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MX2013003389A - Derivados novedosos de metilciclohexano y usos de los mismos. - Google Patents

Derivados novedosos de metilciclohexano y usos de los mismos.

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Publication number
MX2013003389A
MX2013003389A MX2013003389A MX2013003389A MX2013003389A MX 2013003389 A MX2013003389 A MX 2013003389A MX 2013003389 A MX2013003389 A MX 2013003389A MX 2013003389 A MX2013003389 A MX 2013003389A MX 2013003389 A MX2013003389 A MX 2013003389A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
pain
acid
pyridin
compound
pyrrolidine
Prior art date
Application number
MX2013003389A
Other languages
English (en)
Inventor
Han Ju Yi
Sang Mi Chae
Sung Jin Bae
Sun Gwan Hwang
Mo Ses Jeong
Yeo Jin Yoon
Joo Young Park
Eun Ju Ryu
Original Assignee
Sk Biopharmaceuticals Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sk Biopharmaceuticals Co Ltd filed Critical Sk Biopharmaceuticals Co Ltd
Publication of MX2013003389A publication Critical patent/MX2013003389A/es

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Abstract

Se proporciona un derivado novedoso de metilciclohexano y una composición farmacéutica que incluya al mismo que es eficaz para la prevención o tratamiento de dolor.

Description

DERIVADOS NOVEDOSOS DE METILCICLOHEXANO Y USOS DE LOS MISMOS CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se relaciona con derivados novedosos de metilciclohexano y composiciones farmacéuticas que incluyen las mismas.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION El óxido nítrico (NO) es una molécula de transducción de señal que está presente en una fase gaseosa in vivo y funciona como un mensajero crítico en términos de fisiológia y patología. Si la concentración de NO es apropiada, NO protege a los órganos de enfermedades isquémicas. No obstante, si la concentración de NO es demasiado . alta, NO actúa como un material tóxico en tejido vivos y provoca colapso vascular tal como choque septicémico.
Se ha reportado que NO funciona como un elemento principal que causa dolor (hiperalgesia) y un inhibidor de NO sintasa reduce hiperalgesia aumentada (J. Neurosci., 18 (179) : 7008-7014, 1998; Mol. Pain, 6:13, 2010). En particular, también se ha reportado que NO funciona como un elemento principal que causa diversos tipos de dolor que incluyen dolor inflamatorio, dolor nociceptivo, y dolor neuropático y si la transferencia de señal de NO o la producción de NO se suprime en varios modelos animales, se suprime el dolor (<J. Neurosci., 18 (17) : 7008-7014 , 1998; Mol.
REF: 239822 Pain, 6:13, 2010; Mol. Diagn. Ther., 13 (4) : 225-244 , 2009; Front Neurosci. 3 (2) : 175-181, 2009; Br. J. Pharmacol . , 158 (2) :494-506, 2009; J. Med. Chem. , 52 (9) : 3047-3062 , 2009; Neropharmacology 56(3) : 702-708, 2009) .
En base en estos resultados, están disponibles comercialmente diversos inhibidores de producción de NO de diversas indicaciones, o se han desarrollado en una fase clínica.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION PROBLEMA TECNICO La presente invención proporciona un compuesto que se selecciona del grupo que consiste de un derivado novedoso de metilciclohexano y una sal, isómero, solvato e hidrato farmacéuticamente aceptable del derivado novedoso de metilciclohexano, y una combinación de los mismos.
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica para la prevención o tratamiento de dolor en donde la composición farmacéutica incluye una cantidad terapéuticamente eficaz de un derivado novedoso de metilciclohexano y un portador farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también proporciona un método para tratar dolor utilizando la composición farmacéutica.
SOLUCION AL PROBLEMA De acuerdo con un aspecto de la presente invención se proporciona un compuesto que se selecciona del grupo que consiste de un derivado de metilciclohexano representado por la fórmula I a continuación y una sal, isómero, solvato e hidrato farmacéuticamente aceptable del derivado de metilciclohexano y una combinación de los mismos.
Fórmula I en donde Ar se selecciona del grupo que consiste de fenilo, piridina y piridina-N-óxido, cada uno de los cuales está sustituido con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes que se seleccionan del grupo que consiste de un átomo de hidrógeno, un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, halógeno, un alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado y trifluorometilo ; X es 0, (C=0)0, NRa(C=0)0, NH, (C=0)NH u 0(C=0) H; y Rj. es H o CH3; Y es CH2, 0 o N-R2; R2 es H o CH3; A es O o NH; B es CH o N; y m es un número entero entre 0 y 2 y n es 0 ó l.
Los compuestos representados por la fórmula I se pueden fabricar fácilmente a partir de compuestos conocidos o compuestos que se preparan fácilmente a partir de los mismos, con referencia a los esquemas de reacción I a VII, por uno de los habitualmente expertos en el ámbito que tengan conocimiento común en síntesis de compuestos.
En consecuencia, el siguiente método de manufactura del compuesto representado por la fórmula I anterior es solo un ejemplo y, si se desea, una secuencia de proceso puede ser alterada selectivamente y la presente invención no se limita a estas: ESQUEMA DE REACCION I Como se ilustra en el esquema de reacción I anterior, el compuesto (1-1) se hace reaccionar con 1 , 1-carbonildiimidazol (CDI) y después se hace reaccionar con varias aminas (por ejemplo, el compuesto (1-2)) para sintetizar el compuesto (1-3). Posteriormente, el compuesto (1-3) se hace reaccionar con CDI y yoduro de metilo y después de hace reaccionar con varias aminas (por ejemplo, el compuesto (1-4)) para obtener el compuesto (1-5).
ESQUEMA DE REACCION II (2-2) (1-3) Como se ilustra en el esquema de reacción II anterior, el compuesto (1-3) se hace reaccionar con varios compuestos carbonilo (por ejemplo, el compuesto (2-1) ) que incluye un grupo saliente tal como Cl para obtener el compuesto (2-2) . En el esquema de reacción II, L representa el grupo saliente.
ESQUEMA DE REACCION III (1-3) (3-1) Como se ilustra en el esquema de reacción III anterior, el compuesto (1-3) se hace reaccionar con una base tal como NaH y después de hace reaccionar con varios compuestos (por ejemplo, el compuesto (3-1)) que incluye un grupo saliente tal como Br para obtener el compuesto (3-2) .
ESQUEMA DE REACCION IV (4-2) (1-4) Como se ilustra en el esquema de reacción IV ánterior, el compuesto (1-3) se hace reaccionar en una condición de oxidación que incluye, por ejemplo, TEMPO u oxona para sintetizar el intermediario oxidado (4-1) . El intermediario (4-1) se hace reaccionar con diversas aminas (por ejemplo, el compuesto (1-4)) en presencia de un agente reductor tal como NaBH(OAc)3, para obtener el compuesto (4-2) .
ESQUEMA DE REACCION V (5-1) Como se ilustra en el esquema de reacción anterior, el compuesto (4-1) se forma como una oxima y después el intermediario (5-1) se sintetiza por hidrogenación. Se hacen reaccionar varios alcoholes (por ejemplo, el compuesto (5-2) ) con CDI y después se hace reaccionar con el intermediario (5-1) para obtener el compuesto (5-3) .
ESQUEMA DE REACCION VI Como se ilustra en el esquema de reacción VI anterior, el compuesto (5-1) se hace reaccionar con varios compuestos carbonilo (por ejemplo, el compuesto (2-1) ) que incluye un grupo saliente tal como Cl para obtener el compuesto (6-1) .
ESQUEMA DE REACCION VII Como se ilustra en el esquema de reacción VII anterior, el compuesto (1-1) se hace reaccionar bajo condiciones de aminación que incluyen, por ejemplo, Ms-Cl (cloruro de mesilo) y NaN3 para obtener un intermediario, un intermediario (7-1) se puede sintetizar a partir del mismo por hidrogenación. El compuesto (7-1) se hace reaccionar con diversos derivados carbonilo que incluyen un grupo saliente tal como Cl (por ejemplo, el compuesto (7-2)) para sintetizar el compuesto (7-3) . Después, el compuesto (7-3) se hace reaccionar con CDI y yoduro de metilo y después se hace reaccionar con diversas aminas (por ejemplo, el compuesto (1-4)) para obtener el compuesto (7-4).
Además, el derivado metilciclohexano puede incluir, además del compuesto representado por la fórmula I anterior, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es decir, una sal adicional de ácido o base del mismo, y un isómero estereoquímico del compuesto representado por la fórmula I y la sal farmacéuticamente aceptable puede ser cualquiera de las diversas sales que permiten al compuesto original mantener su actividad en un sujeto en quien se ha administrado el compuesto y que no provoque efectos adversos . La sal farmacéuticamente aceptable puede ser una sal inorgánica o una sal orgánica. Los ejemplos de un ácido son ácido acético, ácido nítrico, ácido aspártico, ácido sulfónico, ácido sulfúrico, ácido maleico, ácido glutámico, ácido fórmico, ácido succinico, ácido fosfórico, ácido itálico, ácido tánico, ácido tartárico, ácido bromhídrico, ácido propiónico, ácido bencensulfónico, ácido benzoico, ácido esteárico, ácido esílico, ácido láctico, ácido bicarbónico, ácido bisulfúrico, ácido bitartárico, ácido oxálico, ácido butílico, ácido edético de calcio, ácido camsílico, ácido carbónico, ácido clorobenzoico, ácido cítrico, ácido idético, ácido toluensulfónico, un ácido edicilínico, ácido ecilínico, ácido fumárico, ácido glucéptico, ácido pamoico, ácido glucónico, un ácido glucolil-larsanílico, ácido metilnítrico, un ácido poligalatrónico, ácido hexil-lisorcinónico, ácido maloico, ácido hidrobámico, ácido hidroclorínico, ácido hidroyodoico, ácido hidroxilnaftólico, ácido isetiónico, ácido lactobiónico, ácido mandélico, ácido estolínico, ácido múcico, ácido nafcílico, ácido mucónico, ácido p-nitrometansulfónico, ácido hexámico, ácido pantoténico, ácido mono-hidrogenfosfórico, ácido dihidrogenfosfórico, ácido salicílico, ácido sulpáraico, ácido sulfanílico, ácido metansulfónico y ácido teoclico. Además, los ejemplos de una sal básica son una sal de amonio y una sal de un metal alcalino o alcalinotérreo tal como litio, sodio, potasio, magnesio o calcio. Los ejemplos detallados de la sal básica son una sal que contiene una base orgánica tal como una benzatina, N-metil-D-glucamina o una sal de hidrabamina, y una sal que contiene un aminoácido tal como arginina o lisina. Además, las sales se pueden convertir en una forma de radicales libres por tratamiento con una base o ácido apropiados. El término "sal adicional" incluye un compuesto disolvente que se forma a partir del compuesto representado por la fórmula I y una sal del mismo. Los ejemplos del compuesto disolventes son hidratos y alcoholatos .
