu-X-Phos (2 mg) se agregaron 1,4-dioxano (0.5 mi) y agua (0.5 mi), y la mezcla se desgasificó, después se agitó bajo atmósfera de Ar a 100°C por 1 hora. Después de que la mezcla de reacción se dejó regresar a la temperatura ambiente, la mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró a través de Celita, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (10 mg) como un polvo blanco.
[MS (ESI) m/z 335.1 (M + H)+] Ejemplo 231 4-(l-0xidopirimidin-5-il)-2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina El compuesto del título se preparó como un sólido marrón pálido de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 108 Paso 2 usando 1-óxido 5-bromopirimidina en lugar de 3-bromo-2-fluoro-5-metilpiridina.
[MS (ESI) m/z 335.3 (M + H)+] Ejemplo 232 4-(piridin-3-il)-2-(piridin-2-ilmetoxi)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina Paso 1 Producción de 4-cloro-2-(piridin-2-ilmetoxi)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b] iridina El compuesto del título se preparó como un aceite amarillo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 Paso 1 utilizando 2,4-dicloro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina (ver, por ejemplo, Helvetica Chimica Acta, 1944, vol.27, p.1854-1858) en lugar de 2,4-dicloro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina.
[Valor Rf (placa de gel de sílice de TLC 6OF254, solvente de desarrollo: hexano:acetato de etilo = 2:1): 0.6] Paso 2 Producción de 2-(piridin-2-ilmetoxi) -4-(pirimidin-5-il-6,7,8, 9-tetrahidro-5H-ciclohepta [b]piridina A 4-cloro-2 -(piridin-2-ilmetoxi )-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta [b]piridina (18 mg), ácido piridin-3-ilborónico (15 mg), Pd (dppf)Cl2·CH2CI2 (10 mg) y carbonato de potasio (26 mg) se agregó 1, -dioxano/agua (3/1, 1 mi), y la mezcla se agitó a 100°C durante 4 horas. Después de que la mezcla de reacción se dejó regresar a la temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se filtró a través de Celita, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (5 mg) como un sólido blanco.
[MS (ESI) m/z 332.3 (M + H)+] Ejemplo 233 Hidrocloruro de 2-(piridin-2-ilmetoxi) -4- (pirimidin-5-il)-6 ,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta [b]piridina El compuesto del título se preparó como un polvo blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 12 usando 4-cloro-2-(piridin-2-ilmetoxi )-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta [b]piridina en lugar de 4-cloro-2- (piridin-2-ilmetoxi) -6,7-dihidro- 5H-ciclopenta (b]piridina.
[MS (ESI) m/z 333.0 (M + H)+] Ejemplo 234 Hidrocloruro de 4- (pirazin-2-il) -2- (piridin-2-ilmetoxi) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-ciclohepta [b] piridina A 4-cloro-2-(piridin-2-ilmetoxi)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]iridina (70 mg), 2-(tributilestanil)pirazina (166 mg) y Pd(PPh3)4 (55 mg) se agregó DMF (0.6 mi), y la mezcla se hizo reaccionar bajo irradiación de microondas a 180°C durante 30 minutos. Después de que la mezcla de reacción se dejó regresar a la temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se filtró a través de Celita, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar 4-(pirazin-2-il)-2-(piridin-2-ilnietoxi)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[blpiridina (94 mg).
[MS (ESI) m/z 333.2 (M + H)+] El compuesto resultante se disolvió en acetato de etilo (3.1 mi), seguido por la adición de solución de HCl/Et20 1N (0.078 mi) bajo enfriamiento con agua helada, después se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. El precipitado resultante se recogió por filtración para dar el compuesto del título (23 mg) como un polvo blanco.
Ejemplo 235 Hidrocloruro de 2-(piridin-2-ilmetoxi)-4-(pirimidin-5-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-7-ol Paso 1 Producción de 1-óxido de 4-cloro-2-(piridin-2-ilmetoxi)-6,7- dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina A 1-óxido 2,4-dicloro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina (1 g) y piridin-2-ilmetanol (0.521 ml) se agregaron DMF (10 ml) y NaH (60% de dispersión en aceite, 274 mg) en atmósfera de Ar bajo enfriamiento con agua helada, y la mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (1.28 g).
Paso 2 Producción de acetato de 4-cloro-2-(piridin-2-ilmetoxi)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-7-ilo A 1-óxido de 4-cloro-2-(piridin-2-ilmetoxi)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina (1.28 g) se agregó anhídrido acetico (15 ml), y la mezcla se agitó a 90°C durante 2 horas. Después de que la mezcla de reacción se dejó regresar a temperatura ambiente, el exceso de anhídrido acético se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se neutralizó con Et20 y solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y después se extrajo con Et2Ü. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (1.25 mg) como un aceite amarillo.
Paso 3 Producción de hidrocloruro de 2-(piridin-2-ilmetoxi)-4- (pirimidin-5-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta [b]piridin-7-ol 2-(piridin-2-ilmetoxi)-4-(pirimidin-5-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-7-ol (95 mg) fue preparado como un polvo blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 58 usando acetato de 4-cloro-2-(piridin-2-ilmetoxi)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-7-ilo en lugar de 4-cloro-2-(piridin-2-ilmetoxi)-6,7-dihidro-5H-ciclopent [b]piridina, y usando ácido pirimidin-5-ilborónico en lugar de ácido (3-fluorofenil)borónico. El compuesto resultante se disolvió en acetato de etilo (8 mi), seguido por la adición de solución de HCl/Et201N (0.3 mi), y después se agitó durante 0.5 horas. El precipitado resultante se recogió por filtración para dar el compuesto del título (93.4 mg) como un polvo blanco.
[MS (ESI) m/z 321.2 -(M + H)+] Ejemplo 236 2-(piridin-2-ilmetoxi)-4-(pirimidin-5-il)-5,6-dihidro-7H-ciclopenta[b]piridin-7-ona A 2-(piridin-2-ilmetoxi)-4-(pirimidin-5-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-7-ol (3 g) y 1,1,1-triacetoxi-l,1-dihidro-1,2-benciodoxol-3(1H)-ona (reactivo Dess-Martin, 4.37 g) se agregó CH2CI2 (100 mi), y la mezcla se agitó bajo atmósfera de Ar a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó cloroformo y solución de hidrógeno carbonato de sodio acuoso saturado a la mezcla de reacción, el precipitado resultante se separó por filtración, el filtrado se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (2.2 g) como un polvo amarillo pálido.
[MS (ESI) m/z 319.3 (M + H)+] Ejemplo 237 7-metilideno-2-(piridin-2-ilmetoxi)-4-(pirimidin-5-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina A bromuro de metiltrifenilfosfonio (281 mg) se agregaron THF (8 mi) y KO-t-Bu (90 mg) bajo enfriamiento con agua helada, y la mezcla se agitó bajo atmósfera de Ar durante 1 hora. Se agregó 2-(piridin-2-ilmetoxi)-4-(pirimidin-5-il)-5,6-dihidro-7H-ciclopenta [b]piridin-7-ona (50 mg) a la mezcla de reacción, y la mezcla se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla se agregaron agua y acetato de etilo, y se sometió a extracción. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (24 mg) como un polvo blanco.
[MS (ESI) m/z 317.3 (M + H)+] Ej emplo 238 7-metil-2-(piridin-2-ilmetoxi)-4-(pirimidin-5-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina Paso 1 Producción de 7-metil-4-(pirimidin-5-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-2-ol A 7-metilideno-2-(piridin-2-ilmetoxi)-4-(pirimidin-5-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina (24 mg) se agregaron metanol (4 mi) y complejo de etilendiamina de carbono activado con paladio (50 mg), y la mezcla se agitó bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla de reacción se filtró a través de Celita, y el solvente se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título (17 mg).
Paso 2 Producción de 7-metil-2-(piridin-2-ilmetoxi)-4-(pirimidin-5-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina A 7-metil-4-(pirimidin-5-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta [b]piridin-2-ol (17 mg) e hidrobromuro de 2-(bromometil)piridina (38 mg) se agregaron tolueno (10 mi) y carbonato de plata (21 mg), y la mezcla se agitó bajo atmósfera de Ar a 100°C durante 10 horas. Después de que la mezcla de reacción se dejó regresar a la temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se filtró a través de Celita, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (5 mg) como un polvo blanco.
[MS (ESI) m/z 319.3 (M + H)+] Ejemplo 239 7-etilideno-2 iridin-2-ilmetoxi)-4- -5-il)-6,7-dihidro-5H-ci penta[b]piridina THF (11 mi) se agregó a bromuro de etiltrifenilfosfonio (416 mg), seguido por la adición de n-butil-litio/THF 2.7 M (0.41 mi) bajo enfriamiento con agua helada, y la mezcla se agitó bajo atmósfera de Ar durante 1 hora. 2-(piridin-2-ilmetoxi)-4-(pirimidin-5-il)-5,6-dihidro-7H-ciclopenta[b]piridin-7-ona (70 mg) se agregó a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla se agregaron agua y acetato de etilo, y se sometió a extracción. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (63 mg) como un polvo blanco.
[MS (ESI) m/z 331.4 (M + H)+] Ejemplo 240 7-etil-2-(piridin-2-ilmetoxi)-4-(pirimidin-5-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina A 7-etilideno-2-(piridin-2-ilmetoxi)-4-(pirimidin-5-il)- 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina (63 mg) se agregaron metanol (4 mi) y complejo de etilendiamina de carbono activado con paladio (30 mg), y la mezcla se agitó bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante un día. Se agregó complejo de etilendiamina de carbono activado con paladio (30 mg) a la mezcla de reacción, y la mezcla se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante un día. La mezcla de reacción se filtró a través de Celita y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (6 mg) como un aceite incoloro.
[MS (ESI) m/z 333.4 (M + H)+] E emplo 241 Hidrocloruro de acetato de 2-(piridin-2-ilmetoxi)-4- (pirimidin-5-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-7-ilo Acetato de 2-(piridin-2-ilmetoxi)-4-(pirimidin-5-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-7-ilo (29 mg) se preparó como un aceite incoloro de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 58 usando 4-cloro-2-(piridin-2-ilmetoxi)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-7-ilo en lugar de 4-cloro-2- (piridin-2-ilmetoxi)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina y usando ácido pirimidin-5-ilborónico en lugar de ácido (3-fluorofenil)borónico.
