[go: up one dir, main page]

MX2012006028A - Compuestos novedosos como moduladores de receptor con utilidad terapeutica. - Google Patents

Compuestos novedosos como moduladores de receptor con utilidad terapeutica.

Info

Publication number
MX2012006028A
MX2012006028A MX2012006028A MX2012006028A MX2012006028A MX 2012006028 A MX2012006028 A MX 2012006028A MX 2012006028 A MX2012006028 A MX 2012006028A MX 2012006028 A MX2012006028 A MX 2012006028A MX 2012006028 A MX2012006028 A MX 2012006028A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
alkyl
amino
hydroxyl
halogen
benzyl
Prior art date
Application number
MX2012006028A
Other languages
English (en)
Inventor
Phong X Nguyen
Todd M Heidelbaugh
Original Assignee
Allergan Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Allergan Inc filed Critical Allergan Inc
Publication of MX2012006028A publication Critical patent/MX2012006028A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C07D307/42—Singly bound oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/58—Pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/653—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6539—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/65515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/655345—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the sulfur atom being part of a five-membered ring

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)

Abstract

La presente invención se refiere a derivados de amina novedosos, procesos para prepararlos, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso como productos farmacéuticos como moduladores de los receptores de esfingosina-1-fosfato.

Description

COMPUESTOS NOVEDOSOS COMO MODULADORES DE RECEPTOR CON UTILIDAD TERAPEUTICA CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a derivados de amina novedosos, procesos para prepararlos, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso como productos farmacéuticos como moduladores de los receptores de esfingosina-l-fosfato . La invención se refiere específicamente al uso de estos compuestos y sus composiciones farmacéuticas para tratar trastornos asociados con la modulación del receptor de esfingosina- 1-fosfato (S1P) .
ANTECEDENTES DE LÁ INVENCIÓN Esfingosina-l-fosfato se almacena a concentraciones relativamente altas en plaquetas humanas que no tienen las enzimas responsables por su catabolismo y se libera en el torrente circulatorio tras la activación de estímulos fisiológicos, tales como factores de crecimiento, citocinas y antígenos y agonistas de receptor. También puede tener un papel importante en la agregación plaquetaria y la trombosis y podría agravar las enfermedades cardiovasculares. Por otro lado, la concentración relativamente alta del metabolito en lipoproteínas de alta densidad (HDL, por sus siglas en Ref . ¡230773 inglés) puede tener consecuencias beneficiosas para la aterogénesis . Por ejemplo, actualmente se sugiere que la esf ingosina-l-fosfato, junto con otros lisolípidos tales como esfingosilfosforilcolina y lisosulfatida, es responsable por los efectos clínicos beneficiosos de las HDL mediante la estimulación de la producción del óxido nítrico de la molécula de señalización antiaterogénica potente por el endotelio vascular. Además, al igual que el ácido lisofosfatídico, es un marcador de determinados tipos de cáncer y existe evidencia de que su papel en la división o proliferación celular puede tener influencia en el desarrollo de cánceres . Actualmente estos son temas que atraen gran interés entre los investigadores médicos y el potencial de la intervención terapéutica en el metabolismo de esf ingosina-1-fosfato está siendo activamente investigado.
Journal of Medicinal Chemistry 2010, 53, 4412-4421 y Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 19 (2009) 5486-5489, describen los derivados de fenil -pirazolo como antagonistas del receptor de 5-HT2A- La solicitud de patente US2009312315 describe derivados de ácido carboxílico sustituido por fenilo como inhibidores de PAI-1.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Hemos descubierto un grupo de compuestos novedosos que son moduladores potentes y selectivos de esfingosina-1- fosfato. Como tales, los compuestos descritos en la presente son útiles en el tratamiento de una amplia variedad de trastornos asociados con la modulación de los receptores de esfingosina-l-fosfato . El término "modulador", como se usa en la presente, incluye, de modo no taxativo: agonista de receptor, antagonista, agonista inverso, antagonista inverso, agonista parcial, antagonista parcial.
Esta invención describe compuestos de Fórmula I que tienen actividad biológica del receptor de esfingosina-1-fosfato. Por lo tanto, los compuestos de acuerdo con la presente invención son útiles en la medicina, por ejemplo, en el tratamiento de humanos con enfermedades y afecciones que se alivian mediante la modulación de S1P. En un aspecto, la invención proporciona un compuesto que tiene la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o las formas estereoisoméricas del mismo o los isómeros geométricos, enantiómeros , diastereoisómeros , tautómeros, zwitteriones y sales farmacéuticamente aceptables del mismo: Fórmula I donde : R1 es N o C-R10; R2 es heterociclo aromático, heterociclo no aromático, cicloalquilo, cicloalquenilo o arilo; R3 es 0, N-R11, CH-R12 o S, -CR13=CR14-, -C(0) o -C=C-; R4 es H, heterociclo aromático, heterociclo no aromático, cicloalquilo, cicloalquenilo o arilo; R5 es H, halógeno, hidroxilo, -OalquiloCi-3 , hidroxilo o alquiloCi-3 ; R6 es H, alquiloC1-3, halógeno, hidroxilo o -OalquiloCi-3 , R7 es H o alquiloC1-6; R8 es H o alquiloCi-6; R9 es -OPO3H2, -C00H, -P(0) (0H)2, -alquiloC3-6, -S(0)20H, -P(0)MeOH, -P(0) (H)0H o -OR15; R10 es H, alquiloC1-6, halógeno, hidroxilo o -OalquiloCi-3 ; R11 es H o alquiloCi-3; R12 es H, alquiloCi-3, halógeno, hidroxilo o -OalquiloCi-3 o amino; R13 es H o alquiloCi-3; R14 es H o alquiloCi-3; R15 es H o alquiloCi-3; L es CHR16, 0, S, NR17 o -C(0)-; a es O, 1, 2, 3, 4 o 5; b es O, 1, 2, 3, 4 o 5; c es 0 o 1; d es O, 1, 2 O 3; R16 es H, alquiloCi-3, -OalquiloCi-3 , halógeno, hidroxilo o amino y R17 es H o alquiloCi-3,-con las condiciones de que : cuando R3 es 0, N-R12, o S, y b es O o l entonces L no es 0, S, o NR17; y cuando R9 es -OP03H2, -C00H, -P(0) (OH)2, -S(0)20H, -P(0) eOH o -P(0) (H)0H entonces d no es 0; y cuando R9 es -0R15 entonces d no es 0 o 1.
El término "alquilo", como se usa en la presente, se refiere a restos de hidrocarburo saturado, monovalente o divalente que tienen restos lineales o ramificados o combinaciones de los mismos y que contienen 1-6 átomos de carbono. Un grupo metileno (-CH2-) del alquilo se puede remplazar por oxígeno, azufre, sulfóxido, nitrógeno, carbonilo, carboxilo, sulfonilo o por un cicloalquiloC3-6 divalente. Los grupos alquilo pueden estar sustituidos por halógeno, hidroxilo, cicloalquilo, amino, heterociclos no aromáticos, ácido carboxílico, grupos de ácido fosfónico, grupos de ácido sulfónico, ácido fosfórico.
El término "cicloalquilo", tal como se usa en la presente, se refiere a un grupo monovalente o divalente de 3 a 8 átomos de carbono, preferentemente 3 a 5 átomos de carbono, derivado de un hidrocarburo cíclico saturado. Los grupos cicloalquilo pueden ser monocíclicos o policíclicos . El cicloalquilo se puede sustituir por 1 a 3 grupos alquilo C i-3 o 1 o 2 halógenos. El grupo cicloalquilo en este caso es ciclopentano .
El término "cicloalquenilo" , tal como se usa en la presente, se refiere a un grupo monovalente o divalente de 3 a 8 átomos de carbono, preferentemente 3 a 6 átomos de carbono, derivado de un cicloalquilo saturado que tiene un enlace doble. Los grupos cicloalquenilo pueden ser monocíclicos o policíclicos. Los grupos cicloalquenilo pueden estar sustituidos por 1 a 3 grupos alquiloC1-3 o 1 o 2 halógenos. El grupo cicloalquenilo en este caso es ciclopenteno .
El término "halógeno", tal como se usa en la presente, se refiere a un átomo de cloro, bromo, fluoro, yodo.
El término "alquenilo", tal como se usa en la presente, se refiere a un radical de hidrocarburo monovalente o divalente que tiene 2 a 6 átomos de carbono, derivado de un alquilo saturado que tiene al menos un enlace doble. AlqueniloC2-6 puede estar en la configuración E o Z. Los grupos alquenilo pueden estar sustituidos por 1 a 2 alquiloC1-3.
El término "alquinilo", tal como se usa en la presente, se refiere a un radical de hidrocarburo monovalente o divalente que tiene 2 a 6 átomos de carbono, derivado de un alquilo saturado que tiene al menos un enlace triple.
El término "heterociclo" , tal como se usa en la presente, se refiere a un anillo de 3 a 10 miembros que puede ser aromático o no aromático, saturado o no saturado, que contiene al menos un heteroátomo que se selecciona de O o N o S o combinaciones de al menos dos de los mismos, interrumpiendo la estructura del anillo carbocíclico . El anillo heterocíclico puede estar saturado o no saturado. El anillo heterocíclico puede estar interrumpido por un C=0; el heteroátomo S puede estar oxidado. Los heterociclos pueden ser monocíclicos o policíclicos . Los restos del anillo heterocíclico pueden estar sustituidos por hidroxilo, 1 a 2 alquiloCi-3 o 1 a 2 halógenos. Normalmente, los grupos heterocíclicos son anillos de 5 o 6 miembros. Generalmente en este caso, los grupos heterocíclicos son piridina, pirazol, pirazolidina, pirrolina, pirrolidina, imidazolina, pirazolina, tiazolina, oxazolina, tiofeno, dihidrotiofeno, furano, dihidrof rano, pirrólo, pirrolina, oxazol, tiazol, imidazol, pirazol, pirazolina, isoxazol, isotiazol, tetrazol, oxadiazol, 1, 2 , 5-oxadiazol, tiadiazol, 1 , 2 , 3 -triazol , 1,2,4-triazol, imidazol, imidazolina, pirrolidinona, pirrol-2 (3H) -ona, imidazolidin-2 -ona o 1 , 2 , 4 -triazol-5 (4H) -ona .
El término "arilo", tal como se usa en la presente, se refiere a un resto orgánico derivado de un hidrocarburo aromático que consiste en un anillo que contiene 6 a 10 átomos de carbono mediante la remoción de un hidrógeno, que puede estar sustituido por 1 a 3 átomos de halógeno o por 1 a 2 grupos alquiloCi-3. Normalmente, arilo es fenilo.
El grupo de fórmula "-CR13=CR14- tal como se usa en la presente, representa un radical alquenilo.
El grupo de fórmula "-C=C-", tal como se usa en la presente, representa un radical alquinilo.
El término "hidroxilo", tal como se usa en la presente, representa un grupo de fórmula "-0H" .
El término "carbonilo", tal como se usa en la presente, representa un grupo de fórmula "-C=0".
El término "carboxilo" , tal como se usa en la presente, representa un grupo de fórmula "-C(0)0-".
El término "sulfonilo", tal como se usa en la presente, representa un grupo de fórmula "-S02".
El término "sulfato", tal como se usa en la presente, representa un grupo de fórmula "-0-S (0) 2-0-" .
El término "ácido carboxílico" , tal como se usa en la presente, representa un grupo de fórmula "-C(0)OH".
El término "sulfóxido", tal como se usa en la presente, representa un grupo de fórmula "-S=0".
El término "ácido fosfónico", tal como se usa en la presente, representa un grupo de fórmula "-P(O) (0H)2".
El término "ácido fosfórico", tal como se usa en la presente, representa un grupo de fórmula "-(0)P(0) (0H)2".
El término "ácido borónico", tal como se usa en la presente, representa un grupo de fórmula "-B(OH)2".
El término "ácido sulfónico", tal como se usa en la presente, representa un grupo de fórmula "-S(0)2OH".
La fórmula "H" , tal como se usa en la presente, representa un átomo de hidrógeno.
La fórmula "0", tal como se usa en la presente, representa un átomo de oxígeno.
La fórmula "N", tal como se usa en la presente, representa un átomo de nitrógeno.