Además, el isómero estereoquímico del compuesto representado por la fórmula I de acuerdo con una modalidad de la presente invención se refiere a cualquier compuesto que se puede obtener a partir del compuesto representado por la fórmula I. Si no se define o se indica en otro sentido, las apelaciones químicas de los compuestos indican cualquier mezcla de tipo de isómero esteroeoquímico posible y los ejemplos de las mezclas son diastereoisómeros y enantiómeros, cada uno con una estructura molecular básica. En particular, un estereocentro puede tener una coordinación R o S y un sustituyente de un radical cíclico divalente (parcialmente) saturado puede tener una coordinación cis o trans. Un compuesto que tiene un enlace doble puede tener una estereoquímica E o Z en el enlace doble. El isómero estereoquímico del compuesto representado por la fórmula I se induce para ser incluido en el alcance de la presente invención.
De acuerdo con una modalidad de la presente invención, el compuesto puede tener una de las siguientes estructuras : De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica para la prevención o tratamiento de dolor en donde la composición farmacéutica incluye una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto; y un portador farmacéuticamente aceptable.
El término "tratamiento" se puede interpretar como la prevención del desarrollo de una enfermedad, trastorno o un estado, supresión de una enfermedad, trastorno o estado, es decir, la supresión del desarrollo del mismo y el alivio de una enfermedad, trastorno o estado, es decir, inducción del regreso de una enfermedad, trastorno o estado en un animal que probablemente tenga una enfermedad, trastorno o estado aunque no se le haya diagnosticado con la enfermedad, trastorno o estado. En consecuencia, el término "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad que es suficiente para obtener un efecto farmacéutico, es decir, un efecto terapéutico.
La composición farmacéutica de acuerdo con una modalidad de la presente invención puede incluir el portador farmacéuticamente aceptable. El portador farmacéuticamente aceptable de la composición farmacéutica puede ser cualquiera de los diversos materiales que se utilizan habitualmente en formulaciones y en los ejemplos no limitantes de un portador f rmacéuticamente aceptable son lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidón, goma acacia, fosfato de calcio, alginato, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, jarabe, metilcelulosa, hidroxibenzoato de metilo, hidroxibenzoato de propilo, talco, estearato de magnesio y aceite mineral. La composición farmacéutica puede incluir además un lubricante, un agente humectante, un agente saborizante, un emulsuficante , un agente de suspensión, un conservador, etc. Los portadores y formulaciones farmacéuticamente aceptables adecuados se describen con detalle en Remington's Pharmaceutical Sciences (décima novena edición, 1995) .
De acuerdo con una modalidad de la presente invención, la composición farmacéutica se puede administrar por vía oral o parenteral. La administración parenteral puede ser por infusión intravenosa, infusión subcutánea, infusión intramuscular, infusión intraperitoneal , administración en el endotelio, administración tópica, administración intranasal, administración intrapulmonar o administración intrarrectal . En el caso de administración oral, un material activo puede estar recubierto o se puede formular para estar protegido de la descomposición en el estomago. Además, la composición farmácéutica se puede administrar por medio de cualquier dispositivo que permita a un material activo llegar a la célula objetivo.
Una cantidad de administración adecuada de la composición farmacéutica puede diferir de acuerdo con un método de formación, un método de administración, edad, peso, sexo y estado mórbido del paciente, alimentación y hora de administración, y la vía de administración, la velocidad de excreción o la sensibilidad a la reacción. Típicamente, los médicos expertos pueden determinar y prescribir una cantidad de administración que sea eficaz para el tratamiento o prevención, sin dificultad.
La composición farmacéutica se puede formular en una forma de dosificación unitaria mediante la utilización de un método que sea evidente para aquellos habitualmente expertos en. el ámbito y un portador y/o excipiente farmacéuticamente aceptable, o se pueden preparar mediante el uso de un recipiente de dosificación múltiple. En este caso, la formulación puede ser una solución, suspensión o emulsión en un medio oleoso o acuoso, un extracto, polvo, gránulo, tableta o cápsula y un dispersante o un estabilizante pueden incluirse adicionalmente en la composición farmacéutica.
La composición farmacéutica puede inhibir la producción de óxido nítrico (NO) dentro de las células.
Un inhibidor de producción de NO puede aliviar los síntomas de hiperalgesia y puede funcionar como un material objetivo principal con respecto' a diversos tipos de dolor que incluyen dolor inflamatorio, dolor nociceptivo y dolor neuropático. En consecuencia, la composición farmacéutica de acuerdo con una modalidad de la presente invención se puede utilizar en la prevención o tratamiento de dolor. El dolor puede ser un dolor agudo o dolor crónico y puede ser, por ejemplo, dolor por cáncer, dolor de parto, dolor cólico, dolor neuropático, dolor post-quirúrgico , dolor diabético, dolor post-herpético, dolor por enfermedad inflamatoria, dolor muscular, dolor por artrodinia, una cefalea o dolor de enfermedad periodontal tal como gingivitis o paradentitis , pero no se limita a estos.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención se proporciona un método para tratar dolor, en donde el método incluye poner en contacto la composición farmacéutica y un sujeto.
El contacto se puede llevar a cabo in vitro o in vivo. Si el contacto se realiza in vivo, el método puede incluir adicionalmente administrar la composición farmacéutica al sujeto.
El sujeto puede ser una célula, un tejido, un órgano o un individuo. Además, la administración puede involucrar contacto directamente de una solución de la composición farmacéutica disuelta en una solución amortiguadora apropiada y una célula, un tejido o un órgano o puede ser administración parenteral . La composición farmacéutica y el método de administración utilizado en el tratamiento ya han sido descritos en lo anterior y por lo tanto no se describirán con detalle en la presente.
El sujeto al cual la composición farmacéutica es administradle puede ser cualquier clase de animal. Por ejemplo, el sujeto puede ser un humano o un animal tal como un perro o un gato, o un ratón.
BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS Los rasgos y ventajas anteriores y otros de la presente invención se volverán más evidentes al describir con detalle las modalidades ejemplares de la misma con referencia a la figura anexa, en la cual: La figura 1 ilustra una vista de la cola de una rata que tiene neuronas dañadas para inducir dolor neuropático, en donde está marcada la porción dañada.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención se describirá con detalle adicional con referencia a los siguientes ejemplos. Estos ejemplos son únicamente con propósitos ilustrativos y no se pretende que limiten el alcance de la presente invención.
EJEMPLO 1: Síntesis del éster 4 -fenetilcarbamoiloxi- ciclo exilmetílico del ácido pirrolidina-l-carboxílico A una solución de 4 -hidroximetilciclohexanol (2 mmoles) en 10 mi de tetrahidrofurano (THF) se agrega CDI (2.2 mmoles) y la mezcla resultante se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. Después se agregan 3 mmoles de pirrolidina y se agita durante 2 horas a 60°C. La mezcla de reacción se' diluye con agua, seguido por algunas veces de extracción con cloruro de metileno. La capa orgánica combinada se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice, hexano : acetato de etilo = 1:1) para proporcionar un compuesto intermedio. El compuesto intermedio se disuelve en 10 mi de acetonitrilo y se agregan 2.2 mmoles de CDI . Después de agitar durante 1 hora a 80°C se agregan 10 mmoles de yoduro de metilo y se agita durante 1 hora adicional a 80°C. La mezcla de reacción resultante se concentra bajo presión reducida. El residuo se disuelve en 10 mi de acetonitrilo y se agregan 3 mmoles de feniletilamina y se agita durante 4 horas a 80°C. La mezcla de reacción se diluye con agua, seguido por algunas veces de extracción con cloruro de metileno. La capa orgánica combinada se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice, hexano : acetato de etilo = 1:3) por lo que se completa la preparación de un compuesto objetivo (411 mg, 55% de rendimiento) .
RMN- 1H (300 MHz , CDC13), ppm (d): 7.36-7.15 (m, 5H) , 4.63-4.47 (m, 2H) , 3.90 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 3.48-3.29 (m, 6H) , 2.81 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 2.06-1.97 (m, 2H) , 1.90-1.76 (m, 5H) , 1,65-1.57 (m, 2H) , 1.35-1.09 (m, 4H) .
Los ejemplos 2 a 29 a continuación se realizaron cada uno de la misma manera que el ejemplo 1, excepto que el material inicial utilizado es diferente del material utilizado en el ejemplo 1.
EJEMPLO 2; Síntesis del éster 4- (2-piridin-2-il-etilcarbamoiloxi) -ciclohecilmetílico del ácido pirrolidina-1- carboxílico Un compuesto objetivo (375 mg, 50% de rendimiento) se obtiene de la misma manera que en el ejemplo 1, excepto que se utilizó como un material inicial 2-piridin-2-il-etilamina.
RM -XH (300 MHz, CDC13) , ppm (d) : 8.55-8.51 (m, 1H) , 7.65-7.57 (m, 1H) , 7.19-7.11 (m, 2H) , 5.30 (s amplio, 1H) , 4.56-4.50 (m, 1H) , 3.90 (d, 2H, J = 6.1 Hz) , 3.62-3.57 (m, 2H) , 3.40-3.31 (m, 4H) , 2.99 (t, 2H, J = 5.9 Hz) , 2.06-1.50 (m, 9H) , 13.9-1.04 (m, 4H) .
