[go: up one dir, main page]

MX2012015091A - Composiciones farmaceuticas que comprenden monohidrato de lactato de 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-1h-bencimidazol- 2-il]-1h-quinolin-2-ona. - Google Patents

Composiciones farmaceuticas que comprenden monohidrato de lactato de 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-1h-bencimidazol- 2-il]-1h-quinolin-2-ona.

Info

Publication number
MX2012015091A
MX2012015091A MX2012015091A MX2012015091A MX2012015091A MX 2012015091 A MX2012015091 A MX 2012015091A MX 2012015091 A MX2012015091 A MX 2012015091A MX 2012015091 A MX2012015091 A MX 2012015091A MX 2012015091 A MX2012015091 A MX 2012015091A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
percent
weight
amount
mixture
fluoro
Prior art date
Application number
MX2012015091A
Other languages
English (en)
Other versions
MX345404B (es
Inventor
Zhihui Qiu
Jeewan Thakur
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of MX2012015091A publication Critical patent/MX2012015091A/es
Publication of MX345404B publication Critical patent/MX345404B/es

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Una composición farmacéutica para su administración oral, la cual comprende monohidrato de monolactato de 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-m etil-piperazin-1-il)-1H-bencimidazol-2-il]-1H-quinolin-2-ona, un relleno en una cantidad del 15 al 70 por ciento en peso, un desintegrante en una cantidad de menos del 15 por ciento en peso, un derrapante y/o un lubricante en una cantidad del 0.1 al 10 por ciento en peso, en donde las cantidades en peso se basan en el peso total de la composición.