[MS (ESI) m/z 363.1 (M + H)+] El compuesto resultante se disolvió en acetato de etilo (1 mi), seguido por la adición de solución de HCl/Et20 1N (0.08 mi), y la mezcla se agitó durante 0.5 horas. El precipitado resultante se recogió por filtración para dar el compuesto del título (10 mg) como un polvo blanco.
[MS (ESI) m/z 363.3 (M + H)+] E emplo 242 7-Metoxi-2-(piridin-2-ilmetoxi)-4-(pirimidin-5-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina El compuesto del título se preparó como un polvo blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 123 usando 2- (piridin-2-ilmetoxi)-4-(pirimidin-5-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-7-ol en lugar de {5-[2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-il]piridin-3-ilJmetanol.
[MS (ESI ) m/z 335.3 (M + H) +] Ejemplo 243 6,6-Dimetil-2-(piridin-2-ilmetoxi)-4-(pirimidin-5-il)-5,6-dihidro-7H-ciclopenta[b]piridin-7-ona A 2- (piridin-2-ilmetoxi)-4-(pirimidin-5-il)-5,6-dihidro-7H-ciclopenta[b]piridin-7-ona (100 mg) se agregó THF (31 mi), y solución de hexametildisilazida de litio/THF 1 M (0.75 mi) se agregó a la mezcla a -78°C, y la mezcla se agitó bajo atmósfera de Ar durante 1 hora. Después, Mel (0.11 mi) se agregó a la mezcla de reacción, y la mezcla se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción se agregaron agua y acetato de etilo, y se sometió a extracción. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (50 mg) como un aceite amarillo pálido.
[MS (ESI) m/z 347.4 (M + H)+] E emplo 244 6.6-Dimetil-2-(piridin-2-ilmetoxi)-4-(pirimidin-5-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina A 6,6-dimetil-2-(piridin-2-ilmetoxi)-4-(pirimidin-5-il)- 5.6-dihidro-7H-ciclopenta[b]piridin-7-ona (90 mg) se agregaron etilenglicol (5 mi), monohidrato de hidrazina (30 mg) e hidróxido de potasio (29 mg), y después la mezcla se agitó bajo atmósfera de Ar a 120°C durante 2 horas. El hidróxido de potasio (100 mg) se agregó a la mezcla de reacción, y la mezcla se agitó adicionalmente a 150°C durante 5 horas. A la mezcla de reacción se agregaron agua y acetato de etilo, y se sometió a extracción. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (33 mg) como un polvo blanco.
[MS (ESI) m/z 333 .4 (M + H) +] Ejemplo 245 3-({[4-(piridin-3-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b] -2-i1]oxi}meti1)benzon trilo Paso 1 Producción de 4-cloro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-2-ol A N,N-dimetilanilina (12.68 g) se agregó cloruro de fosforilo (5.263 mi), y después 6 ,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina-2,4-diol (ver, por ejemplo. Helvética Chimica Acta, 1945, vol.28, p.1684-1690) (5 g) en porciones y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó una solución de hidróxido de sodio 5N gota a gota bajo enfriamiento con agua, y el precipitado resultante se recogió por filtración para dar el compuesto del título (3.31 g) como un sólido blanco.
Paso 2 Producción de 3-{[(4-cloro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-2-il)oxi]metil}benzonitrilo A 4-cloro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-2-ol (500 mg), 3-(bromometil)benzonitrilo (867 mg) y carbonato de plata (813 mg) se agregó CPME (17 mi), y después la mezcla se agitó bajo atmósfera de Ar a 100°C durante 4 horas. Después de que la mezcla de reacción se dejó regresar a la temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se filtró a través de Celita, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (960 mg) como un aceite incoloro.
Paso 3 Producción de 3-({[4-(piridin-3-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-2-il]oxi}metil)benzonitrilo A 3-{[(4-cloro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-2-il)oxi]etil }benzonitrilo (43 mg), ácido piridin-3-ilborónico (18 mg), Pd(dtbpf)Cl2 (3 mg) y carbonato de potasio (44 mg) se agregó 1,4-dioxano/agua (3/1, 1 mi), y la mezcla se agitó a 100°C durante 2 horas. Después de que la mezcla de reacción se dejó regresar a la temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se filtró a través de Celita, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (25 mg) como un polvo blanco.
[MS (ESI) m/z 328.6 (M + H)+] Ejemplo 246 5-{2-[(3,5-Difluoropiridin-2-il)metoxi]-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il)piridina-2-carbonitrilo A 5-(2-cloro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il)piridina-2-carbonitrilo (47 mg), (3,5-difluoro-2-il)metanol (32 mg), Pd2(dba)3-CHCl3 (11 mg), carbonato de cesio (180 mg) y t-Bu-X-Phos (19 mg) se agregó tolueno (1 mi), y la mezcla se desgasificó, a continuación se agitó bajo en atmósfera de Ar 100°C durante 4 horas. Después de que la mezcla de reacción se dejó regresar a la temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se filtró a través de Celita, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se disolvió en CH2CI2 (2 mi), y se agregó Et3N (0.1 mi) y TFAA (0.05 mi) bajo enfriamiento con agua helada, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 2 horas. A la mezcla de reacción se agregó acetato de etilo y solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y se sometió a extracción. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice y mediante cromatografía de permeación en gel preparativa de recielaje (Japan Analytical Industry, Co. Ltd., LC-9201) para dar el compuesto del título (27 mg) como un aceite incoloro.
[MS (ESI) m/z 365.3 (M + H)+] E emplo 247 4-[((4-[5-(Hidroximetil)piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-2-il)oxi)metil]benzonitrilo Paso 1 Producción de 4-{[(4-cloro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-2-il)oxi]metil}benzonitrilo A 4-cloro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-2-ol (200 mg), 4-(bromometil)benzonitrilo (300 mg), y carbonato de plata (325 mg) se agregó tolueno (10 mi), y la mezcla se agitó a 100°C durante 2 horas. Después de que la mezcla de reacción se dejó regresar a la temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se filtró a través de Celita, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (343 mg) como un sólido blanco. Paso 2 Producción de 4-[({4-[5-(hidroximetil)piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-2-il}oxi)metil]benzonitrilo A 4-{[(4-cloro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-2-il)oxi]metil}benzonitrilo (25 mg), [5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-il]metanol (31 mg) se agregaron Pd(dtbpf)Cl2 (3 mg) y carbonato de potasio (36 mg) 1,4-dioxano/agua (4/1, 1 mi), y la mezcla se desgasificó, a continuación se agitó bajo atmósfera de Ar a 100°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el con uesto del título (19 mg) como un sólido blanco.
[MS (ESI) m/z 358.3 (M + H)+] Ejemplo 248 (5-{2-[(4-fluorobencil)oxi]-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[bjpiridin- 4-il}piridin-3-il)metanol Paso 1 Producción de 4-cloro-2-[(4-fluorobencil)oxi]-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina El compuesto del título se preparó como un sólido blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 247 Paso 1 usando 1-(bromometil )-4-fluorobenceno en lugar de 4-(bromometil) benzonitrilo . Paso 2 Producción de 5-{2 -[(4-fluorobenci 1)oxi]- 6,7-dihidro-5H-c iclopent a [b]piridin-4-il}piridin-3-il) metanol El compuesto del título se preparó como un sólido blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 247 Paso 2 usando 4-cloro-2 -[(4-fluorobencil )oxi]-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [b]piridina en lugar de 4-{ [(4-cloro- 6,7-dihidro-5H- ciclopent a [b]piridin-2-il )oxi]met ilJbenzonitril [MS (ESI) m/z 351.3 (M + H)+] Ejemplo 249 (5-{2- [(3-fluorobenci 1)oxi ]-6,7-dihidro- 5H-ciclopenta[b]piridin-4-il}piridin-3-il) met anol Paso 1 Producción de 4-cloro-2- [(3-fluorobencil) oxi] -6,7-dihidro-5H-cic lopent a [b]piridina El compuesto del título se preparó como un sólido blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 247 Paso 1 usando 1- (bromómet i1)-3-fluorobenceno en lugar de 4-(bromometil )benzonitrilo .
Paso 2 Producción de (5-{2-[(3-fluorobencil)oxi]-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il}piridin-3-il)metanol El compuesto del título se preparó como un sólido blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 247 Paso 2 usando 4-cloro-2-[(3-fluorobencil)oxi]-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina en lugar de 4-{[(4-cloro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-2-il)oxi]metil}benzonitrilo [MS (ESI) m/z 351.3 (M + H)+] Ejemplo 250 6-({[4-(5-Fluoropiridin-3-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-2-il]oxijmetil)piridina-3-carbonitrilo Paso 1 Producción de 6-{[(4-cloro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta [b]piridin-2-il)oxi]metil}piridina-3-carbonitrilo El compuesto del título se preparó como un polvo amarillo pálido de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 247 Paso 1 usando 6-(bromometil)piridina-3-carbonitrilo en lugar de 4-(bromometil)benzonitrilo.
Paso 2 Producción de 6-({[4-(5-fluoropiridin-3-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta [b]piridin-2-il]oxi}metil)piridina-3-carbonitrilo El compuesto del título se preparó como un polvo blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 247 Paso 2 2 uussaannddoo 6-{[(4-cloro-6,7-dihidro-5H- ciclopenta [b] piridin-2 -il) oxi] metil}piridina-3 -carbonitrilo en lugar de 4 - { [ (4 -cloro-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [b] iridin-2 -il) oxi] metil}benzonitrilo, y usando 3 -f luoro-5- (4 , 4 , 5 , 5 -tetrametil-1 , 3 , 2 -dioxaborolan-2 -iD piridina en lugar de [5- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- l , 3 , 2 -dioxaborolan-2 -il) iridin-3 - il] metanol [MS (ESI ) m/z 347 .3 (M + H) +] Ej emplo 251 3-({ [4-(2-Fluoropiridin-4-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta [b] iridin-2-il]oxijmetil)benzonitrilo El compuesto del título se preparó como un aceite incoloro de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 245 Paso 3 usando 2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina en vez ácido piridin-3-ilborónico.
[MS (ESI) m/z 346.3 (M + H)+] Ejemplo 252 6- ({[4-(2-Fluoropiridin-4-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta [b]piridin-2-il]oxijmetil)piridina-3-carbonitrilo El compuesto del título se preparó como un polvo blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 250 Paso 2 usando 2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina en lugar de 3-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina.
[MS (ESI) m/z 347.3 (M + H)+] Ejemplo 253 3-[({4-[5-(Hidroximetil)piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-2-il}oxi)metil]benzonitrilo El compuesto del título se preparó como un sólido blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 247 Paso 2 usando 3-{[(4-cloro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-2-il)oxi]metil}benzonitrilo en lugar de 4-{[(4-cloro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-2-il)oxi]metilJbenzonitrilo.