EJEMPLO 3: Síntesis del éster 4- (2-piridin-3-il-etilcarbamolloxi) -ciclohexilmetílico del ácido pirrolidina- 1- carboxílico Se obtiene un compuesto objetivo (338 mg, 45% de rendimiento) de la misma manera que en el ejemplo 1, excepto que se utiliza 2-piridin-3-il-etilamina como un material inicial .
RMN-XH (300 MHz , CDC13), ppm (d) : 8.51-8.43 (m, 2H) , 7.56-7.49 (m, 1H) , 7.25-7.20 (ra, 1H) , 4.71-4.51 (m, 2H) , 3.90 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 3.50-3.21 (m, 6H) , 2.82 (t, 2H, J = 6.6 Hz) , 2.06-1.98 (m, 2H) , 1.93-1.75 (m, 5H) , 1.64-1.55 (m, 2H) , 1.37-1.13 (m, 4H) .
EJEMPLO 4; Síntesis del éster 4- (2-piridin-4-il-etilcarbamoiloxi) -ciclohexilmetílico del ácido pirrolidina-1- carboxílico Se obtiene un compuesto objetivo (390 mg, 52% de rendimiento) de la misma manera que en el ejemplo 1, excepto que se utiliza 2-piridin-4-il-etilamina como un material inicial .
RMN^H (300 MHz, CDC13) , ppm (d): 8.56-8.48 (m, 2H) , 7.17-7.11 (m, 2H) , 4.74-4.49 (m, 2H) , 3.90 (d, 2H, J = 6.0 Hz) , 3.51-3.29 (ra, 6H) , 2.83 (t, 2H, J = 6.9 Hz) , 2.08-1.99 (m, 2H) , 1.91-1.79 (m, 5H) , 1.65-1.56 (m, 2H) , 1.37-1.11 (m, 4H) .
EJEMPLO 5; Síntesis del éster 4- [2- (l-oxi-piridin-2 -il) -etilcarbamoiloxi] -ciclohexilmetílico del ácido pirrolidina-l- carboxílico Se obtiene un compuesto objetivo (313 mg, 40% de rendimiento) de la misma manera que en el ejemplo 1, excepto que se utiliza 2- (l-oxi-piridin-2-il) -etilamina como el material inicial.
RMN-1H (300 MHz, CDC13), ppm (d): 8.27 (d, 2H, J = 6.0 Hz) , 7.32-7.18 (m, 3H) , 5.74 (s amplio, 1H) , 4.57-4.50 (m, 1H) , 3.90 (d, 2H, J = 6.0 Hz) , 3.63-3.53 (m, 2H) , 3.40-3.31 (m, 4H) , 3.18 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 2.07-1.68 (m, 8H) , 1,65-1.55 (m, 1?) , 1.40-0.99 (m, 4H) .
EJEMPLO 6: Síntesis del éster 4- [2- (l-oxi-piridin-3-il) -etilcarbamoiloxl] -ciclohexilmetílico del ácido pirrolidina- 1- carboxílico Se obtiene un compuesto objetivo (274 mg, 35% de rendimiento) de la misma manera que en el ejemplo 1, excepto que se utiliza 2- (l-oxi-piridin-3-il) -etilamina como el material inicial .
RMN-?? (300 MHz , CDC13), ppm (d): 8.14-8.08 (m, 2H) , 7.29-7.12 (m, 2H) , 4.87 (s amplio, 1H) , 4.58-4.50 (m, 1H) , 3.90 (d, 2H, J = 6.3 Hz) , 3.46-3.31 (m, 6H) , 2.80 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 2.08-1.74 (m, 8H) , 1.66-1.57 (m, 1H) , 1.38-0.99 (m, 4H) .
EJEMPLO 7: Síntesis del éster 4 - (piridin-2 - ilmetilcarbamoiloxi) -ciclohexilmetílico del ácido pirrolidina- 1-carboxílico Se obtiene un compuesto objetivo (448 mg, 62% de rendimiento) de la misma manera que en el ejemplo 1, excepto que se utiliza C-piridin-2-il-metilamina como el material inicial .
RMN-1H (500 MHz, CDC13), ppm (d): 8.14-8.37 (d, 1H, J = 6.3 Hz) , 7.53-7.50 (ra, 1H) , 7.16-7.15 (d, 1H, J = 6.3 Hz), 7.05-7.02 (m, 1H) , 6.16-6.14 (m, 1H) , 4.45 (m, 1H) , 4.34-4.33 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 3.76-3.75 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 3.23-3.18 (m, 4H) , 1.93-1.91 (m, 2H) , 1.74-1.68 (m, 6H) , 1.48-1.47 (m, 2H) , 1.21-1.17 (m, 2H) , 1.09-0.97 (m, 2H) .
EJEMPLO 8; Síntesis del éster 4- (piridin-3- ilmetilcarbamoiloxi) -ciclohexilmetílico del ácido pirrolidina-l-carboxílico Se obtiene un compuesto objetivo (470 mg, 65% de rendimiento) de la misma manera que en el ejemplo 1, excepto que se utiliza C-piridin-3 -il-metilamina como el material inicial .
RMN-1H (300 MHz, CDC13) , ppm (d) : 8.14-8.49 (m, 2H) , 7.05 (d, 1H, J = 7.5 Hz) , 7.30-7.22 (m, 1H) , 5.30 (s amplio, 1H) , 4.64-4.53 (m, 1H) , 4.37 (d, 2H, J = 6.3 Hz) , 3.90 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 3.41-3.29 (m, 4H) , 2.11-1.45 (m, 9H) , 1.39-1.06 (m, 4H) .
EJEMPLO 9; Síntesis del éster 4- (piridin- - ilmetilcarbamoiloxi) -ciclohexilmetílico del ácido pirrolidina-1-carboxílico Se obtiene un compuesto objetivo (405 mg, 56% de rendimiento) de la misma manera que en el ejemplo 1, excepto que se utiliza C-piridin-4-il-metilamina como el material inicial .
RMN-1*- (300 MHz, CDC13) , ppm (d) : 8.54 (d, 1H, J = 6.0 Hz) , 7.21 (d, 1H, J = 5.4 Hz) , 5.39-5.15 (m, 1H) , 4.65-4.54 (m, 1H) , 4.38 (d, 2H, J = 6.3 Hz) , 3.90 (d, 2H, J = 6.3 Hz) , 3.49-3.29 (m, 4H) , 2.16-1.47 (m, 9H) , 1.41-1.05 (m, 4H) .
EJEMPLO 10: Síntesis del éster 4- (metil-piridin-2-ilmetil- carbamoiloxi) -ciclohexilmetílico del ácido pirrolidina-1- carboxílico Se obtiene un compuesto objetivo (248 mg, 33% de rendimiento) de la misma manera que en el ejemplo 1, excepto que se utiliza N-metil-N- (2-piridinilmetil) amina como el material inicial.
RMN-1H (300 MHz , CDC13) , ppm (d): 8.55 (d, 1H, J = 4.2 Hz), 7.71-7,63 (m, 1H) , 7.30-7.15 (m, 2H) , 4.69-4.50 (m, 3H) , 3.91 (s, 2H) , 3.40-3.23 (m, 4H) , 3.01-2.91 (m, 3H) , 2.11-1.51 (m, 9H) , 1.42-1.05 (m, 4H) .
EJEMPLO 11: Síntesis del éster 4- (l-oxi-piridin-4-ilmetil- carbamoiloxi}) -ciclohexilmetílico del ácido pirrolidina-1- carboxílico Se obtiene un compuesto objetivo (393 mg, 52% de rendimiento) de la misma manera que en el ejemplo 1, excepto que se utiliza C- (l-oxi-piridin-4-il) -metilamina como el material inicial.
RM ^H (500 MHz, CDC13) , ppm (d): 8.14-8.13 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 7.29-7.21 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 5.95 (s, 1H) , 4.58-4.52 (m, 1H) , 3.91-3.85 (m, 2H) , 3.36-3.30 (m, 5H) , 3.00-2.50 (m, 1H) , 2.0 (m, 2H) , 1.83-1.82 (m, 7H) , 1.59-1.53 (m, 2H) , 1.31-1.21 (m, 4H) , 1.14-1.03 (m, 2H) .
EJEMPLO 12; Síntesis del éster 4- (l-oxi-piridin-3-ilmetil- carbamoiloxi) -ciclohexilmetílico del ácido pirrolidina-1- carboxílico Se obtiene un compuesto objetivo (325 mg, 43% de rendimiento) de la misma manera que en el ejemplo 1, excepto que se utiliza C- (l-oxi-piridin-3-il) -metilamina como el material inicial.
RM -^ (500 MHz , CDC13) , ppm (d): 8.21-8.13 (m, 1H) , 7.26-7.24 (ra, 3H) , 5.16-4.59 (m, 1H) , 4.35 (m, 1H) , 3.92-3.91 (m, 1H) , 3.41-3.33 (m, 2H) , 2.08-2.04 (m, 1H) , 1.87-1.84 (m, 4H) , 1.63 (m, 4H) , 1.35-1.11 (m, 2H) .
EJEMPLO 13; Síntesis del éster 4- (l-oxi-piridin-2-ilmetil- carbamoiloxi) -ciclohexilmetílico del ácido pirrolidina-1- carboxílico obtiene un compuesto objetivo (264 mg, 35% de rendimiento) de la misma manera que en el ejemplo 1, excepto que se utiliza C- (l-oxi-piridin-2-il) -metilamina como el material inicial.
RMN-1H (500 MHz , CDC13), ppm (d): 8.29-8.19 (d, 1H, J = 6.3 Hz) , 7.38-7.37 (m, 1H) , 7.25-7.18 (m, 2H) , 6.23-6.21 (m, 1H) , 4.48-4.45 (m, 3H) , 3.85-3.82 (m, 2H) , 3.32-3.253.25 (m, 4H) , 1.97-1.93 (m, 2H) , 1.81-1.74 (m, 6H) , 1.58-1.82 (m, 2H) , 1.27-1.20 (m, 4H) .