Description

COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE COMPRENDEN MONOHIDRATO DE LACTATO DE 4-AMINO-5-FLUORO-3-r6-(4- METIL-PIPERAZIN-1-IU-1H-BENCIMIDAZOL-2-I -1H- QUINOLIN-2-ONA La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas, en particular a composiciones para la administración de 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metil-piperazin-1 -il)-1H-bencimidazol-2-il]-1 H-quinolin-2-ona o un tautómero de la misma, una sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato o un solvato, y a procesos para la elaboración de estas composiciones, por ejemplo la forma de monohidrato de la sal de lactato de las mismas La Solicitud Internacional del TCP Publicada Número WO 2007/064719 describe composiciones farmacéuticas de 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metil-piperazin-1 - il)-1 H-bencimidazol-2-il]-1 H-quinolin-2-ona o una sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato o un solvato. En las modalidades de la Solicitud Internacional del TCP Publicada Número WO 2007/064719, la sal de ácido láctico es una forma cristalina anhidra, tal como la forma A. La forma anhidra tiene los inconvenientes de que no es termodinámicamente estable durante el proceso de elaboración.
Sigue existiendo una necesidad de una composición económica y estable que supere los inconvenientes descritos anteriormente. Sin embargo, los inventores han encontrado el problema de proporcionar una formulación que comprenda el ingrediente activo en una forma termodinámicamente estable, mientras que se mantenga la misma biodisponibilidad que la formulación que comprende la forma anhidra del mismo ingrediente activo. La formulación de acuerdo con la presente invención proporciona una formulación farmacéutica con una carga de fármaco más alta que tiene un tamaño más pequeño y, por consiguiente, es más adecuada para el usuario.
Las cantidades de los excipientes e ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención, como se dan a conocer más adelante, se expresan en porcentajes en peso basándose en el peso total de la composición.
En un aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica sólida para su administración oral, la cual comprende 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-bencimidazol-2-il]-1 H-quinolin-2-ona o una sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato o un solvato, en una cantidad de hasta el 70 por ciento en peso, por ejemplo, del 40 por ciento al 60 ó 70 por ciento, un relleno, por ejemplo celulosa microcristalina, en uha cantidad del 15 al 70 por ciento en peso, un desintegrante en una cantidad de menos del 15 por ciento en peso, un derrapante y/o un lubricante en una cantidad del 0.1 al 10 por ciento en peso, en donde las cantidades en peso se basan en el peso total de la composición.
La composición farmacéutica puede comprender opcionalmente un relleno adicional, por ejemplo, manitol, que está presente en una cantidad del 0.1 al 5 por ciento en peso, en donde las cantidades en peso se basan en el peso total de la composición.
La composición farmacéutica puede comprender además un aglutinante en una cantidad del 10 al 40 por ciento en peso.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona una composición farmacéutica sólida para su administración oral, la cual comprende la 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metil-p¡perazin-1-¡l)-1 H-bencimidazol-2-il]-1 H-quinolin-2-ona o una sal farmacéuticamente aceptable, en una cantidad de hasta el 70 por ciento en peso, celulosa microcristalina en una cantidad del 15 al 60 por ciento en peso, manitol en una cantidad del 10 al 40 por ciento en peso, un desintegrante en una cantidad de menos del 15 por ciento en peso, un derrapante y/o un lubricante en una cantidad del 0.1 al 10 por ciento en peso, en donde las cantidades en peso se basan en el peso total de la composición.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona una composición farmacéutica sólida para su administración oral, la cual comprende la 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metil-piperazin-1 -il)-1 H-bencimidazol-2-il]-1 H-quinolin-2-ona o una sal farmacéuticamente aceptable, en una cantidad de hasta el 70 por ciento en peso, celulosa microcristalina en una cantidad del 15 al 60 por ciento n peso, manitol en una cantidad de hasta el 10 por ciento, crospovidona en una cantidad de hasta el 8 por ciento, un derrapante y/o un lubricante en una cantidad del 0.1 al 10 por ciento en peso, en donde las cantidades en peso se basan en el peso total de la composición.
En las modalidades anteriores, la 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4- metil-piperazin-1-il)-1H-bencimidazol-2-il]-1H-quinolin-2-ona puede ser monohidrato de ácido láctico de la 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-bencimidazol-2-il]-1H-quinolin-2-ona.
La 4-amino-5-f luoro-3- [6- (4-met ¡I-pipe razin-1 M-bencimidazol-2-il]-1 H-quinolin-2-ona o una sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato o un solvato, tiene la estructura mostrada en la fórmula I: La preparación de este compuesto y sus sales, incluyendo la sal de mono-ácido láctico, se describen en las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números 6,605,617, 6,774,237, 7,335,774, y 7,470,709, y en las Solicitudes de Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Números 10/982,757, 10/982,543, y 10/706,328, y en las Solicitudes Internacionales del TCP Publicadas Números WO 2006/127926 y WO2009/115562, cada una de las cuales se incorpora a la presente como referencia en su totalidad.
La sal de lactato del compuesto de la fórmula I existe en una variedad de formas cristalinas, incluyendo, por ejemplo, una forma anhidra, tal como la forma A, y la forma de monohidrato, tal como la forma HA, también descrita como la forma B en la Publicación Internacional Número WO 2006/127926.
En algunas modalidades específicas, la sal de ácido láctico es una forma cristalina de monohidrato, tal como por ejemplo, la forma HA, también descrita como la forma B. La forma cristalina B de la sal de ácido láctico de un compuesto de la fórmula I tiene un patrón de difracción en polvo de rayos-X que comprende picos característicos, en términos de 2T, a aproximadamente 17.6°, a aproximadamente 19.3° y a aproximadamente 26.0°. El patrón de difracción en polvo de rayos-X de la forma B puede comprender además picos característicos, en términos de 2T, a aproximadamente 23.3°, a aproximadamente 23.5° y a aproximadamente 28.2°. El patrón de difracción en polvo de rayos-X de la forma B puede comprender además picos característicos, en términos de 2T, a aproximadamente 11.9°, a aproximadamente 15.3°, a aproximadamente 16.1° y a aproximadamente 18.5°. El patrón de difracción en polvo de rayos-X de la forma B puede comprender además picos característicos, en términos de 2T, a aproximadamente 10.2° y a aproximadamente 12.9°. La forma cristalina B tiene un patrón de difracción en polvo de rayos-X que comprende cuando menos 3 picos característicos, en términos de 2T, seleccionados a partir de aproximadamente 10.2, aproximadamente 11.3, aproximadamente 11.6, aproximadamente 11.9, aproximadamente 12.9, aproximadamente 15.3, aproximadamente 15.6, aproximadamente 16.1, aproximadamente 17.6, aproximadamente 18.5, aproximadamente 19.3, aproximadamente 22.3, aproximadamente 23.3, aproximadamente 23.5, aproximadamente 23.9, aproximadamente 26.0, aproximadamente 28.2, aproximadamente 29.3, aproximadamente 29.8, aproximadamente 30.7, aproximadamente 32.2, aproximadamente 32.6, aproximadamente 33.1 y aproximadamente 34.3°. El patrón del diagrama de difracción de rayos-X de la forma B es sustancialmente como se muestra en la Figura 6 de la Publicación Internacional Número WO 2006/127926. : Se entiende que el término "desintegrante" significa una I sustancia o mezcla de sustancias que facilita la desintegración de la composición después de su administración con el objeto de que se libere el ingrediente activo a partir de la composición tan eficientemente como sea posible, para permitir su disolución rápida (véase, por ejemplo, "Remington's Pharmaceutical Science" 18a Edición (1990), "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy" Lachman y colaboradores, Lea y Febiger (1970)).
Debido a que el desintegrante la composición de la presente invención puede comprender almidones, arcillas, celulosas, alginatos, gomas, polímeros reticulados, por ejemplo, polivinil-pirrolidona reticulada o crospovidona, por ejemplo, Kollidon de BASF, por ejemplo, Poliplasdona de International Speciality Products (Wayne, NJ), por ejemplo, Crospovidona XL, carboxi-metil-celulosa de sodio reticulada o croscarmelosa de sodio, por ejemplo, AC-DI-SOL de FMC, carboxi-metil-celulosa de calcio reticulada, polisacáridos de soya, y goma guar. El desintegrante puede estar presente en una cantidad de aproximadamente el 0.1 por ciento a aproximadamente el 10 por ciento en peso de la composición. En una modalidad, el desintegrante está presente en una cantidad de aproximadamente el 4 por ciento a aproximadamente el 8 por ciento en peso de la composición, o en una cantidad de más del 4 por ciento a! 8 por ciento, por ejemplo, del 5 por ciento al 8 por ciento en peso de la composición, por ejemplo, del 6 por ciento al 8 por ciento, por ejemplo, del 6.5 al 7.5 por ciento.
El desintegrante puede ser crospovidona, por ejemplo Crospovidona XL, el cual es de preferencia insoluble en agua. Idealmente, el desintegrante exhibe rápidamente una alta capilaridad o una capacidad de hidratación pronunciada con poca tendencia a la formación de gel. De acuerdo con la presente invención, la crospovidona, por ejemplo, Crospovidona XL, está presente en una cantidad de más del 4 por ciento al 8 por ciento, por ejemplo, del 5 por ciento al 8 por ciento en peso, por ejemplo, del 6 por ciento al 8 por ciento, por ejemplo, del 6.5 por ciento al 7.5 por ciento, en donde las cantidades en peso se basan en el peso total de la composición.
La composición de la presente invención puede comprender además uno o más rellenos. Los ejemplos de los rellenos farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, azúcar de confitería, azúcar comprimible, dextratos, dextrina, dextrosa, lactosa, manitol, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, sorbitol, sacarosa, difosfato de calcio, almidón, almidón pregelatinizado, y talco; en una modalidad de la invención, los rellenos son celulosa microcristalina, por ejemplo, MCC 102, MCC 105, MCC 112, MCC 200 y/o manitol. El relleno puede estar presente en una cantidad de aproximadamente el 15 por ciento a aproximadamente el 60 por ciento en peso, por ejemplo, uno o más rellenos están presentes en una cantidad del 30 por ciento al 60 por ciento, por ejemplo, del 35 por ciento al 60 por ciento, por ejemplo, del 38 al 50 por ciento en peso, en donde las cantidades en peso se basan en el peso total de la composición. La composición de la invención comprende uno o más rellenos seleccionados a partir de celulosa m icrocristalina, por ejemplo, MCC102, MCC 105, MCC 200 y manitol, en una cantidad total del relleno del 30 al 60 por ciento, por ejemplo, del 32 al 50 por ciento, por ejemplo, del 32 al 46 por ciento en peso, en donde las cantidades en peso se basan en el peso total de la composición.
