MX2013004013A - Macrolidos antiinflamatorios. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a compuestos y composiciones novedosas y métodos para elaborar y usar los compuestos y composiciones.

Description

MACROLIDOS ANTIINFLAMATORIOS Antecedentes de la Invención I j Las lactonas macrocíclicas , y en particular, los "macrólidos" , son compuestos derivados sintéticos con un rango de actividades mejores conocidas de estas actividades están j la actividad antibiótica a través de la unión al ribosoma bacteriano. f ! los cuales una sustancia activa está reversiblemente unida al macrociclo vía un enlace éster (véase, ípor ejemplo, Publicación de PCT 03/070174) . Sin embargo, ¡ la actividad \ I ! antibiótica restante del macrociclo tiene j el peligro concomitante de promover la resistencia bacteriana a esta í i clase de fármaco contra la población de pacientes . : í - i Varias observaciones han ligado la resistencia bacteriana a macrociclos a ya sea la i ;1 mutaIIción de las subunidades del ribosoma, o regulación "ascendente de los procesos del eflujo (véase Douth aite eü al . , jj. Antimicrob. Chemother. (2001) 48 (suppl 2) : 1-8, para revisión, y Bonnefoy, et al., J. Antimicrob. Chemother. (1997) 40 (1): 85-90). Los sistemas de eflujo en un rango de bacterias son considerados ' REF.240587 por reconocer en parte el azúcar así llamado "cladinosa" encontrado en los macrociclos derivados de" eritromicina . La I remoción de este azúcar por lo tanto significa el potencial de reducir la capacidad para que un compuesto ( macrocíclico estimule la resistencia al antibiótico no específico.

I i Aunque la cladinosa es parte de la porción de reconocimiento del eflujo, existe un número de moléculas antibacterianas, las así llamadas ya sea no tienen grupo cladinosa, o una modificación j en la posición de i ·> cladinosa. De este modo, las especies de descladmosil no son I intrínsecamente no antibacterianas y i la decladinosil l azitromicina es aproximadamente 5 veces menos efectiva que la molécula cladinosilada . Sin embargo, podría ser deseable proporcionar un compuesto que tiene actividad antiinflamatoria y al mismo tiempo, completa o al menos parcial eliminación de la actividad antibiótica, por ejemplo, al 'menos cien veces o más menos efectiva como antibióticos, con el ¡fin de evitar imponer presión de selección para resistencia.

Varios investigadores han intentado ? diseñar tales I i moléculas. El procedimiento más común se basa en la idea de bloquear estéricamente el sitio que ínteractúa con la I [ ribosoma bacteriana objetivo. Por ejemploi, los grupos i¡ hidroxilo y amina en el anillo desosamina son los interactores principales con el ribosoma y la reacción en estos sitios con grupos voluminosos reduce la actividad ! |i i i antibacteriana. Sin embargo, la adición de grupos en esta posición, mientras es superficial, conduce a moléculas más grandes las cuales son intrínsecamente men Ios adecuadas como farmacéuticos debido a que su gran tamaño las hace más probable que interactúen con receptores no objetivo.

Un gran número de investigadorjes ¿an reportado derivados de macrociclos (véase, por ejemplo, Elliot et al., 1998, J. Med. Chem. 41, 1651-1659); sin embargo, estos derivados han sido típicamente limitados a sustituciones en el anillo de macrolactona o modificaciones de los residuos de azúcar (cladinosa a carbonilo por ejemplo, en el caso de los cetólidos) . Trabajando en macrólidos metiíadosj Kobrehel et al., (Patente Estadounidense No. 6,369,035) reportó intermediarios después de la oxidación con propiedades similares a cetólidos como compuestos antimacrobianos .

En a un compuesto de la siguiente fórmula: En donde: La línea punteada representa un enlace opcional; R1 y R8 son cada uno independientemente H; alquilo (C1-C10) ; alquenilo (C2-Ci0) ; alquinilo (C2-Ci0) ; [alcoxi (C1-C4) ] alquilo (Ci-C8) ; [alcoxi (Cx-Cj) ] alquenilo (C2-C8) ; i i 1 aril (C6-Cio) -alquilo (C1-C5) ; i; heteroaril (C2-C9) -alquilo (C1-C5) ; I, alquiliden (CÍ-C -NR18R19; C(=0) -Y-R^- C ^O) -R15; S (=0) kalquilo (Ci-C10) ; S (=0) kalquenilo (C1-C10) ; ; S (=0)kalquinilo (C1-C10) ; S (=0)karilo (C6-Ci0) S (=0) kheteroarilo (C2-C9) ; S(=0)k; (C=0) (CH2)kCO0(CH2)kH; N02 (solamente para R1) ; o (C=0) (CHzJkOiC^JiCOOiCHzJk-H; en donde k y k' son cada uno independientemente 0, l o 2; l es O, l o 2, y alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo pueden opcionalraente ser sustituidos por uno a tres 'de halógeno, i ciano, hidroxi, alquiloxi (Ci-C4) , nitro,, alquilo (Ci-C6) , I! alquenilo (Ci-C6) , alquinilo (Ci-C6) , cicloalquilo (C3-C7) , I 1 heterocicloalquilo (Ci-C3) , arilo (C6-Ci0) , I heteroarilo 18C(=0)NH-, de R2 y R3 (=NRX) ; i 0(C=0) (CH2)kC00(CH2)kH; O ¦ 0(C=0) (CH2)kO(CH2)iCOO(CH2)k.H f o R2 = OH, y R3 y R4 tomados con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman un anillo que I 1 contiene oxígeno de 5 o 6 miembros; ( R4 = ausente; siempre que cuando R4 está ausente, la línea punteada representa un enlace; » OH; ( J i OC(=0) C-Y-R15.

R5a, R5b tomados en conjunto son (=0) o R5a, R5b son cada uno independientemente i I (C=0) (CH2)kCOO(CH2)k. u . 0(C=0) (CH2)kO(CH2)iCOO(CH2)k-H; j o R4 , R5 están conectados por r6 = H; li CH3; ¦ j (C=0) (CH2)kC00(CH2)k.. j (C=0) (CH2)kO(CH2)iCOO(CH2)k.H; O j N02; ll R7a = H; ' I j CH3; 1 CH2 (CO) O- lquilo; CH2 (CO) -alquilo; ' CH2 (CO) -arilo; o ' j CH2COOCH2CH3 ; y ' ! CH2COOCH2CH3 ; y I! j o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. En ciertas modalidades, 1 = H; ¦ i alquilo (C2-C6) ; ; ¡ ' (C=0) -alquilo o (C=0) -alquenilo , ;¡en el cual alquilo alquenilo son cada uno una cadena (C2-C22) ramificada o no ramificada; o (C=0) -alquilideno o (C=0) -alquenilideno, en el cual alquilideno y alquenilideno son cada uno una cadena (C2-C22) ramificada o no ramificada) , unida a un a illcj alifático o aromático; R3, y R2 tomados en conjunto son (=0) ; o R2 es OH, y R3 y R4, tomados juntojj con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman un anillo que contiene oxígeno de 5 o 6 miembros; j R4 = OH; 0CH3 ; OAcilo (C2-C6) ; O ON02 ; RSa = OH, 0-acilo, O-alquilo, 0 y R5b = H, o R5a = H y R5b = OH, 0-acilo, 0-alquilo, u 0(C0)-R6; RS = H; ¡i CH3 ; R7a, R7b _ H CH3 , O CH3 , H . j o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. En ciertas modalidades, (C=0) -alquilo o (C=0) -alqueniloj en el cual el alquilo y alquenilo son cada uno una jj cadena (C2-C222) ramificada o no ramificada) ; o | (C=0) -alquilideno o (C=0) -alquenilideno, en el cual R4 = H; o |! I R2 es OH, y R3 y R4, tomados juntoj con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman un anillo que contiene oxígeno de 5 o 6 miembros; R5a, Rsb = H, OH u OH, H. j R6 = H; y R7a, R7b = H, CH3 , O CH3, H. o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

En otro aspecto, la invención proporciona un método para producir un compuesto como se describe en la presente, el método comprende la etapa de oxidar un compuesto descladinosil macrocíclico . En ciertas modalidades , la etapa dé oxidar comprende la oxidación usando la reacción Swern.

En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto o sal de la invención y un portador farmacéuticamentie ace?ptable.

En otro aspecto, la invención proporciona un método para tratar un trastorno inflamatorio^ que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo j una cantidad efectiva de un compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3.

En otro aspecto, la invención proporciona un método para tratar una enfermedad infecciosa! ue comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismoj una cantidad efectiva de un compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3. ¦ En otro aspecto, la invención proporciona un método para tratar alergia, que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1- 3. ! En otro aspecto, la invención proporciona un método para tratar un trastorno inmune, que comprende .administrar a ! ! un sujeto en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un I j compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3. || ¡ En otro aspecto, la invención proporciona un método I! 1 las reivindicaciones 1-3 con un portadorjl farmacéuticamente aceptable adecuado. j! Breve Descripción de las Figuras Figura 1. Estructura genérica para los descladinosil macrólidos.

Figura 2. El compuesto 2 representado como la versión oxidada y la estructura hemicetal c†rrespondiente .

Figura 3. Compuesto 3, Azitromiciria.

