MX2012005341A - Forma de dosificacion solida farmaceutica. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a una forma de dosificación sólida que comprende (i) un núcleo que comprende un bencimidazol; (ii) una capa de separación que comprende un polímero soluble en agua y monoestearato de glicerilo; y (iii) un recubrimiento entérico.

Description

FORMA DE DOSIFICACIÓ SÓLIDA FARMACÉUTICA Campo de la Invención La presente invención se refiere a una forma de dosificación sólida oral farmacéutica que comprende un compuesto fisiológicamente activo, una capa de separación y un recubrimiento entérico, un método para preparar la misma y usos de la misma.

Antecedentes de la Invención Varios compuestos usados en la industria farmacéutica, incluyendo principios activos. farmacéuticos (APIs) , son lábiles en medios ácidos. Esto provoca numerosos problemas cuando se trata de desarrollar una formulación farmacéutica para la administración oral debido al hecho de que cuando dichos compuestos lábiles a ácidos entran en contacto con el contenido estomacal, que es un entorno fuertemente ácido, se produce degradación. Para evitar el contacto entre compuestos lábiles a ácidos y jugo gástrico tras la administración oral de dichos compuestos, se han desarrollado formas de dosificación farmacéuticas sólidas que comprenden una perla que contiene el compuesto lábil a ácidos y una capa externa que constituye un recubrimiento gastrorresistente, también conocido como recubrimiento entérico. Véanse, por ejemplo, los capítulos 45 , 4 6 , 47 de . "Remington, the science and practice of pharmacy", 21 a edición, 2005 , Ed. Lippincott Williams & ilkins, para una discusión sobre recubrimientos, concretamente, páginas 932 - 933 con respecto a recubrimientos entéricos. Sin embargo, con frecuencia dichos recubrimientos gastrorresistentes son ácidos y por tanto es necesario - proteger los compuestos lábiles a ácidos. Ejemplos de esta situación son compuestos de bencimidazol , de los cuales omeprazol [ (±) -5-metoxi-2- [ (4-metoxi-3, 5-dimetilpiridin-2-il) metilsulfinil] -3H-benzoimidazol] es su ejemplo más representativo, y que son APIs ampliamente conocidos como inhibidores de secreción de ácido gástrico eficaces. Los compuestos de bencimidazol de interés biológico también incluyen pantoprazol, rabeprazol, lansoprazol o (-)-(S)-5-metoxi-2- [ (4-metoxi-3, 5-dimetilpiridin-2-il)metilsulfinil]-3H-benzoimidazol, también conocido como esomeprazol (documento EP 652872), que es el enantiómero levógiro de omeprazol .

Una solución para el problema de labilidad ácida ha sido introducir una capa de separación entre los compuestos lábiles a ácidos y el recubrimiento gastrorresistente . Por ejemplo, el documento EP 1020460 Bl da a conocer una gragea de esomeprazol sódico que tiene una capa de separación con hidroxipropilmetilcelulosa como único componente y un recubrimiento entérico qué comprende ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa.

Los documentos EP 244380, EP 733025, EP 1086694 y EP1185254 dan a conocer formulaciones de omeprazol que tienen una capa de separación que comprende hidroxipropilmetilcelulosa .

Una solución diferente es crear un entorno alcalino alrededor del compuesto lábil a ácidos, por ejemplo, usando sales alcalinas del compuesto y/o incorporando un compuesto de reacción alcalina en la forma de dosificación sólida farmacéutica (véanse, por ejemplo, los documentos EP 0 244 380 y US 4.786.505) .

- - Otros documentos también describen capas de separación cuando se formulan API lábiles a ácidos.

Sin embargo, además del problema de estabilidad en medios ácidos, algunos compuestos, por ejemplo sal de sodio de esomeprazol, son extremamente solubles en agua, lo que hace que su formulación sea muy difícil, especialmente cuando se usa el procedimiento acuoso de formación de capas. Este procedimiento comprende dispersar/disolver el API y el resto de los componentes farmacéuticos en agua y realizar un procedimiento de secado por pul erización o un procedimiento de pulverización de lecho fluidizado a 40° aproximadamente. Cuando se prepara la forma de dosificación, dichos compuestos migran a la capa de separación, o incluso al recubrimiento entérico, debido a su solubilidad en el agua usada en el procedimiento. Esto es perjudicial para la estabilidad de los compuestos ya que éstos entran en contacto con el entorno ácido del recubrimiento entérico.