La composición de la invención puede comprender además un aglutinante. Los ejemplos de los aglutinantes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, almidones, celulosas y derivados de las mismas, por ejemplo, celulosa microcristalina, por ejemplo, hidroxi-propil-celulosa, por ejemplo, hidroxi-etil-celulosa, por ejemplo, hidroxi-propil-metil-celulosa, sacarosa, dextrosá, jarabe de maíz, polisacáridos, gelatina, polivinil-pirrolidona, copovidona, por ejemplo, Kollidon VA64 de BASF. El aglutinante puede estar presente en una cantidad de aproximadamente el 0 por ciento a aproximadamente el 50 por ciento, por ejemplo, del 10 al 40 por ciento en peso por peso de la composición.
La composición de la presente invención puede comprender además un lubricante o un derrapante. Los ejemplos de los lubricantes farmacéuticamente aceptables y de los derrapantes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sílice coloidal, por ejemplo, dióxido de silicio coloidal, tri-silicato de magnesio, almidones, talco, fosfato de calcio tribásico, estearato de magnesio, estearato de aluminio, estearato de calcio, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, polietilenglicol, celulosa en polvo, y celulosa microcristalina. El lubricante, por ejemplo, puede estar presente en una cantidad de aproximadamente el 0.1 por ciento a aproximadamente el 5 por ciento en peso de la composición; mientras que, el derrapante, por ejemplo, puede estar presente en una cantidad de aproximadamente el 0.1 por ciento a aproximadamente el 10 por ciento en peso por peso de la composición, por ejemplo, el dióxido de silicio puede estar presente en una cantidad del 0.5 al 2 por ciento; el estearato de magnesio puede estar presente en una cantidad del 1 al 4 por ciento en peso de la composición.
En las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención, se pueden utilizar otros excipientes que se dan a conocer en la literatura, como por ejemplo, en Fiedler's "Lexicón der Hilfstoffe", 4a. Edición, ECV Aulendorf 1996, y en "Handbook of Pharmaceutical Excipients" Wade y Weller Editores (1994), el contenido de los cuales se incorpora a la presente como referencia.
El manitol se puede utilizar como un relleno. El manitol es un componente hidrofílico. Por consiguiente, si el manitol entra en contacto con agua, por ejemplo, con el jugo gástrico, lo solubiliza rápidamente, dejando una estructura porosa en la que puede penetrar el agua fácilmente. Esto tiene la ventaja de que aumenta la velocidad de disolución, que es un factor clave para la composición farmacéutica de liberación inmediata de la presente invención.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un proceso para la producción de las composiciones de la invención. Las composiciones de la invención se pueden preparar mediante el procesamiento del agente activo con excipientes. Los procesos proporcionados son procesos de granulación seca.
El proceso de granulación seca proporciona ventajas que superan las propiedades de la sustancia de fármaco, tales como la adhesión de la sustancia de fármaco y de los excipientes durante el proceso de elaboración. En términos generales, la composición de la invención se puede obtener mediante la preparación de una mezcla de 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-bencimidazol-2-il]-1 H-quinolin-2-ona, con los excipientes farmacéuticos anteriormente mencionados, tales como relleno, un relleno adicional, desintegrante, derrapante, lubricante, etc. mediante los métodos convencionales, el procesamiento de la mezcla mediante compactación con rodillo para proporcionar un granulado molido, y el procesamiento del granulado molido en cápsulas o tabletas mediante los métodos convencionales.
Proceso A La composición de la invención se puede obtener mediante: (i) Preparar una mezcla de 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metil- piperazin-1 -il)-1 H-bencim¡dazol-2-il]-1 H-quinolin-2-ona, uno o más rellenos, por ejemplo un relleno, un relleno adicional, desintegrante y derrapante; (¡i) Tamizar la mezcla del paso (i); (iii) Lubricar la mezcla del paso (ii) con un lubricante; (iv) Procesar la mezcla del paso (iii) mediante compactacion con rodillo; (v) Mezclar el granulado molido del paso (iv) con desintegrante y derrapante; (vi) Lubricar con un lubricante (vi¡) Encapsular ia mezcla del paso (vi).
Proceso B La composición de la invención se puede obtener mediante: (i) Preparar una mezcla de 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metil-piperazin-1 -il)-1 H-bencimidazol-2-il]-1 H-quinolin-2-ona o una sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato o un solvato, relleno, desintegrante y lubricante; (ii) Tamizar la mezcla; (iii) Agregar lubricante; (iv) Procesar la mezcla del paso (iii) mediante compactacion con rodillo; (v) Mezclar el granulado molido del paso (iv) con derrapante, relleno y desintegrante y mezclar; (vi) Lubricar con un lubricante; (vii) Formar tabletas mediante compresión; (viii) Opcionalmente las tabletas se pueden recubrir.
Las mezclas de polvo resultantes del paso (v¡¡) se comprimen ya sea en una prensa de una sola perforadora (Korsh EKO), una prensa giratoria de 6 estaciones (Korsh PH106), una prensa giratoria de 17 estaciones (Korsh PH 230) o una prensa giratoria de 43 i estaciones (Fette PT2090).
La composición de la invención se puede formular como una cápsula de gelatina, tal como una cápsula de gelatina dura. La cápsula de gelatina dura, también conocida como una cápsula llenada en seco, se compone de dos secciones, deslizándose una sobre la otra y, por consiguiente, rodeando com letamente (encapsulando) a la formulación de fármaco.
La composición de la presente invención se puede formular como una tableta.
En una modalidad, la presente invención proporciona composiciones para tabletas con una dureza promedio, por ejemplo, de 60 a 250 N, de preferencia de 110 N a 190 N.
Las partículas o gránulos obtenidos mediante los procesos de elaboración B, como se describen anteriormente, o la tableta, se pueden recubrir con un recubrimiento no funcional, como es conocido en la materia, por ejemplo, un recubrimiento de hidroxi-propil-metil-celulosa (HP C). Los recubrimientos adecuados pueden comprender recubrimientos basados en celulosa o en sus derivados, por ejemplo, etil-celulosa, por ejemplo, hidroxi-propil-metil-celulosa, por ejemplo, carboxi-metil-celulosa, por ejemplo, hidroxi-etil-celulosa, por ejemplo, acetato de celulosa, por ejemplo, ftalato de acetato de celulosa, por ejemplo, succinato de hidroxi-propil-metil-celulosa, acrilato de metilo o poli-acrilato de metilo, un polímero de poli-ácido metacrílico, por ejemplo, Eudragit.
La utilidad de las composiciones farmacéuticas de la presente invención se puede observar en las pruebas clínicas convencionales, incluyendo las pruebas de biodisponibilidad, por ejemplo, en las indicaciones conocidas de las dosificaciones de fármacos que dan los niveles en sangre terapéuticamente efectivos del compuesto terapéutico; por ejemplo, utilizando las dosificaciones en el intervalo de 25 a 1,000 miligramos del compuesto terapéutico al día, o los regímenes de dosificación alternada para un mamífero de 75 kilogramos, por ejemplo, para un ser humano adulto, y en los modelos animales convencionales.
Dependiendo de la especie, edad, condición individual, y del cuadro clínico en cuestión, se administran dosis efectivas, por ejemplo, dosis semanales de aproximadamente 500 a 4,000 miligramos, de la 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metil-piperazin- -il)-1 H-bencimidazol-2-il]-1 H-quinolin-2-ona o de una sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato o un solvato, a un ser humano.
La invención pertenece a una composición farmacéutica, la cual comprende monolactato de monohidrato de 4-am ino-5-fluoro-3-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-bencimidazol-2-il]-1H-qu¡nolin-2-ona en una cantidad del 40 al 65 por ciento en peso, por ejemplo, del 50 por ciento; uno o más rellenos, por ejemplo, celulosa microcristalina 102, 105, y/o 200, por ejemplo MCC102 y MCC200 ó MCC105 y MCC200, crospovidona, por ejemplo, Crospovidona XL, en una cantidad del 5 al 7 por ciento en peso, dióxido de silicio en una cantidad del 1 al 1.5 por ciento en peso, estearato de magnesio en una cantidad del 2 al 3 por ciento en peso por peso del peso total de la formulación Una composición farmacéutica de acuerdo con la invención, la cual comprende, en la fase intragranular, monolactato de monohidrato de 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metil-piperazin-1 -il)-1 H-bencimidazol-2-il]-1 H-quinolin-2-ona en una cantidad del 40 al 65 por ciento en peso, por ejemplo, del 50 por ciento; uno o más rellenos, por ejemplo, celulosa microcristalina, o celulosa microcristalina y manitol, por ejemplo, celulosa microcristalina 102, 105 ó una mezcla de las mismas, por ejemplo, en una cantidad del 30 al 50 por ciento en peso, crospovidona, por ejemplo, Crospovidona XL, en una cantidad del 2 al 7 por ciento en peso, dióxido de silicio en una cantidad del 0.5 al 1 por ciento en peso, estearato de magnesio en una cantidad del 0.1 al 1 por ciento en peso, y en la fase extragranular, dióxido de silicio, por ejemplo, en una cantidad del 0.2 al 1 por ciento; estearato de magnesio en una cantidad del 1 al 3 por ciento en peso, crospovidona, por ejemplo, Crospovidona XL, en una cantidad del 1 al 5 por ciento en peso por peso del peso total de la formulación.
Cuando la composición es una tableta, la fase extragranular comprende un relleno, por ejemplo, celulosa microcristalina en una cantidad del 3 al 7 por ciento en peso por peso del peso total de la formulación.