La fórmula "S", tal como se usa en la presente, representa un átomo de azufre.
Generalmente, R1 es N o C-R10; Generalmente, R2 es heterociclo aromático, heterociclo no aromático, cicloalquilo, cicloalquenilo o arilo. Normalmente, en este caso, R2 es cicloalquenilo o heterociclo aromático. Normalmente, los anillos heterocíclicos aromáticos son anillos de 5 miembros. Los R2 preferidos son pirazol, pirazolidina, pirrolina, pirrolidina, imidazolina, pirazolina, tiazolina, oxazolina, tiofeno, dihidrotiofeno, furano, dihidrofurano, pirrólo, pirrolina, oxazol, tiazol, imidazol, pirazol, pirazolina, isoxazol, isotiazol, tetrazol, oxadiazol, 1 , 2 , 5 -oxadiazol , tiadiazol, 1 , 2 , 3 -triazol , 1,2,4-triazol, imidazol, imidazolina, pirrolidinona, pirrol-2 (3H) -ona, imidazolidin-2-ona o 1 , 2 , 4 -triazol-5 (4H) -ona .
Generalmente, R3 es O, N-R11, CH-R12 o S, -CR13=CR14-, - C(O) o -C=C-; Normalmente, en este caso, R3 es 0.
Generalmente, R4 es H, heterociclo aromático, heterociclo no aromático, cicloalquilo o arilo; Normalmente, en este caso, R4 es arilo o H.
Generalmente, R5 es H, halógeno, -OalquiloC1-3 , hidroxilo o alquiloCi-3. Normalmente, en este caso, R5 es H.
Generalmente, R6 es H, alquiloCi_3, halógeno, hidroxilo o -OalquiloC1-3. Normalmente, en este caso, R6 es H.
Generalmente, R7 es H o alquiloCi-6. Normalmente, en este caso, R7 es H.
Generalmente, R8 es H o alquiloCi-6. Normalmente, en este caso, R8 es H.
Generalmente, R9 es -OP03H2, -C00H, -P(0) (0H)2, alquiloC3-6, -S(0)20H, -P(0)MeOH, -P(0) (H) OH o -OR15; Normalmente, en este caso, R9 es P(0) (0H)2.
Generalmente, R10 es H, alquiloCi-6, halógeno, hidroxilo o -OalquiloCi-3. Normalmente, en este caso, R10 es H.
Generalmente, R11 es H o alquiloCi-3.
Generalmente, R12 es H o alquiloC1-3.
Generalmente, R13 es H o alquiloCi-3.
Generalmente, R14 es H o alquiloCi.3.
Generalmente, R15 es H o alquiloCi-3.
Generalmente, a es O, 1, 2, 3, 4 o 5. Normalmente, en este caso, a es 1, 2, 3, 4, o 5.
Generalmente, b es O, 1, 2, 3, 4 o 5. Normalmente, en este caso, b es 1, 2, 3, o 4.
Generalmente, c es 0 o 1; Normalmente, en este caso, c es 1.
Generalmente, d es 0, 1, 2 o 3. Normalmente, en este caso, d es 3.
Generalmente, L es CHR17, 0, S o NR17. Normalmente, en este caso, L es CHR16.
Generalmente, R16 es H, alquiloC1-3, -OalquiloCi-3 , halógeno, hidroxilo, amino . Normalmente, en este caso, R16 es H.
Generalmente, R17 es H o alquiloCi-3.
En una modalidad de la invención, R1 es N o C-R10; R2 es cicloalquenilo o heterociclo aromático; ; R3 es O, N-R11, CH-R12 o S, -CR13=CR14-, -C(0) o -C=C- ; R4 es H, heterociclo aromático, heterociclo no aromático, cicloalquilo, cicloalquenilo o arilo; R5 es H, halógeno, hidroxilo, -0alquiloC1-3, hidroxilo o alquiloC!_3 ; R6 es H, alquiloC1-3, halógeno, hidroxilo o Oalquilo-Ci-3; R7 es H o alquiloCi-6; R8 es H o alquiloCi-6; R9 es -OP03H2, -C00H, -P(0)(0H)2, -alquiloC3-6, -S(0)20H, -P(0)MeOH, -P(0) (H)0H o -0R15; R10 es H, alquiloCi-6, halógeno, hidroxilo o -OalquiloCi-3 ; R11 es H o alquiloCi-3; R12 es H, alquiloCi-3 , halógeno, hidroxilo o -OalquiloCa-3 o ami-no ; R13 es H o alquiloCi-3 ; R14 es H o alquiloCi-3 ; R15 es H o alquiloCi-3 ; L es CHR16, 0, S, NR17 o -C(0)-; a es O, 1, 2, 3, 4 o 5; b es O, 1, 2, 3, 4 o 5; c es 0 o 1; d es 0, 1, 2 o 3; R16 es H, alquiloC1-3, -OalquiloCi-3 , halógeno, hidroxilo o amino; y R17 es H o alquiloC!-3 ; con las condiciones de que: cuando R3 es O, N-R12, o S, y es O o l entonces L no es 0, S, o NR17; y cuando R9 es -OP03H2; -C00H, -P(0)(0H)2, -S(0)20H, -P(0)MeOH o -P(0) (H)0H entonces d no es 0; y cuando R9 es -0R15 entonces d no es 0 o 1.
En otra modalidad de la invención, R1 es N o C-R10; R2 es cicloalquenilo o heterociclo aromático de 5 miembros ; R3 es O, N-R11, CH-R12 o S, -CR13=CR14-, -C(0) o -C=C-; R4 es H, heterociclo aromático, heterociclo no aromático, cicloalquilo, cicloalquenilo o arilo; R5 es H, halógeno, hidroxilo, -OalquiloCi-3, hidroxilo o alquiloCi-3,- R6 es H, alquiloCi-3, halógeno, hidroxilo o Oalquilo-Ci-3 ; R7 es H o alquiloC1-6; R8 es H o alquiloCi-e; R9 es -OP03H2, -COOH, -P(0)(OH)2, -alquiloC3-6, -S(0)2OH, -P(0)MeOH, -P(0) (H)OH o -OR15; R10 es H, alquiloCi-6, halógeno, hidroxilo o -OalquiloC1-3 ; R11 es H o alquiloCi-3 ; R12 es H, alquiloCi-3, halógeno, hidroxilo o -OalquiloCi-3 o amino; R13 es H o alquiloCi-3; R14 es H o alquiloC1-3 ; R15 es H o alquiloCi-3 ; L es CHR16, O, S, NR17 o -C (O) - ; a es O, 1, 2, 3, 4 o 5; b es O, 1, 2, 3, 4 o 5; C es 0 O 1 ; d es 0, 1, 2 o 3; R16 es H, alquiloCi-3, -OalquiloCi-3 , halógeno, hidroxilo o amino; y R17 es H o alquiloCi-3; con las condiciones de que: cuando R3 es 0, N-R12, o S, y b es O o l entonces L no es O, S, o NR17; y cuando R9 es -OP03H2, -C00H, -P(0) (0H)2, -S(0)20H# -P(0)MeOH o -P(0) (H)0H entonces d no es 0; y cuando R9 es -0R15 entonces d no es 0 o 1.
En otra modalidad de la invención, R1 es N O C-R10; R2 es ciclopentano, ciclopenteno, pirazolidina, pirrolina, pirrolidina, imidazolina, pirazolina, tiazolina, oxazolina, tiofeno, dihidrotiofeno, furano, dihidrofurano, pirrólo, pirrolina, pirrolidina, oxazol, oxazolina, tiazol, imidazol, pirazol, pirazolina, isoxazol, isotiazol, tetrazol, oxadiazol, 1, 2, 5-oxadiazol, tiadiazol, 1 , 2 , 3 - triazol , 1,2,4-triazol, imidazol, imidazolina, pirrolidinona , pirrol-2 (3H) -ona, imidazolidin-2-ona o 1 , 2 , 4 - triazol-5 (4H) -ona .
R3 es O, N-R11, CH-R12 o S, -CR13=CR14-, -C(0) o -C=C-; R4 es H, heterociclo aromático, heterociclo no aromático, cicloalquilo, cicloalquenilo o arilo; R5 es H, halógeno, hidroxilo, -OalquiloC1-3 , hidroxilo o alquiloCi-3; R6 es H, alquiloCi-3, halógeno, hidroxilo o Oalquilo-Ci-3 ; R7 es H o alquiloCi-6; R8 es H o alquiloCi-6 ; R9 es -OP03H2, -C00H, -P(0) (0H)2/ -alquiloC3-6 , -S(0)20H, -P(0)MeOH, -P(0) (H)0H o -0R15; R10 es H, alquiloC1-6, halógeno, hidroxilo o -OalquiloCi-3; R11 es H o alquiloC1-3; R12 es H, alquiloCi-3, halógeno, hidroxilo o -OalquiloCi-3 o amino ; R13 es H o alquiloCi-3 ; R14 es H o alquiloCi-3 ; R15 es H o alquiloCi-3; L es CHR16, 0, S, NR17 o -C(0)-; a es O, 1, 2, 3, 4 o 5 ; b es O, 1, 2, 3, 4 o 5; c es 0 o 1; d es 0, 1, 2 o 3; R16 es H, alquiloCi-3, -OalquiloCi-3 , halógeno, hidroxilo o amino ; y R17 es H o alquiloCi-3; con las condiciones de que: cuando R3 es O, N-R12, o S, y b es O o l entonces L no es 0, S, o NR17; y cuando R9 es -OP03H2, -COOH, -P(0)(OH)2, -S(0)20H, -P(0)MeOH o -P(0) (H)0H entonces d no es 0; y cuando R9 es -0R15 entonces d no es 0 o 1.
En otra modalidad de la invención, R1 es N o C-R10; R2 es cicloalquenilo o heterociclo aromático de 5 miembros; R3 es O, N-R11 , CH-R12 o S, -CR13=CR14-, -C(O) o -C=C- ; R4 es H, heterociclo aromático, heterociclo no aromático, cicloalquilo, cicloalquenilo o arilo; R5 es H, halógeno, hidroxilo, -OalquiloC1-3 , hidroxilo o alquiloC1-3 ; R6 es H, alquiloCi-3, halógeno, hidroxilo o Oalquilo-Ci-3; R7 es H o alquiloC1-6; R8 es H o alquiloCi-6; R9 es -OP03H2 o -0R15; R10 es H, alquiloCi-6, halógeno, hidroxilo o -OalquiloCi-3; R11 es H o alquiloCi-3 ; R12 es H, alquiloC1-3, halógeno, hidroxilo o -OalquiloCi-3 o amino; R13 es H o alquiloCi-3 ; R14 es H o alquiloCi-3 ; R15 es H o alquiloCi-3 ; L es CHR16, 0, S, NR17 o -C(0)-; a es O, 1, 2, 3, 4 o 5; b es 0, l, 2, 3, 4 o 5; c es 0 o 1 ; d es 1, 2 o 3; R16 es H, alquiloCi-3, -OalquiloCi-3 , halógeno, hidroxilo o amino; y R17 es H o alquiloCi-3 ; con las condiciones de que: cuando R3 es 0, N-R12, o S, y b es O o l entonces L no es O, S, o NR17; y cuando R9 es -0R15 entonces d no es 1.
En otra modalidad de la invención, R1 es N o C-R10; R2 es cicloalquenilo o heterociclo aromático de 5 miembros; R3 es O, N-R11, CH-R12 o S, -CR13=CR14-, -C(0) o -C=C-; R4 es H, heterociclo aromático, heterociclo no aromático, cicloalquilo, cicloalquenilo o arilo; R5 es H, halógeno, hidroxilo, -OalquiloC1-3 , hidroxilo o alquiloCi-3 ; R6 es H, alquiloCi-3, halógeno, hidroxilo o Oalquilo-C1-3; R7 es H o alquiloCi-6; R8 es H o alquiloCi-6; R9 es -P(0) (0H)2, -P(0)MeOH o -P(O) (H)OH; R10 es H, alquiloCi-6, halógeno, hidroxilo o -OalquiloCi-3; R11 es H o alquiloCi-3 ; R12 es H, alquiloC1-3, halógeno, hidroxilo o -OalquiloCi-3 ° amino; R13 es H o alquiloCi-3; R14 es H o alquiloCi-3; R15 es H o alquiloCi-3; L es CHR16, O, S, NR17 o -C(0)-; a es 0, l, 2, 3, 4 o 5; b es O, 1, 2, 3, 4 o 5; c es O o 1; d es 1 , 2 o 3 ; R16 es H, alquiloCi-3, -OalquiloCi-3 , halógeno, hidroxilo o amino; y R17 es H o alquiloCi-3; con las condiciones de que : cuando R3 es 0, N-R12, o S, y b es O o l entonces L no es O, S, o NR17.
En otra modalidad de la invención, R1 es N o C-R10; R2 es cicloalquenilo o heterociclo aromático de 5 miembros ; R3 es O, N-R11, CH-R12 o S, -CR13=CR14-, -C(0) o -C=C-; R4 es H, heterociclo aromático, heterociclo no aromático, cicloalquilo, cicloalquenilo o arilo; R5 es H, halógeno, hidroxilo, -OalquiloCi-3 , hidroxilo o alquiloCi-3 ; R6 es H, alquiloCi-3, halógeno, hidroxilo o -OalquiloCi_3 ; R7 es H o alquiloCi-6; Rs es H o alquiloC1-6; R9 es -C00H, -S(0)20H; R10 es H, alquiloCi-6, halógeno, hidroxilo o -OalquiloC1-3 ; R11 es H o alquiloCi-3 ; R12 es H, alquiloCx-3, halógeno, hidroxilo o -OalquiloCi-3 o amino; R13 es H o alquiloCi-3 ; R14 es H o alquiloCi-3 ; R15 es H o alquiloCi-3; L es CHR16, 0, S, NR17 o -C(0)-; a es O, 1, 2, 3, 4 o 5 ; b es O, 1, 2, 3, 4 o 5; c es O o 1 ; d es 1 , 2 o 3 ; R16 es H, alquiloCi-3 , -OalquiloC1-3 , halógeno, hidroxilo o amino; y R17 es H O alquiloCi-3 ; con las condiciones de que: cuando R3 es 0, N-R12, o S, y b es O o l entonces L no es 0, S, o NR17.
En otra modalidad de la invención, R1 es N o C-R10; y R2 es heterociclo aromático, heterociclo no aromático o cicloalquenilo; r3 es O; y R4 es arilo o H; y R5 es H; y R6 es H; y R7 es H; y R8 es H; y R9 es P(O) (OH)2; y R10 es H; y a es l, 2, 4 o 5 y b es 1, 2 o 4 ; y e es 1 y d es 3 ; y L es CHR16; y R16 es H.
En otra modalidad de la invención, R1 es N o C-R10; y R2 es heterociclo aromático, heterociclo no aromático cloalquenilo ; R3 es 0; y R4 es arilo y R5 es H; y R6 es H; y R7 es H; y R8 es H; y R9 es P(O) (OH)2; y R10 es H; y a es 1 o 2; y b es 1 o 2 ; y e es 1 ; y d es 3 ; y L es CHR16; y Rlb es H.
En otra modalidad de la invención, R1 es N; y R2 es heterociclo aromático, heterociclo no aromático o cicloalquenilo R3 es O; y R4 es arilo y R5 es H; y R6 es H; y R7 es H; y R8 es H; y R9 es P(O) (OH)2; y a es 1 o 2 ; y b es 1 o 2 ; y c es 1; y d es 3 ; y L es CHR16; y R16 es H.
En otra modalidad de la invención, R1 es C-R10; y R2 es heterociclo aromático, heterociclo no aromático o cicloalquenilo; R3 es 0; y R4 es H; y R5 es H; y R6 es H; y R7 es H; y R8 es H; y R9 es P(0) (OH) 2; y R10 es H; y a es 2, 3, 4 o 5 y b es 2, 3, 4 o 5 ; y c es 1; y d es 3 ; y L es CHR16; y R16 es H.
Los compuestos de la invención son: ácido [3- ( {3- (2-furil) -4- [ (5-fenilpentil) oxi] bencil} amino) propil] fosfónico; ácido [3- ( {3- (1, 3-oxazol-2-il) -4- [ (5-fenilpentil) oxi] bencil }amino) ropil] fosfónico; ácido [3- ( {4- [ (5-fenilpentil) oxi] -3- (1, 3-tiazol-2-il) bencil } amino) propil] fosfónico; ácido [3- ( {3- (3-furil) -4- [ (5-fenilpent l ) oxi] bencil } amino) ropil] fosfónico; ácido [3- ({4- [ (5-fenilpentil) oxi] -3- ( 3 -tienil) bencil } amino) propil] fosfónico; ácido [3- ( {4- [ (5-fenilpentil) oxi] -3- (2 -tienil) bencil} amino) ropil] fosfónico; ácido [3- ( {4- [3- (4 - isobutilfenil ) propoxi] -3- (2-tienil) bencil }amino) ropil] fosfónico; ácido [3 - ( { 3 -ciclopent- 1-en-l- i1-4 - [ (5-fenilpentil) oxi] bencil } amino) propil] fosfónico; ácido {3- [( {6- (3-furil) -5- [ (5-fenilpentil) oxi] piridin-2-il}metil) amino] propil}fosfónico; ácido {3 - [ ( {5 - [ (5-fenilpentil) oxi] -6- (2-tienil) piridin-2 -il Jmetil ) amino] propil } fosfónico; ácido (3- { [4- (noniloxi) -3- (2-tienil) bencil] amino} propil) fosfónico; ácido (3- { [4- (deciloxi) -3- (2-tienil) bencil] amino} propil) fosfónico; ácido 3- ( {3- (5-fluoro-2-tienil) -4- [ (5-fenilpentil) oxi] bencil} amino) propil] fosfónico; 2- ( {4- [ (5-fenilpentil) oxi] -3- (2 -tienil ) bencil } amino) etil dihidrógeno fosfato; ácido 3- ( {4- [ (5-fenilpentil) oxi] -3- (2 -tienil ) bencil } amino) propano- 1-sulfónico ; ácido metil [3- ( {4- [ (5-fenilpentil) oxi] -3- (2-tienil) bencil }amino) propil] fosfínico; 2 - ( {4- [ (5-fenilpentil) oxi] -3 - (2-tienil) bencil } amino) propan-l-ol ; 2 - ( {4 - [ (5-fenilpentil) oxi] -3 - (2-tienil) bencil } amino) propano-1, 3-diol .
