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MX2011012712A - Derivados de carboxamida sustituidos con arilo como bloqueadores del canal de calcio o sodio. - Google Patents

Derivados de carboxamida sustituidos con arilo como bloqueadores del canal de calcio o sodio.

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Publication number
MX2011012712A
MX2011012712A MX2011012712A MX2011012712A MX2011012712A MX 2011012712 A MX2011012712 A MX 2011012712A MX 2011012712 A MX2011012712 A MX 2011012712A MX 2011012712 A MX2011012712 A MX 2011012712A MX 2011012712 A MX2011012712 A MX 2011012712A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
ethyl
trifluoroethoxy
pyridin
cyclopropanecarboxamide
substituted
Prior art date
Application number
MX2011012712A
Other languages
English (en)
Inventor
Tatsuya Yamagishi
Tadashi Inoue
Yoshimasa Arano
Shuzo Watanabe
Mikio Morita
Kaoru Shimada
Original Assignee
Raqualia Pharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Raqualia Pharma Inc filed Critical Raqualia Pharma Inc
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Abstract

La presente invención se refiere a derivados de carboxamida sustituidos con arilo de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, los cuales tienen actividades de bloqueo de canales de calcio tipo T o canales de sodio abiertos por voltaje como los bloqueadores sensibles a la tetrodotoxina (TTX-S) tales como Nav1.3 y Nav1.7, y los cuales son útiles en el tratamiento o prevención de desórdenes y enfermedades en las cuales están involucrados los canales de calcio tipo T o los canales de sodio abiertos por voltaje. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y el uso de estos compuestos y composiciones en la prevención o tratamiento de tales enfermedades en las que están involucrados canales de calcio tipo T o canales de sodio abiertos por voltaje. (ver fórmula (I)).

Description

DERIVADOS DE CARBOXAMIDA SUSTITUIDOS CON ARILO COMO BLOQUEADORES DEL CANAL DE CALCIO O SODIO Campo de la Invención La presente invención se refiere a derivados de carboxamida sustituidos con los cuales tienen actividades de bloqueo de canales de calcio tipo T o canales de sodio abiertos por voltaje como los bloqueadores sensibles a la tetrodotoxina tales como y y los cuales son útiles en el tratamiento o prevención de desórdenes y enfermedades en las cuales están involucrados los canales de calcio tipo T o los canales de sodio abiertos por La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y el uso de estos compuestos y composiciones en la prevención o tratamiento de tales enfermedades en las que están involucrados canales de calcio tipo T o canales de sodio abiertos por Antecedentes de la Invención Los canales de calcio de la membrana plasmática son miembros de una súper familia diversa de proteínas de canal abierto por Los canales de calcio son proteínas de múltiples que abarcan la que permiten la entrada controlada de iones Ca dentro de las células a partir del fluido Las células excitables a lo largo de todo el reino y cuando menos algunas hongos y células poseen uno o más tipos de canales de Casi todas las células en los tales como las neuronas del sistema nervioso central células de nervio periférico y las células de incluyendo aquellas de músculos músculo y músculo liso venoso y tiene canales de calcio que dependen de Se han identificado múltiples tipos de canales de calcio en células de mamífero procedentes de varios incluyendo músculo músculo músculo liso y Un tipo principal de esta familia son los canales de calcio de tipo cuya función es inhibida por las clases familiares de bloqueadores del canal de calcio tales como el fenilalquilaminas tales como el y 2 benzotiazepinas tales como el Clases adicionales de canales de calcio de membrana plasmática son referidos como de tipo tipo tipo tipo Q y tipo Los canales de calcio de por bajo son denominados de esta manera debido a que sus aperturas son de más corta duración que las más largas aperturas de los canales de calcio tipo Los canales de tipo P y Q se activan a potenciales más positivos por alto y despliegan cinéticas diversas y propiedades que dependen del Los canales de calcio de tipo T han sido implicados en patologías relacionadas con varias enfermedades y incluyendo la temblor dolor enfermedad de desórdenes del trastornos del arritmia infertilidad y disfunción sexual 5485 Drugs Future EMBO Drug Discovery 1 253 Neuropharmacology and 10173 Por otra bloqueadores de canales de sodio abiertos por voltaje como los canales también se relacionan con una cantidad de aplicaciones El canal de rata y el canal humano y fueron clonados en 1988 y respectivamente 228 10 12 El canal anteriormente se conocía como canal de sodio del cerebro tipo El está presente en niveles relativamente altos en el sistema nervioso central de embriones de rata pero es difícilmente detectable en ratas El es sobre regulado en seguida a una axotomía en modelos de Ligadura del Nervio Espinal Daño por Constricción Crónica y neuropatía diabética Neurophysiol Black et Ann Neurol Cranner et Pain et J Biol Chem Hong et Mol Brain Res et La del canal contribuye a reprimir rápidamente la corriente de sodio en pequeñas neuronas del ganglio raquídeo Neurophysiol 3 Black et Estas observaciones sugieren que el Nav puede hacer una contribución clave a la Con el propósito de validar la contribución del canal de sodio Navi en los estados de se utilizaron oligonucleótidos de específicos en modelos de dolor de El tratamiento con ASO del canal de sodio Navu atenuó de manera importante comportamientos relacionados con el dolor después de una operación CCI et Estos hallazgos sugieren que un antagonista del canal de sodio Navu es útil para tratar condiciones de dolor Parece ser que el canal Navu es el mejor objetivo de dolor Los hallazgos más excitantes con respecto al Navu han procedido de estudios genéticos en Cox et descubrieron mutaciones SCN9A que causan una pérdida de la función de tres familias de Sus observaciones vincularon la pérdida de la función de con una incapacidad congénita de experimentar agregándose a la evidencia que indica al canal como un participante esencial en la nocicepción en En también se han descrito mutaciones de ganancia de función que conducen a dolor por Eritermalgia Primaria en un caso y Desorden de Dolor Extremo Paroxismal en Estas mutaciones de ganancia de función en pacientes conducen a diferentes tipos de cambios de la activación en corrientes de sodio de Navu de manera diferentes grados de efectividad de fármacos bloqueadores de canal de sodio La implicación de estos hallazgos es que un bloqueador de Navu selectivo puede ser un tratamiento efectivo para el dolor en los seres Se sabe que un anestésico y un anestésico actúan tanto en el canal de sodio como en el canal de sodio con una pobre selectividad y una baja potencia de IC50 en el rango de desde 50 mM a 10 Estos anestésicos a altas concentraciones sistémicas podrían causar efectos laterales por parálisis y arresto Sin la administración sistémica de lidocaína a bajas concentraciones es efectiva para trata dolor crónico in Sci et En la aplicación de una dosis muy baja de TTX al DGR del segmento dañado del nervio espinal L5 reduce de manera 4 importante el comportamiento alodínico mecánico Res et Esto sugiere que los subtipos de de canales de sodio juegan un papel importante en el mantenimiento de comportamientos alodínicos en un modelo animal de dolor El canal también es un miembro de los canales de sodio resistentes a El canal es casi exclusivamente expresado en tejido cardiaco y se ha demostrado que subyace en una variedad de arritmias cardiacas y desórdenes de En los derivados de carboxamida sustituidos con de la presente son selectivos para los canales sobre el canal conduciendo a mejoras en el perfil de efectos Los derivados de carboxamida sustituidos con arilo por lo útiles para el tratamiento de un amplio intervalo de particularmente dolor dolor dolor dolor dolor dolor nociceptivo incluyendo dolor y tipos de dolor mezclado que involucra dolor de del tracto de estructuras del sistema de la del sistema del sistema cardiovascular y incluyendo dolor por de espalda y Otras condiciones que pueden ser tratadas con derivados de picolinamida de la presente invención incluyen esclerosis desórdenes síndrome de colon artritis desórdenes desórdenes funcionales del enfermedades de intestino dolor asociado con dolor dolores de cabeza por tensión y cefalea en neuropatía dolor neuropático enfermedad de Crohn epilepsia o condiciones depresión desorden del estado de desorden desórdenes siquiátricos tales como ansiedad y desórdenes del desórdenes dolor neuralgia neuralgia neuralgia neuralgia dolor dolor de dolor de cabeza o dolor severo o dolor dolor derrame dolor de desorden de apoplejía y causal 5 Los documentos y WO2009054984 describen una serie de compuestos de amida heterocíclica que son bloqueadores de canales de calcio tipo Los compuestos de la presente sin difieren estructuralmente de compuestos conocidos en las técnicas citadas anteriormente por la presencia de un separador único entre el grupo carbonilo y el grupo arilo En los compuestos descritos de la técnica anterior están introduciendo únicamente un átomo de carbono como un separador entre el grupo carbonilo y el grupo en tanto que los compuestos de la presente invención están caracterizados por la introducción de separadores únicos y diferentes entre el grupo carbonilo y el grupo arilo El documento WO 2003037274 describe derivados de pirazol como bloqueadores del canal de el documento WO2002091830 describe amidas bicíclicas fusionadas a como Los nuevos compuestos con trifluoroetoxi o metoxi en el anillo de piridina o el anillo de una cadena lateral de son útiles para el tratamiento de una condición o desorden en el que están involucrados canales de sodio abiertos por Por el la carboxamida de ciclopropano además de trifluoroetoxi o metoxi en el anillo de piridina o el anillo de pirazina es importante para el tratamiento de una condición o desorden en el que están involucrados canales de calcio tipo Los compuestos tiene la ventaja sobre los compuestos descritos en los documentos y WO2009054984 en términos de Las técnicas referidas en las líneas sin embargo nunca han descrito los canales de sodio activados por Por lo tanto los derivados de carboxamida sustituidos con arilo de esta invención proveen el primer conocimiento del bloqueo no solo de los canales de sodio tipo T sino también de los canales de sodio activados por Es un objetivo de la invención el proveer nuevos bloqueadores del canal de calcio tipo T o bloqueadores que son buenos candidatos a Los compuestos preferidos se deben unir de manera potente a los canales y Navi mientras que al mismo tiempo muestran poca afinidad por otros canales de particularmente el canal Estos deben ser bien absorbidos a partir del tracto ser 6 metabólicamente estables y poseer propiedades farmacocinéticas Por los compuestos de esta invención tienen excelentes propiedades metabólicas en comparación con los compuestos descritos en los documentos WO WO WO y WO Estos deben ser no tóxicos y demostrar escasos efectos el candidato a fármaco ideal existirá en una forma física que sea no higroscópica y fácilmente Compendio de la Invención La presente invención está dirigida a derivados de carboxamida sustituidos con arilo que son bloqueadores de canales de calcio tipo T o canales de sodio abiertos por y los cuales son útiles en el tratamiento o prevención de enfermedades y desórdenes neurológicos y siquiátricos en los que están involucrados canales de calcio tipo T o canales de sodio abiertos por La invención también está dirigida a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y el uso de estos compuestos y composiciones en el tratamiento o prevención de enfermedades tales en las están involucrados canales de calcio tipo T o canales de sodio abiertos por Es innecesario decir que canales de calcio tipo T o canales de sodio abiertos por voltaje cubren canales de calcio tipo T y canales de sodio abiertos por Descripción de Modalidades Preferidas de la Invención La presente invención provee un uso de un compuesto de la siguiente fórmula para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una condición o desorden en el que están involucrados canales de calcio tipo T o canales de sodio abiertos por 7 en R es hidrógeno o alquilo que puede sustituirse con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R R1 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en donde el alquilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de en donde el cicloalquilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R alquenilo en donde el alquenilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de o en donde el fenilo o naftilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de en donde el grupo heterocíclico es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de en donde t es o y en donde n es 0 o cuando n es un enlace químico está presente en el lugar de p es o cuando p es dos o más de R1 puede ser el mismo o R2 se selecciona del grupo que consiste alquilo el cual está sustituido o no sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de cicloalquilo el cual es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de alquenilo el cual es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R alquinilo el cual es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de el cual es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de y el cual es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de o R2 forma una anillo de 5 a 7 miembros con R1 el cual puede contener un átomo de un átomo de un átomo de azufre o un doble en donde el anillo 8 de 5 a 7 miembros es opcionalmente sustituido con de 1 a 6 sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste alquilo el cual es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de cicloalquilo el cual es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de el cual es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de y el cual es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de X es un enlace C un átomo de un átomo de o un átomo de cuando X es o un átomo de dicho sustituyente X puede tener un sustituyente seleccionado de manera independiente de las definiciones de R9 y Y y Z son seleccionados de manera independiente de un átomo de nitrógeno y un átomo de que puede de manera independiente y opcionalmente sustituirse con R1 cuando menos uno de Y y Z es nitrógeno y Y y Z no son carbono al mismo R5 y R6 son seleccionados de manera independiente del grupo que consiste alquilo el cual es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de cicloalquilo el cual es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de el cual es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de el cual es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de y o R3 y R4 y el átomo de carbono al cual están unidos forman un grupo o R3 y R4 y el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo cicloalquilo el cual es no sustituido o sustituido con o R5 y R6 y el átomo de carbono al cual están unidos forman un grupo 9 o R5 y R6 y el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo cicloalquilo el cual es no sustituido o sustituido con q es o cuando q es uno o más de R3 y R4 pueden ser el mismo o r es o cuando r es uno o más de R5 y R6 pueden ser el mismo o cuando q es 1 y r es 0 o q es 0 y r es X no es un enlace R7 se selecciona del grupo que consiste en donde el alquilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de en donde el cicloalquilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R en donde el alquenilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de o en donde el fenilo o naftilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de en donde el grupo heterocíclico es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de en donde t es 1 o y en donde 1 es 0 o 1 y m es 0 o 1 cuando 1 es 0 o m es está presente un enlace químico en el lugar de u y cuando 1 es 0 y m es está presente un enlace químico en el lugar de R8 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste alquilo alquilo C grupo y R9 y R10 son de manera independiente hidrógeno o alquilo el cual es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de y o R9 forma un anillo de 4 a 7 miembros con que puede contener un átomo de un átomo de un átomo de azufre o un doble en donde el anillo de 4 a 7 miembros es opcionalmente sustituido con de 1 a 6 10 sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste alquilo el cual es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de cicloalquilo el cual es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R quilo el cual es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de y el cual es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R Ar es arilo que es opcionalmente sustituido con de 1 a 5 sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste o en donde el fenilo o naftilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de en donde el grupo heterocíclico es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de en donde el alquilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de en donde el cicloalquilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de en donde el alquenilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de en donde t es 1 o y en donde n es 0 o cuando n es está presente un enlace químico en el lugar de o una sal farmacéuticamente aceptable de La presente invención provee compuestos de la formula I R5 11 en donde R es o alquilo el cual es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de y v es 1 o cuando v es dos o más de R puede ser el mismo o R1 es o R2 es alquilo C el cual es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de y R3 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste alquilo el cual es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de cicloalquilo el cual es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de el cual es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de el cual es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de y Preferiblemente R3 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste alquilo el cual es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de w es 3 o cuando w es dos o más de R puede ser el mismo o R4 y R3 son de manera independiente o alquilo que es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de y Preferiblemente R4 y R5 son de manera independiente o alquilo que es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R6 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en donde t es 1 o y en donde 1 es 0 o 1 cuando 1 es está presente un enlace químico en el lugar de 12 R y R son de manera independiente alquilo o cicloalquilo el cual es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de y o R forma un anillo de 4 a 7 miembros con R que puede contener un átomo de o un átomo de en donde el anillo de 4 a 7 miembros es opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste alquilo y y r son de manera independiente 0 o 1 cuando p es tanto q como r son 1 o tanto q como r son Y y Z son seleccionados de manera independiente de un átomo de nitrógeno y un átomo de Y y Z no son un átomo de carbono al mismo cuando p es Ar se selecciona del grupo que consiste en indolilo y en donde Ar es opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste o en donde el fenilo o naftilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de en donde el grupo heterocíclico es sustituido o no sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de en donde el alquilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de en donde el cicloalquilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de en donde t es 1 o y en donde preferiblemente Ar es sustituido opcionalmente con de 1 a 5 sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en donde el fenilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de y en donde el grupo heterocíclico es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de 13 manera independiente de y alquilo en donde el alquilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de en donde el cicloalquilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de y en donde n es 0 o cuando n es está presente un enlace químico en el lugar de cuando p es Ar es arilo que es opcionalmente sustituido con de 1 a 5 sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en donde el grupo heterocíclico es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de en donde el alquilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de cicloalquilo en donde el cicloalquilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de en donde t es 1 o y cuando p es preferiblemente Ar es arilo que es opcionalmente sustituido con de 1 a 5 sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en donde el alquilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de en donde el cicloalquilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de y en donde n es 0 o cuando n es está presente un enlace químico en el lugar de o una sal farmacéuticamente aceptable de Compuestos adecuados de la invención 14 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 15 1 1 1 1 1 1 1 1 16 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 17 1 1 1 1 1 1 18 1 1 1 1 1 1 1 19 1 1 lS lS 20 1 1 1 1 1 1 21 1 1 1 1 1 1 1 de 1 1 1 de 1 1 de 1 1 de 1 1 1 de 22 1 de 1 1 1 de 1 1 1 de 1 1 1 de 1 1 1 23 1 24 1 1 1 y sales de También la presente invención provee el uso de un compuesto de formula o una sal farmacéuticamente aceptable de cada uno como se describe aquí