Figura 4. Cambio en registro] después de la inducción de artritis inducida por colágeno en ratones DBA I tratados ya sea con el compuesto 2, o! vehículo (1% de citrato) . j Figura 5. Severidad de diarrea en ratones en los cuales se ha inducido la colitis usando y los cuales han sido tratados subsecuentemente con ya el Compuesto 2 o los controles sulfasalazina o su Vehículo Salino o DMS/l% de carboximetilcelulosa o el inhibidor de cinasa antiinflamatorio bien conocido SB203580. í j Figura 6. Severidad histológica en ratones en los cuales se ha inducido la colitis usando DSS y los cuales han sido subsecuentemente tratados con ya sea) el Compuesto 2 o I! los controles sulfasalazina o su Vehículo Salino o DMSO/1% de carboximetilcelulosa o el inhibidor j de cinasa antiinflamatorio bien conocido SB203580.

Figura 7. Severidad de diarrea en ratones en los cuales se ha inducido la colitis usando TNBS y los cuales han sido subsecuentemente tratados con ya sea eil Compuesto 2 o el Vehículo (indicado como "TNBS" o Salina en lugar1 de TNBS) . Figura 8. Compuesto 6. ji Figura 9. Compuesto 7. I Figura 10. Cambio de peso en ratones en los cuales se ha inducido la colitis usando DSS y los cuales han sido subsecuentemente tratados con ya sea jel Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 6, Eritromicina, j o los controles sulfasalazina o su Vehículo (DSS solamente),.

Figura 11. Cambio de peso en ratones en los cuales ¡I J se ha inducido la colitis usando DSS y los cuales han sido ¡I subsecuentemente tratados con ya sea el Compuesto 2, I Compuesto 4, los controles sulfasalazina o su Vehículo en í comparación con ratones en los cuales no se ha inducido la I enfermedad.

Figura 12. Producción de TNFa en plasma en ratas Lewis en las cuales se induce el daño hepático) vía inyección l¡ J de LPS (4 mg/kg) , los datos son la media de N=8 y son trazados con el 95% de intervalo de confianza. 1 Figura 13. Concentración de TNFa jen fluido de lavado Broncoalveolar después de la aspiración1! de LPS en el pulmón. Los ratones se trataron ya sea ¡oralmente (p.o.) o intranasalmente (i.n.). j j Figura 14. Ejemplos de Derivados|| del Compuesto 2 se muestran como la forma oxidada. j Figura 15. Efecto del compuesto ¡¡ 2 en, corrientes de hERG en células que expresan hERG con relación 1 al compuesto 3.

Figura 16. Efecto del compuesto 2! o compuesto 3 en crecimiento de E. coli o B . pumulius en medio líquido .

Figura 17. Efecto del compuesto 2 | en el crecimiento de ratones juveniles cuando se da p.o. a 400 µt?.?.'./'k.g .

Figura 18. Efecto del compuesto 2 o 3 en la flora intestinal normal de ratones cuando se da p,o. a! 45 µ????/kg.

Figura 19. Espectro de masa del COMPUESTO 2.

Figura 20. Espectro de masa del fragmento del COMPUESTO 2, 2 m/z 589.5 de aducto de masa.

Descripción Detallada de la Invención De manera ideal, la meta de retener efectos i antiinflamatorios, sin seleccionar resistencia bacteriana, podría lograrse sin agregar peso molecular, y muy preferiblemente, con reducciones en peso molecular ya que este tiende a asociarse con seguridad y tolérabilidad .

En la presente invención, este concepto se elabora usando productos de oxidación a partir de la clase de macrólidos de azalida derivados de eritromicina. El peso molecular se reduce removiendo el grupo cla ?dinos Ia, y el peso molecular puede ser además reducido modificando la estructura del anillo macrólido nuclear. Sin desear ser ligado por teoría, se cree que cambios a la geometría del anillo causan los cambios más grandes en la actividad dél antibiótico con relación a la modificación de desosamina. 1 Se ha atendido el problema de diseñar macrociclos para determinar la actividad en otros |objetivos y específicamente, el problema de reducir los problemas de resistencia farmacocinética y bacteriana con el azúcar cladinosa de manera que el compuesto resultante puede ser usado como un compuesto antiinflamatorio. De este modo, la actividad antiinflamatoria puede ser retenida mientras se limita la actividad antibacteriana usando derivados macrólidos oxidados. i Esta invención se refiere a nuevosj macrociclos semi-sintéticos de las series azalida, particularmente a derivados del Compuesto 3 y a formulaciones de los mismos farmacéuticamente aceptables, a un proceso e intermediarios i para la preparación de los mismos, y a su uso en la preparación de farmacéuticos para el tratamiento de i I inflamaciones, neoplasmas, enfermedades cardiovasculares, enfermedades metabólicas, enfermedades gastrointestinales e infecciones .

La invención comprende los en los cuales las propiedades físicas son mejoradas por oxidación del hidroxilo resultante para proporcionar macrociclos ceto-hemicetales estables. j¡ ¡ La preparación de los compuestos descritos aquí puede lograrse en las siguientes etapas: ! Remoción de la porción cladinosaí en la posición 3 vía hidrólisis de ácido; ! Introducción del grupo ceto I (con equilibrio ¡I subsecuente al hemicetal) usando oxidación selectiva; Desprotección (remoción de acilo) J de la OH desosamina; ¡I I Derivatización potencial del grupo ÓH desosamina (existe un rango de opciones en forma obstaculizada y no obstaculizada -véase, por ejemplo, losf Ejemplos de la presente) ; í Desmetilación del grupo dimetilámino desosamina y derivatización potencial de la amina libre ;j Derivatización potencial de otros| grupos hidroxilo. Es bien sabido en la química dej macrólidos que el azúcar cladinosa es fácilmente hidrolizada bajo condiciones débilmente acídicas. También se sabe jque j el 2 '-OH es fácilmente y preferencialmente manipulado jdebido a la presencia de otros grupos hidroxilo en la molécula de este f modo ofreciendo un esquema de protección fácil.

Se encontró que la remoción dé cladinosa en 2'-acetil azitromicina resulta en una molécula que puede ser directamente sometida a una reacción Sw 1ern. J Una reacción ' ¡¡ Swern se lleva a cabo, como es bien sabido por aquellos expertos en la técnica, combinando DMSO (en general empleado ! en exceso) con cloruro de oxalilo en un solvente inerte como diclorometano a bajas temperaturas, (en general aproximadamente -60 °C) , el sustrato de albohol se introduce y después de aproximadamente 10 a 120 minutos, se agrega una base de amina terciaria, resultando en formación del aldehido deseado o en el caso de un alcohol secundario, o en este I i caso, una cetona. Se encontró que aún empleando un exceso significante de reactivo (2 a 5 veces)!1 no ' resultará en oxidación en exceso del sustrato sino proporcionará la cetona deseada en buen rendimiento. El mismo compuesto, después de la remoción del grupo acetilo protector,' ha !sido descrito anteriormente; véase Patente Estadounidense 6,369,035, usando un método de oxidación similar. El compuesto resultante puede l¡ ser ademas modificado, por ejemplo por estenficacion en 2'-OH después de la remoción del grupo acetil© en este posición, o formando un carbonato en C-12/C13. ? I Se apreciará que otras condiciones : de oxidación (tales como por ejemplo, periodinano D'éss-Martin) pueden . - - . í también ser tiles para la oxidación del alcohol secundario a la cetona . ¡ ¡ Los compuestos preparados por este método tienen un i número de características importantes con relación a los macrociclos precursores: ¦ .· i Presentan baña toxicidad al mamífero t i " Interactúan menos con la protéína .humana éter-a-go-go (hERG) Tienen actividad anti-microbiana limitada " Son antiinflamatorios " Pueden ser formulados para liberación retardada y de este modo usados para inflamación del intestino delgado.

Este tipo de procedimiento químico puede ser En ciertas modalidades, los macrólidos con propiedades antiinflamatorias y sin efecto antibacteriano tienen un peso molecular (P ) inferior de 74¿ unidades de masa. En ciertas modalidades, el PM es menos de 694 unidades de masa. En ciertas modalidades, el PM es menos de 674 unidades de masa, y en ciertas modalidades, el PM es menos de 646 unidades de masa. En ciertas modalidades, el PM es menos de 620 unidades de masa, o el PM es menos i'de 590 unidades de ! i masa, o el PM es menos de 574 unidades dé masa. En todavía lidades adicionales, el PM es menos dí I moda e 54I8 unidades de masa.

Además de remover la cladinosa, ¡las reacciones que mantienen o incrementan la carencia de efecto ántibacteriano incluyen formar N-óxidos en las aminas, desmetilar las aminas, introducción de un enlace doble en el anillo de macrolactona, o formar éteres entre los grupos! hidroxilo de macrolactonar . De este modo, en ciertas modalidades, la invención se refiere a compuestos que tienen ISHóxidos en una o más aminas. En ciertas modalidades, la invención se refiere a compuestos que tienen un doble enlace, en el anillo de macrolactona. En ciertas modalidades, la invención se refiere a compuestos que tienen éteres entre los grupos hidroxilo de macrolactona En un método para tratar un trastorno autoinmúne, ! inflamatorio, viral, cardio-vascular, metabólico El método incluye administrar a un sujeto en mismo una cantidad efectiva de un compuesto descrito ¡en la presente. En ciertas modalidades, el compuesto se administra a un sujeto i ! (por ejemplo, un mamífero, por ejemplo, un humano, gato, perro, vaca, caballo, ratón, rata, mono ojj similares) en una cantidad que varía desde aproximadamente 0.1 mg/día hasta i I aproximadamente 10 g/día, o entre 1 mg y 5: g/día, o entre 10 mg y 1 g per día. ¡ Opcionalmente , el método incluye ; co-utilización con ' i otros agentes antiinflamatorios o agentes terapéuticos. El uso de los compuestos descritos en la presente ejerce un * 1 efecto positivo en parte debido al acceso preferencial de los compuestos a células inmune que incluyen J neutrófilos, monocitos, eosinófilos, macrófagos, macrófago alveolar, linfocitos B y T, células NK, células gigantes, células de Kupfer, células gliales, y células de objetivo similar.