Como consecuencia, los problemas de evitar la transferencia protónica desde el recubrimiento entérico hasta el núcleo que contiene el compuesto lábil a ácidos, o de evitar la migración del compuesto lábil a ácidos desde una capa interna hasta una externa resultan ser una preocupación importante .

Por tanto, con el fin de proporcionar una formulación de compuestos lábiles a ácidos adecuada, hay una necesidad existente de evitar tanto la migración de los compuestos lábiles a ácidos a capas de recubrimiento externas, como también la transferencia de protones desde dichas capas externas hasta la capa interna que contiene el principio activo lábil a ácidos. Con el fin de lograr esto, la capa de - - separación debe ser fácilmente soluble en agua, ya que ha de disolverse en el cuerpo humano (una vez que se disuelve el recubrimiento entérico, en las condiciones de pH neutro o casi neutro del intestino, el API ha de liberarse de manera rápida) , pero al mismo tiempo debe actuar de manera eficaz como barrera con el fin de detener la transferencia de protones al núcleo y evitar la migración de API al recubrimiento entérico. Cualquiera de estas migraciones no deseadas afectará negativamente a la estabilidad del API.

El procedimiento acuoso de formación de capas frecuentemente usado para aplicar la capa de separación, la expone a agua y temperaturas relativamente altas (habitualmente hasta 50°C) y, por tanto, la hace vulnerable a migración de agua, disolución o dispersión de la capa durante el procedimiento. También debe tenerse cuidado cuando se aplica el recubrimiento entérico sobre la capa de separación, con el fin de evitar la migración del agua a través de la misma o al interior del núcleo.

Se han sometido a prueba muchas capas de separación (hidroxipropilmetilcelulosa sola (HPMC) , poli (alcohol vinilico) , etc..) con el fin de evitar los problemas mencionados anteriormente. Sin embargo, no se ha propu una configuración completamente satisfactoria.

Sumario de la Invención Los inventores han encontrado ahora que proporcionar una capa de separación que comprende un polímero soluble en agua y monoestearato de glicerilo es sorprendentemente eficaz en la estabilización de compuestos fisiológicamente activos. Se ha encontrado que proporcionar tales capas de separación mejora su estabilidad durante :1a formación de la forma de dosificación y su estabilidad global una vez formada. Los inventores han encontrado que las formas de dosificación de la invención descritas a continuación son especialmente útiles para estabilizar compuestos fisiológicamente activos solubles en agua y/o lábiles a ácidos.

En particular las formas de dosificación de la invención demuestran ser eficaces en evitar el problema mencionado anteriormente de migración, o bien de los protones desde las capas externas hasta las capas internas, o bien del principio activo lábil a ácidos desde la capa interna hasta la capa externa .

El monoestearato de glicerilo presente en la capa de separación evita la degradación ; del ingrediente activo lábil a ácidos presente en el núcleo según los mecanismos mencionados anteriormente. En particular el monoestearato de glicerilo demuestra ser eficaz1 para resolver el problema subyacente a la presente invención, mientras que otros polímeros que se sabe que presentan la misma función demostraron ser ineficaces. Esté es el caso por ejemplo del polímero de poli (alcohol vinílico) . De la misma manera, el talco usado en la capa de separación, tal como se da a conocer en los ejemplos del documento WO-2004/016242, tampoco consiguió evitar la degradación del principio activo lábil a ácidos en las mismas condiciones.

Según un segundo aspecto, la invención se refiere a un procedimiento para la preparación de la forma de dosificación de la invención que comprende ' un procedimiento acuoso de formación de capas.

- - Un tercer aspecto es la .forma de dosificación de la invención para su uso como medicamento.

Un cuarto aspecto es una forma de dosificación de la invención para su uso en el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad o estado seleccionado del grupo que consiste en úlcera digestiva, gastritis, esofagitis por reflujo, erradicación de H. pylori, supresión de hemorragia gastrointestinal provocada por úlcera digestiva, úlcera por estrés agudo y gastritis hemorrágica, supresión de hemorragia gastrointestinal provocada por estrés invasivo, úlcera provocada por agente antiinflamatorio no esteroideo, hiperacidez gástrica y úlcera provocada por estrés posoperatorio .

Un quinto aspecto es un comprimido que comprende uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables y una o más formas de dosificación de la invención.

Un sexto aspecto es una cápsula o sobre que comprende una o más formas de dosificación' de la invención.

Breve Descripción de las Figuras de la Invención La figura la muestra una ^fotografía de las formas de dosificación sólidas según el ejemplo comparativo 3 de la presente solicitud tras un almacenamiento de 6 días a 45°C y al 75% de humedad relativa.

