MX2013014247A - Nuevo proceso para la sintesis de 7-cloro-4- (piperazin-1-il) -quinolina. - Google Patents

Abstract

La presente invención proporciona un nuevo proceso de síntesis de un polimorfo de 7-cloro-4-(piperazin-1-il)- quinolina de Fórmula I. El compuesto quinolina está substancialmente puro de cualquier impureza. La presente invención adicionalmente proporciona el uso del polimorfo de 7-cloro-4-(piperazin-1-il)-quinolina mencionado anteriormente en la síntesis de piperaquina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables (Ver Formula).

Description

NUEVO PROCESO PARA LA SÍNTESIS DE 7-CLORO-4- (PIPERAZIN- 1-IL) -QUINOLINA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un nuevo proceso de síntesis de 7-cloro-4- (piperazin-l-il) -quinolina, un intermediario clave en la síntesis de piperaquina. La invención adicionalmente se refiere a la forma cristalina del derivado de quinolina y su uso en la síntesis de la piperaquina misma.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La piperaquina ( 1 , 3-bis- [ 4 - ( 7 -cloroquinolil-4 ) -piperazin-1 ] -propano) de la Fórmula 1 es un producto antipalúdico que pertenece a la clase de compuestos químicos de bisquinolina .

Fórmula 1 La piperaquina se sintetizó primero en los años sesenta (patente de Estados Unidos 3173918) y se utilizó en terapia en China y Vietnam. En la última década ha sido objeto de renovado interés como uno de un número de compuestos adecuados para la Terapia de Combinación basada en la Artemisinina (ACT) . Eurartesim® contiene una combinación de fármaco de relación fija entre fosfato de piperaquina y dihidroartemisinina para tratar el paludismo por P. falciparum no complicado. Puesto que la piperaquina presenta una vida media extremadamente larga, su combinación se espera que sea eficaz tanto en el tratamiento de la malaria clínica como para dar protección contra la reinfección.

Aunque varios procesos para la síntesis de piperaquina se han descrito en la literatura, generalmente implican el uso del intermediario clave piperazina quinolina de la Fórmula I, la síntesis se representa debajo (Esquema de reacción 1) . i: piperazina, solvente Esquema de reacción 1 La mayoría de las rutas sintéticas hacia 7-cloro-4-piperazin-l-il-quinolina que han sido concebidas principalmente divergen por las condiciones de reacción utilizadas (por ejemplo, tipo de solvente, temperatura de reacción, condiciones de elaboración) , pureza de este intermedio, en lugar de la elección de los reactivos mismos. Un punto común adicional a la mayoría de estas síntesis reside en la dificultad para purificar este intermediario clave de la Fórmula I a partir de productos secundarios o exceso de piperazina, resultando en baja calidad de la piperaquina final. De hecho, la desventaja principal identificada cuando reacciona la 4,7-dicloroquinolina con piperazina es la formación concomitante de un dímero de la Fórmula 2.

Fórmula 2 Tal producto secundario se ha reportado que posee alguna toxicidad (Singh T., et al., J. Med. Chem. , 1971, 14, A, 283) .

Además, muchas de las síntesis existentes de compuestos de la Fórmula I requieren temperaturas de mezcla de reacción elevadas, y/o solventes tóxicos, y/o procesos de extracción laboriosos, y/o condiciones de reacción altamente diluidas, y/o gran exceso de piperazina que al final resulta difícil de remover completamente.

La síntesis de 7-cloro-4- (piperazin-l-il) -quinolina primero fue descrita hace más de 40 años (US3331843) . La reacción entre 4, 7-dicloroquinolina y cuatro equivalentes de piperazina anhidra implicó el uso del fenol como solvente y una elaboración laborioso para obtener el aducto deseado. El último requiere una purificación adicional para asegurar un compuesto final de alta calidad que presenta un punto de fusión igual a 113.5-114.5°C correspondiente a uno del derivado puro. Además, la dilución relativamente alta de la reacción acoplada al carácter dañino del solvente (es decir, fenol) no vuelve realmente viable esta síntesis a gran escala .

Singh T., et al., reportaron una síntesis de 7-cloro-4- (piperazin-l-il ) -quinolina que implicó un exceso de 10 de piperazina, la reacción se lleva a cabo a reflujo en etoxietanol durante 24 h. La elaboración involucra la basificación por medio de NaOH y una cristalización de ciclohexano (Singh T., et al., J. Med. Chem. , 1971, 14, _4, 283) . Sin embargo, la toxicidad de este solvente vuelve bastante inadecuada esta síntesis.