Una composición de tableta de acuerdo con la presente invención comprende, en la fase intragranular, monolactato de mono hidrato de 4-am¡no-5-fluoro-3-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-1 H-bencimidazol-2-il]-1 H-quinol¡n-2-ona en una cantidad del 45 al 65 por ciento, por ejemplo, del 50 por ciento en peso; uno o más rellenos, por ejemplo celulosa microcristalina, por ejemplo celulosa microcristalina 102, 105 ó una mezcla de las miasmas, por ejemplo, en una cantidad del 30 al 50 por ciento en peso, crospovidona, por ejemplo, Crospovidona XL, en una cantidad del 2 al 6 por ciento en peso, dióxido de silicio en una cantidad del 0.5 al 1 por ciento en peso, estearato de magnesio en una cantidad del 0.1 al 0.5 por ciento en peso, y en la fase extragranular, dióxido de silicio, por ejemplo en una cantidad del 0.2 al 1 por ciento en peso, estearato de magnesio en una cantidad del 1 al 3 por ciento en peso, crospovidona, por ejemplo, Crospovidona XL, en una cantidad del 3 al 5 por ciento, por ejemplo, del 4 al 5 por ciento en peso, un relleno, por ejemplo, celulosa microcristalina, por ejemplo CC200, por ejemplo, en una cantidad del 3 por ciento al 5 por ciento en peso por peso en peso del peso total de la formulación. Las tabletas de acuerdo con la presente invención son tabletas recubiertas de película.
Una composición de cápsula de acuerdo con la presente invención comprende, en la fase intragranular, monolactato de monohidrato de 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metil-piperazin-1 -il)-1 H- bencimidazol-2-¡l]-1 H-quinol¡n-2-ona en una cantidad del 30 al 50 por ciento en peso, por ejemplo, del 40 al 42 por ciento en peso; uno o más rellenos, por ejemplo celulosa microcristalina, por ejemplo celulosa microcristalina 102, 105, 200, manitol o una mezcla del mismo, por ejemplo, en una cantidad del 30 al 50 por ciento en peso, crospovidona, por ejemplo, Crospovidona XL, en una cantidad del 4 al 6 por ciento en peso, dióxido de silicio en una cantidad del 0.5 al 1 por ciento en peso, estearato de magnesio en una cantidad del 0.1 al 0.5 por ciento en peso, y en la fase extragranular, dióxido de silicio, por ejemplo, en una cantidad del 0.2 al 1 por ciento en peso; estearato de magnesio en una cantidad del 1 al 3 por ciento en peso, crospovidona, por ejemplo, Crospovidona XL, en una cantidad del 3 al 5 por ciento en peso, por ejemplo, del 4 al 5 por ciento en peso, un relleno, por ejemplo celulosa microcristalina, por ejemplo MCC200, por ejemplo, en una cantidad del 3 por ciento al 5 por ciento en peso, en donde las cantidades en peso se basan en el peso total de la composición. La tableta se recubre o se puede recubrir, por ejemplo, con recubrimiento de película.
La invención pertenece a una composición farmacéutica para su administración oral, la cual comprende 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metil-piperazin-1 -il)-1 H-bencimidazol-2-il]-1H-quinolin-2-ona o una sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato o un solvato, en una cantidad de hasta el 45 por ciento en peso, un relleno en una cantidad del 15 al 70 por ciento en peso, un desintegrante en una cantidad de menos del 15 por ciento en peso, un derrapante y/o un lubricante en una cantidad del 0.1 al 10 por ciento en peso, en donde las cantidades en peso se basan en el peso total de la composición, y esta composición puede comprender además un relleno adicional, que puede ser manitol, por ejemplo, en una cantidad del 0.1 al 5 por ciento en peso por peso del peso total de la composición.
La invención también pertenece a una composición farmacéutica para su administración oral, la cual comprende 4-am¡no-5-fluoro-3-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-bencimidazol-2-il]-1H-quinolin-2-ona o una sal farmacéuticamente aceptable, en una cantidad de hasta el 45 por ciento en peso, celulosa microcristalina en una cantidad del 15 al 60 por ciento en peso, manitol en una cantidad del 10 al 40 por ciento en peso, un desintegrante en una cantidad de menos del 15 por ciento en peso, un derrapante y/o un lubricante en una cantidad del 0.1 al 10 por ciento en peso, en donde las cantidades en peso se basan en el peso total de la composición, por ejemplo, en donde el desintegrante es crospovidona y/o e'n donde el derrapante es estearato de magnesio.
En seguida se presenta una descripción no limitante a manera de ejemplos.
De acuerdo con los ejemplos que se encuentran más adelante y con la memoria descriptiva anterior, la dosis de la cápsula o tableta se referiría al peso del ácido láctico de la 4-am ino-5-fluoro-3-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-bencimidazol-2-il]-1H-quinolin-2-ona presente en la formulación, por ejemplo una tableta de 100 miligramos comprende 100 miligramos de ácido láctico de la 4-am ino-5-fluoro-3- [6-(4-met ¡l-pipe raz¡n-1-¡l)-1H-benc¡m¡dazol-2-il]-1H-quinolin -2 -ona , o 128 miligramos de monohidrato de monolactato de ácido láctico de la 4-am¡no-5-fluoro-3-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-bencimidazol-2-il]-1 H-quinolin-2-ona. Los porcentajes en la composición como se detalla más adelante, se expresan en peso por peso basándose en el peso total de la tableta, y en el caso del ingrediente activo, el porcentaje corresponde al porcentaje de la sal de monolactato de monohidrato del mismo presente en la composición.
Ejemplo 1: Se prepara una cápsula de 100 miligramos de monohidrato de ácido láctico de la 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-1 H-benc¡midazol-2-¡l]-1 H-quinolin-2-ona (compuesto X) empleando el método de granulación seca.
Se forma una mezcla del compuesto X, celulosa microcristalina, crospovidona, manitol y Aerosil. Esta mezcla se tamiza y se lubrica con estearato de magnesio. La mezcla se procesa mediante compactación con rodillo. El granulado molido resultante se mezcla con crospovidona y Aerosil. La mezcla se lubrica con estearato de magnesio, y la mezcla se encapsula.
Ejemplo 2: Se prepara una cápsula de 25 miligramos de monohidrato de ácido láctico de la 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-benc¡midazol-2-il]-1H-quinolin-2-ona (compuesto X) empleando el método de granulación seca.
Se forma una mezcla del compuesto X, celulosa microcristalina, crospovidona, manitol y Aerosil. Esta mezcla se tamiza y se lubrica con estearato de magnesio. La mezcla se procesa mediante compactación con rodillo. El granulado molido resultante se mezcla con crospovidona y Aerosil. La mezcla se lubrica con estearato de magnesio, y la mezcla se encapsula.
Ejemplo 3: Se prepara una tableta de 100 miligramos de monohidrato de ácido láctico de la 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-bencimidazol-2-il]-1H-quinol¡n-2-ona (compuesto X) empleando el método de granulación seca.
Se forma una mezcla del compuesto X, celulosa microcristalina, crospovidona y Aerosil. Esta mezcla se tamiza y se lubrica con estearato de magnesio. La mezcla se procesa mediante compactación con rodillo. El granulado molido resultante se mezcla con Aerosil y crospovidona. Esta mezcla se lubrica con estearato de magnesio. Las tabletas se forman mediante compresión.
Ejemplo 4: Se prepara una tableta de 250 miligramos de monohidrato de ácido láctico de la 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-bencimidazol-2-il]-1H-quinolin-2-ona (compuesto X) empleando el método de granulación seca.
Se forma una mezcla del compuesto X, celulosa microcristalina, crospovidona y Aerosil. Esta mezcla se tamiza y se lubrica con estearato de magnesio. La mezcla se procesa mediante compactación con rodillo. El granulado molido resultante se mezcla con Aerosil y crospovidona. Esta mezcla se lubrica con estearato de magnesio. Las tabletas se forman mediante compresión.
Ejemplo 5: Se prepara una tableta de 25 miligramos de monohidrato de ácido láctico de la 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metil-piperazin-1 -il)-1 H-bencimidazol-2-il]-1 H-quinolin-2-ona (compuesto X) empleando el método de granulación seca.
Se forma una mezcla del compuesto X, celulosa microcristalina, crospovidona, Koliidon VA64 y Aerosil. Esta mezcla se tamiza y se lubrica con estearato de magnesio. La mezcla se procesa mediante compactación con rodillo. El granulado, molido resultante se mezcla con Aerosil y crospovidona. Esta mezcla se lubrica con estearato de magnesio. Las tabletas se forman mediante compresión.
Ejemplo 6: Las cápsulas y tabletas proporcionan una liberación rápida de la sustancia activa. Las velocidades de disolución se miden en pruebas de disolución convencionales, por éjemplo, efectuadas mediante el uso del aparato 2 (Paleta Giratoria) de la USP a 37 grados Celsius en el medio de velocidad de disolución A (pH de aproximadamente 1.5; HCI 0.04 Molar + 2 gramos/litro de NaCI), y en el medio de velocidad de disolución B (regulador de acetato a un pH de 4.5) a una velocidad de agitación de 50 revoluciones por minuto, y basándose en el promedio de 6 o más, por ejemplo, 12 formas de dosificación.
Velocidades de disolución de cápsulas de 100 miligramos para Velocidades de disolución de tabletas de 250 miligramos para n = 12 para un pH de 1.5, y n = 6 para un pH de 4.5: Velocidades de disolución de tabletas de 25 miligramos para Ejemplo 7: Estudio de Biodisponibilidad Las composiciones de la invención (la tableta y la cápsula), las cuales comprenden monohidrato de ácido láctico de la 4- mino-5-fluoro-3-[6-(4-metil-piperazin-1 - il)-1 H-bencimidazol-2-il]-1 H-quinolin-2-ona, se probaron y se compararon con la formulación descrita en la Publicación Internacional Número WO 2007/064719, utilizando una forma anhidra de la sustancia de fármaco (formulación Y) en un estudio en perros.
Se midieron Los parámetros farmacocinéticos Cmax y AUC. El estudio se hizo con 6 perros para cada formulación utilizando formulaciones de 25 miligramos. Se encontró que los parámetros Cmax y AUC son comparables.
Cmax (nanogramos/mililitro) AUC - 12 horas Ejemplo 8: 8.1 Evaluación de biodisponibilidad de la cápsula que comprende monolactato anhidro de la 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-1 H-bencimidazol-2-il]-1 H-quinolin-2-ona contra las tabletas que comprenden monolactato monohidro de la 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metil-piperazin-1 - i l)-1 H-bencimidazol-2-il]-1 H-quinolin- 2-ona.
Un total de 21 sujetos se seleccionaron aleatoriamente a las 2 secuencias de tratamiento. Día 1 : 500 miligramos como tableta ó 500 miligramos como cápsula, entonces descanso Día 2 hasta el Día 8, y el Día 9 como el Día 1. Del total de sujetos aleatoriamente seleccionados, un total de 17 (81 por ciento) recibieron ambas dosis planeadas en 500 miligramos durante el ciclo 1, y proporcionaron datos farmacocinétícos evaluables, y se incluyeron en este análisis.
Se llevó a cabo un análisis estadístico formal para estimar la biodisponibilidad relativa de la formulación de cápsula de 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metil-piperazin-1-¡l)-1H-bencimidazol-2-¡l]-1H-quinolin-2-ona de acuerdo con la invención, comparándose con la formulación de cápsula de acuerdo con la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número U S2008/0293738 A1, la composición de cápsula 13. Un modelo lineal de efectos mixtos se adaptó a los parámetros farmacocinétícos (PK) de log transformado (AUC0-túit¡mO, AUCo.», y Cmax). En el modelo se incluyeron tratamiento, período, y secuencia como los factores fijos, y los sujetos se anidaron en las secuencias como un factor aleatorio.