para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una condición o desorden mediado por canales de calcio tipo T o canales de sodio abiertos por en actividad de bloqueo de canales de calcio tipo T o actividad de bloqueo de canales de sodio abiertos por Con el fin de usar en terapia los compuestos de formula y sus sales farmacéuticamente normalmente serán formulados en una composición farmacéutica de acuerdo con la práctica farmacéutica La presente invención también provee una composición la cual comprende un compuesto de fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable de y un portador o excipiente farmacéuticamente la presente invención también provee el uso de un compuesto de fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable de cada uno como se describió aquí para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de enfermedades 25 seleccionadas de enfermedades relacionadas con canales de calcio tipo T o enfermedades relacionadas con canales de sodio abiertos por la presente invención también provee el uso de un compuesto de fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable de cada uno como se describió aquí para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una condición o desorden en el cual están involucrados canales de sodio abiertos por como se describió en la fórmula aquí mismo y en donde cuando Y es un átomo de y al mismo tiempo q es 1 y r es 0 o q es 0 y r es entonces X puede ser un enlace o como se describió en la fórmula aquí mismo en donde cuando Y es un átomo de Z es un átomo de W es un átomo de y al mismo tiempo q es 1 y r es 0 o q es 0 y r es entonces X puede ser un enlace la definición de los otros descriptores es la misma que ya se describió aquí la presente invención provee una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable de cada uno como se describió aquí conjuntamente con un portador farmacéuticamente aceptable para dicho la presente invención provee una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable de cada uno como se describió aquí conjuntamente con un portador farmacéuticamente aceptable para dicho compuesto y otro agente farmacológicamente la presente invención provee un proceso para preparar una composición el proceso comprendiendo el mezclar un compuesto de fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable de éste y un portador o excipiente farmacéuticamente la presente invención provee un intermediario en un proceso para preparar un compuesto de fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable de la presente invención provee un método para el tratamiento de una condición o desorden mediado por actividad de bloqueo de canales de calcio tipo T o actividad de bloqueo de canales de sodio abiertos por en un sujeto el cual comprende la administración a un mamífero que requiere dicho de una 26 cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable de cada uno como se definió aquí En un aspecto la presente invención provee un proceso para preparar una composición el proceso comprendiendo el mezclar un compuesto de fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable de éste y un portador o excipiente farmacéuticamente Ejemplos de condiciones o desórdenes mediados por actividad de bloqueo de canales de calcio tipo T o actividad de bloqueo de canales de sodio abiertos por voltaje pero no se limitan enfermedades relacionadas con canales de calcio tipo T o desórdenes relacionados con canales de sodio abiertos por Los compuestos de la presente invención muestran actividad de bloqueo de los canales de calcio tipo T o actividad de bloqueo de los canales de sodio abiertos por Los compuestos de la presente invención pueden mostrar menos buena buena menos afinidad de unión a proteína diferente de canales de calcio tipo T o canales de sodio abiertos por menos interacción buena estabilidad actividad inhibidora reducida en canal y prolongación de QT Como podrán apreciarlo aquellos capacitados en la como se utilizan aquí se tiene la intención de que o incluyan bromo y De manera como en alquilo se define de manera que identifique el grupo que tiene 5 o 6 átomos de carbono en un arreglo lineal o de forma tal que alquilo incluye de manera específica y De manera alquenilo se define para identificar el grupo que tiene 5 o 6 carbonos que incorporan cuando menos un doble el cual puede estar en un arreglo E o Un grupo que se designa como siendo sustituido de manera independiente con sustituyentes puede ser sustituido de forma independiente con múltiples números de tales El término como se utiliza en la significa un radical hidrocarburo que tiene cuando menos un doble enlace que pero no se limita y 27 El término como se utiliza significa un anillo mono o pero no se limita los grupos y y El término como se utiliza significa un anillo o o o que puede contener de 0 a 4 heteroátomos seleccionados de N y pero no se limitan y los mencionados anillos que están total o parcialmente tales como y El término como se utiliza aquí incluye fracciones heterocíclicas tanto insaturadas como en donde las fracciones heterocíclicas insatuaradas incluyen y de y en donde las fracciones heterocíclicas saturadas incluyen y y óxidos de éstos y de El término como se utiliza en la significa un enlace El término de como se utiliza significa un grupo de protección de hidroxi o amino que se selecciona de grupos de protección de hidroxi o 28 amino descritos en Protective Groups in Organic editado por Greene et Wiley Los términos y como se utilizan se refieren a tratamiento paliativo y incluyendo la inhibición del avance o prevención del desorden o condición a la cual se aplica dicho o uno o más síntomas de dicho desorden o Como se utilizan aquí los artículos o se refiere tanto a la forma singular como plural del objeto al cual se hace a menos que se indique de otro Dentro del alcance de los de la se encuentran todas las derivados estereoisómeros e isómeros ópticos de los compuestos de fórmula Los compuestos de fórmula pueden formar sales de adición de ácido de Se apreciará que para su uso en medicina las sales de los compuestos de fórmula deben ser farmacéuticamente Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas resultarán claras para aquellos capacitados en la técnica e incluyen aquellas descritas en tales como las sales de adición de ácido formadas con ácidos por ácido nítrico o y ácidos por ácido metanosulfónico o Ciertos de los compuestos de fórmula pueden formar sales de adición de ácido con uno o más equivalentes del La presente invención incluye dentro de su alcance todas las posibles formas estequiométricas y no ciertos compuestos que contienen una función acídica tal como pueden ser aisladas en la forma de su sal inorgánica en la que el contraión puede seleccionarse de magnesio y así como también a partir de bases Los compuestos de formula y sus sales pueden prepararse en forma cristalina o no cristalina si están en forma pueden opcionalmente ser hidratados o Esta invención incluye dentro de su alcance hidratos o solvatos así como también compuestos que contienen cantidades variables de agua 29 Están dentro del alcance de la invención las sales y solvatos que tienen contra iones o disolventes asociados que no son farmacéuticamente por para usarse como intermediarios en la preparación de otros compuestos de fórmula y sus sales farmacéuticamente Los compuestos de fórmula pueden tener polimorfos en forma los cuales están dentro del alcance de la presente los compuestos de fórmula pueden ser administrados como Como se utiliza un de un compuesto dé fórmula es un derivado funcional del compuesto el al ser administrado a un eventualmente libera el compuesto de fórmula in La administración de un compuesto de fórmula como un profármaco puede hacer posible que un técnico en la materia pueda hacer uno o más de lo modificar el surgimiento de la acción del compuesto in modificar la duración de la acción del compuesto in modificar la transportación o distribución del compuesto in modificar la solubilidad del compuesto in y superar un efecto lateral u otra dificultad encontrada con el Los derivados funcionales típicos utilizados para preparar profármacos incluyen modificaciones del compuesto que son químicamente o enzimáticamente separados in Tales las cuales incluyen la preparación de y son muy conocidas por aquellos capacitados en la En ciertos de los compuestos de fórmula pueden haber algunos átomos de carbono En tales los compuestos de fórmula existen como La invención se extiende a todos los isómeros ópticos tales como formas estereoisoméricas de los compuestos de fórmula incluyendo diastereoisómeros y mezclas de tales como Las formas estereoisoméricas diferentes pueden separarse o resolverse unas de las otras mediante métodos convencionales o cualquier isómero dado puede obtenerse mediante síntesis estereoselectiva o de asimétrica Ciertos de los compuestos que se mencionan aquí pueden existir en varias formas tautoméricas y deberá entenderse que la invención abarca la totalidad de tales formas 30 La invención también incluye compuestos marcados los cuales son idénticos a aquellos descritos aquí excepto por el hecho de que uno o más átomos son reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa de que se encuentra usualmente en la Ejemplos de isótopos que pueden ser incorporados dentro de compuestos de la invención incluyen isótopos de yodo y tales como l e Compuestos de la invención que contienen los isótopos anteriormente mencionados otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de la presente Los compuestos marcados isotópicamente de la presente por ejemplo aquellos dentro de los cuales se incorporan isótopos radioactivos tales como son útiles en pruebas de distribución de fármaco tejido de Los isótopos con esto es y esto es son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y facilidad de Los isótopos l lC y son particularmente útiles en PET de emisión de y los isótopos de son particularmente útiles en SPECT computarizada de emisión de un solo todos útiles en imagenología del la sustitución con isótopos más pesados tales como el esto es puede permitir ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad por un aumento de la vida media in vivo o requerimientos de dosis y por lo tanto pueden ser preferidos en algunas Los compuestos isotópicamente marcados de la invención pueden ser preparados generalmente llevando a cabo los procedimientos descritos en los Esquemas en los Ejemplos que se presentan más sustituyendo posteriormente un reactivo isotópicamente marcado y fácilmente disponible por un reactivo que no está isotópicamente Las potencias y eficacias de los compuestos de esta invención para canales de calcio de tipo T o canales de sodio abiertos por voltaje pueden determinarse mediante metodología que se conoce bien en la incluyendo el de influjo de de electrofisiología para tipo FRET para y de electrofisiología para como se describe aquí Los compuestos de fórmula 31 han demostrado actividad de boqueo en los canales de calcio de tipo usando los ensayos descritos aquí La actividad de bloqueo intrínseca de canales de calcio tipo T o la actividad de bloqueo intrínseca de canales de sodio abiertos por voltaje de un compuesto que puede ser usado en la presente invención puede determinarse por estos En los compuestos de los siguientes Ejemplos tuvieron actividad en el bloqueo de canales de calcio tipo T o canales de sodio abiertos por voltaje en los ensayos antes generalmente con un valor de IC50 de menos de aproximadamente 10 preferiblemente menos de aproximadamente 1 más preferiblemente menos de aproximadamente Algunos de los compuestos dentro de la presente invención tuvieron actividad en el bloqueo de canales de calcio tipo T o canales de sodio abiertos por voltaje en los ensayos antes mencionados con un valor de IC50 de menos de aproximadamente 1 Dicho resultado es indicativo de la actividad intrínseca de los compuestos en su uso como bloqueadores de la actividad de canales de calcio tipo T o la actividad de canales de sodio abiertos por Con respecto a otros compuestos descritos en la los presentes compuestos presentan propiedades tales como con respecto a la duración de la acción tal como estabilidad metabólica biodisponibilidad o absorción oral interacciones Los canales de calcio tipo T han sido implicados en un amplio intervalo de funciones Esto ha sugerido un papel potencial para estos receptores en una variedad de procesos de enfermedades en seres humanos y otras Los compuestos de la presente invención tiene utilidad en el tratamiento control o reducción del riesgo de una variedad de desórdenes neurológicos y siquiátricos asociados con los canales de incluyendo una o más de las siguientes condiciones o desórdenes del incluyendo acinesias y síndromes acinéticos enfermedad de enfermedad de Parkinson inducida con parkinsonismo parálisis supranuclear atrofia degeneración complejo de demencia y calcificación de ganglios síndrome de fatiga incluyendo fatiga de 32 fatiga por esclerosis fatiga causada por desórdenes del sueño o un desorden del ciclo parkinsonismo inducido por medicamentos como parkinsonismo síndrome maligno distonia aguda inducida por acaticia aguda inducida por discinesia tardía inducida por neurolépticos y temblor postural inducido por síndrome de Gilíes de la desórdenes y disquinesias temblor en temblos temblor postural y tembrlo corea como corea de enfermedad de corea hereditaria corea hemibalismo y corea inducida por mioclonia mioclonia generalizada y mioclonia tics tics tics complejos y tics síndrome de piernas inquietas y distonia distonia generalizada tal como distonia distonia inducida por distonia sintomática y distonia y distonia focal tal como distonia disfonía tortícolis distonia calambre distónico de escritor y distonia enfermedad del ritmos cardiacos anormales y infarto al falla cardiaca enfermedad cardiaca muerte disfunción sexual y tal como fertilidad infertilidad enfermedades o desórdenes en donde ocurre actividad oscilatoria anormal en el incluyendo dolor enfermedad de sicosis y así como también enfermedades o desórdenes en donde existe un acoplamiento anormal de particularmente a través del mejoramiento de la función mejoramiento de la aumento en la retención de la aumento en desempeño aumento en la respuesta aumento en la función sudoración aumento del lapso desórdenes relacionados con músculos que se controlan mediante ritmos de impuestos por el sistema neural tal como el ritmo cardiaco y otros desórdenes del sistema condiciones relacionadas con la proliferación de células tales como vasodilatación o vasoconstricción y la presión arritmia insuficiencia cardiaca condiciones del sistema desórdenes de la función sexual y la suficiencia de la función 33 sensibilidad a desórdenes del trastornos del incluyendo aumento de la calidad del mejoramiento de la calidad del incremento de la eficiencia del aumento de la conservación del aumento del valor que se calcula a partir del tiempo que un sujeto duerme dividido por el tiempo que el sujeto intenta mejoramiento del inicio del disminución de la latencia o surgimiento del sueño tiempo que toma caer disminución de las dificultades para caer incremento de la continuidad del disminución del número de veces que se despierta durante el disminución de onirismo intermitente durante el disminución de reacciones de alerta disminución del tiempo invertido despierto después al surgimiento inicial del aumento de la cantidad total del reducción de la fragmentación del alteración del frecuencia o duración de los periodos de sueño alteración del frecuencia o duración de los periodos de sueño de baja frecuencia etapas 3 o aumento de la cantidad y porcentaje de la etapa 2 de promoción del sueño de baja mejoramiento de la actividad EEG delta durante el aumento de la cantidad de sueño Delta temprano en el ciclo del aumento en el sueño REM tarde en el ciclo del disminución de despertares especialmente despertares en la aumento del estado de alerta durante el reducción de la somnolencia durante el tratamiento o reducción de la somnolencia durante el aumento de la satisfacción con la intensidad del aumento del mantenimiento del insomnio problemas del hipersomnia hipersomnia hipersomnia sueño apnea del apnea obstructiva del miclonia interrupciones del sueño disturbios del sueño de trabajadores con cambio de terror insomnio asociado con desórdenes estado de enfermedad de Alzheimer o deficiencia así como también sonambulismo y y desórdenes del sueño que se acompañan con el síndrome del anochecer de condiciones asociadas con la ritmicidad circadiana así como también desórdenes fíquicos y mentales asociados con viajes a través de zonas de tiempo y con programas de trabajo con rotación de condiciones debidas a fármacos que causan reducción en el sueño REM 34 como efecto síndromes que se manifiestan por sueño no restaurador y dolor muscular o apnea del sueño que está asociada con problemas respiratorios durante el condiciones que resultan de una calidad disminuida del desórdenes del estado de tales como depresión o más particularmente desórdenes por desórdenes depresivos mayores recurrentes o de un solo episodio y desórdenes o desórdenes por desorden bipolar desorden bipolar II y desorden desórdenes del estado del humor debido a condición médica y desórdenes del estado de humor inducidos por desórdenes de ansiedad incluyendo desorden de estrés desorden de ansiedad desorden ataque de desorden de desorden de estrés desorden de ansiedad por fobia fobia desorden de ansiedad inducida por sustancia y ansiedad debida a una condición médica desórdenes siquiátricos y neurológicos agudos tales como déficit cerebral subsecuente a cirugía de derivación cardiaca y ataque ataque cerebral isquemia trauma de la médula traumatismo hipoxia arresto daño neuronal Corea de esclerosis lateral esclerosis daño desórdenes enfermedad de Parkinson idiopática e inducida con espasmos musculares y desórdenes asociados con espasticidad muscular incluyendo desórdenes cognoscitivos incluyendo demencia con enfermedad de problemas vasculares o enfermedad de enfermedad de enfermedad de enfermedad de enfermedad de hipoxia otras condiciones médicas generales o abuso de desórdenes amnésicos o disminución cognitiva relacionada con la esquizofrenia o sicosis incluyendo esquizofrenia catatónica o desorden desorden desorden desorden sicótico desorden sicótico desorden sicótico debido a una condición médica general y desorden sicótico inducido por desórdenes relacionados con sustancias y comportamientos adictivos delirio inducido por demencia desorden amnésico desorden 35 sicótico o desorden de dependencia o abstinencia de incluyendo hipnóticos o desorden de déficit de desorden de la migraña dolor de cabeza incontinencia vejiga hiperactiva incontinencia urinaria imperiosa síntomas del tracto urinario inferior tolerancia a abstinencia de sustancias sustancias tales como productos del ansiedad desorden de ansiedad desorden de pánico y desorden desórdenes del estado del humor desórdenes neuralgia pérdida de la daño neuronal incluyendo daño degeneración macular del edema incluyendo dolor dolor dolor dolor dolor dolor inflamatorio neuropatía dolor neuropático dolor dolor de huesos y articulaciones dolor de movimiento dolor de dolor por dolor miofascial dolor perioperativo dolor dolor dolor neuralgia migraña y dolor de cabeza De esta en una modalidad la presente invención provee métodos mejorar o reducir el riesgo de incluyendo la ausencia de tratamiento o control de la enfermedad de tratamiento del temblor tratamiento o control del incluyendo el dolor mejoramiento de la calidad del aumento de la conservación del aumento del sueño aumento de sueño de baja disminución de la fragmentación de los patrones de tratamiento del mejoramiento de la aumento de la retención de la tratamiento o control de la tratamiento o control de la o mejoramiento o reducción del riesgo de en un paciente mamífero que lo requiere y el cual comprende la administración a un paciente de una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la presente Los 36 compuestos objeto de la presente son útiles además en un método para la o reducción del riesgo de las desórdenes y condiciones anotadas aquí En una forma similar a los canales de calcio tipo los canales de sodio abiertos por voltaje sensibles a la tetrodotoxina tales como y han sido implicados en un amplio rango de funciones Esto ha sugerido un papel potencial para estos receptores en una variedad de procesos de enfermedades en seres humanos y otras Los compuestos de la presente invención tiene utilidad en el control o reducción del riesgo de una variedad de desórdenes neurológicos y siquiátricos asociados con los canales de sodio incluyendo una o más de las siguientes condiciones o dolor dolor dolor dolor dolor dolor esclerosis desorden síndrome de colon artritis desórdenes desórdenes funcionales del enfermedades de intestino dolor asociado con dolor cefaleas en racimos y por neuropatía dolor neuropático enfermedad de Crohn epilepsia o condiciones depresión desórdenes del estado de desorden desórdenes siquiátricos tales como ansiedad y desórdenes del desórdenes dolor neuralgia neuralgia neuralgia neuralgia dolor dolor de dolor de cabeza o dolor severo o dolor dolor ataque dolor por desorden epiléptico y La dosis del ingrediente activo en las composiciones de esta invención puede ser sin es necesario que la cantidad del ingrediente activo sea tal que se obtenga una forma de dosis El ingrediente activo puede ser administrado a pacientes y seres que requieran dicho tratamiento en dosis que proveerán eficacia farmacéutica La dosis seleccionada depende del efecto terapéutico de la ruta de y de la duración del La dosis variará