Vennerstrom J.L., et al. una síntesis que implicó la destilación del solvente y del exceso de piperazina antes de una extracción con una mezcla ternaria de acetato de etilo-dietiléter-diclorometano . La mezcla de reacción cruda luego se recristalizó de dietiléter para obtener el aducto deseado (Vennerstrom J.L., et al., J. med Chem 1998, 41, 4360).

Liu Y., et al., reportaron últimamente una síntesis adicional de 7-cloro-4- (piperazin-l-í1 ) -quinolina que implica condiciones altamente diluidas en N-metil-2-pirrolidinona y una elaboración por medio de diclorometano para proporcionar el compuesto deseado con 54% de rendimiento (Liu Y., et al., Molecules, 2008, 13, 2426).

WO04002960 reportaron una síntesis con 65% de rendimiento de 7-cloro-4- (piperazin-l-il) -quinolina la cual hizo uso de diez equivalentes de piperazina y altas condiciones de dilución etanólica, la reacción se llevó a cabo en tubo sellado.

En la solicitud de patente 639MU 2005, el Solicitante reportó una síntesis que implica altas condiciones de dilución metanólica acopladas a una elaboración que necesita un enfriamiento a 10°C de la mezcla de reacción antes de filtrar la impureza de dimero precipitada así como también el exceso de piperazina utilizada. El aducto deseado luego se extrajo por medio de diclorometano para dar lugar a un compuesto 98% puro. Cabe mencionar que incluso después de una etapa de filtración y extracción con diclorometano, la pureza del compuesto es sólo 98%. Una mayor pureza se podría obtener por medio de una etapa de cristalización sucesiva laboriosa.

USll/420,400 (correspondiente a la solicitud de patente US2006/270852 ) reportó una síntesis en donde la 7-cloro-4-(piperazin-l-il ) -quinolina se preparó con 95% de rendimiento después de un período largo de 36 horas a reflujo en alcohol i-propílico en la presencia de carbonato de potasio.

Sunduru, N., et al., últimamente describieron una síntesis en donde la 7-cloro-4- (piperazin-l-il) -quinolina se preparó con 80% de rendimiento después de 5 horas a reflujo en MeOH en la presencia de 5 equivalentes de piperazina. Sorprendentemente, el punto de fusión del aducto obtenido (pf = 160-162°C) diverge por más de 50°C con respecto al reportado en otra parte (Sunduru N., et al., Bioorg. Chem Med, 2009, 17, 6451).

WO09050734 reportó una síntesis en donde la 7-cloro-4- (piperazin-l-il ) -quinolina se preparó con 82 a- 86% de rendimiento a partir del calentamiento a reflujo en i-PrOH, una mezcla 3/1 de piperazina y 4 , 7-dicloroquinolina en la presencia de carbonato de potasio. Tal proceso implicó adicionalmente la extracción de la fase acuosa con CH2C12 para remover la impureza de dímero, y subsecuente basificación de la fase acuosa con licor amoniacal antes de una segunda extracción con CH2C12. Después de la remoción del solvente, el residuo se recuperó en hexano para obtener la 7-cloro-4- (piperazin-l-il ) -quinolina con 98.56% de pureza.

Por lo tanto, es altamente deseable la planeación de una nueva síntesis de la 7-cloro-4- (piperazin-l-il ) -quinolina valiosa la cual evita el uso de reactivos y/o solvente tóxicos, y/o procesos de extracción laboriosos, y/o condiciones de reacción altamente diluida, y/o gran exceso de piperazina que al final resulta difícil de remover completamente .

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona un nuevo proceso "verde" de la síntesis de un polimorfo de 7-cloro-4- (piperazin-l-il ) -quinolina y el uso del último en la síntesis de piperaquina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. El compuesto quinolina obtenido es substancialmente puro de cualquier impureza. En particular, la síntesis objeto de la presente invención permite la producción del compuesto de Fórmula I, el último está libre de cualquier traza de compuestos de fórmula 2 de cualquier traza substancial de piperazina sin reaccionar .

Fórmula I La síntesis objeto de la presente invención es amigablemente ambiental (verde) y fácilmente factible en condiciones de gran escala y representa una importante mejora sobre las síntesis existentes. Es una manera altamente eficiente y rentable para sintetizar el compuesto de Fórmula I .

Una modalidad de esta invención consiste de un proceso para sintetizar el compuesto de Fórmula I, haciendo reaccionar la 4 , 7-dicloroquinolina y piperazina en una solución metanólica.