Algunos compuestos de Fórmula I y algunos de sus intermedios tienen al menos un centro estereogénico en su estructura. Este centro estereogénico puede estar presente en una configuración R o S, la notación R y S se usa en correspondencia con las reglas descritas en Puré Appli. Chem. (1976) , 45, 11-13.
El término "sales farmacéuticamente aceptables", se refiere a sales o complejos que retienen la actividad biológica deseada de los compuestos identificados anteriormente y presenta efectos toxicológicos no deseados mínimos o no presenta ninguno. Las "sales farmacéuticamente aceptables" de acuerdo con la invención incluyen formas de sales básicas o ácidas terapéuticamente activas, no tóxicas, que los compuestos de Fórmula I pueden formar.
La forma de sal de adición de ácido de un compuesto de Fórmula I que ocurre en su forma libre como una base se puede obtener mediante el tratamiento de la base libre con un ácido apropiado tal como un ácido inorgánico, por ejemplo, un ácido hidrohálico tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico y similares; o un ácido orgánico tal como, por ejemplo, ácido acético, hidroxiacético, propanoico, láctico, ácido pirúvico, ácido malónico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido málico, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido tánico, ácido pamoico, cítrico, metilsulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, fórmico y similares (Handbook of Pharmaceutical Salts, P.Heinrich Stahal & Camille G. Wermuth (Eds) , Verlag Helvética Chetnica Acta- Zürich, 2002, 329-345).
Los compuestos de Fórmula I y sus sales pueden estar en forma de un solvato, que se incluye dentro del alcance de la presente invención. Tales solvatos incluyen, por ejemplo, hidratos, alcoholatos y similares.
Con respecto a la presente invención, la referencia a un compuesto o compuestos pretende abarcar ese compuesto en cada una de sus formas isoméricas posibles y mezclas de las mismas a menos que se haga referencia específicamente a la forma isomérica particular.
Los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden existir en diferentes formas polimórficas . Pese a que no se indica explícitamente en la fórmula anterior, se pretende que tales formas estén incluidas en el alcance de la presente invención.
Los compuestos de la invención se indican para usarse en el tratamiento o prevención de afecciones donde es probable que haya un componente que implique los receptores de esfingosina-l-fosfato .
En otra modalidad, se proporcionan composiciones farmacéuticas que incluyen al menos un compuesto de la invención en un portador farmacéuticamente aceptable.
En una modalidad adicional de la invención, se proporcionan métodos para tratar trastornos asociados con la modulación de los receptores de esfingosina-l-fosfato. Tales métodos se pueden realizar, por ejemplo, mediante la administración a un sujeto que lo necesita de una composición farmacéutica que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de la invención.
Estos compuestos son útiles para el tratamiento de mamíferos, incluyendo humanos, con una gama de afecciones y enfermedades que se alivian por la modulación de S1P: no se limita al tratamiento de la retinopatía diabética, otras afecciones degenerativas retínales, xeroftalmia, angiogénesis y heridas .
Las utilidades terapéuticas de los moduladores de S1P son enfermedades oculares, tales como pero sin limitación a: degeneración macular húmeda y seca relacionada con la edad, retinopatía diabética, retinopatía de la prematuridad, edema retinal, atrofia geográfica, neuropatía óptica glaucomatosa, corioretinopatía, retinopatía hipertensiva , síndrome isquémico ocular, prevención de fibrosis inducida por inflamación en la parte trasera del ojo, diversas enfermedades inflamatorias oculares incluyendo uveítis, escleritis, queratitis y vasculitis retinal; o enfermedades relacionadas con la barrera vascular sistémica tales como pero sin limitación a: varias enfermedades inflamatorias, incluyendo lesión pulmonar aguda, su prevención, sepsis, metástasis tumoral, ateroesclerosis , edemas pulmonares y lesión pulmonar inducida por ventilación; o enfermedades autoinmunitarias e inmunosupresión tales como pero sin limitación a: artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, enfermedad de Graves, enfermedad inflamatoria intestinal, esclerosis múltiple, miastenia grave, psoriasis, colitis ulcerativa, uveítis autoinmune, isquemia renal/lesión de perfusión, hipersensibilidad de contacto, dermatitis atópica y trasplante de órganos; o alergias y otras enfermedades inflamatorias tales como pero sin limitación a: urticaria, asma bronquial y otras inflamaciones de las vías respiratorias incluyendo enfisema pulmonar y enfermedades pulmonares obstructivas crónicas; o protección cardíaca tal como pero sin limitación a: lesión por isquemia reperfusión y ateroesclerosis ; o cicatrización tal como pero sin limitación a: cicatrización sin cicatrices de cirugía cosmética de piel, cirugía ocular, cirugía GI, cirugía general, lesiones orales, diversas lesiones mecánicas, por calor y quemadoras, prevención y tratamiento de fotoenvejecimiento y envejecimiento de la piel y prevención de lesiones inducidas Por radiación o formación de huesos tales como pero sin limitación a: tratamiento de osteoporosis y diversas fracturas óseas incluyendo la cadera y los tobillos o actividad antinociceptiva tal como pero sin limitación a: dolor visceral, dolor asociado con neuropatía diabética, artritis reumatoide, dolor crónico de rodillas y articulaciones, tendinitis, osteoartritis , dolores neuropáticos o actividad neuronal del sistema nervioso central en la enfermedad de Alzheimer, lesiones neuronales relacionadas con la edad en el trasplante de órganos tal como transplante renal, de córnea, cardíaco o de tejido adiposo.
En aún otra modalidad de la invención, se proporcionan métodos para tratar trastornos asociados con la modulación de los receptores de esfingosina-l-fosfato . Tales métodos se pueden realizar, por ejemplo, mediante la administración a un sujeto que lo necesita de una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de la invención o cualquier combinación del mismo o sales, hidratos, solvatos, formas cristalinas farmacéuticamente aceptables del mismo e isómeros, enantiómeros y diastereómeros individuales del mismo.
La presente invención concierne al uso de un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad ocular, degeneración macular húmeda y seca relacionada con la edad, retinopatía diabética, retinopatía de la prematuridad, edema retinal, atrofia geográfica, neuropatía óptica glaucomatosa, corioretinopatía, retinopatía hipertensiva , síndrome isquémico ocular, prevención de fibrosis inducida por inflamación en la parte trasera del ojo, diversas enfermedades inflamatorias oculares incluyendo uveítis, escleritis, queratitis y vasculitis retinal; o enfermedades relacionadas con la barrera vascular sistémica, varias enfermedades inflamatorias, incluyendo lesión pulmonar aguda, su prevención, sepsis, metástasis tumoral, ateroesclerosis , edemas pulmonares y lesión pulmonar inducida por ventilación; o enfermedades autoinmunitarias e inmunosupresión, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, enfermedad de Graves, enfermedad inflamatoria intestinal, esclerosis múltiple, miastenia grave, psoriasis, colitis ulcerativa, uveítis autoinmune, isquemia renal/lesión de perfusión, hipersensibilidad de contacto, dermatitis atópica y trasplante de órganos; o alergias y otras enfermedades inflamatorias, urticaria, asma bronquial y otras inflamaciones de las vías respiratorias incluyendo enfisema pulmonar y enfermedades pulmonares obstructivas crónicas; o protección cardíaca, lesión por isquemia reperfusión y ateroesclerosis; o cicatrización, cicatrización sin cicatrices de heridas de cirugía cosmética de piel, cirugía ocular, cirugía GI , cirugía general, lesiones orales, diversas lesiones mecánicas, por calor y quemaduras, prevención y tratamiento de fotoenvej ecimiento y enve ecimiento de la piel y prevención de lesiones inducidas por radiación o formación de huesos, tratamiento de osteoporosis y diversas fracturas óseas incluyendo la cadera y los tobillos o actividad antinociceptiva , dolor visceral, dolor asociado con neuropatía diabética, artritis reumatoide, dolor crónico de rodillas y articulaciones, tendinitis, osteoartritis , dolores neuropáticos o actividad neuronal del sistema nervioso central en la enfermedad de Alzheimer, lesiones neuronales relacionadas con la edad o en el transplante de órganos tales como transplante renal, de córnea, cardíaco o de tejido adiposo.
La cantidad real del compuesto a administrarse en cualquier caso dado se determinará por un médico tomando en cuenta las circunstancias relevantes, tales como la gravedad de la afección, la edad y el peso del paciente, la condición física general del paciente, la causa de la afección y la vía de administración.
Al paciente se le administrará el compuesto oralmente en cualquier forma aceptable, tal como un comprimido, líquido, cápsula, polvo y similares, o se pueden desear o necesitar otras vías, particularmente si el paciente sufre de náuseas. Tales otras vías pueden incluir, sin excepción, modos de administración transdérmica, parenteral, subcutánea, intranasal, mediante un stent implantado, intratecal, intravítrea, tópica al ojo, a la parte trasera del ojo, intramuscular, intravenosa e intratecales . Además, las formulaciones se pueden diseñar para retrasar la liberación del compuesto activo en un período de tiempo dado o para controlar de forma cuidadosa la cantidad de fármaco liberado en un momento dado durante el transcurso de la terapia.
En otra modalidad de la invención, se proporcionan composiciones farmacéuticas que incluyen al menos un compuesto de la invención en un portador farmacéuticamente aceptable del mismo. La frase "farmacéuticamente aceptable" significa que el portador, diluyente o excipiente debe ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no perjudiciales para su destinatario.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden usar en forma de un sólido, una solución, una emulsión, una dispersión, una micela, un liposoma y similares, donde la composición resultante contiene uno o más compuestos de la presente invención, como un ingrediente activo, mezclado con un portador o excipiente orgánico o inorgánico adecuado para aplicaciones entérales o parenterales . Los compuestos de la invención se pueden combinar, por ejemplo, con los portadores farmacéuticamente aceptables no tóxicos habituales, para comprimidos, gránulos, cápsulas, supositorios, soluciones, emulsiones, suspensiones Y cualquier otra forma adecuada para su uso. Los portadores que se pueden usar incluyen glucosa, lactosa, goma acacia, gelatina, manitol, pasta de almidón, trisilicato de magnesio, talco, almidón de maíz, queratina, sílice coloidal, almidón de papa, urea, triglicérido de longitud de cadena media, dextranos y otros portadores adecuados para usarse en preparaciones de fabricación en forma sólida, semisólida o líquida. Además, se pueden usar agentes auxiliares, estabilizantes, espesantes y colorantes y perfumes. Los compuestos de la invención se incluyen en la composición farmacéutica en una cantidad suficiente para producir el efecto deseado sobre el proceso o enfermedad.