La figura Ib muestra una fotografía de las formas de dosificación sólidas según el ' ejemplo 1 de la presente solicitud tras el almacenamiento 1 de 6 días a 45°C y al 75% de humedad relativa.

- Descripción Detallada de la Invención Núcleo El núcleo de las formas de dosificación de la invención contiene un compuesto fisiológicamente activo, que se selecciona de principios activos farmacéuticos (API) . En una realización de la invención dicho compuesto fisiológicamente activo es un compuesto lábil a ácidos. En una realización adicional dicho compuesto fisiológicamente activo es un compuesto soluble en agua. Con el fin de determinar la solubilidad de los compuestos fisiológicamente activos, se realizan pruebas de solubilidad, convencionales, que incluyen las etapas de: 1. - pesar 10,0 mg del compuesto y añadir 1 mi del disolvente (agua) . Agitar durante hasta 10 minutos. Si la disolución no es completa, aplicar ultrasonidos durante hasta 10 minutos. 2. - Si el compuesto no se disuelve tras la etapa 1.-, añadir porciones de 1 mi de disolvente (agua) , hasta que se han añadido 10 mi. Si la disolución no es completa, añadir porciones de 10 mi hasta que sé ha alcanzado un volumen de 101 mi. Si la disolución no es completa, detener el experimento y considerar el compuesto "casi insoluble". 3. - Si el compuesto se ha disuelto en alguna fase en la etapa 2.-, iniciar el experimento con 100,0 mg en lugar de 10,0 mg, y seguir el mismo procedimiento de la etapa 2.-. 4. - Si los 100,0 mg del compuesto de la etapa 3.-, se disuelven en 1 mi, iniciar el experimento con 1,0 g, en lugar de 100,0 mg, y seguir el mismo procedimiento de la etapa 2.-. Si se disuelve 1,0 g del compuesto en 1 mi, detener el experimento y considerar el compuesto "muy soluble" (solubilidad inferior a 1 ml/g) .

Cada vez que se añade disolvente, agitar durante hasta 10 minutos, aplicar adicionalmente ultrasonidos durante hasta 10 minutos, si es necesario. Se mantiene la temperatura a 20°C. Se termina el experimento una vez que se observa la disolución total. En tal punto se compara la cantidad de compuesto con la cantidad de disolvente (agua) que ha sido necesaria para la disolución. En una realización de la invención el compuesto fisiológicamente activo tiene una solubilidad en agua inferior a 1000 ml/g, más particularmente inferior a 100 ml/g, y más particularmente inferior a 50 ml/g.

En una realización particular, la forma de dosificación de la invención comprende un API.

Tal como se entiende en la presente invención, "compuesto lábil a ácidos" se refiere a un compuesto que tiene una semivida inferior a 10 minutos en una disolución acuosa de pH inferior a 4, y/o una semivida de entre 10 minutos y 65 horas en una disolución acuosa con un pH de 7. Se mide la semivida siguiendo métodos convencionales que incluyen disolver el compuesto en agua a un pH dado hasta una concentración de 0,4 mg/ml (concentración inicial de la muestra), mientras que se mantiene a una temperatura de 20°C. Cada 13 minutos se mide la concentración de la muestra mediante análisis de UPLC, determinando la curva de "concentración frente al tiempo". Entonces se calcula la semivida para el compuesto para cada pH extrapolando de la curva el tiempo en el que la concentración de la muestra es del 50% con respecto a la concentración inicial de la muestra. Se realizan análisis de UPLC usando el instrumento Acquity™ UPLC (Waters) equipado con una columna Acquity UPLC BEH C18 de 1,7 µp? de 5,0 cm x 0,21 cm. Las condiciones de funcionamiento son: el volumen de inyección es de 3,5 µ?; la fase móvil es un gradiente con acetonitrilo y bicarbonato de amonio 5 mM; el pH es de 8,5; la velocidad de flujo es de 0,6 ml/min.; la longitud de onda es: de 280 nm; la temperatura de la columna es de 40°C y la temperatura de la muestra es de 10°C.

Un API útil en la forma de| dosificación de la invención puede ser una o más sustancias! seleccionadas del grupo que consiste en agentes de acondicionamiento de la función gastrointestinal, agentes antiinflamatorios, analgésicos, antimigrañosos, agentes antihistamínicos, agentes cardiovasculares, diuréticos, agentes antihipertensores, agentes antihipolipidémicos, agentes antiulcerosos, agentes antieméticos, agentes antiasmáticos, antidepresivos, vitaminas, agentes antitrombóticos, agentes quimioterápicos , hormonas, agentes antihelmínticos, agentes antidiabéticos, agentes antivirales y mezclas de los mismos.