En una modalidad preferida, laf enfermedad a ser tratada es una enfermedad inflamatoriaj, una enfermedad autoinmune, un proceso de rechazo al injerto, un cáncer asociado con inflamación o una enfermedad asociada con una reacción inmune en exceso tal como artritis, enfermedad inflamatoria del intestino (colitis ulcerativa o enfermedad I de Crohn) , esclerosis múltiple, alergia, reacción a infección o sepsias. ! Para tratar la enfermedad, el macrociclo se administra a un paciente en necesidad a una dosis de entre 0.1 y 100 µ????/kg vía una ruta y formulación adecuada.

La administración del compuesto se continúa tanto como sea necesaria. Bajo algunas circunstancias, la dosis inicial será superior que las dosis subsecuentes.

Formular el macrociclo en una for Ima deI dosificación farmacéuticamente aceptable proporciona un ¡método para tratar el paciente de manera que los signos de actividad del sistema inmune en exceso se reducen. En una modalidad preferida, el macrociclo se formula para administra 'ci!ón ·oiral. En otra modalidad, el macrociclo es formulado con protección entérica para proporcionar liberación en el tracto abdominal inferior. examinación de resultados in vitro presentados (en el Ejemplo 31 sugiere que los compuestos son capaces | de influenciar la producción de TNFa, GMCSF e IL-12 en respuesta a la i estimulación con lipopolisacárido (LPS) . De éste modo, en ciertas modalidades, la administración de los compuestos a un sujeto puede proporcionar uno o más de: reducción en la producción de TNFa, reducción de producción de IL-12 e incremento de producción de GMCSF en respuesta a LPS en la presencia de una concentración de 50 µ? de los compuestos.

En ciertas modalidades, el compuesto es un macrólido que tiene un IC50 para Staphylococcus aureus in vitro de más de 700 µ?, y en ciertas modalidades, el compuesto tiene la capacidad para modificar la expresión de citocina cuando se incuba con células J774, y en ciertas modalidades, el compuesto tiene un PM de me'nos de 748 AMU. En ciertas modalidades, el compuesto tiene un jjPM de menos de 674 y, en ciertas modalidades, el compuesto a producción de IL-12 por más de 30% con relación a tratadas con el vehículo cuando se incuban con célula conformidad con el método descrito en el Ejemplo 31 en jla presente.

En ciertas modalidades, el compuesto tiene un PM de menos de 734, o menos de 633. !' En ciertas modalidades, el compuesto inhibe la producción de TNF en células J774 por 20% a 50 uM. En ciertas modalidades, el compuesto no es tóxico a 50 µ? a células J774 como se evalúa por teñido con azul alamar. ¡' Definiciones j ¡ El término "cíclico" se refiere a un anillo cíclico de hidrocarburo que incluye anillos mono, bi y tri-cíclicos, completamente saturados, parcialmente saturados e insaturados que tienen 4 a 34 átomos en el anillo, preferiblemente, 7 a 10, o 10 a 15 átomos en el anillo. El término "heterocíclico" se refiere a un anillo cíclico de hidrocarburo que incluye anillos mono, bi y tri-cíclicos, comple'tamedte saturados, parcialmente saturados e insaturados, que tienen 4 a 34 átomos en el anillo, preferiblemente, 7 ! a 10, o 10 a 15 átomos en el anillo que tienen uno o más heteroátomos , tales como S, O, o N en cada anillo. j El término "azúcar" se refiere ja un mono, di, o alquilo.

I El término "cicloalquilo" se refiere a un sistema de anillo hidrocarburo no aromático! (mónocíclico o bicíclico) , que contiene el número indicado jde átomos de carbono .

El término "heterocicloalquilo" , se a un i sistema de anillo no aromático (mónocíclico o , que contiene el número indicado de átomos jen di anillo que incluye átomos de carbono y al menos un he'teroátomo tal como O, N, o S (por ejemplo, entre 1 y 4 heteroátomos , inclusivos, II ¡I por anillo) como parte del sistema de anillo.

Los compuestos descritos en la presente tienen un rango de utilidades que incluyen uso' como compuestos antiinflamatorios, inhibidores de | neurpdegeneración, compuestos anti-virales , moduladores del canales iónicos, moduladores cardio-vasculares , moduladores metabólicos y moduladores inmunes. En muchos casos, su utilidad está l| \ I relacionada con los efectos en células del tipo macrófago ya sea como fagocitos o células que presentan jantígeno. Tal ejemplo es visto en enfermedades cardiovasculares tales como aterosclerosis donde existe un fuerte componente inflamatorio en los eventos que resultan en el espesamiento y fragmentación de la placa. Esta inflamación puede ser efectivamente reducida por la aplicación de' un rango de agentes que interactúan con la clase de macrofagos.

La referencia los átomos como hidrógeno o carbono también incluye sus isótopos deuterio y Carbono 13.

Los compuestos descritos en la presente (por ejemplo, en los Ejemplos 1-10, 21-29) incluyen los compuestos mismos, así como también sus sales, si es aplicable. Tales sales, por ejemplo, pueden ser formadas enJre un sustituyente positivamente cargado (por ejemplo, amino) : en un compuesto y un anión. Los aniones adecuados incluyen, pero no se limitan a, cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, nitrato, fosfato, citrato, metansulfonato, trifluoroacetajto, formiato y acetato. Del mismo cargado (por ejemplo, formar una sal con incluyen, pero no se limitan a, ión de sodio, ion de potasio, ión de magnesio, ión de calcio, y un catión de amonio tal como ión de tetrametilamonio . ! Además, algunos de los compuestosI de invención tienen uno o más enlaces dobles, o uno o ¡ más centros asimétricos. Tales compuestos pueden ocurriír comio racematos, mezclas racémicas, enantiómeros únicos, diastereómeros individuales, mezclas diastereoméricas , y formas isoméricas ? dobles cis o trans o E o Z. i Además, los compuestos mencionados ¡janteriormente también incluyen sus N-óxidos. El término "N-óxido" se refiere a uno o más átomos de nitrógeno, cuando se presentan en un compuesto, están en forma de N-óxido, es decir, N—»0.

Combinaciones de sustituyentes y variables contempladas por esta invención son solamente aquellas que resultan en la formación de compuestos estables. El término "estable", como se usa en la presente, se refiere a compuestos los cuales poseen estabilidad suficiente para permitir la manufactura y los cuales mantienen integridad del compuesto por un periodo de tiempo suficiente para ser útil por los propósitos detallados en la presente (por ejemplo, tratar una enfermedad) .

En una modalidad preferida adicional, el compuesto resultante es formulado como una sal 'con un contraión orgánico que incluye formiatos, acetatos, propionatos y citratos .

La presente invención también caracteriza una composición farmacéutica que incluye al menos un compuesto de esta invención y un portador farmacéuticamente aceptable. Opcionalmente , la composición farmacéutica | incluye uno o más de otros agentes terapéuticos. |; con cualquiera o más reactivos para formar un compuesto de esta invención que incluye cualquier proceso específicamente delineado en la presente. 1 También dentro del alcance de esta invención están composiciones que tienen uno o más de los pompujestos de esta invención para uso en el tratamiento de varias enfermedades descritas anteriormente, y el uso de tal co ¡imposiición para la manufactura de medicamento para el uso apenas descrito.

Otras ventajas, objetos y características de la invención serán aparentes a partir de la descripción y dibujos, y a partir de las reivindicaciones1! Para practicar el método para tratar una enfermedad, los compuestos de esta invención pueden ser administrados a un paciente, por ejemplo !, con el fin de tratar una enfermedad descrita anteriormente . El compuesto puede, por ejemplo, ser administrado en un portador farmacéuticamente aceptable tal como salina fisiológica, en combinación con otros agentes terapéuticós , y/o junto con excipientes apropiados. El compuesto descrito en la presente puede, por ejemplo, ser administrado! por 1 inyección, intravenosamente, intra-arterialmente, subdermalmente, intraperitonealmente, intramuscularmente, . o subcutáneamente; u oralmente, bucalmente, nasalmente, transmucosalmente, ! tópicamente, en una preparación oftálmica\ por inhalación, por inyección intracraneal o técnicas de infusión, con una dosificación que varía desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal, preferiblemente dosificaciones entre 10 mg y 1000 mg/dos'is, cada 4 a 120 l| horas, o de conformidad con los requerimientos del agente i terapéutico particular. Los métodos de la presente contemplan la administración de una cantidad efectiva del compuesto o composición del compuesto para lograr el ' efecto deseado o li declarado. Las dosis superiores e inferiores que aquellas li I mencionadas anteriormente pueden ser requeridas . I il 1 Las dosificaciones específicas y regímenes de i I tratamiento para cualquier paciente particular dependerán de una variedad de factores, incluyendo ia actividad del compuesto específico empleado, la edad, peso corporal, estado jl v de salud general, sexo, dieta, tiempo dé administración, velocidad de excreción, combinación del agente terapéutico, j| la severidad y curso de la enfermedad, condición o síntomas, li ¦ . . la disposición del paciente a la enfermedad, condición o síntomas, y el juicio del especialista tratante. ' j¡ Composiciones farmacéuticas de ii está invención comprenden un compuesto de esta invención del mismo farmacéuticamente aceptable; y cualquier adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. posiciones pueden comprender opcionalmente agentes 'terapéuticos adicionales. Las composiciones delineadas ! en 'la presente incluyen los compuestos de las fórmulas delineadas aquí, así ¡I i como también agentes terapéuticos adiciónales si están presentes, en cantidades efectivas para lograr una modulación de una enfermedad.