En una modalidad preferida, se agregan menos ¦ de tres equivalentes estequiométricos de piperazina.

En una modalidad más preferida, la mezcla de reacción se filtra después de 8 horas de reflujo en metanol.

En una modalidad más preferida, el compuesto de la Fórmula I se obtiene altamente puro por cristalización.

En una modalidad adicionalmente aún más preferida, el proceso de cristalización implica el uso de agua.

En una modalidad adicionalmente más preferida, la 7-cloro-4- (piperazin-l-il) -quinolina se obtiene en una forma polimórfica especifica.

En particular, las Formas B, C y D polimórficas son preferidas.

Aún más particularmente, la Forma B polimórfica es especialmente preferida.

El término "lavado" y cualquier palabra derivada, reflejan que el agua es el ingrediente implicado en el proceso de lavado.

El término "enjuague" y cualquier palabra derivada, reflejan que un solvente orgánico es el ingrediente implicado en el proceso de enjuague.

La expresión "sustancialmente puro" significa que la pureza del compuesto al que se refiere es igual a o mayor que 99% .

La expresión "substancialmente el mismo" significa que la persona experta no verá alguna diferencia entre los dos objetos comparados. Particularmente, cuando se refiere a unos espectros de rayos x, significa que los dos espectros aún si no son 100% idénticos, corresponden a la misma entidad química porque los picos de cada espectro sólo divergen dentro del margen experimental con respecto a los valores 2-theta, asi como también con la intensidad de cada pico.

Forma B En una modalidad preferida, se obtiene la Forma B cristalina de 7-cloro-4- (piperazin-l-il) -quinolina .

De acuerdo con la presente invención se proporciona una Forma B cristalina de 7-cloro-4- (piperazin-l-il) -quinolina, la cual tiene un patrón de difracción en polvo de rayos x con al menos cinco picos específicos a aproximadamente 2-theta = 6.95°, 20.40°, 25.80°, 10.30° y 13.70° en donde los valores pueden ser más o menos 0.1° 2-theta.

Forma C En una modalidad aún adicionalmente preferida, se obtiene la Forma C cristalina de 7-cloro-4- (píperazin-l-il) -quinolina .

De acuerdo con la presente invención se proporciona una Forma C cristalina de 7-cloro-4- (piperazin-l-il) -quinolina, la cual tiene un patrón de difracción en polvo de rayos x con al menos nueve picos específicos a aproximadamente 2-theta = 23.6°, 23.95°, 20.4°, 23.2°, 24.45°, 18.3°, 18.6°, 24.7° y 22.2° en donde los valores pueden ser más o menos 0.1° 2- theta .

Forma D En una modalidad aún adicionalmente más preferida, se obtiene la Forma D cristalina de 7-cloro-4- (piperazin-l-il) -quinolina .

De acuerdo con la presente invención se proporciona una Forma D cristalina de 7-cloro-4- (piperazin-l-il) -quinolina, la cual tiene un patrón de difracción en polvo de rayos x con al menos ocho picos específicos a aproximadamente 2-theta = 18.1°, 19.8°, 16.45°, 17.85°, 23.1°, 24.65°, 20.35° y 27.65° en donde los valores pueden ser más o menos 0.1° 2-theta.

DESCRIPCION DE LAS FIGURAS La Figura 1: representa los espectros de rayos x del polimorfo de Forma A de ' 7-cloro-4- (piperazin-l-il ) -quinolina .

La Figura 2 : representa los espectros de rayos x del polimorfo de Forma B de 7-cloro-4- (piperazin-l-il) -quinolina .

La Figura 3: representa los espectros de rayos x del polimorfo de Forma C de 7-cloro-4- (piperazin-l-il) -quinolina .

La Figura : representa los espectros de rayos x del polimorfo de Forma D de 7-cloro-4- (piperazin-l-il ) -quinolina .

La Figura 5: representa los espectros de rayos x del polimorfo de Forma E de 7-cloro-4- (piperazin-l-il ) -quinolina .

La Figura 6: tabla que muestra todos los picos de los espectros de difracción X de las cinco formas poliméricas.

EJEMPLOS Abreviaturas : bs : singlete amplio d: doblete CH2C12: diclorometano Et20: éter dietilico RT : temperatura ambiente Observaciones Generales: Los espectros de resonancia magnética nuclear (1H y 13C NMR) se reunieron, con un espectrómetro Varían Inova 500, y los desplazamientos químicos se dan en parte por millón (ppm) campo abajo del tetrametilsilano como estándar interno. Las constantes de acoplamiento se dan en Hz .