de paciente a paciente 37 dependiendo de la naturaleza y severidad de la el peso del dietas especiales que estén siendo seguidas por el medicación y otros factores que aquellos capacitados en la técnica niveles de dosificación de entre a 20 de peso corporal por día se administran al por humanos y humanos para obtener un bloqueo efectivo de los canales de calcio tipo El rango de dosis generalmente será de aproximadamente a g por paciente por la cual puede ser administrada en una sola dosis o en dosis En una el rango de dosis será de aproximadamente mg a 500 mg por paciente por en otra modalidad aproximadamente mg a 200 mg por paciente por en otra modalidad aproximadamente 1 mg a 100 mg por paciente por y en otra modalidad aproximadamente 5 mg a 50 mg por paciente por y en todavía otra modalidad aproximadamente 1 mg a 30 mg por paciente por Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden proveerse en una formulación de dosis sólida tal como comprendiendo aproximadamente mg a 500 mg de ingrediente o comprendiendo aproximadamente 1 mg a 250 mg de ingrediente La composición farmacéutica puede proveerse en una formulación de dosis sólida que comprenda aproximadamente 1 5 10 25 50 100 200 mg o 250 mg de ingrediente Para administración las composiciones pueden proveerse en la forma de tabletas que contengan a 1000 miligramos de ingrediente tal como 900 y 1000 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosis para el paciente que va a ser Los compuestos pueden ser administrados en un régimen de 1 a 4 veces por tal como una vez o dos veces por Los compuestos de la presente invención pueden ser usados en combinación con uno o más de otros fármacos en el mejoramiento o reducción del riesgo de enfermedades o condiciones para las cuales los compuestos de la presente invención o los otros fármacos pueden tener en donde la combinación de los fármacos en forma conjunta es más segura o más efectiva que cualquiera de los fármacos ser por una ruta y en 38 una cantidad comúnmente usada por lo de manera contemporánea o secuencial con un compuesto de la presente Cuando se utiliza de manera contemporánea un compuestos de la presente invención con uno o más de otros se imagina una composición farmacéutica en una forma de dosis unitaria que contiene dicho otro fármaco y el compuesto de la presente Sin la terapia de combinación también puede incluir terapias en las cuales el compuesto de la presente invención y el uno o más de los otros fármacos son administrados en diferentes programas de También se contempla que cuando se utilizan en combinación uno o más de otros ingredientes los compuestos de la presente invención y los otros ingredientes activos pueden ser usados en dosis más bajas que cuando se utilizan cada uno de ellos de manera En las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen aquellas que contienen uno o más de otros ingredientes además de un compuesto de la presente Las combinaciones anteriores incluyen combinaciones de un compuesto de la presente invención no solo con algún otro compuesto sino también con dos o más de otros compuestos De manera los compuestos de la presente invención pueden ser usados en combinación con otros fármacos que se utilizan en la mejoramiento o reducción del riesgo de una de las enfermedades o condiciones para las cuales los compuestos de la presente invención son Tales otros fármacos pueden ser administrados por una ruta y en una cantidad comúnmente usada hasta de manera contemporánea o secuencialmente con un compuesto de la presente Cuando se usa un compuesto de la presente invención de manera contemporánea con uno o más de otros se imagina una composición farmacéutica que contiene dichos otros fármacos además del compuesto de la presente En las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen aquellas que contienen uno o más de otros ingredientes además de un compuesto de la presente La relación en peso del compuesto de la presente invención respecto al segundo ingrediente activo puede ser variada y dependerá de la dosis efectiva de cada De manera se utilizará una dosis efectiva de cada por cuando se combina un compuesto de la presente invención con otro la proporción en peso del 39 compuesto de la presente invención respecto al otro agente generalmente variará desde aproximadamente 1 a aproximadamente 1 incluyendo aproximadamente 1 a aproximadamente 1 Combinaciones de un compuesto de la presente invención y otros ingredientes activos generalmente también estarán dentro del intervalo anteriormente pero en cada deberá emplearse una dosis efectiva de cada ingrediente En tales combinaciones el compuesto de la presente invención y otros agentes activos pueden ser administrados de manera separada o en la administración de un elemento puede ser antes de manera concurrente o subsecuentemente a la administración del Un bloqueador de canales de calcio tipo T o un bloqueador de canales de sodio abiertos por voltaje puede ser combinado de manera útil con el mismo u otro compuesto farmacológicamente o con dos o más de los mismos u otros compuestos farmacológicamente particularmente en el tratamiento de enfermedades o desórdenes de dolor y Por un bloqueador de canales de calcio tipo T o un bloqueador de canales de sodio abiertos por particularmente un compuesto de fórmula o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de según se definió puede ser administrado de manera secuencial o separada en combinación con uno o más agentes seleccionados Un analgésico por nalbufina o Un fármaco no esteroidal por ácido ácido tolmetina o Un sedante por teamilal o 40 Una benzodiazepina que tenga una acción por temazepam o Un antagonista de Hi que tenga una acción por clorfeniramina o Un sedante tal como metaqualona o Un relajante músculo por metocarbamol u Un antagonista de receptor por ejemplo dextrometorfan o su metabolito dextrorfan pirroloquinolina ácido una formulación de una combinación de morfina y o perzinfotel incluyendo un antagonista de por traxoprodil o 1 1 1 Un por o Un antidepresivo por amitriptilina o Un por topiratmato o Un antagonista de taquicinina particularmente un antagonista o por dapitant o Un antagonista por cloruro de temiverina e Un inhibidor selectivo de por o 41 Un analgésico de alquitrán de en Un neuroléptico tal como Miraxion o Un agonista o antagonista de receptor Un tal como Un anestésico local tal como Un corticoesteroide tal como Un agonista o antagonista de receptor particularmente un agonista de como zolmitriptan o Un antagonista del receptor tal como Un analgésico colinérgico tal ispronicline o Tramadol Un inhibidor de tal como o l l í 5 1 42 Un ligando de tal como ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido heptanoico y ácido Un Un antagonista del receptor de glutamato metabotrópico subtipo 1 Un inhibidor de la absorción de serotonina tal como de sertralina norfluoxetina de fluoxetina metabolito de citalopram cericlamina y Un inhibidor de la absorción de la noradrenalina tal como metabolito de buproprion nomifensina y viloxazina especialmente un inhibidor selectivo de la absorción de la noradrenalina tal como en particular Un inhibidor doble de la absorción de tal como metabolito de venlafaxina metabolito de clomipramina milnacipran e Un inhibidor nítrico inducible de la óxido sintasa tal como ácido 43 o Un inhibidor de acetilcolinaesterasa tal como Un antagonista de prostaglandina E2 subtipo 4 tal como 1 1 etil metilbencenosulfonamida o ácido Un antagonista de leucotrieno B4 tal como ácido ácido o Un inhibidor de tal como o Un bloqueador del canal de tal Un bloqueador de canal de tal como Un antagonista de tal como y sus sales y solvatos farmacéuticamente Tales combinaciones ofrecen ventajas incluyendo actividad en Una composición farmacéutica de la la cual puede ser preparada mediante adecuadamente a temperatura ambiente y presión usualmente está adaptada para administración parenteral o rectal como puede estar en la forma de preparaciones líquidas pastillas para polvos soluciones inyectables o susceptibles de infusión o suspensiones o Las composiciones para administración oral son las 44 que se prefieren Las tabletas y cápsulas para administración oral pueden estar en forma de dosis y puede contener excipientes tales como agentes aglutinantes almidón de maíz polivinilpirrolidona o hidroxipropil rellenadores celulosa o fosfato ácido de lubricantes para la formación de tabletas estearato de talco o desintegrantes almidón de papa o glicolato de almidón de y agentes humectantes aceptables lauril sulfato de Las tabletas pueden ser recubiertas de acuerdo con métodos que se conocen bien en la práctica farmacéutica Las preparaciones líquidas orales pueden estar en la forma por elíxires o suspensiones acuosas o o pueden estar en la forma de un producto seco para su reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su Tales preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales tales como agentes de suspensión ejemplo jarabe de derivados de celulosa o grasas comestibles agentes emulsificantes lecitina o vehículos no acuosos cuales pueden incluir aceites por aceite de ésteres alcohol de etilo o aceites vegetales conservadores metilo o o ácido si se saborizantes o colorantes sales reguladoras y agentes edulcorantes según resulte Las preparaciones para administración oral pueden ser adecuadamente formuladas para aportar la liberación controlada del compuesto activo o la sal farmacéuticamente aceptable de Para administración parenteral se preparan formas de dosis unitaria fluida utilizando un compuesto de fórmula o sus sales farmacéuticamente aceptables y un vehículo Las formulaciones para inyección pueden presentarse en forma de dosis por en ampolletas o en dosis utilizando un compuesto de fórmula o su sal farmacéuticamente aceptable y un vehículo opcionalmente con un conservador Las composiciones pueden tomar formas tales como soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de de estabilización Alternativamente el 45 ingrediente activo puede estar en forma de polvo para su reconstitución con un vehículo por agua estéril y libre de antes de su El dependiendo del vehículo y la concentración puede ser ya sea suspendido o disuelto en el En la preparación de el compuesto puede disolverse para inyección y fíltrase en forma estéril antes de rellenar un frasco adecuado o ampolleta y de su coadyuvantes tales como un anestésico conservadores y agentes reguladores son disueltos en el Para mejorar la la composición puede ser congelada después de rellenarse en el frasco y de que el agua se elimine al Las suspensiones parenterales se preparan en una forma substancialmente excepto porque el compuesto es suspendido en el vehículo en lugar de ser y la esterilización no puede ser realizada mediante El compuesto puede ser esterilizado mediante la exposición a óxido de etileno antes de la suspensión en un vehículo se incluye un agente tensoactivo o humectante en la composición para facilitar la distribución uniforme del Pueden formularse lociones con base aceite o agua y también contendrán en general uno o más agentes de agentes de agentes de agentes de agentes de espesamiento o agentes Pueden formularse gotas con una base acuosa o no acuosa también comprendiendo uno o más agentes de agentes de agentes de solubilización o agentes de Estos también pueden contener un Los compuestos de fórmula o sus sales farmacéuticamente aceptables también pueden ser formulados en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de por conteniendo bases convencionales de supositorios tales como mantequilla de cacao u otros Los compuestos de fórmula o sus sales farmacéuticamente aceptables también pueden ser formulados como preparaciones de Tales formulaciones de larga actividad pueden ser administradas mediante implantación ejemplo de manera subcutánea o o mediante inyección De esta por los compuestos de fórmula o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden ser formulados con materiales poliméricos o hidrofóbicos adecuados ejemplo como 46 una emulsión en un aceite o en resinas de intercambio o como derivados escasamente por como sales poco Para administración los compuestos de fórmula o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden ser formulados como soluciones para administración a través de un dispositivo de dosis unitaria o adecuadamente medidos o alternativamente como un polvo mezclado con un portador adecuado para administración usando un dispositivo de liberación De esta los compuestos de fórmula o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden ser formulados para administración tópica la oftálmica y administración por depósito o rectal o en una forma adecuada para administración por inhalación o insuflación sea a través de la boca o la Los compuestos de fórmula o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden estar formulados para administración tópica en la forma de aerosoles o gotas gotas para los oídos o Los ungüentos y las por son formulados con una base acuosa o aceitosa con la adición de agentes espesantes de gelificación Los ungüentos para administración al ojo pueden ser fabricados en una forma estéril usando componentes Síntesis General A lo largo de toda la presente se utilizan las siguientes abreviaturas con los siguientes significados Hidruro de diisobutilaluminio Sulfóxido de dimetilo Clorhidrato de 1 Hexafluorofosfato de Cromatografía líquida de alta presión 1 Tiempo de retención Megahertzios 47 Resonancia Magnética Nuclear Ácido trifluoroacético Tetrahidrofurano Cromatografía de capa delgada El término de de la misma manera no tiene restricción particular en la naturaleza de las bases y puede emplearse igualmente en la presente cualquier base que se utilice comúnmente en reacciones de este Ejemplos de tales bases hidróxidos de metal tales como hidróxido de hidróxido de hidróxido de e hidróxido de hidruros de metales tales como hidruro de hidruro de e hidruro de alcóxidos de metales tales como metóxido de etóxido de y de carbonates de metales tales como carbonato de carbonato de carbonato de y carbonato de hidrogenocarbonatos de metales tales como hidrogenocarbonato de hidrogenocarbonato de e hidrogenocarbonato de tales como 1 l 1 y amidas de metales tales como amida de amida de amida de diisopropil amida de diisopropil amida de diisopropil amida de de litio y de De las que se prefieren carbonato de hidrogenocarbonato de hidróxido de carbonato de hidrogenocarbonato de hidróxido de hidróxido de y carbonato de Las reacciones normal y preferiblemente se llevan a cabo en la presencia de disolvente No existe restricción particular en la naturaleza del disolvente que va a ser con la condición de que éste no tenga efecto adverso en la reacción o los reactivos involucrados y que éste pueda disolver los cuando menos el algún 48 Ejemplos de disolventes adecuados pero no se limitan hidrocarburos tales como tetracloruro de y tales como éter éter y hidrocarburos tales como tolueno y tales y triamida tales como y tales como y tales como acetonitrilo y tales como sulfóxido de dimetilo y tales como acetona y De estos incluyendo pero no limitándose a dicloroetano y cloroformo son los que se Ejemplos La invención se ilustra en los siguientes ejemplos no limitantes en los a menos de que se indique de otro todos los reactivos están comercialmente todas las operaciones fueron llevadas a cabo a temperatura esto en el rango de desde aproximadamente 18 a 25 la evaporación del disolvente fue llevada a cabo usando un evaporador rotatorio bajo presión reducida con una temperatura de baño de hasta aproximadamente 60 las reacciones fueron monitoreadas por medio de cromatografía de capa delgada y los tiempos de reacción son dados con propósitos ilustrativos la estructura y pureza de todos los compuestos aislados fueron aseguradas por cuando menos una de las siguientes tic de TLC revestidas con gel de sílice 60 de Merck o placas de HPTLC con NH2 F254 de espectrometría de masa o resonancia magnética nuclear Los rendimientos son dados con propósitos ilustrativos La cromatografía de columna flash fue llevada a cado usando gel de sílice 60 de Merck o Fuji Silysia Chromatorex DU3050 o silica de Biotage o silica amino unida a Biotage o ColumnMR gel de Los datos del espectro de masa de 49 baja resolución se obtuvieron mediante el siguiente aparato y Sistema Waters Alliance HPLC en espectrómetro de masa ZQ o ZMD y detector Los datos de NMR se determinaron a 270 MHz JEOL o 300 MHz usando cloroformo deuterado o sulfóxido de dimetilo como disolvente a menos que se indique otra con relación a tetrametilsilano como estándar interno en partes por millón las abreviaturas convencionales usadas s d t q m br Los símbolos químicos tienen sus significados µ?? µg M por L mL g mol mmol Métodos de HPLC de fase inversa Sistema Waters AutopurificationMR de bomba binaria Administrador de muestra Detector PDA 2996 y espectrómetro de masa XBridgeMR Prep C18 5 19 x 50 mm Temperatura de ambiente de la Velocidad de 20 Fase móvil Solución acuosa de metanol o ácido fórmico Fase móvil Solución acuosa de metanol o amoniaco programa de gradiente optimizado con fases móviles seleccionadas Tiempo de la 7 minutos MPLC Sistema Biotage SP Column Silica gel 40 60 A Temperatura de la temperatura ambiente Disolventes Disolvente menos hexano Disolvente altamente acetato de etilo HPLC de fase normal quiral 50 Sistema Shimadzu DAICEL Chiralpak 20 x 250 mm DAICEL Chiralpak 20 x 250 mm DAICEL Chiralcel 20 x 250 mm DAICEL Chiralcel 20 x 250 mm Temperatura de la 40 Al Bl Etanol o Condición isocrática optimizada con las fases móviles y de columna seleccionadas Método de evaluación de la pureza Método A Waters Acquity Ultra Performance LC en Detector TUV y espectrómetro de masa XTerra MS C18 x 30 Temperatura de la 45 Al acetonitrilo Bl solución acuosa de acetato de amonio 5 mM Tabla 1 Tiempo Al B l 0 4 96 2 96 4 4 96 4 Tiempo de la minutos Método UPLC de fase inversa aquiral 51 Waters Acquity Ultra Performance LC con Detector TUV y espectrómetro de masa Waters AQUITY UPLCMR BEH x 100 Temperatura de la 60 Velocidad de Al Solución acuosa de acetato de amonio 10 mM Bl Acetonitrilo Tabla 2 Programa de elución Tiempo Al Bl 95 5 95 5 5 95 95 5 Tiempo de la minutos Todos los derivados de carboxamida sustituido con arilo de la fórmula pueden preparase mediante los procedimientos descritos en los métodos generales que se presentan más adelante o mediante métodos específicos descritos en la sección de Ejemplos y en la sección de o por modificaciones rutinarias de La presente invención también abarca cualquiera de uno o más de estos procesos para la preparación de los derivados de carboxamida sustituidos con arilo de fórmula además de cualquier intermediario novedoso que es utilizado aquí En los siguientes métodos q y r son como se definió previamente para los derivados de carboxamida sustituidos con de fórmula a menos que se especifique de otro 52 NH Ar R r Ar En el Paso se puede prepara un compuesto de fórmula a partir de un compuesto de fórmula mediante amidación con un compuesto de fórmula con el uso de un agente de condensación adecuado tal como preferiblemente bajo la presencia de una base tal como una combinación de trimetilamina y en un disolvente adecuado tal como diclorometano a una temperatura ambiente de desde 5 a 40 durante Con el objeto de obtener algunos otros compuestos de fórmula se utilizará la reacción de conversión apropiada de los Por se pueden preparar derivados sustituidos con arilo a partir de un compuesto del correspondiente haluro mediante reacción de acoplamiento con un ácido borónico adecuado usando un catalizador apropiado tal como tetrakis trifenilfosfina paladio bajo la presencia de una base tal como fosfato de potasio y un disolvente adecuado tal como dioxano a una temperatura de desde 5 a 90 durante se pueden preparar derivados de ciclopropano a partir de un compuesto de la correspondiente amida beta insaturada mediante reacción de ciclización con un diyoduro de alquilo adecuado usando un reactivo apropiado tal como dietilcinc en un disolvente adecuado tal como diclorometano a una temperatura desde 5 hasta 90 por horas o mediante reacción de ciclización 53 con un haluro de trialquilsulfoxonio adecuado tal como yoduro de trimetilsulfoxonio y una base adecuada tal como hidruro de sodio en un disolvente apropiado tal como DMSO a una temperatura de desde 5 hasta 90 durante se pueden preparar derivados de hidroxilo a partir de un compuesto del correspondiente derivado de benziloxi mediante hidrogenación con un catalizador de paladio adecuado tal como hidroxil paladio en un disolvente adecuado tal como etanol bajo se pueden preparar derivados de éter a partir de un compuesto del correspondiente derivado de hidroxilo mediante alquilación con alcohol de alquilo bajo la presencia de un reactivo de condensación tal como azodicarboxilato de y trifenil fosfina y una base tal como diisopropiletilamina y un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano o con haluro de alquilo bajo la presencia de una base tal como carbonato de potasio y un disolvente adecuado tal como se pueden preparar derivados a partir de un compuesto del correspondiente derivado de mediante alquilación con un haluro de alquilo adecuado usando una base tal como hidruro de sodio en un disolvente adecuado tal como Todos los materiales de inicio en las siguientes síntesis generales pueden estar comercialmente disponibles o ser obtenidos mediante métodos convencionales conocidos por aquellos capacitados en la de otro modo se hará notar en la parte de la síntesis del Parte de la síntesis de intermediarios Intermediario de 1 Sal de 2HC1 A una solución de 46 en DMF se agregaron carbonato de cesio 53 y 53 