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MX2014006693A - Composicion farmaceutica con biodisponibilidad mejorada para compuesto hidrofobico de alto punto de fusion. - Google Patents

Composicion farmaceutica con biodisponibilidad mejorada para compuesto hidrofobico de alto punto de fusion.

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MX2014006693A
MX2014006693A MX2014006693A MX2014006693A MX2014006693A MX 2014006693 A MX2014006693 A MX 2014006693A MX 2014006693 A MX2014006693 A MX 2014006693A MX 2014006693 A MX2014006693 A MX 2014006693A MX 2014006693 A MX2014006693 A MX 2014006693A
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MX
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compound
composition according
solid dispersion
polymer
copovidone
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MX2014006693A
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Antonio A Albano
Dipen Desai
James Dinunzio
Zenaida Go
Raman Mahadevan Iyer
Harpreet K Sandhu
Navnit Hargovindas Shah
Original Assignee
Hoffmann La Roche
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Publication date
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Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
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Publication of MX348654B publication Critical patent/MX348654B/es

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Abstract

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida de un fármaco, representado por los compuestos de las fórmulas (I) o (II) como se describe aquí. En la composición, el fármaco está substancialmente en forma amorfa.

Description

COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA CON BIODISPONIBILIDAD MEJORADA PARA COMPUESTO HIDROFÓBICO DE ALTO PUNTO DE FUSIÓN La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida de un fármaco. En la composición, el fármaco está en forma substancialmente amorfa.
COMPENDIO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida que comprende un compuesto de la fórmula (I) , (I) , o un compuesto de acuerdo con la fórmula (II) , (ID un polímero que es polivinilpirrolidona (PVP) o copovidona, y, opcionalmente, un surfactante y/o HPMC-AS.
La presente invención también se refiere a un método para tratar o mejorar cáncer, que comprende administrar a un sujeto que requiere este tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición de la presente invención.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS Figura 1: resultados de prueba de disolución sin hundimiento de 2 etapas para Formulaciones 48A, 48B y 48C.
Figura 2 : patrones de difracción de rayos X para Formulaciones 49A y 49C.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida que comprende un Fármaco (como se define a continuación) y un polímero.
Como se emplea aquí, la expresión " substancialmente en forma amorfa" significa que más de 50%, o más de 55%, o más de 60%, o más de 65%, o más de 70%, o más de 75%, o más de 80%, o más de 85%, o más de 90%, o más de 95% del fármaco está presente en forma amorfa.
Como se emplea aquí, la expresión "dispersión sólida" significa cualquier composición sólida que tiene al menos dos componentes, por ejemplo un Fármaco y un polímero.
Como se emplea aquí, la expresión "disperso molecularmente" se refiere a las distribución aleatoria de un Fármaco con un polímero.
Como se emplea aquí, la expresión "complejo molecular sólido" se refiere a una dispersión sólida que incluye un Fármaco disperso molecularmente dentro de una matriz formada por un polímero (a continuación, una "matriz de polímero" ) .
Como se emplea aquí, el término "inmovilizado", con referencia a la inmovilización de un Fármaco dentro de una matriz de polímero, significa que las moléculas de un Fármaco interactúan con las moléculas del polímero, de manera tal que las moléculas del fármaco se sostienen en la matriz anteriormente mencionada y evitan nucleación de cristal debido a falta de movilidad. Por ejemplo, el polímero puede evitar uniones de hidrógeno intramoleculares o débiles fuerzas de dispersión entre dos o más moléculas del Fármaco.
Como se emplea aquí, "Fármaco" se refiere ya sea al Compuesto I o Compuesto II (ambos definidos a continuación) . Tanto el Compuesto I como el Compuesto II son inhibidores de Raf quinasa. Como tales, son útiles para tratar o mejorar el cáncer .
"Compuesto I", como se emplea aquí, se refiere a {3- [5- (4-cloro-fenil) -IH-pirrolo [2, 3-b] piridina-3 -carbonil] -2,4-difluoro-fenil}-amida de ácido propan-l-sulfónico . Este fármaco tiene la siguiente estructura.
"Compuesto II", como se emplea aquí, se refiere {2 , 4 -difluoro-3 - [5- (2-metoxi-pirimidin-5-il) -lH-pirrolo [2,3- b] piridina-3-carbonil] -fenil-amida de ácido propan-1 sulfónico. Este fármaco tiene la siguiente estructura.
Los solicitantes se han encontrado que la selección de polímero tiene un efecto significante en AUC y Cmax logrados in vivo (ver Ejemplo 8) .
