MX2012012695A - Metodos para reducir sintomas en sujetos utilizando formas de dosificacion individuales con velocidades de liberacion que disminuyen gradualmente. - Google Patents

Abstract

La presente invención se dirige a métodos para reducir síntomas asociados con una reducción abrupta en una sustancia química endógena o exógena en sujetos, los métodos comprenden los pasos que consisten en: (a) administrar al sujeto una forma de dosificación individual que comprende un agente activo, en donde la velocidad de liberación del agente activo de la forma de dosificación individual disminuye gradualmente por toda la administración; y (b) retirar la forma de dosificación individual del sujeto después de que la velocidad de liberación del agente activo está a o por debajo de un nivel umbral terminal de un síntoma.

Description

MÉTODOS PARA REDUCIR SÍNTOMAS EN SUJETOS UTILIZANDO FORMAS DE DOSIFICACIÓN INDIVIDUALES CON VELOCIDADES DE LIBERACIÓN QUE DISMINUYEN GRADUALMENTE Antecedentes de la Invención Campo de la Invención La presente invención se dirige a métodos para reducir síntomas asociados con una reducción abrupta en una sustancia química endógena o exógena en sujetos, los métodos comprenden los pasos que consisten en: (a) administrar a los sujetos una forma de dosificación individual que comprende un agente activo, en donde la velocidad de liberación del agente activo de la forma de dosificación individual disminuye gradualmente por toda la administración; y (b) retirar la forma de dosificación individual de los sujetos después de que la velocidad de liberación del agente activo está a o por debajo de un nivel umbral, terminal de un síntoma.

Técnica Anterior La administración continua de un agente activo involucra frecuentemente ya sea un régimen de "dosificación constante" o un régimen de "dosificación descendente". Un régimen de "dosificación constante" requiere la administración de una cantidad invariable de un agente activo en intervalos de tiempo regulares, por ejemplo, en una dosificación diaria. Por ejemplo, la terapia de reemplazo hormonal requiere frecuentemente administrar una dosificación diaria, constante de un estrógeno, restaurando de ese modo las hormonas estrogénicas a sus niveles endógenos normales (véase las Patentes de los Estados Unidos Nos. 5,210,081; 5,547,948; el documento RE36,247; y véase también physician's leaflet for ESTRING1 (anillo vaginal de estradiol ringi, Pfizer, Inc., Nueva York, NY, Agosto de 2008) . La terapia de reemplazo hormonal para tratar la menopausia se puede administrar durante un período de varios meses a varios años .

Alternativamente, para algunas condiciones, se utiliza un régimen descendente. Un régimen de "dosificación descendente" requiere administrar un agente activo en una cantidad que disminuye a través del tiempo de una manera gradual o escalonada. Por ejemplo, la terapia de reemplazo de nicotina es un régimen de dosificación descendente indicado para reducir los síntomas de abstinencia, que incluyen antojos de nicotina, asociados con dejar de fumar. Por ejemplo, NICODERM CQ"* {véase las Patente de los Estados Unidos NOS. 5,004,610; 5,342,623; 5,344,656; 5,364,630; 5,462,745; 5,508,038; 5,633,008 y 6,165,497, GlaxoSmithKline, Reino Unido) administra una dosificación una vez al día de nicotina durante un período de 10 semanas en una serie decreciente de niveles de dosificación.

Durante las primeras seis semanas del régimen, 21 mg de nicotina se administran al día, seguido por dos semanas de administración de 14 mg de nicotina al día y terminando con la administración de 7 mg de nicotina al día durante las dos semanas finales del régimen. Estas dosis de nicotina no son suficientes para elevar el nivel circulante sistémico de nicotina a aquel logrado mientras fumaban productos de tabaco, pero son suficientes para aliviar los síntomas asociados con la abstinencia de nicotina y esto ayuda a los sujetos en el cese del uso del tabaco.

Los regímenes de dosificación descendente también se pueden administrar a sujetos necesitados de la terapia de reemplazo hormonal. Por ejemplo, véase la Publicación de Solicitud de los Estados unidos No. 2003/0216366 AI. Los regímenes de dosificación descendente también se administran frecuentemente a sujetos que descontinúan el uso de un barbitúrico, un antagonista de receptores beta-adrenérgicos o un opiáceo. Por ejemplo, los síntomas de abstinencia asociados con la adicción a la heroína pueden ser reducidos en gran medida por medio de la administración de múltiples formas de dosificación de un opioide de acción prolongada tal como la metadona ( véase la etiqueta para METHADOSE" , Mallinckrodt, Inc., Hazelwood, MO, Febrero de 2008) . Estos regímenes duran de manera usual aproximadamente de tres a siete días, o más, tiempo durante el cual la cantidad de metadona en cada dosificación se disminuye de una manera descendente para aliviar los síntomas asociados con la abstinencia de heroína. Sin embargo, con tanto los regímenes de dosificación constante como los regímenes descendentes, hay uno o más períodos en los cuales existe una reducción abrupta en la cantidad de agente activo administrado. En el caso de un régimen constante, la reducción abrupta en el agente activo ocurre cuando termina el período de tratamiento. En el caso del régimen descendente, la reducción abrupta en el agente activo ocurre en cualquier momento que exista un "descenso" a la siguiente dosificación más baja, así como también cuando termina el tratamiento. La reducción abrupta de un régimen de dosificación regular de una sustancia puede dar por resultado el desarrollo de síntomas de abstinencia en un sujeto, y potencialmente, en una condición adversa de salud. De esta manera, existe la necesidad de una forma de dosificación individual que contenga un agente activo, y métodos para administrar un agente activo en donde la velocidad de liberación del agente activo se disminuya gradualmente durante la administración para evitar estos problemas .

Breve Sumario de la Invención La presente invención se dirige a un método para reducir un síntoma asociado con una reducción abrupta en una sustancia química endógena o exógena en un sujeto, el método comprende los pasos que consisten en: (a) administrar al sujeto una forma de dosificación individual que comprende un agente activo, en donde la velocidad de liberación del agente activo de la forma de dosificación individual disminuye gradualmente por toda la administración; y (b) retirar la forma de dosificación individual del sujeto después de que la velocidad de liberación del agente activo está a o por debajo de un nivel umbral, terminal de un síntoma.

En algunas modalidades, la forma de dosificación individual se administra por la ruta vaginal, subcutánea, intramuscular, transdérmica o bucal. En algunas modalidades, la forma de dosificación individual se administra al sujeto durante aproximadamente una semana a aproximadamente un año. En algunas modalidades, la forma de dosificación individual se administra al sujeto durante aproximadamente por lo menos tres días .

En algunas modalidades, el síntoma está asociado con la menopausia. En algunas modalidades, el agente activo es una hormona. En algunas modalidades, la hormona se selecciona del grupo que consiste de un compuesto estrogénico, un compuesto progestínico, un compuesto androgénico, un corticosteroide y combinaciones de los mismos .

En algunas modalidades, el síntoma está asociado con la abstinencia debido al cese en la administración de una sustancia química endógena o exógena al sujeto. En algunas modalidades, el agente activo se selecciona del grupo que consiste de un estimulante, beta-bloqueador, opioide, antagonista opioide, benzodiazepina, barbitúrico y un inhibidor selectivo de la reabsorción de serotonina (SSRI, por sus siglas en inglés) .

En algunas modalidades, el síntoma está asociado con una adicción a una sustancia química exógena. En algunas modalidades, el agente activo se selecciona del grupo que consiste de nicotina, cafeína y metadona.

En algunas modalidades, la forma de dosificación individual se selecciona del grupo que consiste de un anillo intravaginal , una forma de dosificación intrauterina y un pesario vaginal. En algunas modalidades, la forma de dosificación individual es un anillo intravaginal. En algunas modalidades, la forma de dosificación individual es un implante. En algunas modalidades, la forma de dosificación individual se selecciona del grupo que consiste en un parche adhesivo transdérmico, forma de dosificación de depósito transdérmico, forma de dosificación de matriz transdérmica, forma de dosificación de parche transdérmico no oclusivo, tableta bioadhesiva, emplasto bioadhesivo y forma de dosificación de parche bucal .

En algunas modalidades, la velocidad de liberación del agente activo disminuye gradualmente de forma lineal por toda la administración. En algunas modalidades, la velocidad de liberación del agente activo disminuye gradualmente de manera bifásica por toda la administración. En algunas modalidades, la velocidad de liberación disminuye gradualmente de manera exponencial en primer orden por toda la administración.

En algunas modalidades, el agente activo se libera pasivamente de la forma de dosificación individual. En algunas modalidades, el agente activo se libera activamente de la forma de dosificación individual.