Las composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de la invención pueden estar en una forma adecuada para uso oral, por ejemplo, como comprimidos, pastillas, grageas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables , emulsiones, cápsulas duras o blandas, o jarabes o elíxires. Las composiciones deseadas para uso oral se pueden preparar de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas, y tales composiciones pueden contener uno o más agentes que se seleccionan del grupo que consiste en un agente endulzante tal como sucrosa, lactosa o sacarina, agentes saborizantes tales como menta, aceite de gaulteria o cereza, agentes colorantes y agentes conservantes para proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y sabrosas. Los comprimidos que contienen compuestos de la invención mezclados con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos también se pueden fabricar mediante métodos conocidos. Los excipientes usados pueden ser, por ejemplo, (1) diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; (2) agentes de granulación y desintegrantes, tales como almidón de maíz, almidón de papa o ácido algínico; (3) agentes aglutinantes, tales como goma tragacanto, almidón de maíz, gelatina o acacia y (4) agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden no estar recubiertos o pueden estar recubiertos mediante técnicas conocidas para demorar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y proporcionan así una acción sostenida durante un período de tiempo más prolongado. Por ejemplo, se puede usar un material de acción retardada, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo.
En algunos casos, las formulaciones para uso oral pueden estar en forma de cápsulas de gelatina dura donde los compuestos de la invención se mezclan con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín. También pueden estar en forma de cápsulas de gelatina blanda donde los compuestos de la invención se mezclan con agua o un medio oleoso, por ejemplo, aceite de maní, parafina líquida o aceite de oliva.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de una suspensión inyectable estéril. Esta suspensión se puede formular de acuerdo con métodos conocidos usando agentes dispersantes o humectantes adecuados y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución en 1 , 3 -butanodiol . Los aceites estériles y fijos se emplean convenc ionalmente como un solvente o medio de suspensión. A estos efectos, se puede emplear cualquier aceite fijo blando incluyendo mono o diglicéridos sintéticos, ácidos grasos (incluyendo ácido oleico) , aceites vegetales de origen natural como aceite de sésamo, aceite de coco, aceite de maní, aceite de algodón, etc., o vehículos grasos sintéticos como oleato de etilo o similares. Pueden incorporarse soluciones amortiguadoras, conservantes, antioxidantes y similares según se requiera.
Los compuestos de la invención también se pueden administrar en forma de supositorios para administración rectal del fármaco. Estas composiciones se pueden preparar mezclando los compuestos de la invención con un excipiente no irritante adecuado, tal como manteca de cacao, esteres de glicéridos sintéticos de poliet ilenglicoles , que son sólidos a temperaturas comunes pero se licúan y/o se disuelven en la cavidad rectar para liberar el fármaco.
Debido a que los sujetos individuales pueden presentar una amplia variedad de gravedad o síntomas y cada fármaco tiene sus características terapéuticas únicas, el modo exacto de administración y dosificación empleado para cada sujeto se deja a juicio del practicante .
Los compuestos y composiciones farmacéuticas descritas en la presente son útiles como medicamentos en mamíferos, incluyendo humanos, para el tratamiento de enfermedades y/o el alivio de afecciones que responden al tratamiento con agonistas o antagonistas funcionales de los receptores de esf ingosina- 1 - fosfato . Por lo tanto, en modalidades adicionales de la invención, se proporcionan métodos para tratar un trastorno asociado con la modulación de los receptores de esf ingosina- 1-fosfato. Tales métodos se pueden realizar, por ejemplo, mediante la administración a un sujeto que lo necesita de una composición farmacéutica que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de la invención. Tal como se usa en la presente, el término "cantidad terapéuticamente eficaz" significa la cantidad de la composición farmacéutica que provocará la respuesta biológica o médica de un sujeto que lo necesita que es buscada por un investigador, veterinario, doctor u otro médico clínico. En algunas modalidades, el sujeto que lo necesita es un mamífero. En algunas modalidades, el mamífero es un humano.
La presente invención se refiere también a procesos para preparar los compuestos de Fórmula I . Los compuestos de fórmula I de acuerdo con la invención se pueden preparar de forma análoga a los métodos convencionales como lo entiende el experto en la técnica de química orgánica sintética. Los esquemas de reacción sintéticos que se exponen a continuación ilustran cómo se pueden realizar los compuestos de acuerdo con la invención. Los expertos en la técnica serán capaces de modificar y/o adaptar de forma rutinaria el siguiente esquema de reacción para sintetizar cualesquiera compuestos de la invención abarcados por la Fórmula I .
En el Esquema de reacción 1, los hidroxibenzaldehídos reaccionan con compuestos hidroxilados en presencia de trifenilfosf ina y dietil azodicarboxilato para dar el intermedio de éter correspondiente. Este intermedio se acopla con el ácido borónico o el estanato del grupo R2 correspondiente para dar el intermedio correspondiente. Este intermedio reacciona con ácido 3 -aminopropilfosfónico para dar un derivado de Fórmula I.
ESQUEMA DE REACCION 1 Acoplamiento general En el Esquema de reacción 2, los picolinaldehídos reaccionan con compuestos bromados en presencia de carbonato de potasio para dar el intermedio correspondiente. Este intermedio se acopla con el ácido borónico del grupo R2 correspondiente para dar el intermedio correspondiente que reacciona con ácido 3 -aminopropilfosfónico para dar un derivado de Fórmula I .
ESQUEMA DE REACCIÓN 2 d es 3 Fórmula I DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Se debe entender que tanto la descripción general anterior como la siguiente descripción detallada son únicamente ejemplos y explicaciones y no restringen la invención reivindicada. Tal como se usa en la presente, el uso del singular incluye el plural a menos que se establezca específicamente lo contrario.
Será fácilmente aparente para los expertos en la técnica que algunos de los compuestos de la invención pueden contener uno o más centros asimétricos, de forma tal que los compuestos puedan existir en forma tanto enantiomérica como diastereomérica . A menos que se informe específicamente lo contrario, el alcance de la presente invención incluye todas las mezclas de enantiómeros , diastereómeros y racémicas. Algunos de los compuestos de la invención pueden formar sales con ácidos o bases farmacéuticamente aceptables y tales sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en la presente también están dentro del alcance de la invención.
La presente invención incluye todos los compuestos enriquecidos isotópicamente, farmacéuticamente aceptables. Cualquier compuesto de la invención puede contener uno o más átomos isotópicos enriquecidos o diferentes a la proporción natural tal como deuterio 2H (o D) en lugar de protio XH (o H) o el uso del material enriquecido con 13 C en lugar de 12C y similares. Se pueden emplear sustituciones similares para N, O y S. El uso de isótopos puede ayudar en aspectos analíticos así como terapéuticos de la invención. Por ejemplo, el uso de deuterio puede aumentar la semivida in vivo al alterar el (la tasa de) metabolismo de los compuestos de la invención. Estos compuestos se pueden preparar de acuerdo con las preparaciones descritas mediante el uso de reactivos isotópicamente enriquecidos.
Los siguientes ejemplos son a modo ilustrativo solamente y no se pretende, ni se deberían interpretar como que limitar la invención de forma alguna. Los expertos en la técnica comprenderán que las variaciones y modificaciones de los siguientes ejemplos se pueden realizar sin exceder el espíritu o alcance de la invención.
Como será evidente para los expertos en la técnica, se pueden obtener formas isoméricas individuales mediante la separación de mezclas de los mismos en forma convencional. Por ejemplo, en el caso de isómeros diastereoisoméricos , se puede emplear separación cromatográfica .
Los nombres de los compuestos se generaron con ACD versión 8; y los nombres de los intermedios y los reactivos usados en los ejemplos se generaron con software, tal como, Chem Bio Draw Ultra versión 12.0 o Auto Nom 2000 de MDL ISIS Draw 2.5 SP1.
En general, la caracterización de los compuestos se realiza de acuerdo con los siguientes métodos: Los espectros NMR se registran en Varían 300 y/o 600 MHz y se obtienen a temperatura ambiente. Los cambios químicos se dan en ppm con referencia al TMS interno o a la señal del solvente.
Todos los reactivos, solventes, catalizadores para los cuales no se describe la síntesis se compran de vendedores químicos tales como Sigma Aldrich, Fluka, Bio-Blocks, Combi-blocks, TCI, V R, Lancaster, Oakwood, Trans World Chemical, Alfa, AscentScientific LLC, Fisher, Maybridge, Frontier, Matrix, Ukrorgsynth, Toronto, Ryan Scientific, SiliCycle, Anaspec, Syn Chem, Chem-Impex, MIC-scientific, Ltd; sin embargo, algunos intermedios conocidos se prepararon de acuerdo con procedimientos publicados.
Normalmente, los compuestos de la invención se purificaron mediante cromatografía en columna (columna automática) en un Teledyne- ISCO CombiFlash con una columna de sílice, a menos que se indique lo contrario.
Las siguientes abreviaturas se utilizan en los e emplos : s , m, h, d segundo, minuto, hora, día NH3 amoníaco CH3CN acetonitrilo PSI libra por pulgada cuadrada DC diclorometano DMF N, N-dimetilformamida NaOH hidróxido de sodio MeOH metanol CD3OD metanol deuterado NH3 amoníaco HC1 Ácido clorhídrico Na2S0 sulfato de sodio ta temperatura ambiente DMF dimetilformamida MgS04 sulfato de magnesio EtOAc acetato de etilo CDCI3 cloroformo deuterado DMSO-d6 dimetilsulfóxido deuterado Columna automática cromatografía líquida instantánea automática TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano NaHB (OAc) 3 triacetoxiborohidruro de sodio DEAD azodicarboxilato de dietilo Na2C03 carbonato de sodio Cs2C03 carbonato de cesio M molar PdCl2(PPh3)2 cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio(II) AcOH ácido acético K2C03 carbonato de potasio Cul yoduro de cobre Mn02 óxido de magnesio MgCl2 cloruro de magnesio NaCl cloruro de sodio Ti(OEt)4 etóxido de titanio MeMgBr bromuro de metilmagnesio CHC13 cloroformo TBAH hidróxido de tetrabutilamonio Los siguientes esquemas de reacción sintéticos ilustran cómo se pueden realizar los compuestos de acuerdo con la invención. Los expertos en la técnica serán capaces de modificar y/o adaptar de forma rutinaria los siguientes esquemas de reacción para sintetizar cualquier compuesto de la invención abarcado por la Fórmula I .
Algunos de los compuestos de la presente invención se pueden preparar de forma general en un paso a partir de los materiales de partida de la bibliografía comercialmente disponibles .