En una modalidad, el polímero es polivinilpirrolidona (PVP) o copovidona. En una modalidad particular, el polímero es PVP. En otra modalidad particular, el polímero es copovidona.
Copovidona (disponible de BASF y ISP) es un copolímero hidrofílico de l-vinil-2-pirrolidona y vinil acetato en la proporción en masa de 6:4. Copovidona es capaz de formar una dispersión sólida estable con el fármaco que retiene el fármaco en forma amorfa por hasta ocho horas en el fluido fisiológico relevante, mejorando de esta manera su biodisponibilidad ante administración. Además de lo anterior, copovidona es un polímero no iónico, que tiene solubilidad independiente de pH en el intervalo de pH fisiológico 1.5-7.5). Como resultado, una dispersión sólida formada utilizando copovidona es capaz de liberar el fármaco a través del tracto GI, de esta manera permitiendo absorción mejorada del fármaco.
En una modalidad, el fármaco se dispersa molecularmente en el polímero anteriormente mencionado.
En una modalidad, la dispersión sólida es un complejo molecular sólido del Compuesto I o Compuesto II en el polímero.
En una modalidad, el fármaco se inmoviliza dentro de una matriz formada por el polímero.
En una modalidad, la composición comprende una dispersión sólida en donde el fármaco está presente en una cantidad de aproximadamente 1% a aproximadamente 50%, de aproximadamente 1% a aproximadamente 40%, o de aproximadamente 1% a aproximadamente 30% en peso de la dispersión sólida.
En una modalidad, la dispersión sólida tiene una sola temperatura de transición vitrea superior a aproximadamente 50 °C, de preferencia sobre 100 °C.
En una modalidad, la composición comprende una dispersión sólida que comprende un polímero en donde el polímero está presente en una cantidad desde aproximadamente 50% hasta aproximadamente 98.8%, desde aproximadamente 60% hasta aproximadamente 98.8%, o desde aproximadamente 70% hasta aproximadamente 98.8% en peso de la dispersión sólida.
En una modalidad, la dispersión sólida se prepara utilizando un proceso de extrusión de fusión en caliente (ver, por ejemplo, Ghebre-Sellassie, I. and C. Martin, Pharmaceutical Extrusión Technology, Marcel Dekker, 2003) . En este proceso, los componentes de la dispersión sólida se mezclan y extruyen a alta temperatura.
En una modalidad, la composición comprende el Compuesto I disperso molecularmente en copovidona.
En una modalidad, la dispersión sólida es un complejo molecular sólido del Compuesto I y copovidona.
En una modalidad, el Compuesto I se inmoviliza dentro de una matriz formada por copovidona.
En una modalidad, la composición comprende una dispersión sólida en donde el Compuesto I está presente en una cantidad desde aproximadamente 1% a aproximadamente 40% en peso de la dispersión sólida y copovidona está presente en una cantidad desde aproximadamente 60% a aproximadamente 98.8% en peso de la dispersión sólida.
En una modalidad, la composición comprende una dispersión sólida en donde el Compuesto I está presente en una cantidad desde aproximadamente 1% a aproximadamente 40% en peso de la dispersión sólida y copovidona está presente en una cantidad desde aproximadamente 60% a aproximadamente 98.8% en peso de la dispersión sólida.
En una modalidad, la dispersión sólida que comprende el Compuesto I y copovidona se prepara utilizando un proceso de extrusión con fusión en caliente (ver, por ejemplo Ghebre-Sellassie , I. and C. Martin, Pharmaceutical Extrusión Technology, Marcel Dekker, 2003) .
En una modalidad, de la presente invención la composición comprende el Compuesto II disperso molecularmente en copovidona.
En una modalidad, la dispersión sólida es un complejo molecular sólido del Compuesto II y copovidona.
En una modalidad, el Compuesto II se inmoviliza dentro de una matriz formada por la copovidona.
En una modalidad, la composición comprende una dispersión sólida en donde el Compuesto II está presente en una cantidad desde aproximadamente 1% a aproximadamente 50% en peso de la dispersión sólida y copovidona está presente en una cantidad desde aproximadamente 50% a aproximadamente 98.8% en peso de la dispersión sólida.
En una modalidad, la dispersión sólida que comprende el Compuesto II y copovidona se prepara utilizando un proceso de extrusión con fusión en caliente (ver, por ejemplo, Ghebre-Sellassie, I. and C. Martin, Pharmaceutical Extrusión Technology, Marcel Dekker, 2003) .