La presente invención también se dirige a un paquete terapéutico que comprende: (a) una forma de dosificación individual de la presente invención; y (b) una etiqueta que comprende instrucciones para el uso de la forma de dosificación individual para reducir un síntoma asociado con la reducción abrupta en una sustancia química endógena o exógena en un sujeto, en donde las instrucciones describen el método para reducir un síntoma en un sujeto con cualquiera de las formas de dosificación individuales de la presente invención.

Breve Descripción de los Dibujos La FIGURA 1 es una descripción gráfica de la velocidad de liberación de un agente activo desde una forma de dosificación individual de la presente invención. La velocidad de liberación inicial del agente activo, 101, puede ser por encima de un nivel umbral de un síntoma, 104. Una vez que la velocidad de liberación del agente activo alcanza el nivel umbral de un síntoma, la velocidad de liberación disminuye gradualmente por toda la administración, 102. Después de que la velocidad de liberación del agente activo está a o por debajo de un nivel umbral, terminal de un síntoma, 105, la forma de dosificación individual puede ser retirada del sujeto, 103.

Descripción Detallada de la Invención La presente invención se dirige a métodos para reducir síntomas asociados con una reducción abrupta en una sustancia química endógena o exógena en un sujeto, el método comprende los pasos que consisten en: (a) administrar al sujeto una forma de dosificación individual que comprende un agente activo, en donde la velocidad de liberación del agente activo de la forma de dosificación individual disminuye ' gradualmente por toda la administración; y (b) retirar la forma de dosificación individual del sujeto después de que la velocidad de liberación del agente activo está a o por debajo de un nivel umbral, terminal de un síntoma.

Como se utiliza en este documento, "síntoma" se refiere a efectos adversos o indeseados que están asociados con una reducción abrupta en una sustancia química endógena o exógena en un sujeto, un síntoma puede ser un efecto fisiológico o psicológico indeseado que es causado por una condición, trastorno o enfermedad. Como se utiliza en este documento, "reducir un síntoma" puede comprender prevenir el síntoma, inhibir el síntoma, disminuir el síntoma, aliviar el síntoma, estabilizar el síntoma (es decir no empeorarlo) , retardar el comienzo del síntoma, disminuir la velocidad del progreso del síntoma, reducir la probabilidad de aparición del síntoma o eliminar el síntoma.

Como se utiliza en este documento, "reducción abrupta" se refiere a un descenso en la concentración sistémica de una sustancia química endógena o exógena en un sujeto durante un período de tiempo. Las velocidades de reducción de una sustancia química endógena o exógena son específicas para esa sustancia química y también pueden ser dependientes del sujeto. Como se utiliza en este documento, un descenso en la concentración sistémica de la sustancia química endógena o exógena es "abrupto" si la velocidad de reducción da por resultado la aparición de un síntoma adverso o indeseado en el sujeto. A manera de ejemplo, en algunas modalidades, una reducción abrupta puede ser de aproximadamente 50% a aproximadamente 100% de reducción en la concentración sistémica de una sustancia química endógena o exógena en el sujeto durante un período de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas . En algunas modalidades, una reducción abrupta puede ser de aproximadamente 50% a aproximadamente 100% de reducción en la concentración sistémica de una sustancia química endógena o exógena en un sujeto durante uh período de aproximadamente 1 día a aproximadamente 7 días. En algunas modalidades, una reducción abrupta puede ser de aproximadamente 50% a aproximadamente 100% de reducción en la concentración sistémica de una sustancia química endógena o exógena en un sujeto durante un período de aproximadamente 1 semana a aproximadamente 4 semanas. En algunas modalidades, una reducción abrupta puede ser de aproximadamente 75% a aproximadamente 100% de reducción en la concentración sistémica de una sustancia química endógena o exógena en un sujeto durante un período de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas. En algunas modalidades, una reducción abrupta puede ser de aproximadamente 75% a aproximadamente 100% de reducción en la concentración sistémica de una sustancia química endógena o exógena en un sujeto durante un período de aproximadamente 1 día a aproximadamente 7 días. En algunas modalidades, una reducción abrupta puede ser de aproximadamente 75% a aproximadamente 100% de reducción en la concentración sistémica de una sustancia química endógena o exógena en un sujeto durante un período de aproximadamente 1 semana a aproximadamente 4 semanas . En algunas modalidades, una reducción abrupta puede ser de aproximadamente 25% a aproximadamente 75% de reducción en la concentración sistémica de una sustancia química endógena o exógena en un sujeto durante un período de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas. En algunas modalidades, una reducción abrupta puede ser de aproximadamente 25% a aproximadamente 75% de reducción en la concentración sistémica de una sustancia química endógena o exógena en un sujeto durante un período de aproximadamente 1 día a aproximadamente 7 días. En algunas modalidades, una reducción abrupta puede ser de aproximadamente 25% a aproximadamente 75% de reducción en la concentración sistémica de una sustancia química endógena o exógena en un sujeto durante un período de aproximadamente 1 semana a aproximadamente 4 semanas. En algunas modalidades, una reducción abrupta puede ser de aproximadamente 25% a aproximadamente 50% de reducción en la concentración sistémica de una sustancia química endógena o exógena en un sujeto durante un período de aproximadamente .1 hora a aproximadamente 24 horas. En algunas modalidades, una reducción abrupta puede ser de aproximadamente 25% a aproximadamente 50% de reducción en la concentración sistémica de una sustancia química endógena o exógena en un sujeto durante un período de aproximadamente 1 día a aproximadamente 7 días . En algunas modalidades, una reducción abrupta puede ser de aproximadamente 25% a aproximadamente 50% de reducción en la concentración sistémica de una sustancia química endógena o exógena en un sujeto durante un período de aproximadamente 1 semana a aproximadamente 4 semanas. En algunas modalidades, una reducción abrupta puede ser de aproximadamente 10% a aproximadamente 25% de reducción en la concentración sistémica de una sustancia química endógena o exógena en un sujeto durante un período de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas. En algunas modalidades, una reducción abrupta puede ser de aproximadamente 10% a aproximadamente 25% de reducción en la concentración sistémica de una sustancia química endógena o exógena en un sujeto durante un período de aproximadamente 1 día a aproximadamente 7 días. En algunas modalidades, una reducción abrupta puede ser de aproximadamente 10% a aproximadamente 25% de reducción en la concentración sistémica de una sustancia química endógena o exógena en un sujeto durante un período de aproximadamente 1 semana a aproximadamente 4 semanas. En algunas modalidades, una reducción abrupta puede ser de aproximadamente 1% a aproximadamente 10% de reducción en la concentración sistémica de una sustancia química endógena o exógena en un sujeto durante un período de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas. En algunas modalidades, una reducción abrupta puede ser de aproximadamente 1% a aproximadamente 10% de reducción en la concentración sistémica de una sustancia química endógena o exógena en un sujeto durante un período de aproximadamente 1 día a aproximadamente 7 días. En algunas modalidades, una reducción abrupta puede ser de aproximadamente 1% a aproximadamente 10% de reducción en la concentración sistémica de una sustancia química endógena o exógena en un sujeto durante un período de aproximadamente 1 semana a aproximadamente 4 semanas. En algunas modalidades, una reducción abrupta puede ser de aproximadamente 1% a aproximadamente 25% de reducción en la concentración sistémica de una sustancia química endógena o exógena en un sujeto durante un período de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas. En algunas modalidades, una reducción abrupta puede ser de aproximadamente 1% a aproximadamente 25% de reducción en la concentración sistémica de una sustancia química endógena o exógena en un sujeto durante un período de aproximadamente 1 día a aproximadamente 7 días. En algunas modalidades, una reducción abrupta puede ser de aproximadamente 1% a aproximadamente 25% de reducción en la concentración sistémica de una sustancia química endógena o exogena en un sujeto durante un período de aproximadamente 1 semana a aproximadamente 4 semanas. En algunas modalidades, una reducción abrupta puede ser de aproximadamente 5% a aproximadamente 10% de reducción en la concentración sistémica de una sustancia química endógena o exógena en un sujeto durante un período de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas. En algunas modalidades, una reducción abrupta puede ser de aproximadamente 5% a aproximadamente 10% de reducción en la concentración sistémica de una sustancia química endógena o exógena en un sujeto durante un período de aproximadamente 1 día a aproximadamente 7 días. En algunas modalidades, la reducción abrupta da por resultado la aparición de un síntoma .