EJEMPLO 1 Una solución anhidra de piperazina (54 kg) en 150 1 de metanol se agitó hasta que se obtuvo una solución clara. Luego se agregaron lentamente 50 kg de 4,7-dicloroquinolina a la solución. La última se sometió a reflujo durante 8 horas y se enfrió a RT . La suspensión resultante se filtró y el solvente se removió bajo presión reducida'. El aceite obtenido se lavó con agua (150 1) hasta que ocurrió la precipitación de sólido. El precipitado se filtró y se lavó con agua para producir 72 kg de la Forma B cristalina de 7-cloro-4- (piperazin-l-il) -quinolina, que contiene 25% de agua (p/p) .

Rendimiento = 86% (calculado en materia seca) . 1H NMR (200 MHz CDC13) , d: 1.92 (bs, 1H) ; 3.16 (s, 8H) ; 6.81 (d, J = 5.1 Hz, 1H) ; 7.40 (dd, J = 2.2 Hz, J = 9.0 Hz, 1H) ; 7.94 (d, J = 9.0 Hz, 1H) ; 8.02 (d, J = 2.2 Hz, 1H) ; 8.58 (d, J = 5.1 Hz, 1H) .

Pureza El contenido del material de partida piperazina que aún permanece potencialmente se valoró por medio de análisis de cromatografía de gases.

Condiciones cromatográficas de gas: Columna: CAM (J & W) 30m. x 0.25mm. Espesor de película de 25 µt? - Fase estacionaria: polietilenglicol desactivado base Inyector: Con división/Sin división Relación de División: 1:20 Temp. de inyección: 320°C Volumen de inyección: 1 µ? Temp. de la columna: 100 °C durante 3 minutos (10°C/min) a 140°C por 1 minuto Flujo de Portador: 1 ml/min (He) Detector: FID Temp. del detector: 320°C Preparación de la solución de la muestra del ejemplo 1: 50 rag de 7-cloro-4- (piperazin-l-il) -quinolina preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1 se disolvieron en 10 mi de acetato de etilo.

Preparación de la solución estándar de piperazina : 100 mg de piperazina ( Sigma-Aldrich - Cat . No. P4, 590-7) se disolvieron en 10 mi de acetato de etilo para obtener una primera solución. 50 µ? de la última se diluyeron a 10 mi con acetato de etilo. Esta operación se repitió una vez más para obtener la solución estándar.

Análisis 1. mi de cada solución anterior se analizó por cromatografía de gases utilizando las condiciones experimentales descritas en la presente.

El contenido de material de partida de impureza de piperazina se determinó que es menor de 30 ppm.

Caracterización de rayos x Se entenderá por aquellos expertos en la técnica que los valores 2-theta del patrón de difracción en polvo de rayos x pueden diferir ligeramente de una máquina a otra o de una muestra a otra, y por lo tanto, los valores mencionados no se deben interpretar como absolutos. También se entenderá por aquellos expertos en la técnica que las intensidades generales en un patrón de difracción en polvo de rayos x pueden fluctuar de acuerdo con las condiciones de medición (por ejemplo: la posición de reflexiones se puede afectar por la altura exacta a la cual la muestra se sienta en el difractómetro y la calibración a cero del difractómetro ; Jenkins, R., et al., "Introduction to X-Ray Powder Diffractometry", John iley & Sons 1996) .

Por lo tanto, una modalidad aún adicional de la presente invención se dirige a una forma cristalina de 7-cloro-4- (piperazin-l-il) -quinolina que presenta un patrón de difracción en polvo de rayos x sustancialmente igual que el patrón de difracción en polvo de rayos x que se muestra en la Figura 1.

Para evaluar las diferencias de propiedades fisicoquímicas de 7-cloro-4- (piperazin-l-il) -quinolina obtenidas a través del proceso del ejemplo 1 y procesos conocidos en la técnica, se han llevado a cabo tales condiciones de reacción como se ejemplifica en los ejemplos de comparación 2 a 7.

EJEMPLO DE COMPARACIÓN 2 Este ejemplo de comparación se sintetizó siguiendo el procedimiento descrito en WO09050734.