En una modalidad de la presente invención, la composición además comprende un mejorador de flujo. En una modalidad particular, el mejorado de flujo es sílice coloidal (también designada aquí como dióxido de silicio coloidal) . El mejorador de flujo, por ejemplo puede estar presente en la composición en una cantidad de hasta aproximadamente 5% en peso de la composición, o hasta a aproximadamente 3% en peso de la composición. Los solicitantes han encontrado que composiciones que comprenden dióxido de silicio coloidal exhiben mejorada estabilidad y mejoradas AUC y Cmax en comparación con la composición que no contiene dióxido de silicio coloidal (ver Ejemplo 6) .
Formulaciones de extrusión con fusión exhiben las ventajas de buena biodisponibilidad y estabilidad de estado sólido. Además, hay ventaja de fabricación al utilizar formulaciones de extrusión con fusión. Es conveniente desarrollar formulaciones de extrusión con fusión que también tienen las ventajas de menor dosis para lograr suficiente efecto terapéutico, baja densidad a granel, alta área superficial, mejorada carga de fármaco con menor carga de polímero, buena solubilidad y excelentes propiedades físico -químicas .
Para cumplimiento por el paciente, es conveniente el desarrollo de una forma de dosis de alta resistencia tal como una tableta. Formulaciones de dispersión sólidas conocidas en la técnica requieren un alto uso de polímero que puede impartir efectos aglutinantes indeseables en tabletas, frenando de esta manera la desintegración de la tableta. Mientras que se pueden agregar desintegrantes, la adición de excipientes extra puede tener efecto negativo en la compactación de la tableta. Es ventajoso desarrollar otras tabletas de formulación de dispersión sólida con rápida desintegración y buena compactación de tableta.
Los solicitantes han encontrado, en modalidades que comprenden el Compuesto I como el fármaco, la adición de un surfactante como un componente de cierta dispersión sólida permite disolución mejorada del Compuesto I a partir de la dispersión sólida. De acuerdo con esto, una modalidad de la presente invención es una composición que comprende una dispersión sólida que comprende el Compuesto I, un polímero que es PVP o copovidona y un surfactante. En una modalidad de la presente invención, el surfactante se elige del grupo que consiste de lauril sulfato de sodio (SLS = sodium lauryl sulfate) , glicerol monoestearato, dioctil succinato de sodio (DOSS = dioctyl sodium succinate) , y sus mezclas. En una modalidad, el surfactante es SLS . En otra modalidad, el surfactante es glicerol monoestearato. Todavía en otra modalidad, el surfactante es DOSS. En ciertas modalidades, el surfactante está presente en una cantidad de hasta aproximadamente 10% en peso de la dispersión sólida, o hasta aproximadamente 5% en peso de la dispersión sólida, o de aproximadamente 1% a aproximadamente 2% en peso de la dispersión sólida. En una modalidad particular, la composición comprende una dispersión sólida que comprende el Compuesto I, copovidona y DOSS. En una modalidad más particular, DOSS está presente en una cantidad desde aproximadamente 1% a aproximadamente 2% en peso de la dispersión sólida.
Los solicitantes han encontrado que, en modalidades de la presente invención en donde el fármaco es el Compuesto II y el polímero es copovidona, la adición de hidroxipropil metilcelulosa - acetato succinato (HPMC-AS) en la dispersión sólida permite mejoradas propiedades de desintegración para la forma de dosis resultante. HPMC-AS de diversos grados pueden emplearse, incluyendo HPMC-AS, LF; HPMC-AS, M; HPMC-AS, HF; y HPMC-AS, HG. Una modalidad de la presente invención es una composición que comprende una dispersión sólida que comprende el Compuesto II, copovidona y HPMC-AS. En otra modalidad, la dispersión sólida comprende el Compuesto II, copovidona y HPMC-AS, LF. En otra modalidad, la dispersión sólida comprende el Compuesto II, copovidona y HPMC-AS, HF. Todavía en otra modalidad, la dispersión sólida comprende el Compuesto II, copovidona y HPMC-AS, HG. En estas modalidades, los solicitantes han encontrado que la proporción de copovidona a HPMC-AS empleados en la dispersión sólida es de importancia crítica. En una modalidad, la proporción es de aproximadamente 15:85 a aproximadamente 50:50. En otra modalidad, la proporción es de aproximadamente 15:85 a aproximadamente 40:60. En una modalidad particular, la proporción es aproximadamente 35:65. En otra modalidad particular, la proporción es aproximadamente 20:80.