Como se utiliza en este documento, "sustancia química endógena" se refiere a una sustancia química que está presente naturalmente en el sujeto o es producida naturalmente in vivo por el sujeto. Los ejemplos de sustancias químicas endógenas pueden incluir hormonas tales como estrógenos, progestinas, andrógenos, glucocorticoides o corticosteroides . De esta manera, en algunas modalidades, el síntoma está asociado con una reducción rápida de hormonas, como se experimenta en la menopausia, o con el período de cese natural o inducido de función de los ovarios. Los síntomas asociados con la menopausia también pueden estar relacionados con la peri-menopausia, pos-menopausia o mujeres con ooforectomía o mujeres cuya producción endógena de hormonas sexuales ha sido suprimida por una composición química farmacéutica, por ejemplo un agonista de GnRH tal como acetato de leuprolida vendido bajo el nombre comercial LUPRON"11 (TAP Pharmaceutical Products, Inc., Lake Forest, IL) o acetato de goserelina, vendido bajo el nombre comercial ZOLADEX"11 (AstraZeneca, Wilmington, DE) .

Pueden ocurrir varios síntomas asociados con la menopausia. En algunas modalidades, el síntoma asociado con la menopausia incluye la aparición de accesos repentinos de calor. El síntoma asociado con la menopausia también puede incluir, pero no está limitado a, sudoraciones nocturnas, cambios emocionales (cambios bruscos de ánimo y cambios en el interés sexual) , alteraciones del sueño (insomnio) , falla prematura de los ovarios, cese natural o inducido de la función de los ovarios o combinaciones de los mismos. De esta manera en algunas modalidades, la presente invención se refiere a métodos para reducir síntomas asociados con la menopausia, por ejemplo, accesos repentinos de calor, el método comprende administrar a un sujeto una forma de dosificación individual que comprende estrógeno, por ejemplo, etinil-estradiol , en donde la velocidad de liberación del agente activo de la forma de dosificación individual disminuye gradualmente por toda la administración y retirar la forma de dosificación individual del sujeto después de que la velocidad de liberación del agente activo está en o por debajo de un nivel umbral, terminal de un síntoma, es decir, un nivel por el cual ya no ocurrirían los accesos repentinos de calor.

En algunas modalidades, el síntoma es debido a la reducción abrupta en el nivel sistémico de una sustancia química endógena, por ejemplo, testosterona, que resulta de la castración en un sujeto masculino.

En algunas modalidades, el síntoma está asociado con la abstinencia debido a un cese en la administración de una sustancia química exógena al sujeto. Como se utiliza en este documento, "sustancia química exógena" se refiere a una sustancia química que no se encuentra naturalmente en el sujeto o que no es producida naturalmente in vivo por el sujeto, por ejemplo, una sustancia química exógena puede incluir cualquier fármaco, hormona, agente químico o terapéutico administrado a un sujeto. Los síntomas pueden estar asociados con una adicción física y/o adicción psicológica a la sustancia química exógena. En algunas modalidades, el síntoma está asociado con el cese de la administración de la sustancia química exogena tal como, por ejemplo, síntomas de abstinencia asociados con el cese abrupto en la administración de un opiáceo, estimulante u otra sustancia química. En algunas modalidades, el síntoma puede estar asociado con la adicción física o psicológica a un estimulante, un opiáceo, una benzodiazepina, un barbitúrico o un inhibidor selectivo de la reabsorción de serotonina (SSRI) . En algunas modalidades, el síntoma es una reacción adversa en un sujeto asociada con el cese de la administración regular de una sustancia química exogena al cual el sujeto ha desarrollado una tolerancia. En algunas modalidades, la sustancia química exogena puede ser administrada por, o bajo la dirección de, un médico. En algunas modalidades, la sustancia química exogena es una sustancia química adictiva. Alternativamente, la sustancia química exogena puede ser una sustancia química no adictiva. Por ejemplo, la administración de una sustancia química exogena . tal como un beta-bloqueador o corticosteroide puede no inducir una adicción a un beta-bloqueador o corticosteroide, sin embargo, los síntomas de abstinencia pueden resultar una vez que la administración de la sustancia química exógena es cesada.

En algunas modalidades, el síntoma está asociado con el cese de la administración de una sustancia química exógena, en donde la sustancia química exógena es un estimulante. Los síntomas asociados con la reducción abrupta en los niveles de estimulante en un sujeto pueden variar, son conocidos en el campo y pueden incluir, por ejemplo, depresión, irritabilidad, fatiga, somnolencia, insomnio, cefalalgia, pérdida de apetito, náusea, vómito, dolor muscular, rigidez y combinaciones de los mismos.

En algunas modalidades, el síntoma está asociado con el cese de la administración de una sustancia química exógena, en donde la sustancia química exógena es un beta-bloqueador. Los síntomas asociados con la reducción abrupta en los niveles de beta-bloqueadores en un sujeto pueden variar, son conocidos en el campo y pueden incluir, por ejemplo, infarto de miocardio, arritmia ventricular y combinaciones de los mismos .

En algunas modalidades, el síntoma está asociado con el cese de la administración de una sustancia química exógena, en donde la sustancia química exógena es un opioide . Los síntomas asociados con la reducción abrupta en los niveles de opioides en un sujeto pueden variar, son conocidos en el campo y pueden incluir, por ejemplo, disforia grave, ansiedad, lagrimeo, escurrimiento nasal, fiebres, dolor gastrointestinal, náusea, insomnio, sudoración, piel de gallina, calambres, dolores profundos y combinaciones de los mismos.

En algunas modalidades, el síntoma está asociado con el cese de la administración de una sustancia química exógena, en donde la sustancia química exógena es un barbitúrico. Los síntomas asociados con la reducción abrupta en los niveles de barbitúricos en un sujeto pueden variar, son conocidos en el campo y pueden incluir, por ejemplo, ansiedad, irritabilidad, frecuencia cardíaca y/o respiratoria elevada, dolor muscular, náusea, temblores, alucinaciones, confusión, convulsiones y combinaciones de los mismos.

En algunas modalidades, el síntoma está asociado con el cese de la administración de una sustancia química exógena, en donde la sustancia química exógena es una benzodiazepina. Los síntomas asociados con la reducción abrupta en los niveles de benzodiazepina en un sujeto pueden variar, son conocidos en el campo y pueden incluir, por ejemplo, ansiedad, insomnio, depresión, comportamiento agresivo, náusea, dolor gastrointestinal, visión borrosa, mareo, zumbido en los oídos, cefalalgias, dolor muscular, dolor de pecho, libido disminuido, alucinaciones, frecuencia cardíaca irregular y combinaciones de los mismos. En algunas modalidades, el síntoma está asociado con el cese de la administración de una sustancia química exógena, en donde la sustancia química exógena es un inhibidor selectivo de la reabsorción de serotonina (SSRI) .

Los síntomas asociados con la reducción abrupta en los niveles de SSRI en un sujeto pueden variar, son conocidos en el campo y pueden incluir, por ejemplo, apatía, náusea, somnolencia, cefalalgia, rechinamiento de dientes, mareo, fatiga, retención urinaria, depresión, ideación suicida, fotosensibilidad y combinaciones de los mismos.

Como se utiliza en este documento, "administrar" o "administración" se refiere al proceso de transferir una cantidad de un agente activo desde una forma de dosificación individual a un sujeto. En algunas modalidades, administrar significa liberar una cantidad de agente activo desde una forma de dosificación individual a un sujeto.

Varios modos de administración se pueden utilizar. en la presente invención. Por ejemplo, las formas de dosificación individuales administradas por medio de los métodos de la presente invención se pueden administrar por la ruta intravaginal , subcutánea, intramuscular, transdérmica o bucal. En algunas modalidades, una forma de dosificación individual para el uso con la presente invención es una forma de dosificación individual intravaginal, transdérmica, bucal, subcutánea o intramuscular monolítica. En algunas modalidades, una forma de dosificación individual para el uso con la presente invención es una forma de dosificación individual intravaginal , transdérmica, bucal, subcutánea o intramuscular multi-laminar. En algunas modalidades, una forma de dosificación individual para el uso con la presente invención es una forma de dosificación individual intravaginal, transdérmica, bucal, subcutánea o intramuscular compleja. Como se utiliza en este documento, "complejo" se define como un articulo que se sintetiza y deriva su composición y función de más de un material o compuesto .

"Por la ruta vaginal" se refiere a la administración de un agente activo a través de la mucosa o tejido vaginal, uterino o cervical. Los ejemplos no limitantes de formas de dosificación individuales, intravaginales, adecuadas para el uso con los métodos de la presente invención incluyen un anillo intravaginal, una forma de dosificación intra-uterina, un pesario vaginal y una tableta vaginal .