El término "portador o adyuvante farmacéuticamente aceptable" se refiere a un portador o adyuvante ¡que puede ser administrado a un paciente, junto con un , compuesto de esta invención, y el cual no destruye la actividad farmacológica del mismo y no es tóxico cuando se administra en dosis composiciones f rmacéuticas de esta invención incluyen, pero no se limitan a, intercambiadores iónicos, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, sistemas de suministro de agente terapéutico auto-emulsificante (SEDDS, por sus siglas en inglés) tales como D-alfa-tocoferol poliíetilenglicol 1000 succinato, tensoactivos usados en formas de dosificación farmacéuticas tales como Tweens u otras matrices de suministro polimérico similar, proteínas del suero, tales como albúmina de suero humano, sustancias amortiguadoras tales como fosfatos, glicina, potasio, mezclas de glicéridos vegetales saturados, agua, sales sulfato de protamina, fosfato hidrógeno ¡disódico, fosfato hidrógeno potásico, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinil pirrolidona, sustancias a base de celulosa, polietilenglicol , carboximetilcelulosa de sodio, poliaícrilatos , ceras, polímeros de bloque de polietilenó-polioxipropileno, polietilenglicol y grasa de lana. Ciclodextrinas tales como I-, ? y K-ciclodextrina, o derivados químicamente modificados tales como hidroxialquil ciclodextrinas, que incluyen 2- y 3-hidroxipropil-i3-ciclodextrinas , u otros derivados solubilizados también pueden ser usados ventajosamente para mejorar el suministro de compuestos de las fórmulas descritas en la presente. Soluciones o suspensiones aceitosas pueden también contener un diluyente o dispersante de alcohol de cadena larga, o carboximetilcelulosa o agentes dispersantes similares los cuales son comúnmente usados en la formulación de formas de dosificación farmacéuticamente aceptables tales como emulsiones y/o suspensiones.

Las composiciones farmacéuticas :de esta invención pueden ser oralmente administradas en cualquier forma de dosificación oralmente aceptable que incluye, pero no se limita a, cápsulas, tabletas, emulsiones y suspensiones acuosas, dispersiones y soluciones. En el' caso de tabletas para uso oral, los portadores los cuales son comúnmente usados incluyen lactosa y almidón de maíz . Agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio son también típicamente agregados. Para administración j oral en una forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen; lactosa y almidón de maíz seco. Cuando se administran I1 suspensiones y/o emulsiones acuosas oralmente, el ingrediente activo puede ser suspendido o disuelto en una fase aceitosa y se combina con agentes emulsificantes y/o de Si se desea, ciertos agentes endulzantes y/o y/o colorantes pueden ser agregados . | Las composiciones farmacéuticas jde esta invención también pueden ser administradas en la forma déj supositorios para administración rectal. Estas composiciones pueden ser preparadas mezclando un compuesto de esta invención con un excipiente no irritante adecuado el cual es solido a temperatura ambiente pero líquido a la temperatura rectal y por lo tanto se derretirá en el recto para liberar los componentes activos. Tales materiales incluyen, pero no se limitan a, manteca de cacao, cera dé abeja y polietilenglicoles . ; La administración tópica de las composiciones farmacéuticas de esta invención es especialmente útil cuando el tratamiento deseado involucra áreas u órganos fácilmente accesibles por aplicación tópica. Para aplicación tópicamente a la piel, la composición farmacéutica debe ser formulada con un ungüento adecuado que contiene los componentes activos suspendidos o disueltos en un portador. Los portadores para administración tópica de los compuestos de esta invención incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, petróleo líquido, petróleo blanco, propilenglicól , compuesto de polioxietileno polioxipropileno, cera emulsificante y agua. Alternativamente, la composición farmacéutica puede ser formulada con una loción o crema adecuada que contiene el compuesto activo suspendido o disuelto en u portador con agentes emulsificantes adecuados. Portadores adecuados enema adecuado . Los parches tópicamente tránsdérmicos también están incluidos en esta invención.

Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden ser administradas por aerosol o inhalación nasal, Tales composiciones son preparadas de conformidad con técnicas bien conocidas en el arte de formulación farmacéutica y pueden ser preparadas como soluciones en salina, empleando alcohol bencílico u otros conservadores adecuados, promotores de la absorción para mejorar la biodisponibilidad, fluorocarbonos, y/u otjros agentes solubilizantes o dispersantes conocidos en la técnica.

Un ensayo in vi tro adecuado puejde ser usado para evaluar preliminarmente un compuesto de es'ta invención en el tratamiento de una enfermedad. La selección in¡ vivo también puede ser realizada siguiendo procedimientos b|ien conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo, los ejemplos específicos abajo .

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Ej emplos A menos que se especifique de otro modo, todos los reactivos y solventes comercialmente disponibles se usaron sin purificación adicional. Todos los nombres y estructuras químicas fueron generados de ChemDraw Ultra! (Cambridge Soft) Ejemplo 1 - Compuesto 1 15.8 g (21.1 mmol) de Compuesto 3 (9a-aza-9a-metil-9-desoxo-9a-homoeritromicina A, Azitromicina) se disolvieron en una solución acuosa de cloruro de hidrógeno 6N enfriada en hielo (100 mi) . La mezcla de reacción se agitó a 0 °C por 4 horas. La solución cambió de amarillo a verde. La solución se vertió en hielo (200 g) y se agregaron 28 mi de solución de hidróxido de sodio (50 %) . La solución se extrajo con acetato de etilo (300 mi) . La capa orgánica se desechó. Después de la adición de 30 mi de solución de hidróxido ¡' de s^odio (50 %) a la capa acuosa se formó un precipitado incoloro. La suspensión se extrajo con diclorometano ¡(300 Jml). La capa orgánica se separó, secó sobre Na2S04 y concentró bajo presión reducida. Después del secado en alto vacío J se obtuvieron 12.8 g (100%) de espuma incolora los cuales se usaron sin purificación adicional.

El producto se disolvió en diclo'rometano seco (150 ¡i mi) y se agregó 3.1 mi (32.7 mmol) de' anhídrido de ácido acético. La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche, después se diluyó con diclorometano (200 mi) y lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio (150 mi) . La capa orgánica se separó, secó sobre Na2Soj y concentró bajo presión reducida. Se obtuvieron 12.3 g (92%) del Compuesto 1 como una espuma incolora, la cual se secó en alto vacío y usó sin purificación adicional.

Ejemplo 2 - Compuesto 2 Nombre químico: 11- (4-Dimetilamino-3-hidroxi-6- l metil-tetrahidro-piran-2-iloxi) -2-etil-3 , 4 , 10-trihidroxi- \ 3,5,6,8, 10, 12, 14-heptametil-l-oxa-6-aza-ciclopentadecan- 13,15 Una solución de 610 mg ( .5 mmol) N-clorosuccinimida en diclorometano seco (50 mi) I se enfrió a -30 °C y se agregaron 590 µ? (8 mmol) de dimetilsulfuro . Se formó un precipitado incoloro inmediatamenie y jla suspensión se mantuvo entre - 30 °C y -10 °C por 30 min. Entonces la mezcla de reacción se enfrió a -40 °C y se agregaron 1.9 g (3.0 mmol) del Compuesto 1 en una porción. Después de 20 min, lo precipitado fue completamente disuelto r se agregaron 770 µ? (4.5 mmol) de diisopropilamina de etilo a la solución incolora. La mezcla de reacción se dejó alcanzar lentamente la temperatura ambiental. La agitación se continuó a temperatura ambiente por otra hora. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (50 mi) y lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio (100 mi) . La capa cjrgánica se separó, secó sobre Na2S04 y concentró bajo presión reducida. Se obtuvo aceite incoloro el cual se re-disolvió en metanol (75 mi) y agitó a presión columna en metanol (C: M: A 20:1:1) como eluyente- para proporcionar 1.0 g (59 %) del Compuesto 2 como aceite incoloro.