a temperatura Después de ser agitada a temperatura ambiente durante 18 La mezcla se vertió en y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice eluyendo con de etilo 1 para dar g de 54 del compuesto del título como a aceite de color d J J LCMS 1 obs tR A una solución de 24 en diclorometano se agregó ácido 32 a temperatura Después de ser agitada a temperatura ambiente durante 1 la mezcla fue vertida en solución acuosa y saturada de bicarbonato de La fase orgánica se extrajo con diclorometano Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al El residuo se disolvió en anhídrido acético y la mezcla se agitó a 100 por 2 La mitad del disolvente se eliminó bajo presión El residuo se disolvió en metanol Se agregó cuidadosamente carbonato de potasio 143 a la La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 La mezcla se vertió en y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice eluyendo con de etilo 1 para dar g del compuesto del título como a aceite d J J J J LCMS obs sulfínamida A una solución de 25 en diclorometano se agregó una solución acuosa de bromuro de potasio al seguida por una solución saturada de bicarbonato La mezcla bifásica se enfrió en un baño de hielo y se agregó TEMPO Después de una agitación por 10 se agregó por goteo hipoclorito de sodio al 5 La mezcla de reacción se agitó durante 10 La solución fue vertida dentro de un embudo de separación y la capa 55 orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al El residuo se disolvió en diclorometano Se agregó sulfato de 63 seguido de 25 a la mezcla respectivamente y la mezcla se agitó durante 18 horas a temperatura La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice eluyendo con de etilo 1 para dar g de del compuesto del título como a sólido d J LCMS 1 obs tR 98 1 sulfinamida Se disolvió una solución de 22 en diclorometano Se agregó a la mezcla de reacción bromuro de metil magnesio 44 en a mediante La mezcla se agitó durante a La mezcla se vertió en solución acuosa y saturada de cloruro de y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice eluyendo con de etilo para dar g de del compuesto del título como a sólido de color d LCMS 1 obs tR 81 Sal de 2HC1 Se disolvió 1 sulfinamida en ION La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 3 La mezcla se concentró mediante un flujo de N2 para dar un precipitado de color El sólido se recolectó mediante filtración y se lavó con éter diisopropilo para dar g de del compuesto del título como a sólido de 56 color 1 d J J LCMS obs tR Intermediario de Sal de 2HC1 etanamina 1 Preparada como en el Paso 3 del intermediario de 1 a partir de d J J LCMS obs tR 1 Preparada como en el Paso 4 del intermediario de 1 a partir de 1 d J LCMS obs tR Sal 2HCL Preparada como en el del intermediario de 1 a partir de Intermediario de Sal 2HC1 A una mezcla de y cianuro de cinc en DMF se agregó a temperatura ambiente Después de una agitación a 60 por 4 se agregó a la mezcla solución acuosa saturada de bicarbonato de La mezcla fue filtrada a través de una almohadilla de El filtrado se extrajo con acetato de se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al El residuo se purificó 57 mediante cromatografía de columna en gel de sílice eluyendo con de etilo 1 para dar g de del compuesto del título como un sólido de color amarillo d LCMS obs tR sulfinamida A una solución de Reactivo en diclorometano se agregó a Después de una agitación a por 4 se agregó metanol a la Se agregó a la mezcla ácido clorhídrico 1N a temperatura La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 Se agregó solución acuosa y saturada de bicarbonato de sodio hasta que el pH fue La capa orgánica se extrajo con se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al El residuo se disolvió en diclorometano Se agregó sulfato de seguido por a la mezcla respectivamente y la mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite y el filtrado se concentró al El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice eluyendo con de etilo para dar 360 mg de del compuesto del título como un aceite sin d J J LCMS 1 obs tR 1 sulfinamida Preparada como en el del intermediario de 1 a partir de 58 d J J LCMS obs tR Sal de 2HC1 Preparada como en el del intermediario de 1 a partir de d J J J LCMS 1 obs tR Intermediario de 1 Preparada como en el del Intermediario de 1 a partir de y trifluorometanosulfonato de A una suspensión de 41 y carbonato de cesio 47 en DMF se agregó trifluorometanosulfonato de trifluoroetilo 47 por La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 Después de ser agitada a temperatura ambiente durante 18 la mezcla se vertió en y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío para dar g del compuesto del título como un aceite d J J J LCMS obs tR Preparado como en el del Intermediario de 1 a partir de como un producto d J J J de menor 59 Preparada como en el del Intermediario de 1 a partir de d J J J LCMS obs tR Preparada como en el del intermediario de 1 a partir de d J J J J J Sal 2HCL Preparada como en el del intermediario de a partir de LCMS obs tR Intermediario de Preparado como en el del Intermediario de 1 a partir de como un producto d J LCMS obs tR Preparada como en el del Intermediario de a partir de 60 d LCMS obs tR 1 Preparada como en el del intermediario de 1 a partir de d J Sal 2HC1 Preparada como en el del intermediario de 1 a partir de d J Intermediario de 1 sulfínamida A una suspensión de hidruro de sodio 16 en DMF se le agregó 15 a 0 Después de ser agitada a temperatura ambiente durante 30 se agregó 19 a la La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 14 La mezcla se vertió en solución acuosa y saturada de cloruro de y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice eluyendo con de etilo 1 para dar el Se disolvió el intermediario en diclorometano Se agregó a la mezcla a Después de una agitación a por 4 se agregó metanol a la Se agregó ácido clorhídrico 1N a la mezcla a 61 temperatura La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 Se agregó a la mezcla una solución acuosa y saturada de bicarbonato de sodio a hasta que el pH se La capa orgánica se extrajo con se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al El residuo se disolvió en diclorometano Se agregaron sulfato de 14 seguido por respectivamente y la mezcla se agitó durante 18 horas a temperatura La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite y el filtrado se concentró al El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice eluyendo con de etilo para dar 155 mg de del compuesto del título como un sólido de color d J J sulfinamida Preparada como en el del intermediario de 1 a partir de d J J Sal 2HC1 Preparada como en el del intermediario de 1 a partir de d J J LCMS obs tR Intermediario de Sal 2HC1 1 A una solución de en tolueno se agregó 62 y se agitó bajo una atmósfera de A la solución se le agregó y se agitó a 100 por 3 La mezcla de reacción se El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice eluyendo con de etilo para dar 820 del compuesto del título como un aceite de color 1 d LCMS obs tR Preparado como en el del Intermediario de 1 a partir de 1 d LCMS obs tR 1 Preparada como en el del Intermediario de 1 a partir de 1 d J LCMS 1 obs tR Preparada como en el del intermediario de 1 a partir de 1 d J LCMS obs 31 tR Sal 2HC1 63 Preparada como en el del intermediario de 1 a partir de 1 d LCMS obs tR Intermediario de Preparada como en el del Intermediario de a partir de d J J LCMS obs tR Una mezcla de y óxido de platino en TFA se agitó a temperatura ambiente por 12 horas bajo una atmósfera de hidrógeno Posteriormente la mezcla fue filtrada a través de una almohadilla de y el filtrado se concentró al El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice eluyendo con de etilo 1 para dar 495 mg de del compuesto del título como un aceite sin d J J J J J LCMS 1 obs tR de Una mezcla de y ácido 739 en diclorometano se agitó a temperatura ambiente por la mezcla se vertió en solución acuosa y saturada de bicarbonato de sodio y la fase acuosa se extrajo con La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío para dar 740 mg del compuesto del título Este se utilizó para el siguiente paso sin purificación 64 LCMS 1 obs tR Una mezcla de de y anhídrido acético se agitó a 100 por 2 Después de enfriarse a temperatura se eliminó el anhídrido acético al Al se agregaron metanol y carbonato de potasio 13 y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 20 se evaporó el metanol al Al residuo se le agregó acetato de y la mezcla se filtró a través de una almohadilla de El filtrado se concentró al El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice eluyendo con de etilo para dar 193 mg de del compuesto del título como un sólido de color d J J J J LCMS obs tR Una mezcla de y óxido de manganeso en diclorometano se agitó a temperatura ambiente por 3 la mezcla se filtró a través de una almohadilla de y el filtrado se concentró al El residuo sólido se lavó con éter dietilo para dar 155 mg de del compuesto del título como un sólido de color amarillo d J J J J J J LCMS obs tR Oxima Una mezcla de clorhidrato de hidroxiloamina y acetato de sodio en 4 se sometió a reflujo con agitación durante 2 Después de enfriarse a temperatura la mezcla se vertió en y la capa 65 orgánica se extrajo con diclorometano Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío para dar 167 del compuesto del título crudo como un sólido de color Este fue utilizado para el siguiente paso sin d J se observó alguna señal debida a LCMS 1 obs tR Una mezcla de oxima y de paladio en carbono en metanol se agitó a temperatura ambiente por 24 h bajo una atmósfera de hidrógeno la mezcla se filtró a través de una almohadilla de y el filtrado se concentró al El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en eluyendo con de etilo para dar 68 mg de del compuesto del título como un aceite de color café d se observaron señales debidas a LCMS obs tR Intermediario de Sal 2HC1 Se agregó de hidruro de sodio a una solución de trifluoroetanol en triamida a 0 y se agitó durante 1 Posteriormente se agregó en triamida a la mezcla de reacción y se agitó a temperatura ambiente por 20 Posteriormente se agregaron trifluoroetanol y de hidruro de sodio a la mezcla de reacción y se agitó a temperatura ambiente por 3 Después de la la mezcla se vertió en y la fase acuosa se extrajo con acetato de La capa 66 orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice eluyendo con de etilo para dar 398 mg de del compuesto del título como una solución d J J J Preparada como en el del Intermediario de a partir de d J J J LCMS 1 obs tR Preparada como en el del intermediario de 1 a partir de d J J J LCMS tR Sal 2HC1 Preparada como en el del intermediario de 1 a partir de LCMS obs tR min Intermediario de 10 Diclorhidrato de Preparado como en el del Intermediario de a partir de metilpicolinonitrilo comercialmente 67 1 d LCMS obs tR Preparada como en el del Intermediario de a partir de LCMS obs tR min Preparada como en el del intermediario de 1 a partir de d J J J J J I J LCMS obs tR Diclorhidrato de Preparado como en el del intermediario de 1 a partir de LCMS obs tR min Intermediario de 1 1 Diclorhidrato de Se preparó el compuesto del título de acuerdo con un proceso similar para isómero utilizando Intermediario de ácido 1 Ácido 1 1 de metilo A una solución de acetonitrilo de de metilo se agregó carbonato de potasio y 68 yodometano a temperatura ambiente La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 4 Se eliminó el sólido mediante filtración y se lavó con El filtrado se concentró al Después de haber sido eliminado por el filtrado se concentró bajo presión el residuo se aplicó a una columna cromatográfíca de gel de sílice y se eluyó con de para aportar 239 mg de producto del compuesto del título como un sólido de color d J J LCMS obs tR Ácido A una solución de tetrahidrofurano en de metilo se agregó hidróxido de sodio 2N a temperatura La mezcla se sometió a reflujo a 90 con agitación por 3 Después de enfriarse a temperatura se agregó ácido clorhídrico 2N a la mezcla hasta que el pH fue de La capa orgánica se extrajo con acetato de se lavó con y se secó sobre sulfato de Después de filtrar para separar el disolvente y el sulfato de el disolvente se eliminó bajo presión reducida para dar 47 mg del compuesto del título como un sólido de color blanco que se utilizó en el siguiente paso sin purificación LCMS 1 obs tR Intermediario de ácido Acido de metilo Preparado como en el del Intermediario de ácido como un producto d J J LCMS 1 obs tR ácido Preparado como en el del Intermediario de ácido a partir de de 69 LCMS 1 obs tR Intermediario de ácido Ácido 1 1 de etilo Una mezcla de de etilo yodometano y carbonato de potasio en DMF se agitó a temperatura ambiente por 7 la mezcla se vertió en y la capa acuosa se extrajo con diclorometano Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice eluyendo con de etilo para dar mg de del compuesto del título como un sólido de color d J J J 1 J LCMS 1 obs tR ácido Una mezcla de de etilo y 2 de solución acuosa de hidróxido de sodio en metanol se agitó a temperatura ambiente por 2 se agregaron 2 de ácido y se recolectó el precipitado formado mediante filtración para dar mg de del compuesto del título como un sólido de color d J J LCMS obs tR Intermediario de ácido Ácido 1 1 etanona A una solución de en tetrahidrofurano se agregó anhídrido trifluoroacético a 0 y 70 la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura por 1 hora y a temperatura ambiente por 1 la mezcla se vertió en y el precipitado que se formó se recolectó mediante filtración para dar 583 de del compuesto del título como un sólido de color café d J J LCMS obs tR A una mezcla de y carbonato de potasio en DMF se agregó yodometano a temperatura Después de agitar a la misma temperatura durante 2 la mezcla se vertió en y la fase acuosa se extrajo con EtOAc de 1 dos Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice eluyendo con de etilo 1 para dar 195 mg de del compuesto del título como un sólido de color café d J J LCMS obs tR ácido Una mezcla de y solución acuosa de hidróxido de sodio al se sometió a reflujo con agitación durante 10 Después de enfriar a temperatura la mezcla se vertió en ácido clorhídrico 1 y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al El sólido residual se lavó con para dar 107 mg de del compuesto del título como un sólido de color naranja d J LCMS obs tR 71 Intermediario de ácido Ácido de etilo Preparado como en el del Intermediario de a partir de hidroxipicolinato de etilo d J J J J LCMS obs tR ácido Una mezcla de de etilo y 2 de solución acuosa de hidróxido de sodio en metanol se agitó a temperatura ambiente por 4 se eliminó el metanol al Al residuo se le agregó agua y 2 de ácido clorhídrico El precipitado formado se recolectó mediante filtración para dar 118 mg de del compuesto del título como un sólido de color d J J J J se observó señal debida a LCMS m 1 obs tR Intermediario de ácido Ácido de etilo A una suspensión de hidruro de sodio 21 en DMSO se agregó yoduro de trimetilsulfoxonio y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 20 se agregó a la mezcla de etilo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora y a 60 por 20 Después de enfriar a temperatura la mezcla se vertió en agua y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice eluyendo con de etilo para 72 dar 23 mg de del compuesto del título como un aceite amarillo d LCMS obs tR ácido 1 1 Una mezcla de 1 de etilo y 2 de solución acuosa de hidróxido de sodio en metanol se agitó a 60 por 3 Después de enfriar a temperatura se agregaron 2 de ácido clorhídrico y el disolvente se eliminó al Al residuo se agregó THF y se eliminó por El filtrado se concentró al vacío para dar 25 mg del compuesto del título como un aceite de color amarillo Este fue utilizado en el siguiente paso sin d LCMS obs tR Intermediario de ácido Acido ciclopropanocarboxílico de etilo A una suspensión de hidruro de sodio 240 en THF se agregó mediante goteo una solución de fosfonoacetato de trietilo en THF a 0 Después de agitar a temperatura ambiente por se agregó a la mezcla una solución de 48 en THF a 0 La mezcla resultante se agitó a 0 por horas y a temperatura ambiente por 19 La mezcla se vertió en se extrajo con se secó sobre sulfato de se filtró y se concentró al El sólido residual se lavó con acetato de etilo para dar 864 mg de del compuesto del título como un sólido de color 73 d J J J J J de etilo Preparado como en el del Intermediario de ácido a partir de de d J J J J J ácido Preparado como en el del Intermediario de ácido a partir de 1 1 de d J se observó señal debida a LCMS 1 obs tR Intermediario de ácido Acido de etilo Preparado como en el del Intermediario de ácido a partir de 41 d J J 1 J J J J LCMS 1 obs tR de etilo Preparado como en el del Intermediario de ácido a partir de de d 74 LCMS obs tR ácido Preparado como en el del Intermediario de ácido a partir de de 1 d 1 se observó una señal debida a LCMS 1 obs tR Intermediario de ácido Ácido de etilo Preparado como en el del Intermediario de ácido a partir de 1 1 d J J J LCMS obs tR de etilo Preparado como en el del Intermediario de ácido a partir de de 1 d J J J J LCMS obs tR ácido Preparado como en el del Intermediario de ácido a partir de de 75 d 1 J LCMS obs tR Intermediario de ácido Ácido de etilo Preparado como en el del Intermediario de ácido a partir de 1 1 d 1 J J J J J J J J LCMS 1 obs tR ácido Preparado como en el del Intermediario de ácido y en el 2 del Intermediario de ácido a partir de de LCMS obs Intermediario de ácido Ácido 1 1 1 A una suspensión de hidruro de sodio en THF se le agregó a temperatura Después de ser agitada a temperatura ambiente durante 20 se agregó a la mezcla cloruro de La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 La mezcla se vertió en solución acuosa y saturada de cloruro de y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice eluyendo con de etilo para dar g de del compuesto del título como un sólido de color 76 1 d J J J J J LCMS 1 obs tR de etilo Preparado como en el del Intermediario de ácido 7 a partir de 1 d J J J J J LCMS 1 obs tR de etilo Preparado como en el del Intermediario de ácido a partir de de d J J J J LCMS 1 obs tR Acido Preparado como en el del Intermediario de ácido a partir de de d 1 J J J LCMS 1 obs tR Intermediario de ácido 12 Ácido ciclopropanocarboxílico de etilo Preparado como en el del Intermediario de ácido a partir de 77 d J J J J J J 1 1 de etilo Preparado como en el del Intermediario de ácido a partir de de d J J 1 ácido Preparado como en el del Intermediario de ácido a partir de de d J J LCMS 1 obs tR Intermediario de ácido Ácido 1 ciclopropanocarboxílico Se agregaron clorhidrato de 1 y trietilamina a una solución de ácido en y se agitó a temperatura ambiente por 5 Posteriormente se agregó clorhidrato de l 1 y se agitó durante 20 Después de la se eliminó el El residuo se suspendió en un volumen mínimo de acetona y el sólido insoluble de color blanco se retiró mediante Después de ser concentrada al la mezcla se vertió en solución acuosa y saturada de bicarbonato de y la fase acuosa se extrajo con acetato de La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice eluyendo 78 con de etilo para dar 690 de del compuesto del título como un cristal de color d J J Se agregó hidruro de litio aluminio a una solución de 1 en tetrahidrofurano a 0 y se agitó durante 1 La mezcla de reacción se enfrió a 0 y se agregó mediante goteo solución de amonio al 25 a la mezcla de reacción hasta que el hidruro de litio aluminio se tornó de color gris a se agregaron diclorometano y cerita a la mezcla de reacción y se agitó durante 30 La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite y se concentró al vacío para dar 523 mg del compuesto del Este fue utilizado en el siguiente paso sin purificación d J J 1 Se agregaron cloruro de aminopiridina y trietilamina a una solución de 1 en diclorometano y se agitó a temperatura ambiente por 20 Después de la la mezcla se vertió en solución acuosa y saturada de bicarbonato de y la fase acuosa se extrajo con acetato de La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice eluyendo con de etilo para dar 823 mg de del compuesto del título como un cristal de color d J J de etilo 79 Preparado como en el del Intermediario de ácido a partir de 1 1 d J J de etilo Preparado como en el del Intermediario de ácido a partir de de d J J J J ácido Preparado como en el del Intermediario de ácido a partir de 1 1 de 1 J J J J LCMS obs tR Intermediario de ácido Ácido de etilo Preparado como en el 1 del Intermediario de ácido a partir de 1 1 d J J J J 1 de etilo Preparado como en el del Intermediario de ácido a partir de de 80 d ácido 1 Preparado como en el del Intermediario de ácido a partir de 1 1 de etilo LCMS obs tR Intermediario de ácido Ácido de etilo Preparado como en el del Intermediario de ácido a partir de de d J J J J J J J J LCMS obs tR ácido Preparado como en el del Intermediario de ácido a partir de de d J J J J J J se observó una señal debida a LCMS obs tR Intermediario de ácido Ácido de metilo Preparado como en el del Intermediario de ácido a partir de de 81 d J J J J LCMS 1 obs tR de metilo Preparado como en el Pasol del Intermediario de ácido a partir de de d J J J J J J LCMS obs tR ácido Preparado como en el del Intermediario de ácido a partir de de J J J J LCMS obs tR Intermediario de ácido Acido de etilo Preparado como en el del Intermediario de ácido a partir de d J J J J J J J J J LCMS 1 obs tR de etilo Preparado como en el del Intermediario de ácido a partir de de d 1 J J J 82 J LCMS obs tR ácido Preparado como en el del Intermediario de ácido a partir de de