"Por la ruta transdérmica" se refiere a la administración de un agente activo a través de una membrana dérmica. "Por la ruta bucal" se refiere a la administración de un agente activo a través de la mucosa o tejido de la boca. En algunas modalidades de la presente invención, el agente activo se administra por vía de una forma de dosificación unitaria transdérmica o bucal. La forma de dosificación transdérmica o bucal puede ser oclusiva o no oclusiva. Los ejemplos no limitantes de formas de dosificación individuales, transdérmicas o bucales, adecuadas para el uso con la presente invención incluyen un parche, parche adhesivo, forma de dosificación de depósito, forma de dosificación de matriz, parche multi-laminar, parche no oclusivo, tableta bioadhesiva y emplasto bioadhesivo. Las formas de dosificación individuales, transdérmicas y bucales para el uso con los métodos de la presente invención pueden comprender además una capa de bio-adhesivo que es útil para adherir la forma de dosificación individual a la dermis o mucosa de un sujeto.

"Por la ruta subcutánea" se refiere a la administración de un agente activo a tejidos o vasos sanguíneos inmediatamente debajo de la piel. "Por la ruta intramuscular" se refiere a la administración de un agente activo a través de la absorción directa por tejidos musculares que rodean una forma de dosificación individual, subcutánea sin pasar a través de una membrana mucosa o dérmica. Los ejemplos no limitantes de formas de dosificación individuales, subcutáneas o intramusculares, adecuadas para el uso con los métodos de la presente invención incluyen formas de dosificación implantables .

Como se utiliza en este documento, un "sujeto" se refiere a un humano o un animal no humano, al cual se administra una forma de dosificación individual de, o para el uso con, la presente invención. En algunas modalidades, el sujeto es un animal domesticado, un animal de rebaño o un animal en cautiverio, por ejemplo, presente en un zoológico. En algunas modalidades, el sujeto es una mujer. En algunas modalidades, el sujeto es un hombre.

Como se utiliza en este documento, el término "forma de dosificación individual" se refiere a no más de una forma de dosificación unitaria que se administra a un sujeto para reducir el síntoma asociado con una reducción abrupta en una sustancia química endógena o exógena en un sujeto. "Unitario" se refiere a una forma de dosificación que consiste de una parte o unidad. De esta manera, una "forma de dosificación individual" se administra a un sujeto en su totalidad. En algunas modalidades, una dosificación individual también es retirada de un sujeto en su totalidad excepto por la sustancia química endógena o exógena liberada de la forma de dosificación individual. En algunas modalidades, la forma de dosificación individual no cambia en cuanto al tamaño o forma durante la administración.

Un "agente activo" se refiere a una sustancia química endógena o exógena que tiene un efecto fisiológico o psicológico sobre un sujeto. En algunas modalidades, el agente, activo puede ser el mismo que la sustancia química endógena o exógena la cual se reduce abruptamente en el sujeto. En algunas modalidades, el agente activo puede ser diferente de la sustancia química endógena o exógena la cual se reduce abruptamente en el sujeto. Los agentes activos incluyen, pero no están limitados a, hormonas, estimulantes, beta-bloqueadores , opioides u opiáceos, antagonistas de opioides, benzodiazepinas , barbitúricos e inhibidores selectivos de la reabsorción de serotonina (SSRls) .

Los ejemplos no limitantes de una "hormona" incluyen un compuesto estrogénico, compuesto progestínico, compuesto androgénico, corticosteroide y combinaciones de los mismos.

Un "compuesto estrogénico" o "estrógeno" se refiere a cualquiera de varios compuestos naturales o sintéticos que estimulan el desarrollo de características sexuales, secundarias, femeninas y promueven el crecimiento y mantenimiento del sistema reproductivo femenino; o cualquier otro compuesto que imite el efecto fisiológico de los estrógenos naturales, ya sea de estructura esteroidal o no. Los compuestos estrogénicos adecuados para el uso con la presente invención incluyen, pero no están limitados a, 17a-estradiol, ??ß-estradiol, benzoato de estradiol, valerato de estradiol, cipionato de estradiol, heptanoato de estradiol, decanoato de estradiol, acetato de estradiol, diacetato de estradiol, l7a-etinilestradiol , 3 -acetato de 5 etinilestradiol , 3 -benzoato de etinilestradiol , estriol, succinato de estriol, poliestrolfosfato, estrona, acetato de estrona, sulfato de estrona, dietilestilbestrol, piperazina-sulfato de estrona, quinestrol, mestranol, estrógenos conjugados, equilina, delta-8 , 9 -deshidro-estrona, un éster de sulfato de equilina, un éster de sulfato de delta-8 , 9-deshidro-estrona y combinaciones de los mismos .

Varios estrógenos conjugados también se pueden administrar desde una forma de dosificación individual de, o para el uso con, la presente invención. Como se utiliza en este documento, el término "conjugado" se refiere al éster de sulfato, éster glucurónido o ésteres de sulfato-glucurónidos mezclados, de un estrógeno. Los estrógenos también incluyen formas de sal farmacéuticamente adecuadas de un compuesto estrogénico. En algunas modalidades, la sal es una sal de sodio, potasio o 2-amino-2- (hidroximetil) -1 , 3-propanodiol (Tris).

Los estrógenos conjugados adecuados para el uso con la presente invención incluyen, pero no están limitados a, sulfato sódico de estrona, sulfato sódico de equilina, sulfato sódico de 17a-dihidroequilina, sulfato sódico de 17p-dihidroequilina, sulfato sódico de 17a-estradiol, sulfato sódico de 17P-estradiol , sulfato sódico de equilenina, sulfato sódico de 17a-dihidroequilenina, j sulfato sódico de 17p-dihidroequilenina o combinaciones de los mismos. En algunas modalidades, la composición de la presente invención comprende un estrógeno conjugado tal como, pero no limitado a, sulfato sódico de estrona, sulfato sódico de equilina, sulfato sódico de 17a-dihidroequilina, sulfato sódico de 17P-dihidroequilina, sulfato sódico, de 17cc-estradiol, sulfato sódico de 17ß-estradiol, sulfato sódico de equilenina, sulfato sódico de 17cc-dihidroequilenina, sulfato sódico de 17ß-dihidroequilenina, sulfato de ?8 , 9-deshidroestrona y combinaciones de los mismos.

Los ejemplos no limitantes de compuestos progestínicos adecuados para el uso con la presente invención incluyen acetoxipregnenolona, alilestrenol, acetato de anagestona, acetato de clormadinona, ciproterona, acetato de ciproterona, desogestrel, dihidrogesterona, dimetisterona, 17a-etiniltestosterona, diacetato de etinodiol, acetato de flurogestona, gestadeno, hidroxiprogesterona, acetato de hidroxiprogesterona, caproato de hidroxiprogesterona, hidroximetilprogesterona, acetato de hidroximetilprogesterona, 3 -cetodesogestrel , levonorgestrel, linestrenol, medrogestona, acetato de medroxiprogesterona, megestrol, acetato de megestrol, acetato de melengestrol , noretindrona, acetato de noretindrona, noretisterona, acetato de noretisterona, noretinodrel , norgestimato, norgestrel, norgestrienona, normetisterona, progesterona, trimegestona, norelgestromina, y combinaciones de los mismos.

Un "compuesto androgénico" o "andrógeno" se refiere a cualquiera de varios compuestos naturales o sintéticos que estimulan el desarrollo de las características sexuales, secundarias, masculinas. Los ejemplos no limitantes de compuestos androgénicos para el uso con la presente invención incluyen los andrógenos de origen natural y derivados de los mismos, y los siguientes: androsterona, acetato de androsterona, propionato de androsterona, benzoato de androsterona, androstenodiol , 3-acetato de androstenodiol, 17 -acetato de androstenodiol, 3 , 17-diacetato de androstenodiol, 17-benzoato de androstenodiol, 3-acetato-17-benzoato de androstenodiol, androstenodiona, deshidroepiandrosterona, sulfato sódico de deshidroepiandrosterona, 4-dihidrotestosterona de ádrenosterona, 5cc-dihidrotestosterona, drornostañolona, propionato de dromostanolona, metandrostenolona, testolactona, bolasterona, pregnenolona, etilestrenol, fenpropionato de nandrolona, decanoato de nandrolona, furilpropionato de nandrolona, ciclohexanopropionato de nandrolona, benzoato de nandrolona, ciclohexanocarboxilato de nandrolona, oxandrolona, etilestrenol, danazol, estanozolol, testosterona, enantato de testosterona, propionato de testosterona, cipionato de testosterona, fenilacetato de testosterona, acetato de testosterona, isobutirato de testosterona, buciclato de testosterona, heptanoato de testosterona, decanoato de testosterona, undecanoato de testosterona, caprato de testosterona e isocaprato de testosterona, enantato de 4-dihidrotestosterona, propionato de 4-dihidrotestosterona, cipionato de 4-dihidrotestosterona, fenil-acetato de 4-dihidrotestosterona, acetato de 4-dihidrotestosterona, isobutirato de 4-dihidrotestosterona, buciclato de 4-dihidrotestosterona, heptanoato de 4-dihidrotestosterona, decanoato de 4-dihidrotestosterona, undecanoato de 4-dihidrotestosterona, caprato de 4-dihidrotestosterona, isocaprato de 4-dihidrotestosterona, noretandrolona de metilo, esterolona, testolactona, oximetolona, fluoximesterona, y combinaciones de los mismos.