Ejemplo 3 - Análisis y detección clel Compuesto 2 El compuesto es fácilmente ionjizades en ESTMS y puede ser detectado en concentración picomolar rutinariamente. La cuantificación por HPLC-MS (Trampa de ESI-Ión) es posible bajando a 5 µ? de una solución 10 nM (aproximadamente 30 pg) . El compuesto aparece como ión mono-cargado con m/z = 589.5 y como ión protonado doble con m/z = 295. La fragmentación del pico a m/z = 589.5 conduce a un espectro de fragmento con picos significantes a m/z = 571 (M-H20) último un indicativo característico para conjugados del Compuesto 2. Véase Figura 19. posible) : Espectro de 13C NMR (asignado eñ la medida de lo posible) : Las asignaciones se hicieron usando espectros GHSQC GHMQC y un espectro del Compuesto 3 publicado por omparación. No todos los carbonos pueden ser detectados y las asignaciones en el área de ppra inferior no fueron í posibles. La ausencia de una señal carbonilo arriba de 200 j¡ ppm con apariencia concomitante de una señal a 102 ppm la ¡ cual puede ser asignada a C-3, y cambios significantes de los átomos de carbono 5 y 6 indican fuertemente una formación de ¦ I acetal entre las posiciones 3 y 6. j , Ejemplo 5 - Cromatografía Líquida de Alta Resolución del Compuesto 2 y sus isómeros e impurezas El Compuesto 2 puede ser analizado por HPLC bajo las siguientes condiciones: j | Para análisis en pruebas biológicas?, se usó una columna de Prontosil-C18 -ace-EPS (50 x 3mm] 5 µ de material, Bischoff) , con un gradiente de partida1 con 20%B, I incrementando a 24%B después de 30s, a 38 !%B después de 45s, a 43 % B después de 3 min. El Compuesto ¡2 eliíiye después de 1.5 a 2 min a una velocidad de flujo de 400µ1/p??. (A = 0.05 % HCOOH en Agua, B = 0.05% de HCOOH en1' acetonitrilo) . El volumen de inyección estándar es 5µ1. ?, i! 1 Para la separación de isómeros del Compuesto 2 el i i siguiente método es adecuado: Una columna OCS AQ (250 x de material, YMC) , gradiente de 16 a 18.5 % B dentro de 7min (A, B: véase ! arriba) a 4ml/min. 1 Para la separación de varios productos secundarios, el siguiente procedimiento es adecuado: Una columna Prontosil C18-H (50 x 4.6mm, 0.3uM de material, Bischiloff)¡, 0-lmin 5%B, l.Olmin 10%B, 7min 18%B, 8.5min 35%B, 8.51min 100%B. (A, B: véase arriba) . Velocidad de flujo 800 l/min.

'' 'I Ejemplo 6 - Procedimientos Escalados para preparación a usadas Dimetilsulfuro/NCS j j PCC Periodinato Dess-Martin ! DMSO/DCC DMSO/DCC/TFA DMSO/Ac20 DMSO/Cloruro de acetilo DMSO/TFAA S03-Piridina/DMSO Tioanisol/NCS NaOCl/TEMPO Basados en la experiencia, sin embargo, la 1 ? oxidación Swern resulta ser el método superior en términos de rendimiento, pureza y facilidad de desarrollo.

Ejemplo 7 - Compuesto 4 ! Nombre químico: 14- (4-Dimetilamino-3-hidroxi-6-metil-tetrahidro-piran-2 -iloxi) -5-etil-l, 6-dihidroxi-2 , 6 , 8 , 9, 11, 13 , 15-heptametil-4 , 16-dioxa- 9-aza- biciclo [11.2.1] hexadecan-3 , 7-diona (Generado por ChemDraw) de oxidación en exceso en la síntesis del Compuesto 2. Se (logra mejor vía la reacción Corey-Kim: 165 mg del Compuesto lj2'-no protegido se disolvieron en 4 mi de diclorometano seco y agregaron por porciones a -30 °C a una mezcla preformada de 120 µ? de dimetilsulfuro y 180 mg de N-bromosuccinimida. La reacción se ! i agitó por 30 min a -10 °C, seguido por la adición de 300µ1 de etildiisopropilamina . Lo precipitado que inlicialmente se formó, se disolvió después de la agitación a 0 °C por 30min. En este punto, todos los volátiles fueron ¡removidos por evaporación a vacío y el residuo resultante se agitó con 25 mi de metanol por 1 h bajo reflujo. El metanol .se removió por evaporación. La cromatografía del residuo con acetato de etilo saturado con amoníaco y subsecuentemente con C: M: A (300: 15: 15) proporcionó 92.6 mg (61l| %) ¡ del producto incoloro. ¡I I El Compuesto 4 es un sólido incoloro. El perfil de impureza es similar con aquel del Compuesto 2, pero un compuesto con m/z = 647.5 está en concentración muy superior que los otros compuestos. La facilidad de hidrólisis del intermediario acetato del Compuesto 4 conduce a la presunción, que 2'-ésteres del Compuesto 4 son significantemente más lábiles que aquellos del Compuesto 2.

El Compuesto 4 forma un ión de [M+H] + a m/z = 587.4 y un ión [M+2H] 2+ a m/z = 294.3. Los fragmentos preceden á un compuesto con m/z = 394.2, el ultimo a m/z = 430.2, 1 ?58.1 i1, y 394.2 como señal menor. TLC: M: A (20 1) como solvente de elución, el Compuesto 4 tiene un valor Rf de 0.65.

Ejemplo 8 - Compuesto 5a y Compuesto 5b (30 mi), y a este se agregó, 1.25 mi de solución de peróxido (Cloroformo: MeOH : NH3 en MeOH (7N) /12.5 : 2 ; 0.5 ) por la desaparición del material de partida. ito de sodio (2.8 g) se disolvió en H20 (20 mi) y la solución se agregó a la mezcla de reacción. Los solventes se removieron in vacuo y el residuo se recuperó en una mezcla de acetatJo de ' etilo/metanol (12:1). La solución turbia se filtró a tra és de celite y el solvente se removió in vacuo para dar una espuma blanca (209 mg) , la cual se purificó por Cromatografía en columna (C: M: A/15: 4: 1) para dar el compuesto 5a (56 mg,- 10% de rendimiento) y el compuesto 5b (26 mg; 4% I de irendimiento) . : i Una mejor ruta para lograr el compuesto 5a en mejores rendimientos es delineada abajo. j¡ Una ruta alternativa al compuesto 5a.: 589 mg del Compuesto 2 se recuperaron en diclorometáno (3 mL) . A la solución de reacción agitada se agregó a' 0 °C, 208 mg de ácido meta-cloroperbenzoico . El progreso d íe la 1 reacción se monitoreó por TLC (C: M : A (12.5:2:0.5) hasta que se observó la desaparición del material de partida (Lá reacción se dejó proceder por 72 h sin progreso significante : después de 48 h) .

El solvente se removió in vacuo para obtener un residuo I ¡I amarillento el cual se sometió a cromatogra ía en columna (C: : A/15:4:l) para producir el producto deseado, (compuesto 5a (450 mg; 75% de rendimiento) como una espum blanca .

Ejemplo 9 - Compuesto 5. |, Nombre químico: éster etílico del ácido [14- (4- !j Dimetilamino-3 -hidroxi-6-metil-tetrahidro-piran-2 - iloxi) - 5-etil-1, 6, 7-trihidroxi-2, 6, 8 , 9 , 11, 13 , 15-heptametilL3 -???-4 , 16- dioxa-9-aza-biciclo [11.2.1] hexadec-2-il] -acético (generado por Chemdraw) : 034?62?20?1, PM: 674.86, Masa exacta: 674.44 88 mg del Compuesto 5a se disolvieron en 8 mi de N, -dimetilacetamida seca. Se agregaron 37 mg de terc-butilato de potasio. La solución amarilla resultante se enfrió a -75 °C, y 50 µ? de bromoacetato de etilo. Después de 10 minutos, se agregaron 100 µ? de trietilamina . La mezcla se agitó por una hora adicional, en tal punto, se agregaron 100 µ? de ácido acético, 5.5 mg de paladio 10 % en carbón vegetal) y 10 mi de etanol . La reacción mantuvo en una atmósfera de hidrógeno 3h.

El desarrollo extractivo con agua/acetato de etilo proporcionó un residuo, que se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con C: M: A (15:1:1). El rendimiento fue aproximadamente 35 mg de un aceite viscoso amarillento.

El Compuesto 5 exhibe un ión [M+H] + a m/z = 675.3. Señales de fragmentación: 657.3, 482.2, 399.2, y 396.2. TLC C: M: A (30: 2: 1): valor Rf de 0.59. acido temperatura ambiental, 500 mg de DCC en una poijción. Después de agitar por otras 3 h la mezcla se filtró, diluyó con 30 mi de acetato de etilo y extrajo con ácidojcítrico (10 % en agua, 3 x 60 mi) . Los extractos acuosos combinados se enfriaron en un baño de hielo y ajustaron con carbonato de potasio a pH 10 y la mezcla se extrajo con. acetato de etilo (3 x 20 mi) . Después del secado (Na2S04) las fases orgánicas se concentraron in vacuo para proporcionar un sólido blanco. i La purificación adicional se puede lograr ! por cromatografía en gel de sílice, elución con cloroformo/ isopropanol/amoníaco (7M en metanol) 50:1:1.