EJEMPLO 14; Síntesis del éster 4 - (6 -cloro-piridin-2 -ilmetil- carbamoiloxi) -ciclo exilmetílico del ácido pirrolidina-1- carboxílico Se obtiene un compuesto objetivo (491 mg, 62% de rendimiento) de la misma manera que en el ejemplo 1, excepto que se utiliza C- (6-cloro-piridin-2-il) -metilamina como el material inicial.
RMN-'H (300 MHz, CDCI3) , ppm (d): 7.67-7.60 (m, 1H) , 7.26-7.21 (m, 2H) , 5.61-5.55 (m, 1H) , 4.64-4.53 (m, 1H) , 4.44 (d, 2H, J = 5.7 Hz) , 3.90 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.42-3.28 (m, 4H) , 2.10-1.99 (m, 2H) , 1.92-1.84 (m, 5H) , 1.67-1.55 (m, 2H) , 1.40-1.03 (m, 4H) .
EJEMPLO 15: Síntesis del éster 4- (6-metil-piridin-2 -ilmetil- carbamoiloxi) -ciclohexilmetílico del ácido pirrolidina-1- carboxílico Se obtiene un compuesto objetivo (451 mg, 60% de rendimiento) de la misma manera que en el ejemplo 1, excepto que se utiliza C- (6-metil-piridin-2-il) -metilamina como el material inicial.
R -1H (300 MHz , CDCI3) , ppm (d) : 7.58-7.50 (m, 1H) , 7.10-7.01 (m,' 2H) , 5.84-5.79 (m, 1H) , 4.65-4.55 (m, 1H) , 4.44 (d, 2H, J = 5.1 Hz), 3.90 (d, 2H, J = 6.3 Hz) , 3.42-3.10 (m, 4H) , 2.53 (s, 3H) , 2.15-1.99 (m, 2H) , 1.95-1.75 (m, 5H) , 1.73-1.52 (m, 2H) , 1.44-1.03 (m, 4H) .
EJEMPLO 16: Síntesis del éster 4- (2-cloro-piridin-4-ilmetil- carbamoiloxi) -ciclohexilmetílico del ácido pirrolidina-1- carboxílico Se obtiene un compuesto objetivo (523 mg, 66% de rendimiento) de la misma manera que en el ejemplo 1, excepto que se utiliza C- (2 -cloro-piridin-4 - il) -metilamina como el material inicial.
RMN- 1H (300 MHz, CDC13), ppm (d): 8.33 (d, 1H, J = 5.1 Hz) , 7.25 (s, 1H) , 7.14 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 5.33-5.26 (m, 1H) , 4.65-4.54 (m, 1H) , 4.36 (d, 2H, J = 6.3 Hz) , 3.90 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 3.41-3.29 (m, 4H) , 2.18-1.99 (m, 2H) , 1.95-1.77 (m, 6H) , 1.70-1.52 (m, 1H) , 1.43-1-03 (m, 4H) .
EJEMPLO 17; Síntesis del éster 4- (6-cloro-piridin-3 -ilmetil- carbamoiloxi) -ciclohexilmetílico del ácido pirrolidina-1- carboxílico Se obtiene un compuesto objetivo (435 mg, 55% de rendimiento) de la misma manera que en el ejemplo 1, excepto que se utiliza C- (6-cloro-piridin-3-il) -metilamina como el material inicial .
RM ^H (300 MHz, CDC13) , ppm (d) : 8.31 (s, 1H) , 7.63 (d, 1H, J = 7.2 Hz) , 7.30 (d, 1H, J = 8.4 Hz) , 5.20-5.12 (m, 1H) , 4.63-4.52 (m, 1H) , 4.34 (d, 2H, J = 6.0 Hz) , 3.90 (d, 2H, J = 6.6 Hz) , 3.41-3.28 (m, 4H) , 2.13-1.99 (m, 2H) , 1.97-1.72 (m, 6H) , 1.69-1.53 (m, 1H) , 1.42-1.04 (m, 4H) .
EJEMPLO 18; Síntesis del éster 4 - (2 -cloro-piridin- 3 -ilmetil- carbamoiloxi) -ciclohexilmetílico del ácido pirrolidina- 1- carboxílico Se obtiene un compuesto objetivo (404 mg, 51% de rendimiento) de la misma manera que en el ejemplo 1, excepto que se utiliza C- (2-cloro-piridin-3-il) -metilamina como el material inicial.
RMN-XH (300 MHz , CDC13) , ppm (d) : 8.34-8.28 (m, 1H) , 7.75 (d, 1H, J = 6.6 Hz) , 7.27-7.21 (m, 1H) , 5.35-5.27 (m, 1H) , 4.62-4.50 (m, 1H) , 4.42 (d, 2H, J = 6.6 Hz) , 3.90 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 3.42-3.28 (m, 4H) , 2.15-1.77 (m, 8H) , 1.74-1.50 (m, 1H) , 1.46-1.02 (m, 4H) .
EJEMPLO 19: Síntesis del éster 4- (6-trifluorometil-piridin-3- ilmetil-carbamoiloxi) -ciclohexilmetílico del ácido pirrolidina- l-carboxílico Se obtiene un compuesto objetivo (490 mg, 57% de rendimiento) de la misma manera que en el ejemplo 1, excepto que se utiliza C- (6-trifluorometil-piridin-3-il) -metilamina como el material inicial.
RMN-1H (300 MHz , CDCl3), ppm (d): 8.66 (s, 1H) , 7.84 (d, 1H, J = 8.4 Hz) , 7.66 (d, 1H, J = 8.1 Hz) , 5.23-5.15 (m, 1H) , 4.64-4.54 (m, 1H) , 4.45 (d, 2H, J = 6.3 Hz) , 3.90 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 3.43-3.27 (m, 4H) , 2.17-1.99 (m, 2H) , 1.95-1.76 (m, 5H) , 1.74-1.57 (m, 2H) , 1.40-1.02 (m, 4H) .
EJEMPLO 20: Síntesis del éster 4- (piridin-4-ilcarbamoiloxi) - ciclohexilmetílico del ácido pirrolidina-l-carboxílico Se obtiene un compuesto objetivo (208 mg, 30% de rendimiento) de la misma manera que en el ejemplo 1, excepto que se utiliza piridin-4 -ilamina como el material inicial.
RMN-1H (300 MHz, CDCl3) , ppm (d): 8.45 (d, 2H, J = 5.7 Hz) , 7.50 (s, 1H) , 7.37 (d, 2H, J = 5.4 Hz) , 4.75-4.63 (m, 1H) , 3.93 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 3.43-3.30 (m, 4H) , 2.19-2.03 (m, 2H) , 1.99-1.80 (m, 6H) , 1.77-1.60 (m, 1H) , 1.49-1.27 (m, 2H) , 1.25-1.10 (m, 2H) .
EJEMPLO 21: Síntesis del éster 4- (piridin-2 -ilcarbamoiloxi) ciclohexilmetílico del ácido pirrolidina-l-carboxílico Se obtiene un compuesto objetivo (174 mg, 25% de rendimiento) de la misma manera que en el ejemplo 1, excepto que se utiliza piridin-2-ilamina como el material inicial.
RMN^H (300 MHz, CDC13), ppm (d): 8.67 (s, 1H) , 8.33-8.27 (m, 2H) , 7.99 (d, 1H, J = 8.1 Hz) , 7.72-7.65 (m, 1H) , 7.01-6.94 (m, 1H) , 4.79-4.63 (m, 1H) , 3.93 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 3.44-3.28 (m, 4H) , 2.19-1.57 (m, 9H) , 1.50-1.10 (m, 4H) .
EJEMPLO 22: Síntesis del éster 4- (6-metil-piridin-2- ilcarbamoiloxi) -ciclohexilmetílico del ácido pirrolidina-1- carboxílico Se obtiene un compuesto objetivo (166 mg, 23% de rendimiento) de la misma manera que en el ejemplo 1, excepto que se utiliza 6-metil-piridin-2-ilamina como el material inicial.
RMN-XH (300 MHz, CDC13) , ppm (d): 7.73 (d, 1H, J = 8.1 Hz) , 7.60-7.52 (m, 2H) , 6.83 (d, 1H, J = 7.2 Hz) , 4.71-4.62 (m, 1H) , 3.95-3.90 (m, 2H) , 3.47-3.28 (m, 4H) , 2.44 (s, 3H) , 2.19-1.54 (m, 9H) , 1.49-1.08 (m, 4H) .
EJEMPLO 23; Síntesis del éster 4 - (2 -cloro-piridin- - ilcarbamoiloxi) -ciclohexilmetílico del ácido pirrolidina-1- carboxílico Se obtiene un compuesto objetivo (206 mg, 27% de rendimiento) de la misma manera que en el ejemplo 1, excepto que se utiliza 2 -cloro-piridin-4 -ilamina como el material inicial .
RMN^H (300 MHz, CDC13) , ppm (d) : 8.21 (d, 1H, J = 5.4 Hz) , 7.49 (s, 1H) , 7.23 (d, 1H, J = 5.7 Hz) , 7.09 (s, 1H) , 4.74-4.63 (m, 1H) , 3.91 (d, 2H, J = 5.7 Hz) , 3.42-3.29 (ra, 4H) , 2.18-2.03 (m, 2H) , 1.95-1.80 (m, 5H) , 1.49-1.12 (m, 6H) .
EJEMPLO 24; Síntesis del éster 4- (2, 6-dicloro-piridin-4- ilcarbamoiloxi) -ciclohexilmetílico del ácido pirrolidina-1- carboxílico Se obtiene un compuesto objetivo (250 mg, 30% de rendimiento) de la misma manera que en el ejemplo 1, excepto que se utiliza 2 , 6-dicloro-piridin-4 -ilamina como el material inicial .
RMN-XH (300 MHz , CDC13) , ppm (d): 7.80 (s, 1H) , 7.45 (s, 2H) , 5.01 (s, 1H) , 3.94 (d, 2H, J = 6.6 Hz) , 3.41-3.34 (m, 4H) , 1.97-1.70 (m, 7H) , 1.65-1.55 (ra, 4H) , 1.38-1.10 (m, 2H) .