Una mezcla de piperazina anhidra (25.8 g, 0.30 mol), K2C03 (13.8 g, 0.10 mol) y 4 , 7-dicloroquinolina (19.8 g, 0.10 mol) en i-PrOH (140 mi) se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción luego se dejó regresar a RT y el solvente se removió bajo presión reducida. La mezcla de reacción cruda se recuperó en H20 / CH2C12 (600 mi, 1/1) . La fase orgánica se separó y se lavó nuevamente con H20 antes de ajustar el pH a 4-4.5 por la adición de 50% AcOH ac. La capa acuosa luego se separó y se basificó por la adición de licor amoniacal antes de ser extraída por medio de CH2C12. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se trituró en hexano durante 1 hora. El sólido se filtró para proporcionar 20.26 g del aducto deseado con 82% de rendimiento. El análisis adicional reveló que el sólido fue cristalino, con Forma E cristalina.

EJEMPLO DE COMPARACIÓN 3 Este ejemplo de comparación se sintetizó siguiendo el procedimiento descrito en la patente India 639MUM2005.

Una mezcla de piperazina anhidra (16.3 g, 189 riutiol) y 4 , 7-dicloroquinolina (12.5 g, 63.1 mmol) en MeOH (62.5 mi) se calentó a reflujo durante 8 horas. La mezcla de reacción luego se enfrió a 10° C. El precipitado se filtró y se enjuagó con MeOH frío (10 mi a 10° C) . El filtrado se evaporó a sequedad bajo presión reducida después de lo cual se recuperó en H20 / CH2C12 (500 'mi, 1 / 1) . La fase orgánica se separó y se lavó nuevamente con H20 (tres veces 150 mi) antes de ser evaporada bajo presión reducida. El residuo se trituró en hexano (50 mi) durante 1 hora y se filtró. Adicionalmente se enjuagó con hexano (20 mi) para proporcionar 13.75 g del aducto deseado con 88% de rendimiento. El análisis adicional reveló que el sólido fue cristalino, con Forma E cristalina.

EJEMPLO DE COMPARACIÓN 4 Este ejemplo de comparación se sintetizó siguiendo el procedimiento descrito en WO04002960.

Una mezcla de piperazina anhidra (43.1 g, 500 mmol) y 4,7-dicloroquinolina (9.9 g, 50 mmol) en EtOH (200 mi) se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción luego se dejó regresar a RT y el solvente se removió bajo presión reducida. La mezcla de reacción cruda se disolvió en AcOEt (350 mi) y la solución resultante se lavó con agua (una vez con 250 mi y 4 veces con 150 mi) . La fase orgánica luego se evaporó bajo presión reducida para producir 11.33 g del aducto deseado con 91% de rendimiento. El análisis adicional reveló que el sólido fue cristalino, con Forma A cristalina.

EJEMPLO DE COMPARACIÓN 5 Este ejemplo de comparación se sintetizó siguiendo el procedimiento descrito por Singh T., et al., en J. Med. Chem. , 1971, 14, 4, 283). El análisis adicional reveló que el sólido fue cristalino, con Forma E cristalina.

EJEMPLO DE COMPARACIÓN 6 Este ejemplo de comparación se sintetizó siguiendo el procedimiento descrito en USll/420,400 que corresponde a la solicitud de patente US2006/270852. El análisis adicional reveló que el sólido fue cristalino, con Forma E cristalina.

EJEMPLO DE COMPARACIÓN 7 El sólido cristalino obtenido en el ejemplo 1 se secó en un desecador a RT en la presencia de gel de sílice durante 24 horas obtener la Forma A cristalina de 7-cloro-4- (piperazin-1-il) -quinolina.

EJEMPLO 8 El sólido cristalino obtenido en ejemplo 7 se resolvió en hexano caliente y la solución resultante se dejó enfriar de nuevo a RT. En enfriamiento, se obtuvo una Forma cristalina adicional de 7-cloro-4- (piperazin-l-il) -quinolina, Forma C.

EJEMPLO 9 El sólido cristalino obtenido en ejemplo 7 se resolvió en CH2C12 a RT. En la concentración bajo presión reducida, se obtuvo una Forma cristalina adicional de 7-cloro-4- (piperazin-l-il) -quinolina, Forma D.

Claims (15)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito la presente invención, se considera como novedad y por lo tanto se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES

1. Un proceso para la preparación de 7-cloro-4- (piperazin-l-il) -quinolina, caracterizado porque comprende las siguientes etapas: a. hacer reaccionar la 4 , 7-dicloroquinolina con -piperazina anhidra en un solvente prótico polar durante un tiempo de entre 6 y 10 horas a temperatura de reflujo; b. filtrar la suspensión obtenida de la etapa a; c. remover el solvente bajo presión reducida y lavar el aceite asi obtenido hasta que ocurra la cristalización; d. lavar los cristales obtenidos de la etapa c.