[MS (ESI) m/z 358.4 (M + H) +] Ejemplo 254 Hidrocloruro de 6- ( { [4- (pirimidin-5-il) -6, 7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-2-il]oxijmetil)piridina-3-carbonitrilo 6-({[4-(pirimidin-5-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-2-il]oxi}metil)piridina-3-carbonitrilo se preparó como un sólido amarillo pálido (54 mg) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 11 Paso 2 usando 6-(hidroximetil)piridina-3-carbonitrilo en lugar de alcohol bencílico, y usando carbonato de cesio en lugar de NaO-t-Bu. El compuesto resultante se disolvió en acetato de etilo (10 mi), seguido por la adición de solución de HCl/EtzO 1N (0.164 mi) bajo enfriamiento con agua helada, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 0.5 horas. El precipitado resultante se recogió por filtración para dar el compuesto del título (44 mg) como un polvo blanco.
[MS (ESI) m/z 330.4 (M + H)+] Análisis elemental como C19H15N5O · HCl + O .2H2O Calculado (%) C:61.77; H: 4.48; N: 18.96 Encontrado (%) C: 61.59; H:4.30; N: 18.70 Ejemplo 255 2-[(3,6-difluoro-2-il)metoxi]-4-(pirimidin-5-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina El compuesto del título se preparó como un polvo amarillo pálido de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 11 Paso 2 usando (3,6-difluoro-2-il)metanol en lugar de alcohol bencílico, y usando Pd2(dba)3 en lugar de Pd2(dba)3-CHCl3, y usando carbonato de cesio en lugar de NaO-t-Bu.
[MS (ESI) m/z 341.3 (M + H)+] Ejemplo 256 2- [(2-metilpiridin-4-il)metoxi]-4-(pirimidin-5-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina El compuesto del título se preparó como un polvo blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 11 Paso 2 usando (2-metilpiridin-4-il)metanol en lugar de alcohol bencílico, y usando Pd2(dba)3 en lugar de Pd2(dba)3 CHCI3.
[MS (ESI) m/z 319.5 (M + H)+] Ejemplo 257 2- [(4-fluorobencil)oxi]-4-(pirimidin-5-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta [b]piridina El compuesto del título se preparó como un sólido amarillo pálido de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 11 Paso 2 usando (4-fluorofenil)metanol en lugar de alcohol bencílico, y usando Pd2(dba)3 en lugar de Pd2(dba)3-CHCl3, y usando fosfato de potasio en lugar de NaO-t-Bu.
[MS (ESI) m/z 322.2 (M + H)+] Ejemplo 258 4-({[4-(pirimidin-5-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-2-il]oxi}etil) benzonitrilo El compuesto del título se preparó como un sólido crema de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 247 Paso 2 usando ácido pirimidin-5-ilborónico en lugar de [5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-il]metanol.
[MS (ESI) m/z 329.4 (M + H)+] Ejemplo 259 Hidrocloruro de 5-[2-(piridin-2-ilmetoxi)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il3pirimidin-2-amina Paso 1 Producción de 4-(2-fluoropirimidin-5-il)-2-(piridin-2-ilmetoxi)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina A 2-(piridin-2-ilmetoxi)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-ilo (83 mg) , 2-fluoro-5- (trimetilestannanil)pirimidina (69 mg) y Pd(PPh3)4 (38 mg) se agregó NMP (2 mi), y la mezcla se agitó a 100°C durante 4 horas. Después de que la mezcla de reacción se dejó regresar a la temperatura ambiente, la mezcla se extrajo con agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, a su vez, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (53 mg) como un sólido blanco.
Paso 2 Producción de hidrocloruro de 5-[2-(piridin-2-ilmetoxi)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il]pirimidin-2-amina A 4-(2-fluoropirimidin-5-il)-2-(piridin-2-ilmetoxi)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina (20 mg) se agregó una solución de amoníaco/metanol concentrada (1 mi), y después la mezcla se agitó a 50°C durante 3 horas. Después de que la mezcla de reacción se dejó regresar a la temperatura ambiente, el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice y mediante cromatografía de permeación de gel preparativa de reciclaje (Japan Analytical Industry, Co. Ltd., LC-9201) para dar 5-[2-(piridin-2-ilmetoxi)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il]pirimidin-2-amina (8 mg) como un polvo blanco.
[MS (ESI) m/z 320.3 (M + H)+] El compuesto resultante se disolvió en acetato de etilo, seguido por la adición de solución de HCl/Et20 1N (0.164 mi) bajo enfriamiento con agua helada, y el precipitado resultante se recogió por filtración para dar el compuesto del título (5 mg) como un polvo blanco.
[MS (ESI) m/z 320.3 (M + H)+] Ejemplo 260 2-[(4-fluorobencil)oxi]-4-(2-metilpirimidin-5-il)-6,7-dihidro- 5H-ciclopenta[b]piridina A 2 -cloro-4-(2-metilpirimidin-5- il)-6,7 dihidro-5H-ciclopenta [b]piridina (50 mg), (4-fluorofenil)metanol (51 mi), t-Bu-X-Phos (21 mg), Pd2(dba)3 (19 mg) y NaO-t-Bu (39 mg) se agregó tolueno (2 i), y la mezcla se desgasificó, a continuación se agitó bajo atmósfera de Ar a 100°C durante 6 horas. Después de que el solvente de la mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (21 mg) como un polvo blanco.
[MS (ESI) m/z 336.3 (M + H)+] Ejemplo 261 4-({ [4-(2-metilpirimidin-5-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b] iridin-2-il]oxijmetil)benzonitrilo El compuesto del título se preparó como un sólido blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 260 usando 4- (hidroximetil)benzonitrilo en lugar de (4-fluorofenil)metanol.
[MS (ESI ) m/z 343 .3 (M + H) +] Ejemplo 262 2-[(2-Metilpiridin-4-il)metoxi]-4-(2-metilpirimidin-5-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina El compuesto del título se preparó como un aceite amarillo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 260 usando (2-metilpiridin-4-il)metanol en lugar de (4-fluorofenil)metanol.
[MS (ESI) m/z 333.6 (M + H)+] Ejemplo 263 5-{2-[(3-fluorobencil)oxi]-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il)pirimidin-2-amina El compuesto del título se preparó como un sólido blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 249 Paso 2 usando 5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidin-2-amina en lugar de [5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-il]metanol.
[MS (ESI) m/z 337.3 (M + H)+] Ejemplo 264 4-({[4-(2-aminopirimidin-5-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-2-il]oxijmetil)benzonitrilo El compuesto del título se preparó como un sólido blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 247 Paso 2 usando 5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidin-2-amina en lugar de [5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-il]metanol.
[MS (ESI ) m/z 344 .3 (M + H) +] Ejemplo 265 3- ( { [4- (2-aminopirimidin-5-il) -6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-2-il]oxi}metil)benzonitrilo El compuesto del título se preparó como un sólido blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 245 Paso 3 usando 5-( ,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidin-2-amina en lugar de ácido piridin-3-ilborónico.
[MS (ESI) m/z 344.4 (M + H)+] Ejemplo 266 2- [ (3-Fluorobencil) oxi] -4 - (2-metilpirimidin-5-il) -6 , 7-dihidro- 5H-ciclopenta[b]piridina El compuesto del título se preparó como un polvo blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 260 usando (3-fluorofenil)metanol en lugar de (4-fluorofenil)metanol.
[MS (ESI) m/z 336.3 (M + H)+] Ejemplo 267 2-({[4-(2-Metilpirimidin-5-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b3piridin-2-il]oxi}metil)-1,3-oxazol-4-carbonitrilo Paso 1 Producción de [(4-cloro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-2-il)oxi]acetato de etilo El compuesto del título se preparó como un sólido blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 247 Paso 1 usando acetato de bromoetilo en lugar de 4-(bromometil) benzonitrilo.
Paso 2 Producción de ácido [(4-cloro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-2-il)oxi]acético [(4-cloro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-2-il)oxi]acetato de etilo se disolvió en etanol (4 mi) y agua (4 mi), seguido por la adición de solución de hidróxido de sodio, y la mezcla se agitó a 50°C durante 3 horas. Después de que la mezcla de reacción se dejó regresar a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se hizo ácido débil con ácido clorhídrico, y después a la mezcla se agregaron agua y acetato de etilo, y se sometió a extracción. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (203 mg) como un sólido blanco.
Paso 3 Producción N-{[(4-cloro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-2-il)oxi]acetil}serinato de metilo A ácido [(4-cloro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-2-il)oxi]acético (200 mg), hidrocloruro de metil éster de DL-serina (205 mg), HOBt (118 mg) y trietilamina (0.184 mi) se agregó CH2CI2 (8 mi), seguido por la adición de l-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (204 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se agregaron agua y acetato de etilo, y se sometió a extracción. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (242 mg) como un sólido blanco.
Paso 4 Producción de 2-{[(4-cloro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-2-il)oxi]metil}-4,5-dihidro-l,3-oxazol-4-carboxilato de metilo A N-{[(4-cloro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-2-il)oxi]acetil}serinato de metilo (240 mg) se agregó CH2Cl2 (6 mi), y la mezcla de reacción se desgasificó, se enfrió a -78°C, seguido por la adición de trifluoruro de N,N-dietilaminoazufre (176 mg) bajo atmósfera de Ar, después la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. A la mezcla de reacción se agregó carbonato de potasio (151 mg), la mezcla se dejó calentar gradualmente hasta temperatura ambiente, después se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla resultante se agregó agua y acetato de etilo, y se sometió a extracción. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (147 mg) como un aceite amarillo pálido.
Paso 5 Producción de 2-{[(4-cloro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-2-il)oxi]etil }-1,3-oxazol-4-carboxilato de metilo A 2-{[(4-cloro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-2-il)oxi]metil}-4,5-dihidro-l,3-oxazol-4-carboxilato de metilo (140 mg) se agregó CH2CI2 (4 mi), seguido por la adición de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno (205 mg) y bromotriclorometano (116 mg) y la mezcla se agitó durante 2 horas bajo enfriamiento con agua helada. Se agregó solución acuosa de sulfito de sodio a la mezcla de reacción, y a la mezcla de reacción se agregaron agua y acetato de etilo, y se sometió a extracción. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (72 mg) como un sólido blanco.