Para el análisis de biodisponibilidad, la formulación de cápsula de acuerdo con la presente invención fue la prueba, y la formulación de cápsula intacta fue la referencia a la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US2008/0293738 A1. Se calculó el intervalo de confianza (Cl) del 90 por ciento de los dos lados para las medias de mínimos cuadrados de la diferencia (prueba - referencia) en la escala-log. Esto se pasó a anti-log para obtener las estimaciones puntuales, y el intervalo de confianza (Cl) del 90 por ciento para la proporción de la media geométrica en la escala no transformada.
En la tabla que se encuentra más adelante, se presenta el compendio del análisis estadístico (geo-medias ajustadas, la proporción geo-media y el intervalo de confianza (Cl) del 90 por ciento) para los parámetros farmacocinéticos (PK) (Cmax, AUC0-túit¡mo, AUC0.~), y la mediana junto con el intervalo mínimo y máximo para Tmax, por grupo de tratamiento.
La proporción de la media geométrica para los parámetros farmacocinéticos (PK) primarios y el intervalo de confianza (Cl) del 90 por ciento, comparando la tableta (500 miligramos) contra la cápsula (500 miligramos), se enlistan como sigue: AUCinf (hr xng/mL) : 0.88 (0.72 a 1.07) AUCo-túitimo (hr xng/mL): 0.96 (0.89 a 1.04) Cmax (ng/mL) : 0.99 (0.91 a 1.08) En la siguiente tabla se presenta el compendio del análisis estadístico (geo-media ajustada, la proporción geo-media, y el intervalo de confianza (Cl) del 90 por ciento) para los parámetros farmacocinéticos (PK) (Cmax, AUCo-túmmo, AUC0-~), y la mediana junto con el intervalo mínimo y máximo para Tmax, por grupo de tratamiento.
Proporción de media geométrica con el intervalo de confianza (Cl) del 90 por ciento de los parámetros farmacocinéticos (PK) primarios del Compuesto X (Subgrupo 1) Conjunto Farmacocinético (PK) CSF corresponde a las cápsulas, FMI corresponde a las tabletas La conclusión de este estudio es que la tableta de acuerdo con la presente invención proporciona el ingrediente activo con una biodisponibilidad equivalente a aquélla de la cápsula de acuerdo con la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US2008/0293738 A1, la composición de cápsula 13, y este resultado no era previsible. 8.2 Evaluación de biodisponibilidad de la cápsula que comprende monolactato anhidro de 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metil- p¡perazin-1-il)-1H-bencimidazol-2-¡l]-1H-quinol¡n-2-ona contra las cápsulas que comprenden monolactato monohidro de 4-ámino-5- fluoro-3-[6-(4-met¡l-piperazin-1-il)-1H-bencimidazol-2-¡l]-1H-quinólin- 2-ona (Compuesto X en los ejemplos que se encuentran más adelante).
Diseño del Estudio Se inscribió un total de 20 pacientes elegibles, y se asignaron aleatoriamente en 1 de 2 secuencias de tratamiento, como se presentan en la siguiente tabla.
En la siguiente tabla se presenta el compendio del análisis estadístico (geo-media ajustada, la proporción geo-media, y el intervalo de confianza (Cl) del 90 por ciento) para los parámetros farmacocinéticos (PK) (Cmax, AUC0-túit¡mo, AUC0--), y la mediana junto con el intervalo mínimo y máximo para Tmax, por grupo de tratamiento. amino-5-fluoro-3-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-bencimidazol-2-il]-1H-qu¡nolin-2-ona anhidro, FMI corresponde a tabletas de monohidrato de monolactato de 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metil-piperazin-1 -il)-1 H-bencimidazol-2-il]-1H-quinolin-2-ona.
La proporción media geométrica para los parámetros farmacocinéticos (PK) primarios y el intervalo de confianza (Cl) del 90 por ciento, comparando FMI (500 miligramos) contra CSF (500 miligramos) son como sigue: AUCinf (hr x xng/mL) : 0.88 (0.79 a 0.98) AUCo-túitimo (hr x ng/mL) : 0.88 (0.80 a 0.95) Cmax (ng/mL) 0.94 (0.85 a 1.04) La variabilidad ¡nter-individuos para todos los parámetros farmacocinéticos (PK) anteriores fue similar entre la cápsula de acuerdo con la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US2008/0293738 A1, la composición de cápsula 13, y la cápsula de acuerdo con la presente invención. Los resultados farmacocinéticos (PK) demuestran que las dos cápsulas tienen una biodisponibilidad comparable.
Ejemplo 9: La siguiente mezcla hecha del ingrediente activo del Compuesto X: 36.6 por ciento, MCC200: 40 por ciento, manitol: 10 por ciento, hidroxi-propil-celulosa: 4 por ciento, croscarmelosa de sodio: 6 por ciento, dióxido de silicio: 0.86 por ciento, estearato de magnesio: 2.57 por ciento, se comprimió en tabletas. Además del perfil de liberación lenta, los parámetros de la tableta, principalmente la fragilidad, fueron insatisfactorios.
Ejemplo 9bis: La siguiente mezcla se preparó con el ingrediente activo: 36.6 por ciento, MCC112: 42.6 por ciento, MCC200: 4.8 por ciento, PVPK30: 4.9 por ciento, Crospovidona XL: 8 por ciento, Dióxido de silicio: 1.14 por ciento, Estearato de magnesio: 2 por ciento, y se comprimió en tabletas. El perfil de liberación de la disolución fue más rápido que para el Ejemplo 8; sin embargo, las tabletas fracasaron en la prueba de fragilidad, a pesar de estar en la presencia de un aglutinante.
Ejemplo 10: Tabletas de acuerdo con la siguiente composición: Las tabletas se prepararon mediante compactación con rodillo y, y los resultados de tiempo de disolución y fragilidad fueron satisfactorios.
La tableta correspondiente que comprendía MCC101 o MCC112 en lugar de MCC105 y menos crospovidona, mostró adhesión al rodillo, y la liberación de disolución promedio más baja en regulador de acetato a un pH de 4.5 y en SGF en 10 minutos. Por consiguiente, de una manera sorprendente, en vista de los resultados de la prueba, MCC101 parece conducir a variaciones con respecto al proceso de compactación en la elaboración de la tableta de acuerdo con la presente invención.
Ejemplo 11: Se preparó una formulación similar a aquélla del Ejemplo 10, la cual comprendió el 63 por ciento de ingrediente activo y una reducción correspondiente en MCC105, y un aumento en los otros excipientes. La formulación dio resultados satisfactorios en las pruebas de fragilidad y DT, mientras que la disolución a un pH de 4.5 fue baja.
Ejemplo 12: Se preparó una formulación similar a aquélla de los Ejemplos 10 y 11, la cual comprendió el 11.3 por ciento de MCC105, y el 15 por ciento de almidón pregelatinizado, por ejemplo, Almidón 1500, en lugar de MCC105 y PVPK30. Las tabletas fracasaron en la prueba de fragilidad, y la disolución fue lenta en ambos medios, incluso cuando el tiempo de desintegración estuvo dentro de 10 minutos, mostrando de una manera sorprendente que el almidón pregelatinizado podría no ser apropiado en asociación con la forma de monohidrato del ingrediente activo.
Ejemplo 13: Una formulación similar a aquélla del Ejemplo 10, con una carga de fármaco del 55 por ciento, satisfizo tanto la prueba de fragilidad como de disolución, a pesar de que el tiempo de desintegración fue de 15 minutos.
Ejemplo 14: Corresponde a una formulación similar a aquélla del Ejemplo 13, con una carga de fármaco del 55 por ciento, en donde la Povidona K30 es reemplazada por Copovidona, por ejemplo, Kollidon VA64 Fina: 8 por ciento, y la cantidad de MCC105 se redujo de conformidad con lo anterior. La fragilidad se incrementó comparándose con el Ejemplo 13, y la velocidad de disolución bajó por un 10 por ciento, en especial en el punto del tiempo de 10 minutos. De una manera sorprendente, la velocidad de disolución fue rápida, a pesar del tiempo de desintegración de entre 16 y 18 minutos.
Ejemplo 15: La formulación tiene una carga de fármaco del 50 por ciento, Kollidon VA64 Fina: 8 por ciento, y la cantidad de los otros excipientes. Se observó adhesión sobre los rodillos del troquel durante la compactación con rodillo.
En un compendio de los Ejemplos 14 y 15, la Copovidona como excipiente no mejoró las propiedades de la formulación, contrariamente a las expectativas, en términos de fragilidad. em pío 16 Esta formulación exhibió una buena procesabilidad sin adhesiones; sin embargo, se observaron picaduras que pudieron haberse evitado mediante la adición del 0.5 por ciento de estearato de magnesio en la fase intragranular, o aumentando la fuerza de compresión.
En una alternativa, la cantidad de estearato de magnesio en la fase extragranular se incrementó por un 0.5 por ciento cuando estuvo presente el estearato de magnesio en la fase intragranular, y el proceso se interrumpió debido a los problemas de adhesión.
Ejemplo 17: Esta formulación corresponde a la formulación del Ejemplo 16, en donde la Crospovidona está presente en un total del 4 por ciento, la MCC200 está ausente de la fase extragranular, y la Copovidona está presente en una cantidad del 4 por ciento. Se observó adhesión sobre el rodillo, así como una liberación de disolución deficiente, y un tiempo de desintegración demasiado lento.
Estos datos confirman que la Copovidona podría no utilizarse en la formulación, y podría impedir tener un buen perfil de liberación. emplo 18 Estas formulaciones cumplieron con éxito con todas las pruebas llevadas a cabo, y no se presentó ningún problema durante el proceso de elaboración.
Ejemplo 20: Las cápsulas que comprenden la forma de monohidrato de monolactato del Compuesto X deben tener un perfil de liberación tan cercano como sea posible al de una de las cápsulas que comprenden el Compuesto X en la forma anhidra. La composición de la formulación también necesita permitir la ejecución de un proceso robusto. Finalmente, la formulación deberá cumplir con la norma de estabilidad.
De una manera sorprendente, se encontró que el uso de Croscarmelosa de sodio no fue adecuado, debido a que hubo una interacción entre la forma de monohidrato del Compuesto X y este excipiente a un pH de 4.5, que impide lograr un perfil de liberación satisfactorio, es decir, un perfil de liberación de aproximadamente el 75 al 80 por ciento en un medio a un pH de 4.5 durante 60 minutos. Esto no se esperaba, Se tenía que resolver la adhesión sobre los rodillos durante el proceso. Se obtuvieron cápsulas defectuosas debido al sobre-llenado de las cápsulas Tamaño 1 durante el proceso de encapsulación, de modo que se resolvió este problema mediante la reducción del peso lleno.
Se probó la hidroxi-propil-celulosa como un relleno, y la liberación de disolución fue más lenta. Se incluyó manitol hasta el 10 por ciento, y esto no tuvo ningún impacto negativo sobre la liberación de la disolución.
De una manera sorprendente, se encontró que la MCC101 conducía a un perfil de liberación más deficiente de la formulación de cápsula, y esto fue inesperado por las mismas razones que se mencionan anteriormente, es decir, que se utilizó la MCC101 en la preparación de la formulación de acuerdo con la Publicación Internacional Número WO2007/064719:

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica para su administración oral, la cual comprende: monohidrato de monolactato de 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metil-piperazin-1 -il)-1 H-bencimidazol-2-il]-1H-quinolin-2-ona en una cantidad del 40 al 65 por ciento en peso, uno o más rellenos en una cantidad del 30 al 60 por ciento en peso, un desintegrante en una cantidad del 5 al 15 por ciento en peso, un derrapante y/o un lubricante en una cantidad del 0.1 al 10 por ciento en peso, en donde las cantidades en peso se basan en el peso total de la composición.
2. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el relleno no es celulosa microcristalina 101.
3. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde uno o más rellenos se seleccionan a partir de la lista que comprende MCC102, MCC105, MCC112, MCC200, manitol, o combinaciones de los mismos.
4. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el desintegrante no es croscarmelosa de sodio.
5. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la formulación mencionada es una cápsula, y en donde un relleno es manitol.
6. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde uno o más rellenos se seleccionan a partir de la lista que comprende MCC102, MCC105, MCC200, o combinaciones de los mismos.
7. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, la cual comprende: monohidrato de monolactato de 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metil-piperaz¡n-1-il)-1H-benc¡midazol-2-il]-1H-quinol¡n-2-ona en una cantidad del 40 al 65 por ciento en peso, uno o más rellenos seleccionados a partir de celulosa microcristalina 102, 105, 112, 200, en una cantidad del 30 ál 60 por ciento en peso, desintegrante en una cantidad del 5 al 15 por ciento en peso, dióxido de silicio y/o estearato de magnesio en> una cantidad del 0.1 al 10 por ciento en peso, en donde las cantidades en peso se basan en el peso total de la composición.
8. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el desintegrante es Crospovidona XL.
9. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde el desintegrante está presente en una cantidad mayor del 4 por ciento al 8 por ciento en peso, por ejemplo del 5 por ciento al 8 por ciento en peso.
10. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde el derrapante, por ejemplo, dióxido de silicio, está en una cantidad del 0.5 al 2 por ciento en peso, y el lubricante, estearato de magnesio, está en una cantidad del 1 al 4 por ciento en peso.
11. Un proceso para la producción de una composición como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, cuyo proceso se lleva a cabo bajo condiciones sustancialmente secas, utilizando granulación, por ejemplo, mediante compactación con rodillo.
12. Un proceso para la producción de una composición como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, cuyo proceso comprende: i) Preparar una mezcla de monolactato de monohidrato de 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-bencimidazol-2-il]-1 H-quinolin-2-ona, uno o más rellenos, por ejemplo un relleno, y un relleno adicional, desintegrante, y derrapante, ii) Tamizar la mezcla del paso (i), iii) Lubricar la mezcla del paso (¡i) con un lubricante, ¡v) Procesar la mezcla del paso (iii) mediante compactación con rodillo, v) Mezclar el granulado molido del paso (iv), desintegrante, y derrapante, vi) Lubricar con un lubricante, vii) Encapsular la mezcla del paso (vi).
13. Un proceso para la producción de una composición como se reclama en las reivindicaciones 1 a 10, cuyo proceso comprende: i) Preparar una mezcla de monolactato de monohidrato de 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-bencimidazol-2-il]-1 H-quinoiin-2-ona, relleno, desintegrante, y lubricante, ii) Tamizar la mezcla, ¡ii) Agregar lubricante, iv) Procesar la mezcla del paso (iii) mediante compactación con rodillo, v) Mezclar el granulado molido a partir del paso (iv) con derrapante, relleno y desintegrante, y mezclar, vi) Lubricar con un lubricante, vii) Formar tabletas mediante compresión.
14. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o el proceso de la reivindicación 11, 12 ó 13, en donde la sal de ácido láctico de la 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metil-piperazin-1 -il)-1 H-bencimidazol-2-il]-1 H-quinolin-2-ona es la forma HA.
MX2012015091A 2010-06-30 2011-06-29 Composiciones farmaceuticas que comprenden monohidrato de lactato de 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-1h-bencimidazol- 2-il]-1h-quinolin-2-ona. MX345404B (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP10168028 2010-06-30
PCT/EP2011/060949 WO2012001074A2 (en) 2010-06-30 2011-06-29 Pharmaceutical compositions comprising 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)-1h-benzimidazol-2-yl]-1h-quinolin-2-one lactate monohydrate.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
MX2012015091A true MX2012015091A (es) 2013-02-12
MX345404B MX345404B (es) 2017-01-30