2. Un proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el número de equivalentes de piperazina es menor de 3 veces la cantidad de 4 , 7-dicloroquinolina .

3. Un proceso de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el número de equivalentes de piperazina es 2.5 veces la cantidad de 4 , 7-dicloroquinolina .

4. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el solvente prótico polar de la etapa a es MeOH.

5. Un polimorfo cristalino de 7-cloro-4- (piperazin-1-il) -quinolina, caracterizado porque se puede obtener por el proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.

6. Un polimorfo cristalino de 7-cloro-4- (piperazin-1-il ) -quinolina de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque tiene un patrón de difracción en polvo de rayos x con al menos cinco picos específicos a aproximadamente 2-theta = 6.95°, 20.40°, '25.80°, 10.30° y 13.70° en donde los valores pueden ser más o menos 0.1° 2-theta y tienen una intensidad de al menos 30%.

7. Un polimorfo cristalino de 7-cloro-4- (piperazin-1-il ) -quinolina de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque el patrón de difracción en polvo de rayos x adicionalmente muestra los siguientes picos a aproximadamente 2-theta = 12.35°, 25.25°, 29.05°, 22.85°, 17.9°, 24.6°, 28.5° y 28.85° en donde los valores pueden ser más o menos 0.1° 2-theta.

8. Un polimorfo cristalino de 7-cloro-4- (piperazin-1- il) -quinolina, caracterizado porque se puede obtener por el proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, el proceso adicionalmente incluye las siguientes etapas : a. disolver los cristales obtenidos de la etapa d de conformidad con la reivindicación 1 en hexano caliente; b. dejar que la solución de la etapa a se enfrie de nuevo a RT para habilitar la cristalización; c. filtrar los cristales obtenidos de la etapa b.

9. Un polimorfo cristalino de 7-cloro-4- (piperazin-1-il ) -quinolina de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el patrón de difracción en polvo de rayos x adicionalmente muestra los siguientes picos a aproximadamente 2-theta = 23.6°, 23.95°, 20.4°, 23.2°, 24. 5°, 18.3°, 18.6°, 24.7° y 22.2° en donde los valores pueden ser más o menos 0.1° 2-theta y tienen una intensidad de al menos 30%.

10. Un polimorfo cristalino de 7-cloro-4- (piperazin-1-il ) -quinolina de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el patrón de difracción en polvo de rayos x muestra los siguientes picos a aproximadamente 2-theta = 25.75% 22.5°, 26.3°, 14.75°, 15.25°, 27.6°, 28.55°, 31.1° y 28.05° en donde los valores pueden ser más o menos 0.1° 2-theta.

11. Un polimorfo cristalino de 7-cloro-4- (piperazin-1-il ) -quinolina, caracterizado porque se puede obtener por el proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, el proceso adicionalmente incluye las siguientes etapas : a. disolver los cristales obtenidos de la etapa d de conformidad con la reivindicación 1 en diclorometano; b. concentrar la solución de la etapa a bajo presión reducida.

12. Un polimorfo cristalino de 7-cloro-4- (piperazin-1-il ) -quinolina de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque el patrón de difracción en polvo de rayos x muestra los siguientes picos a aproximadamente 2-theta = 18.1°, 19.8°, 16.45°, 17.85°, 23.1°, 24.65°, 20.35° y 27.65° en donde los valores pueden ser más o menos 0.1° 2-theta y tienen una intensidad de al menos 30%.

13. Un polimorfo cristalino de 7-cloro-4- (piperazin-1-il ) -quinolina de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque el patrón de difracción en polvo de rayos x muestra los siguientes picos a aproximadamente 2-theta = 8.05°, 13.5°, 8.25°, 24.25°, 12.05° y 24.05° en donde los valores pueden ser más o menos 0.1° 2-theta.

14. Un polimorfo cristalino de 7-cloro-4- (piperazin-1-il ) -quinolina de conformidad con la reivindicación 7, 9 o 12, caracterizado porque tiene sustancialmente el mismo patrón de difracción de rayos x como el representado en la Figura 2, Figura 3, o Figura 4, respectivamente.

15. Uso del polimorfo cristalino de 7-cloro-4-(piperazin-l-il ) -quinolina de conformidad con la reivindicación 14, en la síntesis de piperaquina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.