Ejemplo 11 - Absorción del Compuesto^ Se usaron preparaciones de capas leucocitarias para í I la determinación de la absorción de células inmunes del compuesto. La capa leucocitaria se obtuvo de sangre donadora por centrifugación simple de sangre completa (4795 g por 10 í minutos) . Después de la centrifugación; el plasma se recolectó de la superficie, después de loj| cual' las células inmune fueron expresadas a partir de las| bolsas donadoras junto con eritrocitos que caen inmediatamente por debajo de la capa del leucocito. 5 mi de la suspensión celular resultante se dispensaron en matraces de cultivo T25. Los compuestos se agregaron a una concentración final entre 1 y 10 µ? y las suspensiones se incubaron a 37 °C, en una atmósfera de C02 al 5%. Para análisis del las cinéticas de absorción, las muestras se retiraron a 0, 2, 5, 10, 30, 60, 90, 180, o 240 min después de la adición kel sustrato. Para propósitos de selección, las muestras se tomaron a 0 y 90 j. I, minutos. (PBS 73 mM de NaCl, 2.7 mM de KClj 1.5 mM de KH2P04, I III 8 mM de Na2HP04, pH 7.4; DPBS 137 mM de NaCl, 3 mM de KC1 , 8 mM de Na2HP04, 1 mM de KH2P04, 1 mM de CaCll, 0.5 mM de MgCl2, I I 5 mM de Glucosa, pH 7.4). Las fracciones celulares se prepararon usando centrifugación de gradijente de densidad. Las células mononucleares y células polímorfonucleares se separaron de los eritrocitos esencialmente estratificando la suspensión celular en un medio viscoso típicamente compuesto de una solución que contiene Ficoll o similares (los proveedores comerciales incluyen: Lymphoprep, lAxis Shield, 1031966; Lymphoflot HLA, 824010; o de Separación Robbins Scientific 1068-00-0) . La estratificada entonces se centrifugó a 600 g, 20 min, después de lo cual las fracciones celulares y fracciones del plasma (medio de incubación) se removieron por aspiración leve, lavaron dos veces en amortiguador de PBS, seguido por estimación del número de células y volumen de la pelotilla. Las preparaciones celulares se lisaron en agua y los desechos sedimentaron a 16100 g, 10 min. El sobrenadante se recuperó y sub-muestreó para determinar el contenido de ADN y proteína. La proteína en el sobrenadante se precipitó1 llevando la solución a 100 % en v/v de etanol y centrifugando nuevamente a 16100 g por 10 min. La absorción del compuesto se normalizó de conformidad con el volumen citoplásmico| de células con el fin de obtener la concentración promedio en las células. El volumen celular se estimó por correlación del contenido de ADN, proteína o hemo de las alícuotas de células lisadas al número celular y volumen de envasado previo a jla lisis. Los lisados celulares se analizaron usando un sistema de HPLC HP 1100 (Agilent Technologies, Waldbronn, Germany) con una columna Kromasil 3.5µ C18, 50 x 2.0 mm y sistema de cartucho de guarda (ambos, Phenomenex, Aschaffenburg, Germany) corriendo a 30 °C. Se realizó un gradiente! de elución usando agua, 0.0 5% de ácido fórmico (A) y acetónitrilo 0.05 % de ácido fórmico (B) (0 min. 5 % B, 2.5 min 5 % B, 2.8 min 40 % B, 10.5 min 85 % B, 12.0 min 95 % B, 16.5 min 95 % B) a una velocidad de flujo de 300 µ?/min. El re-equílibrio de la columna fue a 5% B, a una velocidad de flujo de 750 µ?/min por 2.4 min. La HPLC-eluato del tiempo de retención 0.0 min a 2.5 min fue dirigida directamente a los residuos. La detección fue vía una celda UV a 214 nm seguida por una división 1/6 a un espectrómetro de masas An API-qTOF 1 (Micromass, Manchester, UK) , (calibrado diariamente usando una mezcla de Nal, Rbl y Csl) . El espectrómetro de masas fue rutinariamente operado en el modo de ionización por electro-rocío positivo usando los siguientes ajustes: Voltaje capilar 4000 V; voltaje del cono 30 V; Ajuste de |jLentes RF 0.38 V; temperatura del bloque de fuente 80°C; temperatura del gas de desolvatación 140°C; gas de desolvatación 240 l/h; Resolución LM/HM 0.0; Energía de colisión 4.0 V; Energía iónica 5.0 V.

Las masas fueron monitoreadas die conIformidad con las relaciones M/Z conocidas o esperadasi . Laís corrientes iónicas a través del rango esperado de masas (que incluye metabolitos) fueron registradas y los cromatogramas para las masas específicas usados para estimar el área pico para un ión molecular dado (área proporcional a j la ¡concentración sobre un rango dado) . La normalización all¡ contenido de ADN y/o proteína y/o hemo de células (las itres ! medidas con métodos estándares (teñido con isbencimidá (Sigma) , kit de í I ensayo de proteína BCA (Pierce) y absorbáncia de hemo a 535 nm, respectivamente)) al número (conteo de hemocitómetro) y volumen celular se calcular la concentración promedio del compuesto en laj fracción celular (expresada en uM) . La formación de productos de hidrólisis o metabolitos también se monitoreó para cada conjugado de T-l-D y la relación de hidrólisis se estimó para iantoj la absorción total como para la pérdida de metabolitos a'l medio. La relación final se computó comparando la concentración de un componente en el compartimiento de células inmunes con aquella en tanto los eritrocitos como el plasma.

Ejemplo 12 - inhibición de hERG por el Compuesto 2 y 3 Una desventaja principal de los ]| macrbciclos es la inhibición de canales iónicos cardiacos y ¡específicamente el canal codificado por la inhibición del gen hERG del cual se asocia con el síndrome "Q-T largo" en algunos pacientes. Para determinar el riesgo de inhibición de hERG, los Compuestos 2 y 3 se incubaron con células de hámster de ovario chino que expresan el ADN-c de hERG que resulta en corriente de K+ detectables asociadas con hERG en la superficip celular. El Compuesto 2 es un inhibidor menos potente que el Compuesto 3 comercialmente disponible sugiriendo que el Compuesto 2 debe ser seguro para usar en rangos de dosis normales.

Ejemplo 14 - Mutagenicidad La prueba Ames es bien conocida en la ¡técnica. Para determinar el potencial mutagénico del Compuesto 2, se condujo hasta una concentración de 800pg/placa (aprox. 70µ?, considerando 20 mi de medio en una caria de petri) . El Compuesto 2 no mostró actividad mutagénica ! en la ausencia y presencia de extracto de hígado metabólicamente activo respectivamente.

Ejemplo 15 - Actividad del Compuesto 2 fen unj modelo de Artritis Los datos se obtuvieron usando el modelo de artritis de colágeno. Los ratones DBA macho (18-22 g) son i : subcutáneamente inyectados en la base de la co-'-† con colágeno bovino tipo II (100 µ?) al día 1 y día 21. El comienzo de la artritis ocurre durante los siguientes 5 días. Los tratamientos son típicamente seleccionados de A) una mezcla de un Compuesto tal como el Compuesto 2 (entre 2 a 40 mol kg"1) y el vehículo el cual es típicamente 1% de ácido í citrático en agua o similar. El efecto ¡de tratamiento en artritis es monitoreado diariamente valorando el peso corporal, grosor de la pata y evidencia cuantitativa de artritis (registrado de 0 a 3 , 0 = sin evidencia de artritis o inflamación, 3= franco hinchamiento de la pata) . Al final de la valoración cualitativa, los animales son sacrificados para análisis toxicológico, histológico y patológico. El Compuesto 2 cuando se administra a los animales previo a o en el. inicio de la artritis, ejerce reducciones en registro, hinchamiento de la pata y reduce la pérdida en peso corporal asociada con la artritis. Los datos, de Ejemplo del tratamiento de un modelo de artritis están indicados en la Figura 4.

Ejemplo 16 - Efectos antibacteriano's La actividad antibiótica de los compuestos se determinó vía un ensayo de dilución de antibiótico. Después del llenado de 100 µ? de medio de crecimiento en todas cavidades de una placa de 96 cavidades, los compuestos diluyeron de 1 mM a 0.010 µ?. Las cavidades de control de crecimiento contienen medio de crecimiento en lugar de agentes inhibidores. El control inhibidor contiene el Compuesto 3 (200µ?) . Las suspensiones de E. coli y B. pumilus en el medio de crecimiento con un OD600 aproximado de 0.03 -0.04 se agregaron a los compuestos diluidos, se incubaron por 6-8 horas en el sacudidor a 750 rpm y 37°C hasta que el control de crecimiento ha alcanzado1 un OD600 de aproximadamente 0.6 - 0.8. El OD600 fue entonces determinado en un lector de placa estándar.

Ejemplo 17 - carencia de toxicidad en e'|l Compuesto 2 Para determinar el potencial para efectos tóxicos del Compuesto 2 en animales superiores, el compuesto 2 se administró a ratones bALBc oralmente como una suspensión hasta una dosis de 400 µmole/k;g/día por 7 días . Los animales continuaron ganando peso durante este perijpdo sugiriendo que no hay efecto tóxico bruto.

La exposición al compuesto se'1 confirmó usando análisis de LCMS de los órganos. El Compuesto 2 es ligeramente acumulado en el riñon, hígado , y vaso. Un incremento leve en la concentración del; Compuesto 2 con relación a la dosis corporal promedio enj hígado y vaso es clara después de 2h. En el riñón el incremento aparece posteriormente, después de 24 h. Dentro de este periodo más de 50% del valor inicial pueden ser detectados indicando que en el régimen de dosificación ilustrado, se logró muy alta exposición sin efecto tóxico. j Ejemplo 18 - Procedimiento de aumento de capacidad para el compuesto 2 Una solución agitada de 12 mi (142 mmol) de cloruro de oxalilo en diclorometano seco (400 trll) bajo Argón se enfrió a -72 °C ± 5 °C en un baño de hielo seco-acetona y 16 mi (225 mmol) de dimetilsulfóxido se agregaron lientamente (30 min de tiempo de adición total) a través de un embudo de ¦ ! 1 adición. Inicialmente, se observó el desprendimiento vigoroso del gas con cada gota. La solución se agitjó a -72 °C ± 5 °C por 20 min, después una solución del Compuesto 1 (20 g, secada por 3 horas en alto vacío a 60 °C)| en diclorometano seco (120 mi) se agregó lentamente (40 min de tiempo de adición total) a través de un embudo de adición. La suspensión incolora se mantuvo a -72 °C ± 5 °C por 1 hora. En tal punto, 40 mi (237 mmol) de etil diisopropilamina seca se agregaron lentamente (30 min de tiempo de adición total) a i través de un embudo de adición el cual produce una solución amarillenta clara. La mezcla de reacción se agitó por otros 20 min a -72 °C ± 5 °C, la cual se siguió!! por ¡adición de 50 1 mi de metanol en porciones. La solución se jmantuvo a -72 °C ± ¡i 5 °C por otros 10 min, antes de permitir: alcanzar la temperatura ambiente.