En una modalidad, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida que comprende un Fármaco, un polímero que es polivinilpirrolidona (PVP) o copovidona, y opcionalmente, un surfactante y/o HPMC-AS.
Además de lo anterior, la presente invención contempla utilizar componentes adicionales en la presente composición. Plastificantes, por ejemplo PEG-400 y poloxámero (que también sirve como un surfactante) , pueden ser empleados. Además, desintegrantes, por ejemplo glicolato almidón sodio, Polipasdona XL, y croscarmelosa sodio pueden emplearse. Adicionales lubricantes tales como estearato de magnesio pueden ser empleados .
Además de lo anterior, la presente invención se refiere a un método para tratar o mejorar cáncer, que comprende administrar a un sujeto que requiere este tratamiento una cantidad terapéutica efectiva de una composición de la presente invención. En una modalidad particular, el cáncer es melanoma. De esta manera, la presente invención también se refiere a las composiciones descritas aquí para utilizar como medicamentos, en particular como medicamentos para el tratamiento de cáncer, más específicamente melanoma.
EJEMPLOS Ejemplo 1 Este ejemplo describe una formulación de la presente invención que comprende el Compuesto I. Los contenidos de la formulación son como sigue. ¾ en peso Compuesto I 21. .5 PVP (Povidona K-90) 51. .6 PEG-400 12. .9 Poloxámero 10 Almidón Glicolato de Sodio 3 Dióxido de Silicio Coloidal (Aerosil 200) 1 La formulación se prepara utilizando el proceso HME (Ghebre-Sellassie, I. and C. Martin, Pharmaceutical Extrusión Technology, Marcel Dekker, 2003) . El Compuesto I, PVP y PEG 400 se mezclaron y la mezcla fue extrudida a 160°C. Los extrudidos resultantes se molieron a mano. Poloxámero, almidón glicolato de sodio y dióxido de silicio coloidal se agregan externamente al extrudido molido y mezclan en conjunto para lograr una formulación homogénea.
La mezcla se llena en cápsulas de gelatina dura.
Ejemplo 2 Por comparación, se preparó una formulación que contiene el Compuesto I en forma cristalina estable.
Formulación Cristalina Estable % en peso Compuesto I 54.5 ProSolv* (JRS Pharma) 33 Poloxámero 10 Almidón Glicolato de Sodio 1 Estearato de Magnesio 1 Dióxido de Silicio Coloidal (Aerosil 200) 0.5 Esta formulación se preparó por un método de mezclado en seco (Lachman et al., The Theory y Practice de Industrial Pharmacy, Lea & Febiger, 1986) . Todos los componentes se mezclaron por un tiempo conveniente y la mezcla seca resultante se llenó en cápsulas de gelatina dura. Ej emplo 3 También para comparación, una formulación que contiene el Compuesto I en forma cristalina estable disuelto en un vehículo de base lípido (la Formulación Lípida) , también se preparó.
Formulación Lípida % en peso Compuesto I 10 Labrosol® (Gattefosse) 46.8 Gelucire*8 (Gattefosse) 21.6 Vitamina E Tocoferol Glicol Succinato (Vitamina E - TPGS) 21.6 Esta formulación se preparó al dispersar el Compuesto I con Labrosol® (Gattefosse) , Gelucire* (Gattefosse) y Vitamina E-TPGS en un mortero y mano de almirez. La suspensión de lípido resultante después se llena en cápsulas de gelatina dura.
Ejemplo 4 Un estudio PK de una sola dosis oral utilizando las formulaciones de los Ejemplos 2 y 3 y la formulación de dispersión sólida del Ejemplo 1 se realiza en Perros Sabueso Hembra utilizando un diseño cruzado. Todas las formulaciones se dosificaron a un nivel de dosis de 50 mg/kg.
Los solicitantes han encontrado que, cuando el Compuesto I se administra como una dispersión sólida (la formulación del Ejemplo 1), exhibe significativamente superior biodisponibilidad en comparación a cuando el Compuesto I se administra ya sea en las formulaciones de los Ejemplos 2 o 3 en donde el Compuesto I estaba en forma cristalina .
Tabla 1: Comparación de datos de PK de perro - Dispersión sólida contra Cristalina Forma del Formulación Compuesto I AUC/dosis Cmax/dosis (ng.h/mL) (ng/mL) Ejemplo 2 Cristalina 8-10 0.6-1 Formulación Ejemplo 3 Cristalina 20-24 4.5-5.2 Formulación Ej emplo 1 Amorfa 535-560 90-115 Formulación Ejemplo 5 La miscibilidad del Compuesto I en diversos polímeros a temperatura constante se analizó.