Un "corticosteroide" se refiere a cualquiera de varios esteroides de la corteza adrenal . Los ejemplos no limitantes de corticosteroides para el uso con la presente invención incluyen cortisona, hidrocortisona, prednisona, acetato de metilprednisolona, dipropionato de betametasona, actinida de fluocinolona, valerato de betametasona, actinida de triamcinolona, propionato de clobetasol, desoximetasona, diacetato de diflorasona, amcinonida, flurandrenolida, valerato de hidrocortisona, butirato de hidrocortisona, desonida, y combinaciones de los mismos.

Un "estimulante" se refiere a cualquier sustancia que causa un incremento en la actividad en varias partes del sistema nervioso, o incrementa directamente la actividad muscular. Los ejemplos no limitantes de estimulantes para el uso con la presente invención incluyen nicotina, cafeína, teofilina, teobromina, anfetamina, metanfetamina, dextroanfetamina, fendimetrazina, benzfetamina, metilen-dioximetanfetamina, fenciclidina, pemolina, dietilpropion, 3 , 4-metilen-dioxianfetamina, atomoxetina, metilfenidato, dexmetilfenidato, 1-anfetamina, y combinaciones de los mismos.

Un "agente bloqueador beta-adrenérgico" o "beta-bloqueador" se refiere a un fármaco que se opone a los efectos excitativos de la norepinefriña liberada de las terminaciones nerviosas simpáticas en los beta-receptores. Los beta-bloqueadores pueden disminuir la frecuencia cardíaca, pueden reducir la presión sanguínea y pueden reducir la ansiedad. Los beta-bloqueadores se utilizan típicamente en el tratamiento de la angina, arritmias cardíacas, presión sanguínea alta (es decir, hipertensión) , prolapso de la válvula mitral, migraña y otras condiciones. Los ejemplos no limitantes de beta-bloqueadores para el uso con la presente invención incluyen acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, carteolol, esmolol, labetalol, metoprolol, nadolol, penbutolol, pindolol, propranolol, sotalol, timolol, y combinaciones de los mismos.

"Opioide", "opiáceo" o "agonista opioide" se refieren a cualquier agente que se enlaza a receptores opioides, los cuales se encuentran principalmente en el sistema nervioso central. Los ejemplos no limitantes de opioides para el uso con la presente invención incluyen metadona, morfina, codeína, tebaína, diamorfina oxicodona, hidrocodona, dihidrocodeína, hidromorfona, oximorfona, nicomorfina, clorhidrato de acetato de levometadilo, petidina, fentanilo, alfentanilo, sufentanilo, remifentanilo, cetobemidona, carfentanilo, propoxifeno, dextropropoxifeno, dextromoramida, bezitramida, piritramida, pentazocina, fenazocina, buprenorfina, butorfanol, nalbufina, dezocina, etorfina, tilidina, tramadol, loperamida, difenoxilato, y combinaciones de los mismos. "Antagonista de opioide" se refiere a un agente que se enlaza a receptores opioides pero que no activa los receptores opioides. Los ejemplos no limitantes de un antagonista de opioide para el uso con la presente invención incluyen naloxona, naltrexona, nalmefeno y combinaciones de los mismos .

Una "benzodiazepina" se refiere a ansioliticos que actúan sobre el sistema nervioso central. Los ejemplos no limitantes de benzodiazepinas para el uso con la presente invención incluyen diazepam, lorazepam, prazepam, bromazepam, clonazepam, flurazepam, oxazepam, triazolam, temazepam, midazolam, medazepam, clordiazepóxido, alprazolam, estazolam, quazepam, clorazepato, y combinaciones de los mismos.

Un "barbitúrico" se refiere a un fármaco sedante relacionado con el ácido barbitúrico. Los ejemplos no limitantes de barbitúricos para el uso con la presente invención incluyen barbital, ácido barbitúrico, fenobarbital, butalbital, secobarbital, aprobarbital, amobarbital, talbutal y combinaciones de los mismos.

Un "inhibidor selectivo de la reabsorción de serotonina" o "SSRI" se refiere a un fármaco antidepresivo que bloquea la captación neuronal de serotonina, dando por resultado de ese modo niveles extracelulares incrementados de serotonina. Los ejemplos no limitantes de SSRls para el uso con la presente invención incluyen citalopram, dapoxetina, escitalopram, fluvoxamina, paroxetina, sertralina, zimelidina y combinaciones de los mismos.

Como se utiliza en este documento, "velocidad", "velocidad de liberación" y "velocidad de la liberación" se refieren a la dosis por unidad de tiempo por la cual un agente activo se libera de una forma de dosificación individual, por ejemplo, la velocidad de liberación se refiere a la cantidad de un agente activo liberada de la forma de dosificación individual dividida por el período de tiempo durante el cual ocurrió la liberación. Las unidades asociadas con la velocidad corresponden generalmente a una cantidad (es decir, moles, gramos, miligramos, centímetros cúbicos, mililitros, etcétera) por unidad de tiempo (es decir, segundos, minutos, horas, días, semanas, meses, años, etcétera) .

La velocidad de liberación se puede determinar por medio de numerosos métodos ya sea in vivo o in vitro, como es sabido para aquellas personas expertas en el campo. Por ejemplo, las velocidades de liberación in vitro se pueden determinar al colocar una forma de dosificación individual en un depósito que contiene una solución durante un primer período de tiempo y medir una primera velocidad de liberación. La forma de dosificación individual se retira del depósito y se mide la cantidad de agente activo liberada en la solución (es decir, por medio de la cromatografía, espectroscopia o algún otro método) , proporcionando una primera velocidad. La forma de dosificación individual luego se coloca en un depósito que contiene una solución nueva durante un segundo período de tiempo. La forma de dosificación individual se retira y se mide la cantidad de agente activo liberada en la segunda solución para proporcionar la segunda velocidad. Similarmente, la velocidad de liberación del agente activo de la forma de dosificación individual se puede medir in vivo, por ejemplo, la forma de dosificación individual se puede administrar a un sujeto y luego la velocidad de liberación del agente activo de la forma de dosificación se puede determinar indirectamente al medir los niveles en el plasma del agente activo a través del tiempo.

Mientras que en algunas modalidades, el comienzo de la administración puede dar por resultado una velocidad inicialmente creciente hasta que se logra la velocidad de dosificación máxima, es decir, la Vraax, para los métodos de la presente invención la velocidad de dosificación máxima ocurre rápidamente en relación con la longitud de tiempo que el agente activo se administra a una velocidad que disminuye gradualmente. Por ejemplo, en los métodos de la presente invención la Vmax puede ocurrir dentro del primer 10%, 5% o 2% del tiempo de administración total.

Como se utiliza en este documento, los términos "disminuye gradualmente" y "velocidad que disminuye gradualmente" se refieren a la tendencia inversa, general de la velocidad de liberación del agente activo de la forma de dosificación individual, es decir, las velocidades de liberación del agente activo de la forma de dosificación disminuyen gradualmente conforme incrementa el tiempo de administración. Si se representa en una gráfica de unidades de ingrediente activo suministradas contra el tiempo, una velocidad de liberación "que disminuye gradualmente" de la presente invención produciría una gráfica en la cual la velocidad de administración de un agente activo (la variable del eje y) contra el tiempo (la variable del eje x) exhibiría una línea o curva inclinada negativamente. En algunas modalidades, un establecimiento estadísticamente relevante de la velocidad de liberación del agente activo de la forma de dosificación medida en varios momentos una vez que la velocidad de liberación está a o por debajo del nivel umbral de un síntoma, producirá una línea o curva inclinada negativamente, o que disminuye gradualmente. En algunas modalidades, si se representa en una gráfica, una velocidad de liberación que disminuye gradualmente de la presente invención produciría una gráfica similar a la FIGURA 1. En algunas modalidades, un establecimiento estadísticamente relevante de la porción inclinada negativamente de la gráfica da por resultado un establecimiento con una pendiente que disminuye gradualmente de forma exponencial de primer orden, es decir, una "velocidad que disminuye gradualmente de forma exponencial de primer orden". En algunas modalidades, un establecimiento estadísticamente relevante de la porción inclinada negativamente de la gráfica da por resultado una curva lineal bifásica, es decir, una "velocidad que disminuye gradualmente de forma lineal bifásicamente".