Paso 6 Producción de ácido 2-{[(4-cloro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-2-il)oxi]metil}-1,3-oxazol-4-carboxílico El compuesto del título se preparó como un sólido blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 267 Paso 2 usando 2-{[(4-cloro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-2-il)oxi]metil}-1,3-oxazol-4-carboxilato de metilo en lugar de [(4-cloro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-2-il)oxi]acetato de etilo.
Paso 7 Producción de 2-{[(4-cloro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-2-il)oxi]metil}-1,3-oxazol-4-carboxamida El compuesto del título se preparó como un sólido blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 267 Paso 3 usando 2-{[(4-cloro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-2-il)oxi]etil }-1,3-oxazol-4-carboxílico en lugar de ácido [(4-cloro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-2-il)oxi]acético, y usando cloruro de amonio en lugar de metil éster de hidrocloruro de DL-serina. Paso 8 Producción de 2-{[(4-cloro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-2-il)oxi]metil}-1,3-oxazol-4-carbonitrilo 2-{[(4-cloro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-2-il)oxi]metil}-1,3-oxazol-4-carboxamida (35 mg) se agregó CH2CI2 (4 mi), seguido por la adición de trietilamina (0.066 i) y TFAA (0.022 mi) bajo enfriamiento con agua helada, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. A la mezcla de reacción se agregaron agua y acetato de etilo, y se sometió a extracción. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (29 mg) como un sólido blanco.
Paso 9 Producción de 2-({[4-(2-metilpirimidin-5-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta [b]piridin-2-il]oxijmetil)-1,3-oxazol-4-carbonitrilo El compuesto del título se preparó como un sólido blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 247 Paso 2 usando 2-{[(4-cloro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-2-il)oxi]metil}-1,3-oxazol-4-carbonitrilo en lugar de 4-{[(4-cloro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-2-il)oxi]metil}benzonitrilo, y usando 2-etil-5- (4, ,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidina en lugar de [5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)]piridin-3-il]metanol [MS (ESI) m/z 334.4 (M + H)+] E emplo 268 Hidrocloruro de {6- [2- (piridin-2-ilmetoxi) -6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [b] piridin-4-il] pirazin-2-il}metanol A 2- (piridin-2- ilmetoxi) -4- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) -6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [b] piridina (100 mg), (6-cloropirazin-2-il)metanol (49 mg), Pc (dba)3 (13 mg) y S-Phos (23 mg) se agregó 1,4-dioxano/agua (3/1, 4 mi), y la mezcla se desgasificó, a continuación se agitó bajo atmósfera de Ar a 100°C durante 2 horas. Después de que la mezcla de reacción se dejó regresar a la temperatura ambiente, a la mezcla se agregó agua y acetato de etilo, y se sometió a extracción. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice y mediante cromatografía de permeación en gel preparativa de recielaje (Japan Analytical Industry, Co. Ltd., LC-9201) para dar {6-[2-(piridin-2-ilmetoxi)-6,7dihidro-5H-ciclopenta [b]piridin-4-il]pirazin-2-ilJmetanol (63 mg) como un polvo blanco. El compuesto resultante se disolvió en acetato de etilo (5 mi), seguido por la adición de solución de HCl/Et20 1N (0.21 mi) bajo enfriamiento con agua helada, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 0.5 horas. El precipitado resultante se recogió por filtración para dar el compuesto del título (53 mg) como un polvo blanco.
[MS (ESI) m/z 335.3 (M + H) +] Análisis elemental como C19H18 4O2 -HC1+0.1H2O Calculado (%) C: 61.24 ; H : 5.19 ; N: 15.04 Encontrado (%) C: 61.24 ; H: 4.98 ; N: 15.07 Ejemplo 269 (6-{2-[(5-Fluoropiridin-2-il)metoxi]-6,7-dihidro-5H-ciclopenta [b] iridin-4-il}pirazin-2-il)metanol Paso 1 Producción de 4-cloro-2-[(5-fluoropiridin-2-il)metoxi]-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b] iridina El compuesto del título se preparó como un polvo blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 44 Paso 2 usando (5-fluoropiridin-2-il)metanol en lugar de (3,5-difluoro-2-il) metanol.
Paso 2 Producción de 2-[(5-fluoropiridin-2-il)metoxi]-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-ol El compuesto del título se preparó como un polvo marrón pálido de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 44 Paso 3 usando 4-cloro-2-[(5-fluoropiridin-2-il)metoxi]-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina en lugar de 4-cloro-2-[(3,5-difluoro-2-il)metoxi]-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina. Paso 3 Producción de trifluorometanosulfonato de 2-[(5-fluoropiridin-2-il)metoxi]-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-ilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 44 Paso 4 utilizando 2- [(5-fluoropiridin-2-il)metoxi]-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b] iridin-4-ol en lugar de 2-[(3,5-difluoropiridin- 2-il) metoxi] -6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [b] piridin-4-ol .
Paso 4 Producción de 2 -[(5-fluoropiridin- 2-il)metoxi ]-4- (4,4 ,5,5-tetrametil -1,3,2-dioxaborol n-2-il )-6,7-dihidro-5H-ciclopenta [b]piridina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 5 Paso 1 usando trifluorometanosulf onato de 2 -[(5-fluoropiridin- 2-illmetoxi] -6,7-dihidro- 5H-ciclopenta [b] iridin-4-ilo en lugar de trif luorometanosulf onato de 2- (piridin-2-ilmetoxi) -6,7-dihidro-5H-ciclopenta [b]piridin-4-ilo.
Paso 5 Producción de (6-{2- [(5-fluoropiridin-2 -i1)metoxi ]-6,7-dihidro- 5H-ciclopenta [b]piridin-4-il}pirazin-2-il)metanol A 2-[(5-fluoropiridin-2 -il )metoxi]-4- (4,4,5,5-tetramet il-1,3,2-dioxaborolan- 2 -il)-6,7-dihidro- 5H-ciclopenta [b]piridina (37 mg), (6-cloropirazin-2 -il metanol (16 mg), Pd (dppf)Cl2·CH2CI2 (8 mg) y carbonato de potasio (42 mg) se agregó 1,4-dioxano/agua (3/1, 1 mi), y la mezcla de reacción se desgasificó, a continuación se agitó bajo atmósfera de Ar a 80°C durante 3 horas. Después de que la mezcla de reacción se dejó regresar a la temperatura ambiente, a la mezcla se agregaron agua y acetato de etilo, y se sometió a extracción. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (22 mg) como un sólido blanco.
[MS (ESI) m/z 353.1 (M + H)+] Ejemplo 270 3- [({4-[6-(Hidroximetil )pirazin-2-il] -6,7-dihidro- 5H-ciclopenta [b]piridin-2-il}oxi)met il]benzonitri lo Paso 1 Producción de [6- (2-cloro-6,7-dihidro- 5H-ciclopenta [b]piridin-4-il)pirazin-2-il] metanol El compuesto del título se preparó como un sólido blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 9 Paso 5 usando (6-cloropirazin-2-il)metanol en lugar de 5-bromopiridina-2-carbonitrilo .
Paso 2 Producción de 4- [6-({[terc-butil (dimetil)silil]oxi}metil)pirazin-2-il] -2-cloro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta [b]piridina El compuesto del título se preparó como un polvo blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 161 Paso 1 usando [6- (2-cloro-6,7-dihidro- 5H-ciclopenta [b]piridin-4-il)pirazin-2-il] metanol en lugar de (6-bromopiridin-2-il) metanol.
Paso 3 Producción de 3- [ ( {4- [6- ( { [terc-butil (dimetil) silil] oxijmetil) pirazin-2-il] -6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [b] piridin-2-il }oxi) metil] benzonitrilo A 4-[6-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)pirazin-2-il]-2-cloro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta [b]piridina (30 mg), 3-(hidroximetil)benzonitrilo (16 mg), t-Bu-X-Phos (7 mg), Pd2(dba)3 (4 mg) y NaO-t-Bu (15 mg) se agregó 1,4-dioxano (1 mi), y la mezcla se desgasificó, a continuación se agitó bajo atmósfera de Ar a 100°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (15 mg) como un aceite incoloro.
Paso 4 Producción de 3-[({4-[6-(hidroximetil)pirazin-2-il]-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-2-il}oxi)metil]benzonitrilo 3-[({4-[6-({[terc-butil(dimetil)silil]oxijmetil)pirazin-2-il]-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-2-il}oxi)metil]benzonitrilo (15 mg) se disolvió en THF (0.5 mi), seguido por la adición de solución de TBAF/THF 1.0 M (0.05 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (10 mg) como un sólido blanco.
[MS (ESI) m/z 359.3 (M + H)+] 4-(Piridazin-3-il)-2-(piridin-2-ilmetoxi)-6,7-dihidro-5H-ciclopentaLbJpiridina El compuesto del título se preparó como un polvo blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 5 Paso 2 utilizando trifluorometanosulfonato de piridazin-3-ilo (ver, por ejemplo, Tetrahedron, 2009, 65, 8969 hasta 8980) en lugar de 5-bromopiridin-3-ol.
[MS (ESI) m/z 305.3 (M + H)+] Ejemplo 272 2-[(3-Fluoropiridin-2-il)metoxi]-4-(piridazin-3-il)-6,7-dihidro- 5H-ciclopenta[b]piridina Paso 1 Producción de 2- [(3-fluoropiridin-2-il)metoxi]-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina El compuesto del título se preparó como un aceite amarillo pálido de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 5 Paso 1 usando 4-cloro-2-[(3-fluoropiridin-2-il)metoxi]-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina en lugar de trifluorometanosulfonato de 2-(piridin-2-ilmetoxi)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-ilo, y usando PdCl2(PCy3)2 en lugar de Pd (dppf)Cl2·CH2CI2.