EJEMPLO 25; Síntesis del éster 4- (l-oxi-piridin-2- ilcarbamoiloxi] -ciclohexilmetílico del ácido pirrolidina-1- carboxílico Se obtiene un compuesto objetivo (225 mg, 31% de rendimiento) de la misma manera que en el ejemplo 1, excepto que se utiliza l-oxi-piridin-2-ilamina como el material inicial .
RMN- 1H (500 MHz, CDC13), ppm (d): 9.40 (s, 1H), 8.22-8.21 (m, 1H) , 8.17-8.15 (m, 1H) , 7.34-7.30 (m, 1H) , 6.95-6.92 (m, 1H), 4.73-4.69 (m, 1H) , 3.93-3.89 (m, 2H) , 3.40-3.32 (m, 5H) , 2.12-2.09 (m, 2H) , 1.89-1.85 (m, 8H) , 1.68-1.65 (m, 2H) , 1.46-1.41 (m, 3H) , 1.21-1.13 (m, 3H) .
EJEMPLO 26: Síntesis del áster 4 -bencilcarbamoiloxi - ciclohexilmetílico del ácido pirrolidina-l-carboxílico Se obtiene un compuesto objetivo (488 mg, 65% de rendimiento) de la misma manera que en el ejemplo 1, excepto que se utiliza C-piridin-2 -il-metilamina y piperidina como el material inicial.
R N-XH (500 MHz , CDC13) , ppm (d) : 8.58-8.53 (m, 1H) , 7.70-7.63 (m, 1H) , 7.30-7.25 (m, 1H) , 7.23-7.16 (m, 1H) , 5.74 (S amplio, 1H) , 4.96 (s, 1H) , 4.51-4.45 (m, 2H) , 3.93 (d, 2H, J = 6.6 Hz) ( 3.34-3.37 (m, 4H) , 1.97-1.88 (m, 2H) , 1.78-1.67 (m, 1H) , 1.62-1.49 (m, 10H) , 1.43-1.33 (m, 2H) .
EJEMPLO 27; Síntesis del áster 4 -bencilcarbamoiloxi - ciclohexilmetílico del ácido morfolin-4-carboxílico Se obtiene un compuesto objetivo (498 mg, 66% de rendimiento) de la misma manera que en el ejemplo 1, excepto que se utiliza C-piridin-2 -il-metilamina y morfolina como el material inicial.
RMN-Hl (500 MHz , CDC13) , ppm (d): 8.58-8.53 (m, 1H) , 7.70-7.63 (m, 1H) , 7.30-7.25 (m, 1H) , 7.21-7.16 (m, 1H) , 5.75 (s amplio, 1H) , 4.97 (s, 1H) , 4.51-4.45 (m, 2H) , 3.99-3.91 (m, 2H) , 3.72-3.63 (m, 4H) , 3.51-3.43 (m, 4H) , 1.98-1.88 (ra, 2H) , 1.78-1.67 (m, 1H) , 1.62-1.52 (m, 4H) , 1.44-1.33 (m, 2H) .
EJEMPLO 28; Síntesis de sal clorhidrato del éster 4- bencilcarbamoiloxi -ciclohexilmetílico del ácido piperazin-1- carboxílico Se obtiene un compuesto objetivo protegido con Boc de la misma manera que en el ejemplo 1, excepto que se utilizaron C-piridin-2 -il-metilamina y 1-Boc-piperazina como materiales iniciales. El compuesto que se obtiene se disuelve con cloruro de metileno y después se agrega una solución saturada de HC1 en éter. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida, por lo que se completa la preparación de un compuesto objetivo (279 mg, 31% de rendimiento) .
RMN-1.* (500 MHz, CDMS0-d6) , ppm (d) : 9.03 (s, 2H) , 8.61 (s, 1H) , 8.07 (s, 1H) , 7.77 (s, 1H) , 7.51 (s, 1H) , 4.44-4.37 (m, 1H) 3.86-3.85 (m, 3H) , 3.07 (s, 6H) , 1.96-1.94 (m, 2H) , 1.76-1.73 (m, 2H) , 1.58 (s, 1H) , 1.32-1.27 (m, 2H) , 1.10-1.08 (m, 2H) .
EJEMPLO 29: Síntesis del éster 4-bencilcarbamoiloxi-ciclohexilmetílico del ácido 4-metil-piperazina-l-carboxílico Se obtiene un compuesto objetivo (101 mg, 13% de rendimiento) de la misma manera que en el ejemplo 1, excepto que se utilizaron bencilamina y 1-metilpiperazina como materiales iniciales y no se utilizó yoduro de metilo en la segunda etapa.
RMN-XH (500 MHz , CDC13) , ppm (d): 7.38-7.24 (m, 5H) , 4.96 (S amplio, 1H) , 4.65-4.54 (m, 1H) , 3.92 (d, 2H, J = 6.4 Hz) , 3.51-3.47 (m, 4H) , 2.41-2.34 (m, 4H) , 2.20 (s, 3H) , 2.12-2.02 (m, 1H) , 1.94-1.79 (ra, 2H) , 1.68-1.52 (m, 2H) , 1.38-1.29 (m, 2H) , 1.20-1.09 (m, 2H) .
EJEMPLO 30: Síntesis del éster 4- (pirrolidin-1- carboniloximetil) -ciclohexílico del ácido piridin-2- carboxílico A una solución del éster 4-hidroxi-ciclohexilmetílico del ácido pirrolidina-l-carboxílico (1 mmoles) en 5 mi de cloruro de raetileno se agregan 1.1 mmoles de cloruro de picolinoilo y 1.5 mmoles de trietilamina y la mezcla resultante se agita durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluye con agua, seguido por algunas veces de extracción con cloruro de metileno. La capa orgánica combinada se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo) , por lo que se completa la preparación de un compuesto objetivo (233 mSi 70¾ de rendimiento) .
RMN^H (300 MHz, CDC13) , ppm (d) : 8.80-8.76 (m, 1H) , 8.15-8.11 (m, 1H) , 7.90-7.80 (m, 1H) , 7.50-7.45 (m, 1H) , 5.08-4.98 (m, 1H) , 3.98 (d, 2H, J = 6.6 Hz) , 3.43-3.33 (m, 4H) , 2.17-2.08 (m, 2H) , 1.99-1.83 (m, 5H) , 1.81-1.53 (m, 3H) , 1.20-1.08 (m, 3H) .
Los ejemplos 31 a 33 a continuación se realizaron cada uno de la misma manera que el ejemplo 30 excepto que el material inicial utilizado es diferente del material inicial que se utilizó en el ejemplo 30.
EJEMPLO 31: Síntesis del éster 4- (pirrolidina-l-carboniloximetil) - ciclohexílico del ácido piridina-3-carboxílico Se prepara un compuesto objetivo (316 mg, 65% de rendimiento) de la misma manera que en el ejemplo 30, excepto que se utilizó cloruro de nicotinoilo como un material inicial .
RMN-1H (300 MHz , CDC13) , ppm (d): 9.22 (d, 1H, J = 2.1 Hz) , 8.78-8.76 (m, 1H) , 8.32-8.28 (m, 1H) , 7.42-7.37 (m, 1H) , 5.00-4.93 (m, 1H) , 3.95 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 3.44-3.32 (m, 4H) , 2.20-2.11 (ra, 2H) , 1.99-1.84 (m, 6H) , 1.75-1.71 (m, 1H) , 1.60-1.47 (m, 2H) , 1.30-1.18 (m, 2H) .
EJEMPLO 32: Síntesis del éster 4- (pirrolidina-1- carboniloximetil) -ciclohexílico del ácido piridina-4- carboxílico Se prepara un compuesto objetivo (223 mg, 67% de rendimiento) de la misma manera que en el ejemplo 30, excepto que se utilizó cloruro de isonicotinoilo como un material inicial .
RMN-Hl (300 MHz, CDC13) , ppm (d) : 8.79-8.75 (m, 2H) , 7.87-7.82 (m, 2H) , 5.02-4.89 (m, 1H) , 3.95 (d, 2H, J = 6.6 Hz) , 3.44-3.32 (m, 4H) , 2.25-2.02 (m, 2H) , 1.99-1.80 (m, 6H) , 1.78-1.60 (m, 1H) , 1.58-1.47 (m, 2H) , 1.40-1.10 (m, 2H) .
EJEMPLO 33: Síntesis del éster 4 - (2 -piridin-2 -il-acetoxi) ciclohexilmetílico del ácido pirrolidin-l-carboxílico Se prepara un compuesto objetivo (204 mg, 59% de rendimiento) de la misma manera que en el ejemplo 30, excepto que se utiliza cloruro de piridin-2-il-acetilo como el material inicial.
RMN^H (300 MHz, CDC13) , ppm (d): 8.58-8.53 (m, ; 1H) , 7-70-7.61 (m, 1H) , 7.29 (d, 1H, J = 7.8 Hz) , 7.22-7.16 (m, 1H), 4.78-4.68 (m, 1H) , 3.91-3.81 (m, 4H) , 3.41-3.29 (m, 4H) , 2.05-1.98 (m, 2H) , 1.90-1.76 (m, 5H) , 1.73-1.51 (m, 2H) , I 1.46:~1.12 (m, 4H) .
EJEMPLO 34: Síntesis del éster 4-benciloxi-ciclohexilmetílico del ácido pirrolidina-l-carboxílico A una solución del éster 4 -hidroxiciclohexil-metílico del ácido pirrolidina-l-carboxílico (1 mmol) en 5 mi de DMF se agrega 1 mmol de hidruro de sodio y 1 mmol de bromuro de bencilo y la mezcla resultante se agita durante 16 horas a 60°C. La mezcla de reacción se diluye con agua, seguido por algunas veces de extracción con cloruro de metileno. La capa orgánica combinada se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice, hexano : acetato de etilo = 1:3) por lo que se completa la preparación de un compuesto objetivo (159 mg, 50% de rendimiento) RMN^H (300 MHz , CDCl3), ppm (d): 7.36-7.22 (m, 5H) , 4.56 (s, 2H) , 4.11 (d, 2H, J = 6.9 Hz) , 3.41-3.23 (m, 5H) , 2.12-1.56 (m, 7H) , 1.39-1.19 (m, 4H) , 0.93-0.75 (m, 2H) .