En algunas modalidades, si se representa en una gráfica, una velocidad de liberación "que disminuye gradualmente" de la presente invención produciría una gráfica en la cual la cantidad acumulativa de agente activo liberada de la forma de dosificación individual (la variable del eje y) contra el tiempo (la variable del eje x) exhibiría una línea o curva inclinada positivamente. En algunas modalidades, la pendiente de la línea se aproxima gradualmente a cero .

En algunas modalidades, existe una correlación entre la velocidad de liberación que disminuye gradualmente de la forma de dosificación individual y una reducción en el nivel sistémico del agente activo dentro del sujeto. En algunas modalidades, la velocidad que disminuye gradualmente no se correlaciona con el nivel sistémico de agente activo dentro del sujeto debido a, por ejemplo, la farmacocinética del agente activo, un metabolismo de primer paso del agente activo, etcétera, o debido a que el agente activo es suministrado directamente a los órganos, evitando en gran medida o completamente la administración sistémica.

En algunas modalidades, la forma de dosificación individual se administra sin ninguna pausa, suspensión o interrupción. En algunas modalidades, la administración está carente de pasos o niveles. De esta manera, si se representa en una gráfica, la velocidad de liberación de la presente invención contra el tiempo podría ser establecida por una línea continua, individual sustancialmente sin pausas, suspensiones, interrupciones y/o cambios abruptos en la pendiente de la línea.

En algunas modalidades, la velocidad de liberación del agente activo de la forma de dosificación individual es inicialmente superior a un nivel umbral de un síntoma y disminuye gradualmente por toda la administración. En algunas modalidades, la velocidad de liberación del agente activo disminuye gradualmente una vez que la velocidad de liberación del agente activo está a o por debajo del nivel umbral de un síntoma. Como se utiliza en este documento, un "nivel umbral de un síntoma" se refiere a la velocidad de liberación mínima de agente activo necesaria para reducir un síntoma en un sujeto. De esta manera, si la velocidad de liberación del agente activo desciende abruptamente por debajo del nivel umbral de un síntoma, puede aparecer un síntoma en el sujeto.

En algunas modalidades, los métodos de la presente invención pueden incluir la administración discontinua de la forma de dosificación individual de la presente invención al retirar la forma de dosificación individual del sujeto después de que la velocidad de liberación del agente activo está a o por debajo de un nivel umbral, terminal de un síntoma. "Retirar" la forma de dosificación individual puede incluir extraer una forma de dosificación individual, intravaginal , retirar quirúrgicamente una forma de dosificación individual, subcutánea o intramuscular y exfoliar una forma de dosificación individual transdérmica o bucal. En algunas modalidades, la administración puede ser descontinuada después de una cantidad predeterminada de tiempo, si la cantidad predeterminada de tiempo es suficientemente prolongada de tal manera que la velocidad de liberación del agente activo esté a o por debajo de un nivel umbral, terminal de un síntoma cuando se descontinúa ' la administración .

Como se utiliza en este documento, "nivel umbral, terminal de un síntoma" se refiere a una velocidad de liberación de un agente activo a un sujeto a o por debajo de la cual la administración se puede suspender sin inducir un síntoma asociado con una reducción abrupta en una sustancia química endógena o exógena en el sujeto. En algunas modalidades, un nivel umbral, terminal de un síntoma se refiere a una velocidad de liberación del agente activo en la cual la remoción de la forma de dosificación individual del sujeto no causará efectos adversos significativos. En algunas modalidades, el nivel umbral, terminal de un síntoma se refiere a una velocidad de liberación del agente activo en la cual la alteración o cese abrupto de la administración no darán por resultado un síntoma en el sujeto.

Por ejemplo, un nivel umbral, terminal de un síntoma para reducir un síntoma asociado con la menopausia puede incluir la administración de un estrógeno conjugado, equivalente (PREMARIN14 a una velocidad de liberación de aproximadamente 0.1 mg/día a aproximadamente 2.0 mg/día, una velocidad de liberación de aproximadamente 0.2 mg/día a aproximadamente 1.0 mg/día o una velocidad de liberación de aproximadamente 0.3 mg/día a aproximadamente 0.8 mg/día.

Por ejemplo, un nivel umbral, terminal de un síntoma para reducir un síntoma asociado con una adicción a la nicotina puede incluir la administración de nicotina a una velocidad de liberación de aproximadamente 5.0 mg/día a aproximadamente 20 mg/día, una velocidad de liberación de aproximadamente 2.5 mg/día a aproximadamente 10 mg/día o una velocidad de liberación de aproximadamente 0.1 mg/día a aproximadamente 3.0 mg/día. Por ejemplo, un nivel umbral, terminal de un síntoma para reducir un síntoma asociado con la adicción a la heroína, u otra sustancia opiácea, puede incluir la administración de metadona a una velocidad de liberación de aproximadamente 1.0 mg/día a aproximadamente 100 mg/día o una velocidad de liberación de aproximadamente 20 mg/día a aproximadamente 40 mg/día.

Mientras que no se desea ser limitado por ninguna teoría particular, la reducción de un síntoma por medio de un método de la presente invención se logra al administrar una cantidad de un agente activo desde una forma de dosificación individual, en donde la velocidad de liberación del agente activo desde la forma de dosificación individual está por encima del nivel umbral de un síntoma y en donde la velocidad de liberación del agente activo disminuye gradualmente por toda la administración. Al administrar el agente activo a una velocidad de liberación que disminuye gradualmente, el sujeto puede responder a la administración al requerir una cantidad decreciente del agente activo para reducir el síntoma. De esta manera, un nivel umbral de un síntoma también puede disminuir por toda la administración. Mientras que no se desea ser limitado por ninguna teoría particular, debido a que la administración del agente activo disminuye gradualmente a través del tiempo, no existe una inducción o reacontecimiento del síntoma en el sujeto que pueda resultar de una pausa, interrupción, reducción abrupta o suspensión en la administración. En algunas modalidades, la velocidad de liberación del agente activo disminuye gradualmente hasta que la descontinuación de la administración no dará por resultado una reducción de un síntoma asociado con una reducción abrupta en una sustancia química endógena o exógena en un sujeto.

Los métodos de la presente invención se pueden utilizar en conjunción con otros métodos y formas de dosificación. Por ejemplo, la administración de un agente activo en un régimen de dosificación constante da por resultado la suspensión en la conclusión del régimen. Adicionalmente, la administración de un agente activo por medio de un régimen de dosificación descendente da por resultado la administración descontinúa durante y en la conclusión del régimen, lo cual puede dar por resultado un reacontecimiento de la condición o los síntomas de la misma, disminuyendo de ese modo la efectividad del régimen. De esta manera, los métodos de la presente invención se pueden administrar en la conclusión de un régimen ya sea de dosificación constante o de dosificación descendente para mejorar la efectividad de esos regímenes en el tratamiento de la condición y para prevenir un reacontecimiento de una condición o los síntomas de la misma.

La forma de dosificación intravaginal , transdérmica, bucal, subcutánea o intramuscular para el uso con la presente invención puede comprender un excipiente.

Un "excipiente" se refiere a una sustancia farmacológicamente inerte que hace posible que el agente activo sea liberado de la forma de dosificación individual a una velocidad que disminuye gradualmente. En algunas modalidades, un excipiente puede estar contenido en, o puede comprender, una capa bio-adhesiva de una forma de dosificación transdérmica o bucal. Los excipientes adecuados incluyen agentes solubilizantes , potenciadores de la permeacion y potenciadores de la penetración.