En una realización particular, el compuesto fisiológicamente activo es un compuesto de bencimidazol lábil en un medio ácido. En una realización adicional, el compuesto fisiológicamente activo es un derivado de bencimidazol de fórmula (I) , sales o estereoisómeros del mismo - - (I) en la que R1 es hidrógeno, metoxilo o difluorometoxilo, R2 es metilo o metoxilo, R3 es metoxilo, 2 , 2 , 2-trifluoroetoxilo o 3-metoxipropoxilo, y R4 es hidrógeno o metilo.

En una realización adicional, dicho derivado de bencimidazol es lansoprazol, omeprazol, rabeprazol o pantoprazol, sales o estereoisómeros de los mismos. Preferiblemente, el derivado de bencimidazol es esomeprazol o sus sales, en particular sal de magnesio, sal de sodio, sal de calcio, sal de litio, sal de potasio o sal de estroncio. Aún en una realización adicional, dicho compuesto fisiológicamente activo es sal de sodio de esomeprazol, es decir la sal de sodio de (-) - (S) -5-metoxi-2- [ (4-metoxi-3, 5-dimetilpiridin-2-il) metilsulfinil] -3H-benzoimidazol .

En una realización particular el compuesto fisiológicamente activo está presente en una cantidad de entre el 10% y el 90%, más particularmente entre el 30% y el 85%, más particularmente entre el 40% y el 80%, más particularmente entre el 50% y el 75%, en peso con respecto al peso total del núcleo.

El núcleo puede comprender adicionalmente excipientes farmacéuticamente aceptables adicionales y/o perlas inertes (es decir sustancia solida inerte en forma de una bola pequeña) y/o un compuesto alcalino. La perla inerte es una sustancia farmacéuticamente inerte con respecto al compuesto fisiológicamente activo. Es decir, no reacciona con el compuesto fisiológicamente activo en las condiciones usadas para provocar su descomposición, y puede consistir en un azúcar, tal como sacarosa, almidón y las mezclas de los mismos. En una realización especifica, dicha perla inerte consiste en celulosa, y tiene un tamaño de grano promedio de entre 0,08 y 0,3 mm. En una realización particular la perla inerte está presente en una cantidad de entre el 1% y el 50%, más particularmente entre él 10% y el 40%, más particularmente entre el 20% y el 30%, en peso con respecto al peso total del núcleo.

En una realización especifica, el núcleo está presente en la forma de dosificación de la invención en una cantidad de entre el 5% y el 35%, más particularmente entre el 10% y el 20%, en peso con respecto al peso total de la unidad.

En el caso particular en el que un compuesto de bencimidazol, estereoisómero o sal del mismo tal como esomeprazol se emplea como API ' lábil a ácidos, la forma de dosificación de la invención comprende gránulos finos entéricos. Esta formulación es útil para el tratamiento y/o la prevención de úlcera digestiva (úlcera gástrica, úlcera duodenal, úlcera anastomótica, etc.), gastritis, esofagitis por reflujo, erradicación de: H. pylori, supresión de hemorragia gastrointestinal provocada por úlcera digestiva, úlcera por estrés agudo y gastritis hemorrágica, supresión de hemorragia gastrointestinal provocada por estrés invasivo, tratamiento y prevención de úlcera provocada por agente - - antiinflamatorio no esteroideo, tratamiento y prevención de hiperacidez gástrica y úlcera provocada por estrés posoperatorio . La dosificación de la preparación para un adulto es de aproximadamente 0,5 a 1.500 mg/día, preferiblemente de aproximadamente 5 a 150 mg/dia, como compuesto de bencimidazol, estereoisómero o sal del mismo. Por tanto, las formas de dosificación de la invención que comprenden dichos compuestos de bencimidazol son útiles para la reducción de secreciones de ácido gástrico.

Capa de separación Una característica esencial de la invención es la presencia de monoestearato de glicerilo en la capa de separación.

En una realización preferida de la presente invención, el monoestearato de glicerilo está presente en la capa de separación en una cantidad comprendida entre el 2% y el 60% en peso con respecto al peso total de polímero soluble en agua, y más preferiblemente en una cantidad comprendida entre el 8% y el 18% en peso con respecto al peso total de polímero soluble en agua. En una 1 realización adicional el monoestearato de glicerilo está presente en la capa de separación en una cantidad comprendida entre el 2% y el 10% en peso con respecto al peso total de polímero soluble en agua. En una realización adicional el monoestearato de glicerilo está presente en la capa de separación en una cantidad comprendida entre el 2% y el 8% en peso con respecto al peso total de polímero soluble en agua. En una realización adicional el monoestearato de glicerilo está presente en la capa de separación en una cantidad comprendida entre el 2% y - - el 5% en peso con respecto al peso total de polímero soluble en agua También presente en la capa de separación, el polímero soluble en agua es cualquier polímero que se disuelve fácilmente en agua en condiciones neutras o casi neutras, por ejemplo en el intervalo de pH de entre 6 y 8.