Paso 2 Producción de 2-[(3-fluoropiridin-2-il)metoxi]-4-(piridazin-3- il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina El compuesto del título se preparó como un polvo blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 271 usando 2- [(3-fluoropiridin-2-il)metoxi]-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta tb]piridina en lugar de 2-(piridin-2-ilmetoxi)-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) -6,7-dihidro-5H-ciclopenta [b]piridina [MS (ESI) m/z 323.0 (M + H)+] Ejemplo 273 4-({ [4-(Piridazin-3-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta [b]piridin-2-il]oxijmetil)benzonitrilo Paso 1 Producción de 2-cloro-4- (piridazin-3-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta [b]piridina El compuesto del título se preparó como un sólido blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 9 Paso 5 usando trifluorometanosulf onato de piridazin-3-ilo (ver, por ejemplo, Tetrahedron, 2009, vol. 65, p. 8969 a 8980) en lugar de 5-bromopiridina-2-carbonitrilo, y usando THF/agua (3/1) en lugar de 1,4-dioxano/agua (3/1) Paso 2 Producción de .4-({[4-(piridazin-3-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta [b]piridin-2-il]oxi}metil)benzonitrilo El compuesto del título se preparó como un polvo blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 261 usando 2-cloro-4-(piridazin-3-il)-6,7-dihidro- 5H-ciclopenta [b]piridina en lugar de 2-cloro-4- (2-metilpirimidin-5-il) -6,7-dihidro-5H-ciclopenta [b]piridina, y usando Pd2(dba)3·CHCl3 en lugar de Pd2(dba)3-[MS (ESI) m/z 329.6 (M + H)+] Ejemplo 274 6- ({[4-(l-Metil-1H-pirazol-5-il)-6,7 -dihidro-5H-ciclopenta [b]piridin-2-il]oxijmetil)piridina-3-carbonitrilo El compuesto del título se preparó como un polvo blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 250 Paso 2 usando l-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) -lH-pirazol en lugar de 3-fluoro- 5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2 -il)piridina.
[MS (ESI) m/z 332.3 (M + H)+] Ejemplo 275 6- ({[4-(Piridazin-3-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta [b]piridin-2-il]oxi}metil)piridina-3-carbonitrilo El compuesto del título se preparó como un polvo blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 273 Paso 2 usando 6-(hidroximetil)piridina-3-carbonitrilo en lugar de 4-(hidroximetil)benzonitrilo.
[MS (ESI) m/z 330.3 (M + H)+] o 276 6- [ ( {4- [5- (Hidroximetil) piridin-3-il] -5 , 6, 7 , 8-tet rahidroquinol in- 2 -il}oxi) metil] piridina-3-carbonitrilo Paso 1 Producción de 6-{[(4-cloro-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-il) oxi]metil}piridina-3-carbonitrilo El compuesto del título se preparó como un sólido blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 250 Paso 1 usando 4-cloro-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-ol en lugar de 4-cloro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-2-ol.
Paso 2 Producción de 6-[({4-[5-(hidroximetil)piridin-3-il]-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-il}oxi)metil]piridina-3-carbonitrilo El compuesto del título se preparó como un sólido blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 247 Paso 2 usando 6-{[(4-cloro-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-il)oxi]metil}piridina-3-carbonitrilo en lugar de 4-{[(4-cloro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-2-il)oxi]etil }benzonitrilo [MS (ESI) m/z 373.5 (M + H)+] Ejemplo 277 2-[(3,5-Difluoropiridin-2-il)metoxi]-4-(pirimidin-5-il)- 5,6,7,8-tetrahidroquinolina El compuesto del título se preparó como un polvo amarillo pálido de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 150 usando (3 , 5-dif luoro-2-il) metanol en lugar de 6- (hidroximetil) piridina-3-carbonitrilo .
[MS (ESI ) m/z 355 .4 (M + H) +] Ej emplo 278 4- ( { [4- (pirimidin-5-il) -5 , 6 , 7 , 8- in-2-il]oxi}metil)benzonitrilo A 2-cloro-4-(pirimidin-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina (50 mg), 4-(hidroximetil)benzonitrilo (54 mi), Pd2(dba)3 (19 mg), t-Bu-X-Phos (21 mg) y NaO-t-Bu (39 mg) se agregó tolueno (2 mi). La mezcla se desgasificó, a continuación se agitó bajo atmósfera de Ar a 100°C durante 3 horas. Después de que la mezcla de reacción se dejó regresar a la temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se filtró, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice y mediante cromatografía de permeación en gel preparativa de recielaje (Japan Analytical Industry, Co. Ltd., LC-9201) para dar el compuesto del título (16 mg) como un polvo crema.
[MS (ESI) m/z 343.3 (M + H)+] Ejemplo 279 3-(([4-(pirimidin-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-il]oxi}metil)benzonitrilo El compuesto del título se preparó como un polvo blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 278 usando 3-(hidroximetil)benzonitrilo en lugar de 4- (hidroximetil)benzonitrilo.
[MS (ESI) m/z 343.0 (M + H)+] Ejemplo 280 2-[(4-Fluorobencil)oxi]-4-(pirimidin-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina El compuesto del título se preparó como un sólido crema de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 278 usando (4-fluorofenil)metanol en lugar de 4- (hidroximetil)benzonitrilo.
[MS (ESI) m/z 336 .3 (M + H) +] Ejemplo 281 2-[(3-fluorobencil)oxi]-4-(pirimidin-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina El compuesto del título se preparó como un sólido blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 278 usando (3-fluorofenil)metanol en lugar de 4- (hidroximetil)benzonitrilo.
[MS (ESI) m/z 336 .3 (M + H) +] Ejemplo 282 4-({[4-(pirimidin-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-il]oxi)metil)piridina-2-carbonitrilo Paso 1 Producción de 4-{[(4-cloro-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-il)oxi]metil}piridina-2-carbonitrilo El compuesto del título se preparó como un sólido púrpura pálido de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 276 Paso 1 usando 4-(bromometil)piridina-2-carbonitrilo en lugar de 6-(bromometil)piridina-3-carbonitrilo.
Paso 2 Producción de 4-({[4-(pirimidin-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-il]oxijmetil) iridina-2-carbonitrilo El compuesto del título se preparó como un polvo amarillo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 258 usando 4-{[(4-cloro-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-il)oxi]metil} piridina-2-carbonitrilo en lugar de 4-{[(4-cloro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-2-il)oxi]metil}benzonitrilo.
[MS (ESI) m/z 344.4 (M + H)+] Ejemplo 283 Hidrocloruro de 5-{2-[(6-Fluoropiridin-2-il)metoxi]5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-iljpirimidin-2-amina Paso 1 Producción de 2-[(6-fluoropiridin-2-il)metoxi]-4-[(4-metoxibencil)oxi]-5,6,7,8-tetrahidroquinolina El compuesto del título se preparó como un sólido amarillo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 278 usando 2-cloro-4- [(4-metoxibencil)oxi]-5,6,7,8-tetrahidroquinolina en lugar de 2-cloro-4- (pirimidin-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina y usando (6-fluoropiridin-2 -il)metanol en lugar de 4- (hidroximetil)benzonitrilo.
Paso 2 Producción de 2-[(6-fluoropiridin-2-il)metoxi]-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-ol El compuesto del título se preparó como un polvo blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 191 Paso 3 usando 2-[(6-fluoropiridin-2-il)metoxi]-4-[(4-metoxibencil)oxi]-5,6,7,8-tetrahidroquinolina en lugar de 2-t(3-fluoropiridin-2-il)metoxi]-4-[(4-metoxibencil)oxi]-5,6,7,8-tetrahidroquinolina.
Paso 3 Producción de 2-[(6-fluoropiridin-2-il)metoxi]-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-ilo El compuesto del título se preparó como un aceite incoloro de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 191 Paso 4 utilizando 2-[(6-fluoropiridin-2-il)metoxi]-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-ol en lugar de 2-[(3-fluoropiridin-2-il)metoxi]-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-ol. Paso 4 Producción de hidrocloruro de 5-{2-[(6-fluoropiridin-2-il)metoxi]-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-il}pirimidin-2-amina El compuesto del título se preparó como un polvo blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 191 Paso 5 usando trifluorometanosulfonato de 2-[(6-fluoropiridin-2-il)metoxi]-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-ilo en lugar de trifluorometanosulfonato de 2-[(3-fluoropiridin-2-il)metoxi]- 5 , 6 , 7, 8-tetrahidroquinolin-4-ilo .
[MS (ESI) m/z 352.3 (M + H) +] Análisis elemental como CigH aFNsO-HCl+H O Calculado (%) C: 56.23 ; H: 5.22 ; N: 17.23 Encontrado. (%) C : 55.90 ; H: 4.76 ; N: 17.11 Ejemplo 284 3-({[4-(2-metilpirimidin-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-il]oxijmetil)benzonitrilo A 2-cloro-4-(2-metilpirimidin-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina (50 mg), 3-(hidroximetil)benzonitrilo (51 mi), Pd2(dba)3 (18 mg), t-Bu-X-Phos (20 mg), y NaO-t-Bu (37 mg) se agregó tolueno (2 mi), y la mezcla se desgasificó, después se agitó bajo atmósfera de Ar a 100°C durante 3 horas. Después de que el solvente de la mezcla de reacción se evaporó a presión reducida, el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (57 mg) como un aceite amarillo.
[MS (ESI) m/z 357.3 (M + H)+] Ejemplo 285 4- ({[4-(2-metilpirimidin-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-il]oxijmetil)benzonitrilo El compuesto del título se preparó como un sólido amarillo pálido de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 284 usando 4-(hidroximetil)benzonitrilo en lugar de 3- (hidroximetil)benzonitrilo.
[MS (ESI) m/z 357.3 (M + H)+] Ejemplo 286 2-[(2-Metilpiridin-4-il)metoxi]-4-(2-metilpirimidin-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina El compuesto del título se preparó como un aceite amarillo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 284 usando (2-metilpiridin-4-il)metanol en lugar de 3-(hidroximetil)benzonitrilo.
[MS (ESI) m/z 347.6 (M + H)+] Ejemplo 287 4-({[4-(2-metilpirimidin-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-il]oxijmetil)piridina-2-carbonitrilo El compuesto del título se preparó como un polvo marrón pálido de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 282 Paso 2 usando 2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidina en lugar de ácido pirimidin-5-ilborónico.
[MS (ESI) m/z 358.4 (M + H)+] Ejemplo 288 6-[({4-[6-(Hidroximetil)pirazin-2-il]-5,6,7,8-tet ahidroquinol·in-2-il)oxi)metil]piridina-3-carbonitrilo Paso 1 Producción de 6-({[4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-il]oxi}metil)piridina-3-carbonitrilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 5 Paso 1 usando 6-{[(4-cloro-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-il)oxi]met.il}piridina-3-carbonitrilo en lugar de trifluorometanosulfonato de 2-(piridin-2-ilmetoxi)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-ilo, y usando PdCl2(PCy3)2 en lugar de Pd(dppf)CI2-CH2C12. Paso 2 Producción de 6-[({4-[6-(hidroximetil)pirazin-2-il]-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-il}oxi)etil]piridina-3-carbonitrilo El compuesto del título se preparó como un polvo blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 269 Paso 5 usando 6-({[4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-il]oxijmetil)piridina-3-carbonitrilo en lugar de 2-[(5-fluoropiridin-2-il)metoxi]-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina y usando Pd(dtbpf)Cl2 en lugar de Pd(dppf)CI2·CH2CI2- [MS (ESI) m/z 374.4 (M + H)+] Ejemplo 289 4-(Piridazin-3-il)-2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina El compuesto del título se preparó como un aceite incoloro de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 108 Paso 2 usando piridazin-3-ilo (ver, por ejemplo, Tetrahedron, 2009, vol.65, p.8969-8980) en lugar de 3-bromo- 2-f luoro-5-metilpiridina y usando THF/agua (1/1) en lugar de 1 , 4 -dioxano/agua (3/1) .