En algunas modalidades, la presente invención se dirige a una forma de dosificación individual para administrar por la ruta intravaginal , transdérmica, bucal, subcutánea o intramuscular un agente activo a un sujeto para reducir un síntoma asociado con una reducción abrupta en una sustancia química endógena o exógena en un sujeto, la forma de dosificación comprende un portador y un agente activo. Como se utiliza en este documento, un "portador" se refiere a un material que es miscible con ese agente activo, un material en el cual el agente activo es soluble o un material sólido que puede combinarse uniformemente con el agente activo (por ejemplo, materiales poliméricos tales como ácidos poliacrílicos y poli (alquil) acrílicos, polímeros elastoméricos , derivados de celulosa hidrófilos e hidrófobos, etcétera) . Un portador puede comprender cualquiera de un polímero, emulsión, emplasto, gel, epoxi, aceite, surfactante y combinaciones de los mismos, que se puede utilizar para contener o solubilizar un agente activo. En algunas modalidades, el portador puede comprender una matriz, depósito, película, anillo, estructura laminar o multilaminar, emplasto o gel que es útil para contener o almacenar y luego liberar un agente activo .

Las formas de dosificación individuales para la administración intravaginal , transdérmica, bucal o subcutánea de la presente invención para el uso con los métodos de la presente invención pueden comprender además una o más capas, membranas o películas para controlar la velocidad que rodean el agente activo o que el agente activo debe atravesar para ser liberado de la forma de dosificación individual. Una capa para controlar la velocidad puede controlar la velocidad de liberación del agente activo desde la forma de dosificación individual y puede asegurar que la velocidad de liberación disminuya gradualmente durante un período de tiempo prolongado.

Las formas de dosificación individuales para el uso con los presentes métodos de la invención liberan un agente activo durante un período de tiempo para reducir un síntoma asociado con una reducción abrupta en una sustancia química endógena o exógena en un sujeto. El período de tiempo durante el cual se administra una forma de dosificación individual puede depender del método mediante el cual se administra la forma de dosificación (es decir, por la ruta intravaginal, transdérmica, bucal, intramuscular o subcutánea) . En algunas modalidades, las formas de dosificación de la presente invención son capaces de liberar un agente activo durante períodos de tiempo prolongados. El período de tiempo que una forma de dosificación se administra puede variar dependiendo del método de administración de la forma de dosificación, el tipo de un agente activo, la cantidad de un agente activo y el síntoma que está siendo reducido.

En algunas modalidades, las formas de dosificación individuales para el uso con la presente invención administran por la ruta intravaginal un agente activo a un sujeto a una velocidad de liberación que disminuye gradualmente durante aproximadamente una semana a aproximadamente un año o más de un año, por ejemplo, hasta aproximadamente cuatro años. En algunas modalidades, las formas de dosificación individuales para el uso con la presente invención administran por la ruta intravaginal un agente activo a un sujeto a una velocidad de liberación que disminuye gradualmente durante aproximadamente una semana a aproximadamente seis meses. En algunas modalidades, las formas de dosificación individuales para el uso con la presente invención administran por la ruta intravaginal un agente activo a un sujeto a una velocidad de liberación que disminuye gradualmente durante aproximadamente una semana a aproximadamente tres meses. En algunas modalidades, las formas de dosificación individuales para el uso con la presente invención administran por la ruta intravaginal un agente activo a un sujeto a una velocidad de liberación que disminuye gradualmente durante aproximadamente una semana a aproximadamente un mes .

En algunas modalidades, las formas de dosificación individuales para el uso con la presente invención administran por la ruta transdérmica o bucal un agente activo a un sujeto a una velocidad de liberación que disminuye gradualmente durante aproximadamente tres días a aproximadamente diez días. En algunas modalidades, las formas de dosificación individuales para el uso con la presente invención administran por la ruta transdérmica o bucal un agente activo a un sujeto a una velocidad de liberación que disminuye gradualmente durante aproximadamente cuatro días a aproximadamente diez días . En algunas modalidades, las formas de dosificación individuales para el uso con la presente invención administran por la ruta transdérmica o bucal un agente activo a un sujeto a una velocidad de liberación que disminuye gradualmente durante aproximadamente cinco días a aproximadamente diez días.

En algunas modalidades, las formas de dosificación individuales para el uso con la presente invención administran por la ruta subcutánea o intramuscular un agente activo a un sujeto a una velocidad de liberación que disminuye gradualmente durante 4 aproximadamente un mes a aproximadamente un año. En algunas modalidades, las formas de dosificación individuales para el uso con la presente invención administran por la ruta subcutánea o intramuscular un agente activo a un sujeto a una velocidad de liberación que disminuye gradualmente durante aproximadamente un mes a aproximadamente tres meses. En algunas modalidades, las formas de dosificación individuales para el uso con la presente invención administran por la ruta subcutánea o intramuscular un agente activo a un sujeto a una velocidad de liberación que disminuye gradualmente durante aproximadamente un mes a aproximadamente seis meses. En algunas modalidades, las formas de dosificación individuales para el uso con la presente invención administran por la ruta subcutánea o intramuscular un agente activo a un sujeto a una velocidad de liberación que disminuye gradualmente durante aproximadamente un año o más .

En algunas modalidades, el agente activo puede ser liberado pasivamente desde la forma de dosificación individual. Como se utiliza en este documento, "liberado pasivamente" se refiere a la liberación del agente activo a través de medios no mecánicos. En algunas modalidades, el agente activo se libera pasivamente de la forma de dosificación individual a través de, pero no limitado a, la difusión, secreción u ósmosis. En algunas modalidades, el agente activo se libera activamente de la forma de dosificación individual. Como se utiliza en este documento, "liberado activamente" se refiere a la liberación del agente activo ' a través de medios mecánicos . En algunas modalidades, el agente activo se libera activamente de la forma de dosificación individual a través de, pero no limitado a, bombas osmóticas, bombas impulsadas eléctricamente o elementos piezoeléctricos que liberan agentes activos en respuesta a una corriente aplicada.

La cantidad total de un agente activo administrado a un sujeto se puede variar, pero debe ser suficiente para administrar el agente activo a las velocidades deseadas por todo el período de administración. La cantidad del agente activo a ser administrada a un sujeto se puede determinar mediante el carácter del síntoma y/o las características del sujeto, por ejemplo, peso, edad, salud, etcétera. En algunas modalidades, la cantidad del agente activo administrada a un sujeto puede ser determinada por una persona de experiencia en el campo. Una persona de experiencia en el campo puede realizar estudios farmacocinéticos y puede utilizar los resultados de los mismos para ajustar la cantidad de dosificación a un nivel adecuado o puede determinar una cantidad de dosificación apropiada con base en la variación sistemática de la cantidad de dosificación administrada a un sujeto y la supervisión de los síntomas del sujeto después de la administración. Los estudios apropiados en animales se pueden realizar para determinar una cantidad de dosificación apropiada. Como se utiliza en este documento, "una persona de experiencia en el campo" incluye, por ejemplo, un médico, asistente de médico, practicante de enfermería, farmacéutico, farmacólogo, farmacocinetista y un representante de servicio al cliente.

La presente invención se dirige a un equipo, o "paquete terapéutico", que comprende una forma de dosificación individual y una etiqueta que comprende instrucciones para el uso del paquete para reducir un síntoma asociado con una reducción abrupta en una sustancia química endógena o exógena en un sujeto. En algunas modalidades, un paquete terapéutico puede comprender un paquete de cartón o papel con instrucciones impresas. Un equipo o paquete terapéutico puede contener una forma de dosificación individual. En algunas modalidades, un equipo o paquete terapéutico puede contener una forma de dosificación individual de una potencia determinada. Una "etiqueta" o "instrucciones impresas" pueden estar en una forma prescrita por una agencia gubernamental que regula la manufactura, uso y venta de productos farmacéuticos o biológicos, aviso el cual refleja la aprobación por parte de la agencia de la manufactura, uso o venta para la administración a humanos para reducir un síntoma. El equipo puede comprender además material impreso, el cual proporciona por ejemplo información sobre el uso de la forma de dosificación individual para reducir un síntoma o un dispositivo de medios pre-grabado el cual proporciona por ejemplo información sobre el uso de la forma de dosificación individual para reducir un síntoma. "Material impreso" puede ser, por ejemplo, uno de un libro, folleto, panfleto o volante. El material impreso puede describir el uso de la forma de dosificación individual de la presente invención para reducir un síntoma asociado con una reducción abrupta en una sustancia química endógena o exógena en un sujeto. Los posibles formatos incluyeron, pero no están limitados a, una lista de viñetas, una lista de preguntas frecuentes (FAQ, por sus siglas en inglés) o un diagrama. Adicionalmente, la información a ser incorporada puede ser ilustrada en términos no textuales utilizando imágenes, gráficos u otros símbolos.

Todas las diversas modalidades u opciones descritas en este documento se pueden combinar en cualquiera de y todas las variaciones.

Los siguientes ejemplos son ilustrativos adicionalmente de la presente invención, pero no se debe interpretar que limitan el alcance de la presente invención.