EJEMPLO 35; Síntesis del éster 4 - (piridin-2 -ilmetoxi) - ciclohexilmetílico del ácido pirrolidina-l-carboxílico Se prepara un compuesto objetivo (134 mg, 42% de rendimiento) de la misma manera que en el ejemplo 34, excepto que. se utiliza como material inicial 2-clorometil-piridina.
RMN^H (300 MHz, CDC13) , ppm (d): 8.53 (s, 1H, J = 4.2 Hz) , 7.72-7.65 (m, 1H) , 7.47 (d, 1H, J = 7.8 Hz) , 7.21-7.13 (m, 1H) , 4.69 (s, 2H) , 3.89 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 3.41-3.29 (m, 5H) , 2.19-2.10 (m, 2H) , 2.06-1.79 (m, 6H) , 1.66-1.59 (m, 1H) , 1.42-1.23 (m, 2H) , 1.17-0.98 (m, 2H) .
EJEMPLO 36; Síntesis del éster 4- (l-oxi-piridin-2-ilmetoxi) - ciclohexilmetilico del ácido pirrolidina-l-carboxílico Se prepara un compuesto objetivo (114 mg, 34% de rendimiento) de la misma manera que en el ejemplo 34, excepto que se utiliza 1-óxido de 2-clorometil-piridina como el material inicial.
R N- (300 MHz , CDC13) , ppm (d): 8.23 (s, 1H, J = 5.7 Hz), 7.59 (S, 1H, J = 7.8 Hz) , 7.39-7.18 (m, 2H) , 4.82 (s, 2H) , 3.92 (d, 2H, J = 3.9 Hz) , 3.48-3.30 (m, 5H) , 2.24-2.15 (m, 2H) , 2.05-1.80 (m, 6H) , 1.75-1.60 (m, 1H) , 1.45-1.23 (m, 2H) , 1.18-0.99 (m, 2H) .
EJEMPLO 37; Síntesis de la sal clorhidrato del éster 4- bencilaminociclohexilmetílico del ácido pirrolidina-1- carboxílico A una solución del éster 4-hidroxiciclohexilmetílico del ácido pirrolidina-l-carboxílico (2 mmoles) en 10 mi de cloruro de metileno se agregan 0.2 mmoles de TEMPO, 0.8 moles de bromuro de tetrabutilamonio y 4.4 mmoles de oxona y la mezcla resultante se agita durante 14 horas. La mezcla de reacción se diluye con agua, seguido por algunas veces de extracción con cloruro de metileno. La capa orgánica combinada se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por. cromatografía en columna (gel de sílice, hexano : acetato de etilo = 1:2) para proporcionar el éster 4 -oxo-ciclohexilmetílico del ácido pirrolidina-l-carboxílico. A una solución del éster 4 -oxo-ciclohexilmetílico del ácido pirrolidina-l-carboxílico en 10 mi de 1, 2 -dicloroetano se agregan 2 mmoles de bencilamina y mmoles de triacetoxiborohidruro de sodio y la mezcla resultante se agita durante 14 horas. La mezcla de reacción se diluye con agua, seguido por algunas veces de extracción con cloruro de metileno. La capa orgánica combinada se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo) por lo que se completa la preparación de un compuesto objetivo (399 mg, 63% de rendimiento) . A una solución del compuesto obtenido en cloruro de metileno sé agrega una solución de HC1 saturada en éter para proporcionar una sal clorhidrato .
RMN^H (500 MHz , CDC13) , ppm (d) : 7.35-7.25 (m, 5H) , 4.0 (d, 1H, J = 6.3 Hz) , 3.91-3.90 (d, 1H, J = 6.3 Hz) , 3.85 (s, 1H) , 3.79 (s, 1H) , 3.40-3.35 (m, 4H) , 2.50 (m, 1H) , 2.04 (m, l'H) , 1.86-1.82 (m, 6H) , 1.55-1.51 (m, 3H) , 1.21-1.16 (m, 1H) , 1.08-1.03 (m, 1H) .
Cada uno de los ejemplos 38 y 39 se realizaron de la misma manera que el ejemplo 37, excepto que el material inicial utilizado es diferente del material inicial que se utilizó en el ejemplo 37.
EJEMPLO 38: Síntesis de la sal clorhidrato del éster 4- (4-metoxi-bencilamino) -ciclohexilmetílico del ácido pirrolidina- 1-carboxílico Se prepara un compuesto objetivo (460 mg, 60% de rendimiento) de la misma manera que en el ejemplo 37 excepto que se utiliza 4 -metoxi-bencilamina como un material inicial.
RMN-1H (500 MHz , CDC13), ppm (d): 7.30-7.27 (m, 2H) , 6.88-6.86 (m, 2H) , 4.0-3.84 (m, 2H) , 3.80 (s, 3H) , 3.77-3.35 (m, 1H) , 3.39-3.35 (m, 4H) , 1.87-1.82 (m, 4H) , 1.54-1.52 (m, 4H) , 1.35-1.32 (ra, 1?) , 1.10-1.01 (m, 1H) .
EJEMPLO 39; Síntesis de la sal clorhidrato del éster 4- [2- (4- metoxi-fenil) etilamino] -ciclohexilmetílico del ácido Cl Se prepara un compuesto objetivo (516 mg, 65% de rendimiento) de la misma manera que en el ejemplo 37 excepto que se utiliza 2- (4-metoxi-fenil) -etilamina como un material inicial .
RMN^H (500 MHz , CDC13) , ppm (d) : 7.15-7.13 (m, 2H) , 6.85-6.83 (m, 2H) , 3.97-3.83 (m, 2H) , 3.80 (s, 3H) , 3.40-3.32 (m, 4H) , 2.86-2.77 (m, 4H) , 1.86-1.81 (m, 6H) , 1.61-1.46 (m, 6H) .
EJEMPLO 40; Síntesis del éster 4- (piridin-2- ilmetoxicarbonilamino) -ciclohexilmetílico del ácido pirrolidina-l-carboxílico A una solución del éster 4 -oxo-ciclohexilmetílico del ácido pirrolidina-l-carboxílico (2 mmoles) en 10 mi de etanol se agregan 10 mmoles de hidroxilamina y la mezcla se somete a reflujo durante 5 horas. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida y el residuo se disuelve en acetato de etilo y se lava con agua. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra bajo presión reducida para proporcionar el éster 4 -hidroxiimino-ciclohexilmetílico del ácido pirrolidina-l-carboxílico . El éster 4-hidroxiimino-ciclohexilmetílico del ácido pirrolidina- 1-carboxílico se disuelve en 10 mi de una solución de metanol en amoníaco 2N y después se agrega níquel Raney. Después de 12 horas de agitación bajo una atmósfera de hidrógeno la mezcla de reacción se filtra y se concentra bajo presión reducida para proporcionar el éster 4 -aminociclohexilmetílico del ácido pirrolidina-l-carboxílico. A una solución de 2 mmoles de piridina-2-il-metanol en 10 mi de THF se agregan 2 mmoles de COI . Después de agitar a temperatura ambiente se agrega el éster 4 -aminociclohexilmetílico del ácido pirrolidina- 1 -carboxílico y la mezcla resultante se agita durante 2 horas adicionales a 60°C. La mezcla de reacción se diluye con agua, seguido por algunas veces de extracción con cloruro de metileno. La capa orgánica combinada se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo) con lo que se completa la preparación de un compuesto objetivo (310 mg, 43% de rendimiento) .
RM -^ (300 MHz , CDC13), ppm (d) : 8.43-8.39 (m, 1H) , 7.78-7.65 (m, 1H) , 7.39-7.30 (m, 1H) , 7.26-7.20 (ra, 1H) , 5.21 (s, 2H) , 4.82 (d, 2H, J = 8.3 Hz) , 3.98-3.80 (ra, 2H) , 3.53-3.26 (m, 5H) , 2.13-1.56 (m, 9H) , 1.37-1.03 (m, 4H) .
Cada uno de los ejemplos 41 a 53 se realizaron de la misma manera que el ejemplo 40 excepto que el material inicial usado es diferente del material inicial que se utilizó en el ejemplo.40.
EJEMPLO 41: Síntesis de éster 4 - (piridin-3 - ilmetoxicarbonilamino) -ciclohexilmetílico del ácido pirrolidina-l-carboxílico Se prepara un compuesto objetivo (289 mg, 40% de rendimiento) de la misma manera que en el ejemplo 40 excepto que se utilizó piridin- 3 - il-metanol como un material inicial.
RMN-XH (300 MHz, CDCl3), ppm (d): 8.65 (s, 1H) , 8.61-8.52 (ra, 1H) , 7.73-7.69 (m, 1H) , 7.33-7.26 (m, 1H) , 5.11 (s, 2H) , 4.76 (d, 2H, J = 8.3 Hz) , 3.99-3.75 (m, 2H) , 3.51-3.23 (m, 5H) , 2.12-1.52 (m, 9H) , 1.42-1.05 (m, 4H) .
EJEMPLO 42: Síntesis de éster 4- (piridin-4- ilmetoxicarbonilamino) -ciclohexilmetílico del ácido pirrolidina-l-carboxílico Se prepara un compuesto objetivo (282 mg, 39% de rendimiento) de la misma manera que en el ejemplo 40 excepto que se utilizó piridin-4 -il-metanol como un material inicial.
R N-^ (300 MHz, CDC13), ppm (d): 8.61-8.56 (m, 2H) , 7.27-7.22 (m, 2H) , 5.11 (s, 2H) , 4.76 (d, 2H, J = 9.0 Hz) , 3.98-3.89 (m, 2H) , 3.53-3.26 (m, 5H) , 2.13-1.99 (ra, 1H) , 1.94-1.56 (m, 8H) , 1.22-1.05 (m, 4H) .