[MS (ESI) m/z 319.3 (M + H) +] Ejemplo de Prueba 1: Experimento para la función del receptor de mGluR5 Células de expresión estable en las que el gen de mGluR5 humano había sido introducido en una célula de ovario de hámster chino (CH0-K1) se utilizaron para la evaluación. Las células se suspendieron en un medio de crecimiento (MEM-a (D8042, disponible de Sigma) que contiene 10% de FBS inactivado (Cat. No.171 012, disponible de CCB) y glutamax 2 mM (Cat. No. 35050, disponible de GIBCO)) y se sembraron en una placa de 96 pozos con fondo de negro claro en 100,000 células por pozo. Un día después de la siembra, el medio fue reemplazado por un medio (solución salina equilibrada de Hanks (solución amortiguadora HBSS) (HEPES de 20 mM, 2.5 mM de probencida (165 a 15472, disponible de Wako Puré Chemical Industries, Ltd.), y 10 x HBSS (14065-056, disponible de Gibco) diluido 10 veces, pH 7.4) que contiene un colorante sensible al calcio Fluo-4 AM a una concentración final de 1 mM (F312, disponible de Dojindo Laboratories) y Pluronic F-127 a una concentración final de 0.0145% (P-2443, disponible de Sigmá), seguido por incubación a 37°C durante una hora, cargando de ese modo Fluo-4 AM en las células.
Posteriormente, las células se lavaron dos veces con una solución amortiguadora de HBSS, a las que posteriormente se agrega la misma solución amortiguadora. Veinte minutos después, la placa se transfirió a un sistema de detección de fluorescencia (FLIPR TETRA, disponible de Molecular Devices, LLC) y medida para un cambio de fluorescencia dependiente de Ca2+ en las células.
En primer lugar, se midió una línea de base de fluorescencia, y después de esto, se realizó la medición de fluorescencia durante 2 minutos, mientras se agrega una sustancia de prueba, una cantidad excesiva de 6-metil-2-(feniletinil)piridina (en lo sucesivo referida como "MPEP") (concentración final: 10 mM), o el medio. Después de esto, la medición de fluorescencia se llevó a cabo durante un minuto, mientras que se agregó ácido L-glutámico (concentración final: 10 mM).
Al tiempo que se toma una intensidad de fluorescencia causada por el ácido L-glutámico como 100% y una intensidad de fluorescencia causada por el ácido L-glutámico en la presencia de MPEP como 0%, respectivamente, la función de la actividad inhibidora contra mGluR5 humano se evaluó de la intensidad de fluorescencia causada por ácido L-glutámico en la presencia de la sustancia de prueba a cada concentración, y un valor de IC50 se calculó de acuerdo con una ecuación logística (Sistema SAS). Los resultados obtenidos se muestran en las Tablas 1 y Tabla 1 Tabla 2 Como se describe en el Ejemplo de prueba 1, el compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo presenta una alta actividad inhibidora de mGluR5.
Ejemplo de Prueba 2: Acción contra el comportamiento del dolor inducido por formalina en ratones Se usaron ratones Slc:ICR macho de 4 a 6 semanas de edad (disponibles de Japan SLC, Inc.). Un medio o una sustancia de prueba (1 mg/kg o 3 mg/kg) se administró por vía intravenosa a cada ratón, e inmediatamente después, 20 mL de 1% o 5% de formalina se administró por vía subcutánea a una pata trasera derecha del ratón. Después de esto, los ratones se pusieron rápidamente en una jaula de observación y se midieron para el tiempo total (segundos) del comportamiento relacionado con el dolor (comportamiento de lamer o morder contra la extremidad posterior derecha) durante 6 minutos, y se calculó un valor promedio del tiempo de comportamiento relacionado con el dolor de cada grupo.
La intensidad de una acción analgésica de la sustancia de prueba se evaluó en términos de porcentaje de inhibición (%) del tiempo el comportamiento relacionado con el dolor que se calcula como {(A - B) / A x 100}, en donde A es un valor promedio del dolor relacionado con el tiempo de comportamiento de un grupo administrado al medio, y B es un valor promedio del tiempo de comportamiento relacionado con el dolor de un grupo administrado con la sustancia de prueba. Los resultados obtenidos se muestran en la Tabla 3.
Tabla 3 * 1: Una dosis de una sustancia de prueba es de 1 mg/kg. * 2: Una dosis de una sustancia de prueba es de 3 mg/kg.
Ejemplo de prueba 3; Acción contra ciclo de comportamiento relacionado con el dolor y micción en ratones con cistitis aguda inducida por ciclofosfamida (CP) Una acción de una sustancia de prueba contra dolor visceral y micción frecuente asociada con cistitis, que fue inducida por la administración intraperitoneal (20 ml/kg) de CP (300 mg/kg) a ratones Slc:ICR macho de 4 a 5 semanas de edad, (disponible de Japan SLC, Inc.), fue investigada. Este experimento se realizó de acuerdo con un método descrito en European Journal of Pharmacology, 676 (2012), pp.75-80.
Tres horas después de la administración de CP, una sustancia de prueba (1 mg/kg o 3 mg/kg) se administró por vía intravenosa, y la observación por inspección visual y grabación de vídeo se llevaron a cabo durante 15 minutos inmediatamente después. En la observación mediante inspección visual, cuatro comportamientos relacionadas con el dolor (apertura de los ojos, espalda redondeada, arrastre la pierna, y el comportamiento durante la micción) se anotó, cada una clasificada en una escala de 0 a 10, de acuerdo con los siguientes criterios.
- Apertura de los ojos (normal: 0 puntos, a veces cerrado u ojos medio abiertos: 5 puntos, completamente cerrados: 10 puntos) Espalda redondeada (normal: 0 puntos, a veces agazapados: 5 puntos, agazapado casi todo el tiempo: 10 puntos) - Arrastrar la Pierna (normal: 0 puntos, arrastrar la pierna: 10 puntos) - Comportamiento durante la micción (normal: 0 puntos, mover la cadera en la micción: 10 puntos) Además, el vídeo fue reproducido, y la frecuencia del comportamiento de lamerse alrededor del abdomen como una conducta relacionada con el dolor se anotó, clasificada en una escala de 0 a 10, de acuerdo con los siguientes criterios.
- Comportamiento de lamerse alrededor del abdomen (0 a 3 veces: 0 puntos, 4 veces a 10 veces: 5 puntos, 11 veces o más: 10 puntos) Además, el vídeo fue reproducido, y la frecuencia de micción (marcas de micción) sobre un papel de filtro se contaron y se tomaron como un índice para ciclo miccional.
Un valor promedio de la puntuación del comportamiento relacionado con el dolor de cada grupo (puntuación total de los cinco puntos: 50 puntos como máximo) y un valor promedio de la frecuencia de la micción (marcas de micción) sobre el papel filtro fueron determinados.
La fuerza de una acción analgésica de la sustancia de prueba contra el dolor visceral inducido por CP se evaluó en términos de porcentaje de inhibición (%) de la puntuación de comportamiento relacionado con el dolor que se calcula como {(A - B) / A X 100}, en donde A es un valor promedio de la puntuación de la conducta relacionada con el dolor de un grupo administrado por medio, y B es un valor promedio de la ppntuación de la conducta relacionada con el dolor de un grupo administrado con la sustancias prueba.
Además, la fuerza de una acción inhibidora de micción frecuente de la sustancia de prueba contra la micción frecuente inducida por CP se evaluó en términos de porcentaje de inhibición (%) de la frecuencia de la micción que se calcula como {(C - D) / C x 100}, en donde C es un valor promedio de la frecuencia de la micción de un grupo administrado por medio, y D es un valor promedio de la frecuencia de la micción de un grupo administrado con la sustancia de prueba. Los resultados obtenidos se muestran en la Tabla 4.
Tabla 4 * 1: Una dosis de una sustancia de prueba es de 1 mg/kg. * 2: Una dosis de una sustancia de prueba es de 3 mg / kg.