Después de lo cual, la mezcla de reacción se transfirió en un embudo de separación y el matraz de reacción se lavó con diclorometano adicional (150 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con bicarbonato saturado dos veces (400 mi cada una) y una vez con salmuera (400 mi) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y evaporó bajo presión reducida.

Se agregó metanol (300 mi) a la espuma amarilla y la solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se removió bajo presión reducida y el aceite amarillo se recuperó en 500 mi de acetato de etilo. La capa orgánica se extrajo con 500 mi de hidróxido de sodio lN/salmuera (1:1), se secó sobre sulfato de sodio. Se agregó tolueno (200 mi) y la solución se concentró a 35 mi. La cristalización comienza ya en la concentración. Con el fin de completar la precipitación la suspensión se mantuvo a -20 °C durante la noche. i Rendimiento: 10.5 g (57 %) de polvo incoloro, Compuesto 2. j Ejemplo 19 - Actividad del Compuesto 2 y análogos en modelos de enfermedad inflamatoria del intestino Se usó dextransulfato (DSS) paraj inducir un estado inflamatorio en el intestino de ratones proporcionándolos en el agua potable. En este modelo, se usó DSS (IC ) 'a 2.5% P/V en ? agua potable para ratones hembra C57BLK6 (aproximadamente 20g) . El peso se monitoreó diariamente como fuero diarrea, condición total y sangre oculta. animales se recuperaron a del tratamiento con DSS , recuperado para examinación histológica. La histología reveló la extensión de las está comprometida y El Compuesto 2, con relación a compuestos conocidos tales como sulfasalazina, proporciona reducciones en severidad de la diarrea, protección contra pérdida de peso, j y mortalidad reducida (Figuras 5 y 6) . El efecto del 'compuesto 2 en el modelo DSS con relación a sulfasalazina o compuestos 4 y 6 está ! indicado en las Figuras 10 y 11. I Ejemplo 20 - Actividad del Compuesto 2 y análogos en modelos El ácido trinitrobencen sulfónico (TNBS) se usó para inducir un estado inflamatorio en el colon de ratones proporcionándolo vía la ruta intra rectal e 50% de agua y etanol en el intervalo de de 2 mg/ratón. Administrado en esta forma, el TNBS causa pérdida de peso, diarrea e inflamación del colon. Es ampliamente considerado j que j la reacción consiste de una respuesta mediada por células-T y aguda al nivel de la mucosa colónica. Para determinar los efectos de los Compuestos en este modelo, el peso y la diarrea se monitorearon diariamente y el material del' colón e intestino se recuperó en el sacrificio para registro iy determinación de citocinas. El efecto del compuesto 2 a 26¦ mg/kg p.o. en el modelo TNBS se describe en la Figura 7. j Ejemplo 21 - Variante de nitroóxido del Compuesto 2 El compuesto CSY 0073 (1 equivi) sé disolvió en ácido acético (aproximadamente 6.0 mi por 1 jjmmol jde compuesto) y una solución de ácido nítrico (10% en anhídrido acético, aproximadamente 3.25 mi por 1 mmol de compuesto) se agregó lentamente al sistema mientras se enfría en i un baño de hielo. Cuando la TLC indica el consumo completo de los materiales de partida la mezcla se vierte sobre' el ¿ielo I hidrolizando ? cualquier remanente de anhídrido acético, seguido por neutralización cuidadosa de especies de ácicio con bicarbonato de sodio. La extracción del sistema acuoso ¡ con diclorometano (3x) , secado de las fases orgánicas combinada !s sob ire sulfato de sodio y purificación subsecuente de productos crudos por Cromatografía en columna (acetona-ciclohexano 1:3?1:1) proporciona el producto como una espuma blanca amorfa.

Ejemplo 22 - Compuesto 8 A una solución agitada de 300 mg del Compuesto 2 (0.51 mmol) en diclorómetaño seco (3.0 mi) \ se agregó a temperatura ambiente 51 de anhídrido acético (0.53 mmol) en una porción. La mezcla de reacción se agitó j a temperatura ambiente durante la noche. Después se agregó; carbonato de potasio y la agitación se continuó por 20 min. El sólido se filtró y lavó con diclorometano (20 mi) . Los filtrados combinados se evaporaron a sequedad.

El producto crudo se purificó pojjr Cromatografía en columna (gel de sílice 60, 0.04-0.063 mm; eluyente: Cloroformo/2-Propanol/Amoníaco en metanol ¡(7 M)¡ 30:1:1) para proporcionar 188 mg del compuesto del título como un sólido incoloro.

Ejemplo 23 - Compuesto 9 Rl = éster oleico A una solución agitada de 200 mg del Compuesto 2 (0.0,34 mmol) en diclorometano seco (2.0 mi) se agregaron a temperatura ambiente bajo atmósfera de lj argón 130 mg de clorhidrato de l-Etil-3 -( 3 -dimetilaminopropil) carbodiimida (0.68 mmol) y 4 -dimetilaminopiridina catalítica).

La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 10 min. Después jj se agregó 115 (129 pL) mg de ácido oleico (0.68 mmol) en una porción. La agitación a temperatura ambiente, se continuó durante la noche. Posteriormente se agregjjó una solución de bicarbonato de sodio (sat.), y la agitación se continuó por 10 min. Se agregó diclorometano; después de la jextracción la fase orgánica se lavó con salmuera (lx) , secó (sulfato de sodio), y concentró a sequedad para dar un aceite incoloro. El producto crudo se purificó por Cromatografía en columna (gel de sílice 60, 0.04-0.063 mm; eluyente: cloroformo/2-propanol/amoníaco en metanol (7 M) 30:1:1) para proporcionar Éster de monooleato - ejemplo 9a (79 mg) y éster de di-oleato, ejemplo 9b (40 mg) como aceites incoloros.

Ejemplo 24 - Compuesto 10 10.0 g de carbonato de etileno (113 mmol) se calentaron a 70 °C. A esta temperatura se agregaron 500 mg del Compuesto 2 (0.85 mmol) y la mezcla se agitó a tal temperatura por 48 h. Posteriormente lai meizcla se dejó enfriar por 10 min antes de agregar acetado de etilo y agua. Después de la extracción la fase orgánica se secó (sulfato de sodio) y concentró in vacuo. El producto ¡¡ crudo se purificó por Cromatografía en columna (gel de sílice 60, 0.04-0.063 1 mm; eluyente: cloroformo/2 -propanol/amoníaco en metanol (7 M) 30:1:1) para proporcionar CSY 2239 (82 mg) .

Ejemplo 25 - Compuesto llj ' A una suspensión de 392 mg del 'Compuesto 2 (0.67 mmol) en acetonitrilo (12.5 mi) se agregó 375 mg de N-yodosuccinimida (1.67 mmol) en una porción á temperatura ambiente. Después de dos minutos se agregó tanta solución il saturada de sulfito de sodio como fuera necesaria para lograr una mezcla de reacción casi incolora. La mezcla' se concentró in vacuo y el residuo se dividió entre dicliorometano y agua. La fase acuosa se extrajo con diclorometano dos veces más las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de bicarbonato de sodio, secaron con sulfato de sodio y concentraron a sequedad.

El producto crudo se purificó por Cromatografía en columna (gel de sílice 60, 0.04-0.063 mm; eluyente: [cloroformo/2 -propanol/amoníaco en metanol (7 ) 30 : 1 : 1) ] /metanol 7:3 para proporcionar CSY 7000 (37 mg) .

Ejemplo 26 - Compuesto 12, Compuesto 2 triacetilado A una solución agitada de 300 mg del Compuesto 2 (0.51 mmol) en diclorometano seco (3.0 mi) se agregó a temperatura ambiente 510 µ?? de anhídrido acético (5.3 mmol) en una porción. La mezcla de reacción se agitó; a temperatura ambiente por 120 h. Se agregó solución de bicarbonato de sodio (sat.) y la mezcla se agitó por 5 miñ. Se, agregaron DCM y más solución de bicarbonato de sodio (sa't.) . Después de la extracción la fase orgánica se secó (sulfato de sodio) y concentró in vacuo. El producto crudo! se purificó por Cromatografía en columna (gel de sílice 60, 0.04-0.063 mm; eluyente: Cloroformo/2 -Propanol/Amoníaco en metanol (7 ) 30:1:1) para proporcionar 230 mg del compuesto del título como un aceite incoloro. i Ejemplo 27 - Compuesto 13 2.72 g del Compuesto 1 mmol) se recuperaron en piridina absoluta (15 'mi) . A esta se agregó 1.05 g de anhídrido metansulfónico (0.6 mmol, 1.4 eq.) . El progreso de la reacción se monitoreó por MS . La i piridina se evaporó in vacuo y el residuo se, disolvió en l¡ ? diclorometano seguido por desarrollo extractivo con solución de bicarbonato de sodio.