El Compuesto I y el polímero se formularon para producir una mezcla que era al 10% en peso el Compuesto I y el 90% en peso de polímero. La mezcla homogénea se sometió a extrusión utilizando un extrusor de mostrador de la mesa de trabajo Haake* MiniLab. La velocidad de alimentación fue constante entre 1-2 g/min y la velocidad de husillo se ajustó a 100 RPM. Las mezclas se sometieron a extrusión a dos temperaturas diferentes: 160 y 200°C, respectivamente. Los extrudidos se clasificaron como miscible, parcialmente inmiscibles, inmiscible de acuerdo con los patrones PXRD y observaciones visuales.
Los solicitantes han encontrado que el Compuesto I tiene superior solubilidad/miscibilidad en copovidona en comparación con otros polímeros cuando es extrudido con fusión a 160°C (Tabla 2) .
Tabla 2 : Estudios de miscibilidad para el Compuesto I Polímero con 10% Miscibilidad @ Miscibilidad @ Compuesto I 160°C 200°C Povidona K 30 Parcialmente Miscible inmiscible Copovidona Miscible Miscible Povidona K 90 Parcialmente Miscible inmiscible Polivinil ace Parcialmente Degradación de ftalato inmiscible polímero Eudragit E 100 Inmiscible Inmiscible Hipromelosa- Inmiscible Parcialmente Parcialmente inmiscibles Hipromelosa-AS Inmiscible Degradación de Parcialmente polímero Polox mero Inmiscible Degradación de polímero Ejemplo 6 Dos formulaciones, una sin y una con dióxido de silicio coloidal (Ejemplos 6a y 6b, respectivamente) se producen como sigue. 6a 6b % en peso % en peso Compuesto I 25 24 Povidona 60 59 Gliceril 15 15 onoestearato Aerosil® 200 0 2 (dióxido de silicio coloidal) Las formulaciones se procesaron utilizando un extrusor a escala de laboratorio Leistriz® Micro 18 a una velocidad de alimentación constante de 10-15 g/min, la velocidad de husillo de 150 rpm y temperatura de procesamiento en el intervalo de 160-185°C. Ante extrusión, los extrudidos se molieron en polvo fino y llenaron en cápsulas de gelatina dura para propósitos de prueba y evaluación. Ambas formulaciones mostraron temperaturas de transición vitrea en el intervalo de 110-120 °C y patrón PXRD amorfo. Ambas formulaciones proporcionan similar perfil de liberación in vitro.
La formulación que contiene dióxido de silicio coloidal se encuentra que es estable por hasta 4 horas bajo condiciones normales y también tiene mejoradas AUC y Cmax como en comparación con la formulación que no contienen dióxido de silicio coloidal (ver Tabla 3) .
Tabla 3 : AUC y Cmax para Formulaciones 6a y b 6a 6b Carga de motor % 95-100 95-100 Cmax/Dosis (ng/ml/mg/kg) 135-200 342-370 AUC/Dosis (ng*Horas/mL/mg/kg) 700-2000 1500-3600 Ej emplo 7 La siguiente evaluación mostró que la adición de gliceril monoestearato mejoró la procesabilidad de la formulación (Tabla 5) .
Tabla 5: Formulaciones de dispersión sólida con o sin gliceril monoestearato Ej emplo 7_a 7b 7c % (P/P) Compuesto I 10 10 10 Povidona 85 Copovidona 85 90 Gliceril Monoestearato 5 5 Procesabilidad (% en carga de motor) 50-70 90-95 40-50 Ejemplo 8 Los solicitantes también han encontrado que la selección de surfactante y polímero también tiene efecto significante en AUC y Cmax- La formulación de dispersión sólida a continuación contiene copovidona y lauril sulfato de sodio proporciona superiores AUC y Cmax en comparación con la formulación de dispersión sólida que contiene povidona y glicerol monoestearato (ver Tabla 6) .
Tabla 6: AUC y Cmax para Formulaciones 8a, b y c (Ingredientes en % (p/p) ) .
Ej emplo 8a 8b 8c Compuesto I 25 20 20 Povidona 58 Copovidona 74 78 Gliceril Monoestearato 15 5 Lauril sulfato de sodio 1 Silicio Coloidal (Aerosil 200) 2 1 1 Total (% p/p) 100 100 100 Cmax/Dosis (ng/ml/mg/kg) 342- 500- 600- 370 850 1050 AUC/Dosis (ng*Horas/mL/mg/kg) 1500- 2780- 3540- 3600 4780 7560 Ejemplos 9 - 11 En comparación con solubilizantes tales como SLS que también proporcionan superior biodisponibilidad de extrudidos de fusión, tabletas que contienen DOSS proporcionan una mejor liberación in vitro, sugiriendo DOSS funciona de manera sorprendente como modificador de desprendimiento .