EJEMPLO 43; Síntesis de éster 4- (2 -cloro-piridin- - ilmetoxicarbonilamino) -ciclohexilmetílico del ácido pirrolidina- l-carboxílico Se prepara un compuesto objetivo (348 mg, 44% de rendimiento) de la misma manera que en el ejemplo 40 excepto que se utilizó (2-cloro-piridin-4-il) -metanol como un material inicial.
RMN-^-H (300 MHz , CDC13) , ppm (d) : 8.36 (d, 1H, J = 4.8 Hz) , 7.30 (s, 1H) , 7.19-7.13 (m, 2H) , 5.09 (s, 2H) , 5.01 (d, 2H, J = 8.7 Hz) , 4.00-3.79 (m, 2H) , 3.49-3.30 (m, 5H) , 1.97-1.59 (m, 9H) , 1.38-1.09 (m, 4H) .
EJEMPLO 44; Síntesis de éster 4- (2-cloro-piridin-3- ilmetoxicarbonilamino) -ciclohexilmetílico del ácido pirrolidina-l-carboxílico Se prepara un compuesto objetivo (356 mg, 45% de rendimiento) de la misma manera que en el ejemplo 40 excepto ue se utilizó (2-cloro-piridin-3-il) -metanol como un material inicial.
RMN^H (300 MHz, CDCl3) , ppm (d) : 8.38-8.32 (m, 1H) , 7.79-7.73 (m, 1H) , 7.30-7.22 (m, 1H) , 5.19 (s, 2H) , 5.01 (d, 2H, J = 8.4 Hz) , 3.99-3.87 (m, 2H) , 3.52-3.26 (m, 5H) , 1.96-1.57 (m, 9H) , 1.38-1.09 (m, 4H) .
EJEMPLO 45; Síntesis de éster 4- (2 , 6-dicloro-piridin-4- ilmetoxicarbonilamino) -ciclohexilmetílico del ácido pirrolidina-l-carboxílico Se prepara un compuesto objetivo (336 mg, 39% de rendimiento) de la misma manera que en el ejemplo 40. excepto que se utilizó (2-dicloro-piridin-4-il) -metanol como un material inicial.
RMN-Hl (300 MHz , CDC13) , ppm (d): 7.22 (s, 2H) , 5.09 (s, 2H) , 4.82 (d, 1H, J = 12.5 Hz), 3.92 (d, 2H, J = 8.1 Hz) , 3.53-3.29 (m, 5H) , 2.17-2.02 (m, 2H) , 1.96-1.56 (m# 7H) , 1.37-1.06 (m, 4H) .
EJEMPLO 46: Síntesis de éster 4- (6-cloro-piridin-2- ilmetoxicarbonilamino) -ciclohexilmetílico del ácido pirrolidina-l-carboxílico Se prepara un compuesto objetivo (301 mg, 38% de rendimiento) de la misma manera que en el ejemplo 40 excepto que se utilizó (6-cloro-piridin-2-il) -metanol como un material inicial.
RMN-1H (300 MHz , CDC13 ) , ppm (d): 7.71-7.61 (m, 1H) , 7.31-7.22 (m, 2H) , 5.16 (s, 2H) , 4.89 (d, 1H, J = 8.4 Hz) , 3.99-3.82 (m, 2H) , 3.49-3.29 (m, 5H) , 2.15-1.57 (m, 9H) , 1.37-1.05 (m, 4H) .
EJEMPLO 47: Síntesis de éster 4- (6-cloro-piridin-3 - ilmetoxicarbonilamino) -ciclohexilmetílico del ácido pirrolidina-l-carboxílico Se prepara un compuesto objetivo (348 mg, 44% de rendimiento) de la misma manera que en el ejemplo 40 excepto que se utilizó (6-cloro-piridin-3-il) -metanol como un material inicial.
RMN-Hl (300 MHz, CDC13), ppm (d): 8.39 (s, 1H) , 7.70-7.65 (m, 1H) , 7.35-7.29 (m, 1H) , 5.07 (d, 2H) , 4.78 (d, 2H, J = 8.1 Hz) , 3.97-3.87 (m, 2H) , 3.49-3.27 (m, 5H) , 2.14-1.52 (m, 9H) , 1.37-1.03 (m, 4H) .
EJEMPLO 48; Síntesis de éster 4- (2 -metil-piridin-3- ilmetoxicarbonilamino) -ciclohexilmetílico del ácido pirrolidina- 1-carboxílico Se prepara un compuesto objetivo (345 mg, 46% de rendimiento) de la misma manera que en el ejemplo 40 excepto que se utilizó (2-metil-piridin-3-il) -metanol como un material inicial.
RM -1H (300 MHz, CDC13), ppm (d): 8.45-8.43 (m, 1H) , 7.64-7.58 (m, 1H) , 7.20-7.08 (m, 1H) , 5.10 (s, 2H) , 4.94 (d, 1H, J = 8.1 Hz) , 3.96-3.87 (m, 2H) , 3.53-3.26 (m, 5H) , 2.56 (s, 3H) , 2.25-1.53 (m, 9H) , 1.40-1.05 (ra, 4H) .
EJEMPLO 49; Síntesis de éster 4- (6-metil-piridin-2- ilmetoxicarbonilamino) -ciclohexilmetílico del ácido pirrolidina- 1-carboxílico Se prepara un compuesto objetivo (353 mg, 47% de rendimiento) de la misma manera que en el ejemplo 40 excepto que se utilizó (6-metil-piridin-2-il) -metanol como un material inicial.
RMN- 1H (300 MHz, CDC13), ppm (d): 7.62-7.54 (m, 1H) , 7.15 (d, 1H, J = 7.5 Hz) , 7.08 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 5.16 (s, 2H) , 4.82-4.73 (m, 1H) , 3.96-3.87 (m, 2H) , 3.52-3.24 (m, 5H) , 2.56 (s, 3H) , 2.17-1.53 (m, 9H) , 1.38-1.03 (ra, 4H) .
EJEMPLO 50; Síntesis de éster 4- (6-trifluorometil-piridin-3- ilmetoxicarbonilamino) -ciclohexilmetílico del ácido pirrolidina- 1-carboxílico Se prepara un compuesto objetivo (352 mg, 41% de rendimiento) de la misma manera que en el ejemplo 40 excepto ue se utilizó (6-trifluorometil-piridin-3-il) -metanol como un material inicial.
RMN-XH (300 MHz, CDC13), ppm (d): 8.72 (s, 1H) , 7.87 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.68 (d, 1H, J = 8.1 Hz) , 5.18 (s, 2H) , 4.70 (d, 1H, J = 6.8 Hz) , 3.90 (d, 2H, J = 6.3 Hz) , 3.52-3.25 (m, 4H) , 2.15-1.52 (m, 10H) , 1.44-1.05 (m, 4H) .
EJEMPLO 51; Síntesis de áster 4 - (1-oxi -piridin-2 - ilmetoxicarbonilamino) -ciclohexilmetílico del ácido pirrolidina-l-carboxílico Se prepara un compuesto objetivo (264 mg, 35% de rendimiento) de la misma manera que en el ejemplo 40 excepto que se utilizó (l-oxi-piridin-2-il) -metanol como un material inicial .
RM -1H (500 MHz , CDC13), ppm (d): 8.20-8.18 (d, 1H, J = 6.3 Hz), 7.34-7.17 (m, 3H) , 5.38-5.36 (d, 1H, J = 6.3 Hz) , 5.28 (s, 2H) , 3.91-3.76 (m, 2H) , 3.41-3.38 (m, 1H) , 3.33-3.26 (m, 4H) , 2.56 (s, 1H) , 2.0-1.98 (d, 1H, J = 6.3 Hz) , 1.83-1.75 (m, 6H) , 1.67-1.65 (m, 1H) , 1.59-1.55 (m, 2H) , 1.30-1.17 (m, 5H) .
EJEMPLO 52; Síntesis de éster 4- (l-oxi-piridin-3- ilmetoxicarbonilamino) -ciclohexilmetílico del ácido pirrolidina-l-carboxílico Se prepara un compuesto objetivo (249 mg, 33% de rendimiento) de la misma manera que en el ejemplo 40 excepto que se utilizó (l-oxi-piridin-3 -il) -metanol como un material inicial .
RMN- 1H ( 500 MHz, CDC13) , ppm (d) : 8.23-8.22 (d, 1H, J = 6.3 Hz) , 8.12 (s, 1H) , 7.27-7.23 (m, 2H) , 5.47-5.27 (m, 1H) , 2.01 (s, 2H) , '3.93-3.91 (d, 1H, J = 6.3 Hz) , 3.39-3.29 (m, 5H) , 2.04 (s, 1H) , 2.01-1.99 (m, 1H) , 1.85-1.81 (m, 6H) , 1.75-1.57 (m, 4H) , 1.31-1.18 (m, 5H) .
EJEMPLO 53; Síntesis de áster 4- (l-oxi-piridin-4- ilmetoxicarbonilamino) -ciclohexilmetílico del ácido pirrolidina-l-carboxílico Se prepara un compuesto objetivo (257 mg, 34% de rendimiento) de la misma manera que en el ejemplo 40 excepto que se utilizó (l-oxi-piridin-4-il) -metanol como un material inicial .
RMN-1!! (500 MHz , CDCI3 ) , ppm (d) : 8.19-8.17 (m, 2H) , 7.26-7.23 (m, 2H) , 5.00 (s, 2H) , 3.96-3.95 (d, 1H, J = 6.3 Hz) , 3.91-3.89 (d, 1H, J = 6.3 Hz), 3.36-3.31 (m, 4H) , 2.05-2.03 (m, 2H) , 1.93 (s, 2H) , 1.93-1.84 (m, 6H) , 1.69-1.61 (m, 3H) , 1.33-1.13 (m, 8H) .