Ejemplo 1 Preparación de un Anillo Vaginal de Estradiol Un anillo vaginal que contiene estradiol, polímeros de silicona y sulfato de bario se prepara de acuerdo con métodos conocidos en el campo. Véase el volante para médicos de ESTRING™* (anillo vaginal de estradiol, Pfizer Inc., Nueva York, NY, Agosto de 2008). El anillo vaginal demuestra una cinética de liberación para un estradiol durante un período de tiempo. Una gráfica de la velocidad de liberación mostrará una velocidad de liberación de aproximadamente 0.31 µg/hora una hora después de la administración. El anillo vaginal continúa liberando estradiol del anillo durante el curso de aproximadamente nueve meses. La velocidad de liberación del estradiol desde el anillo disminuye gradualmente, sin cambios abruptos, hasta que la velocidad de liberación está a o por debajo de un nivel umbral, terminal de un síntoma en un sujeto.

Ejemplo 2 Reducción de Síntomas Asociados con la Menopausia A un sujeto femenino que sufre de síntomas asociados con la menopausia, por ejemplo, accesos repentinos de calor, se administra un anillo vaginal que comprende etinil-estradiol como se describiera en el Ejemplo 1. Con la administración del anillo vaginal de etinil-estradiol al 5 sujeto, el etinil-estradiol se libera del anillo vaginal a una velocidad suficiente para reducir la aparición de accesos repentinos de calor en el sujeto, en donde la velocidad de liberación del etinil-estradiol disminuye gradualmente durante aproximadamente 1 año. Después de un año, la velocidad de liberación del etinil-estradiol ha disminuido gradualmente a, o por debajo de, un nivel umbral, terminal de un síntoma. El anillo vaginal luego se retira del sujeto sin la inducción o reacontecimiento de accesos repentinos de calor en el sujeto.

Ejemplo 3 Preparación de un Anillo Vaginal que Comprende Metadona Un anillo intravaginal se prepara como se describe en la Solicitud de Patente de los Estados Unidos No. 12/539,568, excepto que se coloca metadona en el anillo vaginal en lugar de estrógeno y progestina. El anillo intravaginal resultante tiene un diámetro exterior de aproximadamente 40 mm a 60 mm, un diámetro interior de 10 mm a 40 mm y un diámetro transversal de 5 mm a 8 mm. El soporte del anillo intravaginal tiene un diámetro transversal de 2 mm a 4 mm.

Ejemplo 4 Reducción de Síntomas Asociados con la Adicción a la Heroína A un sujeto femenino que sufre de síntomas asociados con la adicción a la heroína se le administra un anillo vaginal que comprende metadona como se describiera en el Ejemplo 3. Con la administración del anillo vaginal de metadona al sujeto, la metadona se libera del anillo vaginal a una velocidad suficiente para reducir los síntomas asociados con la heroína, en donde la velocidad de liberación de metadona disminuye gradualmente durante aproximadamente 30 días. Después de aproximadamente 30 días, la velocidad de liberación de metadona ha disminuido gradualmente a, o por debajo de, un nivel umbral, terminal de un síntoma. El anillo vaginal de metadona luego se retira del sujeto sin la inducción o reacontecimiento de síntomas asociados con la adicción a la heroína en el sujeto .

Ejemplo 5 Preparación de un Anillo Vaginal que Comprende Nicotina Un anillo vaginal que comprende trifluoropropilmetil/dimetil-siloxano se hace como se describe en la Patente de los Estados Unidos No. 6,436,428 excepto que se agrega nicotina como el agente activo en lugar de oxibutinina. Al anillo se le dan 24 horas en condiciones ambientales para permitir que el anillo se cure completamente, dando por resultando un anillo vaginal que comprende nicotina.

Ejemplo 6 Reducción de Síntomas Asociados con la Adicción a la Nicotina A un sujeto femenino que sufre de síntomas asociados con la adicción a la nicotina se le administra un anillo vaginal como se describiera en el Ejemplo 5. Con la administración del anillo vaginal de nicotina al sujeto, la nicotina se libera del anillo vaginal a una velocidad suficiente para reducir los síntomas asociados con la adicción a la nicotina, en donde la velocidad de liberación de nicotina disminuye gradualmente durante aproximadamente seis meses. Después de aproximadamente seis meses, la velocidad de liberación de nicotina ha disminuido gradualmente a, o por debajo de, un nivel umbral, terminal de un síntoma. El anillo vaginal de nicotina luego se retira del sujeto sin la inducción o reacontecimiento de los síntomas asociados con la adicción a la nicotina en el sujeto.

Estos ejemplos ilustran las posibles modalidades de la presente invención. Mientras que la invención ha sido mostrada particularmente y descrita con referencia a algunas modalidades de la misma, aquellas personas expertas en el campo entenderán que han sido presentados a manera de ejemplo únicamente, y no como limitación, y se pueden hacer varios cambios en la forma y detalles en los mismos sin apartarse del espíritu y alcance de la invención. De esta manera, la. amplitud y el alcance de la presente invención no deben ser limitados por ninguna de las modalidades ejemplares descritas anteriormente, sino que deben ser definidos únicamente de acuerdo con las siguientes reivindicaciones y sus equivalentes.

Todos los documentos citados en este documento, inclusive artículos o resúmenes de publicaciones periódicas, solicitudes de patente de los Estados Unidos o extranjeras publicadas o correspondientes, patentes expedidas o extranjeras, o cualquier otro documento, cada uno es incorporado completamente en este documento a manera de referencia, incluyendo todos los datos, tablas, figuras y texto presentados en los documentos citados .

Claims (21)

REIVINDICACIONES

1. Uso de un agente activo en la preparación de una forma de dosificación individual para el tratamiento de un síntoma asociado con la reducción abrupta de una sustancia química endógena o exógena en un sujeto en necesidad de la misma y, en donde la velocidad de liberación del agente activo disminuye gradualmente hasta o por debajo de un nivel umbral.

2. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde la forma de dosificación individual es administrable mediante la ruta vaginal, subcutánea, intramuscular, transdérmica o bucal.

3. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, en donde la forma de dosificación individual es administrable durante aproximadamente una semana a aproximadamente un año.

4. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde la forma de dosificación individual es administrable durante aproximadamente por lo menos tres días.

5. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde el síntoma está asociado con la menopausia.

6. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde el agente activo es una hormona .

7. El uso de conformidad con la reivindicación 6, en donde la hormona se selecciona del grupo que consiste de un compuesto estrogénico, un compuesto progestínico, un compuesto androgénico, un corticosteroide y combinaciones de los mismos.

8. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde el síntoma está asociado con la abstinencia por falta de una sustancia química endógena o exógena en el sujeto.

9. El uso de conformidad con la reivindicación 8, en donde el agente activo se selecciona del grupo que consiste de un estimulante, beta-bloqueador, opioide, antagonista opioide, benzodiazepina, barbitúrico y un inhibidor selectivo de la reabsorción de serotonina (SSRI) .

10. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde el síntoma está asociado con una adicción a una sustancia química exógena.

11. El uso de conformidad con la reivindicación 10, en donde el agente activo se selecciona del grupo que consiste de nicotina, cafeína y metadona.

12. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en donde la forma de dosificación individual se selecciona del grupo que consiste de un anillo intravaginal , una forma de dosificación intrauterina y un pesario vaginal .

13. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en donde la forma de dosificación individual es un anillo intravaginal .

14. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en donde la forma de dosificación es un implante .

15. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en donde la forma de dosificación individual se selecciona del grupo que consiste en un parche adhesivo transdérmico, forma de dosificación de depósito transdérmico, forma de dosificación de matriz transdérmica, forma de dosificación de parche transdérmico no oclusivo, tableta bioadhesiva, emplasto bioadhesivo y forma de dosificación de parche bucal.

16. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-15, en donde la velocidad de liberación del agente activo disminuye gradualmente de forma lineal por toda la administración.

17. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-15, en donde la velocidad de liberación del agente activo disminuye gradualmente de manera bifásica por toda la administración.

18. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-15, en donde la velocidad de liberación del agente activo disminuye gradualmente de manera exponencial en primer orden por toda la administración.

19. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-18, en donde el agente activo se libera pasivamente de la forma de dosificación individual.

20. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-18, en donde el agente activo se libera activamente de la forma de dosificación individual.

21. Un paquete terapéutico, caracterizado porque comprende: (a) la forma de dosificación individual de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-20; y (b) una etiqueta que comprende instrucciones para el empleo de la forma de dosificación individual para atenuar un síntoma asociado con la reducción abrupta en una sustancia química endógena o exógena en un sujeto.