Tabla 7: Formulaciones 9, 10 y 11 (Ingredientes en mg/tableta) y disolución Ejemplos 9 10 11 Compuesto I 200 200 200 Copo idona 584 584 576 Dióxido de silicio coloidal 8 8 8 Lauril sulfato de sodio 8 Dioctil Sulfosucccinato de 8 16 Sodio (DOSS) Peso de tableta 800 800 800 Temperatura de extrusión 160- 160- 160- (°C) 185 185 185 Gasto de alimentación 10-20 10-20 10-20 (g/min) Velocidad de husillo (RPM) 150- 150- 150- 200 200 200 Patrón PXRD Amorfo Amorfo Amorfo Disolución (D60 min) -10% -50% -50% Disolución (D 180) -20% 100% 100% Compresión - dureza (25 kN) -120 N -145 N -140 N Ejemplos 12 a 18 El método de adición de solubilizantes en la formulación de dispersión sólida, tiene efecto significante en la velocidad de disolución y recuperación del fármaco. Adición intragranular de docusato sodio 85% (Dioctil sulfosucccinato de sodio que contiene benzoato de sodio al 15%) proporciona superior velocidad de disolución y recuperación .
Tabla 8 Ingrediente [%p/p] Excipientes Intra-granulares Ejemplos 12 13 14 15 16 17 18 Compuesto I 20 25 15 27 20 20 20 Copovidona 76.5 71.9 81.9 70 75.4 75 75.5 Docusato sodio 0.1 0.4 0.1 0.4 1 2 0.5 85% Dióxido de 0.1 0.1 0.1 0.1 0.2 0.3 0.3 silicio coloidal Excipientes Extragranulares Dióxido de 0.1 0.1 0.2 0.1 0.2 0.1 0.2 silicio coloidal Gliceril 0.8 0.5 0.2 0.5 0.8 0.2 0.5 behenato Opadry II 2.4 2 2.5 1.9 2.4 2.4 3 Ejemplo 19 Este ejemplo describes una formulación de la presente invención que comprende el Compuesto I. [mg/tableta] Excipientes Intragranulares Compuesto I 240.0 Copovidona1 940.0 Docusato sodio 85%1,2 10.0 Dióxido de silicio coloidal1 10.0 Excipientes Extragranulares Dióxido de silicio coloidal 2.0 Gliceril behenato 8.0 Peso ernal 1210.0 Composición de revestimiento Opadry II Pink3 30.0 Peso de tableta total 1240.0 1. Estos cuatro ingredientes fueron los componentes de la mezcla de polvo que se procesaron (extruyeron) a través del extrusor Leistritz. 2. Dioctil sulfosucccinato de sodio que contiene benzoato de sodio al 15%. 3. Sistema de revestimiento completo.
El Compuesto I, copovidona, docusato sodio 85% y dióxido de silicio coloidal se mezclaron y sometieron a extrusor utilizando el extrusor a escala de laboratorio Leistriz Micro 18. El gasto de alimentación fue constante entre 10-15 g/min y la velocidad de husillo se ajustó a 150 RPM. La temperatura de procesamiento se ajustó entre 160-185°C. Los extrudidos fueron molidos y componentes externos -dióxido de silicio coloidal y glicerol behenato - se agregaron y mezclaron por 15 min utilizando un mezclador de polvo conveniente. La mezcla se comprimió en tabletas con dureza en el intervalo de 110 a 180 N de dureza. Las tabletas se revistieron con el sistema de revestimiento completo Opadry II pink.
Ejemplo 20 Este ejemplo describe una formulación de la presente invención que comprende el Compuesto II. Los contenidos de la formulación fueron como sigue. % en peso Compuesto II 15.1 Copovidona (Kollidon 64) 20.8 HPMC-AS, LF 38.8 Dióxido de silicio coloidal (Aerosil 200) 1.8 Celulosa Microcristalina (Avicel PH 102) 15.0 Poliplasdona XL 5.0 Croscarmelosa sodio (AcDiSol) 3.0 Estearato de magnesio 0.5 La formulación se prepara utilizando el proceso HME (Ghebre-Sellassie, I. and C. Martin, Pharmaceutical Extrusión Technology, Marcel Dekker, 2003) . El Compuesto II, copovidona y HPMC-AS se mezclaron y la mezcla se sometió a extrusión a 160°C. Los extrudidos resultantes se molieron a mano. Dióxido de sodio coloidal, celulosa microcristalina, Poliplasdona XL, croscarmelosa sodio y estearato de magnesio se agregaron externamente al extrudido molido y mezclaron en conjunto para lograr una formulación homogénea.