Ejemplo 1 Compuesto 1 ácido [3- ({3- (2-furil) -4- [ (5-fenilpentil) oxi] bencil} amino) ropil] fosfónico Paso-1 : Una solución de 5-fenil-pentan-l-ol [CAS 10521-91-2] (4.50 mL, 26.6 mmol) , 3 -bromo-4 -hidroxibenzaldehído [CAS 2973-78-6] (5.36 g, 26.7 mmol), trifenilfosfina (9.1 g, 34.6 mmol) y DEAD, (14.5 mL, 40% en tolueno, -1.2 eq.) en THF (100 mL) se hizo reaccionar a ta durante 1 h, seguido de calentamiento a 60 °C durante 2 días. Se agregó gel de sílice y los solventes se retiraron al vacío. Columna automática: la cromatografía en un Teledyne-ISCO CombiFlash con una columna de sílice con 9.5 hexano/0.5 EtOAC a 9 Hexanos/1 EtOAc dio el Intermedio 1 como un aceite transparente que se solidificó una vez que se dejó en reposo, 5.38 g (58%): 3-bromo-4- (5-fenil-pentiloxi) -benzaldehído.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : d 9.83 (s, 1H) , 8.07 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 7.78 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H) , 7.28-7.18 (m, 5H) , 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 4.11 (t, J = 6.3 Hz, 2H) , 2.67 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 1.92-1.55 (m, 6H) .
Paso-2: El Intermedio 1 (0.65 g, 1.87 mmol) en DMF (14 mL) se hizo reaccionar con tributil (furan-2-il) estanano [CAS 118486-94-5] (1.2 mL, 3.70 mmol) y PdCl2(PPh3)2 (0.197 g, -15 mol%) a 160 °C durante 15 m con MWI (irradiación en microondas : iniciador Biotage 2.5) . La mezcla de reacción se diluyó con 2:1 EtOAc/Hexanos (~150 mL) , se lavó con agua (3 veces) y se secó sobre MgS04, se filtró y concentró sobre gel de sílice. La columna automática (9.5 hexano/0.5 EtOAc) dio el Intermedio 2: 3-furan-2-il-4- (5-fenil-pentiloxi) -benzaldehído como un sólido blanco, 0.44 g (70 %) .
¾ NMR (300 MHz, CDCl3) : d 9.94 (s, 1H) , 8.37 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 7.77-7.74 (m, 1H) , 7.49 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 7.30-7.10 (m, 5H) , 7.04-6.90 (m, 2H) , 6.50 (brs, 1H) , 4.21-4.05 (m, 2H) , 2.70-2.60 (m, 2H) , 2.10-1.50 (serie de m, 6H) .
Paso-3 : Ácido 3-aminopropilfosfónico [CAS 13138-33-5] (225 mg, 1.57 mmol) en MeOH (15 mL) seguido de hidróxido de tetrabutilamonio (TBAH) (12.8 mL, ~ 12.8 mmol, 1. OM en MeOH) a 50 °C durante ~1 h. Se agregó el Intermedio 2 (440 mg, 1.31 mmol) en THF (3 mL) y MeOH (6 mL) , y luego de 30 m a 50 °C la mezcla se enfrió a ta. Se agregó borohidruro de sodio (120 mg, 3.17 mmol) y la reacción se continuó hasta completarse (1-2 h) . [Procedimiento alternativo: uso de hidróxido de tetrabutilamonio (3 eq.) seguido de borohidruro de sodio (1.5 eq.) a ta durante -16-18 h.] El solvente se retiró al vacío y se agregó agua, seguido de HC1 (2M) hasta pH 2-4. La capa acuosa se extrajo (dos veces) con cloroformo: isopropanol (-3:1) . Las capas orgánicas se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron sobre gel de amina y sílice (ISCO) . La columna automática (columna de gel de amina y sílice) (70% de MeOH, 29.5% de CH2C12, 0.5 % de AcOH) dio el compuesto del título ácido [3- ({3- (2-furil) -4- [ (5-fenilpentil) oxi] bencil}amino) propil] fosfónico como un sólido blanco. 310 mg, (52%) XH MR (600 MHz, CF3C02D) : d 7.58 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.45 (brs, 2H) , 7.39 (dd, J = 1.8, 8.4 Hz, 1H) , 7.36 (s, 1H) , 7.31 (t, J = 7.8 Hz, 2H) , 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 4.41 (t, J = 4.8 Hz, 2H) , 4.20 (t, J = 6.6 Hz, 2H) , 3.55-3.48 (m, 2H) , 2.70 (t, J = 7.8 Hz , 2H) , 2.36-2.30 (m, 2H) , 2.25-2.19 9m, 2H) , 1.95-1.90 (m, 2H) , 1.78-1.74 (m, 2H) , 1.59-1.54 (m, 2H) .
Los Compuestos 2 y 3 se prepararon a partir del benzaldehído, estanato y ácido 3 -arninopropilfosfónico correspondientes de manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 1 para el Compuesto 1. Los reactivos usados y los resultados se describen a continuación en la Tabla 1.
Tabla 1 E emplo 2 Compuesto 4 ácido [3- ({3- (3-furil) -4- [ (5-fenilpentil) oxi]bencil} amino) propil] fosfónico Paso-1 : Una mezcla del Intermedio 1 (290 mg, 0.87 mmol) en DMF (12 mL) se hizo reaccionar con ácido furan-3-il borónico [CAS 5552-70-0] (195 mg, 1.74 mmol) Na2C03 (2.8 mL, 2M) y PdCl2(PPh3)2 (69 mg, -11 mol%) a 120 °C durante 20 m con MWI (irradiación con microondas : iniciador Biotage 2.5). La mezcla de reacción se diluyó con agua, y se extrajo (dos veces) con 1:1 EtOAc : Hexanos (200 mL) . Las capas orgánicas se lavaron con agua (tres veces), se secaron sobre MgSO,}, se filtraron y concentraron sobre gel de sílice. La columna automática (9 hexano/l EtOAc) dio el Intermedio 3: 3- (furan-3-il) -4- ( (5-fenilpentil) oxi) benzaldehído 230 mg (29%).
XH NMR (300 MHz, CDCl3) : d 9.92 (s, 1H) , 8.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.75-7.72 (m, 1H) , 7.48 (s, 15H) , 7.30-7.16 (m, 3H) , 7.19-7.16 (m, 3H) , 7.02 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 6.85 (d, J= 1.2 Hz, 1H) , 4.14 (t, J = 6.3 Hz, 2H) , 2.70-2.60 (m, 2H) , 2.01-1.50 (serie de m, 6H) .
Paso-2 : El Intermedio 3 (230 mg, 0.66 mmol) usado en los pasos apropiados del Ejemplo 1 produjo el compuesto del título: ácido [3- ({3- (3-furil) -4- [ (5-fenilpentil) oxi] bencil}amino) propil] osfónico H NMR (600 MHz, CF3C02D) : d 7.66 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.56-7.50 (m, 2H) , 7.40-7.35 (m, 3H) , 7.30 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 7.25 (t, J = 7.2 Hz , 1H) , 7.20 (d, J = 8.4 Hz , 1H) , 6.85-6.83 (m, 1H) , 4.47 (brs, 2H) , 4.28 (t, J = 6.6 Hz , 2H) , 3.56 (brs, 2H) , 2.79 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.42-2.36 (m, 2H) , 2.31-2.25 (m, 2H) , 2.09-2.05 (m, 2H) , 1.88-1.84 (m, 2H) , 1.71-1.68 (m, 2H) .
Los Compuestos 5, 6, 7 y 8 se prepararon a partir del benzaldehído, ácido borónico y ácido 3-aminopropilfosfónico correspondientes de manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 2 para el Compuesto 4. Los reactivos usados y los resultados se describen a continuación en la Tabla 2.
Tabla 2 Ejemplo 3 Compuesto 14 ácido {3- [ ({6- (3-furil) -5- [ (5-fenilpentil) oxi] piridin-2- iljmetil) amino] propil} fosfónico Paso-1 : Se trató una solución de 2 -bromo- 6- (hidroximetil) piridin-3-ol [CAS 168015-04-1] (~lg, ~5 mmol) en dioxano (100 mL) con Mn02 (3.0 g, 29.3 mmol, 85%) a 100 °C durante 16-18 h. La mezcla se filtró y concentró sobre gel de sílice. La columna automática (7:3 hexano/EtOAc) dio el Intermedio 4: 6-bromo-5-hidroxipicolinaldehído como un sólido 0.6 g (60%). 1H NMR (300 MHz , CDC13) : d 9.91 (s, 1H) , 7.92 (d, 4.2 Hz, 1H) , 7.43 (d, 4.2 Hz, 1H) Paso-2 : La reacción del Intermedio 4 (0.59 g, 2.92 mmol) y ( 5 -bromopentil) benceno [CAS14469- 83 - 1] (0.80 g, 3.52 mmol) y K2C03 (0.8 g, 5.79 mmol) en DMF (15 mL) a 100 °C durante 4 h seguido de un procesamiento acuoso estándar y la purificación en columna automática dio el producto Intermedio 5: 6-bromo-5- (5- fenilpentiloxi) icolinaldehído como un aceite transparente (0.67 g (66%) . XH NMR (300 MHz , CDCl3) : d 9.93 (s, 1H) , 7.92 9s, J =8.1 Hz , 1H) , 7.28-7.18 (m, 6H) , 4.12 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 2.67 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 1.93-1.55 (serie de m, 6H) .
Paso-3 : El Intermedio 5 (0.335 g, 0.96 mmol) y ácido furan-3-il borónico [CAS 5552-70-0] (0.215 g, 1.92 mmol), Na2C03 (2.8 mL, 2M) en DMF (12 mL) con PdCl2(PPh3)2 (74 mg, -11 mol%) a 120 °C durante 20 m con MWI (irradiación con microondas : iniciador Biotage 2.5). La mezcla de reacción se diluyó con agua, y se extrajo (tres veces) con 1:1 EtOAc : Hexanos . Las capas orgánicas se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron sobre gel de sílice. La columna automática (9 hexano/l EtOAc) dio el Intermedio 6: 6-(furan-3-il) -5- ( (5-fenilpentil) oxi) icolinaldehído. 2H NMR (300 MHz, CDC13) : d 10.0 (s, 1H) , 8.21 (s, 1H) , 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.50 (brs, 1H) , 7.28-7.17 (serie de m, 7H) , 4.16 (t, J = 6.3 Hz, 2H) , 2.67 (t, J = 9.0 Hz, 2H) , 1.99-1.55 (serie de m, 6H) .
El uso del Intermedio 6 en los pasos apropiados del Ejemplo 1 produjo el compuesto del título; ácido {3-[({6-(3-furil) -5 - [ (5-fenilpentil) oxi] piridin-2-il}metil) amino] propil} fosfónico 0.17 g (53 %) XH NMR (600 MHz, CF3C02D) : d 8.57 (s, 1H) , 8.60-8.30 (m, 2H) , 7.73 (s, 1H) , 7.30 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 7.21-7.18 (m, 2H) , 4.95 (s, 2H) , 4.46 (t, J = 6.0 Hz , 2H) , 3.68 (t, J = 6.6 Hz, 2H) , 2.75 (t, J = 7.8 Hz , 2H) , 2.45-2.40 (m, 2H) , 2.31-2.27 (m, 2H) , 2.15-2.12 (m, 2H) , 1.87-1.84 (m, 2H) , 1.69-1.65 (m, 2H) .
Los Compuestos 15, 16 y 17 se prepararon a partir de los materiales de partida correspondientes y ácido 3 -aminopropilfosfónico de manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 3 para el Compuesto 14. Los reactivos usados y los resultados se describen a continuación en la Tabla 3.
Tabla 3 Ejemplo 4 Compuesto 18 ácido 3- ({3- (5-fluoro-2-tienil) -4- [ (5- fenilpentil) oxi] bencil}amino) propil] fosfónico El experimento que figura a continuación describe métodos para la preparación de 3- (5-fluorotiofen-2-il) -4- ( (5-fenilpentil) oxi) benzaldehído (Intermedio 10) .
Los espectros de NMR (siglas en inglés de resonancia magnética nuclear) de protones se registraron a 60 MHz en un espectrómetro Varían T-60 o a 300 MHz en un sistema Varían Inova. Los espectros de todos los productos concuerdan con sus estructuras. Los análisis de HPLC de fase inversa de los productos se realizaron en un instrumento Agilent 1100 usando una columna Zorbax SB-fenilo (250 X 4.6 mm) , con una velocidad de flujo a 1.0 mL/min. La elución fue isocrática a 40 °C usando una mezcla de Al (700 mL de agua, 300 mL de metanol y 3 mL de Et3N ajustado a pH 3.4 con H3P04) y metanol . Condiciones: A1:CH30H (10:90). Los tiempos de retención fueron los siguientes: 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-2 - (4 - ( ( 5-fenilpentil) oxi) -3- (tiofen-2-il) fenil) -1, 3-dioxolano, 5.36 min; 2- (3- (5-fluorotiofen- 2- il) -4- ( (5-fenilpentil) oxi) fenil) -4 , 4 , 5 , 5 -tetrametil - 1 , 3 -dioxolano, 5.54 min; y para 3- (5-fluorotiofen-2-il) -4- ( (5-fenilpentil) oxi) benzaldehído, 5.0 min. La cromatografía de capa fina (TLC, por sus siglas en inglés) utilizó placas PF60 de E. Merck Kieselgel. Los sistemas solventes de TLC se indican en el texto.
Se utilizaron el Intermedio 1 y ácido tiofen-2-il borónico, [CAS 13331-23-2] en los pasos de procedimiento apropiados del Ejemplo 2 para el Compuesto 6 para producir 4-( (5-fenilpentil) oxi) -3- (tiofen-2-il)benzaldehído (Intermedio 7) .
Paso-1 : En un matraz de tres cuellos de 500 mL equipado con una barra de agitación y un condensador se colocaron 4-( (5-fenilpentil) oxi) -3- (tiofen-2-il) benzaldehído (Intermedio 7) (4.9 g, 1.4 mmol) , pinacol (6.6 g, 5.6 mol) y ácido p-toluenosulfónico (0.8 g, 4.2 mmol) en benceno (125 mL) . La mezcla resultante se sometió a reflujo durante 1 h. El análisis de TLC (EtOAc: hexano; 1:1) indicó que la reacción se había completado. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, lavó con NaHCC>3 saturado (2 veces, 75 mL) , salmuera (1 vez, 75 mL) , filtró a través de un papel de filtro de IPS y concentró a presión reducida para dar un aceite pardo. El aceite se sometió a cromatografía instantánea sobre gel de sílice (100 g) con sulfato de sodio anhidro (20 g) en la parte superior saturado con hexano. La columna se eluyó con 12x50 mL de 15% de EtOAc en hexano. El producto se eluyó para dar 5.1 g (81%) de 4 , 4 , 5 , 5- tetrametil-2 - (4 - ( (5-fenilpentil) oxi) -3- (tiofen-2-il) fenil) -1, 3 -dioxolano (Intermedio 8) como un aceite amarillo. El análisis de HPLC indicó una pureza de -97%. NMR (CDC13) d 7.8 (s, 1H) , 7.55 (d, 1H) , 7.1-7.4(m, 8H) , 6.95(d, 1H) , 6.0(s, 1H) , 4.1(t, 2H) , 2.7(t, 2H) , 1.95(m, 2H) , 1.7(m, 2H) , 1.6(m, 2H) , 1.35(d, 12H) .