El experto conoce polímeros solubles en agua adecuados, y puede encontrarlos fácilmente en libros de referencia y manuales. Por ejemplo, véanse las páginas 114-119 de "Encyclopedia of pharmaceutical technology, Volume I", Swarbrick, J. ; Boylan, J.C.; Ed . Marcel Dekker, Inc., 2002, para una discusión sobre las propiedades generales de polímeros solubles en agua. · Ejemplos ilustrativos son dextranos, pectina, carragenano, goma guar, poli (metacrilato de beta-hidroxietilo) , poli (alcohol vinílico) , poliacrilamida, hidroxietilcelulosa, polivinilpirrolidona, poli (óxidos de etileno) (por ejemplo polietilenglicol) , almidones solubles (por ejemplo amilasa) , ácido algínico y sus sales alcalinas (por ejemplo sales de sodio o potasio), polilisina, ácido hialurónico, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa o carboximetilcelulosa y sus sales alcalinas (por ejemplo carboximetilcelulosa sódica) . También puede encontrarse indicación de la solubilidad de diferentes polímeros en agua en "Handbook of Pharmaceutical Excipients", Ro e, R.C.; Sheskey, P.J.; Quinn, M., Ed. Pharmaceutical Press and American Pharmacists Association, sexta edición, 2009.

Según una realización particular de la invención, dicho polímero soluble en agua es una celulosa, tal como hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa o - - carboximetilcelulosa y sus sales alcalinas (por ejemplo carboximetilcelulosa sódica) . En una realización adicional, dicho polímero soluble en agua es hidroxipropilmetilcelulosa .

En una realización particular, la capa de separación está presente en la forma de dosificación de la invención en una cantidad de entre el 5% y; el 45%, más particularmente entre el 5% y el 30%, más particularmente entre el 7% y el 20%, en peso con respecto al¦ peso total de la forma de dosificación.

Recubrimiento entérico Se conocen en la técnica recubrimientos entéricos, sus composiciones y métodos de preparación de los mismos. El experto tiene muchos libros de referencia y manuales disponibles sobre el objeto, y puede usar cualquier recubrimiento entérico disponible. Véase por ejemplo el capítulo 46 de "Remington, the science and practice of pharmacy", 21a edición, 2005, ' Ed. Lippincott Williams & Wilkins. Según una realización de la invención, dicho recubrimiento entérico es ácido. Los recubrimientos entéricos comprenden polímeros gastrorresistentes, tales como copolímeros metacrílicos, por ejemplo un copolímeros formado por ácido metacrílico y ésteres de ácido metacrílico. Además, pueden incluirse plastificantés tales como acetato de trietilo o similares, y uno o más excipientes inertes farmacéuticamente aceptables adicionales, tales como talco. En una realización específica, dicho recubrimiento entérico está presente en la forma de dosificación de la invención en una cantidad de entre el 10% y el 90%, más particularmente entre el 20% y el 85%, más particularmente entre el 30% y el 80%, más particularmente entre el 50% y el 75%, en peso con respecto al peso total de la forma de dosificación.

Definiciones y componentes adicionales Según una realización de la invención, la forma de dosificación de la invención puede comprender al menos una capa adicional. En una realización adicional de la invención, la forma de dosificación de la invención comprende una capa protectora mecánica tal como las descritas en el documento WO2009/043926A2. En una realización de la invención, la forma de dosificación de la invención comprende una capa adicional que comprende una mezcla de 2, 3 ó 4 polímeros diferentes de polietilenglicol . Según una realización, dicha capa adicional comprende una mezcla de polietilenglicol con un peso molecular promedio de entre 3.000 y 5.000, más preferiblemente de 4.000, polietilenglicol con un peso molecular promedio de entre más de 5.000 y 7.000, más preferiblemente de 6.000 y polietilenglicol con un peso molecular promedio de entre más de 7.000 y 9.000, más preferiblemente de 8.000.

Según una realización adicional, las formas de dosificación de la invención comprenden un recubrimiento entérico que es una composición de liberación modificada.