J J J J J se observó una señal debida a LCMS obs tR Intermediario de ácido Acido 1 1 ciclopropanocarboxí lico de etilo Preparado como en el del Intermediario de ácido a partir de 1 d J J J J J J J J LCMS obs tR de etilo Preparado como en el del Intermediario de ácido a partir de de d J J J J J J LCMS obs tR ácido 1 1 Preparado como en el del Intermediario de ácido a partir de de d J J J 83 LCMS obs tR Intermediario de ácido Acido de etilo Preparado como en el 1 del Intermediario de ácido a partir de 1 1 J J J J LCMS obs tR LCMS obs tR 1 1 de etilo Preparado como en el del Intermediario de ácido a partir de de d J J J J J J LCMS obs tR ácido Preparado como en el del Intermediario de ácido a partir de de LCMS obs tR Intermediario de ácido Acido ciclopropanocarboxilato de etilo A una suspensión de hidruro de sodio 650 en tolueno se agregó mediante goteo una solución de fosfonoacetato de trietilo en tolueno a 0 Después de agitar a temperatura ambiente por 10 se agregó y la mezcla se sometió a reflujo 84 durante 1 Después de enfriar a temperatura la mezcla se vertió en y la capa acuosa se extrajo con EtOAc dos La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice eluyendo con de etilo para dar g del compuesto del título como un aceite d J J J J J J LCMS 1 obs tR ácido Preparado como en el del Intermediario de ácido a partir de ácido d J J J J se observó una señal debida a LCMS obs tR Intermediario de ácido Acido de etilo Preparado como en el del Intermediario de ácido a partir de d J J J J J J LCMS obs tR de etilo Preparado como en el del Intermediario de ácido a partir de de 85 d 1 J J J J ácido Preparado como en el del Intermediario de ácido a partir de de LCMS obs tR Intermediario de ácido Acido de etilo Preparado como en el 1 del Intermediario de ácido a partir de de d J J J J J J J LCMS obs tR ácido Preparado como en el del Intermediario de ácido a partir de ciclopropanocarboxilato de d J J J J J J LCMS obs tR Intermediario de ácido Acido de etilo Preparado como en el del Intermediario de ácido a partir de 86 d J J J 73 J de etilo Preparado como en el del Intermediario de ácido a partir de de d J J 74 J ácido Preparado como en el del Intermediario de ácido a partir de de LCMS obs tR Intermediario de ácido Ácido ciclopropanocarboxílico de etilo Preparado como en el del Intermediario de ácido a partir de de d J J J J J ácido Preparado como en el del Intermediario de ácido a partir de de LCMS obs tR Intermediario de ácido Ácido 1 1 de etilo A una suspensión de hidruro de sodio 55 en DMF se le agregó indol Después de agitar a temperatura ambiente por 10 se 87 adicionó de etilo Después de agitar a temperatura ambiente por 6 la mezcla se vertió en y la capa acuosa se extrajo con EtOAc dos La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice eluyendo con de etilo para dar 153 mg del compuesto del título como un aceite de color café d J LCMS obs tR ácido Preparado como en el del Intermediario de ácido a partir de 1 1 de d se observó señal debida a LCMS obs tR Intermediario de ácido Ácido ciclopropanocarboxílico Preparado como en el 1 del Intermediario de ácido a partir de 1 d J J J J J J LCMS 1 obs tR de etilo Preparado como en el del Intermediario de ácido a partir de 1 d J J J J J 88 J J J J J LCMS obs tR 1 1 de etilo Preparado como en el del Intermediario de ácido a partir de de d J J J J J J J LCMS obs tR ácido Preparado como en el del Intermediario de ácido a partir de 1 de d J J J J J J Intermediario de ácido Acido de etilo Preparado como en el del Intermediario de ácido a partir de de J J J LCMS 1 obs tR de etilo A una solución de dioxano de de etilo e isopropilamina 89 se agregaron carbonato de cesio Xantophos y acetato de paladio a temperatura ambiente La mezcla se selló y se agitó a 100 por 14 Después de eliminarse por el filtrado se concentró bajo presión el residuo se aplicó a una columna cromatográfica de gel de sílice y se eluyó con de para aportar 100 mg de del compuesto del título como un aceite d J J J J LCMS obs tR ácido Preparado como en el del Intermediario de ácido a partir de de LCMS obs tR Intermediario de ácido Acido 1 lico de etilo Preparado como en el del Intermediario de ácido a partir de de d J J J J J LCMS obs tR ácido Preparado como en el del Intermediario de ácido a partir de de d J J LCMS obs tR Intermediario de ácido 90 Ácido de Preparado como en el del Intermediario de ácido a partir de d J J J J J J J LCMS 1 obs tR de etilo Preparado como en el del Intermediario de ácido a partir de de LCMS 1 obs tR ácido Preparado como en el del Intermediario de ácido a partir de de LCMS 1 obs tR Intermediario de ácido Acido 1 1 ciclopropanocarboxílico de Preparado como en el del Intermediario de ácido a partir de 1 d J J J LCMS obs tR de etilo Preparado como en el del Intermediario de ácido a partir de de d J J J 91 LCMS obs ácido Preparado como en el del Intermediario de ácido a partir de de d LCMS obs tR Intermediario de ácido Acido 1 de Preparado como en el del Intermediario de ácido a partir de 1 d J J J J J J J J J J LCMS 1 obs tR de etilo Preparado como en el del Intermediario de ácido a partir de de d J J J J J J J J J LCMS 1 obs tR ácido Preparado como en el del Intermediario de ácido a partir de de 92 1 d 1 J Intermediario de ácido Acido ciclopropanocarboxílico de etilo Preparado como en el del Intermediario de ácido a partir de de 1 d J J ácido Preparado como en el del Intermediario de ácido a partir de de LCMS obs tR Intermediario de ácido Ácido de Preparado como en el del Intermediario de ácido a partir de 1 d J J J J J J LCMS obs tR de etilo Preparado como en el del Intermediario de ácido a partir de de 1 d J J J LCMS obs tR ácido Preparado como en el del Intermediario de ácido a partir de 93 de d J LCMS obs tR Intermediario de ácido Ácido de etilo Preparado como en el del Intermediario de ácido a partir de de d J J LCMS 1 obs tR ácido Preparado como en el del Intermediario de ácido a partir de de d J LCMS obs tR Intermediario de ácido Acido de Preparado como en el del Intermediario de ácido a partir de d J J J LCMS 1 obs tR de etilo Preparado como en el del Intermediario de ácido a partir de de 94 d J J LCMS obs tR ácido Preparado como en el del Intermediario de ácido a partir de de d LCMS obs tR Intermediario de ácido Ácido de etilo A una mezcla de ácido y trietilamina en DMF se agregó HBTU Después de agitar a temperatura ambiente por 3 la mezcla se vertió en y la fase acuosa se extrajo con EtOAc dos La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al Al residuo se agregó ácido acético y la mezcla se agitó a 90 por 12 Después de enfriar a temperatura el disolvente se eliminó al El residuo se vertió en solución acuosa y saturada de bicarbonato de y la capa acuosa se extrajo con EtOAc dos Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice eluyendo con de etilo para dar 210 mg del compuesto del título como un amorfo de color d J J LCMS obs tR ácido 1 Preparado como en el del Intermediario de ácido a partir de 1 de 95 d J J se observaron señales debidas a NH y LCMS 1 obs tR Intermediario de ácido Ácido 1 1 1 de metilo Se combinaron 23 acrilato de metilo 46 acetato de paladio trifenilofosfino y TEA en un tubo sellado y se calentó a 95 por 24 El residuo se disolvió en el disolvente se retiró y el producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna para dar g de del compuesto del título como un aceite de color d de metilo Se disolvió de metilo en trietilfosfito y se calentó bajo reflujo por 20 El disolvente se retiró al vacío y el producto crudo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice para dar g de del compuesto del título como un sólido de color amarillo d br de metilo Se agregaron dicarbonato de y DMAP a una solución de de metilo en acetonitrilo La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 16 h y el disolvente se evaporó al El residuo se dividió entre acetato de etilo y agua la capa acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo y los extractos orgánicos se se lavaron con bicarbonato de sodio se secaron sobre sulfato de se evaporaron al vacío y se purificaron mediante una 96 columna de gel de sílice para dar g de del compuesto del título como un aceite de color amarillo d de metilo Una solución de de metilo NBS y AIBN en tetracloruro de carbono se calentó mediante reflujo durante 3 La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró y lavó con tetracloruro de El filtrado se evaporó para dar un aceite de color amarillo que se purificó mediante cromatografía de gel de sílice para dar g de del compuesto del título como un sólido de color amarillo éster del éster del ácido dicarboxílico Se agitó una solución de de metilo e imidazol 12 a 90 en acetonitrilo por 5 la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó hasta El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice para dar g de del compuesto del título como un sólido de color d ácido 1 1 1 La mezcla de 2 metil éster de éster del ácido 1 y solución acuosa 2N de hidróxido de sodio 2 en THF se sometió a reflujo a 80 con agitación durante 2 Se agregó ácido clorhídrico 2N hasta que el pH fue de La mezcla se concentró al El 97 precipitado resultante se recolectó mediante filtración y se lavó con H20 y acetato de etilo para dar 63 mg de del compuesto del título como un sólido de color d J J J Ejemplo 1 A una suspensión de sal 2HC1 y ácido en diclorometano se agregaron trietilamina EDC y HOBT La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 18 El disolvente se evaporó mediante un flujo de El residuo resultante se disolvió en acetato de etilo y se agregó agua a la La capa orgánica se lavó posteriormente con y se secó sobre sulfato de Después de la filtración para separar el disolvente y el sulfato de el disolvente se removió bajo presión reducida para dar el El residuo se diluyó con metanol y se aplicó sobre un cartucho de fuerte intercambio catiónico 1 Varían y la matriz de la fase sólida se enjuagó con metanol La mezcla cruda se eluyó en un tubo de recolección con 1 de amonio en metanol y se concentró al El residuo se purificó mediante preparativa para dar 17 de del compuesto del Mediante un método similar al del Ejemplo 1 excepto porque el reactivo es diferente se prepararon de manera similar los compuestos de los siguientes Ejemplos y ver la Tabla Los reactivos usados fueron materiales comercialmente de otro modo se anota así en las porciones de Ejemplo 28 98 A una suspensión de sal 2 HC1 y ácido en diclorometano se agregaron trietilamina EDC y HOBT La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 18 Se agregó a la mezcla solución acuosa y saturada de clorhidrato de La capa orgánica se extrajo con acetato de se lavó con y se secó sobre sulfato de Después de la filtración para separar el disolvente y el sulfato de el disolvente se eliminó bajo presión reducida para dar el el cual se aplicó a una columna de cromatografía de gel de sílice y se eluyó con de etilo para aportar 276 mg de del compuesto del título como un aceite d J J J J J J LCMS 1 tR Ejemplo 29 A una solución de y ácido ciclopropilborónico en dioxano se agregaron fosfato de potasio M y tetrakistrifenil fosfino paladio a temperatura La mezcla se agitó a 120 usando un horno de microondas por 2 La mezcla se secó sobre sulfato de Después de filtración para separar el disolvente y el sulfato de el disolvente se eliminó bajo presión reducida para dar el El residuo se diluyó con metanol y se aplicó sobre un cartucho de fuerte intercambio catiónico 1 Varían y la matriz de la fase sólida se enjuagó con metanol La mezcla cruda se eluyó en un tubo de recolección con 1 de amoniaco en metanol y se concentró al El residuo se purificó mediante preparativa para dar de del compuesto del 99 Ejemplo 81 1 5 Una mezcla de acetamida 550 e hidróxido de paladio en carbono 50 en metanol se hidrogenó durante 6 La mezcla se filtró a través de una almohadilla de se lavó con el filtrado concentrado dio 410 mg de de como un sólido cristalino de color d LCMS obs Se calentó a 90 durante toda la noche una mezcla de bromhidrato de y carbonato de cesio 15 en DMF Después de la mezcla se filtró a través de una almohadilla de se lavó con el filtrado se y el residuo se purificó mediante un cartucho SCX para dar 34 mg de de como un aceite incoloro y LCMS 1 obs obs 430 Ruta alterna para la Mezcla de los Ejemplos 133 y 134 100 A una suspensión de sal 2 HC1 y ácido en diclorometano se agregaron trietilamina 17 EDC y HOBT La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 6 Se agregó a la mezcla solución acuosa y saturada de bicarbonato de La capa orgánica se extrajo con acetato de se lavó con y se secó sobre sulfato de Después de la filtración para separar el disolvente y el sulfato de el disolvente se eliminó bajo presión reducida para dar el el cual se aplicó a una columna de cromatografía de gel de sílice y se eluyó con de etilo para aportar 900 mg de del compuesto del título como un sólido de color d J J J J J J LCMS tR A una solución de en diclorometano agregó etilcinc a temperatura Después de ser agitada a temperatura ambiente durante 3 se agregó a la mezcla diyodometano La mezcla se sometió a reflujo a 55 con agitación por Se agregó a la mezcla solución acuosa y saturada de clorhidrato de La capa orgánica se extrajo con acetato de se lavó con se secó sobre sulfato de Después de la filtración para separar el disolvente y el sulfato de el disolvente se eliminó bajo presión reducida para dar el el cual se aplicó a una columna de cromatografía de gel de sílice y se eluyó con de y preparativa para dar 14 de del compuesto del título como un sólido de color blanco 1 mezcla los 101 d J J 1 tR Ejemplo 242 Una mezcla de hidróxido de paladio sobre una carga de carbono 20 y en metanol se agitó por 4 horas a temperatura ambiente bajo una atmósfera de La mezcla se filtró a través de una almohadilla de se lavó con acetato de el filtrado se concentró para dar 485 mg de del compuesto del título como un amorfo de color 8 mg del residuo se purificaron mediante preparativa para dar mg del compuesto del Ejemplo 255 1 Preparada como en el Ejemplo 242 a partir de El residuo se purificó mediante preparativa para dar mg del compuesto del Ejemplo 256 S de 102 Una mezcla de de carbonato de potasio y en diclorometano se sometió a reflujo con agitación por 3 Después de enfriar a temperatura la mezcla se vertió en y la capa acuosa se extrajo con acetato de se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al El residuo se recristalizó a partir de Para dar mg de del compuesto del título como un cristal de color d J J J J J J J LCMS 1 obs tR ácido Una mezcla de ácido trifluoroacético y 1 de butilo en diclorometano se sometió a reflujo con agitación durante 6 El exceso de ácido trifluoroacético y diclorometano se eliminó bajo presión reducida para dar 200 mg del compuesto del título como un sólido de color Este fue utilizado en el siguiente paso sin LCMS 1 obs tR 1 S 1 1 Una mezcla de HBTU trietilamina clorhidrato de y ácido se agitó durante 4 horas a temperatura La mezcla se vertió en 2 de ácido y la capa acuosa se extrajo con acetato de se secó sobre 103 sulfato de sodio y se concentró al El residuo se purificó mediante preparativa para dar mg de del compuesto del Ejemplo 257 1 S 1 1 de Preparado como en el del Ejemplo 256 a partir de d J J J J J J J LCMS obs tR ácido 1 S S 1 Preparado como en el del Ejemplo 256 a partir de de LCMS obs tR Preparada como en el del Ejemplo 256 a partir ácido El residuo se purificó mediante preparativa para dar 1 mg del compuesto del Ejemplo 292 f R 1 Preparada como en el Ejemplo 242 a partir de 104 d J J J J J J 1 J J LCMS 1 obs tR Ejemplo 293 ? 1 1 y A una mezcla de clorhidrato de ácido y trietilamina en acetonitrilo se agregó Después de agitar a temperatura ambiente por 5 la mezcla se vertió en y la capa acuosa se extrajo con diclorometano tres Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice eluyendo con para dar 263 mg del punto superior asignado como como un aceite incoloro 292 mg del punto inferior asignado como como un d J 1 J J J 1 J se observó señal debida a LCMS 1 obs tR 105 d J 1 J J J J 1 se observó señal debida a LCMS 1 obs tR A una mezcla de y fenol en tetrahidrofurano se agregaron sucesivamente trifenilofosfino y azodicarboxilato de Después de agitar a temperatura ambiente por 1 la mezcla se vertió en y la capa acuosa se extrajo con diclorometano tres Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al El residuo se purificó mediante preparativa para dar mg de del compuesto del Mediante un método similar al del Ejemplo 293 excepto porque el reactivo es se prepararon los compuestos de los siguientes Ejemplos también la Tabla Los reactivos usados estaban comercialmente de otra se anota en las partes de los Ejemplo 303 Una mezcla de y carbonato de potasio en DMF se calentó a 70 con agitación durante 15 La mezcla se vertió en y la capa acuosa se extrajo con acetato de se secó sobre sulfato de 106 magnesio y se concentró al El residuo se purificó mediante preparativa para dar mg de del compuesto del Ejemplo 304 ri Preparada como en el Ejemplo 303 a partir de El residuo se purificó mediante preparativa para dar 8 mg del compuesto del Ejemplo 305 f l Se calentó una mezcla de bromhidrato de y carbonato de potasio en DMF a 70 con agitación durante 2 La mezcla se vertió en y la capa acuosa se extrajo con acetato de se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al El residuo se purificó mediante preparativa para dar 5 mg de del compuesto del Ejemplo 306 Preparada como en el Ejemplo 305 a partir de El residuo se purificó mediante preparativa para dar 12 mg del compuesto del Ejemplo 314 107 Preparada como en el Ejemplo 81 y el Ejemplo 305 a partir de Ejemplo 424 carboxamida A una solución agitada de 18 en DMF se agregó hidruro de sodio a temperatura Después de 20 se agregó yodometano y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 La mezcla se vertió en y se extrajo con acetato de se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión El residuo se diluyó con metanol y se aplicó sobre un cartucho de fuerte intercambio catiónico 1 Varían y la matriz de la fase sólida se enjuagó con metanol La mezcla cruda se eluyó en un tubo de recolección con 1 de amoniaco en metanol y se concentró al El residuo se purificó mediante MS preparativa para dar mg de del compuesto del título Ejemplo 425 S R Preparada como en el Ejemplo 1 a partir de ácido mediante HPLC d J J J J J J J J J 108 1 1 Preparada como en el Ejemplo 424 a partir de El residuo se purificó mediante preparativa para dar 1 mg del compuesto del Ejemplo 426 Preparada como en el Ejemplo 424 a partir de El residuo se purificó mediante preparativa para dar mg del compuesto del Las condiciones analíticas de control de calidad el ácido carboxílico el método de y los datos del espectro se describen más adelante para los Ejemplos en Tabla 3 y en la Tabla 109 Tabla PLC H HPLC HPLC HPLC HPLC F F HPLC a HPLC HPLC F HPLC F F HPLC HPLC HPLC HPLC HPLC HPLC F HPLC HPLC 110 Tabla o ú A Ruta alternativa 0 V V 111 Tabla o l o OH r 112 Tabla i a 0 113 Tabla o o V í 114 Tabla F r F F A F 115 Tabla o fl 116 Tabla F F F F OH NH OH J r F OH F OH o o F F o F V a F 117 Tabla o l J l V 118 Tabla F HPLC HPLC F HPLC O HPLC HPLC 6 H HPLC o HPLC 0 OH 0 HPLC X HPLC 0 HPLC HPLC o HPLC 0 HPLC o F HPLC V F HPLC F HPLC a HPLC V F F F HPLC 119 Tabla F 1 1 F F OH o rv OH 1 Í o 1 1 1 F O 120 Tabla Í o o o vr A 121 Tabla F F o V O O o O F o O O F V o F O 122 Tabla OH OH i OH ? 9 OH V ?? ?? OH OH ?? 123 Tabla o o o F o o F l F o F 1 124 Tabla f o 125 Tabla n ? l 0 XX ar 126 Tabla F HPLC F HPLC HPLC F HPLC HPLC F MPLC MPLC F r OH MPLC MPLC MPLC o MPLC F o F MPLC HPLC F HPLC ti MPLC F O OH HPLC 127 Tabla HPLC HPLC HPLC OH HPLC F HPLC HPLC HPLC HPLC HPLC 1 OH HPLC HPLC HPLC F HPLC F HPLC V6 HPLC o HPLC HPLC HPLC FJ HPLC 128 Tabla 9 v 0 ? 