EJEMPLO 54; Síntesis de éster 4- {[ (pirrolidin-l-carbonil) - amino] -metil] ciclohexílico del ácido piridin-4-ilmetil- carbámico una solución de mmoles de 4-hidroximetilciclohexanol en 10 mi de THF se agregan 2.2 mmoles de Ms-Cl y 3 mmoles de trietilamina a 0°C y la mezcla resultante se agita durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida y el residuo se disuelve en acetato de etilo y se lava con agua. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El residuo se disuelve en 10 mi de DMF y después se agregan 6 mmoles de NaN3. Después de agitar durante la noche a 60°C la mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo y se lava con agua. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra bajo presión reducida. Después, el compuesto que se obtiene se disuelve en metanol y se agregan 0.2 mmoles de 10% de Pd-C. Después de agitación durante la noche bajo una atmósfera de hidrógeno la mezcla de reacción se filtra, se lava con metanol y se concentra bajo presión reducida para proporcionar 4-aminometil ciclohexanol . A una solución de 4-aminometil-ciclohexanol en 10 mi de diclorometano se agregan 2 mmoles de cloruro de 1-pirrolidincarbonilo y 3 mmoles de trietilamina . Después de agitación durante la noche a temperatura ambiente la mezcla de reacción se diluye con agua, seguido por algunas veces de extracción con cloruro de metileno. La capa orgánica combinada se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice, hexano : acetato de etilo = 1:1) para proporcionar una (4-hidroxi-ciclohexilmetil) -amida del ácido pirrolidina-l-carboxílico. El compuesto (4-hidroxi-ciclohexulmetil) -amida del ácido pirrolidina-l-carboxílico se disuelve en 10 mi de acetonitrilo y después se agregan 2.2 mmoles de CDI . Después de 1 hora de agitación a 80°C se agregan 10 mmoles de yoduro de metilo y se agita durante 1 hora adicional a 80°C. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida y el residuo se disuelve en 10 mi de acetonitrilo y se agregan 3 mmoles de C-piridina-2-il-metilamina. Después de 4 horas de agitación a 80°C la mezcla de reacción se diluye con agua, seguido por algunas veces de extracción con cloruro de metileno. La capa orgánica combinada se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice, hexano: acetato de etilo = 1:3) por lo que se completa la preparación de un compuesto objetivo (180 mg, 25% de rendimiento) .
RMN-Hi (300 MHz, CDCl3) , ppm (d): 8.50-8.46 (m, 2H) , 7.13 (d, 2H, J = 6.0 Hz) , 5.10 (s, amplio, 1H) , 4.58-4.43 (m, 1H) , 4.35-4.25 (m, 3H) , 3.28-3.21 (m, 4H) , 3.03-2.99 (m, 2H) , 2.35-1.56 (m, 7H) , 1.51-1.13 (m, 4H) , ' 1.08-0.92 (m, 2H) .
El ejemplo 55 se lleva a cabo de la misma manera que el ejemplo 54 excepto que el material inicial utilizado es diferente del material inicial que se usó en el ejemplo 54.
EJEMPLO 55: Síntesis del áster 4 - [ (ciclopentancarbonil- amino) -metil] -ciclohexílico del ácido piridin-4-ilmetil- carbámico Se prepara un compuesto objetivo (144 mg, 20% de rendimiento) de la misma manera que en el ejemplo 54 excepto que se utiliza como material inicial cloruro de ciclopentancarbonilo .
RMN- 1H (300 MHz , CDC13), ppm (d): 8.47-8.41 (m, 2H) , 7.20-7.11 (m, 2H) , 5.79-5.61 (m, 1H) , 5.46-5.37 (m, 1H) , 4.57-4.42 (m, 1H) , 4.30 (d, 2H, J = 6.0 Hz) , 3.09-2.99 (ra, 2H) , 2.52-2.38 (m, 1H) , 2.26-2.11 (ra, 1H) , 2.03-1.93 (m, 1H) , 1.83-1.60 (m, 7H) , 1.59-1.38 (m, 4H) , 1.33-1.14 (m, 2H) , 1.17-0.89 (m, 2H) .
EJEMPLO 56; Prueba de inhibición de producción de NO inducida por LPS Se cultivaron monocitos de ratón (RAW) y células microglía de ratón (BV2) en una placa transparente de 96 pozos (Nunc) de manera tal que cada uno de los pozos contenía 60,000 y 35,000 células, respectivamente. Después de 18 horas, cuando se estabilizaron, las células, se trataron con lipopolisacárido (Sigma, USA, Cat No. L2630) en un estado mórbido derivado de 20 ng/ml de Escherichia coli 0111 :B4 y 4 concentraciones diferentes de los compuestos sintetizados de acuerdo con los ejemplos 1 a 55 (50 µ?, 12.5 µ?, 3.1 µ? y 0.8 µ?) . Después las células se cultivaron durante 24 horas y se midió la concentración de NO aumentada. Se determinó la concentración de NO al medir la absorción a una longitud de onda de 540 nm después de que se agregó a los mismos reactivos de Griess que incluye diclorhidrato de N- (1-naftil) etilendiamina 0.1%, sulfanilamida 1% y ácido fosfórico 2.5%. Se confirmó al medir la concentración de NO (CIS0, µ?) que los compuestos inhiben la producción de NO y los resultados de los mismos se muestran la tabla 1 a continuación.
TABLA 1 EJEMPLO 57: Prueba de alivio de dolor usando un modelo en animales 1) Modelo en animales Se adquirieron ratas macho (Sprague-Dawley, 150-200 g, 6 semanas de edad, Orient Bio Co. , Ltd) y se aclimataron en una cámara para animales, durante una semana.
La cámara para animales se encendía y apagaba de manera alternada con un intervalo de tiempo de 12 horas a una temperatura de 22 a 25°C y en una humedad relativa de 40-60% y se suministraba agua y alimento a voluntad para las ratas. 2) Prueba de comportamiento: alodinia mecánica Se colocaba a las ratas en un recipiente redondo de acrílico (5.5, 15, 6.5 18 cm que varía de acuerdo con el tamaño del cuerpo) y únicamente las colas de las mismas se extraían del recipiente y se colocaban sobre una placa. Para confirmar el comportamiento al dolor correspondiente a un estímulo mecánico se realizaba un método (J\ Neurosci , Methods 53:55-63) de hacer subir y bajar (utilizando un filamento de von Frey de manera que mide el "umbral de retiro de cola 50%" . 3) Inducción de dolor neutopatico Para descartar a las ratas que presentaban dolor en un estado normal, el "umbral de retiro de cola 50%" de las ratas normales que no experimentaron una cirugía se midió y se realizó cirugía de daño al nervio caudal en solo las ratas que presentaron el umbral de retiro de 15 g o mayor. Durante todas las etapas antes de las cirugías se mantuvo la anestesia con una mezcla de gas que incluye enflurano 2-3% y oxígeno 95%. Para inducir dolor neuropático los troncos caudales superior o inferior de las colas de las ratas se expusieron y, como se ilustra en la figura 1 una porción entre el primero y segundo nervios sacros se cortó a un tamaño de 1 a 2 mm (Neurosci. Letfc. 177:50-52). 4) Tratamiento con fármaco Para seleccionar únicamente las ratas que ciertamente presentaban el dolor inducido, las ratas que presentaban un umbral de retiro de cola 50% de 0.25 g o menos en un tiempo de 2 semanas después de la cirugía se trataron con medicamentos . Cada uno de los compuestos se preparó como una forma de solución utilizando DMSO 5%, Cremophore 5% y agua destilada 90% en una base volumétrica. Cada una de las soluciones se administró intraperitonealmente en un volumen de 3 mi por kg de rata. La concentración de los compuestos se controla de acuerdo con un compuesto y la concentración de referencia fue de' 30 mg/kg. Después de la administración se midió el "umbral de retiro de cola 50%" en intervalos de tiempo de 0, 1, 4 y 24 horas. 5) Estadística Los efectos anti-alodínicos de los compuestos se describen como media + SEM (media de error estándar) y se comparan entre sí con referencia a "% de MPE (el porcentaje de efecto máximo posible)", y se analiza utilizando la prueba de ANOVA de una vía y la prueba t de Bonferroni . Cuando los datos presentan una difefencía de p<0.05, se evalúo si existe significancia [% de MPE = (el umbral con respecto al tiempo después del tratamiento con medicamento - el umbral a 0 h)/(15 - el umbral a 0 h) x 100] Los resultados de la prueba de alivio de dolor obtenidos al aplicar los compuestos de los animales se muestran en la tabla 2.
TABLA 2 Se hace constar que con relación a esta fecha, mejor método conocido por la solicitante para llevar a práctica la citada invención, es el que resulta claro de presente descripción de la invención.

Claims (6)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Un compuesto caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de un derivado de metilciclohexano representado por la fórmula I a continuación y sales, isómeros, solvatos e hidratos f rmacéuticamente aceptables del derivado de metilciclohexano, y una combinación de los mismos Fórmula I en donde Ar se selecciona del grupo que consiste de fenilo, piridina y piridina-N-óxido, cada uno de los cuales está sustituido con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes que se seleccionan del grupo que consiste de un átomo de hidrógeno, un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, halógeno, un alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado y trifluorometilo; X es O, (C=0)0, NRi(C=0)0, NH, (C=0)NH u 0(C=0)NH; y Ri es H o CH3 ; Y es CH2/ 0 o N-R2; R2 es H o CH3 ; A es O O NH; B es CH o N; y m es un número entero entre 0 y 2 y n es 0 ó 1.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene una de las siguientes estructuras: ??
3. Una composición farmacéutica para la prevención o tratamiento de dolor, caracterizada porque comprende : una cantidad terapéuticamente eficaz del derivado de metilciclohexano de conformidad con la reivindicación 1; y un portador farmacéuticamente aceptable.
. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque el dolor es dolor agudo o dolor crónico .
5. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque el dolor se selecciona del grupo que consiste de dolor por cáncer, dolor de parto, dolor por cólico, dolor neuropático, dolor post-quirúrgico, dolor por diabetes, dolor post-herpético, dolor por enfermedad inflamatoria, dolor muscular, dolor por artrodinia, una cefalea y dolor por enfermedad periodontal .
6. Un método para tratar dolor, caracterizado porque comprende poner en contacto la composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, con un sujeto.
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