Ejemplo de Formulación 1 Tableta (tableta oral) En una tableta de 80 mg de la formulación: Compuesto de la invención del Ejemplo 1: 5.0 mg Almidón de maíz: 46.6 mg Celulosa cristalina: 24.0 mg Metil celulosa: 4.0 mg Estearato de magnesio: 0.4 mg Un polvo mixto de esta proporción es moldeado a presión para formar una tableta oral por un método ordinario. Aplicabilidad industrial En vista del hecho de que el compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo exhibe actividad inhibidora de mGluR.5, en particular, es útil como un agente de prevención o terapéutico para el dolor (por ejemplo, dolor agudo, dolor crónico, dolor inflamatorio, dolor neuropático, hiperalgesia, hiperalgesia térmica, alodinia, dolor por estimulación térmica nociva, dolor por estimulación mecánica nociva, dolor en el tracto urinario inferior u órganos reproductivos o migraña), prurito, un síntoma del tracto urinario inferior o disfunción del tracto urinario inferior, un síntoma del tracto urinario inferior o disfunción del tracto urinario inferior, enfermedad por reflujo gastroesofágico (GERD), enfermedad de reflujo gastroesofágico asociado con la relajación transitoria del esfínter esofágico inferior (TLESR), o enfermedad del sistema nervioso central.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (32)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:
1. Un derivado de piridina caracterizado porque es representado por la siguiente fórmula general [1] o una sal f rmacéuticamente aceptable del mismo: Fórmula química 1 en donde R1 representa fenilo, benzo [d][1,3]dioxolilo, o heteroarilo; el heteroarilo con relación a R1 está unido a través de un átomo de carbono en el anillo; el fenilo, benzo [d][1,3]dioxolilo, o heteroarilo en relación con R1 puede estar sustituido en una posición arbitraria sustituible con uno o dos grupos iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste de (i) halógeno, (ii) ciano, (iii) hidroxi, (iv) nitro, (v) alcoxi, (vi) cicloalquilo, (vii) alquilsulfonato, (viii) alquilo, (ix) hidroxialquilo, (x) alcoxialquilo, (xi) monohalogenoalquilo, (xii) dihalogenoalquilo, (xiii) trihalógenoalquilo, (xiv) amino que puede estar sustituido en una posición arbitraria sustituible con uno o dos grupos iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, aminoalquilo, alcoxicarbonilaminoalquilo, monoalquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, y alquilsulfonilo, (xv) amino cíclico saturado que puede estar sustituido en una posición arbitraria sustituible con uno o dos oxos, (xvi) alquilcarbonilo, (xvii) alcoxicarbonilo, (xviii) hidroxicarbonilo, (xix) carbamoilo que puede estar sustituido en una posición arbitraria sustituible con uno o dos grupos iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, y (cicloalquil)alquilo, y (xx) un grupo representado por la siguiente fórmula general [2]: Fórmula Química 2 (en donde R5 representa hidrógeno, alquilo o alquilcarbonilo, y p y q pueden ser iguales o diferentes uno de otro y cada uno representa 1 o 2); y cuando contiene un átomo de nitrógeno como átomo constituyente del anillo en el heteroarilo con relación a R1, un átomo de oxígeno se puede coordinar al átomo de nitrógeno; R2 representa fenilo o heteroarilo, y el heteroarilo relativo a R2 está unido a través de un átomo de carbono en el anillo; el fenilo o heteroarilo con respecto a R2 puede estar sustituido en una posición arbitraria sustituible con uno o dos grupos iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste de ciano, halógeno, cicloalquilo, alcoxi, carbamoilo, alquenilo, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, monohalogenoalquilo, dihalogenoalquilo, trihalógenoalquilo, amino, monoalquilamino, y dialquilamino; y cuando contiene un átomo de nitrógeno como átomo constituyente del anillo en el heteroarilo con respecto a R2, un átomo de oxígeno se puede coordinar al átomo de nitrógeno; R3a representa hidrógeno, y R3b representa hidrógeno, alquilo, hidroxi, halógeno, alcoxi o alquilcarboniloxi, o R3a y R3b tomados junto con el átomo de carbono adyacente representan un grupo representado por la siguiente fórmula general [3] o [4]: Fórmula química 3 (en donde R6a y R6b pueden ser iguales o diferentes entre sí y cada uno representa hidrógeno o alquilo); R4a y R4b pueden ser iguales o diferentes entre sí y cada uno representa hidrógeno o alquilo; y n representa un número entero de 1 a 3.
2. El derivado de piridina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es fenilo o heteroarilo.
3. El derivado de piridina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con reivindicación 1, carcterizado porque R1 es fenilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo o piridazinilo.
4. El derivado de piridina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es fenilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo o piridazinilo, y R1 puede estar sustituido con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste de alquilo, halógeno, ciano, amino, monoalquilamino, dialquilamino, hidroxialquilo y alquilsulfonato.
5. El derivado de piridina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 1, carcterizado porque R2 es fenilo, piridilo, pirazinilo, pirimidilo, oxazolilo, imidazolilo o tiazolilo.
6. El derivado de piridina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es fenilo, piridilo, pirazinilo, pirimidilo, oxazolilo, imidazolilo o tiazolilo, y R2 puede estar sustituido con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste de alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, halógeno y ciano.
7. El derivado de piridina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3a es hidrógeno, y R3b es hidrógeno, alquilo, halógeno, hidroxi o alcoxi.
8. El derivado de piridina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3a, R3b, R4a y R4b son cada uno hidrógeno.
9. El derivado de piridina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es fenilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo o piridazinilo; R2 es fenilo, piridilo, pirazinilo, pirimidilo, oxazolilo, imidazolilo o tiazolilo; y R3a, R3b, R4a y R4b son cada uno hidrógeno.
10. El derivado de piridina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es fenilo, piridilo, piri idilo, pirazinilo o piridazinilo, y R1 puede estar sustituido con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste de alquilo, halógeno, ciano, amino, monoalquilamino, dialquilamino, hidroxialquilo y alquilsulfonato; R2 es fenilo, piridilo, pirazinilo, pirimidilo, oxazolilo, imidazolilo o tiazolilo, y R2 puede estar sustituido con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste de alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, halógeno y ciano; y R3a, R3b, R4a y R4b son cada uno hidrógeno.
11. Un derivado de piridina caracterizado porque es de acuerdo con cualquiera de los siguientes (1) a (95): (1) 4-(piridin-3-il)-2-(piridin-2-ilmetoxi)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina, (2) 3-[2-(piridin-2-ilmetoxi)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il]piridina-2-carbonitrilo, (3) metanosulfonato de 5-[2-(piridin-2-ilmetoxi)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il]piridin-3-ilo, (4) 5-{2-[(5-fluoropiridin-2-il)metoxi]-6,7-dihidro-5H- ciclopenta[b]piridin-4-il}piridina-2-carbonitrilo, (5) 2-(benciloxi)-4-(pirimidin-5-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina, (6) 3-({[4-(pirimidin-5-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-2-il]oxi}metil)benzonitrilo, (7) 2-t(3-fluoropiridin-2-il)metoxi]-4-(pirimidin-5-il)-6,7 dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina, (8) 2-[(3,5-difluoropiridin-2-il)metoxi]-4-(pirimidin-5-il) 6,7-dihidro-5H-ciclopenta [b]piridina, (9) 2-[(6-metilpiridin-3-il)metoxi]-4-(pirimidin-5-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina, (10) 4-(2-metilpirimidin-5-il)-2-(piridin-2-ilmetoxi)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina, (11) 5-[2-(piridin-2-ilmetoxi)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il]pirimidina-2-carbonitrilo, (12) 2- [ (3-f luoropiridin-2-il) metoxi] -4- (2-metilpirimidin-5-il) -6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [b] piridina, 2- [ (3 , 5-dif luoropiridin-2-il) metoxi] -4- (2-metilpirimidin 5-il) -6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [b] piridina, (14) 2-[(3,6-difluoropiridin-2-il)metoxi]-4-(2-metilpirimidin 5-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina, (15) 5-{2- [(3,5-difluoropir idin-2 -il)metoxi ]-6,7-dihidro- 5H-ciclopenta [b]piridin-4-il }pirimidina- 2-carbonitrilo , (16) 2- [ (6-metilpiridin-2-il)metoxi] -4- (2-metilpirimidin-5-il) -6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [b] piridina, (17) 6-({[4-(2-metilpiriraidin-5-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-2-il]oxi}metil)piridina-2-carbonitrilo, (18) 6-({[4-(2-metilpirimidin-5-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-2-il]oxi}metil)piridina-3-carbonitrilo, (19) 5-{2-[(3-fluoropiridin-2-il)metoxi]-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il}pirimidina-2-carbonitrilo, (20) 2-fluoro-4-[2-(piridin-2-ilmetoxi)-6,7-dihidro-5H- ciclopenta[b]piridin-4-il]benzonitrilo, (21) metanosulf onato de 3-fluoro- 5-[2-(piridin- 2 ilmetoxi) -6,7 -dihidro-5H -ciclopenta [b]piridin-4-il]fenilo, (22) 4-(piridin-3-il)-2-(pirimidin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina, (23) 2-[(4-metil-l,3-oxazol-2-il)metoxi]-4-(piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina, (24) 4-(piridin-3-il)-2-(1,3-thiazol-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquino1ina, (25) 2-[(l-metil-1H-imidazol-2-il)metoxi]-4-(piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina, (26) 4-(4-metilpiridin-3-il)-2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina, (27) 5-[2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-il]piridina-2-carbonitrilo, (28) {5-[2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4- il]piridin-3-il}metanol, (29) N-metil-5- [2- (piridin-2 -ilmetoxi )-5,6,7,8 -tetrahidroquinolin-4 -il]piridin-3 -amina, (30) ,N-dimet il-5- [2-(piridin-2 -ilmetoxi )-5,6 ,7,8-te rahidroquinolin-4 -il]piridin-3 -amina, (31) 5-{2- [(3-fluoropir idin-2 -i1)metoxi ]-5,6,7 ,8-tetrahidroquinolin-4 -il }piridina- 2-carboni trilo, (32) 2- (piridin-2-ilmetoxi )-4- (pirimidin-5-il) -5, 6,7,8 tetrahidroquinolina , (33) 2- [(3-fluoropiridin- 2-il )metoxi3 -4-(pirimidin- 5-i1) -5,6,7,8-1et rahidroquinol ina , (34) 2- [(3,6-difluoropir idin- 2-il)metoxi] -4- (pirimidin 5-il)-5,6,7,8 -tetrahidroquinolina , (35) 6- ({[4-(pirimidin-5-il) -5,6,7,8 -tetrahidroquinol in-2-i 1]oxi}met i1)piridina - 2 -carbonitri lo , (36) 2- [(6-metilpiridin-2-il) metoxi] -4-(pirimidin-5- il - 5 , 6 , 7 , 8 - tetrahidroquinol ina , (37) [6-({ [4-(pirimidin-5-il )-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-i1]oxi }metil)piridin-2-il] metanol , (38) 5-[2- (piridin-2-ilraetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4 -il ]pirimidin-2-amina , (39) 5-[2- (piridin-2-ilmetoxi )-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4 - il]pirimidina-2 -carbonitrilo, (40) 