Paso-2 : En un matraz de tres cuellos de 500 mL equipado con una barra de agitación, un decantador y un termómetro se colocaron 4,4,5, 5-tetrametil-2- (4- ( (5-fenilpentil) oxi) -3- (tiofen-2-il) fenil) -1, 3-dioxolano (Intermedio 8) (4.95 g, 1.1 mmol) en tetrahidrofurano (100 mL) en argón. La solución resultante se enfrió a -78 °C. Se agregó n-BuLi (8.8 mL, 2.2 mmol de 2.5 M en hexano) durante 30 min. La mezcla se agitó durante 90 m y luego se agregó N-fluorobencenosulfonimida (7.5 g, 2.4 mmol) como polvo en una porción. A la mezcla de reacción se agregó cloruro de amonio saturado (75 mL) , agua (25 mL) y acetato de etilo (100 mL) luego de agitar durante 90 m a -78 °C. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente. La capa orgánica se separó, lavó con salmuera (1 vez, 75 mL) , filtró a través de un papel de filtro de 1PS y concentró a presión reducida para dar 11.5 g de un residuo verde. El residuo se trituró con 10% de EtOAc en hexano (50 mL) · El material insoluble se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para dar 6.5 g de un residuo verde. El residuo se sometió a cromatografía instantánea varias veces sobre gel de sílice con sulfato de sodio anhidro en la parte superior; las columnas se eluyeron con EtOAc : hexanos y/o hexanos : CH2C12 para dar 2.9 g (57%) de 2-(3-(5-fluorotiofen-2-il) -4- ( (5-fenilpentil) oxi) fenil) -4,4,5,5-tetrametil-1, 3-dioxolano (Intermedio 9) como ion aceite incoloro. El análisis de HPLC indicó una pureza de -98%.
NMR (CDC13) d 7.75(s, 1H) , 7.2-7.4(m, 6H) , 7.15(t, 1H) , 6.95(d, 1H), 6.45(t, 1H) , 6.0(s, 1H) , 4.15(t, 2H) , 2.7(t, 2H) , 1.95(m, 2H), 1.75 (m, 2H) , 1.6 (m, 2H) , 1.35(d, 12H) .
Paso-3: Se agitó una solución de 2- (3- (5-fluorotiofen-2-il) -4- ( (5-fenilpentil) oxi) fenil) -4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3-dioxolano (Intermedio 9) (2.01 g, 4.3 mmol) en tetrahidrofurano (50 mL) y HCl 3 M (50 mL) a ta, durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (50 mL) y agua (50 mL) . La capa orgánica se separó, lavó con salmuera (1 vez, 50 mL) , filtró a través de un papel de filtro de IPS y concentró a presión reducida para dar 1.6 g de un aceite. El aceite se disolvió en hexano en ebullición (20 mL) y luego de dejarse en reposo durante 2 h, se recogió un sólido blanco cristalino; y se secó al vacío para dar 1.15 g (73%) de Intermedio 10: 3- (5-fluorotiofen-2-il) -4- ( (5-fenilpen i1) oxi)benzaldehído, el análisis de HPLC indicó una pureza de -99%. 19F NMR indicó un cuarteto a -131.201, -131.209, -131.215 y -131.223.
El uso del Intermedio 10 en el procedimiento del Ejemplo 1 produjo el compuesto del título, ácido [3- ({3- (5-fluoro-2 - tienil) -4- [ (5-fenilpentil) oxi] bencil}amino) propil] fosfónico.
XH NMR (600 MHz , CF3C02D) : d 7.57 (d, J = 1.8 Hz , 1H) , 7.23-7.18 (m, 3H) , 7.14 (d, J = 6.6 Hz, 2H) , 7.08 (t, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.03-7.01 (m, 2H) , 6.38-6.37 (m, 1H) , 4.30 (t, J = 5.4 Hz, 2H) , 4.13 (t, J = 6.6 Hz, 2H) , 3.44-3.36 (m, 2H) , 2.63 (t, J = 7.8 Hz, 2H) , 2.25-2.22 (m, 2H) , 2.15-2.10 (m, 2H) , 1.95-1.92 (m, 2H) , 1.74-1.68 (m, 2H) , 1.58-1.55 (m, 2H) .
Ej emplo 5 Datos biológicos Los compuestos se sintetizaron y analizaron para determinar la actividad de S1P1 usando el ensayo de unión de y3Ss GTP. Estos compuestos se pueden analizar por su capacidad para activar o bloquear la activación del receptor S1P1 humano en células que expresan de forma estable el receptor S1P1.
La unión de y35S GTP se midió en el medio que contiene (mM) HEPES 25, pH 7.4, MgCl2 10, NaCl 100, dititotreitol 0.5, digitonina 0.003%, 0.2 nM y35S GTP y proteína de membrana de 5 µ9 en un volumen de 150 µ? . Los compuestos de prueba se incluyeron en el intervalo de concentración de 0.08 a 5.000 nM a menos que se indique de otro modo . Las membranas se incubaron con 100 µ? de 5 ' -adenililimidodifosfato durante 30 min, y posteriormente con 10 µ? de GDP durante 10 min sobre hielo. Se mezclaron las soluciones de fármaco y la membrana, y luego se iniciaron las reacciones agregando y35S GTP y continuaron durante 30 min a 25 °C. Las mezclas de reacción se filtraron sobre filtros Whatman GF/B al vacío y se lavaron tres veces con 3 mL de amortiguador helado (HEPES 25, pH7.4 , MgCl2 10 y NaCl 100) . Los filtros se secaron y mezclaron con centelleo y se contaron para la actividad de 35S usando un contador ß. La unión de Y35S GTP inducida por agonistas se obtuvo restando eso en ausencia de agonista. Los datos de unión se analizaron usando un método de regresión no lineal. En el caso del ensayo de antagonistas, la mezcla de reacción contenía 10 nM de SIP en presencia del antagonista de prueba a concentraciones que varían entre 0.08 y 5000 nM.
La Tabla 1 muestra la potencia de la actividad: Receptor de SlPl de y35S GTP: nM, (EC50) , % de estimulación.
Potencia de actividad: Receptor de SlPl de y35S GTP: nM, (EC50) , Tabla 2 Ejemplo 6 Ensayo de linfopenia en ratones Los fármacos de prueba se preparan en una solución que contiene 3% (p/v) 2-hidroxipropil ß-ciclodextrina (HPBCD) y 1% de DMSO a una concentración final de 1 mg/ml , y se inyecta subcutáneamente a ratones C57BL6 hembra (CHARLES RIVERS) que pesan 20-25 g a la dosis de 10 mg/Kg. Las muestras de sangre se obtienen mediante la punción de la piel submandibular con una lanceta Goldenrod de animal a 5, 24, 48, 72 y 96 hr luego de la administración del fármaco. La sangre se recoge en Microvettes (SARSTEDT) que contienen sal de tripotasio EDTA. La figura 1 muestra el conteo de los linfocitos en muestras de sangre usando un HEMAVET ultispecies Hematology System, HEMAVET HV950FS (Drew Scientific Inc.). (Hale, J. et ál Bioorg. & Med. Chem. Lett. 14 (2004) 3351) .
Linfopenia es inducida por agonistas de S1P1 en ratones: Transcurso de tiempo (10 mg/Kg) ácido [3-({4-[(5-fenilpentil ) oxi] -3 - (2 -tienil) bencil } amino) propil] fosfónico .
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (17)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Un compuesto caracterizado porque tiene la Fórmula I, sus enantiómeros, diastereisómeros , hidratos, solvatos, formas' cristalinas e isómeros individuales, tautómeros o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, Fórmula I en donde : R1 es N o C-R10,- R2 es heterociclo aromático, heterociclo no aromático, cicloalquilo, cicloalquenilo o arilo; R3 es 0, N-R11, CH-R12 o S, -CR13=CR14-, -C(0) o -C=C-; R4 es H, heterociclo aromático, heterociclo no aromático, cicloalquilo, cicloalquenilo o arilo; R5 es H, halógeno, hidroxilo, -OalquiloCi-3, hidroxilo o alquiloCi-3; Rs es H, alquiloCi-3, halógeno, hidroxilo o -0alquiloCl-3 ; R7 es H o alquiloCi-6; R8 es H o alquiloC1-6; R9 es -OP03H2, -COOH, -P(0)(OH)2, -alquiloC3-6, -S(0)2OH, -P(0)MeOH, -P(0) (H)OH O -0R15; R10 es H, alquiloCi-e, halógeno, hidroxilo o -OalquiloC1-3 ; R11 es H o alquiloC1-3 ; R12 es H, alquiloC1-3, halógeno, hidroxilo o -OalquiloCi-3 o amino ; R13 es H o alquiloCi-3 ; R14 es H o alquiloC1-3; R15 es H o alquiloC!-3 ; L es CHR16, 0, S, NR17 o -C(0)-; a es O, 1, 2, 3, 4 o 5; b es O, 1, 2, 3, 4 o 5; c es 0 o 1 ; d es 0, 1, 2 o 3; R16 es H, alquiloCi-3, -OalquiloCi-3 , halógeno, hidroxilo o amino; y R17 es H o alquiloC1-3 ; con las condiciones de que: cuando R3 es 0, N-R12, o S, y b es O o l entonces L no es 0, S, o NR17; y cuando R9 es -OP03H2, -COOH, -P(0)(0H)2, -S(0)20H, -P(0)MeOH o -P(0) (H) OH entonces d no es 0; y cuando R9 es -0R15 entonces d no es 0 o 1.
2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: R1 es N o C-R10; R2 es cicloalquenilo o heterociclo aromático;; R3 es 0, N-R11 , CH-R12 o S, -CR13=CR14-, -C(0) o -C=C- ; R4 es H, heterociclo aromático, heterociclo no aromático, cicloalquilo, cicloalquenilo o arilo; R5 es H, halógeno, hidroxilo, -OalquiloCx-3 , hidroxilo o alquiloCi-3; R6 es H, alquiloCi-3, halógeno, hidroxilo o -OalquiloCl-3 ; R7 es H o alquiloCi-6; R8 es H o alquiloCi-6; R9 es -OPO3H2, -C00H, -P(0) (0H)2, -alquiloC3-6, -S(0)20H, -P(0)MeOH, -P(0) (H) OH o -0R15; R10 es H, alquiloCi-6, halógeno, hidroxilo o -OalquiloCi-3; R11 es H o alquiloCi-3; R12 es H, alquiloCi-3, halógeno, hidroxilo o -OalquiloCi-3 o amino ; r13 es H O alquiloCi-3 ; R14 es H o alquiloCi-3 ; R15 es H o alquiloCi-3 ; L es CHR16, 0, S, NR17 o -C(0)-; a es O, 1, 2, 3, 4 o 5; b es 0, 1, 2, 3, 4 o 5; c es O o 1; d es 0, 1, 2 o 3; R16 es H, alquiloCi-3, -OalquiloCi-3 , halógeno, hidroxilo o amino; y R17 es H o alquiloCi-3 ; con las condiciones de que: cuando R3 es O, N-R12, o S, y b es O o l entonces L no es 0, S, o NR17; y cuando R9 es -OP03H2, -COOH, -P(0)(OH)2, -S(0)20H, -P(0)MeOH o -P(0) (H)0H entonces d no es 0; y cuando R9 es -0R15 entonces d no es 0 o 1.
3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: R1 es N o C-R10; R2 es cicloalquenilo o heterociclo aromático de 5 miembros ; R3 es 0, N-R11, CH-R12 o S, -CR13=CR14-, -C(0) o -C=C-; R4 es H, heterociclo aromático, heterociclo no aromático, cicloalquilo, cicloalquenilo o arilo; R5 es H, halógeno, hidroxilo, -OalquiloCi-3 , hidroxilo o alquiloC1-3 ; R6 es H, alquiloC1-3, halógeno, hidroxilo o -OalquiloCi-3 ; R7 es H o alquiloC1-6 R8 es H o alquiloCi-6 ; R9 es -OP03H2, -COOH, -P(0)(0H)2, -alquiloC3-6, -S(0)20H, -P(0)MeOH, -P(0) (H) OH o -0R ; R10 es H, alquiloCi-6/ halógeno, hidroxilo o -OalquiloCi-3 ; R11 es H o alquiloCi-3; R12 es H, alquiloCi- 3 , halógeno, hidroxilo o -OalquiloCi_3 o amino; R13 es H o alquiloCi- 3 ; R14 es H o alquiloCi- 3 ; R15 es H o alquiloCi- 3 ; L es CHR16, 0, S, NR17 o -C(0)-; a es 0, 1, 2, 3, 4 o 5; b es O, 1, 2, 3, 4 o 5 ; c es 0 o 1; d es 0, 1, 2 o 3; R16 es H, alquiloCi- 3 , -OalquiloCi-3 , halógeno, hidroxilo o amino; y R17 es H o alquiloCi-3 ; con las condiciones de que : cuando R3 es 0, N-R12, o S, y b es O o l entonces L no es O, S, o NR17; y cuando R9 es -OP03H2, -COOH, -P(0)(OH)2, -S(0)20H, - P(0)MeOH o -P(0) (H)0H entonces d no es 0; y cuando R9 es -0R15 entonces d no es 0 o 1.
4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: R1 es N o C-R10; R2 es ciclopentano, ciclopenteno, pirazolidina, pirrolina, pirrolidina, imidazolina, pirazolina, tiazolina, oxazolina, tiofeno, dihidrotiofeno, furano, dihidrofurano, pirrólo, pirrolina, pirrolidina, oxazol, oxazolina, tiazol, imidazol, pirazol, pirazolina, isoxazol, isotiazol, tetrazol, oxadiazol, 1 , 2 , 5-oxadiazol , tiadiazol, 1, 2, 3-triazol, 1,2,4-triazol, imidazol, imidazolina, pirrolidinona, pirrol-2 (3H) -ona, imidazolidin-2-ona o 1 , 2 , 4-triazol-5 (4H) -ona . R3 es 0, N-R11, CH-R12 o S, -CR13=CR14-, -C(0) o -C=C- ; R4 es H, heterociclo aromático, heterociclo no aromático, cicloalquilo, cicloalquenilo o arilo; R5 es H, halógeno, hidroxilo, -OalquiloCi-3, hidroxilo o alquiloCi-3 ; R6 es H, alquiloCi-3, halógeno, hidroxilo o -OalquiloCi-3 ; R7 es H o alquiloCi-6; R8 es H o alquiloCi-6; R9 es -OPO3H2, -C00H, -P(0)(0H)2, -alquiloC3-6, -S(0)20H, -P(0)MeOH, -P(0) (H)0H o -0R15; R10 es H, alquiloC1-6, halógeno, hidroxilo o -OalquiloC1-3; R11 es H o alquiloCi-3 ; R12 es H, alquiloCi-3, halógeno, hidroxilo o -OalquiloCi_3 o amino ; R13 es H o alquiloCi-3 ; R14 es H o alquiloCi_3; R15 es H o alquiloCi-3 ; L es CHR16, O, S, NR17 o -C(0)-; a es O, 1, 2, 3, 4 o 5; b es O, 1, 2, 3, 4 o 5; c es 0 o 1 ; d es 0, 1, 2 o 3; R1S es H, alquiloCi-3, -OalquiloC1-3 , halógeno, hidroxilo o amino; y R17 es H o alquiloCi-3 ; con las condiciones de que: cuando R3 es O, N-R12, o S, y b es 0 o l entonces L no es O, S, o NR17; y cuando R9 es -OP03H2, -COOH, -P(0)(OH)2, -S(0)2OH, -P(0)MeOH o -P(O) (H)OH entonces d no es 0; y cuando R9 es -0R15 entonces d no es 0 o 1.