Ejemplos 21 a 32a Las siguientes son composiciones adicionales que comprenden el Compuesto II en donde el Compuesto II está contenido en forma amorfa. Las cantidades se expresan en % en peso de la composición.
Tabla 9 (continúa) Ejemplos 32b a 47 Las siguientes son composiciones adicionales que comprenden el Compuesto II, en donde el Compuesto II está contenido en forma amorfa. Las cantidades se expresan en % en peso de la composición. Excepto por el Ejemplo 43, cada composición se cargó en tabletas que fueron 75.5% en peso de tabletas de la composición. Las tabletas formadas utilizando la composición de los Ejemplos 36 y 41 no mostraron desintegración. Las tabletas formadas utilizando las composiciones de los ejemplos 32b a 35, 37 a 40, 42 y 44 a 47 mostraron desintegración. Para el Ejemplo 43, las tabletas que contienen la composición en 60% a 75% en peso no mostraron desintegración.
Tabla 10 Ejemplo 48 Este ejemplo describe formulaciones de la presente invención que utilizan diferentes grados de HPMCAS y proporciones poliméricas preparadas por exposición con fusión en caliente. Las composiciones de las formulaciones de las se presentan en la Tabla 11. La formulación 48A se preparó por mezclado de acción giratoria de fármaco y dióxido de silicio coloidal, seguido por desprendimiento de grumos utilizando un molino impulsor giratorio con un tamiz de 1.397 mm (0.055") y mezclado final con excipientes poliméricos. Extrusión final se realizó utilizando un extrusor co-rotatorio de husillos gemelos Leistritz 18-mm en una configuración 20:1 con una matriz de 3 mm a una temperatura de procesamiento de 175°C. Las formulaciones 48B y 48C se fabricaron por mezclado de acción giratoria del fármaco y excipientes poliméricos antes de extrusión de fusión. La extrusión de fusión se realiza utilizando un extrusor de husillos gemelos cónicos Haake Minilab manteniendo a una temperatura de 175°C.
Tabla 11 - Formulaciones Extrudidas con Fusión del Compuesto II Expresadas como un Porcentaje de la Cantidad de Extrudido Total Material Formulación Formulación Formulación 48A 48B 48C Compuesto II 20.00 20.0 20.0 Copovidona 27.65 16.0 16.0 HPMCAS-LF 51.35 HPMCAS-MF 64.0 HPMCAS-HF 64.0 Dióxido de 1.00 silicio coloidal Después de extrusión, todas las dispersiones se molieron, cribaron a un polvo fino que tiene un tamaño aproximadamente menor a 250 mieras y probaron para desempeño de disolución bajo condiciones sin hundimiento aplicando una prueba de disolución de 2 etapas. Perfiles de disolución para cada formulación, probados como polvo que contiene 250 mg equivalentes del Compuesto II, se supervisan utilizando una sonda de fibras ópticas y un montaje de solución de 6 vasos del USP apparatus II implementando una metodología de cambio de pH. El medio de primera etapa fue fluido gástrico simulado con pH 2 sin enzima a un volumen total de aproximadamente 500 mi. El medio de segunda etapa fue medio biorelevante FaSSIF a pH 6.5, que se obtiene al agregar concentrado al volumen acídico de la primera etapa para lograr un volumen total de aproximadamente 1000 mi. Perfiles para cada formulación, presentados en la Figura 1, mostraron mayores niveles de fármaco en solución que las solubilidades cristalinas del Compuesto II.
Dispersiones sólidas extrudidas con fusión de la Formulación A y Formulación C también se administran a perros sabueso (n = 6) como 75 mg/ml de suspensión oral de sólidos total en un vehículo de hidroxipropil celulosa al 2.0% pH 4.0 a una dosis de 75 mg API/kg. Las medidas farmacocinéticas del Compuesto II se presentan en la Tabla 12.