El producto obtenido s.e disolvió eni DMF (10 mi) y THF (3 mi) . A esto se agregó 294 mg "de NaH (60 % en li I aceite mineral, 12.25 mmol) a 0 °C. Después! de 3 h, la reacción se completó con base en MS . La 'reacción se dejó I j calentar a temperatura ambiente donde ¡se siometió a un 1 desarrollo a base de acido para dar el Compuesto 13 como i un producto ligeramente marrón (850 mg) . , Ejemplo 28 - Procedimiento Alternativo para el Compuesto 11 y sub-producto del Compuesto 14 . 3.2 g (5.4 mmol) del Compuesto 2 se ¡ disolvieron en una solución metanólica de NaOH (5.25; g, 0.13 mol en 100 mi de MeOH) . Se agregaron 1.78 g (6.8 mmol) de yodo mientras se agita. Después de 2 h se agregaron 200 pL y ¡I i l'i agitación se continuó durante la noche. Después solución se evaporó y el residuo se sometió a cromatografía en columna (200 g de gel de sílice; Ciclohexano/Acetona , 3/1) para proporcionar! 760 mg del Compuesto 11 y 730 mg del Compuesto 14 como un polvo blanco (M/Z = 561 (M+H) ) .

Ejemplo 29 - Compuesto 15 A una solución agitada de 1.0 g deüj compuesto 2 (1.7 mmol) en dic lorometano seco (6.0 mi) sé agregaron a temperatura ambiente 250 mg de 4 -dimLtilaminopiridina (2.05 mmol) y 2.0 g de carbonildiimidazol (12.33 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. Se agregaron diclorometano y solución de bicarbonato de sodio (sat. ) ; después de la extracción la fase orgánica se secó (sulfato de sodio) y (concentró in vacuo El producto se purificó por Cromatografía en columna (gel de sílice 60, 0.04-0.063 mm; eluyente: Cloroformo/2 -Propanol/Amoníaco en. metano! (7 M) 30:1:1) para proporcionar 590 mg del Compuesto 15 (M/Z = 763 (M+H) ) .

Ejemplo 30 - Inflamación del hígado Animales habituados a 8% de etanól en agua potable presentan susceptibilidad a inflamación del hígado después de la exposición a toxinas bacterianas tales como Los resultados se muestran en la Tabla, 1: Tabla 1. , i Ejemplo 32 - Actividad del j Compuesto 2 en inflamación de las vías respiratorias ' ii 1 La inflamación de las vías respiratorias se induce por inhalación de soluciones que contienen LPS bacteriano. 10 pg por ratón se proporcionan en salina amortiguada de fosfato. 90 minutos ¡i después de la estimulación, el fluido de lavado broncoalveolar se recupera ii del pulmón usando PBS (0.5 mL) inyectado en¡¡ el pulmón vía la tráquea y congelado previo al análisis pa c'itocinas por ELISA. El TNFa es la citocina primaria medida. El compuesto 2 y otras sustancias de prueba son disueltos en 0J02% de ácido cítrico en agua, y el pH de la solución se ajusta íl ¡I : . a 6.2. Los compuestos son administrados 30 minutos previo a la estimulación ya sea como soluciones de 25 uL para uso intranasal, o como volúmenes de 125 L para aplicación p.o. en ratones hembra Swiss o DBA de 25 g. ¡Los ¡resultados de tales intervenciones incluyen reducción del pulmón y/o citocinas del plasma. Los datos de ejemplo ¡son registrados en la Figura 3.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitantej para, llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (11)

REIVI DICACIONES jj Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido Jn las siguientes ¡ i reivindicaciones: jj
1. l. : caracterizado porque: j j La línea punteada representa un enlace opcional; R1 y R8 son cada uno independientemente H; alquilo (C1-C10) ; j j alquenilo (C2-Ci0) ; j alquinilo (C2-Cio) ! [alcoxi (C1-C4) ] alquilo (Ci-C8) ; ¡¡ ¡I [alcoxi (C1-C4) ] alquenilo (C2-Ca) ; aril (C6-Cio) -alquilo (Ci-C3 eteroaril (C2-C9) -alquilo alquiliden (C1-C4) -NR18R19; C(=0) -Y-R15; S (=0)kalquilo (Ci-C10) ; S (=0) kalquenilo (C1-C10) ; S (=0) kalquinilo (C1-C10) ; S (=0)karilo (C6-Cio) ; S (=0) kheteroarilo (C2-C9) ; S(=0)k; (C=0) (CH2)kCOO(CH2)kH; ; N02 (solamente para R1) ; o , ; (C=0) (CH2)kO(CH2)iCOO(CH2)k H; j | en donde k y k1 son cada uno independientemente 0, 1 ? 2; l es O, l o 2, y alquilo, alqíieniló, alquinilo, Cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heter!oarilo pueden opcionalmente ser sustituidos por uno a (tres ') de halógeno, ciano, hidroxi, alquiloxi (C1-C4) , nitro,l1l! alq?uilo (Cx-Cg) , ¡l alquenilo (Ci-C6) , alquinilo (Ci-C6) , cicloalqiuilo (C3-C7) , heterocicloalquilo (Ci-C6) , arilo (C6-Ci0) , heteroanlo i| (C1 , NR18R19, R18C(=0)-, R18C(=0)0-, R180C(=0)-, R18C(=0)NH-, R18NHC(=0)-, R18R19NC(=0) - R180C ( (=0) -0- ; , R2 y R3 = -OH (siempre que solamente uno de R2 y R3 sea OH) ; j¡ ¡ o R2 y R3 tomados en conjunto son ¡(=0). p (=NRX) ; 0(CH2)k0-, en donde k es 2 o 3 ; " ¡ 0(C=0) (CH2)kC00(CH2)kH; 0(C=0) (CH2)kO(CH2) iCO0(CH2)k'H o R2 = OH, y R3 y R4 tomados junto! con los átomos de il carbono a los cuales están unidos, forman un anillo que contiene oxígeno de 5 o 6 miembros; : R4 = ausente; siempre que cuando R4 está ausente, la línea punteada representa un enlace; OH; OC(=0) -Y-R15; OC(=0)-R15; 0(C=0) (CH2)kCOO(CH2)k' ; 0(C=0) (CH2)kO(CH2)iCOO(CH2)k'H; o 0N02 ; R5 = H; R5a, R5b tomados en conjunto son (=0) o R , R ,S5b son cada uno independientemente 0(C=0) (CH2)kCOO(CH2)k. o 0(C=0) (CH2)kO(CH2)iCOO(CH2)k.H; o R4, R5 están conectados por -Z-; R6 = H; CH3; (C=0) (CH2)kCOO(CH2)k' ; (C=0) (CH2)kO(CH2)iCOO(CH2)k.H; O N02 ; R7a = H; CH3; CH2 (CO) 0-alquilo; CH2 (CO) -alquilo; CH2 (CO) -arilo; o i CH2COOCH2CH3 ; y ¦ i R7b = H; i CH3 ; I, CH2COOCH3; o " CH2COOCH2CH3 ; y o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
2. 2. El compuesto de conformidad con la ? \ reivindicación 1, caracterizado porque: R1 = H; , alquilo (C2-C6) ; 11 1 (C=0) -alquilo o (C=0) -alquenilo, ien el'! cual alquilo í¡ y alquenilo son cada uno una cadena (C2-C22) ramificada o no ramificada; o li J li (C=0) -alquilideno o (C=0) -alquenilideno, en el cual alquilideno y alquenilideno son cada uno una cadena (C2-C22) ramificada o no ramificada) , unida a un anillo alifático o aromático; ! I R3, y R2 tomados en conjunto son (=0) ; o R2 es OH, y R3 y R4, tomados juntojcon los átomos de '' 1 carbono a los cuales están unidos, forman un anillo que contiene oxígeno de 5 o 6 miembros; ^ R4 = OH; j 0CH3 ; S jl OAcilo (C2-Ce) ; O ON02; R5a = OH, O-acilo, O-alquilo, y R5b = H, o R5a = H y R5b = OH, O-acilo, O-alquilo, u 0(CO)-R6; R6 = H ; CH3.; C(=0) - (C2-C6) ; o - (C(=0) -0-R5a O R5b; y R7a, R7b = H, CH3, CH3, H. \ o una sal del mismo farmacéuticamente ¡aceptable. !
3. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: S alquilo (C2-C3) ; (C=0) -alquilo o (C=0) -alquenilol enj el cual el alquilo y alquenilo son cada uno (C2-C ramificada o no ramificada; o (C=0) -alquilideno o (C=0) -alquenilideno, en el cual alquilideno y alquenilideno son cada uno una cadena (C2-C222) ramificada o no ramificada) , unida a un anillo alifático o aromático; R3, R2 = 0; ; R4 = H ; o ¦ R2 es OH, y R3 y R4, tomados juntojj con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman un anillo que contiene oxígeno de 5 o 6 miembros; R5a, R5 = H, OH u OH, H. R6 = H; y R7a, R7b = H, CH3, O CH3í H; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
4. 4. Un método para producir j un ¡compuesto de ? conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque comprende la etapa de oxidar un compuesto descladinosil macrocíclico. j
5. 5. El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque la etapa de oxidar comprende oxidación usando la reacción Swern. i
6. 6. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a j| 3 y un portador farmacéuticamente aceptable .
7. 7. Un método para tratar un trastorno inflamatorio, caracterizado porque comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad efectiva '! de un compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3. i
8. 8. Un método para tratar una enfermedad infecciosa, caracterizado porque comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto o I, sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-
9. 9. Un método para tratar alergia, caracterizado porque comprende administrar a un sujeto' en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicciciones 1-3.
10. 10. Un método para tratar un | trastorno inmune, caracterizado porque comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto o i ; 1 sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3. !
11. 11. Un método para manufacturar una composición f rmacéutica para el tratamiento de j una enfermedad autoinmune, caracterizado porque comprende ] mezclar un compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3 con un portador farmacéuticamente aceptable adecuado .