Las formas de dosificación y los comprimidos de la invención pueden comprender uno o más excipientes, incluyendo uno o más plastificantes . El término "excipiente" tiene el mismo significado que el dado en la Farmacopea Estadounidense y Formulario Nacional, es decir cualquier componente, distinto de la(s) sustancia (s) activa (s), añadido intencionalmente a la formulación de una forma de - - dosificación. Excipientes a modo de ejemplo son disgregantes, que actúan mediante hinchamiento y/o absorción, lubricantes, colorantes, agentes de enmascaramiento del sabor, agentes aromatizantes, estabilizantes, aglutinantes, cargas, agentes espumantes, edulcorantes, agentes porógenos, ácidos (por ejemplo ácido cítrico o tartárico) , cloruro de sodio, un bicarbonato (por ejemplo de sodio o potasio), azúcares y alcoholes .

Para los fines de la invención, un "plastificante" es una sustancia que se usa normalmente para mejorar las propiedades mecánicas de una película formada por una sustancia polimérica. Es un producto que no vuelve a su forma original tras la deformación. Cuando se añade a una sustancia polimérica, los plastificantes proporcionan un material con flexibilidad y resistencia mejoradas. Para los fines de la presente invención, los plastificantes son preferiblemente sólidos a temperatura ambiente y solubles en agua. Los agentes plastificantes pueden seleccionarse del grupo que consiste en, una cera, alcoholes de tipo linolina, una gelatina, un polietilenglicol, un polipropilenglicol, triacetina, citrato de tributilo, citrato de trietilo, sebacato de dibutilo, trigliceridos de ácidos grasos de longitud de cadena media, ácido de resina, ácidos grasos de cadena larga (por ejemplo ácido esteárico, ácido palmítico) o mezclas de los mismos. Otros agentes plastificantes preferidos son aquellos que también tienen características lubricantes tales como monoestearato de glicerilo, ácido esteárico, estearato de glicerilpalmina, dibehenato de glicerilo y similares.

Como ejemplos de agentes de enmascaramiento del sabor, pueden usarse polímeros insoíubles en agua tales como etilcelulosa, polímeros insoíubles en saliva y solubles en el fluido gástrico tales como un copolímero de metacrilato de metilo, metacrilato de bütilo y metacrilato de dietilaminoetilo y similares.

Por el término "disgregante" se entiende una sustancia que, tras la adición a una preparación sólida, facilita su ruptura o disgregación tras la ; administración y permite la i liberación de un principio activo lo más eficazmente posible para permitir su rápida disolución. Como ejemplos del agente I disgregante, pueden proporcionarse almidones tales como almidón de maíz y almidón de patata, almidón alfa parcial, almidón de carboximetilo sódico, carmelosa, carmelosa cálcica, croscarmelosa sódica, poli (alcohol vinílico) , crospovidona, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, celulosa cristalina, hidroxipropil almidón y similares. Además, puede usarse hidroxipropilcelulosa como disgregante.

Como ejemplos de agentes ^aromatizantes , pueden usarse perfume, limón, lima-limón, naranja, mentol, aceite de menta, vanillina o polvos de éstos ; absorbidos con dextrina o ciclodextrina, y similares. i Como ejemplos del lubricante, pueden proporcionarse estearato de magnesio, fumarató de estearilo, talco, ácido esteárico, dióxido de silicio ; coloidal (Aerosil 200®) , y similares.

Como ejemplos del colorante, pueden administrarse colorantes alimentarios tales como amarillo alimentario n.° 5, rojo alimentario n.° 3, azul alimentario n.° 2, colorante laca alimentario, óxido de hierro rojo y similares.

Como ejemplos del estabilizante o solubilizante, pueden administrarse antioxidantes tales como ácido ascórbico y tocoferol, tensioactivos tales como polisorbato 80 y similares dependiendo del compuesto fisiológicamente activo usado.

Como ejemplos del aglutinante, pueden proporcionarse hidroxipropilmetilcelulosa, polímero de carboxivinilo, carmelosa sódica, almidón alfa, polivinilpirrolidona, goma arábiga, gelatina, pululano y similares.

Como ejemplos de carga, pueden proporcionarse sacarosa, glucosa, lactosa, manitol, xilitol, dextrosa, celulosa microcristalina, maltosa, sorbitol, fosfato de calcio, sulfato de calcio y similares.

Como ejemplos del agente espumante, puede usarse bicarbonato de sodio.

Como ejemplos del edulcorante, pueden proporcionarse sacarina sódica, glicirricina dipotásica, aspartamo, stevia, taumatina y similares.