2- [(6-metilpiridin-2-il)metoxi] -4- (2-metilpirimidin-5-il)-5,6,7, 8-tetrahidroquinolina, (41) 6-({ [4-(2- etilpirimidin-5-il)-5,6,7 ,8-tetrahidroquinolin-2-il] oxijmetil)piridina-2-carbonitrilo, (42) 6-({ [4-(2-metilpirimidin-5-il) -5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2 -il]oxi }metil)piridina-3 -carbonitrilo, (43) 2- [(5-fluoropiridin-2-il) metoxi]-4- (2-metilpirimidin- 5-il) -5,6,7,8-tetrahidroquinolina , (44) 2- [(3-fluoropiridin-2-il) metoxi]-4- (2- metilpirimidin- 5-il )-5,6,7,8-tetrahidroquinol ina , (45) 2- [(3,5-difluoropiridin-2 -il)metoxi] -4-(2-metilpirimidin-5-il) -5,6,7, 8-tetrahidroquinol ina, (46) 5-{2 -[(3-fluoropiridin- 2-il )metoxi]-5 ,6,7,8-tetrahidroquinolin-4 -il}pir imidin-2 -amina, (47) 3- [2-(piridin-2- ilmetoxi) -5,6,7,8-tetrahidroquinol in-4-il]pirazine-2 -carbonitrilo, (48) (6- {2-[(5-fluoropiridin- 2 -i1)metoxi] -5,6,7,8-tetrahidroquinol in-4-il}pirazin-2 -il )metanol, (49) (6-{2 -[(3-fluoropiridin- 2 -il)metoxi] -5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4 -il}pirazin-2-il) metanol, (50) 7-etil-2- (piridin- 2-ilmetoxi )-4-(pirimidin- 5-il ) 6,7 -dihidro-5H-ciclopenta [b]piridina , (51) 3- ({[4-(piridin-3-il) -6,7 -dihidro-5H-ciclopenta [b]piridin-2-il]oxi }metil )benzonitrilo, (52) 5-{2 -[(3,5-difluoropiridin- 2-il)metoxi ]-6,7-dihidro-5H-ciclopenta [b]piridin-4-il}piridina-2- carbonitrilo , (53) 4-[({4-[5-(hidroximetil)piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H ciclopenta [b]piridin-2-il}oxi)metil]benzonitrilo, (54) (5-{2-[(4-fluorobencil)oxi]-6,7-dihidro-5H-ciclopenta [b]piridin-4-il}piridin-3-il)metanol, (55) (5-{2-[(3-fluorobencil)oxi]-6,7-dihidro-5H-ciclopenta [b]piridin-4-il}piridin-3-il)metanol, (56) 6-({[4-(5-fluoropiridin-3-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta [b]piridin-2-il]oxi}metil)piridina-3-carbonitri (57) 3-({[4-(2-fluoropiridin-4-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta [b]piridin-2-il]oxi}metil)benzonitrilo, (58) 6-({[4-(2-fluoropiridin-4-il) -6,7-dihidro-5H-ciclopenta [b] iridin-2-il]oxi}metil)piridina-3-carbonitrilo, (59) 3-[({4-[5-(hidroximetil)piridin-3-il]-6 ,7-dihidro-5H ciclopenta [b]piridin-2-il}oxi)metil]benzonitrilo, (60) 6-({[4-(pirimidin-5-il)-6,7-dihidro-5H- ciclopenta [b]piridin-2-il]oxi}metil)piridina-3-carbonitrilo, (61) 2-[(3,6-dif luoropiridin-2-il)metoxi] -4- (pirimidin-5-il)-6 ,7-dihidro-5H-ciclopent [b]piridina, (62) 2-[(2-metilpiridin-4-il)metoxi] -4-(pirimidin- 5-il)-6,7-dihidro-5H- ciclopenta [b]piridina, (63) 2- [(4-fluorobencil )oxi]-4- (pirimidin-5-il) -6,7-dihidro- 5H-ciclopenta [b]piridina, (64) 4- ({[4-(pirimidin- 5-il)-6,7 -dihidro-5H-ciclopenta [b]piridin-2-il]oxi}metil) benzonitrilo , (65) 5- [2-(piridin-2-ilmetoxi )-6 ,7-dihidro- 5H-ciclopenta [b]piridin-4-il]pirimidin-2- amina, (66) 2- [(4-fluorobencil )oxi]-4- (2-metil irimidin-5-il) -6,7-dihidro- 5H-ciclopenta [b]piridina , (67) 4- ({[4-(2-metilpir imidin-5- il)-6,7-dihidro- 5H-ciclopenta [b]piridin-2-il]oxi}metil) benzonitrilo , (68) 2- [(2-metilpiridin- 4-il)metoxi ]-4- (2-metilpirimidin-5-il) -6,7 -dihidro-5H- ciclopenta [b]piridina, (69) 5-{2-[(3-fluorobencil)oxi]-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il}pirimidina-2-amina, (70) 4-({[4-(2-aminopirimidin-5-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-2-il]oxi}metil)benzonitrilo, (71) 3-({[4-(2-aminopirimidin-5-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-2-il]oxijmetil)benzonitrilo, (72) 2-[(3-fluorobencil)oxi]-4-(2-metilpirimidin-5-il)-6,7 dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina, (73) 2-({[4-(2-metilpirimidin-5-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-2-il]oxi}metil)-1,3-oxazol-4-carbonitrilo, (74) {6-[2-(piridin-2-ilmetoxi)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il]pirazin-2-il}metanol, (75) (6-{2-[(5-fluoropiridin-2-il)metoxi]-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il}pirazin-2-il)metanol, (76) 3-[({4-[6-(hidroximetil)pirazin-2-il]-6,7-dihidro-5H- ciclopenta [b] piridin-2-il }oxi) raetil] benzonitrilo, (77) 4-(piridazin-3-il)-2-(piridin-2-ilmetoxi)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina, (78) 2-[(3-fluoropiridin-2-il)metoxi]-4-(piridazin-3-il)-6,7 dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina, (79) 4-({[4-(piridazin-3-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-2-il]oxi}metil)benzonitrilo, (80) 6-({ [4-(l-metil-1H-pirazol-5-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta [b]piridin-2-il]oxi}metil)piridina-3-carbonitrilo, (81) 6-({[4-(piridazin-3-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-2-il]oxi}metil)piridina-3-carbonitrilo, (82) 6-[({4-[5-(hidroximetil)piridin-3-il]-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-il}oxi)metil]piridina-3-carbonitrilo, (83) 2-[(3,5-difluoropiridin-2-il)metoxi]-4-(pirimidin-5-il) 5,6,7,8-tetrahidroquinolina, (84) 4-({[4-(pirimidin-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2- il] oxi}metil) benzonitrilo, (85) 3- ({[4-(pirimidin-5-il) -5,6,7 ,8-tetrahidroquinol in-2-il] oxi}metil) benzoni trilo , (86) 2- [(4-fluorobenci 1)o i]-4-(pirimidin-5-il) -5,6 ,7,8- etrahidroquinol ina , (87) 2- [(3-fluorobenci1)oxi ]-4-(pirimidin-5-il) -5,6 ,7,8-tetrahidroquinol ina , (88) 4- ({[4-(pirimidin-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinol in-2 -il]oxi }metil)piridina-2-carbonitrilo , (89) 5-{2 -[(6-fluoropiridin- 2-il)metoxi] -5,6, 7,8 tetrahidroquinol in-4 -il}pirimidin-2- amina, (90) 3- ({[4-(2-met ilpirimidin- 5-il) -5,6,7 ,8-tetrahidroquinolin-2-il] oxi}metil) benzonitrilo, (91) 4- ({[4-(2-metilpirimidin-5-il) -5,6,7 ,8-tetrahidroquinol in- 2-il]oxi }metil)benzonitrilo, (92) 2- [(2-metilpiridin-4-il)metoxi] -4- (2- met ilpirimidin- 5-il) -5,6,7, 8-tetrahidroquinolina , (93) 4-({[4-(2-metilpirimidin-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-il]oxi}metil)piridina-2-carbonitrilo, (94) 6-[({4-[6-(hidroximetil)pirazin-2-il]-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-il}oxi)metil]piridina-3-carbonitrilo, y (95) 4-(piridazin-3-il)-2-(piridin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina. o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende el derivado de piridina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 como un ingrediente activo.
13. Un inhibidor de mGluR5 caracterizado porque comprende el derivado de piridina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 como un ingrediente activo.
14. Un agente de prevención o agente terapéutico para el dolor, caracterizado porque comprende el derivado de piridina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 como un ingrediente activo.
15. El agente de prevención o agente terapéutico de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el dolor es dolor agudo, dolor crónico, dolor inflamatorio, dolor neuropático, hiperalgesia, hiperalgesia térmica, alodinia, dolor por estimulación térmica nociva, dolor por estimulación mecánica nociva, dolor en el tracto urinario inferior u órganos reproductores o migraña.
16. El agente de prevención o agente terapéutico de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el dolor es dolor agudo.
17. El agente de prevención o agente terapéutico de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el dolor agudo es dolor herpético, dolor después de la extracción de dientes o dolor postoperatorio.
18. El agente de prevención o agente terapéutico de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el dolor es dolor crónico.
19. El agente de prevención o agente terapéutico de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el dolor crónico es el dolor por cáncer, dolor asociado con la fibromialgia, dolor en el síndrome de dolor regional complejo o dolor en el síndrome de dolor de la cicatriz postoperatoria.
20. El agente de prevención o agente terapéutico de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el dolor es dolor inflamatorio.
21. El agente de prevención o agente terapéutico de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque el dolor inflamatorio es el dolor asociado con artritis reumatoide o dolor asociado con osteoartritis.
22. El agente de prevención o agente terapéutico de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el dolor es dolor neuropático.
23. El agente de prevención o agente terapéutico de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque el dolor neuropático es neuralgia del trigémino, neuralgia postherpética, dolor asociado con neuropatía diabética dolorosa o dolor asociado con la neuropatía carcinomatosa.
24. El agente de prevención o agente terapéutico de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el dolor es dolor en el tracto urinario inferior u órganos reproductivos.
25. El agente de prevención o agente terapéutico de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque el dolor en los órganos del tracto urinario inferior o reproductivo es el dolor asociado con cistitis bacteriana, dolor asociado con cistitis intersticial o dolor asociado con el síndrome de dolor pélvico.
26. Un agente de prevención o agente terapéutico para el prurito, caracterizado porque comprende el derivado de piridina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 como un ingrediente activo.
27. Un agente de prevención o agente terapéutico para un síntoma del tracto urinario inferior o disfunción del tracto urinario inferior, caracterizado porque comprende el derivado de piridina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 como ingrediente activo.
28. El agente de prevención o agente terapéutico de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque el dolor en el síntoma del tracto urinario inferior o disfunción del tracto urinario es la micción frecuente.
29. El agente de prevención o agente terapéutico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 27 o 28, caracterizado porque una enfermedad acompañada por la disminución de los síntomas del tracto urinario inferior o disfunción del tracto urinario es vejiga hiperactiva, cistitis bacteriana, cistitis intersticial o síndrome de dolor pélvico.
30. Un agente de prevención o agente terapéutico para la enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD) o enfermedad de reflujo gastroesofágico asociado con la relajación transitoria del esfínter esofágico inferior (TLESR), caracterizado porque comprende el derivado de piridina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 como un ingrediente activo.
31. Un agente agente de prevención o agente terapéutico para la enfermedad del sistema nervioso central, caracterizado porque comprende el derivado de piridina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 como ingrediente activo.
32. El agente de prevención o agente terapéutico de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque la enfermedad del sistema nervioso central es discinesia inducida por L-dopa, psicosis, ansiedad, depresión, enfermedad de Alzheimer, síndrome de X frágil, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, tolerancia a la morfina, dependencia al alcohol o adicción a la comida.
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