Family

ID=42751565

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2012015091A MX345404B (es) 2010-06-30 2011-06-29 Composiciones farmaceuticas que comprenden monohidrato de lactato de 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-1h-bencimidazol- 2-il]-1h-quinolin-2-ona.

Country Status (38)

Country Link
US (1) US9545402B2 (es)
EP (2) EP3446686A1 (es)
JP (1) JP6043281B2 (es)
KR (2) KR101840182B1 (es)
CN (2) CN106943355B (es)
AR (1) AR081776A1 (es)
AU (1) AU2011273519B2 (es)
BR (1) BR112012033479A8 (es)
CA (1) CA2801826C (es)
CL (1) CL2012003729A1 (es)
CO (1) CO6650354A2 (es)
CR (1) CR20120623A (es)
CU (1) CU20120177A7 (es)
DK (1) DK2588086T3 (es)
DO (1) DOP2012000324A (es)
EA (1) EA026244B1 (es)
EC (1) ECSP13012411A (es)
ES (1) ES2701161T3 (es)
GE (1) GEP20146049B (es)
GT (1) GT201200348A (es)
HU (1) HUE042355T2 (es)
IL (1) IL223799A (es)
MA (1) MA34387B1 (es)
MX (1) MX345404B (es)
MY (2) MY163369A (es)
NI (1) NI201200189A (es)
NZ (1) NZ604055A (es)
PE (1) PE20130481A1 (es)
PH (1) PH12012502519A1 (es)
PL (1) PL2588086T3 (es)
PT (1) PT2588086T (es)
SG (1) SG186182A1 (es)
TN (1) TN2012000574A1 (es)
TR (1) TR201818761T4 (es)
TW (1) TWI583384B (es)
UA (1) UA109659C2 (es)
UY (1) UY33472A (es)
WO (1) WO2012001074A2 (es)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013063003A1 (en) 2011-10-28 2013-05-02 Novartis Ag Method of treating gastrointestinal stromal tumors
EP2809312A1 (en) 2012-01-31 2014-12-10 Novartis AG Combination of a rtk inhibitor with an anti - estrogen and use thereof for the treatment of cancer
EP2872142A1 (en) 2012-07-11 2015-05-20 Novartis AG Method of treating gastrointestinal stromal tumors
US9395468B2 (en) 2012-08-27 2016-07-19 Ocular Dynamics, Llc Contact lens with a hydrophilic layer
WO2014058785A1 (en) 2012-10-10 2014-04-17 Novartis Ag Combination therapy
PL2968529T3 (pl) 2013-03-14 2021-04-19 Aimmune Therapeutics, Inc. Wytwarzanie formulacji orzeszków ziemnych do doustnego odczulania
US9492535B2 (en) 2013-03-14 2016-11-15 Aimmune Therapeutics, Inc. Peanut formulations and uses thereof
JP2017505922A (ja) 2013-11-15 2017-02-23 タンジブル サイエンス リミテッド ライアビリティ カンパニー 親水性層を有するコンタクトレンズ
US20150343075A1 (en) * 2014-06-02 2015-12-03 Aimmune Therapeutics Placebo formulations and uses thereof
CA2970010A1 (en) 2014-12-09 2016-06-16 Karen Havenstrite Medical device coating with a biocompatible layer
TWI790189B (zh) 2015-01-02 2023-01-21 美商梅拉洛伊卡公司 細菌組成物
CN107847448A (zh) * 2015-05-22 2018-03-27 诺华股份有限公司 药物组合物
KR102753602B1 (ko) 2017-11-02 2025-01-10 에이뮨 테라퓨틱스, 인코퍼레이티드 경구 면역요법 방법
WO2020132341A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Aimmune Therapeutics, Inc. Peanut oral immunotherapy dosing schedule for missed doses
CN113966229A (zh) 2019-05-10 2022-01-21 爱沐疗法公司 用于改善花生过敏患者的生活质量的方法
US10835531B1 (en) 2019-06-18 2020-11-17 Oncology Venture ApS Methods for predicting drug responsiveness in cancer patients
US20230302139A1 (en) * 2020-07-31 2023-09-28 University Of Florida Research Foundation, Incorporated Targeted rna degradation allows precision repurposing of protein-targeted small molecule medicines to rna
WO2025067365A1 (zh) * 2023-09-27 2025-04-03 南京迈诺威医药科技有限公司 含有别孕烷醇酮衍生物的药物组合物及其用途