Por el término "forma de dosificación sólida", es decir "forma de dosificación de la invención", se entiende una preparación en estado sólido tal como un comprimido, granulo, cápsula, minicomprimidos, gránulos finos, capas recubiertas, grageas, etc..

Por el término "forma de dosificación farmacéuticamente sólida" se entiende una preparación en estado sólido tal como un comprimido, gránulo, cápsula, minicoprimidos, gránulos finos, capas recubiertas, etc., que comprende un ingrediente farmacéuticamente activo. Según una realización preferida, dicha forma de dosificación es una gragea, un gránulo, un comprimido o un minicomprimido .

La forma de dosificación de la invención puede producirse siguiendo métodos conocidos en la técnica (véase "Remington, the science and practice of pharmacy", 21a edición, 2005, Ed. Lippincott Williams & Wilkins). Según un aspecto adicional, la invención se refiere a un procedimiento para la preparación de la forma de dosificación de la invención, que comprende un procedimiento acuoso de formación de capas, es decir dispersar secuencialmente todos los componentes de una capa en agua1 y entonces recubrir la forma de dosificación con dicha dispersión.

Por ejemplo, puede encontrarse una revisión de los diferentes métodos para obtener grageas para fines farmacéuticos en el libro Pharmaceutical Pelletization Technology, editado por Isaac Ghebre-Sellassie, arcel Dekker, Inc., 1989. En una realización particular, las formas de dosificación de la invención se obtienen aplicando las diferentes capas por medio de técnicas de recubrimiento en lecho fluidizado convencionales usando suspensiones o disoluciones acuosas de los componentes de tales capas. En resumen, en un aparato de lecho fluidizado se recubren núcleos inertes con una primera capa que contiene el compuesto fisiológicamente activo. Entonces, se recubre dicha capa con la capa de separación que comprende un polímero soluble en agua y monoestearato ! de glicerilo, y entonces con el recubrimiento entérico. Posteriormente se añade cualquier recubrimiento adicional de la misma manera.

EJEMPLOS Se han usado las siguientes1 abreviaturas : Hipromelosa = hidroxipropilmetilcelulosa (HP C) PEG nnnn = polietilenglicol nnnn - - Eudragit = copolímero de ácido metacrílico acrilato de etilo (1:1) Opadry II 85 F = nombre comercial de un polímero que contiene poli (alcohol vinilico) parcialmente hidrolizado Ejemplo lj capa de separación que comprende hidroxipropilmetilcelulosa y monoestearato de glicerilo en grageas de esomeprazol sódico que comprenden tres capas Se prepararon grageas de esomeprazol sódico pulverizando una suspensión de cada recubrimiento (FC) en las proporciones mostradas en la tabla 1: Tabla 1 - - (*) Equivalente a 40 mg de base de esomeprazol Se prepararon grageas pulverizando una suspensión de los componentes del recubrimiento de película 1 (FC1) sobre la perla inerte y secando en un aparato de lecho fluidizado. Es decir, en primer lugar se proporcionó el núcleo (perla inerte + FC1). Se preparó una dispersión con los componentes del FC2 y se pulverizó sobre el núcleo. Entonces, se pulverizó una dispersión de FC3 sobre FC2. Se obtuvo cada recubrimiento de película (FC) pulverizando la suspensión acuosa diferente en un aparato de lecho fluidizado a aproximadamente 40°C con secado adicional.

Ejemplo 2 (comparativo) : Capa de separación que comprende hidroxipropilmetilcelulosa (sin monoestearato de glicerilo) en grageas de esomeprazol sódico que comprenden tres capas Se prepararon grageas de esomeprazol sódico como en el ejemplo 1 pulverizando una suspensión de cada recubrimiento (FC) en las proporciones mostradas en la tabla 2: - - Tabla 2 (*) Equivalente a 40 mg de base de esomeprazol Ejemplo 3: (comparativo): Capa de separación que comprende poli (alcohol vinilico) parcialmente hidrolizado en grageas de esomeprazol sódico que comprenden tres capas Se prepararon grageas de esomeprazol sódico como en el ejemplo 1 pulverizando una suspensión de cada recubrimiento (FC) en las proporciones mostradas en la tabal 3: Tabla 3 (*) Equivalente a 40 mg de base de esomeprazol Ejemplo 4: Grageas de FC4, esomeprazol sódico Se recubrieron adicionalmente grageas de esomeprazol sódico de los ejemplos 1-3 con un recubrimiento de protección (FC4) tal como se muestra en la tabla 4.