129 Tabla O 130 Tabla V ? o y o 131 Tabla Y V r 9 Y Y 0 ó V 132 Tabla Ó HPLC F 1 0 HPLC F 0 HPLC F HPLC F i HPLC HPLC 0 F HPLC F 0 F HPLC 0 F HPLC 0 F A F F OH HPLC 0 HPLC F F F F F HPLC HPLC F 0 HPLC F F o HPLC F 133 Tabla Datos del Espectro Ejemplo Datos del Espectro d J J J J J J J J J J J J J J J Ejémplo203 J J J J J J J Ejemplo204 J J J J J d J J J J J d J J J J J J J J J J J J J J J J J J J Ejemplo224 J J 6 J J J J J J Ejemplo226 6 J J J J J J d J J J J J J J J J J J J J J J J J J J J J J J J J d J J J J J J J d J J J J J J d J J J Ejemplo247 J J J Ejemplo248 CDCIJ d J J J J 134 Tabla J J Ejemplo249 J CDCIJ d J J J d J J J Ejemplo251 d J J Ejemplo252 J J CDCy d J J J J CDCy d J J J J CDCy d 8 29 J J observaron seftales debido a dos Ejemplo261 d J J CDCy d J J CDCy d J J CDCy d J Ejemplo264 J Ejsmplo265 d J J J J Ejemplo266 CDCIJ d J J J CDCy d J J J CDCy d J J J Ejemplo26B J J J Ejemplo269 CDCIJ d J J J J CDCIJ d J J J 381 J Ejemplo271 CDIJ d J Ejemplo272 CDCy J CDCy J J J J J J J 135 Tabla J ? i ? ? J 7 7 7 136 Tabla J J J J J J J J LCMS tR J J J Ejemplo307 J CDCy J J J CDCy d J J J J J CDCy J J J J COCy i J J J J 1 59 J COCIJ d J J Ejemplo3l 7 J J J J CDCy J J J Ejemplo318 J J J J COCy 6 J J J Ejemplo3i9 J J J J CDCy 6 J J J Ejemplo320 J J J J J COCIJ S J J J J J J J J J J J J J J Ejemplo323 CDCy J J J J J CDCy 800 J J J J J J J J J J J CDCy J J J J Ejemplo325 J J J J EJemplo326 CDCIJ 6 J J 137 Tabla J J d J J J 4 J J Ejemplo346 S J J J J J Ejemplo347 d J J J J J J J J Ejemplo349 6 J J Ejemplo350 CDCU J d J J J J d J J CDCU 6 J J J Ejemplo357 CDCU J J J J Ensayos farmacológicos Actividad del canal de tipo T in vitro Se determinó la actividad del canal de calcio tipo T de los compuestos mediante metodología que se conoce muy bien en la incluyendo el de influjo de y el Blocker 138 Ensayo de Influjo de Ca Se determinó la inhibición de la actividad del canal de calcio tipo T mediante ensayo de influjo de Ca fluorescente de base en el que se agregó ionoforo de potasio para reducir el potencial de reposo de membrana y se utilizó estimulación de alto extracelular para regular el potencial de membrana de la Se monitorearon los cambios de la señal de fluorescencia mediante tecnología de imagenología mediante Hamamatsu Functional Drug Screening System Mantenimiento Se mantuvieron células HE 293 que expresaban el canal tipo T humano en DMEM suplementado con de FBS inactivado con 100 de 100 de 150 microg de 300 microg de Las células se hicieron crecer en una incubadora con de C02 a 37 Protocolo de Ensayo Día Se cosecharon y sembraron células en una placa de 384 pozos de fondo claro y costados revestida con con una densidad de 24 horas antes del Se incubaron a en Día Lavado de cada pozo con regulador de ensayo más y dejar 20 µ? usando lavador de Select CW Agregar 20 de regulador de ensayo conteniendo 6 µ? de y Pluronic a cada Intubar la placa a 37 por 1 Lavar cada pozo con regulador de ensayo más y dejar 20 µ? usando lavador de Select CW Agregar 10 µ? de solución del compuesto a cada pozo mediante FDSS6000 y dejar la placa durante y posteriormente agregar 10 µ? de solución de ionoforo de 139 Agregar 20 µ? de solución despolarizante de alto más y monitorear el cambio de la señal de Se determinaron los valores de para compuestos de la presente invención a partir de estudios de respuesta de dosis de 7 Se generaron curvas usando el promedio de pozos duplicados para cada punto de se calcularon los valores de IC50 con la curva de dosis que mejor ajustaba determinada mediante Tabla 5 Regulador de ensayo Ajustado con Reactivo Final Volumen NMDG 140 100 KCI 5 MgCI2 1 Glucosa 5 10 CaCI2 1 1 Regulador HEPES 16 16 Agua Q Tabla 6 Solución de despolarización alto Reactivo Final Volumen KCI 90 KH2PO4 Glucosa 1 CaCI2 2 2 Regulador HEPES Agua MQ 140 Ensayo de electrofísiología para tipo T En un experimento típico se registra la función del canal de iones a partir de células HEK 293 que expresan el canal tipo T humano para determinar la actividad de los compuestos en el bloqueo de la corriente de calcio mediada por canal tipo Las células que expresan los canales tipo T se hicieron crecer en medio compuesto de FBS inactivado con 100 de 100 de 150 de 300 de Las células HEK293 que expresan canales de Ca tipo T se disociaron con y posteriormente se sembraron sobre cubiertas de vidrio por 24 Pipetas de vidrio son jaladas a un diámetro de punta de micrómetros en un retractor de Las pipetas son rellenadas con la solución intracelular y un alambre de plata clorado se insertó a lo largo de su el cual es entonces conectado al cabezal del amplificador de La solución de registro extracelular consiste en 150 mM de 2mM de 10 mM de lOmM de pH La solución interna consiste en 1 10 10 10 3 GTP pH a la inserción de la punta de la pipeta dentro del se nota la resistencia en serie intervalo aceptable está entre 1 y 4 El potencial de unión entre la pipeta y el baño es llevado a cero en el La célula es entonces el parche se rompe después de una compensación por la resistencia en serie se aplica el protocolo de voltaje mientras se registra toda la respuesta de corriente de Protocolos de mV manteniendo el potencial por cada pulso de 30 segundos a mV para una duración de 100 se mide la efectividad del fármaco en la inhibición de la corriente mediada por el canal directamente a partir de la medición de la reducción en la amplitud de corriente pico iniciada por el cambio de voltaje de mV a mV manteniendo el potencial por cada pulso de 30 segundos a mV para una duración de 100 se mide la efectividad del fármaco en la inhibición de la corriente mediada por el canal directamente a partir de la medición de la reducción en la amplitud de corriente pico iniciada por el cambio en el potencial de mV a Se utilizó la diferencia en bloque en los dos potenciales mantenidos para determinar el efecto del fármaco a diferentes niveles de inactivación inducidos por el nivel del potencial de estado de reposo de las 141 Después de obtener las corrientes de calcio de referencia de soluciones extracelulares conteniendo concentraciones crecientes de un compuesto de prueba son Una vez que se alcanza una inhibición de estado estacionario a una concentración dada de se aplica una concentración más alta del El porcentaje de inhibición de la corriente pico de Ca de control interna durante el paso de despolanzación a es graficada como una función de la concentración del se construye la curva de inactivación de estado estacionario normalizada usando un pulso de acondicionamiento de 5 seg o 60 seg para diferentes potenciales seguido inmediatamente por el pulso de prueba a Las corrientes pico son graficadas como una fracción de la máxima corriente a los potenciales de acondicionamiento desde mV hasta Se estiman los valores de o k a partir de ajustes de La afinidad de fármacos para canales de Ca tipo T de estado en reposo o se evalúa por pulso de prueba de 30 mseg a partir de un potencial de retención negativo de en donde virtualmente todos los canales están en el estado de El valor de Kr se calcula mediante un modelo vinculante convencional 1 1 reposo en donde Kreposo es una constante de disociación para el estado de reposo y es concentración del e son corrientes pico en la ausencia y presencia de Se estima la afinidad del fármaco para el estado inactivado de canales de Ca tipo T inact o a partir del cambio de la curva de disponibilidad para el La interacción del compuesto con el canal en estado inactivado se evalúa como es sugerido por Bean et al Journal of general pharmacology 81 mediante el ajuste de puntos experimentales de los cambios de potencial de punto medio de inactivación de estado estacionario inducidos por el compuesto para la en donde Kinact es una constante de disociación para el estado es el cambio de voltaje inducido por el compuesto del máximo voltaje medio de la curva de Boltzmann y K es el factor de la pendiente del 142 Todos los ejemplos de la invención tienen un valor de IC50 microM en el ensayo de Influjo de o un valor de IC50 microM en los Ensayo FRET de o los Ensayos FRET de En especial los Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo 1 Ejemplo 1 1 Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo 21 Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo y Ejemplo 346 de la invención tienen un valor de microM en el ensayo de Influjo de Actividad de canales de sodio abiertos por in vitro Se determinó la actividad de canales de sodio abiertos por de los mediante metodología que se conoce muy bien en la Se midió la capacidad de los derivados de carboxamida sustituidos con arilo de la fórmula para inhibir los canales y mediante el ensayo FRET y el ensayo de electroflsiología que se describe más Ensayo FRET para Navs Se utiliza este tamizaje para determinar los efectos de los compuestos en canales humanos y utilizando tecnología de imagenología celular de Hamamatsu Functional Drug Screening System Este experimento está 143 basado en FRET Resonance Energy Transfer de Energía de Resonancia de y utiliza dos moléculas La primera Oxonol es un ión cargado negativamente y altamente fluorescente que el potencial eléctrico de En respuesta a cambios en el potencial de la rápidamente puede distribuirse entre dos sitios de unión en costados opuestos de la membrana La distribución dependiente del voltaje es traducida a una lectura fluorescente radiométrica a través de una segunda molécula fluorescente que se une de manera específica a una cara de la membrana plasmática y funciona como un socio FRET para el ión móvil que detecta Para hacer que el ensayo los canales tienen que ser mantenidos farmacológicamente en el estado Esto se logra mediante el tratamiento de las células con Mantenimiento Se hicieron crecer células HEK293 que expresaban canales humanos y células HEK293 que expresaban canales humanos en frascos en una incubadora con de C02 hasta una confluencia de aproximadamente La composición del medio consistía en Medio Eagle Modificado de Dulbecco en de suero fetal de ternera 100 de 100 de estreptomicina y 500 microg de Se hicieron crecer células CHO que expresaban canales humanos en frascos en una incubadora con de C02 hasta una confluencia de aproximadamente La composición del medio consistía en con Glutamax de suero fetal de ternera 100 de penicilina y 100 de Protocolo Sembrar cada una de las líneas celulares x 104 en placas de 384 pozos recubiertas con antes de la Incubar a 37 en de C02 durante 24 144 Lavar cada pozo con regulador 140 KC1 10 CaCl2 2 MgCl2 1 HEPES 10 pH ajustado con dos veces usando lavador de Agregar primera solución de carga conteniendo 5 µ? y de Pluronic en regulador Incubar la placa a temperatura ambiente en la oscuridad por Lavar cada pozo con regulador 160 10 CaCl2 MgCl2 1 HEPES 10 pH ajustado con dos veces usando lavador de Agregar segunda solución de carga conteniendo veratridina 10 µ? y de Pluronic en regulador Agregar soluciones de compuestos en la placa de ensayo y dejar la placa durante 30 minutos en la oscuridad a temperatura Medir mediante FDSS Los datos fueron analizados y reportados como proporciones normalizadas de intensidades medidas en los canales 465 nm y 575 El proceso de cálculo de estas proporciones fue realizado como se indica a media de la intensidad de fluorescencia como línea de referencia de la adición del ligando de a 465 media de la intensidad de fluorescencia como línea de referencia de la adición del ligando de a 575 intensidad de fluorescencia máxima a 465 nm después de la estimulación con intensidad de fluorescencia mínima a 575 nm después de la estimulación con Proporción de fluorescencia Inhibici n 100 x 100 145 Este análisis se llevó a cabo usando un programa específico computarizado para datos generados de Los valores de las proporciones de fluorescencia se usando XLfit para determinar un valor de para cada Ensayo de electrofísiología para Navs Se utilizó el registro de potencial parche de célula entera cell patch para evaluar la eficacia o selectividad del bloqueador de canal de Na en células HEK293 que expresaban humano o células CHO que expresaban humano Se hicieron crecer células HEK293 que expresaban humano en medio de crecimiento que de FBS inactivado con calor Laboratories 100 de de 150 de 3 de Se hicieron crecer células CHO que expresaban humano en medio de crecimiento que de FBS inactivado con calor Laboratories 100 de de 100 de Células que expresaban canal de Na se disociaron mediante de y posteriormente se sembraron en placas de cristal durante Pipetas de vidrio fueron jaladas a un diámetro de punta de micrómetros en un retractor de Las pipetas fueron rellenadas con la solución intracelular y un alambre de plata clorado se insertó a lo largo de su el cual fue entonces conectado al cabezal del amplificador de voltaje Instruments o HEKA La solución de registro extracelular consiste en NaCl KC1 CaCl2 MgCl2 1 HEPES Glucosa pH ajustado con La solución interna consiste en CsF NaCl EGTA HEPES pH ajustado con a la inserción de la punta de la pipeta dentro del se notó la resistencia de la pipeta intervalo aceptable está entre 1 y 3 El potencial de unión entre la pipeta y la solución del baño es llevado a cero en el Después de establecer la configuración de célula se permitieron aproximadamente 10 minutos para que la solución de la pipeta se equilibrara dentro de la célula antes de iniciar el Las corrientes se filtraron con filtro de paso bajo entre kHz y se muestrearon digitalmente a 10 Se compensó la resistencia en serie y se monitoreó 146 Se construyó la curva de inactivación de estado estacionario normalizada usando un pulso de acondicionamiento de 5 seg o 60 seg para diferentes potenciales seguido inmediatamente por el pulso de prueba a 0 Las corrientes pico fueron graficadas como una fracción de la máxima corriente a los potenciales de acondicionamiento variando desde mV hasta Se estiman los valores de V o k a partir de ajustes de La afinidad de fármacos para canales de Na de estado en reposo o se evaluó por pulso de prueba de 30 mseg a partir de un potencial de retención negativo de en donde virtualmente todos los canales están en el estado de El valor de se calculó mediante un modelo vinculante convencional 1 1 en donde Kreposo es una constante de disociación para el estado de reposo y es concentración del e son corrientes pico en la ausencia y presencia de Se estimó la afinidad del fármaco para el estado inactivado de canales de Na o a partir del cambio de la curva de disponibilidad para el La interacción del compuesto con el canal en estado inactivado se evaluó mediante la siguiente en donde es una constante de disociación para el estado es el cambio de voltaje inducido por el compuesto del máximo voltaje medio de la curva de Boltzmann y K es el factor de la pendiente en la presencia del Los compuestos de los ejemplos fueron probados en el ensayo anteriormente Los resultados son los Todos los ejemplos de la invención tienen un valor de IC50 microM en el ensayo de Influjo de Ca o un valor de IC50 microM en los Ensayo FRET de Navi o los Ensayos FRET de En especial los siguientes Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo 1 1 Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo 147 Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo 1 Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo 201 Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo 241 Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo 21 Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo 431 Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo y Ejemplo 458 de la invención tienen un valor de en el ensayo de 3 o FRET de Ensayo in vivo Alodinia estática inducida por daño de constricción crónica 148 Se adquirieron ratas macho que pesaban g en Charles River Japan Los animales fueron alojados en grupos de dos bajo un ciclo de 12 horas de encendidas a las con acceso libre al alimento y agua ad El CCI se realizó de acuerdo con el método de Bennett GJ and Xie YK Los animales fueron anestesiados con una inyección intraperitoneal de pentabarbitol de El nervio ciático común izquierdo se expuso al nivel de la parte media del muslo y se ataron cuatro ligaduras de manera suelta alrededor de éste usando hilo de seda con un espacio de de separación de aproximadamente 1 La incisión fue y se permitió que las ratas se Se llevó a cabo una operación simulada en la misma forma excepto por la ligadura del nervio Después de 2 a 3 se evaluó la alodinia estática usando filamentos de von Frey North Coast Medical San como se describió por Field MJ et Los animales se colocaron en jaulas con fondo de parrilla y se les permitió aclimatarse por al menos 30 minutos antes del inicio del Se aplicaron FVHs en orden ascendente de fuerza 1 15 y 26 a la superficie plantar de la pata Cada VFH se aplicó a la pata ipsilateral durante 6 segundos o hasta que ocurrió la respuesta de un retiro de la Una vez que sucedió la respuesta del la pata fue iniciando con VFH en orden descendente hasta que ya no ocurrió La cantidad más baja de fuerza requerida para hacer surgir una respuesta fue definida como el umbral de retiro de la pata en Se seleccionaron animales con g de PWT para evaluación y aleatorización para que fuera casi igual en todos los Los compuestos de la invención o sus vehículos fueron administrados Todos los compuestos de la invención mostraron actividades potentes en este Hiperalgesia térmica inducida por Adyuvante Entero de Freund Se adquirieron ratas macho que pesaban g en Charles River Japan Los animales fueron alojados bajo un ciclo de 12 horas de encendidas a las con acceso libre al alimento y agua ad Se evaluó la hiperalgesia térmica inducida por CFA usando el aparato de prueba plantar como lo describe Hargreaves K et 149 Los animales fueron colocados en un aparato que consistía en una caja de prueba individual sobre una mesa de cristal elevada y se permitió que se aclimataran por al menos 10 En seguida a la se colocó una fuente de calor radiante móvil debajo de la mesa y se aplicó estimulación con calor a la superficie plantar de la pata trasera Se definió a la latencia para retirar la pata trasera como latencia de retiro de la pata en Se preparó CFA a una concentración de 200 microl de Mycobacterium tuberculosis H37 RA Laboratories en parafínica líquida y se inyectó a la superficie plantar de la pata trasera Se midió la PWL antes y dos días después de la inyección de Se seleccionaron los animales que mostraron una disminución de la PWL en el día 2 para evaluación y aleatorización para que fuera casi igual en todos los Los compuestos de la invención o sus vehículos fueron administrados Se midieron las PWL en el momento apropiado después de de la administración del Ensayo de estabilidad metabólica Vida media en microsomas de hígado humano Se incubaron compuestos de prueba con MgCl2 mM y de HLM en regulador de fosfato de potasio 100 mM a 37 en la placa de 96 pozos La mezcla de reacción se dividió en dos un grupo sin P450 y un grupo de Solo se agregó NADPH a la mezcla de reacción del grupo con se utilizó sistema de generación de NADPH en lugar de Se recolectó una alícuota de muestra del grupo con P450 en los puntos de tiempo 30 y 60 en donde el punto en el tiempo a los 0 minutos indicó el momento en el se agregó NADPH a la mezcla de reacción del grupo con Se recolectó una alícuota de muestras del grupo sin P450 a los puntos de tiempo y 65 Las alícuotas recolectadas se extrajeron con solución de acetonitrilo conteniendo un estándar La proteína precipitada se centrifugó 15 Se midió la concentración del compuesto en el sobrenadante mediante el sistema Se obtuvo el valor de la vida media graficando el logaritmo natural de la proporción de área pico de los interno versus La pendiente de la línea de 150 mejor ajuste a través de los puntos produjo la tasa de metabolismo Esta fue convertida al valor de vida media usando las siguientes Vida media ln Ensayo de interacción Este método involucra esencialmente la determinación del porcentaje de inhibición de la formación de metabolitos a partir de sondas 2 Dextromethorphan 5 Diclofenac 5 y idazolam 2 a 3 microM de cada Más el ensayo se llevó a cabo como los compuestos 10 micro fueron en 170 microL de mezcla que incluía microsomas de hígado regulador de fosfato de potasio 100 y sondas como sustrato por 5 La reacción se inició agregando un NADPH 20 de generación de NADPH que consistía en NADP MgCl2 10 mM ácido Isocítrico y de Isocítrico también se La placa de ensayo se incubó a 37 Se agregó acetonitrilo a la solución de incubación en el momento apropiado a los 8 Se midió la concentración de metabolitos en el sobrenadante mediante el sistema Se interpretó el grado de interacción fármaco fármaco sobre la base del de generación de metabolitos en la presencia o ausencia del compuesto de Ensayo de unión de dofetilida humana Se prepararon células HEK293S transfectadas con HERG de humano y se hicieron crecer en el Las células recolectadas se suspendieron en 50 mM 10 mM 1 mM Complete a 4 y se homogeneizaron usando un disruptor Polytron PT 1300D de mano colocado a rpm durante 20 segundos en El homogenato se centrifugó a x g a 4 durante 20 Los granulos se se homogeneizaron y se centrifugaron una vez más en la misma Los gránulos finales se en un volumen apropiado de 50 mM 10 mM 1 Complete a 4 se se prepararon alícuotas y se almacenaron a hasta su Se empleó una alícuota de fracciones de membrana para la determinación de la concentración de proteína usando el kit de ensayo de proteína BCA y el lector de placas ARVOsx Las pruebas de unión se 151 llevaron a cabo en un volumen total de 30 microL en placas de 384 Se midió la actividad mediante PHERAstar usando tecnología de fluorescencia Se incubaron 10 microL de compuestos de prueba con 10 microL de ligando de fluorescencia nM derivado de dofetilida etiquetado con Cy3B y 10 microL de homogenato de membrana de por 120 a temperatura Se determinó la unión no específica mediante 10 microM E4031 a la concentración Se calcularon los valores de IC50 usando Dose Response One Site 4 Parameter Logistic Model Todas las incluyendo pero no limitándose a solicitudes de patente y artículos de citados en esta solicitud son incorporadas cada uno a la presente como referencia y en su Si bien la invención ha sido descrita anteriormente con referencia a las modalidades aquellos capacitados en la técnica apreciarán fácilmente que los experimentos específicos detallados son solamente ilustrativos de la Deberá entenderse que varias modificaciones puede hacerse sin apartarse del espíritu de la En la invención está limitada únicamente por las siguientes insufficientOCRQuality

Claims (12)