5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: R1 es N o C-R10,- R2 es cicloalquenilo o heterociclo aromático de 5 miembros ; R3 es O, N-R11, CH-R12 o S, -CR13=CR14-, -C(O) o -C=C-; R4 es H, heterociclo aromático, heterociclo no aromático, cicloalquilo, cicloalquenilo o arilo; R5 es H, halógeno, hidroxilo, -OalquiloCi-3 , hidroxilo o alquiloC1-3 ; R6 es H, alquiloCi-3, halógeno, hidroxilo o -OalquiloCi-3 ; R7 es H o alquiloCi-6; R8 es H o alquiloC1-6; R9 es -OP03H2 o -0R15; R10 es H, alquiloCi_6, halógeno, hidroxilo o -OalquiloC!-3; R11 es H o alquiloCi-3 ; R12 es H, alquiloCi-3, halógeno, hidroxilo o -OalquiloCi-3 amino; R13 es H o alquiloCi-3; R14 es H o alquiloCi-3; R15 es H o alquiloC1-3; L es CHR16, O, S, NR17 o -C(0)-; a es O, 1, 2, 3, 4 o 5; b es O, 1, 2, 3, 4 o 5; c es 0 o 1; d es 1, 2 o 3; R1S es H, alguiloC1-3, -OalquiloCi-3, halógeno, hidroxilo amino; y R17 es H o alquiloCi-3 ; con las condiciones de que: cuando R3 es 0, N-R12, o S, y b es O o l entonces L no es 0 S, o NR17; y cuando R9 es -0R15 entonces d no es 1.
6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque: R1 es N o C-R10; R2 es cicloalquenilo o heterociclo aromático de 5 miembros; R3 es O, N-R11, CH-R12 o S, -CR13=CR14-, -C(0) o -C=C-; R4 es H, heterociclo aromático, heterociclo no aromático, cicloalquilo, cicloalquenilo o arilo; R5 es H, halógeno, hidroxilo, -OalquiloCi-3, hidroxilo o alquiloC1-3; R6 es H, alguiloCi-3, halógeno, hidroxilo o -OalquiloCi-3; R7 es H o alquiloCi-6; R8 es H o alquiloCi-e; R9 es -P(0) (OH) 2, -P(0)MeOH o -P(0) (H)OH; R10 es H, alquiloCi-6, halógeno, hidroxilo o -OalquiloCi-3 ; R11 es H o alquiloCi-3; R12 es H, alquiloC1-3, halógeno, hidroxilo o -OalquiloCi-3 o amino; R13 es H o alquiloCi-3; R14 es H o alquiloCi-3; R15 es H o alquiloCi-3; L es CHR16, 0, S, NR17 o -C(0)-; a es O, 1, 2, 3, 4 o 5; b es O, 1, 2, 3, 4 o 5; c es 0 o 1; d es 1, 2 o 3; R1S es H, alquiloCi-3, -OalquiloC!-3, halógeno, hidroxilo o amino; y R17 es H o alquiloC1-3; con la condición de que cuando R es O, N-R12, o S, y b es 0 o 1 entonces L no es 0, S, o NR17.
7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: R1 es N o C-R10; R2 es cicloalquenilo o heterociclo aromático de 5 miembros; R3 es O, N-R11, CH-R12 o S, -CR13=CR14-, -C(O) o -C=C-; R4 es H, heterociclo aromático, heterociclo no aromático, cicloalquilo, cicloalquenilo o arilo; R5 es H, halógeno, hidroxilo, -OalquiloCi-3, hidroxilo o alquiloCi-3; R6 es H, alquiloCi-3, halógeno, hidroxilo o -OalquiloCi-3; R7 es H o alquiloCi-6; R8 es H o alquiloCi-6; R9 es -COOH, -S(0)2OH; R10 es H, alquiloCi-6, halógeno, hidroxilo o -OalquiloCi-3; R11 es H o alquiloC1-3; R12 es H, alquiloCi-3, halógeno, hidroxilo o -OalquiloCi-3 o amino; r13 es H O alquiloCi-3; R14 es H o alquiloCi-3; R15 es H o alquiloCi-3; L es CHR16, O, S, NR17 o -C(O)-; a es O, 1, 2, 3, 4 o 5 b es 0, l, 2, 3, 4 o 5; c es O o 1; d es 1 , 2 o 3 ; R15 es H, alquiloCi-3 , -OalquiloCi-3, halógeno, hidroxilo o amino; y R17 es H o alquiloCi-3; con la condición de que cuando R3 es 0, N-R12, o S, y b es 0 o 1 entonces L no es 0, S, o R17.
8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: R1 es N o C-R10; y R2 es heterociclo aromático, heterociclo no aromático o cicloalquenilo; R3 es 0; y R4 es arilo o H; y R5 es H; y R6 es H; y R7 es H; y R es H; y R9 es P(0) (0H)2; y R10 es H; y a es 1, 2, 4 o 5 y b es 1, 2 o 4; y c es 1; y d es 3 ,- y L es CHR16; y Rl es H.
9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque : R1 es N o C-R10; y R2 es heterociclo aromático, heterociclo no aromático o cicloalquenilo; R3 es 0; y R4 es arilo y R5 es H; y R6 es H; y R7 es H; y R8 es H; y R9 es P(0) (0H)2; y R10 es H; y a es 1 o 2; y b es 1 o 2; y c es 1; y d es 3 ; y L es CHR16; y R16 es H.
10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque : R1 es N; y R2 es heterociclo aromático, heterociclo no aromático c cicloalquenilo; R3 es O; y R4 es arilo y R5 es H; y R6 es H; y R7 es H; y R8 es H; y R9 es P(O) (OH)2; y a es 1 o 2; y b es 1 o 2; y c es 1; y d es 3 ; y L es CHR16; y R16 es H.
11. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: R1 es C-R10; y R2 es heterociclo aromático, heterociclo no aromático o cicloalquenilo; R3 es O; y r4 es H; Y R5 es H; y R6 es H y R7 es H; y R8 es H; y R9 es P(O) (OH)2; y R1U es H; y a es 2, 3, 4 o 5 y b es 2, 3, 4 o 5; y c es 1; y d es 3; y L es CHR16; y R16 es H.
12. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es seleccionado de: ácido [3- ( {3- (2-furil) -4- [ (5-fenilpentil) oxi] bencil} amino) ropil] fosfónico; ácido [3- ({3- (1, 3-oxazol-2-il) -4- [ (5-fenilpentil) oxi] bencil}amino) propil] fosfónico; ácido [3- ( {4- [ (5-fenilpentil) oxi] -3- (1, 3-tiazol-2-il) bencil}amino) propil] fosfónico; ácido [3- ( {3- (3-furil) -4- [ (5-fenilpentil) oxi] bencil} amino) ropil] fosfónico; ácido [3- ({4- [ (5-fenilpentil)oxi] -3- (3-tienil)bencil} amino) propil] fosfónico; ácido [3- ({4- [(5-fenilpentil)oxi] -3- (2-tienil)bencil} amino) ropil] fosfónico; ácido [3- ( {4- [3- (4-isobutilfenil)propoxi] -3- (2-tieni1) benci1}amino) propi1] fosfónico; ácido [3- ( {3-ciclopent-l-en-l-il-4- [ (5-fenilpentil) oxi] bencil}amino) propil] fosfónico; ácido {3- [ ( {6- (3-furil) -5- [ (5-fenilpentil) oxi] piridin-2-il}metil) amino] propil} fosfónico; ácido {3- [ ( {5- [ (5-fenilpentil) oxi] -6- (2-tienil) piridin-2-il}metil) amino] propil }fosfónico; ácido (3-{ [4- (noniloxi) -3- (2-tienil) bencil] amino} propil) fosfónico; ácido (3-{ [4- (deciloxi) -3- (2-tienil) bencil] amino} propil) fosfónico; ácido 3- ( {3- (5-fluoro-2-tienil) -4- [ (5-fenilpentil) oxi] bencil }amino) propil] fosfónico; 2- ( {4- [ (5-fenilpentil) oxi] -3- (2-tienil) bencil }amino) etil dihidrógeno fosfato; ácido 3- ({4- [ (5-fenilpentil) oxi] -3- (2-tienil) bencil } amino) propano- 1-sulfónico; ácido metil [3- ( {4- [ (5-fenilpentil) oxi] -3- (2-tienil) bencil} amino) ropil] fosfínico; 2- ( {4- [ (5-fenilpentil) oxi] -3- (2-tienil) bencil}amino) propan-l-ol; 2- ( {4- [ (5-fenilpentil) oxi] -3- (2-tienil)bencil}amino) propano-1, 3-diol .
13. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptables.
14. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque el compuesto se selecciona de ácido [3- ({3- (2-furil) -4- [ (5-fenilpentil) oxi] bencil} amino) ropil] fosfónico; ácido [3- ( {3- (1, 3-oxazol-2-il) -4- [ (5-fenilpentil) oxi] bencil}amino) ropil] fosfónico; ácido [3- ( {4- [ (5-fenilpentil) oxi] -3- (1, 3-tiazol-2-i1) benci1}amino)propi1] fosfónico; ácido [3- ( {3- (3-furil) -4- [ (5-fenilpentil) oxi] bencil} amino) propil] fosfónico; ácido [3- ( {4- [ (5-fenilpentil) oxi] -3- (3-tienil) bencil} amino) ropil] fosfónico; ácido [3- ({4- [ (5-fenilpentil) oxi] -3- (2-tienil)bencil} amino) propil] fosfónico; ácido [3- ( {4- [3- (4-isobutilfenil)propoxi] -3- (2-tienil) bencil}amino) propil] fosfónico; ácido [3- ( {3-ciclopent-l-en-l-il-4- [ (5-fenilpentil) oxi] bencil}amino) propil] fosfónico; ácido {3- [( {6- (3-furil) -5- [ (5-fenilpentil) oxi] piridin-2-iljmetil) amino] propil}fosfónico; ácido {3- [( {5- [ (5-fenilpentil) oxi] -6- (2-tienil) piridin-2-il Jmetil) amino] propil} fosfónico; ácido (3-{ [4- (noniloxi) -3- (2-tienil) bencil] amino} propil) fosfónico; ácido (3- { [4- (deciloxi) -3- (2-tienil) bencil] amino} propil) fosfónico; ácido 3- ( {3- (5-fluoro-2-tienil) -4- [ (5-fenilpentil) oxi] bencil}amino) propil] fosfónico; 2- ( {4- [ (5-fenilpentil) oxi] -3- (2-tienil)bencil} amino) etil dihidrógeno fosfato; ácido 3- ( {4- [ (5-fenilpentil) oxi] -3- (2-tienil) bencil} amino) propano-l-sulfónico; ácido metil [3- ( {4- [ (5-fenilpentil) oxi] -3- (2-tienil) bencil}amino) ropil] fosfínico; 2- ( {4- [ (5-fenilpentil) oxi] -3- (2-tienil) bencil} amino) propan-l-ol; 2- ( {4- [ (5-fenilpentil) oxi] -3- (2-tienil) bencil} amino) propano-1, 3-diol .
15. Uso de una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de Fórmula I, Fórmula I en donde : R1 es N o C-R10; R2 es heterociclo aromático, heterociclo no aromático, cicloalquilo, cicloalquenilo o arilo; R3 es O, N-R11 , CH-R12 o S, -CR13=CR14-, -C(O) o -C=C-; R4 es H, heterociclo aromático, heterociclo no aromático, cicloalquilo, cicloalquenilo o arilo; R5 es H, halógeno, hidroxilo, -OalquiloCi-3 , hidroxilo o alquiloCi-3 ; R6 es H, alquiloC1-3, halógeno, hidroxilo o -OalquiloCi-3 ; R7 es H o alquiloCi-6; R8 es H o alquiloCi-6; R9 es -OPO3H2, -COOH, -P(0)(OH)2, -alquiloC3-6 , -S(0)2OH, -P(0)MeOH, -P(0) (H)OH o -0R15; R10 es H, alquiloC1-6, halógeno, hidroxilo o -OalquiloCi-3 ; R11 es H o alquiloCi-3 ; R12 es H, alquiloC1-3, halógeno, hidroxilo o -OalquiloCi-3 o amino; R13 es H o alquiloCi-3; R14 es H o alquiloCi-3 ; R15 es H o alquiloCi-3 ; L es CHR16, 0, S, NR1 o -C(0)-; a es O, 1, 2, 3, 4 o 5; b es O, 1, 2, 3, 4 o 5; c es 0 o 1 ,- d es 0, 1, 2 o 3; R16 es H, alquiloCi-3, -OalquiloCi-3 , halógeno, hidroxilo o amino; y R17 es H o alquiloCi-3 ; con las condiciones de que: cuando R3 es 0, N-R12, o S, y b es O o l entonces L no es 0, S, o NR17; y cuando R9 es -OP03H2, -C00H, -P(0) (0H)2, -S(0)20H, -P(0)MeOH o -P(0) (H)0H entonces d no es 0; y cuando R9 es -0R15 entonces d no es 0 o 1, para la manufactura de un medicamento para tratar un trastorno asociado con la modulación del receptor de esfingosina-l-fosfato (S1P) , a un mamífero que lo necesita.
16. Uso de conformidad con la reivindicación 9, en donde la composición farmacéutica se administra al mamífero para tratar una enfermedad ocular, degeneración macular húmeda y seca relacionada con la edad, retinopatía diabética, retinopatía de la prematuridad, edema retinal, atrofia geográfica, neuropatía óptica glaucomatosa, corioretinopatía, retinopatía hipertensiva , síndrome isquémico ocular, prevención de fibrosis inducida por inflamación en la parte trasera del ojo, diversas enfermedades inflamatorias oculares incluyendo uveítis, escleritis, queratitis y vasculitis retinal; o enfermedades relacionadas con la barrera vascular sistémica, varias enfermedades inflamatorias, incluyendo lesión pulmonar aguda, su prevención, sepsis, metástasis tumoral, ateroesclerosis , edemas pulmonares y lesión pulmonar inducida por ventilación; o enfermedades autoinmunitarias e inmunosupresión, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, enfermedad de Graves, enfermedad inflamatoria intestinal, esclerosis múltiple, miastenia grave, psoriasis, colitis ulcerativa, uveítis autoinmune, isquemia renal/lesión de perfusión, hipersensibilidad de contacto, dermatitis atópica y trasplante de órganos; o alergias y otras enfermedades inflamatorias, urticaria, asma bronquial y otras inflamaciones de las vías respiratorias incluyendo enfisema pulmonar y enfermedades pulmonares obstructivas crónicas; o protección cardíaca, lesión por isquemia reperfusión y ateroesclerosis; o cicatrización, cicatrización sin cicatrices de heridas de cirugía cosmética de piel, cirugía ocular, cirugía GI , cirugía general, lesiones orales, diversas lesiones mecánicas, por calor y quemaduras, prevención y tratamiento de fotoenvej ecimiento y envejecimiento de la piel y prevención de lesiones inducidas por radiación o formación de huesos, tratamiento de osteoporosis y diversas fracturas óseas incluyendo la cadera y los tobillos o actividad antinociceptiva, dolor visceral, dolor asociado con neuropatía diabética, artritis reumatoide, dolor crónico de rodillas y articulaciones, tendinitis, osteoartritis , dolores neuropáticos .
17. Uso de conformidad con la reivindicación 10, en donde el mamífero es un humano.
MX2012006028A 2009-11-24 2010-11-19 Compuestos novedosos como moduladores de receptor con utilidad terapeutica. MX2012006028A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US26403809P 2009-11-24 2009-11-24
PCT/US2010/057361 WO2011066184A1 (en) 2009-11-24 2010-11-19 Novel compounds as receptor modulators with therapeutic utility

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2012006028A true MX2012006028A (es) 2012-06-19

Family

ID=43778183

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2012006022A MX2012006022A (es) 2009-11-24 2010-11-19 Compuestos novedosos como moduladores de receptor con utilidad terapeutica.
MX2012006028A MX2012006028A (es) 2009-11-24 2010-11-19 Compuestos novedosos como moduladores de receptor con utilidad terapeutica.

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2012006022A MX2012006022A (es) 2009-11-24 2010-11-19 Compuestos novedosos como moduladores de receptor con utilidad terapeutica.

Country Status (16)

Country Link
US (3) US8440644B2 (es)
EP (2) EP2504323B1 (es)
JP (2) JP2013512243A (es)
KR (2) KR20120101686A (es)
CN (2) CN102712618B (es)
AU (2) AU2010324988B2 (es)
BR (2) BR112012012261A2 (es)
CA (2) CA2780987C (es)
CL (1) CL2012001352A1 (es)
IL (2) IL219759A0 (es)
IN (2) IN2012DN05171A (es)
MX (2) MX2012006022A (es)
NZ (1) NZ599966A (es)
RU (2) RU2012122615A (es)
WO (2) WO2011066184A1 (es)
ZA (2) ZA201203523B (es)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112013026507A2 (pt) * 2011-04-14 2016-12-27 Allergan Inc derivados de metil amina fenil bicíclicos como moduladores dos receptores de esfinfgosina-1 fosfato
US8623856B2 (en) 2012-02-21 2014-01-07 Allergan, Inc. Phenoxy-azetidine derivatives as sphingosine 1-phosphate (S1P) receptor modulators
US20140171393A1 (en) * 2012-12-13 2014-06-19 Allergan, Inc. Novel aromatic thio compounds as receptor modulators
TWI582073B (zh) 2013-02-20 2017-05-11 Ｌｇ生命科學股份有限公司 鞘胺醇－１－磷酸酯受體促效劑、其製造方法及包含該促效劑作爲活性劑之醫藥組成物
US20140256945A1 (en) * 2013-03-07 2014-09-11 Allergan, Inc. Phosphonic acid compounds as sphingosine-1-phosphate receptor modulators
US20150045328A1 (en) * 2013-08-08 2015-02-12 Allergan, Inc. Disubstituted aryl oxy derivatives as sphingosine-1 phosphate receptors modulators
WO2015021109A1 (en) * 2013-08-08 2015-02-12 Allergan, Inc. Disubstituted aryl azetidine derivatives as sphingosine-1-phosphate receptors modulators
WO2015073547A1 (en) * 2013-11-13 2015-05-21 Allergan, Inc. Disubstituted phenoxy azetidine derivatives as sphingosine-1-phosphate (s1p) receptor modulators
EP3747471A4 (en) 2018-02-02 2021-10-27 Kyoto University MEDICINE FOR PREVENTING OR TREATING OPHTHALMIC DISEASE ASSOCIATED WITH INTRAOCULAR NEOVASCULARIZATION AND / OR INCREASED VASCULAR PERMEABILITY
CN117136183A (zh) * 2021-04-14 2023-11-28 株式会社Lg化学 制备鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂的新方法
KR102802371B1 (ko) * 2021-04-14 2025-05-07 주식회사 엘지화학 스핑고신-1-인산 수용체 효능제의 신규한 제조방법
WO2022220610A1 (ko) * 2021-04-14 2022-10-20 주식회사 엘지화학 스핑고신-1-인산 수용체 효능제 합성을 위한 중간체의 제조방법

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0146810A3 (de) * 1983-12-05 1987-05-13 Solco Basel AG Verfahren zur Herstellung von Sphingosinderivaten
US5110987A (en) * 1988-06-17 1992-05-05 Emory University Method of preparing sphingosine derivatives
NZ233285A (en) * 1989-04-18 1992-06-25 Duphar Int Res Imidazole-substituted carbamoyl-indoles and condensed analogues thereof and pharmaceutical compositions
US5294722A (en) * 1992-04-16 1994-03-15 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for the preparation of imidazoles useful in angiotensin II antagonism
US5403851A (en) * 1994-04-05 1995-04-04 Interneuron Pharmaceuticals, Inc. Substituted tryptamines, phenalkylamines and related compounds
JP4001929B2 (ja) * 1997-03-12 2007-10-31 タカラバイオ株式会社 スフィンゴシン類縁化合物
DE69835223T2 (de) 1997-09-11 2007-05-31 Takara Bio Inc., Otsu Sphingosinderivate und medizinische zubereitung
DE10010067A1 (de) * 2000-03-02 2001-09-06 Bayer Ag Neue Imidazotriazinone und ihre Verwendung
PT1397130E (pt) 2001-06-20 2007-11-13 Wyeth Corp Derivados ácidos de indole substituído como inibidores de inibidor 1 do activador de plasminogénio (pai-1)
DE60330047D1 (en) * 2002-01-18 2009-12-24 Merck & Co Inc "n-(benzyl)aminoalkyl carboxylate, phosphinate, phosphonate und tetrazole als edg rezeptoragonisten"
AU2003216054B2 (en) * 2002-01-18 2007-01-04 Merck & Co., Inc. Selective S1P1/Edg1 receptor agonists
CA2472715A1 (en) * 2002-01-18 2003-07-31 Merck & Co., Inc. Edg receptor agonists
CN1791592B (zh) * 2003-05-19 2012-07-04 Irm责任有限公司 免疫抑制剂化合物和组合物
CN101407471A (zh) * 2003-08-29 2009-04-15 小野药品工业株式会社 能够结合s1p受体的化合物及其药物用途
KR20070042553A (ko) * 2004-08-17 2007-04-23 갈데르마 리써어치 앤드 디벨로프먼트 Ｐｐａｒ 유형의 수용체를 활성화시키는 신규 이방향족화합물 및 화장용 또는 약학 조성물에서의 그의 용도
GB0612721D0 (en) * 2006-06-27 2006-08-09 Novartis Ag Organic compounds
EP2064183A2 (en) * 2006-09-07 2009-06-03 Allergan, Inc. Heteroaromatic compounds having sphingosine-1-phosphate (s1p) receptor agonist biological activity
AU2007292347A1 (en) * 2006-09-07 2008-03-13 Allergan, Inc. Heteroaromatic compounds having sphingosine-1-phosphate (S1P) receptor agonist and/or antagonist biological activity
WO2008055072A2 (en) * 2006-10-27 2008-05-08 Lpath, Inc. Compositions and methods for treating ocular diseases and conditions
TW200827346A (en) * 2006-11-03 2008-07-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US8633245B2 (en) 2008-04-11 2014-01-21 Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc. PAI-1 inhibitor

Also Published As

Publication number Publication date
ZA201203524B (en) 2013-01-30
CN102712618B (zh) 2014-11-26
EP2504323A1 (en) 2012-10-03
CA2780987A1 (en) 2011-06-03
IN2012DN05125A (es) 2015-10-23
US8653062B2 (en) 2014-02-18
AU2010324988B2 (en) 2016-05-26
BR112012012259A2 (pt) 2019-09-24
IN2012DN05171A (es) 2015-10-23
CA2780987C (en) 2018-03-06
WO2011066184A1 (en) 2011-06-03
WO2011066179A1 (en) 2011-06-03
EP2504328A1 (en) 2012-10-03
KR20120101686A (ko) 2012-09-14
NZ599966A (en) 2014-09-26
US20110152241A1 (en) 2011-06-23
AU2010324988A1 (en) 2012-06-07
AU2010324983A1 (en) 2012-06-07
US8703745B1 (en) 2014-04-22
KR20120098796A (ko) 2012-09-05
US20110212925A1 (en) 2011-09-01
BR112012012261A2 (pt) 2016-04-26
CN102712618A (zh) 2012-10-03
JP5939158B2 (ja) 2016-06-22
JP2013512243A (ja) 2013-04-11
US20140107075A1 (en) 2014-04-17
RU2012122615A (ru) 2013-12-27
CA2780908A1 (en) 2011-06-03
MX2012006022A (es) 2012-08-15
ZA201203523B (en) 2013-01-31
US8440644B2 (en) 2013-05-14
CN102712607A (zh) 2012-10-03
IL219759A0 (en) 2012-07-31
CN102712607B (zh) 2016-06-22
IL219758A0 (en) 2012-07-31
CL2012001352A1 (es) 2012-08-31
JP2013512244A (ja) 2013-04-11
RU2012125184A (ru) 2013-12-27
EP2504323B1 (en) 2017-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8703745B1 (en) Compounds as receptor modulators with therapeutic utility
EP2697195A1 (en) Phenyl bicyclic methyl azetidine derivatives as sphingosine-1 phosphate receptors modulators
US8703746B2 (en) Compounds as receptor modulators with therapeutic utility
WO2014127164A1 (en) Substituted dihydropyrazoles as sphingosine receptor modulators
US8729109B2 (en) 3-(4-(5-phenyl-1 ,2,4-oxadiazol-3-yl)phenoxy)propan-2-ol derivatives as sphingosine-1phosphate receptors modulators
US8828973B2 (en) Compounds as receptor modulators with therapeutic utility
WO2014078197A1 (en) 2-thio-1,3,4-oxadiazoles derivatives as sphingosine-1 phosphate receptors modulators
EP2697212A1 (en) Phenyl bicyclic methyl amine derivatives as sphingosine-1 phosphate receptors modulators
WO2014055911A1 (en) Bicyclic 1, 2, 4-oxadiazoles derivatives as sphingosine-1 phosphate receptors modulators
WO2014138075A1 (en) Phosphonic acid compounds as sphingosine-1-phosphate receptor modulators
WO2014078200A1 (en) 2-thio-1,3,4-oxadiazoles azetidine derivatives as sphingosine-1 phosphate receptors modulators

Legal Events

Date Code Title Description
FA Abandonment or withdrawal