Tabla 12 - Medidas Farmacocinéticas del Compuesto II a 75 mg/kg en Perros Sabueso. Datos presentados para Promedio ± Desviación Estándar Métrica Formulación 48A Formulación 48C AUCo-24 244,000 + 352,000 ± 258,000 165, 000 nax 24,000 ± 9,100 39,200 + 14,900 Ejemplo 49 Este ejemplo describe formulaciones de la presente invención que utilizan diferentes proporciones de Copovidona:HPMCAS-HF para incrementar la cantidad de Compuesto II contenida dentro de la dispersión en un estado substancialmente amorfo, cuando se preparan por extrusión con fusión en caliente a 175°C. Las composiciones de cada formulación se presentan en 13 solo con producto crítico y atributos en proceso. Las Formulaciones 49A, 49B, 49C y 49D se fabrican por mezclado con acción giratoria del fármaco y excipientes poliméricos antes de extrusión con fusión. La extrusión con fusión se realiza utilizando un extrusor de husillos gemelos cónicos Haake Minilab que se mantiene a una temperatura de 175°C y velocidad de husillo de 360 rpm. La apariencia de filtro ámbar transparente de la salida de matriz se empleó para identificar materiales amorfos que se confirmaron por prueba de difracción de rayos x realizadas en muestras de polvo molidas de dispersión sólida. Patrones de difracción representativos para la Formulación 49A y Formulación 49C se muestran en la Figura 2.
Tabla 13 - Formulación Extrudida de Fusión en Caliente Compuesto II, Proceso y Atributos de Producto Métrica FormulaFormulaFormulaFormulación 49A ción 49B ción 49C ción 49D FORMULACIÓN Compuesto 20.00 25.0 30.0 35.0 II Copovidona 16.00 15.0 35.0 32.5 HPMCAS-HF 64.00 60.0 35.0 32.5 FABRICACIÓN Temp . [°C] 175 175 175 175 Apariencia Cristal Opaco Cristal Opaco Claro Claro XRD Amorfo No Probado Amorfo No Probado

Claims (22)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida que comprende un polímero que es polivinilpirrolidona (PVP) o copovidona, un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) , (II) , y opcionalmente un surfactante y/o hidroxipropil metilcelulosa-acetato succinato.
2. Una composición de conformidad con la reivindicación 1, en donde el compuesto se dispersa molecularmente en el polímero.
3. Una composición de conformidad con la reivindicación 1 o 2, en donde la dispersión sólida es un complejo molecular sólido del compuesto y el polímero.
4. Una composición de conformidad con la reivindicación 3, en donde el compuesto se inmoviliza dentro de una matriz formada por el polímero.
5. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el polímero es copovidona .
6. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el compuesto está presente en una cantidad desde aproximadamente 1% a aproximadamente 50% en peso de la dispersión sólida.
7. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el polímero está presente en una cantidad desde aproximadamente 50% a aproximadamente 98.8% en peso de la dispersión sólida.
8. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde la dispersión sólida se prepara utilizando un proceso de extrusión con fusión en caliente .
9. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, además comprende un mejorador de flujo.
10. Una composición de conformidad con la reivindicación 9, en donde el mej orador de flujo es silicona coloidal .
11. Una composición de conformidad con la reivindicación 9 o 10, en donde el mej orador de flujo está presente en una cantidad desde aproximadamente 5% en peso de la composición.
12. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde el polímero es copovidona y la dispersión sólida comprende un surfactante.
13. Una composición de conformidad con la reivindicación 12, en donde el surfactante se elige del grupo que consiste de lauril sulfato de sodio (SLS) , glicerol monoestearato, dioctil succinato de sodio (DOSS) , y sus mezclas .
14. Una composición de conformidad con la reivindicación 12 o 13, en donde el surfactante es dioctil succinato de sodio.
15. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14, en donde el surfactante está presente en una cantidad desde aproximadamente 10% en peso de la dispersión sólida.
16. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en donde el compuesto es un compuesto de la fórmula (I) .
17. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en donde el compuesto es un compuesto de la fórmula (II) .
18. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde el compuesto es un compuesto de la fórmula (II) y el polímero es copovidona y la dispersión sólida comprende hidroxipropil metilcelulosa acetato succinato.
19. Una composición de conformidad con la reivindicación 18, en donde la copovidona y la hidroxipropil metilcelulosa - acetato succinato están presentes en la dispersión sólida en una proporción desde aproximadamente 15:85 a aproximadamente 40:60, respectivamente.
20. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, para utilizar como medicamento .
21. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, para utilizar como medicamento para el tratamiento de cáncer, en particular melanoma .
22. Los métodos, composiciones y usos novedosos substancialmente como se describe aquí .
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