- - Tabla 4. Grageas de FC4 Se mezclaron las grageas resultantes con la base de compresión mostrada en la tabla 5 hasta que se obtuvo una mezcla homogénea. Entonces, se comprimió la mezcla para obtener un comprimido que se recubrió con Opadry II. Se obtuvo un intervalo de dureza de entre 5 y 8 kp y todos los comprimidos mostraron una friabilidad inferior al 0,5% y teniendo un tiempo de disgregación de aproximadamente 10 minutos en agua.

- - Tabla 5 40 mg de Componentes comprimido (*) Grageas de FC4 de 491, 9 esomeprazol sódico Celulosa microcristalina 245,9 Crospovidona 47,6 Fumarato sódico de 7,9 estearilo Total 793, 3 ^Equivalente a base de esomeprazol Ejemplo 5. Datos comparativos de estabilidad de los ejemplos 1-3 Tras 6 días en una placa abierta a 40°C y HR del 75%, las muestras de la formulación del ejemplo comparativo 3 eran negras mientras que en las mismas condiciones la formulación del ejemplo 1 conservó su aspecto original, tal como se indica en la siguiente tabla 1.

- - Tabla 1: Estudio de estabilidad:! Sin coloración \ + Baja coloración ++ Coloración +++ Alta Coloración También se muestran los resultados en las figura la y Ib, en las que pueden observarse que tras 6 días a 40°C y el 75% de humedad relativa, la forma de dosificación sólida según la invención (ejemplo 1, figura Ib) todavía permanece con el mismo color, lo que significa que no se produjo degradación del principio activo, mientras que las formas de - - dosificación sólidas según la técnica anterior (ejemplo 3, figura la) se vuelven negras caracterizando la degradación del principio activo debido al medio ácido.

Esto muestra claramente I que el principio activo, concretamente la sal de sodio de esomeprazol, migra desde la capa de FC1 interna hasta el recubrimiento entérico FC3. Al ser dicha capa entérica ácida, el principio activo se degrada y se vuelve negro. j

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES Forma de dosificación sólida oral farmacéutica que comprende (i) un núcleo que comprende un bencimidazol; (ii) una capa de separación que comprende un polímero soluble en agua y monoestearato de glicerilo; y (iii) un recubrimiento entérico. Forma de dosificación según la reivindicación 1, en la i que el compuesto fisiológicamente activo es un derivado de bencimidazol de fórmula1 (I), sales o estereoisómeros del mismo (I) en la que R1 es hidrógeno, metoxilo o \ difluorometoxilo, R2 es metilo o metoxilo, R3 es metoxilo, 2, 2, 2-trifluoroetoxilo o 3-metoxipropoxilo, y R4 es hidrógeno o metilo. Forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en la que dicho compuesto de bencimidazol se selecciona del grupo que consiste en omeprazol, rabeprazol, lansoprazol y pantoprazol, sales o estereoisómeros de los mismos. Forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones 2-3, en la que dicho compuesto de bencimidazol es sal de sodio de esomeprazol. Forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la que dicho polímero soluble en agua es una celulosa, preferiblemente hidroxipropilmetilcelulosa . Forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en la que el monoestearato de glicerilo está presente en la capa de separación en una cantidad comprendida entre el 2% y el 60% en peso con respecto al peso total de polímero soluble en agua. Forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, que comprende al menos una capa adicional. Forma de dosificación según la reivindicación 7, que comprende una capa adicional que comprende una mezcla de 2, 3 ó 4 polímeros de polietilenglicol diferentes. Forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en la que dicho núcleo comprende una perla inerte y/o un compuesto alcalino. Forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones 1-9, que es una gragea, un gránulo, un comprimido o minicomprimido . Procedimiento para la preparación de una forma de dosificación según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-10, que comprende un procedimiento acuoso de formación de capas.. Forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones 1-10, para su uso como medicamento. Forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones 1-10, para su uso en el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad o estado seleccionado del grupo que consiste en úlcera digestiva, gastritis, esofagitis por reflujo, erradicación de H. pylori, supresión de hemorragia gastrointestinal provocada por úlcera digestiva, úlcera por estrés agudo y gastritis hemorrágica, supresión de hemorragia gastrointestinal provocada por estrés invasivo, úlcera provocada por agente antiinflamatorio no esteroideo, hiperacidez gástrica y úlcera provocada por estrés posoperatorio. Comprimido que comprende uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables y una o más formas de dosificación según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-10. Cápsula o sobre que comprende una o más formas de dosificación según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-10. RESUMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una forma de dosificación sólida que comprende (i) un núcleo que comprende un bencimidazol; (ii) una capa de separación que comprende un polímero soluble en agua y monoestearato de glicerilo; y (iii) un recubrimiento entérico.