152 Reivindicaciones 1. El uso de un compuesto de la siguiente fórmula (I) para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una condición o desorden en el cual están involucrados canales de calcio tipo T o canales de sodio abiertos por voltaje: (i) en donde: R es hidrógeno o alquilo Ci-6 que puede ser sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R7; R1 es seleccionado de manera independiente del grupo que consiste en; (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) hidroxilo, (4) -On-alquilo Ci-6, donde el alquilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R7, (5) -On-cicloalquilo C3.6, donde el cicloalquilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R7, (6) alquenilo C2.4, donde el alquenilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R7, (7) -On-fenilo o -On-naftilo, donde el fenilo o nañilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R7, (8) -On-grupo heterocíclico, donde el grupo heterocíclico es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R7, (9) -(C=0)-NR9R10, (10) -NR9R10, (11) -S(0)2-NR9R10, (12) -NR9-S(0)2R10, (13) -S(0)t-R9, donde t es 0, 1 o 2, (14) -NR9(C=O)R10,(15) -CN, y (16) -N02; en donde n es 0 o 1, cuando n es 0, está presente un enlace químico en el lugar de On; p es 1, 2, 3, o 4; cuando p es dos o más de dos, R1 puede ser el mismo o diferente; R se selecciona del grupo que consiste en: 153 (1) hidrógeno, (2) alquilo Ci-6, el cual es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R , (3) cicloalquilo C3.6, el cual es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R , (4) alquenilo C2-6, el cual es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R , (5) alquinilo C2-6, el cual es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R7, (6) fenilo, el cual es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R7, (7) -(C=0)-NR9R10, y (8) -(C=0)-0-alquilo Ci-6, el cual es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R ; o R forma un anillo de 5 a 7 miembros con R el cual puede contener un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un doble enlace, en donde el anillo de 5 a 7 miembros es opcionalmente sustituido con de 1 a 6 sustituyentes seleccionados de manera independiente de: (1) hidrógeno, (2) hidroxilo, (3) halógeno, (4) alquilo Ci.6, el cual es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R , (5) cicloalquilo C3.6, el cual es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R7, (6) -O-alquilo C|.6, el cual es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R7, y (7) -O-cicloalquilo C3-6, el cual es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R7; X es un enlace químico, -C=C-, -cicloalquileno-, -cicloalquileno-alquileno ?µ-?-, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, o un átomo de nitrógeno; cuando X es -C=C-, -cicloalquileno-, -cicloalquileno-Ci-4-alquileno-0-, o un átomo de nitrógeno, dicho sustituyente X puede tener un sustituyente seleccionado de manera independiente de las definiciones de R9 y R10; W, Y y Z son seleccionados de manera independiente de un átomo de nitrógeno y un átomo de carbono, que pueden ser opcional e independientemente sustituidos con R1; cuando menos uno de W, Y y Z es nitrógeno y W, Y y Z no son carbono al mismo tiempo; R3, R4, R5 y R6 son seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en: 154 (1) hidrógeno, (2) hidroxilo, (3) halógeno, (4) alquilo Cj-6, el cual es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R7, (5) cicloalquilo C3-6, el cual es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R7, (6) -O-al quilo Ci-6, el cual es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R , (7) -O-cicloalquilo C3-6, el cual es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R7, y (8) -NR7R8; o R3 y R4 y el átomo de carbono al cual están unidos forman un grupo oxo; o R3 y R4 y el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo cicloalquilo C3-6, que es no sustituido o sustituido con R7; o R5 y R6 y el átomo de carbono al cual están unidos forman un grupo oxo; o R5 y R6 y el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo cicloalquilo C3-6, el cual es no sustituido o sustituido con R7; q es 0, 1, 2, 3, o 4; cuando q es uno o más de uno, R3 y R4 pueden ser el mismo o diferente; r es 0, 1, 2, 3, o 4; cuando r es uno o más de uno, R5 y R6 pueden ser el mismo o diferente; cuando (i) q es 1 y r es 0 o (ii) q es 0 y r es 1, X no es un enlace químico; R7 se selecciona del grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) hidroxilo, (4) -(C=0)m-Oi-alquilo Ci-6, donde el alquilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R8, (5) -Oi-perfluoroalquilo(C].3), (6) -(C=0)m-0|-cicloal quilo C3-6, donde el cicloalquilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R8, (7) -(C=0)m-alquenilo C2.4, donde el alquenilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente Q de R , (8) -(C=0)m-0|-fenilo o -(C=0)m-Oi-naftilo, donde el fenilo o naftilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R8, (9) -(C=0)m-0|-grupo heterocíclico, donde el grupo heterocíclico es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R8, (10) -(C=0)-NR9R10, (11) -N R9R10, (12) -S(0)2-NR9R10, (13) -S(0)t-R9, en donde t es 0, 1 o 2, (14) -C02H, (15) -CN, y (16) -N02; 155 en donde 1 es 0 o 1 y m es 0 o 1 ; cuando 1 es 0 o m es 0, está presente un enlace químico en el lugar de (C=0)m o Oí, y cuando 1 es 0 y m es 0, está presente un enlace químico en el lugar de (C=0)m-0,; R8 es seleccionado de manera independiente del grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) hidroxilo, (3) halógeno, (4) alquilo Ci-6, (5) -cicloalquilo C3-6, (6) -0-alquilo Ci-6, (7) -0(C=0)-alquilo Ci-6, (8) -NH-alquilo Ci-6, (9) fenilo, (10) grupo heterocíclico, y (1 1) -CN; R9 y R10 son de manera independiente hidrógeno o alquilo C i-6, el cual es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de halógeno, hidroxilo, y -O-alquilo Ci.6; o R9 forma un anillo de 4 a 7 miembros con R10 que puede contener un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un doble enlace, en donde el anillo de 4 a 7 miembros es opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) hidroxilo, (3) halógeno, (4) alquilo Ci-6, el cual es no sustituido o sustituido Q con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R , (5) cicloalquilo C3.6, el cual es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R8, (6) -O-alquilo C 1.6, el cual es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R8, y (7) -O-cicloalquilo C3-6, el cual es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R8; Ar es arilo el cual es opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en: (1) halógeno, (2) hidroxilo, (3) -On-fenilo o -On-naftilo, donde el fenilo o naftilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R , (4) -O-grupo heterocíclico excepto oxazol y tetrazol, donde el grupo heterocíclico es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R7, (5) -On-alquilo Ci-6, donde el alquilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R7, (6) -On-cicloalquilo C3.6, donde el cicloalquilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R , (7) -alquenilo C2-4, donde el alquenilo es no 156 sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R7, (8) -(C=0)-NR9R10, (9) -NR R10, (10) -S(0)2-NR9R10, (1 1) -NR9-S(0)2R10, (12) -S(0),-R9, en donde t es 0, 1 o 2, (13) -NR9(C=O)R10,(14) -CN, y (15) -N02; en donde n es 0 o 1 ; cuando n es 0, está presente un enlace químico en el lugar deOn; o una sal farmacéuticamente aceptable de éste. El compuesto de la fórmula (II) R4 -(C)q-(0)r-Ar I (R)v. R5 (R3)w J R1 s?) en donde R es halógeno, o alquilo Ci-6, el cual es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de halógeno, hidroxilo, y -O-alquilo Ci-6; v es 0, 1 , 2, o 3; cuando v es dos o más de dos, R puede ser el mismo o diferente; R1 es -OCH2CF3 o -OCH3; R es alquilo Ci.6, el cual es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de halógeno, hidroxilo, y -O-alquilo Ci.6; R3 es seleccionado de manera independiente del grupo que consiste en: (1) halógeno, (2) alquilo C].6, el cual es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R6, (3) cicloalquilo C3.6, el cual es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R6, (4) -O-alquilo C)-6, el cual es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R6, (5) -O-cicloalquilo C3-6, el cual es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R6, y (6) -NR7R8; w es 0, 1, 2, 3 o 4; cuando w es dos o más de dos, R3 puede ser el mismo o diferente; 157 R4 y R5 son independientemente hidrógeno, halógeno, o alquilo Ci-6 que es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de halógeno, hidroxilo, y -O-alquilo Ci.6; R6 es seleccionado de manera independiente del grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) hidroxilo, (3) halógeno, (4) -0,R7, (5) -CN, (6) -(C=0)-NR7R8, (7) - NR7R8, (8) -S(0)2-NR7R8, (9) -S(0)t-R7, donde t es 0, 1 o 2, (10) -CN, y (1 1) -N02; en donde 1 es 0 o 1 ; cuando 1 es 0, está presente un enlace químico en el lugar de Oí; R' y Rs son de manera independiente hidrógeno, alquilo Ci-6, o cicloalquilo C3-8, que son no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de halógeno, hidroxilo, y -O-alquilo Ci-6; o R7 forma un anillo de 4 a 7 miembros con R que puede contener un átomo de nitrógeno, o un átomo de oxígeno, en donde el anillo de 4 a 7 miembros es opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) hidroxilo, (3) halógeno, (4) alquilo Ci-6, y (5) -O-alquilo Ci-6; p, q, y r son de manera independiente 0 o 1 ; cuando p es 0, tanto q como r son 1 o tanto q como r son 0; Y y Z son seleccionados de manera independiente de un átomo de nitrógeno y un átomo de carbono; Y y Z no son un átomo de carbono al mismo tiempo; cuando p es 0, Ar se selecciona del grupo que consiste en fenilo, indolilo y 2-quinolinilo; en donde Ar es opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en: (1) halógeno, (2) hidroxilo, (3) -O-fenilo o -O-naftilo, donde el fenilo o naftilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R6, (4) -On-grupo heterocíclico, donde el grupo heterocíclico es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R6, (5) -On-alquilo Ci-6, donde el alquilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R6, (6) -On-cicloalquilo C3-6, donde el cicloalquilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R6, (7) -NR7R8, (8) -S(0)2-N R7R8, (9) -S(0)r R7, donde t es 0, 1 o 2, ( 10) -(C=0)-NR7R8 , (1 1) -NR7(C=0)R8 , (12) -CN, y ( 13) -N02; 158 en donde n es 0 o 1 , cuando n es 0, está presente un enlace químico en el lugar de On; cuando p, q y r son 0, n es 1 ; cuando p es 1, Ar es arilo el cual es opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en: (1) halógeno, (2) hidroxilo, (3) -On-grupo heterocíclico, donde el grupo heterocíclico es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R6, (4) -On-al quilo Ci-6, donde el alquilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R6, (5) -On-cicloalquilo C3.6, donde el cicloalquilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R6, (6) -NR7R8, (7) -S(0)2-N R7R8, (8) -S(O),- R7, donde t es 0, 1 o 2, (9) -NR7S02 R8, (10) -(C=0)-NR7R8 , (1 1) -NR7(C=0)R8, (12) -CN, y (13) -N02; en donde n es 0 o 1 ; cuando n es 0, está presente un enlace químico en el lugar de On; o una sal farmacéuticamente aceptable de éste. 3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, en donde R es seleccionado de manera independiente del grupo que consiste en: (1) halógeno, y (2) alquilo Ci-6, el cual es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de halógeno; R4 y R5 son de manera independiente hidrógeno, halógeno, o alquilo Ci.6 que es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de halógeno; cuando p es 0, Ar se selecciona del grupo que consiste en fenilo, indolilo y 2-quinolinilo; en donde Ar es opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en: (1) halógeno, (2) hidroxilo, (3) -O-fenilo, donde el fenilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de halógeno, metilo, trifluorometilo, y trifluorometoxi, (4) -On-grupo heterocíclico, donde el grupo heterocíclico es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de halógeno, metilo, trifluorometilo, y trifluorometoxi, (5) -On-alquilo Ci-6, donde el alquilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de 159 manera independiente de halógeno, (6) -On-cicloalquilo C3-6, donde el cicloalquilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de halógeno, y (7) -CN; en donde n es 0 o 1 ; cuando n es 0, está presente un enlace químico en el lugar de On; cuando p, q y r son 0, n es 1 ; cuando p es 1, Ar es arilo el cual es opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en: (1) halógeno, (2) hidroxilo, (3) -On-alquilo Ci-6, donde el alquilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de halógeno, (4) -On-cicloalquilo C3.6, donde el cicloalquilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de halógeno, y (5) -CN; en donde n es 0 o 1 ; cuando n es 0, está presente un enlace químico en el lugar de On; o una sal farmacéuticamente aceptable de éste. 4. El compuesto seleccionado de: •(R)-N-(l-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-2-(4-(trífluorometil)fenoxi)acetamida; •(R)-3,5-dicloro-N-(l-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)benzamida; •(R)-N-(l -(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)quinolina-2-carboxamida; •(lR,2R)-2-metil-N-((R)-l -(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-2-(4-(trifluorometil)fenil)ciclopropanocarboxamida; •(R)-4-ter-butil-N-(l-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)benzamida; •(R)-N-(l -(6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-2-(4-(trifluorometil)fenoxi)acetamida; •(R)-2-(p-toliloxi)-N-(l-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)acetamida; •(R)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-N-(l-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)benzamida; •(R)-N-(l-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-lH-indol-2-carboxamida; •(R)- 1 -metil-N-( 1 -(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)- 1 H-indol-2-carboxamida; •(R)-2-(2,4-diclorofenoxi)-N-(l-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)acetamida; •(R)-2-(4-bromofenoxi)-N-(l-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)acetamida; •(R)-3-(3-fluorofenil)-N-(l-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)propanamida; •(R)-3-metil-N-(l-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)benzofuran-2-carboxamida; 160 •(R)-5-ter-butil-2-metil-N-(l-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)furan-3-carboxami •(R)-N-(l-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-3-(trifluorometil)benzamida; R)-N-(l-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-4-(trifluorometil)benzamida; •(R)-5-fenil-N-(l -(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-2-(trifluorometil)furan-3-carboxamida; •(R)-3-fluoro-N-(l-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-5-(trifluorometil)benzamida; •(R)-3-fluoro-N-(l-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-4-(trifluorometil)benzamida; •(R)-4-fluoro-N-(l-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-3-(trifluorometil)benzamida; R)-2-metil-N-(l-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-6-(trifluorometil)-2H-indazol-3-carboxamida; •(R)-N-(l-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-5-(trifluorornetil)picolinamida; •(R)-N-(l -(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-lH-indol-3-carboxamida; •(R)- 1 -metil-N-( 1 -(5 -(2,2 ,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)- 1 H-indol-3 -carboxamida; •(R)-3-( 1 H-indol- 1 -il)-N-( 1 -(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)propanamida; R)-l -metil-N-(l 5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-5-(trifluorometil)-lH-indol-2-carboxamida; •(R)-N-( 1 -(5-(ciclopropilmetoxi)piridin-2-il)etil)-5-fluoro- 1 H-indol-2-carboxamida; •(R,E)-N-(l-(5-(ciclopropilmetoxi)piridin-2-il)etil)-3-(4-(trifluorometil)fenil)acrilamida ,(R,E)-N-(l -(5-(benciloxi)piridin-2-il)etil)-3-(4-(trifluorometil)fenil)acrilamida •(R)-N-(l-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-2-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-4 carboxamida; •(R)-3-(6-fluoro-lH-indol-l-il)-N-(l-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)propanarnida; •(R)-N-( 1 -(5-(ciclopropilmetoxi)piridin-2-il)etil)-3-(6-fluoro- 1 H-indol- 1 -il)propanamida; •(R)-N-(l -(5-(2-fluorobenciloxi)piridin-2-il)etil)-2-(4-(trifluorometil)fenoxi)acetamida; •(R)-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)-N-(l-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)picolinamida; •(R)-N-(l-(5-(piridin-2-ilmetoxi)piridin-2-il)etil)-2-(4-(trifluorometil)fenoxi)acetami •N-((R)-l-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)- 1,2,3, 4-tetrahidronaftaleno-2-carboxamida; •(R,E)-3-(lH-indol-3-il)-N-(l-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)acrilamida 161 ·( 1 R,2R)-N-((R)- 1 -(6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-2-(4- (trifluorometil)fenil)ciclopropanocarboxamida; •(R)-N-( 1 -(5 -(( 1 -metilciclopropil)metoxi)piridin-2-il)etil)-2-(4- (trifluorometil)fenoxi)acetamida; •trans-2-(7-fluoro-lH-indol-3-il)-N-((R)-l-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)ciclopropanocarboxamida; •(R)-3-cloro-4-metil-N-(l-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)benzamida; •(R)-4-ter-butil-N-(l-(6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)benzamida; •(R)-3-cloro-N-(l-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)benzamida; •(R)-N-(l-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)quinoxalina-2-carboxamida; •(R)-4-metoxi-N-(l-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)quinolina-2-carboxamida; •(R)-5-isobutil-N-(l-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)isoxazol-3-carboxamida; •(R)-3-(2-metiltiazol-4-il)-N-(l-(5-(2)2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)benzamida; •(R)-N-(l-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; •(R)-3-(benciloxi)-4-metoxi-N-(l-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)benzamida; •(R)-3-fenoxi-N-(l-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)benzamida; ·( 1 S * ,2S *)-2-(l H-indol-3-il)-N-((R)- 1 -(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)ciclopropanocarboxamida; ·( 1 R* ,2R*)-2-( 1 H-indol-3-il)-N-((R)- 1 -(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)ciclopropanocarboxamida; R)-5-cloro-l-metil-N-(l-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-lH-indol-3-carboxamida; •(R)-5-metoxi-l-metil-N-(l-(5-(2,2,2-triflw carboxamida; •(R)-l ,6-dimetil-N-(l-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil) H-indol-3-carboxamida; •(R)-6-fluoro- 1 -metil-N-( 1 -(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)- 1 H-indol-3-carboxamida; •(R)-5-metil-N-(l-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-lH-indol-3-carboxamida; •(R)-5-fluoro-N-(l-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-lH-indol-3-carboxamida; •(R)-5-cloro-N-(l-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-lH-indol-3-carboxamida; 162 •(R)-6-cloro-N-(l-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-lH-indol-3-carboxamida; •trans-2-(lH-indol-6-il)-N-((R)-l-(6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)ciclopropanocarboxamida; •(R)-l ,5-dimetil-N-(l-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-lH-indol-2-carboxamida; •(R)-5-fluoro-l-metil-N-(l-(5 2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-lH-indol-2-carboxamida; •(R)-5-cloro-l-metil-N-(l-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-lH-indol-2-carboxamida; •(R)-6-fluoro-l-metil-N-(l-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-lH-indol-2-carboxamida; •(R)-N-(l-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-4-(trifluorometoxi)benzamida; •(R)-5-fenil-N-(l-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)isoxazol-3-carboxamida; •(R)-5-bromo-N-(l-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-lH-indol-2-carboxamida; •(R)-6-cloro- 1 -metil-N-( 1 -(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)- 1 H-indol-2-carboxamida; •(R)-l-metil-N-(l-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-5-(trifluorometoxi)-l H-indol^ carboxamida; •(R)-N-(l-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-3-(trifluorometoxi)benzamida; •trans-2-(quinolin-7-il)-N-((R)-l-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)ciclopropanocarboxamida; •trans-2-(quinolin-7-il)-N-((R)-l-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirazin-2-il)etil)ciclopropanocarboxamida; •trans-2-(isoquinolin-3-il)-N-((R)-l -(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)ciclopropanocarboxamida; •trans-2-(quinolin-3-il)-N-((R)-l-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirazin-2-il)etil)ciclopropanocarboxamida; •trans-2-((4-clorofenoxi)metil)-N-((R)-l-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirazin-2-il)etil)ciclopropanocarboxamida; •trans-2-(2-fluoro-5-metoxifenil)-N-((R)-l-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)ciclopropanocarboxamida; 163 •trans-2-(( 1 H-indol- 1 -il)metil)-N-((R)- 1 -(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)ciclopropanocarboxamida; •(R)-6-fluoro- 1 -metil-N-( 1 -(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirazin-2-il)etil)- 1 H-indol-2-carboxamida; •trans-2-(2,5-difluorofenil)-N-((R)-l-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)ciclopropanocarboxamida; •trans-N-((R)-l-(5-(ciclopropilmetoxi)piridin-2-il)etil)-2-(2,5-difluorofenil)ciclopropanocarboxamida; •trans-2-(2,5-difluorofenil)-N-((R)-l-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirazin-2-il)etil)ciclopropanocarboxamida; •trans-N-((R)-l-(5-(ciclopropilmetoxi)piridin-2-il)etil)-2-(lH-indol-4-il)ciclopropanocarboxamida; •trans-2-(4-metoxi-3-metilfenil)-N-((R)-l-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)ciclopropanocarboxamida; ·( 1 R* ,2R*)-2-( 1 H-indol-6-il)-N-((R 1 -(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)ciclopropanocarboxamida; •trans-2-(quinolin-6-il)-N-((R)-l-(6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)ciclopropanocarboxamida; •trans-2-(5-fluoro-lH-indol-2-il)-N-((R)-l-(6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)ciclopropanocarboxamida; •trans-2-(quinolin-3-il)-N-((R)-l-(6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)ciclopropanocarboxamida; •trans-2-(lH-indol-4-il)-N-((R)-l -(6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)ciclopropanocarboxamida; • (l S*,2S*)-2-(8-cloroquinolin-2-il)-N-((R)-l-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirazin-^ il)etil)ciclopropanocarboxamida; •(R)-5-metoxi-N-(l-(6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-lH-indol-2-carboxamida; •(R)-N-(l -(6-(2,2,2-trifluoroeloxi)piridin-3-il)etil)-4-(trifluorometoxi)benzamida; •(R)-3-fenoxi-N-(l-(6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)benzamida; •(R)-6-metoxi-N-(l-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)quinolina-2-carboxamida; 164 •(l S*,2S*)-2-(lH-indol-2-il)-N-((R)-l-(6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)ciclopropanocarboxamida; ·( 1 R* ,2R*)-2-( 1 H-indol-2-il)-N-((R)- 1 -(6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)ciclopropanocarboxamida; •(l S*,2S*)-2-(lH-indol-2-il)-N-((R)-l-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirazin-2-il)etil)ciclopropanocarboxamida; •trans-2-(l-metil-lH-mdazol-6-il)-N-((R)-l-(6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)ciclopropanocarboxamida; •(lR*,2R*)-2-(4-(benciloxi)fenil)-N-((R)-l-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)ciclopropanocarboxamida; •(R,E)-3-(quinolin-2-il)-N-(l-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)acrilamida; l S*,2S*)-N-((R)-l-(5 2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-2-(2,4,6-trifluorofenil)ciclopropanocarboxamida; l S 2S*)-2-(3,5-difluorofenil)-N-((R)-l-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piGidin-2-il)etil)ciclopropanocarboxamida; •(lS*,2S*)-2-(3-metoxifenil)-N-((R)-l-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)ciclopropanocarboxamida; •(lS*,2S*)-2-(4-metoxifenil)-N-((R)-l-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)ciclopropanocarboxamida; •(lR*,2R*)-2-(2-cloro-4-fluorofenil)-N-((R)-l-(5-(ciclopropilmetoxi)piridin-2-il)etil)ciclopropanocarboxamida; ·( 1 R*,2R*)-N-((R)- 1 -(5-(ciclopropilmetoxi)piridin-2-il)etil)-2-(2-fluoro-4-metoxifenil)ciclopropanocarboxamida; ·( 1 S* ,2S *)-N-((R)- 1 -(5 -(ciclopropilmetoxi)piridin-2-il)etil)-2-(2,4,6-trifluorofenil)ciclopropanocarboxamida; •(lS*,2S*)-N-((R)-l-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirazin-2-il)etil)-2-(2,4,6-trifluorofenil)ciclopropanocarboxamida; •(lR*,2R*)-N-((R)-l-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirazin-2-il)etil)-2-(2,4,6-trifluorofenil)ciclopropanocarboxamida; 165 •(l S*,2S*)-2-(lH-indol-4-il)-N-((R)-l-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirazin-2-il)etil)ciclopropanocarboxamida; •(lR*,2R*)-2-fenil-N-((R)-l-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)ciclopropanocarboxamida; ·( 1 S * ,2S *)-2-fenil-N-((R)- 1 -(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirazin-2-il)etil)ciclopropanocarboxamida; ·( 1 R* ,2R*)-2-fenil-N-((R)- 1 -(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirazin-2-il)etil)ciclopropanocarboxamida; l S 2S*)-2-fenil-N-((R)-l-(6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piGidin-3-il)etil)ciclopropanocarboxamida; ·( 1 R* ,2R* )-2-fenil-N-((R)- 1 -(6-(2 ,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3 -il)etil)ciclopropanocarboxamida; ·( 1 S * ,2S *)-2-( 1 H-benzo [d]imidazol-2-il)-N-((R)- 1 -(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirazin-2-il)etil)ciclopropanocarboxamida; lS 2S*)-2-(lH-benzo[d]imidazol-2-il)-N-((R)-l-(6-(2,2,2-trifluoroetoxi)^ il)etil)ciclopropanocarboxamida; ^2R^-2-(lH-benzo[d]imidazol-2-il)-N-^ il)etil)ciclopropanocarboxamida; •(l S*,2S*)-2-(fenoximetil)-N-((R)-l-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)ciclopropanocarboxamida; ·( 1 S * ,2S *)-2-((3-fluorofenoxi)metil)-N-((R)- 1 -(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)ciclopropanocarboxamida; l S 2S*)-2-((3-cianofenoxi)metil)-N-((R)-l-(5-(2,2J2-trifluoroetoxi)p^ il)etil)ciclopropanocarboxamida; l S 2S*)-2-((4-fluorofenoxi)metil)-N-((R)-l-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)ciclopropanocarboxamida; ·( 1 S* ,2S *)-2-((4-cianofenoxi)metil)-N-((R)- 1 -(5 -(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)ciclopropanocarboxamida; •(lR*,2R*)-2-(fenoximetil)-N-((R)-l-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)ciclopropanocarboxamida; 166 ·( 1 R* ,2R*)-2-((3 -fluorofenoxi)metil)-N-((R)- 1 -(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)ciclopropanocarboxamida; •(lR*,2R*)-2-((3-cianofenoxi)metil)-N-((R)-l-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)ciclopropanocarboxamida; •(lR*,2R*)-2-((4-fluorofenoxi)metil)-N-((R)-l-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)ciclopropanocarboxamida; •(lR*,2R*)-2-((4-cianofenoxi)metil)-N-((R)-l-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)ciclopropanocarboxamida; •(lS*,2S*)-2-(4-((3-metiloxetan-3-il)metoxi)fenil)-N-((R)-l-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)ciclopropanocarboxamida; l S*,2S*)-N (R)-l-(5-(ciclopropilmetoxi)piridin-2-il)etil)-2-(lH-indol-7-il)ciclopropanocarboxamida; ·( 1 S* ,2S *)-2-(fenoximetil)-N-((R)- 1 -(6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3 -il)etil)ciclopropanocarboxamida; •(lR*,2R*)-2-(quinolin-2-il)-N-((R)-l-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)ciclopropanocarboxamida; •4-(benciloxi)-3-metoxi-N-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)benzamida; •2-(4-(trifluorometil)fenoxi)-N-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)acetamida; •(R)-N-(l-(6-metil-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-2-(4-(trifluorometil)fenoxi)acetamida; •(R)-5-fluoro-N-(l-(6-metil-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-lH-indol-2-carboxamida; •(S)-4-isopropil-N-(l-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)benzamida; •(S)-2-(4-clorofenoxi)-N-(l-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)acetamida; •(S)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-N-(l-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)benzamida; •(l S*,2S*)-2-(4-(benciloxi)fenil)-N-((S)-l-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)ciclopropanocarboxamida; ·( 1 R* ,2R*)-2-(4-(benciloxi)fenil)-N-((S)- 1 -(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)ciclopropanocarboxamida; 167 •(lS*,2S*)-2-(2-fluoro-4-metoxifenil)-N-((S)-l -(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)ciclopropanocarboxamida; •(lR*,2R*)-2-(2-fluoro-4-metoxifenil)-N-((S)-l-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)ciclopropanocarboxamida; ^l S*,2S*)-2-(2-cloro-4-fluorofenil)-N-((S)-l-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)ciclopropanocarboxamida; •(lR*,2R*)-2-(2-cloro-4-fluorofenil)-N-((S)-l-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)ciclopropanocarboxamida; •(l S*,2S*)-2-fenil-N-((S)-l-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)ciclopropanocarboxamida; ·( 1 R* ,2R*)-2-fenil-N-((S> 1 -(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)ciclopropanocarboxamida; •((R)-l-oxo-l-(((R)-l-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)amino)-3-(2-(trifluorometoxi)fenil)propan-2-il)carbamato de ter-butilo; •((R)-l-oxo-l-(((R)-l-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)amino)-3-(2-(trifluorometil)fenil)propan-2-il)carbamato de ter-butilo; •(R)-N-(l -(5-metoxipiridin-2-il)etil)-3-fenoxibenzamida; •(R)-2-hidroxi-4-fenil-N-((R)-l-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)butanamida; •((S)-l-(4-clorofenil)-3-oxo-3-(((R)-l-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)amino)propil)carbamato de ter-butilo; •((R)-l-(4-clorofenil)-3-oxo-3-(((R)-l-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)amino)propil)carbamato de ter-butilo; •((R)-3-(4-clorofenil)-l -oxo-l-(((R)-l-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)amino)propan-2-il)carbamato de ter-butilo; •((S)-3-(2-clorofenil)- 1 -oxo- 1 -(((R)- 1 -(5 -(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)amino)propan-2-il)carbamato de ter-butilo; •((S)-3-(2-fluorofenil)- 1 -oxo- 1 -(((R)-l -(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)amino)propan-2-il)carbamato de ter-butilo; •(R)-2-(2-clorofenoxi)-N-(l-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)acetamida; •(R)-2-(3-clorofenoxi)-N-(l-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)acetamida; 168 (R)-2-(2-clorofenoxi)-2-metil-N-(l-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)propanamida; (R)-2-(2,3-diclorofenoxi)-N-(l-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)acetamida; (R)-2-(o-toliloxi)-N-(l-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)acetamida; (R)-2-(m-toliloxi)-N-(l-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)acetamida; R)-2-(2,4-dimetilfenoxi)-N-(l-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)acetamida; R)-2-(2-cloro-6-metilfenoxi)-N-(l-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirídin-2-il)etil)acetamida; '(R)-2-(4-(ter-butil)fenoxi)-N-(l-(5-metoxipiridin-2-il)etil)acetamida; •(R)-2-amino-N-((R)-l-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-3-(2-trifluorometil)fenil)propanamida; >((R)- 1 -oxo- 1 -(((R)- 1 -(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)amino)-3-(2-trifluorometil)fenil)propan-2-il)carbamato de isobutilo; '((R)- 1 -oxo- 1 -(((R)- 1 -(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)amino)-3-(2-¾rifluorometil)fenil)propan-2-il)carbamato de etilo; 'N-((5-(2,2,2-tnfluoroetoxi)piridin-2-il)metil)-3-(trifluorometoxi)benzamida; -(2,2J2-trifluoroetoxi)-N-((5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)metil)benzamida; ,6-fluoro-l-metil-N-((5-(2!2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)metil)-lH-indol-2-carboxamida; '3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-N-((5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)metil)benzamida; '(R)-N-(l-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-2-(3-(trifluorometil)fenoxi)acetamida; '(R)-N-(l-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-2-(2-(trifluorometoxi)fenoxi)acetamida; '(R)-N-(l-(5-metoxipiridin-2-il)etil)-2-(3-(trifluorometil)fenoxi)acetamida; '(R)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-N-(l-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)benzamida; '(R)-N-(l-(5-metoxipiridin-2-il)etil)-2-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-4-carboxamida; >(R)-N-( 1 -(5-metoxipiridin-2-il)etil)- 1 -metil-5-(trifluorometoxi)- 1 H-indol-2-carboxamida; •(R)-2-(4-clorofenoxi)-N-(l-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirazin-2-il)etil)acetamida; •(R)-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)-N-(l-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirazin-2-il)etil)picolinamida; '(R)-N-(l-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirazin-2-il)etil)-3-(trifluorometoxi)benzamida; '(R)-4-fluoro-3-fenoxi-N-(l-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)benzamida; ^-(ter-buti -N-ííó-metoxipiridin-S-i meti^benzamida; •N-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-2-(4-(trifluorometil)fenoxi)acetamida; •4-(ter-butil)-N-((5-metoxipiridin-2-il)metil)benzamida; 169 •(S)-4-(ter-butil)-N-(l-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)benzamida; •(S)-N-(l-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-3-(trifluorometoxi)benzamida; •(S)-N-(l -(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-4-(trifluorometoxi)benzamida; •(S)-3-(2,2;2-trifluoroetoxi)-N-(l-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)benzamida; •(R)-N-(l-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirazin-2-il)etil)-4-(trifluorometoxi)benzamida; •(R)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-N-(l-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirazin-2-il)etil)benzamida; •(R)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-N-(l-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirazin-2-il)etil)benzamida; •4-(ter-butil)-N-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)metil)benzamida; •3-(trifluorometoxi)-N-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)metil)benzamida; •4-(trifluorometoxi)-N-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)metil)benzamida; •4-(2,2;2-trifluoroetoxi)-N-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)metil)benzamida; •3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-N-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)metil)benzamida; •4-(ter-butil)-N-((6-(piperidin-l-il)piridin-3-il)metil)benzamida; •N-((6-(piperidin-l-il)piridin-3-il)metil)-3-(trifluorometoxi)benzamida; •N-((6-(piperidin-l-il)piridin-3-il)metil)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzamida; •4-(ter-butil)-N-((6-(pirrolidin-l-il)piridin-3-il)metil)benzamida; •N-((6-( iirolidin-l-il)piridin-3-il)metil)-3-(trifluorometoxi)benzamida; •N-((6-(pirrolidin- 1 -il)piridin-3 -il)metil)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzamida; •4-(ter-butil)-N-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)benzamida; •3-(trifluorometoxi)-N-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)benzamida; •4-(ter-butil)-N-((6-(pirrolidin-l-il)piridin-2-il)metil)benzamida; •N-((6-(pirrolidin- 1 -il)piridin-2-il)metil)-3 -(trifluorometoxi)benzamida; •N-((6-(pirrolidin-l-il)piridin-2-il)metil)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzamida; •(R)-4-cloro-2-metoxi-N-(l-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)benzamida; •(R)-4-(2-cianopropan-2-il)-N-(l-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)benzamida; •(R)-3-cloro-4-metoxi-N-(l-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)benzamida; •(R)-6-metoxi- 1 -metil-N-( 1 -(5 -(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)- 1 H-indol-2-carboxamida; •(R)-N-(l-(6-metil-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-3-(trifluorometoxi)benzamida; 170 •(R)-N-(l-(6-metil-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzamida; •(S)-2-(3-clorofenoxi)-N-(l-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)acetamida; •2-(3-clorofenoxi)-N-((5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)metil)acetamida; •(R)-2-(3 -clorofenoxi)-N-( 1 -(5 -(2,2,2-trifluoroetoxi)pirazin-2-il)etil)acetamida; •(R)-4-etil-N-(l-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)benzamida; •(R)-3-fluoro-4-metil-N-(l-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)benzamida; •(R)-5-cloro-2-metoxi-N-(l -(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)benzamida; •(R)-N-(l-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirazin-2-il)etil)quinoxalina-2-carboxamida; •(R)-N-(l-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirazin-2-il)etil)-5-(trifluorometil)picolinamida; •(R)-6-fenoxi-N-(l-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)nicotinamida; • (lR*,2R*)-2-(quinolin-2-il)-N-((R)-l-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirazin-2-il)etil)ciclopropanocarboxamida; •(l S*,2S*)-2-m-tolil-N-((R)-l-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)ciclopropanocarboxamida; •(l S*,2S*)-2-m-tolil-N-((R)-l-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirazin-2-il)etil)ciclopropanocarboxamida; ·( 1 R* ,2R*)-2-( 1 H-indol-7-il)-N-((R)- 1 -(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)ciclopropanocarboxamida; •(1 R* ,2R*)-2-(l H-indol-4-il)-N-((R)- 1 -(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)ciclopropanocarboxamida; ·( 1 R* ,2R*)-2-(5-fluoro- 1 H-benzo[d] imidazol-2-il)-N-((R)- 1 -(6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)ciclopropanocarboxamida; •(R)-N-(l-(5-metoxipiridin-2-il)etil)-5-fenilisoxazol-3-carboxamida; •(R)-N-(l-(5-metoxipiridin-2-il)etil)-5-metil-2-fenil-2H-l ,2,3-triazol-4-carboxamida; •(R)-N-( 1 -(5-metoxipiridin-2-il)etil)-5-(trifluorometoxi)- 1 H-indol-2-carboxamida; •(R)-6-(ter-butil)-N-(l-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirazin-2-il)etil)nicotinamida; •(R)-N-(l -(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirazin-2-il)etil)-2-(4-(trifluorometil)fenoxi)acetamida; •(R)-3-(4-fluorofenoxi)-N-(l-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)benzamida; y •(R)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-N-(l-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)nicotinamida; 171 y sales de los mismos. 5. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, y un portador farmacéuticamente aceptable. 6. Una composición farmacéutica de conformidad la reivindicación 5, la cual además comprende otro agente farmacológicamente activo. 7. Un método para el tratamiento de una condición o desorden en el cual están involucrados canales de calcio tipo T o canales de sodio abiertos por voltaje, en un sujeto mamífero, incluyendo un ser humano, el cual comprende la administración a un mamífero que requiere dicho tratamiento de una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4. 8. El método de conformidad con la reivindicación 7, en donde dicha condición o desorden se selecciona del grupo que consiste en epilepsia; dolor; dolor neuropático; dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor inflamatorio, dolor visceral, dolor nociceptivo, desorden del movimiento; enfermedad de Parkinson; temblor esencial; desorden cognitivo; cognición disminuida; retención disminuida de la memoria; sicosis; esquizofrenia; desorden del sueño; insomnio; calidad reducida del sueño; aumento del tiempo en el que surge el sueño; disminución del sueño REM; disminución del sueño de baja frecuencia; fragmentación aumentada de los patrones de sueño; mantenimiento disminuido del sueño; despertares aumentados después del surgimiento del sueño; tiempo total disminuido del sueño; bochornos; fibromialgia; desorden del humor; desorden de ansiedad; abstinencia de sustancias; cáncer; esclerosis múltiple, desorden neurodegenerativo, síndrome de colon irritable, osteoartritis, artritis reumatoide, desórdenes neuropatológicos, desórdenes funcionales del intestino, enfermedades de intestino inflamatorio, dolor asociado con dismenorrea, dolor pélvico, cistitis, pancreatitis, migraña, 172 dolores de cabeza por tensión y cefalea en brotes, neuropatía diabética, dolor neuropático periférico, ciática, enfermedad de Crohn con fibromialgia, epilepsia o condiciones epilépticas, depresión bipolar, taquicarritmias, desorden del humor, desorden bipolar, desórdenes siquiátricos tales como ansiedad y depresión, miotonia, arritmia, desórdenes del movimiento, desórdenes neuroendócrinos, ataxia, incontinencia, dolor visceral, neuralgia trigeminal, neuralgia herpética, neuralgia general, neuralgia postherpética, dolor radicular, ciática, dolor de espalda, dolor de cabeza o cuello, dolor severo o intratable, dolor súbito, dolor postquirúrgico, ataque cerebral, dolor por cáncer, crisis epiléptica y causalgia; y combinaciones de éstas. 9. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, para usarse en el tratamiento de una condición o desorden en el cual están involucrados canales de calcio tipo T o canales de sodio abiertos por voltaje. 10. El uso de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una condición o desorden en el cual están involucrados canales de calcio tipo T o canales de sodio abiertos por voltaje. 11. El uso de conformidad con la reivindicación 10, en donde la condición o desorden se selecciona del grupo que consiste en epilepsia; dolor; dolor neuropático; dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor inflamatorio, dolor visceral, dolor nociceptivo, desorden del movimiento; enfermedad de Parkinson; temblor esencial; desorden cognitivo; cognición disminuida; retención disminuida de la memoria; sicosis; esquizofrenia; desorden del sueño; insomnio; calidad reducida del sueño; aumento del tiempo en el que surge el sueño; disminución del sueño REM; disminución del sueño de baja frecuencia; fragmentación aumentada de los patrones de sueño; mantenimiento disminuido del sueño; despertares aumentados después del surgimiento del sueño; tiempo total disminuido del sueño; bochornos; fibromialgia; desorden del humor; desorden de 173 ansiedad; abstinencia de sustancias; cáncer; esclerosis múltiple, desorden neurodegenerativo, síndrome de colon irritable, osteoartritis, artritis reumatoide, desórdenes neuropatológicos, desórdenes funcionales del intestino, enfermedades de intestino inflamatorio, dolor asociado con dismenorrea, dolor pélvico, cistitis, pancreatitis, migraña, dolores de cabeza por tensión y cefalea en brotes, neuropatía diabética, dolor neuropático periférico, ciática, enfermedad de Crohn con fibromialgia, epilepsia o condiciones epilépticas, depresión bipolar, taquicarritmias, desorden del humor, desorden bipolar, desórdenes siquiátricos tales como ansiedad y depresión, miotonia, arritmia, desórdenes del movimiento, desórdenes neuroendócrinos, ataxia, incontinencia, dolor visceral, neuralgia trigeminal, neuralgia herpética, neuralgia general, neuralgia postherpética, dolor radicular, ciática, dolor de espalda, dolor de cabeza o cuello, dolor severo o intratable, dolor súbito, dolor postquirúrgico, ataque cerebral, dolor por cáncer, crisis epiléptica y causalgia; y combinaciones de éstas. 12. El uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, de acuerdo con la reivindicación 1 , para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una condición o desorden en el cual están involucrados canales de calcio tipo T o canales de sodio abiertos por voltaje, como se describe en la fórmula (I) en la reivindicación 1, en donde cuando Y es un átomo de nitrógeno, y al mismo tiempo (i) q es 1 y r es 0 o (ii) q es 0 y r es 1 , entonces X puede ser un enlace químico; o como se describe en la fórmula (I) en la reivindicación 1 , en donde cuando Y es un átomo de carbono, Z es un átomo de nitrógeno, W es un átomo de nitrógeno, y al mismo tiempo (i) q es 1 y r es 0 o (ii) q es 0 y r es 1 , entonces X puede ser un enlace químico; siendo la definición de los otros descriptores la misma que en la reivindicación 1.
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