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5009897A (en) * 1988-06-24 1991-04-23 Abbott Laboratories Pharmaceutical granules and tablets made therefrom
DK1650203T3 (da) 2000-09-11 2008-06-02 Novartis Vaccines & Diagnostic Quinolinonderivater som tyrosinkinaseinhibitorer
US7470709B2 (en) 2002-08-23 2008-12-30 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Benzimidazole quinolinones and uses thereof
US20060172006A1 (en) * 2003-10-10 2006-08-03 Vincent Lenaerts Sustained-release tramadol formulations with 24-hour clinical efficacy
GB0504203D0 (en) * 2005-03-01 2005-04-06 Novartis Ag Organic compounds
CA2609353C (en) * 2005-05-23 2015-04-28 Novartis Ag Crystalline and other forms of 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)-1h-benzimidazol-2-yl]-1h-quinolin-2-one lactic acid salts
US20070042034A1 (en) * 2005-07-22 2007-02-22 Myriad Genetics, Incorporated High drug load formulations and dosage forms
CN101316593B (zh) * 2005-11-29 2012-05-02 诺瓦提斯公司 喹啉酮类的制剂
EP2772257A1 (en) * 2005-11-29 2014-09-03 Novartis AG Formulations of quinolinones
US20100086518A1 (en) 2007-03-09 2010-04-08 Novartis Ag Treatment of melanoma
KR20150105494A (ko) 2007-11-08 2015-09-16 암비트 바이오사이언시즈 코포레이션 증식성 질환을 치료하기 위하여 ｎ－（5－ｔｅｒｔ－부틸－아이소제이졸－3－일）－ｎ′－｛4－［7－（2－몰포린－4－일－에톡시）이미다조［2,1－ｂ］［1,3］벤조티아졸－2－일］페닐｝우레아를 투여하는 방법
AR070924A1 (es) * 2008-03-19 2010-05-12 Novartis Ag Formas cristalinas y dos formas solvatadas de sales del acido lactico de 4- amino -5- fluoro-3-(5-(4-metilpiperazin-1-il ) -1h- bencimidazol-2-il) quinolin -2-(1h) - ona
EP2108365A1 (en) * 2008-04-09 2009-10-14 LEK Pharmaceuticals d.d. Single dosage pharmaceutical formulation comprising eprosartan mesylate
SG184311A1 (en) 2010-04-16 2012-11-29 Novartis Ag Combination of organic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
PT2588086T (pt) 2018-12-18
KR101840182B1 (ko) 2018-03-19
EP2588086A2 (en) 2013-05-08
KR20130091319A (ko) 2013-08-16
CN106943355B (zh) 2020-09-01
ES2701161T3 (es) 2019-02-21
IL223799A (en) 2017-04-30
CN103068373A (zh) 2013-04-24
JP6043281B2 (ja) 2016-12-14
US20130090344A1 (en) 2013-04-11
EP2588086B1 (en) 2018-09-12
CU20120177A7 (es) 2013-04-19
PH12012502519A1 (en) 2021-06-23
WO2012001074A2 (en) 2012-01-05
KR20170139170A (ko) 2017-12-18
WO2012001074A3 (en) 2012-03-22
HUE042355T2 (hu) 2019-06-28
EP3446686A1 (en) 2019-02-27
TN2012000574A1 (en) 2014-04-01
PL2588086T3 (pl) 2019-04-30
DOP2012000324A (es) 2013-02-28
MY163369A (en) 2017-09-15
ECSP13012411A (es) 2013-03-28
EA201291410A1 (ru) 2013-05-30
EA026244B1 (ru) 2017-03-31
NI201200189A (es) 2013-12-17
UA109659C2 (xx) 2015-09-25
TW201206903A (en) 2012-02-16
NZ604055A (en) 2015-02-27
MX345404B (es) 2017-01-30
CA2801826C (en) 2018-04-10
CR20120623A (es) 2013-02-11
UY33472A (es) 2012-01-31
CO6650354A2 (es) 2013-04-15
CA2801826A1 (en) 2012-01-05
MA34387B1 (fr) 2013-07-03
CN106943355A (zh) 2017-07-14
BR112012033479A2 (pt) 2016-11-29
SG186182A1 (en) 2013-01-30
MY177741A (en) 2020-09-23
GT201200348A (es) 2014-03-14
US9545402B2 (en) 2017-01-17
TR201818761T4 (tr) 2019-01-21
GEP20146049B (en) 2014-02-25
AR081776A1 (es) 2012-10-17
DK2588086T3 (en) 2019-01-07
AU2011273519A1 (en) 2013-01-31
AU2011273519B2 (en) 2014-05-15
CL2012003729A1 (es) 2013-04-12
TWI583384B (zh) 2017-05-21
BR112012033479A8 (pt) 2017-10-31
JP2013530196A (ja) 2013-07-25
PE20130481A1 (es) 2013-05-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2588086B1 (en) Pharmaceutical compositions comprising 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)-1h-benzimidazol-2-yl]-1h-quinolin-2-one lactate monohydrate.
CA2483199C (en) High drug load tablet of imatinib
EP2736487B1 (en) New (trimethoxyphenylamino)pyrimidinyl formulations
EP3177290B1 (en) Pharmaceutical compositions of edoxaban
EP2701689B1 (en) Pharmaceutical compositions of raltegravir, methods of preparation and use thereof
EP2802311B1 (en) Sublingual pharmaceutical composition containing an antihistamine agent and method for the preparation thereof
EP2839829B1 (en) Sustained release tablet containing levodropropizine and method for preparing same
WO2012139736A1 (en) Pharmaceutical composition comprising bosentan
US20240315978A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising acalabrutinib
US20050181055A1 (en) Pharmaceutical compositions of quinapril
JP2021518424A (ja) 様々な用量のレナリドミドの経口用錠剤組成物
EP3843702B1 (en) Immediate release fixed-dose combination of memantine and donepezil
EP4491175A1 (en) A solid oral composition of ruxolitinib
WO2009016577A2 (en) A pharmaceutical composition comprising atorvastatin and niacin
AU2010200509A1 (en) High drug load tablet
HK1073253B (en) High drug load tablet
EP2363120A1 (en) Combinations of dimebolin and memantine

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration