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MX2011006647A - Compuestos heterociclicos antivirales. - Google Patents

Compuestos heterociclicos antivirales.

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Publication number
MX2011006647A
MX2011006647A MX2011006647A MX2011006647A MX2011006647A MX 2011006647 A MX2011006647 A MX 2011006647A MX 2011006647 A MX2011006647 A MX 2011006647A MX 2011006647 A MX2011006647 A MX 2011006647A MX 2011006647 A MX2011006647 A MX 2011006647A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
phenyl
dihydro
alkyl
oxo
compound
Prior art date
Application number
MX2011006647A
Other languages
English (en)
Inventor
Francisco Xavier Talamas
Ryan Craig Schoenfeld
Jim Li
Sandra Steiner
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of MX2011006647A publication Critical patent/MX2011006647A/es

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Abstract

Los compuestos de la fórmula 1, en la que A, R', R2, R3, R4a, R4b, R4c, R5, R6, R7a, R7b, Ar', Rc, Rd, Re, Rf, X, n y p tienen los significados aquí definidos, son inhibidores de la polimerasa NS5b del virus de la hepatitis C. Se describen también composiciones y métodos para tratar una infección del XCV y para inhibir la replicación del HCV.( ver formula (I)).

Description

COMPUESTOS HETEROCICLICOS ANTIVIRALES Descripción de la invención La presente invención se refiere a compuestos no nucleósidos de la fórmula I y ciertos derivados de los mismos, que son inhibidores de la polimerasa viral de ARN dependiente de ARN. Estos compuestos son útiles para el tratamiento de las infecciones virales de ARN dependientes de ARN. Son especialmente útiles como inhibidores de la polimerasa NS5B del virus de la hepatitis C (HCV por sus siglas en inglés) , como inhibidores de la replicación del HCV y para el tratamiento de la infección de la hepatitis C.
El virus de la hepatitis C es la principal causa de enfermedades hepáticas crónicas en todo el mundo (Boyer, N. y col., J. Hepatol. 32, 98-112, 2000). Los pacientes infectados de HCV corren el riesgo de desarrollar cirrosis hepática y sufrir el consiguiente carcinoma hepatocelular, por ello el HCV es la principal indicación para el trasplante de hígado.
Se ha clasificado el HCV como miembro del grupo de los virus llamados Flaviviridae, que incluye los géneros de los flavivirus, pestivirus y hapaceivirus, que incluye el virus de la hepatitis C (Rice, C.M., Flaviviridae: The viruses and their replication; en: Fields Virology, coordinadores: B.N. Fields, D.M. Knipe y P.M. Howley, Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, Pa., capítulo 30, 931-959, 1996). El HCV es un virus con envoltura que contiene un genoma de Ref. : 220393 ARN de hebra simple de sentido positivo de aproximadamente 9.4 kb. El genoma vírico contiene una región 5' no traducida (UTR) , un marco largo de lectura abierto, que codifica al producto previo de síntesis de la poliproteína, de aproximadamente 3011 aminoácidos y una región 3' UTR corta.
Con el análisis genético del HCV se han identificado seis genotipos principales que difieren en más del 30% de la secuencia del ADN. Se han diferenciado más de 30 subtipos. En EE.UU., aproximadamente el 70% de los individuos infectados tienen la infección de tipo la y Ib. El tipo Ib es el subtipo predominante en Asia (X. Forns y J. Bukh, Clinics in Liver Disease 3, 693-716, 1999; J. Bukh y col., Semin. Liv. Dis. 15 , 41-63, 1995) . Lamentablemente, las infecciones de tipo l son más resistentes a la terapia que los genotipos del tipo 2 ó 3 (N.N. Zein, Clin. Microbiol . Rev. 13, 223-235, 2000) .
Las proteínas estructurales víricas incluyen una proteína de núcleo de nucleocápside (C) y dos glucoproteínas de envoltura, la El y la E2. El HCV codifica también a dos proteasas, una metaloproteinasa dependiente de cinc codificada por la región NS2-NS3 y una serina-proteasa codificada por la región NS3. Estas proteasas son necesarias para la rotura de las regiones específicas de la poliproteína previa de síntesis de los péptidos maduros. La mitad carboxilo de la proteína 5 no estructural, la NS5B, contiene la polimerasa de ARN dependiente de ARN. La función de las demás proteínas no estructurales, la NS4A y la NS4B y la NS5A (la mitad amino- terminal de la proteína no estructural 5) , continúa siendo desconocida. Se cree que la mayoría de las proteínas no estructurales codificadas por el genoma de ARN del HCV intervienen en la replicación del ARN.
Actualmente se dispone de un número limitado de terapias aprobadas para el tratamiento de la infección del HCV. Se han revisado las estrategias terapéuticas nuevas y ya conocidas para tratar el HCV y para la inhibición de polimerasa NS5B del HCV: R.G. Gish, Sem. Liver.' Dis. 19, 5. 1999; Di Besceglie, A.M. y Bacon, B.R., Scientific American, octubre de 1999, 80-85; G. Lake-Bakaar, Current and Future Therapy for Chronic Hepatitis C Virus Liver Disease, Curr . Drug Targ. Infect Dis. 3(3) , 247-253, 2003; P. Hoffmann y col., Recent patents on experimental therapy for hepatitis C virus infection (1999-2002), Exp. Opin. Ther. Patents 13(11), 1707-1723, 2003; M.P. Walker y col., Promising Candidates for the treatment of chronic hepatitis C, Exp. Opin. investing. Drugs 12 (8) : 1269-1280, 2003; S.-L. Tan y col., Hepatitis C Therapeutics : Current Status and Emerging Strategies, Nature Rev. Drug Discov. 1, 867-881, 2002; J.Z. Wu y Z. Hong, Targeting NS5B ARN-Dependent ARN Polymerase for Anti-HCV Chemotherapy, Curr. Drug Targ. - Infect. Dis. 3(3), 207-219, 2003.
La ribavirina (amida del ácido 1- ( (2R, 3R, 4S, 5R) -3, 4- dihidroxi - 5 -hidroximetil- tetrahidro- furan- 2 - il ) - 1H-[1, 2 , 4] triazol-3 -carboxílico; Virazole®) es un análogo de nucleósido sintético antivírico de amplio espectro, que no induce al interferón. La ribavirina tiene actividad "in vitro" contra diversos virus de ADN y ARN incluidos los Flaviviridae (Gary L. Davis, Gastroenterology 118 , S104-S114, 2000) . Aunque en la monoterapia, la ribavirina reduce los niveles normales de aminotransferasa en suero en el 40% de los pacientes, pero no reduce los niveles de HCV-ARN en suero. La ribavirina presenta además una toxicidad significativa y se sabe que induce la anemia. La viramidina es un profármaco que, por acción de la adenosina-desaminasa, se convierte en la ribavirina en los hepatocitos (ver J.Z. Wu, Antivir. Chem . Chemother. 17(1), 33-9, 2006).
Durante casi una década se ha recurrido a los interferones (IFN) para el tratamiento de la hepatitis crónica. Los IFN son glucoproteínas producidas por las células inmunes en respuesta a una infección vírica. Se han reconocido dos tipos diferentes de interferones: el tipo 1 influye a varios interferones alfa y un interferón ß; el tipo 2 incluye al interferón ?. Los interferones del tipo 1 se producen principalmente en células infectadas y protegen las células vecinas de la infección "de novo" . Los IFN inhiben la replicacion vírica de muchos virus, incluido el HCV y, si se emplea como tratamiento único de la infección de la hepatitis C, el IFN suprime el HCV-ARN del suero hasta niveles indetectables . Además, el IFN normaliza los niveles de aminotransferasa en suero. Lamentablemente, los efectos del IFN son provisionales. Cuando se interrumpe la terapia se observa un índice de recaída del 70% y únicamente un 10-15% presenta una respuesta virológica persistente, con niveles normales de alanina-transferasa en suero (Davis, Luke-Bakaar, lugar citado) .
Una limitación de la primera terapia de IFN era la rápida desaparición de la proteína de la sangre. La derivatización química del IFN con polietilenglicol (PEG) ha dado lugar a proteínas de propiedades farmacocinéticas sustancialmente mejoradas. El PEGASYS® es un conjugado de interferón a-2a y con un PEG mono-metoxi ramificado de 40 kD y el PEG-INTRON® es un conjugado de interferón a-2b con un PEG mono-metoxi de 12 kD (B.A. Luxon y col., Clin. Therap. 24(9), 1363-1383, 2002; A. Kozlowski y J.M. Harris, J. Control. Reléase 72, 217-224, 2001).
La terapia de combinación del HCV basada en la ribavirina y el interferón a es la terapia óptima actual. Combinando la ribavirina con el PEG- IFN (ver más abajo) se obtiene una respuesta vírica persistente en un 54-56% de los pacientes. El SVR se aproxima al 80% para los tipos 2 y 3 del HCV (Walker, lugar citado) . Lamentablemente, la terapia de combinación produce también efectos secundarios, que plantean retos clínicos. La depresión, los síntomas de tipo gripal y las reacciones cutáneas se han asociado con la administración subcutánea del IFN-a y la anemia hemolítica se ha asociado con el tratamiento sostenido con ribavirina.
Ahora se ha identificado un gran número de dianas moleculares potenciales para el desarrollo de fármacos que como terapias anti-HCV que incluyen, pero no se limitan a: la autoproteasa NS2-NS3, la proteasa NS3, la helicasa NS3 y la polimerasa NS5B. La polimerasa de ARN dependiente de ARN es absolutamente esencial para la replicación del genoma de ARN de hebra simple y sentido positivo. Esta enzima ha despertado un interés significativo entre los químicos médicos.
Los compuestos de la presente invención y sus formas isómeras y sus sales farmacéuticamente aceptables son también útiles para el tratamiento y la prevención de infecciones virales, en especial de la infección de la hepatitis C, y de enfermedades de hospedantes vivos, cuando se emplean en combinación entre sí y con otros agentes biológicamente activos, incluido, pero sin limitarse a él, el grupo formado por el interferón, un interferón pegilado, la ribavirina, los inhibidores de proteasa, los inhibidores de polimerasa, los compuestos pequeños que interfieren en el ARN, los compuestos antisentido, los análogos de nucleótidos, los análogos de nucleósidos, las inmunoglobulinas , los inmunomoduladores , los protectores hepáticos, los agentes antiinflamatorios, los antibióticos, los compuestos antivirales y antiinfecciosos. Tal terapia de combinación puede consistir además en aportar un compuesto de la invención, ya sea de modo concomitante, ya sea de modo sucesivo, con otros agentes o potenciadores medicinales, por ejemplo la ribavirina y compuestos afines, la amantadina y compuestos afines, los diversos interferones , por ejemplo el interferón alfa, interferón beta, interferón gamma y similares, así como las formas alteARNtivas de interferones como son los interferones pegilados .
La terapia de combinación de ribavirina con interferón es el estándar actual de tratamiento para la terapia del HCV. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en forma de terapia de combinación adicional con interferón y ribavirina. La viramidina es un profármaco de la ribavirina que se ha introducido recientemente, que puede ser también útil y valioso.
Otros interferones que se hallan actualmente en desarrollo incluyen al albinterferón o¡-2b (Albuferón) , IFN-omega con DUROS, LOCTERON™ y el interferón a-2b XL. Dado que estos y otros interferones ya se han lanzado al mercado, su utilización en la terapia de combinación con compuestos de la presente invención puede anticiparse.
Los inhibidores de la polimerasa del HCV son otra diana del descubrimiento farmacológicos y los compuestos en desarrollo incluyen al R-1626, R-7128, IDX184/IDX102 , PF- 868554 (Pfizer), VCH-759 (ViroChem) , GS-9190 (Gilead) , A-837093 y A-848837 (Abbot) , MK-3281 (Merck) , GSK949614 y GSK625433 (Glaxo) , AA598 (Anadys) , VBY 708 (ViroBay) .
Los inhibidores de proteasa NS3 del HCV se han identificado también como potencialmente útiles para el tratamiento del HCV. Los inhibidores de proteasa que se hallan en fase de ensayos clínicos incluyen al VX-950 (Telaprevir, Vértex) , SCH503034 (Broceprevir, Schering) , TMC435350 (Tibotec/Medivir) y ITMN-191 (Intermune) . Otros inhibidores de proteasa que se hallan en las fases iniciales del desarrollo incluyen al MK7009 (Merck) , BMS-790052 (Bristol Myers Squibb) , VBY-376 (Virobay) , IDXSCA/IDXSCB (Idenix), BI12202 (Boehringer) , VX-500 (Vértex), PHX1766 (Phenomix) .
Otras dianas de la terapia anti-HCV que se hallan en investigación incluyen los inhibidores de la ciclofilina que inhiben la fijación del ARN sobre el NS5b, nitazoxanida, Celgosivir (Migenix) , un inhibidor de la -glucosidasa-1 , los inhibidores de caspasa, los agonistas de receptores de tipo Toll y los inmunoestimulantes como la zadaxina (SciClone) .
Actualmente no hay tratamiento preventivo contra el virus de la hepatitis C (HCV) y las terapias actualmente existentes, que van dirigidas solamente contra el HCV, son limitadas. Es esencial el diseño y el desarrollo de nuevos compuestos farmacéuticos.
La presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I, o una sal f rmacéuticamente aceptable del mismo, en la que : A es un radical heteroarilo elegido entre el grupo formado por 3 -oxo-3 , 4 -dihidro-pirazin-2-ilo, 3-oxo-2,3-dihidro-piridazin-4 -ilo, 6-oxo-l, 6-dihidro-pirimidin-5-ilo, 6-oxo-l, 6 -dihidro- [1,2,4] triazin-5-ilo, 2 , 4-dioxo-l , 2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-ilo y , 6-dioxo-l, 4 , 5 , 6- tetrahidro-pirimidin-5-ilo, el heteroarilo está opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo Ci-3, di (alquil Ci-3) -amino o alcoxi Ci-e, R1 es hidrógeno, hidroxi, hidroxialquilo C1-3, COX o ciano, R2 es (a) - (c) naftilo sustituido opcionalmente de una a tres veces por radicáis elegidos con independencia entre el grupo formado por alcoxi C1-s, alquilo Ci-6, hidroxialquilo 0?_e, halógeno, (CH2)nNRcRd, ciano, (alcoxi Ci-6) -carbonilo y carboxilo, (d) -NR5COAr1 o (e) CONR5Ar\ R3 solo es hidrógeno, alquilo C1-s, haloalquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, haloalcoxi Ci-6 o halógeno o R3 y R4a juntos son CH2-0 y junto con los átomos a los que están unidos forman un 2,3-dihidrobenzofurano , R4a, R4b y R4c (i) tomados por separado se eligen con independencia entre alquilo Ci-3, alcoxi Ci-2, fluoralquilo Ci. 2/ hidroxi y halógeno, o (ii) si se toman juntos, R4a y R4b juntos son metileno-C2-4 y R4c es alquilo. C1-3, alcoxi Ci-2, fluoralquilo Ci-2 o halógeno, o (iii) R8 o R3 y R4a juntos son CH2-0 y junto con los átomos a los que están unidos forman un 2 , 3 -dihidro-benzofurano y R4b y Rc son alquilo Ci-3, o (iv) R4a y R4b juntos son etileno y R4c es hidrógeno, o (v) Ra, Rb y R4c junto con el átomo de carbono al que están unidos son fluoralquilo Ci-6, R8 es hidrógeno, flúor o R8 y R4a juntos son CH2-0 y junto con los átomos a los que están unidos forman un 2,3-dihidrobenzofurano , R5 es hidrógeno o alquilo Ci-6, R6 es independientemente en cada ocurrencia hidrógeno, alquilo Ci-6, carboxi, (alcoxi Ci-6) -carbonilo o hidroxialquilo R7a y R7b son con independencia hidrógeno o alquilo C1-6, Ar1 es fenilo o piridinilo opcionalmente sustituidos con independencia de una a tres veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por hidroxi, alcoxi C1-e, alquilo Ci-6, hidroxialquilo C1-6, halógeno, (CH2)nNRcRd, ciano, (alcoxi Ci_ 6) -carbonilo, carbamoilo, N-alquilcarbamoilo, N,N-dialquilcarbamoílo y carboxilo, Rc y Rd son con independencia en hidrógeno, alquilo C1-s, haloalquilo Ci-6, acilo Ci-6, (alquil Ci-e) -sulfonilo, sulfamoil- (alquil Ci-3) -sulfamollo, di (alquil C1-3) -sulfamoílo, carbamoílo, (alquil C1-3) -carbamoílo, di (alquil C1-3) -carbamoílo, X es OH, alcoxi Ci-G o NReRf, Re y R son con independencia hidrógeno o alquilo Ci-6, n es el número cero o 1, p es cero a tres; con la condición de que cuando A es 4, 6-dioxo-l, 4, 5, 6-tetrahidro-pirimidin-5-il y Ar1 es piridin entonces p no es cero, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
Son objeto de la presente invención los medicamentos basados en compuestos de la fórmula I para el control o la prevención de infecciones del virus de la hepatitis C (HCV) para la inhibición de la replicación del HCV en las células. Los medicamentos según la invención pueden contener compuestos de la fórmula I solos o en combinación con otros compuestos antivirales o inmunomoduladores .
La presente invención proporciona también un método para tratar una enfermedad causada por el virus de la hepatitis C (HCV) que consiste en administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula I a un paciente que lo necesite. El compuesto puede administrarse solo o co-administrarse con otros compuestos antivirales o inmunomoduladores .
La presente invención proporciona también un método para inhibir la replicación del HCV en una célula mediante la administración de un compuesto de la fórmula I en una cantidad eficaz para inhibir el HCV.
La presente invención proporciona también una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la fórmula I y por lo menos un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
El término "un" o "una" entidad utilizada en esta descripción indica una o varias entidades; por ejemplo, un compuesto significa uno o varios compuestos y por lo menos un compuesto. En este sentido, los términos "un" (o "una"), "uno o más" y "por lo menos uno" pueden utilizarse indistintamente .
La frase "tienen los significados definidos anteriormente" se refiere a la definición más amplia de cada grupo que se ha establecido anteriormente o en la reivindicación más amplia. En las demás formas de ejecución mencionadas a continuación, los sustituyentes , que pueden estar presentes en cada modalidad y que no se definan explícitamente, conservarán la definición más amplia que se indica en la reivindicación más amplia.
Tal como se emplean en esta descripción, ya sea en una frase provisional, ya sea en el cuerpo de la reivindicación, los términos "comprende (n) " y "comprender" deben interpretarse en el sentido más amplio. Es decir, los términos tienen que interpretarse como equivalentes a "tienen por lo menos" o "incluyen por lo menos" . Cuando se emplea en el contexto de un proceso, el término "comprender" significa que el proceso incluye por lo menos los pasos aludidos, pero puede incluir otros pasos adicionales. Si se emplea en el contexto de un compuesto o composición, el término "comprender" significa que el compuesto o composición incluye por lo menos las características o componentes mencionados, pero puede tener otras características o componentes adicionales.
El término "con independencia" se emplea aquí para indicar que una variable se aplica en cualquier caso sin tener en cuenta la presencia o ausencia de una variable que tenga la misma definición u otra definición distinta dentro del mismo compuesto. Por consiguiente, en un compuesto en el que R" aparezca dos veces y se defina como "con independencia carbono o nitrógeno", entones ambos R" pueden ser carbono, ambos R" pueden ser nitrógeno o un R" puede ser carbono y el otro nitrógeno.
Si una variable cualquiera (p.ej., R1, R4a, Ar, X1 o Het) aparece más de una vez en un componente o en cualquier fórmula que describa o represente a los compuestos empleados o reivindicados en la presente invención, su definición en cada aparición es independiente de su definición en el radical de apariciones. Además son permisibles las combinaciones de sustituyentes y/o variables solamente en el caso que den lugar a compuestos estables.
Los símbolos "*" en el extremo de un enlace o " " trazados a través de un enlace indican en cada caso el punto de unión de un grupo funcional o otro radical químico al radical de la molécula, de la que forma parte. Por ejemplo: MeC(=0)OR4 en el que R4 = o - ] ^ MeC(=0)0—<] Un enlace trazado hacia el interior de un sistema cíclico (a diferencia del conectado a un vértice concreto) indica que el enlace puede unirse a cualquiera de los átomos adecuados del anillo.
Los términos "opcional" u "opcionalmente" aquí empleados indican que el acontecimiento o circunstancia que se menciona a continuación puede ocurrir, pero no de forma forzosa y que la definición incluye los casos en los que el acontecimiento o circunstancia suceden y los casos en los que no sucede. Por ejemplo "opcionalmente sustituido" indica que el radical opcionalmente sustituido puede incorporar un hidrógeno o un sustituyente .
El término "aproximadamente" aquí empleado indica en la región de, a grandes rasgos, o bien en torno a. Cuando se emplea el término "aproximadamente" en combinación con un intervalo numérico, entonces modifica este intervalo extendiendo los límites superior e inferior del intervalo numérico determinado. En general, el término "aproximadamente" se emplea para modificar un valor numérico por encima y por debajo del valor establecido con una varianza del 20 %.
Tal como se emplea aquí, la enumeración de un intervalo numérico de una variable se realiza para indicar que la invención puede llevarse a la práctica cuando la variable adopta uno cualquiera de los valores comprendidos dentro del intervalo. Por ejemplo, una variable que sea intrínsecamente discreta puede ser igual a cualquier valor entero del intervalo numérico, incluidos los valores inicial y final de el intervalo. De modo similar, si una variable es intrínsecamente continua, la variable puede adoptar cualquier valor real del intervalo numérico, incluidos los valores inicial y final del intervalo. Por ejemplo, una variable que se describe diciendo que tiene valores comprendidos entre 0 y 2, podrá ser 0, 1 ó 2 cuando la variable sea intrínsecamente discreta y podrá ser 0.0, 0.1, 0.01, 0.001 o cualquier valor real cuando la variable sea intrínsecamente continua.
Los compuestos de la fórmula I presentan tautomería. Los compuestos tautómeros pueden existir en forma de dos o más especies interconvertibles. Los tautómeros prototrópicos resultan de la migración de un átomo de hidrógeno unido mediante enlace covalente entre dos átomos . Los tautómeros existen normalmente en equilibrio y los intentos de aislar tautómeros individuales habitualmente dan lugar a una mezcla, cuyas propiedades físicas y químicas son consistentes con una mezcla de compuestos. La posición de equilibrio depende de las propiedades químicas de la molécula. Por ejemplo, en muchos aldehidos y cetonas alifáticos, tales como el acetaldehído, predomina la forma ceto; mientras que en los fenoles predomina la forma enol . Los tautómeros prototrópicos habituales incluyen a los tautómeros ceto/enol (-C(=0)-CH- <-> -C(-OH) =CH-) , amida/ácido imídico (-C(=0)-NH- <? -C(-OH)=N-) y amidina (-C(=NR)-NH- -> -C ( -NHR) =N- ) . Los dos últimos son particularmente frecuentes en los anillos heteroarilo y heterocíclico y la presente invención abarca todas las formas tautómeras de los compuestos.
Para los expertos en química orgánica resultará evidente que los compuestos de la fórmula I pueden contener uno o más centros quirales y, por ello, existir en dos o más formas estereoisoméricas . Los racematos de estos isómeros, los isómeros individuales y las mezclas enriquecidas en uno de los enantiómeros , así como los diastereómeros , cuando tienen dos centros quirales, y las mezclas parcialmente enriquecidas en diastereómeros específicos están incluidos dentro del alcance de la presente invención. Los expertos comprenderán además que la sustitución del anillo tropano puede realizarse en configuración endo o exo y la presente invención abarca las dos configuraciones. La presente invención incluye a todos los estereoisómeros individuales (p.ej. enantiómeros) , mezclas racémicas o mezclas parcialmente resueltas de los compuestos de la fórmula I y, si procede, las formas tautómeras individuales de los mismos .
Los racematos pueden utilizarse tal cual o pueden separarse ("resolverse") en los isómeros individuales. La resolución puede dar lugar a compuestos estereoquímicamente puros o mezclas enriquecidas en uno o más isómeros. Los métodos para la separación de los isómeros son ya conocidos (ver Allinger, N.L. y Eliel, E.L. en: "Topics in Stereochemistry" , vol . 6, iley Intersciénce , 1971) e incluyen métodos físicos, tales como la cromatografía, empleando un adsorbente quiral . Los isómeros individuales pueden prepararse en forma quiral a partir de los productos previos quirales . Como alteARNtiva, los isómeros individuales pueden separarse químicamente a partir de una mezcla formando sales diastereoméricas con un ácido quiral, por ejemplo los enantiómeros individuales del ácido 10-alcanforsulfónico, ácido canfórico, ácido alfa-bromocanfórico, ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido málico, ácido pirrolidona-5- carboxílico y similares; sometiendo las sales a cristalización fraccionada y después liberando una de las bases resueltas o las dos, opcionalmente repitiendo el proceso, con el fin de obtener un compuesto libre de los dos o bien ambos sustancialmente libres entre sí; es decir, en una forma que tenga una pureza óptica de >95%. Como alteAR tiva, los racematos pueden unirse mediante enlace covalente a un compuesto quiral (auxiliar) para formar los diastereómeros , que pueden separarse por cromatografía o por cristalización fraccionada, después de lo cual se separa el auxiliar quiral por vía química, obteniéndose los enantiómeros puros .
Los compuestos de la fórmula I contienen por lo menos un centro básico y las sales de adición de ácido se formarán con ácidos que permitan formar sales no tóxicas. Los ejemplos de sales de ácidos inorgánicos incluyen el clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, bisulfato, nitrato, fosfato, hidrogenofosfato . Los ejemplos de sales de ácidos orgánicos incluyen a las sales acetato, fumarato, pamoato, aspartato, besilato, carbonato, bicarbonato, camsilato, D- y L-lactato, D- y L-tartrato, esilato, mesilato, malonato, orotato, gluceptato, metilsulfato, estearato, glucuronato, 2-napsilato, tosilato, hibenzato, nicotinato, isetibnato, malato, maleato, citrato, gluconato, succinato, sacarato, benzoato, esilato y pamoato.
Véase una revisión de las sales idóneas en Berge y col., en J. Pharm. Sci. 66, 1-19, 1977 y G.S. Paulekuhn y col., J. Med. Chem. 50, 6665, 2007.
Los términos científicos y técnicos que se emplean aquí tienen los significados habitualmente aceptados entre los expertos en química orgánica, ámbito al que pertenece la presente invención, a menos que se indique otra cosa. Se remite a varias metodologías y materiales, ya conocidos por los expertos . Los manuales estándar que describen los principios generales de la farmacología incluyen el Goodman y Gilman' s The Pharmacological Basis of Therapeutics , 10a ed., McGraw Hill Companies Inc., Nueva York (2001). Los materiales de partida y los reactivos empleados para obtener estos compuestos son por lo general productos comerciales, suministrados por proveedores tales como Aldrich Chemical Co . o pueden obtenerse por métodos ya conocidos de los expertos en la materia aplicando procedimientos descritos en manuales de referencia. Los materiales, reactivos y similares que se indican en la siguiente descripción y en los ejemplos pueden adquirirse a proveedores comerciales, a menos que se indique otra cosa. Los procedimientos sintéticos generales se describen en tratados tales como el Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons : Nueva York, volúmenes 1-21; R.C. LaRock, Comprehensive Organic Transformations, 2a edición, Wiley-VCH, Nueva York 1999; Comprehensive Organic Synthesis, B. Trost e I. Fleming (coordinadores), vol . 1-9, Pergamon, Oxford, 1991; Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A.R. Katritzky y C. . Rees (coord.), Pergamon, Oxford 1984, vol. 1-9; Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A.R. Katritzky y C. W. Rees (coord.), Pergamon, Oxford 1996, vol. 1-11; y Organic Reactions, Wiley & Sons: Nueva York, 1991, volúmenes 1-40, que son manuales que resultarán familiares a los expertos.
En una modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula I en la que A es un radical heteroarilo elegido entre el grupo formado por 3-oxo-3 , 4-dihidro-pirazin-2-ilo, 3 -oxo-2 , 3 -dihidro-piridazin-4 -ilo, 6-oxo-l , 6-dihidro-pirimidin-5-ilo, 6 -oxo-1 , 6 -dihidro- [1,2,4] triazin-5-ilo y 2 , 4-dioxo-l , 2,3, 4-tetrahidro-pirimidin-5-ilo; el radical heteroarilo está opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo Ci-S, haloalquilo Ci-3í alcoxi Ci-6 o benciloxi; R1 es hidrógeno, hidroxi, hidroxialquilo C1-3, COX o ciano ; R2 es (a) - (c) -NR5COAr1 o (d) CONR^r1; R3 es hidrógeno, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, alcoxi Ci-s, haloalcoxi Ci-6, halógeno o R3 y R4a juntos son CH2-0 y junto con los átomos a los que están unidos forman un 2, 3 -dihidrobenzofurano; R4a, R4b y R4C (i) tomados por separado se eligen con independencia entre alquilo C1-3, alcoxi Ci-2, fluoralquilo Ci-2, hidroxi y halógeno o (ii) si se toman juntos, R4a y R4b juntos son metileno-C2- 4 y R4c es alquilo Ci-3, alcoxi Ci-2, fluoralquilo 01-2 o halógeno, o (iii) o bien R8 o bien R3 y Ra juntos son CH2-0 y junto con los átomos a los que están unidos forman un 2,3-dihidro-benzofurano y R4b y R4c son alquilo Ci-3; R8 es hidrógeno, flúor o R8 y R4a juntos son CH2-0 y junto con los átomos a los que están unidos forman un 2,3-dihidrobenzofurano; R5 es hidrógeno o alquilo Ci-S; R6 es con independencia de cada aparición hidrógeno, alquilo 0?-e, carboxi, (alcoxi Ci-6) -carbonilo o hidroxialquilo Ci-6 ; R7 y R7b son con independencia hidrógeno o alquilo C1-6; Ar1 es fenilo o piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo opcionalmente sustituidos con independencia de una a tres veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por hidroxi, alcoxi Ci-6, alquilo Ci-6, hidroxialquilo Ci-6, halógeno, (CH2)nNRcRd, ciano, (alcoxi 0?-e) -carbonilo, carbamoílo, N-alquilcarbamoílo, ?,?-dialquilcarbamoílo, carboxilo, S02NH2, (alquil Ci-6) -sulfinilo y (alquil Ci-6) -sulfonilo ; Rc y Rd son con independencia entre sí hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo Ci-e, acilo Ci-6, (alquil Ci-6) -sulfonilo, halo (alquil Ci-6) -sulfonilo, (cicloalquil C3-7) -sulfonilo, (cicloalquilo C3-7) - (alquil Ci_3) -sulfonilo, (alcoxi C1-6) - (alquil C1-s) -sulfonilo, sulfamoílo, (alquil Ci_3) -sulfamoílo, di (alquil Ci-3) -sulfamoílo, carbamoílo, (alquil Ci-3) -carbamoílo o di (alquil C1-3) -carbamoílo; X es OH, alcoxi Ci-6 o NReRf ; Re y Rf son con independencia hidrógeno o alquilo Ci-6; n es el número cero o 1; p es cero a tres; con la condición de que cuando A es 4, 6-dioxo-l, 4, 5, 6-tetrahidro-pirimidin-5-il y Ar1 es piridin entonces p no es cero, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que A, R1, R2, R3, R4a( R4b, R4C( R5 , R6, R7a, R7b, R8, Ar1, Rc, Rd, Re, Rf, X, n y p tienen los significados definidos anteriormente, en todas las demás formas de ejecución que se definen a continuación, los sustituyentes que pueden estar presentes en cada modalidad y que no se definen explícitamente conservan la definición más amplia que se establece en el resumen de la invención.
En otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que A es 3-oxo-2 , 3 -dihidro-piridazin-4 -ilo .
En otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que A es 3-oxo-2, 3-dihidro-piridazin-4-ilo; R1 es hidrógeno o hidroxi; R2 es (a) - o (c) -NR5COArx; Ra, R4b y R4c son con independencia alquilo Ci-3 ,- R6, R7a y R7b son hidrógeno; y Ar1 es fenilo opcionalmente sustituido con independencia de una a tres veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por hidroxi, alcoxi Ci-6, alquilo Ci-e, hidroxialquilo Ci-6, halógeno y (CH2)nNRcRd.
En otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que A es 3-oxo-2, 3 -dihidro-piridazin-4 -ilo; R1 es hidrógeno o hidroxi; R2 es (a) - [C(R6) 2] p-Ar1, (b) CRa=CR7bAr1 o (c) -NR^OAr1; o bien R8 o bien R3 y R4a juntos son CH2-0 y junto con los átomos a los que están unidos forman un 2 , 3 -dihidro-benzofurano y Rb y R4c son alquilo d-3; R6, R7a y R7b son hidrógeno; y Ar1 es fenilo o piridinilo que pueden estar opcionalmente sustituidos con independencia de una a tres veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por hidroxi, alcoxi Ci-6/ alquilo Ci-6, hidroxialquilo Ci-e, halógeno y (CH2) nNRcRd.
En otra modalidad . de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que A es 3-oxo-2, 3-dihidro-piridazin-4-ilo; R1 es hidrógeno; R2 es CR^CR^Ar1; Ra, R4b y R4c son con independencia alquilo Ci-3; R6, R7a y R7b son hidrógeno; Ar1 es fenilo opcionalmente sustituido con independencia de una a tres veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por hidroxi, alcoxi Ci-6, alquilo Ci-6, hidroxialquilo Ci-6, halógeno y (CH2)nNRcRd.
En otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que A es 3-oxo-2, 3-dihidro-piridazin-4-ilo; R1 es hidrógeno; R2 es (a) - [C(R6)2]P-Ar1 o (b) CR7a=CR7bAr1; R4a, Rb y Rc son con independencia alquilo Ci-3; R6, R7a y R7b son hidrógeno; y Ar1 es fenilo sustituido por lo menos por (CH2)nNRcRd; Rc es hidrógeno o alquilo Ci-3 y Rd es (alquil Ci-6) -sulfonilo .
En otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que A es 3 -oxo- 2 , 3 -dihidro-piridazin- 4 -ilo; R2 es -N^COAr1; Ar1 es fenilo sustituido por lo menos por (CH2)nNRcRd, Rc es hidrógeno o alquilo Ci- 3 y Rd es (alquil C1-6) -sulfonilo .
En otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que A es 3 -oxo- 3 , 4-dihidro-pirazin- 2-ilo .
En otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que A es 3 -oxo- 3 , 4-dihidro-pirazin- 2-ilo; R1 es hidrógeno o hidroxi; R2 y R4c son con independencia alquilo Ci- 3 ; R6, R7a y R7b son hidrógeno; y Ar1 es fenilo opcionalmente sustituido con independencia de una a tres veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por hidroxi, alcoxi Ci-6 , alquilo Cx-6, hidroxialquilo Ci- 6 , halógeno y (CH2)nNRcRd.
En otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que A es 3 -oxo- 3 , 4-dihidro-pirazin- 2-ilo; R1 es hidrógeno; R2 es CR7a=CR7Ar1; R4a, R4b y R4c son con independencia alquilo Ci-3 ; R6, R7 y R7b son hidrógeno; y Ar1 es fenilo opcionalmente sustituido con independencia de una a tres veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por hidroxi, alcoxi Ci- 6 , alquilo Ci_6 , hidroxialquilo Ci- e , halógeno y (CH2)nNRcRd.
En una décima modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que A es 3-oxo-3 , 4-dihidro-pirazin-2-ilo; R1 es hidrógeno o hidroxi; R2 es (b) CRa=CR7bAr1; R4a, R4b y R4c son con independencia alquilo Ci-3; R6, R7a y R7b son hidrógeno; Ar1 es fenilo sustituido por lo menos por (CH2) nNRcRd, R° es hidrógeno o alquilo Ci-3 y Rd es (alquil Ci-6) -sulfonilo .
En otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que A es 3-· oxo-3 , 4-dihidro-pirazin-2-ilo; R1 es hidrógeno o hidroxi; R2 es (c) - R5COAr1 ; R4a, R4b y Rc son con independencia alquilo Ci-3 ; R6 es hidrógeno; Ar1 es fenilo sustituido por lo menos por (CH2)nNRcRd, Rc es hidrógeno o alquilo C1-3 y Rd es (alquil Ci-6) -sulfonilo.
En otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que A es 6-oxo-l, 6-dihidro-pirimidin-5-ilo opcionalmente sustituido.
En otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que A es 6-oxo-1, 6-dihidro-pirimidin-5-ilo opcionalmente sustituido y R2 es naftilo opcionalmente sustituido.
En otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que A es 6-oxo-1, 6-dihidro-pirimidin-5-ilo opcionalmente sustituido; R2 es 6- ( (CH2) nNRcRd) -naft-2-ilo opcionalmente sustituido, Rc es hidrógeno o alquilo Ci-3 y Rd es (alquil Ci-6) -sulfonil-naftilo .
En otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que A es 6-oxo-1, 6-dihidro-pirimidin-5-ilo opcionalmente sustituido, R4a, Rb y R4c son con independencia alquilo Ci-3; R2 es 6-( (CH2) nNRcRd) -naft-2-ilo opcionalmente sustituido, Rc es hidrógeno o alquilo Ci-3 y Rd es (alquil C1-6) -sulfonil-naftilo .
En otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que A es 6-oxo-1, 6-dihidro-pirimidin-5-ilo opcionalmente sustituido, R8 o R3 y R4a juntos son CH2-0 y junto con los átomos a los que están unidos forman un 2 , 3 -dihidro-benzofurano ; R2 es 6-( (CH2) nNRcRd) -naft-2-ilo opcionalmente sustituido, Rc es hidrógeno o alquilo Ci-3 y Rd es (alquil C1-6) -sulfonil-naftilo .
En otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que A es 6-oxo-1, 6-dihidro-pirimidin-5-ilo opcionalmente sustituido, o bien R4a, R4b y R4c son flúor o bien Ra es trifluormetilo y R4b y Rc son hidrógeno; R2 es 6- ( (CH2) nNRcRd) -naft-2-ilo opcionalmente sustituido, Rc es hidrógeno o alquilo C1-3 y Rd es (alquil Ci-6) -sulfonil-naftilo .
En otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que A es 6-oxo-1, 6-dihidro-pirimidin-5-ilo opcionalmente sustituido; R1 es hidrógeno o hidroxi; R2 es (a) CR^CR^Ar1 o (b) -NR^OAr1; R4a, R4 y R4c son con independencia alquilo Ci-3; R6, R7a y R7b son hidrógeno; y Ar1 es fenilo o piridinilo opcionalmente sustituidos con independencia de una a tres veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por hidroxi, alcoxi Ci-6, alquilo Ci-6, hidroxialquilo C1-6, halógeno o (CH2)nNRcRd.
En otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que A es 6-oxo-1, 6-dihidro- [1,2,4] triazin-5-ilo .
En otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que A es 6-oxo-1, 6-dihidro- [1, 2, 4] triazin-5-ilo opcionalmente sustituido; R1 es hidrógeno; R2 es CR7a=CR7bAr1; R4a, R4b y Rc son con independencia alquilo Ci-3; R6, R7a y R7b son hidrógeno; y Ar1 es fenilo opcionalmente sustituido con independencia de una a tres veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por hidroxi, alcoxi Ci-6, alquilo Ci_6, hidroxialquilo C1-6, halógeno y (CH2) nNRcRd.
En otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que A es 6-oxo-1, 6-dihidro- [1,2,4] triazin-5-ilo opcionalmente sustituido; R1 es hidrógeno o hidroxi; R2 es naftilo opcionalmente sustituido; Ra, R4b y R4c son con independencia alquilo Ci-3; R6, R7a y R7b son hidrógeno y Ar1 es fenilo opcionalmente sustituido con independencia de una a tres veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por hidroxi, alcoxi Ci-6, alquilo C1-6, hidroxialquilo Ci-6, halógeno y ( CH2) nNRcRd .
En otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que A es 2,4-dioxo-l , 2,3, 4 - tetrahídro-pirimidin-5-ilo .
En otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que A es 2,4-dioxo-1, 2,3, 4-tetrahidro-pirimidin-5-ilo opcionalmente sustituido; R1 es hidrógeno; R2 es CR^CR^Ar1; R4a, R4b y R4c son con independencia alquilo C1-3; R6, Ra y Rb son hidrógeno; y Ar1 es fenilo opcionalmente sustituido con independencia de una a tres veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por hidroxi, alcoxi Ci-6, alquilo Ci-6/ hidroxialquilo Ci-6, halógeno y (CH2)nNRcRd.
En otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que A es 4,6-dioxo-2-metil-l, 4,5, 6- tetrahidro-pirimidin-5-ilo .
En otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que A es 4,6-dioxo-2-metil-l, 4,5, 6-tetrahidro-pirimidin-5-ilo opcionalmente sustituido; R1 es hidrógeno; R2 es CR7a=CR7bAr1; R4a, R4b y R4c son con independencia alquilo Ci_3; R6 , R7a y R7b son hidrógeno; y Ar1 es fenilo opcionalmente sustituido con independencia de una a tres veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por hidroxi, alcoxi Ci-6, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, halógeno y (CH2)nNRcRd.
En otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que A, R1, R2, R3 , R4a, R4b, R4c, R5, R6 , R7a, R7 , R8 , Ar1, Rc, Rd, Re, Rf, X, n y p tienen los significados definidos anteriormente, el compuesto se elige entre los compuestos de 1-1 a 1-43 de la tabla 1.
En otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que A, R1, R2, p3 p4a p4b p4c p5 p6 p7a p7b p8 a 1 pa pb pc pd pe Rf, X, n y p tienen los significados definidos anteriormente, para la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento de una infección del HCV.
En otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que A, R1, R2, R3, R4a, R4b, R4C, R5, R6, Ra, R7b, R8 , Ar1, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, X, n y p tienen los significados definidos anteriormente, solo o en combinación por lo menos un modulador del sistema inmune y/o por lo menos un agente antiviral que inhiba la replicación del HCV, para la fabricación de un medicamento útil para tratar una infección del HCV.
En otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que A, R1, R2, R3, R4a, Rb, R4C, R5 , R6, R7a, R7b, R8 , Ar1, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, X, n y p tienen los significados definidos anteriormente, solo o en combinación- por lo menos con un modulador del sistema inmune elegido entre un interferón, un interferón derivatizado químicamente, la interleucina, el factor de necrosis tumoral y el factor estimulador de la formación de colonias, para la fabricación de un medicamento útil para tratar una infección del HCV.
En otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que A, R1, R2, D3 D4a , b p4c s5 ,6 p7a R7b R8 ? 1 pa Rb pc pd pe Rf, X, ? y ? tienen los significados definidos anteriormente, solo o en combinación con un interferón o un interferón derivatizado químicamente, para la fabricación de un medicamento útil para tratar una infección del HCV.
En otra modalidad de la presente invención se proporciona un método para tratar una infección del HCV en un paciente que lo necesite, que consiste en administrar que consiste en administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula I, en la que A, R1, R2, R3, R4a, R4b, R4C, R5, R6, R7a, R7b, R8, Ar1, Rc, Rd, Re, Rf, X, n y p tienen los significados definidos anteriormente.
En otra modalidad de la presente invención se proporciona un método para tratar una infección del HCV en un paciente que lo necesite, que consiste en co-administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula I, en la que A, R1, R2 , R3, Ra, Rb, R4c, R5 , R6, R7a, R7b, R8, Ar1, Rc, Rd, Re, Rf, X, n y p tienen los significados definidos anteriormente y por lo menos un modulador del sistema inmune y/o por lo menos un agente antiviral que inhiba la replicación del HCV.
En otra modalidad de la presente invención se proporciona un método para tratar una enfermedad causada por el HCV en un paciente que lo necesite, que consiste en coadministrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula I, en la que A, R1, R2, R3, R4a, R4b, R4c, R5, R6 , R7a, R7b, R8, Ar1, Rc, Rd, Re, Rf, X, n y p tienen los significados definidos anteriormente, y por lo menos un modulador del sistema inmune elegido entre un interferón, un interferón derivatizado químicamente, la interleucina, el factor de necrosis tumoral y el factor estimulador de la formación de colonias.
En otra modalidad de la presente invención se proporciona un método para tratar una infección del HCV en un paciente que lo necesite, que consiste en co-administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula I, en la que A, R1, R2, R3, R4a, R4b, R4c, R5, R6, R7a, R7b, R8, Ar1, Rc, Rd, Re, Rf, X, n y p tienen los significados definidos anteriormente, y un interferón o un interferón derivatizado químicamente.
En otra modalidad de la presente invención se proporciona un método para tratar una infección del HCV en un paciente que lo necesite, que consiste en co-administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula I, en la que A, R1, R2, R3 , R4a, R4b, Rc, R5, R6, Ra, Rb, R8, Ar1, Rc, Rd, Re, Rf, X, n y p tienen los significados definidos anteriormente y por lo menos otro compuesto antiviral elegido entre el grupo formado por un inhibidor de la proteasa del HCV, otro inhibidor de polimerasa del HCV, un inhibidor de la helicasa del HCV, un inhibidor de la primasa del HCV y un inhibidor de la fusión del HCV.
En otra modalidad de la presente invención se proporciona un método para inhibir la replicación del HCV en una célula mediante la aportación de un compuesto de la fórmula I, en la que A, R1, R2, R3, R4a, R4b, Rc, R5, R6, R7a, R7b, R8, Ar1, Rc, Rd, Re, Rf, X, n y p tienen los significados definidos anteriormente.
En otra modalidad de la presente invención se proporciona una composición que contiene un compuesto de la fórmula I, en la que A, R1, R2, R3, Ra, R4b, R4c, R5, R6, R7a, R7b, R8, Ar1, Rc, Rd, Re, Rf, X, n y p tienen los significados definidos anteriormente, mezclados por lo menos con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Tal como se emplea aquí, sin otras limitaciones, solo o en combinación con otros grupos, el término "alquilo" indica un radical hidrocarburo saturado, monovalente, de cadena lineal o ramificada, que contiene de 1 a 10 átomos de carbono. El término "alquilo inferior" indica un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada, que contiene de 1 a 6 átomos de carbono. Tal como se emplea aquí, "alquilo Ci-S" indica un radical alquilo formado por 1 - 6 carbonos. Los ejemplos de radicáis alquilo incluyen, pero no se limitan a: metilo, etilo, propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo o pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, heptilo y octilo .
Las definiciones aquí descritas pueden tener prefijos o sufijos para formar combinaciones químicamente importantes, por ejemplo "heteroalquilarilo" , "haloalquilheteroarilo" , "arilalquilheterociclilo" , "alquilcarbonilo" , "alcoxialquilo" y similares. Cuando el término "alquilo" se emplea como sufijo después de otro término, por ejemplo en "fenilalquilo" o ( "arilalquilo" ) o "hidroxialquilo" , esto indica que un radical alquilo, ya definido antes, está sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre el otro grupo que se menciona específicamente. Así, por ejemplo, "fenilalquilo" indica un radical alquilo que tiene uno o dos sustituyentes fenilo e incluye, por tanto, al bencilo, feniletilo y bifenilo. un "alquilaminoalquilo" es un grupo alquilo que tiene uno o dos sustituyentes alquilamino. "Hidroxialquilo" incluye al 2 -hidroxietilo , 2 -hidroxipropilo , 1- (hidroximetil) -2-metilpropilo, 2-hidroxibutilo, 2.3-dihidroxibutilo, 2- (hidroximetilo) , 3 -hidroxipropilo, etcétera. Por consiguiente, tal como se emplea aquí, el término "hidroxialquilo" indica un subgrupo de radicáis heteroalquilo, definido a continuación. El término " (ar) lquilo" indica un radical alquilo sin sustituir o un aralquilo. El término " (hetero) arilo" indica un radical arilo o un radical heteroarilo.
Tal como se emplea aquí, el término "alquileno" indica un radical hidrocarburo saturado divalente lineal, de 1 a 10 átomos de carbono (p.ej., (CH2)n) o un radical hidrocarburo saturado divalente ramificado, de 2 a 10 átomos de carbono (p.ej., -CHMe- o -CH2CH ( i-Pr) CH2- ) , a menos que se indique otra cosa. "Alquileno C0-4" indica un radical hidrocarburo saturado divalente, lineal o ramificado que contiene 1-4 átomos de carbono, o en el caso C0 indica que se omite el radical alquileno. Excepto en el caso del metileno, las valencias abiertas de un radical alquileno no estarán unidas al mismo átomo. Los ejemplos de radicáis alquileno incluyen, pero no se limitan a: metileno, etileno, propileno, 2-metil-propileno, 1.1-dimetil-etileno, butileno, 2 -etilbutileno .
Tal como se emplea aquí, el término "alcoxi" indica un radical -O-alquilo, en el que alquilo tiene el significado definido anteriormente, por ejemplo metoxi, etoxi, n-propiloxi, i-propiloxi, n-butiloxi, i-butiloxi, t-butiloxi, pentiloxi, hexiloxi, incluidos sus isómeros. Tal como se emplea aquí, "alcoxi inferior" indica un radical -O-alquilo, en el que alquilo es "alquilo inferior" ya definido anteriormente. Tal como se emplea aquí, "alcoxi Ci-i0" indica un radical -O-alquilo, en el que alquilo es alquilo Ci-io.
El término "haloalquilo" se emplea aquí para indicar un radical alquilo de cadena lineal o ramificada, ya definido, en el que 1. 2. 3 o más átomos de hidrógeno se sustituyen por un halógeno. Los ejemplos son 1-fluormetilo, 1-clorometilo, 1-bromómetilo, 1-yodometilo, difluormetilo, trifluormetilo, triclorometilo, tribromometilo, triyodometilo, 1-fluoretilo, 1-cloroetilo, 1-bromoetilo, 1-yodoetilo, 2-fluoretilo, 2-cloroetilo, 2 -bromoetilo, 2-yodoetilo, 2.2 -dicloroetilo, 3-bromopropilo o 2 , 2 , 2-trifluoretilo . El término "fluoralquilo" se emplea aquí para indicar un radical haloalquilo, en el que el halógeno es el flúor.
El término "halógeno" o "halo" se emplea aquí para indicar flúor, cloro, bromo o yodo.
Tal como se emplea aquí, los términos "hidroxialquilo" o "alcoxialquilo" , se emplean aquí para indicar un radical alquilo, ya definido antes, en el que de uno a tres átomos de hidrógeno de diferentes átomos de carbono se ha/han reemplazado por grupos hidroxilo, alcoxi, aciloxi y ciano, respectivamente. Un radical (alcoxi Ci-3) -alquilo Ci-6 indica un radical alquilo C1-6 en el que de 1 a 3 átomos de hidrógeno se han reemplazado por grupos alcoxi Ci-3 y el punto de unión del alcoxi está en el átomo de oxígeno.
Los términos "alcoxicarbonilo" y "ariloxicarbonilo" se emplean para indicar un radical de la fórmula -C(=0)OR, en la que R es alquilo y arilo, respectivamente, y alquilo y arilo tienen los significados ya definidos.
El término "ciano" se emplea aquí para indicar un carbono unido a un nitrógeno mediante un triple enlace, es decir, el -C=N. El término "nitro" se emplea aquí para indicar un radical -N02. El término "carboxi" se emplea aquí para indicar un radical -C02H.
El término "acilo" (o "alcanoílo") se emplea aquí para indicar a grupo de fórmula -C(=0)R, en la que R es hidrógeno o alquilo inferior, ya definido antes. El término "alquilcarbonilo" se emplea aquí para indicar a grupo de fórmula C(=0)R en la que R es alquilo ya definido antes. El término acilo o alcanoílo Ci-6 indica un radical -C(=0)R que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. El grupo acilo Ci es el radical formilo, en el que R = H y un radical acilo C6 indica un radical hexanoílo, si la cadena alquilo es lineal. El término "arilcarbonilo" o "aroílo" se emplea para indicar un radical de la fórmula C(=0)R, en la que R es un radical arilo; el término "benzoílo" se emplea para indicar un radical "arilcarbonilo" o "aroílo" en el que R es fenilo.
El término , "amina cíclica" indica un anillo carbonado saturado, que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, ya definido antes, en el que por lo menos uno de los átomos de carbono se ha reemplazado por un heteroátomo elegido entre el grupo formado por N, 0 y S y el átomo de N está unido al anillo fenilo, por ejemplo, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, di-oxo-tiomorfolina, pirrolidina, pirazolina, imidazolidina, azetidina, en las que los átomos de carbono de los anillos están opcionalmente sustituidos por uno o más radicáis, elegidos entre el grupo formado por halógeno, hidroxi, fenilo, alquilo inferior, alcoxi inferior, o 2 átomos de hidrógeno de un mismo átomo de carbono se han reemplazado por oxo (=0) . Si la amina cíclica es una piperazina, un átomo de nitrógeno puede sustituirse opcionalmente por un alquilo Ci-6, acilo Ci-6, alquilsulfonilo Ci-6.
Los términos "alquilsul onilo" y "arilsulfonilo" se emplean aquí para indicar a grupo de fórmula -S(=0)2R, en la que R es alquilo y arilo, respectivamente y alquilo y arilo tienen los significados ya definidos. El término (alquil CV 3 ) sulfonilamido se emplea para indicar un radical RS02NH- , en el que R es un radical alquilo Ci-3 ya definido antes . Los términos halo(alquil Ci-S) -sulfonilo, (cicloalquil C3-7) -sulfonilo, (cicloalquilo C3-7) - (alquil Ci-3) -sulfonilo o (alcoxi Ci-6) - (alquil Ci-6) -sulfonilo indican un compuesto S(=0)2R en el que R es haloalquilo Ci-5, cicloalquilo C3-7, (cicloalquil C3-7) -alquilo d-3 y (alcoxi Ci-6) -alquilo Ci-6, respectivamente .
El término "sulfamollo" se emplea aquí para indicar el radical -S(0)2NH2. Los términos "N-alquilsulfamoílo" y "N,N-dialquilsulfamoílo" se emplean para indicar el radical S(0)2NR'R", en el que R' y R" son hidrógeno y alquilo inferior y R' y R" son con independencia alquilo inferior, respectivamente. Los ejemplos de radicáis N-alquilsulfamollo incluyen, pero no se limitan a: metilaminosulfonilo , isopropilaminosulfonilo . Los ejemplos de radicáis N,N-dialquilsulfamollo incluyen, pero no se limitan a: dimetilaminosulfonilo, isopropil-metilaminosulfonilo .
El término "carbamoílo" se emplea para indicar el radical -CONH2, El prefijo "N-alquilcarbamoílo" y "N,N-dialquilcarbamoílo" indica un radical CONHR' y CONR'R", respectivamente, en los que R' y R" son con independencia radicáis alquilo ya definidos antes. El prefijo "N-arilcarbamoílo" indica un radical CONHR' en el que R' es un radical arilo, ya definido antes.
El término "piridina" ( "piridinilo" ) indica un anillo heteroaromático de seis eslabones que tiene un átomo de nitrógeno. Los términos "pirimidina" ( "pirimidinilo" ) , "pirazina" ( "pirazinilo" ) y "piridazina" ( "piridazinilo" ) indican un anillo heteroaromático no fusionado de seis eslabones, que tiene dos átomos de nitrógeno dispuestos en las posiciones 1,3; 1,4 y 1,2, respectivamente. Los nombres de los radicáis correspondientes se indican entre paréntesis.
Para evitar ambigüedades, los términos (i) 3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-ilo, (ii) 3 -oxo-2 , 3 -dihidro-piridazin-4 -ilo, (iii) 6-oxo-l, 6-dihidro-pirimidin-5-ilo, (iv) 6-oxo-l, 6-dihidro- [1, 2 , 4] triazin-5-ilo, (v) 2 , 4 -dioxo-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-pirimidin-5-ilo y (vi) 4 , 6-dioxo-l, 4 , 5, 6-tetrahidro-pirimidin-5-ilo se emplean aquí para indicar los radicáis siguientes: (i) (ii) (iii) (iv) (V) (vi) La frase "sustituido por lo menos por (CH2)nNRcRd" indica simplemente que el anillo está sustituido por (CH2) nNRcRd pero que además están permitidos otros sustituyentes opcionales dentro del alcance de la reivindicación.
Los compuestos de la presente invención, sus formas isómeras y sus sales farmacéuticamente aceptables son también útiles para tratar y prevenir las infecciones víricas, en particular, la infección de hepatitis C y enfermedades de hospedantes vivos, cuando se emplean en combinación con otros agentes biológicamente activos, incluido, pero sin limitarse a ellos: el grupo formado por el interferón, un interferón pegilado, la ribavirina, los inhibidores de proteasa, los inhibidores de polimerasa, los compuestos pequeños que interfieren en el ARN, los compuestos antisentido, los análogos de nucleótidos, los análogos de nucleósidos, las inmunoglobulinas , los inmunomoduladores , los protectores hepáticos, los agentes antiinflamatorios, los antibióticos, los compuestos antivirales y antiinfecciosos. Tal terapia de combinación puede consistir además en aportar un compuesto de la invención, ya sea de modo concomitante, ya sea de modo sucesivo, con otros agentes o potenciadores medicinales, por ejemplo la ribavirina y compuestos afines, la amantadina y compuestos afines, los diversos interferones , por ejemplo el interferón alfa, interferón beta, interferón gamma y similares, así como las formas alteAR tivas de interferones como son los interferones pegilados. Además, las combinaciones de ribavirina e interferón pueden administrarse en forma de terapia de combinación con por lo menos uno de los compuestos de la presente invención.
En una modalidad, los compuestos de la presente invención de la fórmula I se emplean en combinación con otros ingredientes o agentes terapéuticos activos para tratar pacientes de infección vírica de HCV. Según la presente invención, el ingrediente terapéutico activo empleado en combinación con el compuesto de la presente invención puede ser cualquier agente que tenga un efecto terapéutico cuando se emplea en combinación con el compuesto de la presente invención. Por ejemplo, el agente activo empleado en combinación con el compuesto de la presente invención puede ser un interferón, un análogo de ribavirina, un inhibidor de proteasa NS3 del HCV, un inhibidor nucleósido de la polimerasa del HCV, un inhibidor no nucleósido de la polimerasa del HCV y otros fármacos para tratar el HCV, o mezclas de los mismos.
Los ejemplos de inhibidores nucleósidos de la polimerasa NS5b incluyen, pero no se limitan a NM-283, valopicitabina, R1626, PSI-6130 (R1656), IDX184 y IDX102 (Idenix) BILB 1941.
Los ejemplos de inhibidores no nucleósidos de la polimerasa NS5b incluyen, pero no se limitan a HCV-796 (ViroPharma y Wyeth), MK-0608, MK-3281 (Merck), NM-107, R7128 (R4048), VCH-759, GSK625433 y GSK625433 (Glaxo), PF-868554 (Pfizer) , GS-9190 (Gilead) , A-837093 y A848837 (Abbot Laboratories) , ANA598 (Anadys Pharmaceuticals) ; GL100597 (GNLB/ VS) , VBY 708 (ViroBay) , derivados de bencimidazol (H. Hashimoto y col., WO 01/47833, H. Hashimoto y col., WO 03/000254, P.L. Beaulieu y col., WO 03/020240 A2 ; P.L. Beaulieu y col., US 6,448,281 Bl; P.L. Beaulieu y col., WO 03/007945 Al), derivados de benzo-1, 2, 4-tiadiazina (D. Dhanak y col., WO 01/85172 Al, depositado con fecha 10/5/2001; D. Chai y col., WO2002098424 , depositado con fecha 7/6/2002, D.
Dhanak y col., WO 03/037262 A2, depositado con fecha 28/10/2002; K.J. Duffy y col., WO 03/099801 Al, depositado con fecha 23/5/2003, M.G. Darcy y col., WO 2003/059356, depositado con fecha 28/10/2002; D. Chai y col., WO 2004/052312, depositado con fecha 24/6/2004, D. Chai y col., WO 2004/052313, depositado con fecha 13/12/2003; D.M. Fitch y col., WO 2004/ 058150, depositado con fecha 11/12/2003; D.K. Hutchinson y col., WO 2005/019191, depositado con fecha 19/8/2004; J.K. Pratt y col., WO 2004/041818 Al, depositado con fecha 31/10/2003), derivados de 1. l-dioxo-4H-benzo [1, 4] tiazin-3-ilo (J.F. Blake y col., publicación de patente US-20060252785 y compuestos de 1.1-dioxo-benzo [d] isothazol-3 -ilo compuestos (J.F. Blake y col., publicación de patente US-2006040927) .
Los ejemplos de inhibidores de proteasa NS3 del HCV incluyen, pero no se limitan a SCH-503034 (Schering, SCH-7) , VX-950 (telaprevir, Vértex) , BILN-2065 (Boehringer- Ingelheim, BMS-605339 (Bristol Myers Squibb) e ITMN-191 (Intermune) .
Los ejemplos de interferones incluyen, pero no se limitan a rIFN-alfa-2b pegilado, rlFN-alfa-2a pegilado, rlFN-alfa-2b, rIFN-alfa-2a, IFN alfa de consenso (Infergen) , feron, reaferon, intermax alfa, r-IFN-beta, infergen y actimmune, IFN-omega con DUROS, albuferon, locteron, albuferon, Rebif, oral interferon alfa, IFNalfa-2b XL, AVI-005, PEG-Infergen y iFN-beta pegilado.
Los análogos de ribavirina y el profármaco de ribavirina viramidina (taribav rina) se han administrado con interferones para controlar el HCV.
Las abreviaturas empleadas habitualmente incluyen: acetilo (Ac) , acuoso (aq.), atmósferas (atm) , 2.2'-bis (difenilfosfino) -1, 1' -binaftilo (BINAP) , tert-butoxicarbonilo (Boc) , pirocarbonato de di-tert-butilo o anhídrido boc (BOC20) , bencilo (Bn) , butilo (Bu) , número de registro según Chemical Abstracts (CASRN) , benciloxicarbonilo (CBZ o Z) , carbonil-diimidazol (CDI) , 1.5-diazabiciclo [4.3.0] ???-5-eno (DBN) , 1.8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (DBU) , ?,?'-diciclohexilcarbodiimida (DCC) , 1.2 -dicloroetano (DCE) , diclorometano (DCM) , azodicarboxilato de dietilo (DEAD) , azodicarboxilato de di-iso-propilo (DIAD) , hidruro de di-iso-butil-aluminio (DIBAL o DIBAL-H) , di- iso-propiletilamina (DIPEA) , N, N-dimetil-acetamida (DMA), 4-N,N-dimetilaminopiridina (D AP) , N, -dimetilformamida (DMF) , sulfóxido de dimetilo (DMSO) , clorhidrato de la l-(3-dimetilaminopropil) -3 -etilcarbodiimida (EDCI) , etilo (Et) , acetato de etilo (EtOAc) , etanol (EtOH) , 2-etoxi-2H-quinolina-l-carboxilato de etilo (EEDQ) , éter de dietilo (Et20) , hexafluorfosfato de O- (7-azabenzotriazol-l-il) -N, ?,?'?' -tetrametiluronio (HATU) , ácido acético (HOAc) , 1-N-hidroxibenzotriazol (HOBt) , cromatografía de líquidos de alta eficacia (HPLC) , isopropanol (IPA) , metanol (MeOH) , punto de fusión (p.f.), MeS02- (mesilo o Ms) , metilo (Me), acetonitrilo (MeCN) , ácido m-cloroperbenzoico (MCPBA) , espectro de masas (EM) , éter de metilo y tert-butilo (MTBE) , N-metilmorfolina (NMM) , N-metilpirrolidona (NMP) , fenilo (Ph) , propilo (Pr) , isopropilo (i-Pr) , libras por pulgada cuadrada (psi) , piridina (pir) , temperatura ambiente (t.amb. o RT) , satd. (saturado) , tert-butildimetilsililo o t-BuMe2Si (TBDMS) , trietilamina (TEA o Et3N) , triflato o CF3S02- (Tf) , ácido trifluoracético (TFA) , tetrafluorborato de O-benzotriazol-l-il-?,?,?' ,?' -tetrametiluronio (TBTU) , cromatografía de capa fina (CCF) , tetrahidrofurano (THF) , tetrametiletilenodiamina (TMEDA) , trimetilsililo o Me3Si (TMS) , ácido p-toluenosulfónico monohidratado (TsOH o pTsOH) , 4 -Me-C6H4S02- o tosilo (Ts) , N-uretano-N-carboxianhídrido (UNCA) . La nomenclatura convencional, incluidos los prefijos normal (n) , iso (i-), secundario (sec-) , terciario (tert-) y neo tiene los significados habituales cuando se aplica a los radicáis alquilo (J. Rigaudy y D.P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979, Pergamon Press, Oxford) .
Los compuestos de la presente invención pueden obtenerse por un gran número de métodos representados y descritos en los siguientes esquemas de reacción de síntesis ilustrativos. Los materiales de partida y los reactivos empleados para obtener estos compuestos son por lo general productos comerciales, suministrados por proveedores tales como Aldrich Chemical Co.. o pueden obtenerse por métodos ya conocidos de los expertos en la materia aplicando procedimientos descritos en manuales de referencia, por ejemplo Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons : Nueva York, volúmenes 1-21; R.C. LaRock, Comprehensive Organic Transformations , 2a edición, Wiley-VCH, Nueva York 1999; Comprehensive Organic Synthesis, B. Trost e I. Fleming (coordinadores), vol . 1-9, Pergamon, Oxford, 1991; Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A.R. Katritzky y C. W. Rees (coord.), Pergamon, Oxford 1984, vol. 1-9; Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A.R. Katritzky y C. . Rees (coord.), Pergamon, Oxford 1996, vol. 1-11; y Organic Reactions, Wiley & Sons : Nueva York, 1991, volúmenes 1-40. Los siguientes esquemas de reacciones de síntesis son meramente ilustrativos de algunos métodos que permiten obtener los compuestos de la presente invención, pudiendo introducirse varias modificaciones a los esquemas de reacción, que los expertos en la materia comprenderán fácilmente después de haber asimilado la descripción contenida en esta solicitud.
Los materiales de partida y los compuestos intermedios de los esquema de reacciones de síntesis pueden aislarse y purificar, si se desea, empleando técnicas convencionales, incluidas, pero sin limitarse a ellas, la filtración, destilación, cristalización, cromatografía y similares. Los materiales pueden caracterizarse aplicando técnicas convencionales, que incluyen la determinación de las constantes físicas y los datos espectrales.
A menos que se diga lo contrario, las reacciones descritas se llevan a cabo en atmósfera de gas inerte, a presión atmosférica, en un intervalo de temperaturas de -78°C a 150°C. La temperatura óptima puede variar en función de la naturaleza de la reacción y de los efectos electrónicos y estéricos, que puedan acelerar o frenar la velocidad de reacción.
En general, la nomenclatura empleada en esta solicitud se basa en el programa AU ONCM™ v. 4.0, un sistema computerizado del Instituto Beilstein para generar la nomenclatura sistemática IUPAC. Si surgiera alguna discrepancia entre la estructura representada y el nombre atribuido a la estructura, entonces deberá prevalecer la estructura representada. Además, si la estereoquímica de una estructura o de una porción de la estructura no se indica, por ejemplo, con líneas negrita o discontinua, la estructura o porción deberá entenderse que abarca todos los estereoisómeros de la misma.
Los ejemplos de compuestos representativos abarcados por la presente invención y dentro del alcance de la misma se recogen en la tabla siguiente. Estos ejemplos y obtenciones se facilitan para permitir a los expertos una mejor comprensión y puesta en práctica de la invención. No deberán tomarse como una limitación del alcance de la invención, sino como una mera ilustración y representación de la misma.
Los compuestos contemplados en la presente invención son derivados de 3-fenil-lH-piridin-2-ona sustituida. Se emplea el siguiente esquema de numeración para indicar los sitios de la su estructura del número, en los que se efectúan las sustituciones .
Tabla I Los compuestos en los siguientes esquemas se suelen representar con sustituyentes generalizados para ilustrar la naturaleza general de la metodología. Los expertos entenderán enseguida que la naturaleza de los grupos R puede variar para lograr los distintos compuestos contemplados en esta invención. Además, las condiciones de reacción son ilustrativas y pueden adoptarse condiciones alteARNtivas que son bien conocidas y pueden aplicarse en sustitución de las aquí descritas. El orden de realización de las ' reacciones de los ejemplos siguientes no pretende limitar el alcance de la invención, que se define en las reivindicaciones.
Esquema de reacción A A-5 En general, las 3 -aril-lH-pirazin-2 -onas (A-4) pueden obtenerse por una condensación de Suzuki catalizada con paladio de una 2-halo-3-alcoxi-pirazina o 2-halo-3-aralcoxi-pirazina (A-l) con derivados ásteres de ácido pinacol-borónico [derivados B(OR)2 en los que ambos radicales, tomados juntos, significan -OC (Me) 2CC (Me) 20-] (A-2). En general, los ásteres boronato se obtienen por metalación del correspondiente haluro de arilo (A-5) y condensación con un boronato reactivo idóneo o con un haluro de dialcoxiboro o por condensación catalizada con Pd con el bis-(pincolato) diboro . Por eliminación del éter de 2-alcoxipirazina (HBr/HOAc) o de 2 -benciloxi-pirazina (hidrogenólisis catalítica o HBr/HOAc) se obtiene la 1H-pirazin-2-ona. La condensación de Suzuki es una condensación catalizada con paladio de un ácido borónico con un haluro o con un triflato de arilo o de vinilo. Los catalizadores típicos incluyen al Pd(PPh3)4, PdCl2 ( PPh3 ) 2 , Pd(OAc)2 y PdCl2(dppf). Con el PdCl2(dppf) pueden condensarse compuestos alquil-borano primarios con los haluros o triflatos de arilo o de vinilo sin eliminación beta. La reacción se lleva a cabo en un gran número de disolventes orgánicos, incluidos el tolueno, THF, dioxano, DCE, DMF, D SO, PhMe , MeOH y MeCN, disolventes acuosos y en condiciones bifásicas. Normalmente, las reacciones se efectúan entre t.amb. y 150°C. Con frecuencia, los aditivos (p.ej., CsF, KF, T10H, NaOEt y KOH) aceleran la condensación. Dado que en la reacción de Suzuki intervienen numerosos componentes, incluidos el catalizador de paladio concreto, el ligando, los aditivos, el disolvente, la temperatura, etc., se han publicado ya numerosos métodos de realización. Se han descrito catalizadores muy activos (véase, p.ej., R. Martin y S.L. Buchwald, Acc . Chem Res. 41(11), 1461-73, 2008; J.P. Wolfe y col., J. Am. Chem. Soc . 121(41), 9550-9561, 1999; y A.F. Littke y col . , J. Am. Chem.
Soc. 122(17), 4020-4028, 2000). Los expertos en química orgánica serán capaces de identificar el método más idóneo sin experimentaciones innecesarias.
Los compuestos de la presente invención, en los que Rb es un radical (E) -estiril- o (E) -2-heteroaril-vinilo opcionalmente sustituido se obtienen a partir de compuestos previos de síntesis, en los que Rb es un aldehido efectuando una reacción de Wittig o una variante de la misma. La reacción de Wittig es la reacción de un aldehido o cetona con una trifenil-fosfonio-ilida, obteniéndose un alqueno y óxido de trifenilfosfina (A. Maercker, Org. React . 14, 270-490, 1965; A.W. Carruthers , Some Modern Methods of Organic Synthesis, Cambridge University Press, Cambridge, UK, 1971, p . 81-90) . Las reacciones de Wittig se emplean muy a menudo para condensar aldehidos y cetonas con fosfina-ilidas que llevan un solo sustituyente . El reactivo de Wittig se obtiene normalmente a partir de una sal fosfonio, que a su vez se obtiene por reacción de Ph3P con un haluro de alquilo o de aralquilo. Para obtener el reactivo de Wittig (ilida) , se suspende la sal de fosfonio en un disolvente del tipo Et20 o THF y se le añade una base fuerte, p.ej. el fenil-litio o n-butil-litio. En caso de ilidas simples, normalmente el producto es principalmente el isómero cis (Z) , aunque con frecuencia se forma una cantidad menor del isómero trans (E) . Esto es verdad en particular cuando se emplean cetonas. Si se realiza la reacción en DMF en presencia de Lil o Nal, entonces el producto es casi exclusivamente el isómero Z. Si el producto deseado es el isómero E, entonces puede recurrirse a la modificación de Schlosser. Como alteARNtiva, la reacción de Horner- adsworth-Emmons (B.E. Maryanoff y A.B. Reitz, Chem. Rev. 89, 863-927, 1989) es la reacción química de carbaniones fosfato estabilizados con aldehidos (o cetonas) para producir predominantemente alquenos E. A diferencia de las fosfonio- ilidas empleadas en la reacción de Wittig, los carbaniones fosfonato estabilizados son más nucleófilos y más básicos. Los derivados (E) -2-aril-etilo o (E) -2-heteroaril-etilo opcionalmente sustituidos pueden obtenerse por hidrogenación del enlace olefínico. La introducción de radicáis arilo y heteroarilo sustituidos puede efectuarse fácilmente con el procedimiento de Wittig y otros procedimientos de olefinación similares.
Los compuestos de la fórmula I, en la que R2 es CONR^r1, se obtienen por oxidación del correspondiente aldehido a ácido carboxílico. La oxidación de un alcohol se realiza normalmente en disolventes del tipo DMF, NMP, DMSO, THF, dioxano y DCM, a temperaturas entre 0°C y 100°C. Los reactivos que se emplean normalmente son el dicromato de piridinio en cloruro de metileno (Corey y col., Tetrahedron Lett . 399, 1979) , DMSO/cloruro de oxalilo en DCM (Omura y col., Tetrahedron 34, 1651, 1978), complejos de piridina- trióxido de azufre, peryodinano de Dess-Martin (D.B. Dess y J.C. Martin, J. Org. Chem. 48, 4155-4156, 1983) o ácido 2-yodoxibenzoico (Robert K. Boeckman, Jr. y col. Organic Synthesis, Collective Volume 10, 696, 2004) . Los alcoholes bencílico y alílico se oxidan de modo conveniente con dióxido de manganeso (IV) .
La transformación de un ácido carboxílico en amida puede efectuarse obteniendo un ácido carboxílico activado, por ejemplo un cloruro de ácido o un anhídrido de ácido simétrico o mixto y haciendo reaccionar el derivado activado con una amina en un disolvente del tipo DMF, DCM, THF, con o sin agua como co-disolvente , o similares, a temperaturas entre 0o y 60°C, normalmente en presencia de una base del tipo Na2C03, NaHC03, K2C03, DIPEA, TEA o piridina y similares, obteniéndose una amida. Los ácidos carboxílieos se convierten en sus cloruros de ácido empleando reactivos estándar, que los expertos conocen perfectamente, por ejemplo el cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, cloruro de fosforilo y similares. Estos reactivos pueden utilizarse en presencia de bases del tipo DIPEA, TEA o piridina, en un disolvente inerte, por ejemplo diclorometano o dimetilformamida .
Como alteARNtiva, un ácido carboxílico puede convertirse "in situ" en un ácido activado por diferentes procedimientos desarrollados para la condensación de péptidos y que los expertos en química orgánica conocen perfectamente. Estos ácidos activados se hacen reaccionar directamente con las aminas, obteniéndose amidas. La activación suele implicar el uso de agentes activadores del tipo EDCI, DCC, HOBt, BOP, PyBrOP o p-toluenosulfonato de 2-fluor-l-metilpiridinio (reactivo de Mukaiyama) o similares, con o sin una base del tipo NMM, TEA o DIPEA, en un disolvente inerte, por ejemplo DMF o DCM, a temperaturas entre 0°C y 60°C. Como alteARNtiva, la reacción puede efectuarse en presencia de hexafluorfosfato de O- ( 7 -azabenzotriazol-1- il) -N, , ' , ' -tetrametiluronio (HATU) o l-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAt) y TEA o DIPEA en DMF, DCM o THF (ver Organic Synthesis, E. Winterfeldt, coord. , vol. 6, Pergamon Press, Oxford 1991, pp. 381-411; véase R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Preparations , 1989, VCH Publishers Inc., Nueva York; pp. 972-976).
Los compuestos de la fórmula I, en la que R2 es NR5COAr1 se obtienen a partir del correspondiente nitrobenceno (A- 2, Rb = N02) . La reducción de un grupo nitro a amina se efectúa normalmente con un agente reductor en un disolvente inerte, p.ej. MeOH, EtOH, EtOAc, THF o mezclas de los mismos. La reducción puede efectuarse por hidrogenación en presencia de un catalizador metálico, p.ej. catalizadores de níquel del tipo níquel Raney, catalizadores de paladio del tipo Pd/C, catalizadores de platino, p.ej. Pt02 , o catalizadores de rutenio del tipo RuCl2(Ph3P)3 con presión de H2 o en presencia de fuentes de hidrógeno como son la hidrazina o el ácido fórmico. Si se desea, la reacción puede efectuarse en condiciones acidas, p.ej. en presencia de HC1 o HOAc . La reducción puede efectuarse también en presencia de un agente reductor hidruro idóneo, por ejemplo el LiAlH í LiBH4 o de un metal, P-ej. Fe, Sn o Zn, en un disolvente inerte en las condiciones de la reacción, p.ej. MeOH, EtOH, diglime, benceno, tolueno, xileno, o-diclorobenceno , DCM, DCE, THF, dioxano o mezclas de los mismo, o sin disolvente. Si se desea, cuando el reactivo reductor es Fe, Sn o Zn, la reacción se realiza en condiciones ácidas en presencia de agua. Para la obtención de derivados estilbeno, puede efectuarse la reducción del grupo nitro con Sn, Fe o Zn para preservar el enlace olefínico. La formación de amida puede efectuarse del modo antes descrito.
Como alteAR tiva, los compuestos de la fórmula I, en la que R2 es NI^COAr1, se obtienen a partir del correspondiente bromobenceno (A-2, Rb = Br) mediante una amidación catalizada con cobre de un haluro de arilo (ver CP. Jones y col., J. Org. Chem. 72(21), 7968-7973, 2007; A. Klapars y col., J. Am. Chem. Soc. 124 (25) , 7421-7428, 2002). Las condensaciones pueden efectuarse con una amida y un yoduro, cloruro o bromuro de arilo en presencia de Cul y ligandos 1,2 -diamina.
Los expertos en química orgánica sabrán apreciar que el orden de las transformaciones no es crítico y, p.ej., el sustituyente Rb puede introducirse antes de la condensación con el fragmento pirazina.
Esquema de reacción B B-5 B-6 Las 4-aril-2H-piridazin-3-onas (B-3b) se obtienen por condensación de una 4, 5-dicloro-2H-piridazin-3-ona (B-l) opcionalmente sustituida y un reactivo arilo de Grignard, obteniéndose la 5-cloro-4-aril-2H-piridazin-3-ona (B-3a) que se desclora por reducción, obteniéndose el compuesto B-3b y después se broma, obteniéndose el B-4. El radical 2-(hetero) arilvinilo se introduce mediante una condensación de Suzuki empleando un éster boronato de 2- (hetero) aril-vinilo B-5. Como alteAR tiva, puede condensarse un ácido 3-oxo-2,3-dihidro-piridazin-4-il-borónico o un boronato (p.ej. compuesto 108, ejemplo 9) con un haluro de arilo, por ejemplo el A-5, en el que X es bromo o yodo.
Los derivados 5-aril-3H-pirimidin-4-ona pueden obtenerse por condensación de un arilacetonitrilo , formamida y amoníaco, obteniéndose una 4-amino-5-aril-pirimidina que puede hidrolizarse con la pirimidina en ácido clorhídrico acuoso (W.H. Davies y H.A. Piggott, J. Chetn. Soc . 347-351, 1945) . La introducción de los demás sustituyentes puede efectuarse del modo descrito a continuación. Como alteARNtiva, los ácidos 2-alcoxi-pirimidin-5-il-borónicos o sus esteres, por ejemplo el ácido B- (4-metoxi-5-pirimidinil) -borónico (CASRN 909187-37-7) , pueden condensarse con un haluro de arilo, por ejemplo el A-5, en el que X es bromo o yodo. Ya se han descrito ácidos pirimidinil-borónicos sustituidos, algunos son productos comerciales, por ejemplo el ácido B- (2 , 4-dimetoxi-5-pirimidinil) -borónico (CASRN 89641-18-9) o la 2-cloro-4- (fenilmetoxi) -5- (4 , 4 , 5, 5-tetrametil-1, 3 , 2-dioxaborolan-2-il) -pirimidina (CASRN 1073354-22-9) .
Los compuestos de la fórmula I, en la que A es 2,4-dioxo-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-pirimidin-5-ilo, se obtienen realizando condensaciones similares catalizadas con paladio de un haluro de arilo (A- 5, X es bromo o yodo) con el ácido B- (1,2,3, 4-tetrahidro-2 , 4-dioxo-5-pirimidinil) -borónico (CASRN 70523-22-7). El radical 4 , 6-dioxo-l , 4 , 5 , 6 -tetrahidro-pirimidin-5-ilo isómero puede introducirse mediante una condensación catalizada con paladio del malonato de dimetilo para insertar el enlace C-C en el núcleo fenilo y después completar el anillo por condensación del diéster con la acetamidina (véase, p.ej., el ejemplo 26) .
Los compuestos de la fórmula I, en la que A es 6-oxo- 1, 6-dihidro- [1, 2, 4] triazin-5-ilo, se obtienen por introducción de un sustituyente a-amino-acético, que después se condensa sucesivamente con dimetoximetil-dimetil-amina e hidrazina para formar el anillo 6-oxo-l , 6-dihidro- [1,2,4] triazinilo .
Esquema de reacción C Los compuestos de la presente invención, que llevan un sustituyente 1-metil-ciclopropilo, se obtienen a partir del 2- (1-metil-ciclopropil) -fenol (CASRN 4333684-77-6) del modo representado en el esquema de reacción C. Por formilación y bromación sucesivas se obtiene el compuesto C-2a, que puede O-alquilarse con yodometano en presencia de una base, obteniéndose el C-2b que después puede transformarse por procedimientos descritos previamente. El 5-bromo-3- (1-difluormetil-ciclopropil) -2-metoxi-benzaldehído se obtiene a partir del 5-bromo-salicilaldehído (162a) . Se protege el oxígeno fenólico y se convierte el sustituyente formilo en un ciano-metilo por reducción a alcohol bencílico, mesilación y desplazamiento del grupo mesilo con cianuro sódico. Por dialquilación del metileno con dibromuro de etileno se genera el anillo ciclopropilo . La conversión del nitrilo en el difluormetilo deseado se efectúa por reducción del nitrilo a aldehido y fluoración del aldehido con un agente fluorante electrófilo, por ejemplo el DAST. Por formilación y O-alquilación sucesivas con yodometano en presencia de una base se obtiene el compuesto 170. En estos dos ejemplos se introduce el estilbeno realizando una reacción de Horner-Wadsworth-Emmons y posterior condensación catalizada con paladio para introducir el sustituyente heteroarilo. Se obtiene el 5 , 7-diyodo-4 -metoxi-3 , 3 -dimetil-2 , 3 -dihidro-benzofurano por O-alquilación del 2 , 6 -dibromo-fenol con 3-bromo-2-metil-propeno, obteniéndose el compuesto 148 y se somete el éter resultante a una delación sin radicales, obteniéndose el 4-hidroxi-3 , 3-dimetil-2 , 3 -dihidro-benzof rano (150) . Por dihalogenación y O-alquilación sucesivas del fenol se obtiene el compuesto 152b. Por condensación sucesiva catalizada con paladio del 108 y 156 se obtienen los compuestos de la presente invención. Se obtiene el 5,7-dibromo-3 , 3-dimetil-2 , 3-dihidro-benzofurano de modo similar, excepto que se reemplaza el 2 , 6-dibromo-fenol por el 2-bromo-fenol, obteniéndose el 3 , 3 -dimetil-2 , 3 -dihidro-benzofurano que después se dihalogena para formar el compuesto 102.
Puede determinarse la actividad de los compuestos de la invención como inhibidores del HCV por cualquier método apropiado, ya conocido de los expertos, incluidos los ensayos "in vivo" e "in vitro" . Por ejemplo la actividad inhibidora de la NS5B del HCV de los compuestos de la fórmula I puede determinarse con procedimientos estándar de ensayo, descrito en Behrens y col., EMBO J. 15, 12-22, 1996, Lohmann y col., Virology 249 , 108-118, 1998 y Ranj ith-Kumar y col., J. Virology 75, 8615-8623, 2001. A menos que se indique otra cosa, los compuestos de esta invención han demostrado actividad inhibidora de NS5b HCV "in vitro" en los ensayos estándar. Las condiciones de ensayo de la polimerasa del HCV aplicadas para los compuestos de la presente invención se describen en el ejemplo 8. Se han desarrollado sistemas de replicón de base celular para el HCV, en los que las proteínas no estructurales replican de modo estable el ARN vírico subgenómico en células Huh7 (V. Lohmann y col., Science 285, 110, 1999 y K.J. Blight y col., Science 290, 1972, 2000. Las condiciones de ensayo de replicón de base celular aplicadas a los compuestos de la presente invención se describen en el ejemplo 26. En ausencia de replicasa HCV funcional purificada, formada por proteínas víricas no estructurales y proteínas de hospedante, nuestros conocimientos de la síntesis de ARN de los Flaviviridae procede de estudio en los que se emplean ARN-polimerasas dependientes de ARN recombinantes y activas y de la validación de estos estudios en el sistema de replicón de HCV. La inhibición de la polimerasa de HCV recombinante purificada con compuestos en ensayos bioquímicos "in vitro" puede validarse empleando el sistema de replicón, para ello la polimerasa existe en el complejo de replicasa, asociado con otros polipéptidos víricos y celulares, en una estequiometría apropiada. La demostración de la inhibición de base celular de la replicación del HCV puede ser más predictiva de la función "in vivo" que la demostración de la actividad inhibidora de la NS5B del HCV en ensayos bioquímicos "in vitro" .
Los compuestos de la presente invención pueden formularse en una amplia variedad de formas y vehículos de dosificación para la administración oral. La administración oral puede realizarse en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones, jarabes o suspensiones. Los compuestos de la presente invención son eficaces cuando se administran por otras vías de administración, incluidas la continua (goteo intravenoso) , tópica, parenteral, intramuscular, intravenosa, subcutánea, transdérmica (que puede incluir un agente mejorador de penetración) , bucal, nasal, inhalación y supositorios, entre otras vías de administración. El modo preferido de administración es en general el oral, aplicando un régimen conveniente de dosificación diaria, que puede ajustarse al grado de dolor y a la respuesta del paciente al principio activo.
Un compuesto o compuestos de la presente invención, así como sus sales farmacéuticamente aceptables, junto con uno o varios excipientes, vehículos o diluyentes convencionales, puede envasarse dentro de una forma de composición farmacéutica y dosificación unitaria. Las composiciones farmacéuticas y las formas unitarias de dosificación pueden contener ingredientes convencionales en proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales y las formas de dosificación unitarias pueden contener cualquier cantidad eficaz del ingrediente activo, acorde con el intervalo de dosificación diaria que se pretenda emplear. Las composiciones farmacéuticas pueden emplearse en forma de sólidos, por ejemplo tabletas o cápsulas rellenas, semisólidos, polvos, formulaciones de liberación persistente o líquidos, por ejemplo soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes o cápsulas rellenas para el uso oral; o en forma de supositorios para la administración rectal o vaginal; o en forma de soluciones inyectables estériles para el uso parenteral . Una preparación típica contendrá del 5 % al 95 % de compuesto o compuestos activos (p/p) . El término "preparación" o "forma de dosificación" indica tanto formulaciones sólidas como líquidas del compuesto activo y los expertos en la materia sabrán entender que un ingrediente activo puede existir en diferentes preparaciones en función del órgano o tejido diana y de la dosis y de los parámetros farmacocinéticos deseados.
El término "excipiente" empleado en la descripción indica un compuesto que es útil para preparar una composición farmacéutica, es sano en general, no tóxico y no molesto en sentido biológico ni en ningún otro sentido e incluye a los excipientes que son aceptables para el uso veterinario y también para el uso farmacéutico en humanos. Los compuestos de esta invención pueden administrares solos o bien, en general, se administrarán mezclados con uno o más excipientes, diluyentes o vehículos farmacéuticamente idóneos, elegidos en función de la vía de administración deseada y de la práctica farmacéutica estándar.
"Farmacéuticamente aceptable" indica que es útil para la fabricación de una composición farmacéutica que es segura en general, no tóxica y no molesta en sentido biológico ni en ningún otro sentido e incluye que es aceptable para el uso farmacéutico humano.
Una forma de "sal farmacéuticamente aceptable" de un ingrediente activo puede conferir también inicialmente una propiedad farmacocinética deseable al principio activo, que estaría ausente en la forma de no sal y puede afectar a la farmacodinámica del principio activo en lo que respecta a su actividad en el cuerpo. La frase "sal farmacéuticamente aceptable" de un compuesto significa una sal que es farmacéuticamente aceptable y que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto original. Las sales incluyen: (1) las sales de adición de ácido, formadas con ácidos inorgánicos, por ejemplo con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares; o formadas con ácidos orgánicos, por ejemplo con ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3- (4 -hidroxibenzoil) benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1, 2-etanodisulfónico, ácido 2- hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido alcanforsulfónico, ácido 4-metilbiciclo [2.2.2] -oct-2-eno-l-carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 3-fenilpropiónico , ácido trimetilacético, ácido tert-butilacético, ácido lauril-sulfúr co, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico y similares; o (2) las sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto original se reemplaza por un ion metálico, p.ej. un ion de metal alcalino, un ion de metal alcalinotérreo o un ion de aluminio; o se coordina con una base orgánica, por ejemplo con la etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina y similares.
Las preparaciones en forma sólida incluyen los polvos, las tabletas, las pildoras, las cápsulas, los sellos, los supositorios y los gránulos dispersables . Un vehículo sólido puede ser una o varias sustancias que actúan además como diluyentes, agentes aromatizantes, solubilizantes , lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, conservantes, agentes desintegrantes de tabletas o un material encapsulante. En los polvos, el vehículo se halla en general en forma de sólido finamente dividido, mezclado con el principio activo finamente dividido. En las tabletas, el principio activo se mezcla en general con el vehículo que tiene la capacidad aglutinante necesaria en proporciones adecuadas y se compactan en forma y tamaño deseados. Los vehículos idóneos incluyen, pero no se limitan a: carbonato magnésico, estearato magnésico, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao y similares. Las formulaciones de forma sólida pueden contener, además del principio activo, colorantes, aromas, estabilizantes, tampones, edulcorantes naturales y artificiales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes y similares.
Las formulaciones líquidas son también apropiadas para la administración oral e incluyen la formulación líquida que incluye a las emulsiones, jarabes, elixires, soluciones acuosas y suspensiones acuosas. Estas incluyen las preparaciones de forma sólida que se pretende convertir en preparaciones en forma líquida inmediatamente antes del uso. Las emulsiones pueden prepararse también en soluciones, por ejemplo, en soluciones acuosas de propilenglicol o pueden contener agentes emulsionantes, tales como lecitina, monooleato de sorbitano o acacia. Las soluciones acuosas pueden prepararse disolviendo el principio activo en agua y añadiendo los colorantes, aromas, agentes estabilizantes y espesantes idóneos . Las suspensiones acuosas pueden prepararse dispersando el principio activo finamente dividido en agua con un material viscoso, por ejemplo las gomas naturales o sintéticas, las resinas, la metilcelulosa, la carboximetilcelulosa sódica y otros agentes de suspensión bien conocidos.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración parenteral (p.ej . por inyección, por ejemplo la inyección de bolo o la infusión continua) y pueden presentarse en formas unitarias de dosificación de tipo viales, jeringuillas prerrellenadas , infusión de pequeño volumen o en recipientes multidosis a los que se añade un conservante. Las composiciones pueden adoptar la forma de suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, por ejemplo soluciones en polietilenglicol acuoso. Los ejemplos de excipientes, diluyentes, disolventes o vehículos aceitosos o no acuosos, incluyen al propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales (p.ej. aceite de oliva) y esteres orgánicos inyectables (p.ej. oleato de etilo) y pueden contener auxiliares de formulación, por ejemplo conservantes, humectantes, emulsionantes o agentes de suspensión, estabilizantes y/o agentes dispersantes. Como alteARNtiva, el ingrediente activo puede adoptar la forma de polvo, obtenida por aislamiento aséptico de un sólido estéril o por liofilización de una solución para la constitución antes del uso con un vehículo idóneo, p.ej. agua estéril, libre de pirógenos .
Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración tópica sobre la epidermis en forma de ungüentos, cremas, lociones o como parche transdérmico . Los ungüentos y cremas pueden formularse, por ejemplo, con una base acuosa o aceitosa a la que se añaden los agentes espesantes y/o gelificantes idóneos. Las lociones pueden formularse con una base acuosa o aceitosa y contendrán además en general uno o varios agentes emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes o agentes colorantes . Las formulaciones idóneas para la administración tópica en la boca incluyen las pildoras que contienen los principios activos en una base aromatizada, normalmente sucrosa, acacia o tragacanto; las pastillas que contienen el ingrediente activo en una base inerte, por ejemplo gelatina y glicerina o sucrosa y acacia; los enjuagues bucales que contienen el principio activo en un vehículo líquido apropiado.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración en forma de supositorios. En primer lugar se funde una cera de bajo punto de fusión, por ejemplo una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao y en ella se dispersa de forma homogénea el principio activo, por ejemplo por agitación. La mezcla fundida homogénea se vierte entonces en moldes de tamaño conveniente, se deja enfriar y solidificar.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración vaginal . En la técnica ya se conocen como apropiados los pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o pulverizadores que, además del principio activo, contienen tales vehículos. Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración nasal . Se aplican las soluciones o suspensiones directamente a la cavidad nasal por medios convencionales, por ejemplo con un cuentagotas, una pipeta o un nebulizador. Las formulaciones pueden suministrarse en una forma de dosis única o de dosis múltiple. En el último caso de un cuentagotas o una pipeta, esto puede realizarse por el mismo paciente que se administre un volumen apropiado, predeterminado, de la solución o suspensión. En el caso de un nebulizador, esto puede lograrse por ejemplo mediante una bomba nebulizadora calibrada.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración de aerosol, en particular al tracto respiratorio, incluida la administración intranasal. El compuesto tendrá en general un tamaño de partícula pequeño, por ejemplo del orden de cinco (5) mieras o menos. Este tamaño de partícula puede obtenerse por medios ya conocidos de la técnica, por ejemplo por micronización. El principio activo se aloja en un envase presurizado con un propelente idóneo, por ejemplo un hidrocarburo clorofluorado (CFC) , por ejemplo el diclorodifluormetano, triclorofluormetano o diclorotetrafluoretano o dióxido de carbono u otro gas apropiado. El aerosol puede contener además de modo conveniente un tensioactivo, por ejemplo la lecitina. La dosis de fármaco puede controlarse mediante una válvula calibrada. Como alteAR tiva, los principios activos pueden suministrarse en forma de polvo seco, por ejemplo una mezcla de polvo del compuesto en una base pulverulenta idónea, por ejemplo lactosa, almidón, derivados de almidón, tales como la hidroxipropilmetil-celulosa y polivinilpirrolidona (PVP) . El vehículo pulverulento formará un gel en la cavidad nasal. La composición en polvo puede presentarse en una forma unitaria de dosificación, por ejemplo en cápsulas o cartuchos, p.ej. de gelatina o en envases de tipo blíster, a partir de los cuales se puede administrar el polvo mediante un inhalador.
Si se desea, las formulaciones pueden fabricarse con recubrimiento entérico, adaptado a una administración con liberación persistente o controlada del principio activo. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden formularse en dispositivos de entrega de fármaco transdérmica o subcutánea. Estos sistemas de entrega son ventajosos cuando es necesaria la liberación sostenida del compuesto y cuando la tolerancia del paciente es crucial para el régimen de tratamiento. Los compuestos de sistemas de entrega transdérmicos se alojan con frecuencia en un soporte sólido adherido sobre la piel. El compuesto de interés puede combinarse además con un mejorador de penetración, p.ej. la azona (l-dodecilaza-cicloheptan-2-ona) . Los sistemas de entrega con liberación persistente se insertan subcutáneamente a la capa subdérmica mediante cirugía o inyección. Los implantes subdérmicos encapsulan el compuesto en una membrana soluble en lípidos, p.ej. caucho de silicona o un polímero biodegradable, p.ej. ácido poliláctico.
Las formulaciones idóneas junto con los vehículos, diluyentes y excipientes farmacéuticos se describen en el manual Remington: The Science and .Practice of Pharmacy, 1995, coordinado por E.W. Martin, Mack Publishing Company, 19a edición, Easton, Pennsylvania . Un científico experto en formulaciones podrá modificar las formulaciones dentro de las enseñanzas de la especificación para obtener numerosas formulaciones destinadas a una vía concreta de administración sin por ello inestabilizar las composiciones de la presente invención ni comprometer su actividad terapéutica.
La modificación de los compuestos presentes para hacerlos más solubles en agua o en otro vehículo, por ejemplo, puede llevarse fácilmente a la práctica mediante modificaciones menores (formación de sal, esterificación, etc.), que son bien conocidas de los expertos en la materia.
Los expertos en la materia saben además modificar la vía de administración y el régimen de dosificación de un compuesto concreto con el fin de gestionar mejor la farmacocinética de los compuestos presentes para que tengan el efecto beneficioso máximo en los pacientes.
El término "cantidad terapéuticamente eficaz" empleado en la descripción significa la cantidad requerida para reducir los síntomas de la enfermedad en un individuo. La dosis deberá ajustarse a los factores individuales de cada caso particular. Tal dosis puede variar dentro de amplios límites, en función de numerosos factores, como son la severidad de la enfermedad a tratar, la edad y el estado general de salud del paciente, otros medicamentos que el paciente esté tomando, la vía y la forma de administración y las preferencias y la exigencia del facultativo que atiende al paciente. Para la administración oral puede ser apropiada una dosis diaria de 0.01 a 100 mg/kg de peso corporal al día en régimen de monoterapia y/o de terapia de combinación. Una dosis diaria preferida se sitúa entre 0.1 y 500 mg/kg de peso corporal, especialmente entre 0.1 y 100 mg/kg de peso corporal y muy especialmente preferida entre 1.0 y 10 mg/kg de peso corporal al día. Por lo tanto, para la administración a una persona de 70 kg, la dosis podría situarse entre 7 mg 7 0.7 g al día. La dosificación diaria puede administrarse en una sola dosis o toma o dividirse en varias subdosis, por ejemplo entre 1 y 5 subdosis al día. En general, el tratamiento se inicia con dosis pequeñas, inferiores a la dosis óptima del compuesto. A continuación se incrementa la dosis hasta alcanzar el efecto óptimo para el paciente individual. Los expertos en tratar enfermedades del tipo descrito aquí serán capaces, sin realizar experimentación innecesaria y en base a sus conocimientos y experiencia personal y considerando las enseñanzas de esta aplicación, de evaluar la cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos de la presente invención para una enfermedad y paciente concretos .
En las modalidades de la invención, el compuesto activo o una sal del mismo pueden administrarse en combinación con otros agentes antivirales, por ejemplo un inhibidor nucleósido de la polimerasa del HCV, otro inhibidor no nucleósido de la polimerasa del HCV o un inhibidor de proteasa del HCV. Cuando el compuesto activo o su derivado o su sal se administran en combinación con otro agente antiviral, la actividad puede incrementarse con respecto al compuesto original. Cuando el tratamiento es una terapia de combinación, la administración puede ser concurrente o sucesiva, en lo que respecta a los derivados nucleósidos. La "administración concurrente" indica una administración de los agentes al mismo tiempo o en diferentes tiempos. La administración de dos o más agentes al mismo tiempo puede realizarse con una formulación única que contenga dos o más principios activos mediante una administración sustancialmente simultánea de dos o más formas de dosificación con un principio activo individual.
Se da por supuesto que las actuales referencias al tratamiento abarcan también la profilaxis y el tratamiento de los estados patológicos existentes. Además, el término "tratamiento" de una infección del HCV, tal como se emplea aquí, incluye también el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad o estado patológico asociado con o mediado por la infección del HCV o los síntomas clínicos de la misma.
Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, y opcionalmente uno o más agentes antivíricos adicionales, es una cantidad eficaz para reducir la carga viral o para lograr una respuesta viral sostenida a la terapia. Los indicadores útiles de una respuesta sostenida, además de la carga vírica, incluyen, pero no se limitan a: la fibrosis hepática, la elevación de los niveles de transaminasa en suero y la actividad necroinflamatoria en el hígado. Un ejemplo habitual que se pretende que sea ilustrativo pero no limitante de un marcador es la alanina-transaminasa (ALT) en suero, que se mide mediante ensayos clínicos estándar. En algunas formas de ejecución de la invención, un régimen de tratamiento eficaz es aquel que reduce los niveles de la ALT a menos de 45 IU/ml de suero.
Los siguientes ejemplos ilustran la obtención y la evaluación biológica de los compuestos dentro del alcance de la invención. Estos ejemplos y obtenciones que se describen a continuación tienen como · finalidad el facilitar a los expertos una mejor comprensión y puesta en práctica de la presente invención. En modo alguno deberán considerarse como limitadores del alcance de la invención, ya que son meramente ilustrativos y representativos de la misma.
Ejemplo 1 N- (4- { (E) -2- [5-tert-butil-2-hidroxi-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-pirazin-2-il) -fenil] -vinil} -fenil) -metanosulfonamida (1-6) y N- (4- {2- [5-tert-butil-2-hidroxi-3- (3-???-3 , -dihidro-pirazin-2-il) -fenil] -etil} -fenil) -metanosulfonamida (1-5) paso 1 - A una solución de 15-corona-5 (1.72 g) en THF (20 mi) enfriada a 0°C se le añaden el NaH (1.56 g, 3.9 mmoles, dispersión al 60 % en aceite mineral) y una solución de ( 4 - ni tro-benc i 1 ) - fos fonato de dietilo (10.65 g, 3.9 mmoles) en THF (20 mi) . Después de agitar a 0°C durante 10 min a 0°C se añade lentamente una solución del compuesto 20 (5.0 g) en THF (30 mi) . Después de otros 10 min se calienta la mezcla reaccionante a t . amb . y se calienta a reflujo durante 6 h. Se enfría la mezcla reaccionante a t . amb . , se trata con HCl 1 N y se extrae con EtOAc . Se reúnen los extractos, se secan, se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de Si02 eluyendo con EtOAc al 5%, obteniéndose 9.5 g del compuesto 22a. paso 2 - A una solución del 22a (0.070 g, 0.19 mmoles) en EtOAc (40 mi) se le añade el SnCl2 · 2H20 (210 mg) . Se calienta la mezcla reaccionante a reflujo durante 2 h, se enfría y se vierte lentamente sobre una solución acuosa de aHC03 enfriada con hielo. Se extrae la mezcla resultante con EtOAc, se reúnen los extractos, se secan, se filtran y se concentran. Se purific el producto en bruto por cromatografía a través de Si02 eluyendo con EtOAc al 15%, obteniéndose el compuesto 22b. paso 3 - A una solución del 22b (0.042 g, 0.12 mmoles) en piridina (20 mi) enfriada a 0°C se le añade el cloruro de metanosul foni lo (9.4 µ?, 0.12 mmoles) . Después de agitar durante 40 rain a 0°C se diluye la mezcla reaccionante con EtOAc y se vierte la solución resultante sobre HC1 1 N. Se reúnen los extractos orgánicos, se secan, se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de SÍO2 eluyendo con EtOAc al 25% en hexano , obteniéndose el compuesto 22c. paso 4 - En atmósfera de Ar se disuelve una mezcla del 22c (0.100 g, 0.24 mmoles), bis- (pinacolato) diboro (0.0901 g, 0.35 mmoles), PdCl2(PPh3)2 (0.0135 g) y KOAc (0.070 g) en dioxano (3.0 mi) . Se calienta la mezcla reaccionante a 110°C durante 3 h, se enfría a t . amb . y se reparte entre EtOAc y una solución acuosa de NH4C1. Se extrae la fase acuosa con EtOAc, se reúnen los extractos, se secan, se filtran y se concentran. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de Si02 eluyendo con EtOAc al 25 % en hexano, obteniéndose el compuesto 24. paso 5 - Se introducen en un tubo el 24 (0.055 g, 0.12 mmoles), la 2 - benc i loxi - 3 - c loro -p iraz ina (0.0386 g, 0.017 mmoles), el Pd(PPh3)4 (0.0202 g, 0.017 mmoles), el Na2C03 (0.038 g, 0.36 mmoles), el MeOH (0.3 mi) y el DCM (0.9 mi) . Se purga con Ar el tubo con la solución, se sella y se calienta a 115°C durante 35 min. Se enfría la solución, se filtra a través de CELITE y se concentra con vacío el líquido filtrado. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de Si02 eluyendo con EtOAc al 20 % en hexano, obteniéndose el compuesto 26. paso 6 - A una solución del 26 (0.034 g, 0.064 minóles) en EtOAc (2 mi) y MeOH (1 mi) se le añade el Pd(OH)2 (0.0135 g) y se agita la mezcla resultante durante una noche en una atmósfera de hidrógeno (balón) . Se filtra la mezcla reaccionante y se concentra. Se purifica el producto en bruto en una placa de CCF preparativa a través de Si02 eluyendo con EtOAc al 50 % en hexano, obteniéndose el compuesto I-5. paso 7 - A una solución del compuesto 26 (0.075 g, 0.14 mmoles) en HOAc (2.0 mi) se le añade a t . amb . el HBr (47,5 µ?) . Se sella el tubo y se calienta la mezcla reaccionante a 60°C durante 45 min. Se enfría la solución a t . amb . , se diluye con EtOAc y se vierte sobre una solución saturada de NaHC03. Se extrae la fase acuosa con EtOAc, se reúnen los extractos, se secan, se filtran y se concentran. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de Si02 eluyendo con MeOH al 5 % en DCM, obteniéndose el ' compuesto I - 6.
Ejemplo 2 N- (4-{2- [3-tert-butil-2-metoxi-5- (3-oxo-3 , 4-dihidro- pirazin-2-il) -fenil] -etil} -fenil) -metanosulfonamida (1-1) N- (4- {2- [3-tert-butil-2-metoxi-5- (3-oxo-3 , 4-dihidro-pirazin- 2-il) -fenil] -étil} -fenil) -acetamicía (1-2) 5 - romo-3 - ert-buti1-2-metoxibenzaldehído (28) A una solución del 3-tert-butil-2-hidroxibenzaldehído (CAS N 24623-65-2, 5.00 g) en DCM (20 mi) se le añade por goteo a 0CC durante 30 min una solución de Br2 (1.45 mi) en DCM (15 mi) . Una vez finalizada la adición se agita la mezcla reaccionante durante 1 h y después se eliminan los componentes orgánicos volátiles a presión reducida, obteniéndose 7.23 g del 5-bromo-3 - tert-butil-2- hidroxibenzaldehído (27) en forma de sólido ligeramente amarillento .
Se calienta a 50 °C durante 1 h una mezcla del 27 (3.83 g) , Mel (2.32 mi) y K2C03 (6.18 g) en DMF (50 mi), se enfría a t.amb. y se diluye con éter y agua. Se lava la fase orgánica tres veces con agua y con salmuera, se seca ( gS04) y se concentra, obteniéndose 3.99 g del 5-bromo-3-tert-butil-2-metoxibenzaldehído (28) en forma de sólido amarillo. paso 1 - En atmósfera de argón se calienta a 70 °C durante 14 h una mezcla del 28 (0.60 g CASRN 417715-878), el bis- (pinacolato) diboro (31, 0.69 g) , el Pd(dppf)2Cl2 (54 mg) y el KOAc (542 mg) en DME (30 mi) y después a 90 °C durante 7 h más. Se enfría la mezcla reaccionante a t.amb. y se diluye con agua y éter. Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca (MgS04) , se filtra y se concentra. Se purifica el residuo en bruto por cromatografía a través de Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (del 0 al 12 ¾ de EtOAc) , obteniéndose 478 mg del compuesto 29 contaminados con una pequeña cantidad del 31. paso 2 - Se introducen en un vial el 29 (0.365 g, 1.48 mmoles) , la 2-cloro-3-metoxi-pirazina (0.198 g, 1.370 mmoles) , el Pd(Ph3)4 (0.106 g, 0.092 mmoles), el Na2C03 (0.313 g, 2.953 mmoles), el MeOH (6 mi) y el DCM (2 mi), se sella y se irradia en un sintetizador de microondas a 115 "C durante 30 min. Se enfría la mezcla reaccionante a t.amb., se diluye con EtOAc, se lava con salmuera, se seca (Na2S04) , se filtra y se concentra con vacío. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (del 2 al 10 % de EtOAc) , obteniéndose 0.275 g del compuesto 30. paso 3 - A una solución del bromuro de 4-nitro-bencilfosfonio (1.23 g, 2.573 mmoles) en DMF (10 mi) enfriada a 0°C se le añade el NaH (0.211 g, 5.275 mmoles, dispersión al 60 % en aceite mineral) . Se agita la solución durante 30 min, se le añade una solución del compuesto 29 (0.251 g, 0.857 mmoles) en DMF (5 mi) y se agita la solución resultante a t.amb. durante una noche. Se trata la mezcla reaccionante con HC1 1 N (8 mi) y se diluye la solución resultante con EtOAc. Se separa la solución de EtOAc, se lava dos veces con salmuera, se seca (Na2S04) , se filtra y se concentra con vacío. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (del 5 al 10 % de EtOAc), obteniéndose 317 mg del compuesto 32. paso 4 - Se hace burbujear una corriente de hidrógeno a través de una mezcla del 32 (0.317 g, 0.757 mmoles), el Pd(OH)2 (0.109 g) , el EtOAc (15 mi) y el MeOH (15 mi). Pasados 30 min no queda ningún material de partida, se filtra la solución resultante para separar el catalizador y se concentra. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (del 15 al 30 % de EtOAc) , obteniéndose 0.210 g (71%) del compuesto 34a. paso 5 - A una solución del 34a (0.0786 g, 0.201 mmoles) en piridina seca enfriada a 0°C se le añade cloruro de mesilo (20 µ?, 0.257 mmoles) y se agita la solución resultante a t.amb. durante una noche. Se diluye la solución con EtCAc, se lava sucesivamente con una solución acuosa de CuS04 y HC1 1 N, se seca (Na2S04) , se filtra y se concentra, obteniéndose 0.102 g de producto en bruto. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de Si(¾ eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (del 5 al 30 % de EtOAc) , obteniéndose 0.081 g del compuesto 34b. paso 7 - Se introducen en un vial el 34b (0.081 g, 0.173 mmoles), el HBr (35 µ?) y el HCAc (4 mi) , se sella y se irradia en un sintetizador de micrcondas a 60°C. Se enfría la solución a t.amb. y se vierte sobre hielo y una solución acuosa de NaHCQj. Se extrae la mezcla resultante con EtQAc, se seca (Na2S04) , se filtra y se concentra. Se elimina el HQAc residual mediante destilación azeotrópica con benceno, obteniéndose 0.0595 g del compuesto 1-1. paso 6 - A una solución del compuesto 34a (0.0768 g, 0.196 mmoles) en piridina seca enfriada a 0°C se le añade anhídrido acético (25 µ?, 0.264 mmoles) y se agita la solución resultante a t.amb. durante una noche. Se diluye la solución resultante con EtOAc, se lava sucesivamente con una solución acuosa de CuS04 y HCl 1 N, se seca (Na2S04) , se filtra y se concentra. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de Si(¾ eluyendo con un gradiente de EtQAc/hexano (del 25 al 50 % de EtQAc) , obteniéndose 0.074 g del conpuesto 34c. paso 8 - Se introducen en un tubo el 34c (0.074 g) , el HBr (75 µ?) y el HOAc (4 mi) , se sella y se calienta a 60 °C durante una noche. Se enfría la solución, se vierte sobre hielo y una solución acuosa de NaHCCb, se extrae con EtOAc, se seca (Na2S04) , se filtra y se concentra con vacío. Se seca el sólido resultante mediante destilación azeotrópica con benceno y después se seca con vacío, obteniéndose 0.040 g del compuesto 1-2.
Ejemplo 3 N- [3-tert-butil-2-metoxi-5- (3-oxo-3 , 4-dihidro-pirazin-2-il) -fenil] -4 -metanosulf onilamino-benzamida (1-4) 42 44 Ar = 4-metanosulfonamido-fenilo paso 1 - A una solución del compuesto 36 (0.41 g, 0.423 inmoles, CAS RN 474554 -50-2) en MeOH (4 mi) y H20 (4 ral) se le añaden sucesi amente el NH4C1 (0.76 g, 14.23 minóles) y el Fe (0.38 g, 6.83 mmoles) y se calienta la mezcla resultante a reflujo durante 1 h. Se enfría la solución y se filtra a través de un lecho de CELITE, que se lava con MeOH. Se concentra el líquido filtrado con vacío y se extrae la mezcla resultante con EtOAc . Se lava el extracto con salmuera, se seca (Na2S04) , se filtra y se concentra con vacío. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (del 0 al 20 % de EtOAc) , obteniéndose 0.235 g (64%) del c ompue s t o 38.
La acilación del 38 (paso 2) con el ácido 4-ni tro -benzoico se realiza con EDCI, HOBt y DIPEA en DMF. Se realiza la reducción del grupo nitro (paso 3) con Fe de acuerdo con el procedimiento del paso 1 de este ejemplo, obteniéndose el compuesto 40a. Se realiza la sulfonilación (paso 4) del 40b de la forma descrita en el paso 3 del ejemplo 1. paso 5 - Se introducen en un matraz el 40c (0.15 g, 0.329 mmoles), el bi s -( pinacolato ) diboro (0.091 g, 0.36 mmoles), el KOAc (0.096 g, 0.988 mmoles), el PdCl2(PPh3) 4 (0.015 g) y el dioxano (6 mi) y se calienta la mezcla resultante a reflujo durante 2 h .
Se enfría la solución a t . amb . y se reparte entre H20 y EtOAc . Se lava el extracto orgánico con salmuera, se seca (Na2S04) , se filtra y se concentra. Se purifica el éster boronato en bruto por cromatografía a través de Si02 eluyendo con EtOAc /hexano , obteniéndose 0.16 g del compuesto 42. paso 6 - Se introducen en un matraz el 42 (0.167 g, 0.332 mmoles), la 2 - c 1 oro - 3 - me tox i -pirazina (0.043 g, 0.329 mmoles) , el Na2C03 (0.32 g, 0.997 mmoles) , el Pd(Ph3)4 (0.038 g) y una mezcla de DCM/MeOH (3:1) y se calienta la solución resultante a 110°C durante 30 min. Se enfría la solución a t . amb . , se filtra y se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de Si02, obteniéndose el compuesto 42. paso 7 - A una solución del 42 (0.090 g) en HOAc (2 mi) se le añade el HBr (63 µ?) y se calienta la solución resultante a 60°C durante una noche. Se eleva la temperatura a 90°C durante 24 h más, se enfría y se recoge el sólido resultante por filtración. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de Si02, obteniéndose 0.010 g del compuesto 1-4.
Ejemplo 4 N- (4- {2 - [3-tert-butil-4-fluor-2-metoxi-5- (3-oxo-3 ,4- dihidro-pirazin-2-il) -fenil] -etil} -fenil) -nietanosulfonamida paso 1 - A una solución del compuesto 46a (4.0 g, 21 mmoles) y bromuro de bencilo (3.50 mi, 29 mmoles) en acetona (100 mi) se le añade K2C03 (7.236 g, 52 mmoles) y se agita la mezcla resultante a reflujo durante una noche. Se enfría la mezcla reaccionante a t.amb. y se evapora la acetona. Se reparte el residuo entre EtOAc (200 mi) y H20 (50 mi) . Se extrae la fase acuosa con EtOAc, se reúnen los extractos orgánicos y se lavan sucesivamente con H20 (50 mi) y salmuera (50 mi) . Se seca la solución de EtOAc (Na2S04) , se filtra y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía a través de Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (del 0 al 10 % de EtOAc), obteniéndose 5.76 (98%) del compuesto 46b-. paso 2 - Se introducen en un matraz de fondo redondo el 46b (53.865 g, 20 mmoles) y el THF seco (24 mi). Se enfría la solución a -78°C, se le añade por goteo una solución de n-butil- litio en hexano (9.50 mi, 24 mmoles, solución 2.5 M en hexanos) y se agita la solución resultante a -78 °C durante 1 h. Se le añade por goteo la acetona (1.9 mi, 26 mmoles) y se agita la mezcla resultante a -78 °C durante 15 min más. Se retira el baño de enfriamiento y se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 1 h. Se enfría la mezcla reaccionante a 0°C, se trata con H20 (30 mi) y se extrae la solución resultante con EtOAc (150 mi) . Se extrae otra vez la fase acuosa con EtOAc (150 mi) , se reúnen los extractos y se lavan sucesivamente con H20 y salmuera. Se seca la fase orgánica (Na2S04) , se filtra y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía a través de Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (del 0 al 15 % de EtOAc) , obteniéndose 3.70 (72%) del compuesto 48. paso 3 - A una solución del 48 (3.710 g, 14 mmoles) en DC (3.0 mi) enfriada a -78°C se le añade por goteo el Ti(IV)Cl4 (3.13 mi, 29 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a -78 °C durante 1.5 h y se le añade una solución de Me2Zn y hexano (57 mi, 57 mmoles, 1.0M en heptano) . Una vez finalizada la adición se calienta la mezcla reaccionante a t.amb. y se agita durante 3.5 h. Se vierte la mezcla reaccionante sobre una mezcla de hielo y H20 y se agita la mezcla resultante durante 30 min. Se extrae la fase acuosa con DCM y se lava el extracto resultante con salmuera. Se extrae dos veces la fase acuosa con DCM. Se reúnen las soluciones orgánicas, se secan (Na2S04) , se filtran y se concentran. Se purifica el producto resultante por cromatografía a través de Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (del 0 al 30 % de EtOAc) , obteniéndose 0.5670 g del compuesto 50 y el 6-bencil-2-tert-butil-3-fluorfenol . paso 4 - A una solución del 50 (0.400 g, 2 mmoles) en MeCN (5 mi) se le añaden el paraformaldehído (0.409 g, 14 mmoles), el MgCl2 (0.289 g, 3 mmoles) y la TEA (1.05 mi, 8 mmoles) y se agita la suspensión resultante a reflujo durante una noche. Se enfría la mezcla reaccionante a t.amb. y se reparte entre DCM (100 mi) y HCl 1 M (20 mi) . Se extrae la fase acuosa con DCM, se reúnen las soluciones de DCM, se secan (Na2S04) , se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (del 0 al 5 % de EtOAc) , obteniéndose 0.274 g (62%) del compuesto 52a. paso 5 - A una solución del 52a (0.270 g, 1 mmol) en DCM (7.5 mi) y MeOH (5 mi) se le añade el tribromuro de tetrabutilamonio (0.627 g, 1.05 mmoles) y se agita la solución resultante a t.amb. durante 3,5 h. Se concentra la mezcla reaccionante y se reparte el residuo entre EtOAc (100 mi) y H20 (20 mi) . Se extrae la fase acuosa con EtOAc (100 mi) y se lava sucesivamente cada extracto orgánico con H20 (20 mi) y salmuera (20 mi) . Se reúnen los extractos orgánicos, se secan (Na2S04) , se filtran y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía a través de Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (del 0 al 5 % de EtOAc), obteniéndose 0.120 g (35%) del compuesto 52b. paso 6 - A una solución del 52b (0.117 g) en DMF (2 mi) se le añade el K2C03 (0.147 g) e yoduro de metilo (40 µ?) y se agita la suspensión resultante a 60 °C durante 2 h. Se enfría la mezcla reaccionante a t.amb. y se trata con H20. Se reparte la solución resultante entre Et20 (50 mi) y H20 (10 mi) . Se extrae la fase acuosa con Et20. Se lavan las soluciones orgánicas sucesivamente con H20 (2 x 5 mi) y salmuera, se reúnen, se secan (Na2S04) , se filtran y se concentran, obteniéndose 0.117 g del compuesto 54 que es bastante puro para utilizarse directamente en el paso siguiente. paso 7 - A una mezcla de NaH (0.024 g, dispersión al 60 % en aceite mineral) y THF (1.0 mi) enfriada a 0°C se le añade el 15-corona-5 (0.006 g) y se agita la solución resultante durante 5 min. A esta mezcla se le añade por goteo una solución de (4-nitrobencil) fosfonato de dietilo (0.121 g, 1.1 equivalentes) en THF (1.0 mi). Una vez finalizada la adición se agita la mezcla reaccionante resultante durante 5 min, se le añade por goteo una solución del compuesto 54 (0.116 g, 1.0 equivalentes) en THF (3.0 mi) durante 10 min manteniendo la temperatura de la mezcla reaccionante a 0°C. Se agita la mezcla reaccionante a 0°C durante 15 min y después a t.amb. durante 1.5 h. Se trata la mezcla reaccionante cuidadosamente de agua. Se reparte la solución resultante entre EtOAc (50 mi) y H20 (10 mi) , se separa la fase acuosa y se extrae con EtOAc (50 mi) . Se lavan las dos soluciones orgánicas por separado sucesivamente con agua y salmuera, se reúnen, se secan (Na2S04) , se filtran y se concentran. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (del 0 al 10 % de EtOAc), obteniéndose 0.155 g (94%) del compuesto 56. paso 8 - Se introducen en un matraz el 56 (0.100 g) , el bis (pinacolato) diboro (0.068 g) , el PdCl2(PPh3)2 (0.010 g) , el KOAc (0.072 g) y el dioxano (3.0 mi) y se agitan a 90 °C durante una noche. Se enfria la mezcla reaccionante a t.amb., se reparte entre EtOAc (50 mi) y H20 (10 mi) y se lava la fase orgánica sucesivamente con H20 y salmuera. Se extrae de nuevo la fase acuosa con EtOAc (50 mi) y se lavan los extractos sucesivamente con H20 y salmuera. Se reúnen los extractos orgánicos, se secan (Na2S04) , se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (del 0 al 70 % de EtOAc), obteniéndose 0.042 g (32%) del compuesto 58. paso 9 - Se introducen en un tubo de microondas el 58 (0.042 g) , la 2-cloro-3 -metoxi-pirazina (0.015 g) , el Pd(PPh3)4 (0.009 g) , el Na2C03 (0.025 g) , el MeOH (1.2 mi) y el DCM (0.4 mi), se sella y se irradia en un sintetizador de microondas a 115°C durante 30 min. Se enfría la mezcla reaccionante y se concentra. Se reparte el residuo entre EtOAc (30 mi) y H20. Se separa la fase acuosa y se extrae de nuevo con EtOAc (30 mi) . Se lavan los extractos sucesivamente con H20 y salmuera. Se reúnen los extractos orgánicos, se secan (Na2S04) , se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (del 0 al 20 % de EtOAc), obteniéndose 0.02 g (52%) del compuesto 60.
La conversión del 60 en el compuesto 1-3 se realiza de acuerdo con el procedimiento descrito en los pasos 4, 5 y 7 del ejemplo 2.
Ejemplo 5 N- (4-{ (E) -2- [3-tert-butil-2-metoxi-5- (3-oxo-2 , 3-dihidro- dazin-4-il) -fenil] -vinil} -fenil) -metanosulfonamida (1-13 ) 70 72 paso 5 68 + 72 1-13 paso 1 - Se introducen en un matraz de fondo redondo seco el 4-bromo-2-tert-butilanisol (2.933 g, 0.005 mmoles, CASRN 14804-34-3) y se le añaden el THF (15 mi) y virutas de magnesio (0.2 g) . Se calienta la mezcla reaccionante a reflujo, se agita durante 45 min y se enfría a t.amb. Se añade por goteo la solución resultante a t.amb. a una solución agitada de la 4 , 5-dicloro-3 -hidroxi-piridazina (0.796 g, CASRN 932-22-9) en THF (10 mi) y Et20 (20 mi) . Se calienta la mezcla reaccionante a reflujo durante una noche. Se enfría la mezcla reaccionante a 0°C, se trata con una solución saturada de NH4C1 y se extrae con EtOAc (150 mi) . Se separa la fase acuosa y se extrae de nuevo con EtOAc (150 mi). Se lava cada extracto sucesivamente con agua y salmuera. Se reúnen los extractos orgánicos, se secan (Na2S04) , se filtran y se concentran con vacío. Se tritura el residuo con EtOAc/hexano (1:1), obteniéndose 1.0870 g (77%) del compuesto 66a. paso 2 - Se introducen en un frasco agitador Parr el 66a (1.080 g) , una solución del KOH (0.517 g) , H20 (11 mi) y DMF (1.3 mi) . A esta mezcla se le añade Pd al 10 % sobre C, se conecta la botella a un agitador Parr, se hace burbujear hidrógeno tres veces y se agita a t.amb. durante una noche con una presión de hidrógeno de aprox. 50 psi. A la solución resultante se le añade KOH 5 M para disolver el precipitado, se filtra la solución a través de un filtro de microfibras de vidrio y se enjuaga con KOH 5 M y H20. Se acidifica el líquido filtrado con HC1 y se extrae la mezcla resultante con DCM (100 mi) . Se retira la fase acuosa y se extrae de nuevo con EtOAc. Se reúnen los extractos, se secan (Na2S04) , se filtran y se concentran, obteniéndose 0.791 g (83%) del compuesto 66b. paso 3 - A una solución del 66b (0.100 g) en DMF (2 mi) se le añade la NBS (0.069 g) y se agita la solución resultante a 50 °C durante una noche. Se concentra la mezcla reaccionante con vacío y se reparte el residuo entre Et20 y H20. Se separa la fase acuosa y se extrae de nuevo con Et20.
Se lavan las fases orgánicas dos veces con H20 (5 mi) y una con salmuera (5 mi) . Se reúnen las fases orgánicas, se secan (Na2S0 ) , se filtran y se concentran. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (del 0 al 30 % de EtOAc) , obteniéndose 0.068 g (rendimiento = 52%) del compuesto 68. paso 4 - A una solución del Pd(OAc) 2 (0.076 g) y la tris- (orto-tolil) -fosfina (0.246 g, 1 mmol) en tolueno (16 mi) se le añaden sucesivamente la N- (4-yodo-fenil) -metanosulfonamida (2.00 g, 7 mmoles, CASRN 102294-59-7), la tributil-amina (1.92 mi) y el 4 , , 6-trimetil-2-vinil-[1 , 3 , 2] dioxaborinano (1.244 g, 8 mmoles, 70) y se calienta la mezcla reaccionante a reflujo durante 72 h. Se enfría la mezcla reaccionante a t.amb. y se reparte entre Et20 (100 mi) y HC1 1 M (20 mi) . Se separa la fase acuosa y se extrae de nuevo con Et20. Se lavan las fases orgánicas sucesivamente con H20 y salmuera. Se reúnen los extractos, se secan (Na2S0 ) , se filtran y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía a través de Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (del 0 al 30 % de EtOAc) , obteniéndose 1.4 g (58%) del compuesto 72. paso 5 - Se introducen en un . tubo de microondas el compuesto 68 (0.068 g) , el 72 (0.078 g) , el Na2C03 (0.064 g) , el Pd(PPh3)4 (0.023 g) , el MeOH (1.8 mi) y el DCM (0.6 mi). Se hace burbujear argón a través del tubo, se sella y se irradia en un sintetizador de microondas a 125 °C durante 40 min. Se enfría la mezcla reaccionante y se concentra con vacío. Se reparte el residuo entre DCM (25 mi) y H20 (5 mi) . Se lava la fase orgánica con salmuera (5 mi) . Se extrae la fase acuosa dos veces con DCM (25 mi) . Se reúnen las fases orgánicas, se secan (Na2S04) , se filtran y se concentran. Se- purifica el producto en bruto por cromatografía a través de Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (del 0 al 60 % de EtOAc) , obteniéndose 0.175 g (18%) del compuesto 1-13.
Se obtiene el compuesto 1-12 de acuerdo con el procedimiento descrito en los pasos 1 y 2 por condensación de la 4 , 5-dicloro-3 -hidroxi-piridazina y el 3-bromo-5-tert-butil-tolueno . Se obtiene el compuesto 1-16 de acuerdo con el procedimiento descrito en los pasos 1 y 2 por condensación de la 4 , 5-dicloro-3 -hidroxi-piridazina y el 4-bromo-2-tert-butil-anisol .
Ejemplo 6 N- (4-{ (E) -2- [5- (2, 4 -dioxo-1 , 2,3, 4-tetrahidro-pirimidin-5-il) -2-metoxi-3-trifluormetil- fenil] -vinil} -fenil) -metanosulfonamida (1-35) Se obtiene el compuesto epigrafiado de acuerdo con la secuencia descrita en el ejemplo 31, excepto que el material de partida es el 2-trifluormetil-fenol (CASR 444-30-4) . Se obtiene la bromación del 2-hidroxi-3-trifluormetil-benzaldehído (244) agitando a t.amb. el 244 con la BS en MeC . Por reducción del grupo nitro y sulfonilación de la amina se obtiene la N-{4- [ (E) -2- (5-bromo-2-metoxi-3-trifluormetil-fenil) -vinil] -fenil}-metanosulfonamida (246), que se somete a una condensación catalizada con paladio con el compuesto 137, obteniéndose el compuesto 1-35.
Ejemplo 7 N- (4-{ (E) -2- [3-tert-butil-2-metoxi-5- (3 -oxo-3 , 4 -dihidro-pirazin-2-il) -fenil] -vinil} -fenil) -metanosulfonamida (1-11) La conversión del aldehido 28 en el estilbeno 84a se realiza mediante la condensación de adsworth-Horner-Emmons con ( -nitrobencil) -fosfonato de dietilo de la forma descrita en el paso 1 del ejemplo 1. paso 2 - Se calienta a reflujo durante 4 h una mezcla del 84a (788.3 g, 2.02 mmoles) , hierro (471.2 mg, 8.43 mmoles) y NH4C1 (866.7 mg, 16.2 mmoles) en MeOH (35 mi) y H20 (30 mi). Se enfría la mezcla reaccionante a t.amb. y se filtra. Se extrae el líquido filtrado tres veces con EtOAc, se reúnen los extractos, se lavan con salmuera, se secan (Na2S04) , se filtran y se concentran con vacío, obteniéndose 709 mg (95%) del compuesto 84b en forma de sólido amarillo.
Los pasos restantes de sulfonilación de la amina (paso 3), introducción del pinacolborano (paso 4), condensación de Suzuki con la 2-cloro-3-metoxi-pirazina (paso 5) y eliminación del éter de pirazina (paso 6) se llevan a cabo de acuerdo con el procedimiento en los pasos 3, 4. y 5 del ejemplo 1 y el paso 8 del ejemplo 2, respectivamente.
El compuesto 1-10 se obtiene de modo similar, excepto que en el paso 1 se reemplaza el compuesto 28 por el 3-bromo-5-tert-butil-benzaldehído [CASRN 241155-25-1] .
Ejemplo 8 N- (4-{ (E) -2- [3-tert-butil-5- (5-cloro-3-oxo-2 , 3-dihidro-piridazin-4-il) -fenil] -vinil} -fenil) -metanosulfonamida (1-18) v 92b:R= Br paso 1 - Se calienta a reflujo durante 45 min una suspensión del compuesto 64 (3.091 g, 0.013 mmoles) , virutas de Mg (0.313 g, 0.013 mmoles) en THF (5 mi) y se enfría a t.amb. Se le añade una solución del compuesto 90 (0.350 g, 0.003 mmoles) en THF (5 mi) y se calienta la mezcla resultante a reflujo durante 5 h. Se enfría la mezcla reaccionante a t.amb., se trata con una solución saturada de NH4C1 (20 mi) y se extrae la solución resultante con EtOAc (100 mi) . Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan (Na2S04) , se filtran y se concentran. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (del 0 al 50 % de EtOAc) , obteniéndose 0.4810 g del compuesto 92a. paso 2 - Se introducen en un matraz el 92a (0.476 g, 2 mmoles) y el HOAc (3.0 mi) y se le añade por goteo el Br2 (0.23 mi). Se calienta la solución resultante a 70°C durante 5 h, se enfría a t.amb., se vierte sobre hielo y agua (10 mi) y se extrae con DCM (10 mi) . Se lava el extracto orgánico con salmuera. Se lava el extracto orgánico con salmuera (10 mi) , se reúnen las fracciones acuosas y se extraen de nuevo con DCM. Se reúnen los extractos orgánicos, se secan (Na2S04) , se filtran y se concentran. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (del 0 al 60 % de EtOAc), obteniéndose 0.12 g (19.7%) del compuesto 96b.
Se lleva a cabo el paso 3 de acuerdo con el paso 5 del ejemplo 5, obteniéndose el compuesto 1-18. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (del 0 al 60 % de EtOAc) . Ejemplo 9 N- (4-{ (E) -2- [3, 3-dimetil-7- (3-oxo-2 , 3 -dihidro-piridazin- 4-il) -2, 3-dihidro-benzofuran-5-il] -vinil} -fenil) - metanosulfonamida (1-21) paso 1 - A una solución del compuesto 94 (2.457 g, 14 mmoles) en acetona (75 mi) se le añaden el K2C03 (4.907 g, 36 mmoles) y el 3 -bromo-2 -metil-propeno (2.0 mi, 20 mmoles) y se calienta la solución resultante a reflujo durante una noche. Se enfría la mezcla reaccionante y se concentra con vacío. Se reparte el residuo entre EtOAc (150 mi) y H20 (40 mi) . Se extrae la fase acuosa con EtOAc, se reúnen los extractos orgánicos, se lavan sucesivamente con H20 y salmuera, se secan (Na2S04) , se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía a través de Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (del 0 al 5 % de EtOAc) , obteniéndose 3.34 g (98,5%) del compuesto 96. paso 2 - En un matraz seco a una solución del 96 (3.33 g, 15 mmoles) en benceno (150 mi) se le añaden sucesivamente el Bu3SnH (6.625 g, 22 mmoles) y el AIBN (0.241 g) y se calienta la solución resultante a reflujo durante una noche. Se enfría la mezcla reaccionante a t.amb., se le añade una solución de KF al 10 % y se agita vigorosamente durante 2 h la mezcla resultante bifásica. Se separan las fases y se lava la fase orgánica sucesivamente con una solución saturada de NaHC03 (50 mi) y salmuera. Se reúnen los extractos orgánicos, se secan (Na2S0 ) , se filtran y se concentran. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de Si02 eluyendo con un gradiente de DCM/hexano (del 0 al 10 % de DCM) , obteniéndose 1.855 g (85%) del compuesto 98. paso 3 - A una solución de yodo (2.055 g, 8 mmoles) en EtOH (30 mi) se le añade una solución de sulfato de plata (2.525 g, 8 mmoles) y una solución del 98 (1.200 g, 8 mmoles) en EtOH (10 mi) . Se agita la solución marrón a t.amb. durante 2.5 h. Se filtra la suspensión resultante a través de CELITE, se enjuaga el lecho con EtOH y se concentra el líquido filtrado. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de Si02 eluyendo con un gradiente de DCM/hexano (del 0 al 10 % de DCM) , obteniéndose 2.001 g (90.5%) del compuesto 100. paso 4 - En un matraz seco se enfría a 0°C una solución del 100 (2.00 g, 7 mmoles) en HOAc (18 mi) y se le añade por goteo durante 10 min el Br2. Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante una noche. Se trata el exceso de bromo con una solución acuosa de Na2S203 al 10 % (20 mi) y se evapora el HOAc. Se extrae el residuo con Et20 y se lava el extracto orgánico con una solución saturada de NaHC03. Se extrae de nuevo la fase acuosa con Et20, se reúnen los extractos, se lavan sucesivamente con NaHC03 (2 x 20 mi) , H20 y salmuera, se secan (Na2S0) , se filtran y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía a través de Si02 eluyendo con un gradiente de DCM/hexano (del 0 al 10 % de DCM) , obteniéndose 1.5960 g (71.5%) del compuesto 102. paso 5 - Se introducen en un vial de microondas el compuesto 72 (0.750 g, 2 mmoles, ensayo 95%), el 102 (0.708 g, 2 mmoles), el K3P04 (1.404 g, 7 mmoles) y el Pd(PPh3)4 (0.127 g, 0.11 mmoles), se somete el tubo a vacío, se llena con Ar y se cierra. Al vial se le añade DMF (10 mi) y se agita la mezcla reaccionante a 80 °C durante una noche. Se enfría la mezcla reaccionante a t.amb. y se reparte entre Et20 (120 mi) y H20 (20 mi) . Se separa la fase acuosa y se extrae con Et20. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan sucesivamente con H20 (2 x 20 mi) y salmuera, se secan (Na2S04) , se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el producto por cromatografía a través de Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (del 0 al 30 % de EtOAc) , obteniéndose 0.4260 g (45.8%) del compuesto 104. paso 7 - Se introducen en un vial de microondas el 104 (0.120 g, 0.28 mraoles) , el 108 (0.069 g, 0.31 mmoles), el Pd(PPh3)4 (0.033 g, 0.028 mmoles), el Na2C03 (0.090 g, 1 mmol) , el MeOH (3 mi) y el DCM (1 mi) , se hace burbujear Ar y se sella. Se irradia el vial en un sintetizador de microondas a 115°C durante 30 min. Se enfría la mezcla reaccionante, se concentra y se reparte el residuo entre DCM (50 mi) y una solución tampón acetato acuosa de pH = 4.6. Se extrae la fase acuosa con DCM, se reúnen los extractos, se secan (Na2S04) , se filtran y se concentran. Se adsorbe el producto en bruto sobre Si02 (1 g) , se introduce en una columna de Si02 que se eluye con un gradiente de EtOAc/hexano (del 0 al 70 % de EtOAc) , se tritura el sólido recuperado con 1 mi de EtOAc/ heptano (1:1) y se recoge, obteniéndose el compuesto 1-21. 4- (4 , 4 , 5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -2H-piridazin-3 -ona (108) Se introducen en un matraz de fondo redondo de 1 1 la 4 - cloro - 5 -hidraz ini 1 - 3 ( 2H) -piridazinona (8.0 g, 50 mmoles) , el CuS04.5H20 (26.12 g, 10.5 mmoles) y H20 (300 mi) , se agita la mezcla y se calienta a reflujo durante una noche. Se enfría la mezcla reaccionante a 0°C y se le añade una solución acuosa de NaOH hasta que el pH sea 4. Se extrae la fase acuosa tres veces con EtOAc (500 ral cada vez) . Se reúnen los extractos, se secan (Na2S04) , se filtran y se concentran. Se ajusta la fase acuosa restante a pH 2 con HC1 del 37 % y se extrae la solución seis veces con EtOAc . Se reúnen los extractos, se secan (Na2S04) , se filtran y se concentran, obteniéndose 4.75 g de la 4-cloro-2H-piridazin- 3 -ona (110) . paso 6 - Se introducen en un vial de raicroondas el 110 (0.400 g, 3 inmoles) , el bis - (pinacolato) diboro (0.934 g, .4 inmoles) , la dic ic lohexi 1 [ 2 ' , 4 ' , 6 ' - tri s ( 1 -metilet il) [1 , 1 ' -bifenil] - 2 -il] - fosf ina (X-Phos, 0.058 g, 0.12 mmoles), el Pd2(dba)3 (0.056 g, 0.061 mmoles) y el KOAc (0.902 g, 9 mmoles) y se somete el matraz a vacío, se llena con Ar y se sella. Se añade dioxano (6 mi) y se calienta la mezcla reaccionante a 110°C durante una noche. Se enfría la mezcla reaccionante a t . amb . y se extrae con EtOAc (120 mi) . Se lava el extracto orgánico sucesivamente con H20 (10 mi) y salmuera (10 mi), se seca (Na2S04), se filtra y se concentra. Se tritura el producto en bruto con Et20, obteniéndose 0.217 g del compuesto 108.
Ejemplo 10 N- (4-{ (E) -2- [3, 3-dimetil-7- (3 -oxo-3 , 4 -dihidro-pirazin-2 - il) -2 , 3 -dihidro-benzofuran-5-il] -vinil} -fenil) - metanosulfonamida (1-23) paso 1 - Se introducen en un matraz seco el compuesto 104 (0.250 g, 1 mmol) , el bis- (pinacolato) diboro (0.165 g, 1 mmol) , el PdCl2 (dppf) .DCM (0.097 g, 0.12 mmoles) , el KOAc (0.174 g, 1.7 mmoles) y el DMSO (16 mi) y se calienta el matraz a 85 °C durante una noche. Se enfría la mezcla reaccionante a t.amb. y se reparte entre H20 (10 mi) y EtOAc (100 mi) . Se lavan las fases orgánicas cinco veces con H20 y una con salmuera, se secan (Na2S04) , se filtran y. se concentran. Se purifica el producto en bruto a través de una columna de Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (del 0 al 30 % de EtOAc) , obteniéndose 0.108 g (39%) del compuesto 110. paso 2 - Se introducen en un vial de microondas el 110 (0.099 g, 0.211 mmoles), el 114 (0.060 g, 0.27 mmoles), el Pd(PPh3) 4 (0.024 g, 0.12 mmoles), el Na2C03 (0.067 g, 0.631 mmoles) , el MeOH (3 mi) y el DCM (1 mi) y se calienta el matraz a 85 °C durante una noche. Se hace burbujear Ar a través del tubo, se sella y se irradia en un sintetizador de microondas a 115°C durante 40 min. Se enfría la mezcla reaccionante a t.amb. y se reparte entre DCM y H20. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan (Na2S04) , se filtran y se concentran. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (del 0 al 40 % de EtOAc) , obteniéndose 0.063 g (56,6%) del compuesto 112. paso 3 - Se introducen en un matraz de fondo redondo el 112 (0.081 g) , el HOAc (2.5 mi) y el HBr al 48 % (50 µ?) y se agita la solución resultante a t.amb. durante 7 h. Se vierte la mezcla reaccionante sobre una mezcla de hielo y H20 y se le añade NaHC03 sólido hasta el cese de la efervescencia. Se extrae la solución con DCM (50 mi) y se lava el extracto orgánico con salmuera, se seca ( a2S04) , se filtra y se concentra. Se adsorbe el residuo sobre 1 g de Si02 que se aplica a una columna de Si02 y se eluye con un gradiente de MeOH/DCM (del 0 al 10 % de MeOH) , obteniéndose 43 mg (64%) del compuesto 1-23. 2-benciloxi-3-cloropirazina (114) A una solución de la 2 , 3 -dicloro-pirazina (50.0 g, 0.335 moles) y alcohol bencílico (39.9 g) en THF (250 mi) se le añade KOH sólido. Se produce una reacción exotérmica lenta que aumenta la temperatura a unos 40 °C. Se mantiene la mezcla reaccionante a 40-45°C hasta completar la reacción. Se lavan las sales con agua, se evapora el THF y se purifica el compuesto 114 por destilación simple.
Ejemplo 11 N- [3-tert-butil-2-metoxi-5- (3-oxo-2 , 3 -dihidro-piridazin-4-il) -fenil] -4- (2,2, 2-trifluor-etilamino) -benzamida (1-20) ácido 4- (2, 2, 2-trifluor-etilamino) -benzoico (126) paso a - A una solución del ácido 4 -amino-benzoico (2.9 g, 21.15 mmoles) en TFA (10 mi) enfriada a 0°C se le añade anhídrido trifluoracético (3 ral, 21.24 mmoles) y se agita la solución resultante durante 1 h. Se vierte la mezcla reaccionante sobre hielo (300 mi) y se filtra el precipitado blanco, se lava con H20 y se seca con aire, obteniéndose 4.83 g (98%) del ácido 4- (2 , 2 , 2-trifluor-acetilamino) -benzoico (120) . paso b - A una solución del 120 (4.29 g, 18.40 mmoles) en MeOH (50 mi) y tolueno (75 mi) se le añade por goteo trimetilsilildiazoraetano (15.64 mi, 31.3 mmoles) hasta que el color amarillo persiste. Se agita la solución resultante durante 30 min, se trata la mezcla reaccionante con varias • gotas de HOAc hasta que desaparece el color amarillo. Se evaporan los disolventes, obteniéndose el 4- (2 , 2 , 2-trifluor- acetilamino) -benzoato de metilo (122) que se emplea en la siguiente reacción sin más purificación. paso c - Se introducen en un vial el 122 (1.0 g, 4.05 mmoles) y el DCM (15 mi) y se les añade el borhidruro de tetrabutilamonio . Se cierra el vial y se calienta durante una noche en un baño de aceite a 50 °C. Se enfría la mezcla reaccionante a t.amb. y se evapora el DCM. Se le añade HOAc por goteo hasta el cese del desprendimiento del H2. Se evaporan los disolventes y se añade tolueno. Se basifica la mezcla con NaHC03 diluido, se extrae con EtOAc, se seca (MgS04) , se filtra y se concentra. Se recristaliza el sólido resultante en hexano, obteniéndose 0.349 g del 4- (2,2,2- trifluor-etilamino) -benzoato de metilo (124) paso d - A una solución del 124 (0.349 g, 1.497 mmoles) en MeOH (3 mi) y H20 (1 mi) se le añade KOH (0.420 g, 7,48 mmoles) y se calienta la solución resultante a reflujo durante 1 h. Se evapora el MeOH, se diluye el residuo con H20 (15 mi) y se acidifica a pH 2 con HCl 6 N. Se filtra el precipitado blanco, se lava con H20 y se seca con aire, obteniéndose 0.278 g (85%) del compuesto 126. paso 1 - A una solución del compuesto 66a (0.217 g, 0.741 mmoles) en HOAc (1.5 mi) se le añade por goteo HN03 (0.663 mi, 14.82 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 2 h. Se vierte la mezcla resultante sobre una mezcla de hielo y H20 y se extrae dos veces con EtOAc . Se reúnen los extractos, se secan (MgS04) , se filtran y se concentran. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (del 0 al 30 % de EtOAc) , obteniéndose 0.067 g (26,8%) del compuesto 116. paso 2 - En una atmósfera H2 se agita durante 1 h una mezcla del 116 (0.067 g, 0.198 mmoles), el KOH (0.014 g, 0.248 mmoles), el Pd/C (50% H20) (0.042 g) y el MeOH (5 mi). Se filtra el catalizador y se concentra. Se reparte el residuo entre H20 y EtOAc. Se extrae otra vez la fase acuosa con EtOAc, se reúnen los extractos orgánicos, se secan (MgS0 ) , se filtran y se concentran con vacío, obteniéndose 47 mg del compuesto 118 en forma de sólido anaranjado. paso 3 - En atmósfera de Ar se agita a 60 °C durante 5 d una solución del 118 (0.047 g, 0.172 mmoles), el 126 (0.041 g, 0.189 mmoles), el HATU (0.078 g, 0.206 mmoles) y la DIPEA (0.060 mi) en DMF seca (3 mi) . Se diluye la mezcla reaccionante con H20 y se extrae dos veces con EtOAc. Se reúnen los extractos, se lavan con H20, se secan (MgS04) , se filtran y se concentran. Se purifica el producto en bruto en una placa de CCF preparativa a través de Si02 eluyendo dos veces con MeOH al 7 % en DCM, obteniéndose 13 mg del compuesto 1-20 en forma de espuma amarilla.
Ejemplo 12 4-amino-N- [3-tert-butil-2-metoxi-5- (3-oxo-2 , 3-dihidro-piridazin-4-il) -fenil] -benzamida (1-19) paso 1 - Se introducen en un vial de microondas el compuesto 66b (0.10 g, 0.297 mmoles) , la 4 -nitro-benzamida (0.049 g, 0.297 mmoles), el Cul (5365 mg, 0.030 mmoles), el K2C03 (0.082 g, 0.593 mmoles), la ?,?' -dimetil-etilenodiamina (5.23 mg, 0.059 mmoles) y el tolueno (1.5 mi). Se hace burbujear Ar a través del vial, se sella y se calienta a 90 "C durante una noche. Se enfría la mezcla reaccionante, se diluye con H20 y se extrae dos veces con EtOAc . Se reúnen los extractos, se secan (MgS04) , se filtran y se concentran con vacío. Se adsorbe el producto en bruto sobre Si02, se aplica a una columna de Si02 y se eluye con un gradiente de EtOAc/hexano (del 0 al 20 % de EtOAc) , obteniéndose 35,8 mg del compuesto 128. paso 2 - Se hidrogena a presión atmosférica durante una noche una mezcla del 128 (0.052 g, 0.012 mmoles) , el Pd/C (26 mg, 50% H20) , EtOAc (5 mi) y MeOH . Se filtra la solución a través de CELITE y se concentra el líquido filtrado. Se purifica el producto en bruto en una placa de CCF preparativa a través de Si02 eluyendo con MeOH al 5 % en DCM, obteniéndose 14 mg del compuesto 1-19.
Ejemplo 13 N- (4- { (E) -2- [3-tert-butil-2-metoxi-5- (6-oxo-l, 6-dihidro-pirimidin-5-il) -fenil] -vinil} -fenil) -metanosulfonamida (1-22) 130 Ar = 4-metanosulfonilamino-fenilo 4 -benciloxi-5-bromo-pirimidina ( 132 ) A una suspensión de la 5-bromo-4 (3H) -pirimidinona (1.00 g, 5.6 mmoles, CASRN 19808-30-1) y carbonato de plata al 50 % sobre CELITE (3.467 g, 6 mmoles) en tolueno (30 mi) se le añade bromuro de bencilo (0.75 mi, 6 mmoles) y se calienta la mezcla resultante a 125°C durante 1 h. Se enfría la mezcla reaccionante y se filtra a través, de un filtro de microfibras de vidrio, que se enjuaga con tolueno. Se concentra el líquido filtrado y se purifica el residuo por cromatografía a través de Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (del 0 al 10 % de EtOAc) , obteniéndose 0.140 g del compuesto 132. paso 1 - La condensación Suzuki de los compuestos 132 y 86 se lleva a cabo de acuerdo con el procedimiento descrito en el paso 5 del ejemplo 1. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de Si02 eluyendo con. un gradiente de EtOAc/hexano (del 0 al 50 % de EtOAc) , obteniéndose el compuesto 130. paso 2 - La desbencilación del 130 se lleva a cabo de acuerdo con el procedimiento descrito en el paso 7 del ejemplo 1. Se tritura el producto en bruto con EtOAc/Et20, obteniéndose el compuesto 1-22.
Ejemplo 14 2- {2 - [3-tert-butil-5- ( 2 , 4 -dioxo- 1 , 2 , 3 , 4 - tetrahidro-pirimidin-5-il) -2-metoxi-fenil] -etil } -5-metanosulfonilamino-benzoato de metilo (142) 84c 137 paso 1 - A una mezcla del compuesto 84c (100 mg, 0.23 mmoles) , el compuesto 137 (53 mg, 0.34 mmoles, CASR 70523-22-7), el Na2C03 (73 mg, 0.69 mmoles), MeOH (3 mi) y DCM (1 mi) se le añade el Pd(PPh3)4 (26 mg, 0.023 mmoles). Se purga la mezcla resultante con argón durante dos min y se irradia en un sintetizador de microondas a 110 °C durante 40 min. Los análisis de CCF y LC-EM de una parte alícuota indican que existe producto y bromuro inicial. Se enfría la mezcla reaccionante a t.amb., se diluye con DCM y se filtra a través de CELITE. Se concentra el líquido filtrado y se purifica la mezcla en bruto en una placa de CCF preparativa eluyendo con MeOH al 6 % en DCM, obteniéndose 7.4 mg del compuesto 1-25.
Ejemplo 15 N-(4-{(E)-2- [3 -ciclopropil-2-metoxi-5- (3 -oxo-2 , 3-dihidro-piridazin-4-il) -fenil] -vinil} -fenil) -metanosulfonamida (1-26) paso 1 - A una solución del compuesto 140a (0.438 g, 3.3 mmoles) en MeCN (7 mi) se le añaden el paraformaldehído (0.661 g 22 mmoles), el MgCl2 (0.466 g, 4.9 mmoles) y la TEA (1.78 mi, 12 mmoles) y se agita la suspensión resultante a reflujo durante 7 h (N. Gisch y col., J. Med. Chem. 50(7) , 1658, 2007) . Se enfría la mezcla reaccionante a t.amb. y se reparte entre DCM (100 mi) y HC1 1 N (20 mi) . Se extrae la fase acuosa con DCM, se reúnen los extractos de DCM, se secan (Na2S04) , se filtran y se concentran. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (del 0 al 5 % de EtOAc) , obteniéndose 0.3940 g (74,4%) del compuesto 140b. paso 2 - La bromación del 140b se lleva a cabo con tribromuro de tetrbutilamonio de acuerdo con el procedimiento descrito en el paso 5 del ejemplo 4, obteniéndose el compuesto 142a que se purifica por cromatografía a través de SÍO2 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (del 0 al 5 % de EtOAc) . paso 3 - La O-metilación del compuesto 142a se lleva a cabo de acuerdo con el procedimiento descrito en el paso 6 del ejemplo 4, obteniéndose el compuesto 142b que se emplea sin más purificación. paso 4 - La condensación del 142b y el 4-nitro-bencil-fosfonato de dietilo se lleva a cabo de acuerdo con el procedimiento descrito en el paso 1 del ejemplo 1, obteniéndose el compuesto 144a que se purifica por cromatografía a través de SiC¾ eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (del 0 al 10 % de EtOAc) . paso 5 - A una suspensión del 144a (0.630 g, 1.68 mmoles) en MeOH (12 mi) y H20 (12 mi) se le añade NH4CI (0.900 g, 17 mmoles) y polvo de hierro (0.451 g, 8.1 mmoles, <10 mieras), se calienta la mezcla resultante y se agita a reflujo durante una noche. Se enfría la mezcla reaccionante a t.amb. y se filtra a través de un filtro de microfibras de vidrio que se enjuaga con MeOH/EtOAc/DCM. Se concentra el líquido filtrado y se reparte entre DCM (100 mi) y H20 (15 mi) . Se lava el extracto orgánico con salmuera y se extrae de nuevo la salmuera con DCM. Se reúnen los extractos de DCM, se secan (Na2S0) , se filtran y se concentran, obteniéndose 0.55 g (94.9%) del compuesto 144b que se emplea en el siguiente paso sin más purificación. paso 6 - La conversión del 144b en la sulfonamida 144c se lleva a cabo de acuerdo con el procedimiento descrito en el paso 3 del ejemplo 1. Se purifica el 144c por cromatografía a través de Si<¾ eluyendo con un gradiente de EtQAc/hexano (del 0 al 30 % de EtOAc) . paso 7 - La condensación catalizada con paladio de los compuestos 108 y 144c se lleva a cabo de acuerdo con el procedimiento descrito en el paso 7 del ejemplo 9, obteniéndose el compuesto 1-26 que se purifica por cromatografía a través de Si(¾ eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (del 0 al 80 % de EtOAc) .
Ejemplo 16 N- (4-{ (E) -2- [4-metoxi-3,3-dimetil-7- (3-oxo-2, 3-dihidro-piridazin-4-il) -2,3-dihidro-benzofuran-5-il] -vinil} -fenil) -metanosulfonamida (1-27) paso 1 - La alquilación del compuesto 146 con el 3-bromo-2-metil-propeno se lleva a cabo de acuerdo con el procedimiento descrito en el paso 1 del ejemplo 9, obteniéndose el compuesto 148 que se purifica por cromatografía a través de Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (del 0 al 10 % de EtOAc) . paso 2 - Se introducen en un matraz de fondo redondo seco el 148 (3.720 g, 15 turnóles) , benceno (150 mi), el hidruro de tributil-estaño (6.695 g, 22 mmoles) y AIBN (0.251 g, 2 mmoles) y se calienta la mezcla reaccionante a reflujo durante una noche. Se enfría la mezcla reaccionante a t.amb., se le añade una solución acuosa de KF al 10 % y se agita vigorosamente la mezcla bifásica resultante durante 3,5 h. Se separan las fases y se extrae la fase acuosa con EtOAc (150 mi) . Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca (Na2S0) , se filtra y se concentra con vacío. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (del 0 al 10 % de EtOAc) , obteniéndose 2.53 g (90.6%) del compuesto 150. paso 3 - A una solución de yodo (3.091 g, 12 mmoles) en EtOH (40 mi) se le añade el Ag2S0 (3.798 g, 0.12 mmoles) y el 150 (1.00 g, 6 mmoles). Se agita la suspensión marrón a t.amb. durante 2 h. Se filtra la mezcla a través de un lecho de CELITE y se lava el lecho con EtOAc/EtOH. Se concentra con vacío el líquido filtrado. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (del 0 al 10 % de EtOAc), obteniéndose 1.71 g (68%) del compuesto 152a. paso 4 - La O-metilación del 152a se lleva a cabo de acuerdo con el procedimiento descrito en el paso 6 del ejemplo 4, obteniéndose el compuesto 152b que se emplea sin más purificación. paso 5 - La condensación catalizada con paladio de los compuestos 108 y 152b se lleva a cabo de acuerdo con el procedimiento descrito en el paso 7 del ejemplo 9. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (del 0 al 40 % de EtOAc) , obteniéndose 49 mg (15%) del compuesto 154. paso 6 - Se introducen en un vial de microondas el 154 (0.049 g, 0.12 mmoles) , el 156 (0.039 g, 0.16 mmoles, CASRN 1132942-08-5), el Na2C03 (0.039 g, 0.37 mmoles), el Pd(PPh3)4 (0.014 g, 0.012 mmoles), el eOH (1.4 mi) y tolueno (0.7 mi). Se hace burbujear argón a través del vial, se sella y se irradia en un sintetizador de microondas a 120 °C durante 1 h. Se enfría la mezcla reaccionante y se reparte entre DCM (50 mi) y una solución tampón de NaOAc ajustada a pH 4,6. Se extrae el tampón acuoso con DCM, se reúnen los extractos orgánicos, se secan (Na2S04) , se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (del 0 al 60 % de EtOAc) , obteniéndose 43 mg (74,7%) del compuesto 1-27.
Se obtiene el compuesto 1-28 de forma similar, excepto que en el paso 5 se reemplaza el compuesto 108 por el compuesto 137, obteniéndose la N- (4-{ (E) -2- [7- (2,4-dioxo-1,2,3, 4 -tetrahidro-pirimidin-5-il) -4 -metoxi-3 , 3 -dimetil-2 , 3 -dihidro-benzofuran-5-il] -vinil} -fenil) -metanosulfonamida que se purifica por' cromatografía a través de Si02 eluyendo con un gradiente de DCM y una solución de MeOH al 10 % en DCM + un 0.5 % de NH40H (del 0 al 50%) . Se somete de nuevo a cromatografía el producto recuperado usando el mismo gradiente, se recupera y se tritura con MeOH, obteniéndose el compuesto 1-28.
Ejemplo 17 N- (6-{ (E) -2- [3-tert-butil-5- (2 , 4-dioxo-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-pirimidin-5-il) -2-metoxi-fenil] -vinil} -piridin-3 -il) -metanosulfonamida (1-29) paso 2 paso 5 paso 1 - A una solución del compuesto 158 a (1.0 g, 6.553 mmoles, CASR 36625-57-7) en DCM (40 mi) enfriada a 0°C se le añaden sucesivamente la TEA (1.2 mi, 8.518 mmoles) y el cloruro de metanosulfonilo (0.56 mi, 7.208 mmoles) . Pasados 30 min se lava la solución con H20, se seca la fase orgánica (Na2S04) , se filtra y se concentra con vacío. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de Si02 eluyendo con EtOAc al 40 % en hexano, obteniéndose 1.44 g (95%) del compuesto 158b en forma de sólido amarillo. paso 2 - A una solución del 158b (1.44 g, 6.218 mmoles) en THF. (20 mi) se le añade el LiBr (0.594 g, 6.840 mmoles) . Después de agitar a t.amb. durante 2 h se diluye la mezcla reaccionante con EtOAc y se lava sucesivamente con H20 y salmuera. Se seca el extracto orgánico (Na2S04) , se filtra y se concentra con vacío, obteniéndose un aceite anaranjado que se disuelve en THF (5 mi) y se le añade fosfito de trimetilo (5 mi) . Se calienta la solución a 100°C durante 5 h y se concentra. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de Si<¾ eluyendo con un gradiente de EtQAc/MeOH (del 0 al 5% de MeOH) , obteniéndose 1.72 g del compuesto 158c en forma de aceite anaranjado.
La condensación de los compuestos 158c y 28 (paso 3) se lleva a cabo de acuerdo con el procedimiento descrito en el paso 1 del ejemplo 1, obteniéndose el compuesto 160a. La reducción del grupo nitro (paso 4) se lleva a cabo con polvo de hierro del modo descrito en el paso 5 del ejemplo 15, se purifica el producto por cromatografía a través de S1O2 eluyendo con EtOAc al 40 % en hexano, obteniéndose el compuesto 160b. La sulfonilación del 160b (paso 5) se lleva a cabo del modo descrito en el paso 3 del ejemplo 1 y se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de Si(¾ eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (del 20 al 80 % de EtOAc) , obteniéndose el compuesto 160c.
La condensación catalizada con paladio de los compuestos 160c y 137 se lleva a cabo de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 14. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de Si(¾ eluyendo con eOH al 10 % en DC3VI. Se co-eluye el producto con uracilo y se agita el sólido en H20 caliente durante varias horas. Se filtra la suspensión caliente, se lava con Et20 y se seca con vacío durante una noche, obteniéndose la N- (6-{ (E) -2- [3-tert-butil-5- (2,4-dioxo-l,2,3,4-tetra dro-pirimidin-5-il) -2-metoxi-fenil] -vinil}-piridin-3-il) -metanosulfonamida (1-29).
Ejemplo 18 N-(4-{ (E)-2-[3- (1-dif luormetil-ciclopropil) -5 - (2 , 4-dioxo-1, 2 , 3 , -tetráhidro-pirimidin-5-il) -2-metoxi-fenil] -vinil} -fenil) -metanosulfonamida (1-30) 170 172 Ar = 4-met¡lsulfonamido-fenilo paso 1 - A una solución del 5-bromosalicilaldehído (162a, 10.0 g, 49.7 mmoles) en DMF (100 mi) se le añaden a t.amb. el K2C03 (13.7 g, 99.4 mmoles) y después el éter de metilo y clorometilo (calidad técnica, 5.2 mi, 54.7 mmoles) . Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante una noche, se trata con H20 y se extrae tres veces con EtOAc . Se lava la fase orgánica tres veces con H20, se seca (MgS04) y se concentra, obteniéndose 11.6 g (96%) del compuesto 162b en forma de aceite amarillo. paso 2 - A una solución del 162b (11.6 g, 47.3 mmoles) en MeOH (100 mi) se le añade lentamente a 0°C el NaBH4 (1.87 g, 49.6 mmoles) . Se agita la mezcla reaccionante a 0°C durante 1 h y se trata con H20 y salmuera. Se extrae la fase orgánica tres veces con EtOAc, se seca (MgS04) , se filtra y se concentra, obteniéndose 11.3 g (97%) del compuesto 164a en forma de aceite amarillo pálido. paso 3 - A una solución del alcohol 164a (10.0 g, 40.5 mmoles) en DCM (80 mi) enfriada a 0°C se le añade la TEA (7.3 mi, 52.6 mmoles) y el cloruro de metanosulfonilo (3.4 mi, 44.5 mmoles) . Se agita la mezcla reaccionante durante 1 h, se trata con H20 y se extrae con DCM. Se secan los extractos orgánicos (MgS04) , se filtran y se concentran formándose un aceite ligeramente amarillo. A una solución de este aceite en DMF (50 mi) se le añade el LiBr (3.9 g, 44.5 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 1 h. Se añade lentamente una solución de NaCN (3.0 g, 60.7 mmoles) en H20 (5 mi) , empleando un baño de hielo para controlar la reacción exotérmica. Una vez finalizada la- adición se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 1 h, se trata con H20 y se extrae tres veces con EtOAc. Se lava la fase orgánica tres veces con H20, se seca (MgS04) , se filtra y se concentra, obteniéndose 10.5 g del compuesto 164b en forma de aceite amarillo. paso 4 - A una solución del 164b (2.6 g, 10.1 mmoles) en DMF (25 mi) enfriada a 0°C se le añade el NaH (al 60 % en aceite mineral, 0.89 g, 22.2 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a 0°C durante 0.5 h y se le añade por goteo el 1, 2-dibromoetano (0.96 mi, 11.1 mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante a t.amb., se agita durante 1 h, se trata con H20 y se extrae tres veces con EtOAc . Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan tres veces con H20, se secan (MgS04) , se filtran y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía a través de Si02 eluyendo con EtOAc al 10 % en hexano, obteniéndose 1.83 g (64%) del compuesto 166a en forma de aceite amarillo. paso 5 - A una solución del nitrilo 166a (1.83 g, 6.5 mmoles) en DCM (40 mi) enfriada a -78 °C se le añade por goteo el DIBAL-H (1.27 mi, 7.1 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a -78 °C durante 2 h, se trata con MeOH (0.5 mi) y se calienta a t.amb. Se añade una solución saturada de sal de Rochelle (40 mi) y se agita vigorosamente la mezcla bifásica durante 30 min. Se separan las fases y se extrae la fase acuosa con DCM. Se reúnen los extractos orgánicos, se secan (MgS04) , se filtran y se concentran. Se purifica el residuo en bruto por cromatografía a través de Si02 eluyendo con EtOAc al 2 % en DCM, obteniéndose 1.49 g (81%) del compuesto 166b en forma de aceite amarillo pálido. paso 6 - A una solución del 166b (4.9 g, 17.2 mmoles) en DCM (80 mi) se le añade lentamente el trifluoruro de (dietilamino) azufre (6.8 mi, 51.6 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante una noche y se vierte lentamente sobre hielo. Se diluye la mezcla con H20 y se extrae con DCM. Se reúnen las orgánicas, se secan (MgS0 ) , se filtran y se concentran. Se purifica el residuo en bruto por cromatografía a través de Si02 eluyendo con EtOAc al 10 % en hexano, obteniéndose 4.07 g (77%) del compuesto 166c en forma de aceite incoloro. paso 7 - A una solución del 166c (4.05 g, 13.2 mmoles) en DCM (60 mi) enfriada a 0°C se le añaden tamices moleculares de 4Á en polvo (4 g) y después el bromotrimetilsilano (5.2 mi, 39.6 mmoles). Se deja calentar la mezcla reaccionante a t.amb., se agita durante una noche y se filtra para eliminar los tamices, que se enjuagan con DCM. Se lava el líquido filtrado sucesivamente con una solución acuosa saturada de NaHC03 y con H20, se seca (MgS04) , se filtra y se concentra. Se purifica el residuo en bruto por cromatografía a través de Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (del 10 al 20 % de EtOAc), obteniéndose 2.85 g (82%) del compuesto 168a en forma de aceite amarillo pálido. paso 8 - A una solución del 168a (2.85 g, 10.8 mmoles) en MeCN anhidro (50 mi) se le añade la TEA (5.6 mi, 40.5 mmoles), el MgCl2 (1.54 g, 16.2 mmoles) y el paraformaldehido (2.27 g, 75.6 mmoles). Se calienta a reflujo durante 5 h la mezcla reaccionante de color amarillo brillante, se enfría a t.amb. y se trata con una solución acuosa de HCl 1.0 M. Se extrae la mezcla tres veces con EtOAc, se reúnen las orgánicas, se secan (MgS04) , se filtran y se concentran. Se purifica el residuo en bruto por cromatografía a través de Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (del 10 al 20 % de EtOAc) , obteniéndose 1.04 g (33%) del compuesto 168b en forma de sólido blanco mate. paso 9 - A una solución del 168b (1.04 g, 3.6 mmoles) en DMF (15 mi) se le añade el K2C03 (1.0 g, 7.2 mmoles) y después el yodometano (0.27 mi, 4.3 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 4 h, se trata con H20 y se extrae tres veces con EtOAc. Se reúnen los extractos, se lavan tres veces con H20, se secan (MgS04) , se filtran y se concentran, obteniéndose 1.06 g (97%) del compuesto 170 en forma de sólido amarillo pálido que no requiere más purificación. pasos 10-12 - La condensación del 170 con el 4-nitro-bencil-fosfonato de dietilo (paso 10) , la reducción del grupo nitro (paso 11) y la sulfonilación de la amina (paso 12) se pueden llevar a cabo de acuerdo con los procedimientos descritos en los pasos 1-3 del ejemplo 1, obteniéndose el compuesto 172. La condensación catalizada con paladio de los compuestos 172 y 137 se lleva a cabo de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 14.
Ejemplo 19 N-(4-{(E)-2-[3- (1-difluormetil-ciclopropil) -2-metoxi-5-(3-OXO-3 , 4-dihidro-pirazin-2-il) -fenil] -vinil} -fenil) -metanosulfonamida (1-31) paso 1 - Se agita a 100 °C durante una noche una suspensión del 172 (0.215 g, 0.455 mmoles) , el bis- (pinacolato) diboro (0.127 g, 0.501 mmoles), el KOAc (0.134 g, 1.37 mmoles), el Pd (dppf ) Cl2. CH2C12 (0.011 g, 0.0137 mmoles) y dppf (0.008 g, 0.0137 mmoles) en dioxano (3 mi). Se enfría la mezcla reaccionante a t.amb., se trata con H20 y se extrae con EtOAc. Se seca el extracto orgánico (MgS04) , se filtra y se concentra con vacío. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (del 10 al 50 % de EtOAc) , obteniéndose 255 mg (95%) del compuesto 174 en forma de aceite incoloro que contiene aproximadamente un 7% de bis- (pinacolato) diboro . paso 2 - Se introducen en un vial de microondas el 174 (0.236 g, 0.454 mmoles) , la 2 -benciloxi-3 -cloro-pirazina (0.110 g, 0.50 mmoles), el Pd(PPh3)4 (26 mg, 0.0227 mmoles), el Na2C03 (96 mg, 0.909 mmoles), el MeOH (2 mi) y el DCM (0.5 mi), se sella. y se irradia en un sintetizador de microondas a 115 °C durante 0.5 h. Se agrega una parte alícuota adicional de pirazina (40 mg) y se continúa el calentamiento durante 20 min más. Se enfría la mezcla reaccionante a t.amb., se diluye con DCM y se lava sucesivamente con H20 y salmuera. Se extrae de nuevo la fase acuosa con DCM. Se reúnen los extractos de DCM, se secan (MgS04) , se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (del 10 al 50 % de EtOAc) , obteniéndose 190 mg (60%) del compuesto 176 en forma de espuma blanca. paso 3 - A una solución del 176 (0.190 g, 0.329 mmoles) en HOAc (3 mi) se le añade HBr del 48 % (0.11 mi), se agita la solución resultante y se calienta a 52°C durante 1.5 h. Se enfría la mezcla a t.amb. y se añade cuidadosamente a una solución acuosa saturada de NaHC03. Se diluye la mezcla con EtOAc, se forma un precipitado en la fase orgánica que se filtra y se lava dos veces con una solución acuosa saturada de NaHC03. Se concentra el líquido filtrado, obteniéndose un sólido amarillo que se tritura con EtOAc. Se reúnen los sólidos, obteniéndose 0.111 g (85%) del compuesto 1-31 en forma de sólido amarillo.
Ejemplo 20 N- (4 - { (E) -2- [3-tert-butil-5- (2-cloro-6-oxo-l, 6-dihidro-pirimidin-5-il) -2-metoxi-fenil] -vinil} -fenil) -metanosulfonamida (1-32) La condensación catalizada con paladio de la 2-cloro-4-(fenilmetoxi) -5- (4,4,5, 5-tetrametil-l , 3 , 2 -dioxaborolan-2-il) -pirimidina (149 CASRN 1073354-22-9) y el compuesto 84c se lleva a cabo de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 14, obteniéndose la N- (4 - { (E) -2- [5- (4 -benciloxi-2-cloro-pirimidin-5-il) -3-tert-butil-2-metoxi-fenil] -vinil} -fenil) -metanosulfonamida . La eliminación del grupo bencilo. se lleva a cabo de acuerdo con el procedimiento descrito en el paso 3 del ejemplo 19. Se purifica el producto en bruto en una placa de CCF preparativa a través de Si02 eluyendo con MeOH al 5 % en DCM, obteniéndose el compuesto 1-32.
La N- (4- { (E) -2- [3-tert-butil-5- (2-dimetilamino-6-oxo-1, 6-dihidro-pirimidin-5-il) -2-metoxi-fenil] -vinil } -fenil) -metanosulfonamida (1-33) se obtiene de modo similar, excepto que en el paso 1 se sustituye el ácido 4-benciloxi-2-cloro-pirimidin-5 -il-borónico por el ácido 4-benciloxi-2-dimetilamino-pirimidin-5-il-borónico (CASRN 205672-21-5) .
La N- (4- { (E) -2- [3-tert-butil-2-metoxi-5- (2-metoxi-6-oxo-1, 6-dihidro-pirimidin-5-il) -fenil] -vinil} -fenil) - metanosulfonaraida (1-34) se obtiene de modo similar excepto que en el paso 1 se sustituye el ácido 4-benciloxi-2-cloro-pirimidin-5-il-borónico por el ácido 2 , 4 -dimetoxi-pirimidin-5-il-borónico (CASRN 89641-18-9) .
Ejemplo 21 N- (4- { (E) -2- [3-tert-butil-2-metoxi-5- (6-oxo-l, 6-di idro- [1,2,4] triazin-5-il) - fenil] -vinil} - fenil) -metanosulfonamida (1-36) i— 180a: R = H 182 184 *" 180b: R = C(=0)CO,Et 180c: R = C(=NOH)C02Et paso 2 paso 1 - A una suspensión del A1C13 (4.19 g, 31 mmoles) en DCM (25 mi) enfriada a 0°C y mantenida en atmósfera de nitrógeno se le añade por goteo durante 10 min el cloroformiato de etilo (4.24 g, 31 mmoles) y se agita la solución resultante durante 15 min más. A la solución resultante se le añade por goteo mediante una jeringuilla durante 15 min el compuesto 180a (4.0 g, 16.5 mmoles, CASRN 1007375-07-6) . Se deja calentar la solución resultante a t.amb. y se continúa la agitación durante 1.5 h. Se vierte la solución sobre una mezcla de hielo (150 g) y HC1 (50 mi) y se extrae la mezcla resultante con DCM (3 x 50 mi) . Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con NaOH diluido y dos veces con salmuera, se secan (Na2S04) , se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de Si02 eluyendo con EtOAc al 10 % en hexano, obteniéndose 4.22 g (74%) del compuesto 180b. paso 2 - Se calienta a reflujo durante 3 h una solución del 180b (4.2 g, 12.2 mmoles) , el clorhidrato de hidroxilamina (1.36 g, 19.6 mmoles) y el NaOAc (1.1 g, 14.5 mmoles) en EtOH (65 mi) , se enfría, se concentra y se reparte entre EtOAc y H20. Se lava el extracto de EtOAc con salmuera, se seca (Na2S04) , se filtra y se concentra con vacío, obteniéndose 4.5 g (99 %) del compuesto 180c en forma de sólido blanco. paso 3 - En un baño de hielo-agua se enfría una solución del 180c (4.4 g, 12.3 mmoles) en MeOH (25 ml)/H20 (15 mi) /HC02H (15 mi) y se añade en porciones durante 1 h polvo de Zn (1.61 g, 24.6 mmoles) (ver S. Kukolja, y col., J. Med. Chem. 2J3, 1886, 1985) . Se agita la solución a 0°C durante 7 h, se retira el baño de hielo y se agita durante 2 h más. El análisis CCF de la mezcla indica que solo se ha producido una transformación parcial, se añade otra parte alícuota de Zn (0.8 g, 1. eq.) y se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 40 h. Se filtra la mezcla a través de CELITE y se lava el lecho con MeOH. Se concentra el líquido filtrado, se le añade HCl diluido y se extrae la solución con EtOAc . Se lava la fase de EtOAc con NaOH 1 N, se seca (Na2S04) , se filtra y se concentra con vacío. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (del 75 al 100 % de EtOAc) , obteniéndose 2.9 g (67%) del compuesto 182 en forma de sólido blanco. paso 4 - A una solución del 182 (2.7 g, 8.0 mmoles) en DMF (50 mi) se le añade la dimetoximetil-dimetil-amina (1.42 g, 12 mmoles) y se agita la solución resultante a t.amb. durante una noche. Se concentra la mezcla reaccionante con vacío y finalmente se somete a un alto vacío durante 2 h, obteniéndose el compuesto 184 que se emplea sin más purificación. paso 5 - A una solución del 184 (3.2 g, 8.0 mmoles) en EtOH (25 mi) se le añade la hidrazina (0.5 mi, 15.9 mmoles) y se calienta la solución resultante a reflujo durante 2 h. Se enfría la solución a t.amb., se concentra con vacío y se purifica por cromatografía a través de Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (del 50 al 100 % de EtOAc) , obteniéndose 1.7 g (63%) del compuesto 186 en forma de sólido blanco. paso 6 - A una solución del 186 (1.0 g, 2.9 ramoles) en CHC13 (7.5 mi) y MeOH (7.5 mi) se le añade el NaOAc (0.29 g, 3.5 mmoles) y se enfría la solución resultante en un baño de hielo/ eOH. A esta solución se le añade por goteo bromo (0.34 g, 2.2 moles) durante 1 - 2 min. Después de aproximadamente 1 min el análisis (CCF) indica que el material de partida se ha consumido, se trata la mezcla reaccionante con una solución acuosa de Na2C03 y se extrae con CHC13. Se reúnen los extractos, se secan (Na2S04) , se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (del 50 al 100 % de EtOAc) , obteniéndose 0.58 g (77%) del compuesto 188 en forma de sólido amarillo. paso 7 - La condensación catalizada con paladio de los compuestos 188 y 156 se lleva a cabo de acuerdo con el procedimiento descrito en el paso 6 del ejemplo 16 excepto que el Pd(PPh3)4 se sustituye por el dicloruro de 1.1' -bis (di-tert-butilfosf ino) f erroceno-paladio . Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de Si<¼ eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (del 0 al 100 % de EtOAc) , obteniéndose el compuesto 1-36.
Ejemplo 22 N- { 6 - [3-tert-butil-2-metoxi-5- (6-oxo-l, 6-dihidro- [1,2,4] triazin-5-il) -f enil] -naf talen- 2 -il } -metanosulf onamida (1-37) Se introducen en un tubo de microondas el compuesto 186 (0.064 g, 0.19 mmoles) , la N- [6- (4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il) -2-naftalenil] -metanosulfonamida (0.13 g, 0.37 inmoles, CASRN 1132940-88-5) , el Pd(PPh3)4 (0.005 g, 0.004 mmoles) , el a2CD3 (0.020 g, 0.19 mmoles) , el PhMe (1 mi) y el MeOH (1 mi) y se irradia a 115°C durante 1 h. Se enfría la mezcla reaccionante, se suspende el producto en bruto en CHC13, se adsorbe en una columna de S1O2, se eluye con un gradiente de EtOAc/hexano (del 50 al 100 % de EtOAc y después una solución de HOAc al 1 % en EtOAc) , obteniéndose un sólido que se tritura con Et20/hexano y se filtra, obteniéndose 8 mg del compuesto 1-37.
Ejemplo 23 N- (4- { (E) -2- [3-tert-butil-2-metoxi-5- (2-metoxi-6-oxo-1, 6-dihidro-pirimidin-5-il) -f enil] -vinil} -3 -metoximetil-fenil) -metanosulfonamida (1-39) 204 i 206: R" = Br *—¦* 1-39: R" = OMe paso 9 paso 1 - Se agita a t.amb. durante una noche una solución del compuesto 28 (4.17 g, 15.39 mmoles) , el 188 (2.00 g, 10.26 mmoles) y el DBU (3.1 mi, 20.73 mmoles) en DMSO (10 mi) y se calienta a 50°C durante 1 h. A la solución se le añade NaOH 1 N y se filtra el sólido resultante. Se acidifica el líquido filtrado con HC1 6 N, se extrae con EtOAc,. se reúnen los extractos, se secan (Na2S04) , se fi-ltran y se concentran, obteniéndose 2.51 g del compuesto 200a. paso 2 - Se agita a t.amb. durante una noche una solución del 200a (2.00 g, 4.608 mmoles), el yodometano (1.05 mi, 16.87 mmoles) y el K2C03 (1.92 g, 13.89 mmoles) en DMF (10 mi) . Se filtra la solución resultante, se diluye el líquido filtrado con EtOAc y se lava con HCl 1 N, H20 y salmuera. Se seca la fase orgánica (Na2S04) , se filtra y se concentra con vacío, obteniéndose 1.94 g (94%) del compuesto 200b. paso 3 - A una solución del 200b (500 mg, 1.12 mmoles) en THF (10 mi) enfriada a 0°C se le añade el LiAlH4 (1.7 mi, 1.7 mmoles, solución 1.0 M en THF). Se calienta la mezcla reaccionante gradualmente a t.amb. durante 45 min, se enfría a 0°C y se trata con una solución de NaHS04. Se concentra la suspensión, se diluye con EtOAc y se lava sucesivamente con HCl 1 N y salmuera. Se seca el extracto orgánico (Na2S04) , se filtra y se concentra con vacío. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (del 5 al 10 % de EtOAc) , obteniéndose 129 mg (28%) del {2- [ (E) -2- (5-bromo-3-tert- butil-2-metoxi-fenil) -vinil] -5-nitro-fenil } -metanol (200c) en forma de aceite amarillo. paso 4 - A una solución del 200c (116 mg, 0.276 mmoles) en DMF (5 mi) se le añade hidruro sódico (0.022, 0.550 mmoles, dispersión al 60 % en aceite mineral) . Pasados 20 min se añade el yoduro de metilo (0.040 mi, 0.643 mmoles) y se agita la suspensión resultante durante una noche. Se diluye la mezcla reaccionante con EtOAc, se lava tres veces con salmuera, se seca (Na2S0 ) , se filtra y se concentra con vacío. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (del 5 al 15 % de EtOAc) , obteniéndose 81 mg (68%) del compuesto 200d en forma de aceite anaranjado.
La reducción del grupo nitro (paso 5) se lleva a cabo con el SnCl2¦ 2H20 en DMF/EtOAc de acuerdo con el procedimiento descrito en el paso 2 del ejemplo 1, obteniéndose el compuesto 202a. La sulfonilación de la amina, para obtener el compuesto 202b (paso 6) , se lleva a cabo de acuerdo con el procedimiento descrito en el paso 3 del ejemplo 1. paso 7 - Se introducen en un tubo el 202b (100 mg, 0.207 mmoles), el ácido 2 , 4-dimetoxi-pirimidin-5-il-borónico (207 mg, 0.261 mmoles), el Pd(PPh3)4 (27 mg, 0.023 mmoles), el Na2C03 (61 mg, 0.576 mmoles), el MeOH (3 mi) y el DCM (1 mi), se sella y se irradia en un sintetizador de microondas a 115 °C durante 30 min. Se concentra la mezcla reaccionante, se diluye con EtOAc, se lava con salmuera, se seca (Na2S04) , se filtra y se concentra con vacío. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (del 50 al 100 % de EtOAc) , obteniéndose 35 mg (31%) del compuesto 204 en forma de sólido color crema. paso 8 - En un tubo sellado se calienta a 60°C durante una noche una solución del 204 (35 mg, 0.065 minóles) , el HBr del 48 % (0.05 mi, 0.436 mmoles) en HOAc (3 mi) . Se vierte la mezcla reaccionante cuidadosamente sobre una mezcla de una solución acuosa saturada de NaHC03/hielo que se extrae con EtOAc. Se reúnen los extractos, se secan (Na2S04), se filtran y se secan con vacío, obteniéndose el compuesto 206 que se emplea en el último paso sin más purificación . paso 9 - Se agita a t . amb . durante una noche una solución del 206 (0.065 mmoles) y metóxido sódico (10 mi, 5 mmoles, 0.5 M en metanol) en metanol (10 mi) . Se concentra la mezcla reaccionante, se diluye con EtOAc y se acidifica con HC1 6 N. Se reúnen los extractos de EtOAc, se secan (Na2S04) , se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el producto en bruto en una placa preparativa a través de Si02 eluyendo con una mezcla 2:1 de EtOAc/hexano , obteniéndose 12 mg (34%) del compuesto 1-39 en forma de sólido blanco mate.
Ejemplo 24 N - ( 4 - { (E) -2 - [3-tert-butil-5 - (2,4-dioxo-1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-pirimidin-5-il) -2-metoxi-fenil] -vinil}-3-metoximetil-fenil) -metanosulfonamida (1-40) Se introducen en un tubo los compuestos 202b (100 mg, 0.207 mmoles) , el 137 (45 mg, 0.289 mmoles) , el Pd(PPh3)4 (24 mg, 0.21 mmoles), el Na2C03 (57 mg, 0.537 mmoles) , el MeOH (2 mi) , el DCM (1 mi) y DMF (1 mi) , se sella y se irradia en un sintetizador de microondas a 115°C durante 30 min. El análisis LC-EM indica una conversión de aprox. el 60 %, se añaden más partes alícuotas del 137 (52 mg , 0.334) y el Pd(PPh3)4 (24 mg, 0.21 mmoles) y continúa la irradiación a 115°C durante 30 min más. Se concentra la mezcla reaccionante, se diluye con EtOAc, se lava con salmuera, se seca (Na2S04) , se filtra y se concentra con vacío. Se purifica el producto en bruto en una placa preparativa a través de Si02 eluyendo sucesi amente con una mezcla 2:1 de EtOAc/hexano y una mezcla 3:1 de EtOAc /hexano , obteniéndose 35 mg (33%) del compuesto 1-40 en forma de sólido blanco mate.
Ejemplo 25 N- (4-{ (E) -2- [5- (2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-il) -2-metoxi-3-trifluormetoxi- fenil] -vinil} -fenil) -metanosulfonamida (1-42) I 208a: R = H 210 •-?208b: R = Me paso 1 En atmósfera de nitrógeno se agitan durante una noche el 4 , 6-dibromo-2-trifluormetoxi-fenol (208a), una solución del 2-trifluormetoxi-fenol (1.0 g, 5.6 mmoles, CASRN 32858-93-8) y la NBS (2.22 g, 12 mmoles) en DMF (30 mi). Se reparte la solución entre EtOAc y H20. Se seca el extracto orgánico y se concentra con vacío, obteniéndose el compuesto 208a que contiene algo de DMF pero se emplea sin más purificación. paso 1 - Se calienta a 55 °C durante 2 h una solución del 208a (6.6 g, 19.37 mmoles), el yodometano (3.35 g, 23.64 mmoles) y el K2C03 (8.17 g, 39.1 mmoles), se enfría a t.amb., se sella el tubo y se agita a t.amb. durante 72 h. Se diluye la mezcla reaccionante con H20 y se extrae con EtOAc . Se reúnen los extractos, se lavan dos veces con H20 y con salmuera, se secan (MgS04) , se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de Si02 eluyendo con hexano, obteniéndose 5,03 g del compuesto 208b. paso 2 - La condensación catalizada con paladio del 208b (1.1 g, 3.15 mmoles) y el 137 (0.446 g, 0.286 mmoles) se lleva a cabo de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 14. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de Si02 eluyendo con EtOAc al 80 % en hexano, obteniéndose 0.577 g del compuesto 210 en forma de sólido blanco. paso 3 - La condensación catalizada con paladio del 210 y el 156 se lleva a cabo de acuerdo con el procedimiento descrito en el paso 6 del ejemplo 16. El producto en bruto se tritura tres veces en H20 caliente y se decanta el líquido.
Se filtra el sólido blanco restante y se seca, obteniéndose 46 mg del compuesto 1-42.
Ejemplo 26 N- (4- { (E) -2- [3-tert-butil-5- (4-hidroxi-2-metil-6-oxo- 1, 6-dihidro-pirimidin-5-il) -2-metoxi-fenil] -vinil} -fenil) - metanosulfonamida (1-41) 212 paso 1 - En atmósfera de argón, en un matraz de fondo dondo de 25 mi se reúnen el compuesto 84c (400 mg, 912 mmoles) , 0.17 mi de malonato de dietilo (183 mg, 174 µ?, 1.14 mmoles) y fosfato potásico (581 mg, 2.74 mmoles) en tolueno (3 mi). A la mezcla se le añade el bis (tri-tert-butilfosfina)paladio(O) (18.7 mg, 36.5 moles) , formándose una solución amarilla que se desgasifica por burbujeo de argón a través de la solución durante aprox. 5 min. Se calienta la mezcla reaccionante a 70 °C en un baño de aceite y se agita aprox. 17 h en atmósfera inerte. Se diluye la mezcla reaccionante con EtOAc (25 mi) y se vierte sobre HC1 0.4 M (50 mi). Se extrae la fase acuosa con EtOAc (1 x 25 mi) . Se reúnen las fases orgánicas y se lavan con una solución acuosa saturada de NaCl (1 x 75 mi) . Se seca la fase orgánica (MgS04) , se filtra y se concentra con vacío, obteniéndose 600 mg de un aceite amarillo brillante. Se purifica el material en bruto por cromatografía a través de Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (del 5 al 20 al 40 % de EtOAc) , obteniéndose el compuesto 212 en forma de aceite claro. paso 2 - En un matraz de fondo redondo de 25 mi se añade una solución de metóxido sódico al 25 % en MeOH (1.5 mi) al clorhidrato de acetamidina (70 mg, 0.74 mmoles) y se agita la mezcla resultante a t.amb. durante 10 min. Se añade una solución del 212 (110 mg, 0.21 mmoles) en MeOH (0.3 mi), se agita la mezcla reaccionante a 50 °C durante 12 h y después a t.amb. durante 48 h. Se concentra la mezcla reaccionante con vacío. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de Si02 eluyendo con un gradiente de MeOH/DCM (del 4 al 10 % de MeOH) , obteniéndose el compuesto 1-41 en forma de sólido blanco (15%) : LC-EM: (M+H) = 484; (M-H) = 482; RMN-H1 (DMSO) d = 7.6 (m, 3H) ; 7.42 (s, ancha, 1H) ; 7.7 (m, 3 H) ; 6,97 (d, ancha, 1 H) ; 3.74 (s, OMe); 2.99 (s, 3H) ; 2,28 (s, 3H) ; 1.36 (s, t-Bu) .
Ejemplo 27 N- (4- { (E) -2- [3-tert-butil-2-metoxi-5- (2-metil-6-oxo-l, 6- dihidro-pirimidin-5-il) -fenil] -vinil} -fenil) - metanosulfonamida (1-43) paso 1 - A una solución del compuesto 214a (5 g, 28 mmoles) en DMF (40 mi) se le añade en una porción la N- yodosuccinimida (8.2 g, 36 mmoles) . Se agita la solución a t.amb. durante 1 h, se diluye con H20 y se extrae dos veces con EtOAc . Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan sucesivamente con H20 y salmuera, se secan (Na2S0 ) , se filtran y se concentran con vacío, obteniéndose el compuesto 214b en forma de aceite que se emplea sin más purificación. paso 2 - Se disuelve el producto del paso 1 en DMF (25 mi) e yodometano (3 mi) y se le añade el K2C03 (3 g) . Se calienta la mezcla resultante a 60°C durante 2 h. Se enfría la mezcla reaccionante, se diluye con H20, se recoge el sólido resultante por filtración y se seca, obteniéndose 6 g del compuesto 215. paso 3 - La condensación del 215 y el (4-nitro-bencil) fosfonato de dietilo se lleva a cabo de acuerdo con el procedimiento descrito en el paso 1 del ejemplo 1, obteniéndose 1.8 g del l-tert-butil-5-yodo-2-metoxi-3- [ (E) -2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benceno (216a) . paso 4 - A una suspensión agitada vigorosamente del 216a (1.8 g) en DCM (50 mi) se le añaden sucesivamente polvo de cinc (6 g) y HOAc (4 mi) . Se agita la solución durante 10 min, se filtra a través de CELITE y se lava el lecho con DCM. Se agita el líquido filtrado con NaHC03, se lava sucesivamente con H20 y salmuera, se seca, se filtra y se concentra con vacío, obteniéndose 1.5 g del compuesto 216b en forma de sólido amarillo.
La conversión del 216b en la sulfonamida se lleva a cabo de acuerdo con el procedimiento descrito en el paso 3 del ejemplo 1, obteniéndose el compuesto 216c. paso 6 - Se introducen en un vial de microondas el 216c (644 mg, 1.33 mmoles) , el compuesto 149 (460 mg, 1.33 mmoles), el Pd(PP 3)4 (150 mg) , el Na2C03 (425 mg, 4 mmoles), el dioxano (1.5 mi) y H20 (1 mi), se sella y se irradia en un sintetizador de microondas a 120°C durante 30 min. Se enfría la mezcla reaccionante, se diluye con EtOAc, se lava sucesivamente con H20 y salmuera, se seca (Na2S04) , se filtra y se concentra con vacío. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (del 20 al 40 % de EtOAc) , obteniéndose 0.6 g del compuesto 218a. paso 7 - Se introducen en un vial de microondas el 218a (644 mg, 1.33 mmoles), el Me4Sn (200 mg, 1.33 mmoles), el Pd(PPh3)4 (100 mg) y el THF (5 mi), se sella y se irradia en un sintetizador de microondas a 150°C durante 30 min. Se enfría la solución resultante, se diluye con EtOAc y se agita vigorosamente con una solución acuosa de KF. Se separa la fase orgánica, se lava con salmuera, se seca (Na2S04) , se filtra y se concentra. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (del 0 al 20 % de EtOAc) , obteniéndose 80 mg del compuesto 218b. paso 8 - La desmetilación del 218b se lleva a cabo de acuerdo con el procedimiento descrito en el paso 7 del ejemplo 1, obteniéndose 28 mg del compuesto 1-43.
Ejemplo 28 ácido 2- { (E) -2 - [3-tert-butil-2-metoxi-5- (3-oxo-2, 3-dihidro-piridazin-4-il) -fenil] -vinil} -5-metanosulfonilamino-benzoico (1-9) paso 1 - Se calienta a 50 °C durante 1 h una mezcla del compuesto 215 (3.58 g, 0.011 moles), el 2-metil-5-nitro-benzoato de metilo (2 g, 0.011 moles), el DBU (3.8 g, 0.025 moles) y el DMSO (30 mi) . Se diluye la mezcla reaccionante con H20 y se le añade NaOH 4 N (10 mi) . Se extrae la mezcla dos veces con EtOAc . Se reúnen los extractos , se lavan sucesivamente con HC1 6 N, H20 y salmuera, se secan (Na2S04) , se filtran y se concentran con vacío, obteniéndose el compuesto 220 en forma de sólido amarillo que se disuelve en D F, se le añaden el K2C03 (13.5 g) y el yodometano (1 mi) y se agita la solución resultante a t.amb. durante 72 h. Se diluye la solución con H20 y se extrae con EtOAc . Se lava el extracto orgánico con salmuera, se seca (Na2S04) , se filtra y se concentra con vacío, obteniéndose 3.8 g del compuesto 221a. pasos 3 y 4 - La reducción del grupo nitro (paso 3) se lleva a cabo de acuerdo con el procedimiento descrito en el paso 4 del ejemplo 27, obteniéndose la amina 221b. La conversión del 221b en la sulfonamida se lleva a cabo de acuerdo con el procedimiento descrito en el paso 3 del ejemplo 1, obteniéndose el compuesto 221c. paso 5 - La condensación catalizada con paladio del 221c y el bis- (pinacolato) diboro se lleva a cabo de acuerdo con el procedimiento descrito en el paso 1 del ejemplo 19, obteniéndose el compuesto 222. Se aisla el éster borano por cromatografía a través de Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (del 10 al 40 % de EtOAc) , obteniéndose el 222 contaminado con material adicional, aunque tiene una pureza suficiente para emplearse en el paso siguiente. paso 6 y 7 - Se introducen en un vial de microondas el 222 (100 mg) , la 4-cloro-2H-piridazin-3-ona (25 mg) , el Pd2(dba)3 (5 mg) , Xantphos (10 mg, CASRN 161265-03-8), el Na2C03 (50 mg) , el tert-BuOH y H20, se sella y se irradia a 150 °C en un sintetizador de microondas durante 30 min. Se enfría la mezcla reaccionante y se separa. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc/DCM (del 0 al 30 % de EtOAc) , obteniéndose 10 mg de la N- (4- { (E) -2- [3 -tert-butil-2-metoxi-5- (3-0x0-2, 3-dihidro-piridazin-4-il) -fenil] -vinil} -fenil) -metanosulfonamida . Se saponifica el éster con LiOH en MeOH acuoso a 60 °C durante 1 h, se enfría y se acidifica con HC1 6 N. Se filtra el precipitado resultante y se seca en una estufa de vacío, obteniéndose 6 mg del compuesto 1-9.
Ejemplo 29 N- (4-{ (E) -2- [3-tert-butil-2-metoxi-5- (l-metil-2 , 4-dioxo- 1,2,3 , 4-tetrahidro-pirimidin-5-il) -fenil] -vinil} -fenil) -metanosulfonamida (1-8) paso 1 - La condensación catalizada con paladio de los compuestos 84a y 137 se lleva a cabo de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 14, obteniéndose el compuesto 224. Se purifica el producto en bruto por recristalización en THF/hexano. paso 2 - Se calienta a 110 °C durante 12.5 h una suspensión del 224 (0.30 g) en P0C13 (6 mi) . Se enfría la solución a t.amb., se vierte sobre hielo/H20 y se agita, formándose un precipitado amarillo. Se filtra el sólido, se disuelve en EtOAc, se lava con salmuera, se seca (Na2S04) , se filtra y se concentra con vacío. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (del 0 al 25 % de EtOAc durante 45 min) , obteniéndose el compuesto 226a. paso 3 - Se agita a t.amb. durante 72 h una solución del 226a (0.74 g, 1.62 inmoles) , el NaOMe (0.34 g) en MeOH (20 mi) y MeCN (5 mi) . Se reparte la solución resultante entre EtOAc y H20. Se lavan los extractos orgánicos con salmuera, se secan (Na2S04) , se filtran y se concentran, obteniéndose 0.72 g del compuesto 226b que se emplea sin más purificación. paso 4 - Se agita a t.amb. durante 39 h una solución del 226b (0.112 g, 0.224 mmoles) en yodometano (0.22 mi) y DCM (0.3 mi). Se eliminan los disolventes volátiles con vacío y se purifica el producto en bruto en una placa de CCF preparativa a través de Si02 eluyendo con MeOH al 5 % en DCM, obteniéndose 0.20 g del compuesto 228a en forma de sólido amarillo. paso 5 - La reducción del 228a al compuesto 228b se lleva a cabo con polvo de hierro de acuerdo con el procedimiento descrito en el paso 5 del ejemplo 15. paso 6 - La sulfonilación del 228b, para obtener el compuesto 228c, se lleva a cabo de acuerdo con el procedimiento descrito en el paso 5 del ejemplo 2. paso 7 - La desmetilación del 228c, para obtener el compuesto 1-8, se lleva a cabo de acuerdo con el procedimiento descrito en el paso 8 del ejemplo 2. Se purifica el producto en bruto en una placa de CCF preparativa eluyendo con MeOH al 5 % en DCM, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de polvo amarillo.
Ejemplo 30 N- (4-{ (E) -2- [3-tert-butil-5- (2 , 4 -dioxo- 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-pirimidin-5-il) -2 -metoxi- fenil] -vinil} -3-fluor-fenil) -metanosulfonamida (1-7) 230 232 234a: R = N02 paso 3 234b: R = NH2 paso 4 \ 234c:R = NHMs paso 1 - Se calienta a 150 °C durante 3 h una mezcla del compuesto 230 (13.35 g, 57 mmoles) y el fosfito de trietilo (9.8 mi, 57.0 mmoles) . Se enfría la mezcla y se purifica por cromatografía a través de Si02, obteniéndose 12.4 g del compuesto 232 (contiene un 15% de impurezas) . paso 2 - La condensación del 232 y el 28 se lleva a cabo de acuerdo con el procedimiento descrito en el paso 1 del ejemplo 1, obteniéndose el compuesto 234a. Se purifica el producto por cromatografía a través de Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (del 0 al 5 % de EtOAc) . paso 3 - La reducción del 234a al 234b se lleva a cabo con polvo de hierro de acuerdo con el procedimiento descrito en el paso 5 del ejemplo 15. paso 4 - La sulfonilación del 234b, para obtener el compuesto 234c, se lleva a cabo de acuerdo con el procedimiento descrito en el paso 5 del ejemplo 2. paso 5 - Se introducen en un vial de microondas el 234c (136.8 mg, 0.3 mmoles) , el 137 (56.2 mg, 0.36 mmoles) , el Pd(PPh3)4 (34.7 mg, 0.03 mmoles), el Na2C03 (79.5 mg, 0.75 mmoles) , el MeOH (2 mi) , el DCM (1 mi) y la DMF (1 mi) , se purga con argón durante 5 min, se sella y se irradia en un sintetizador de microondas a 115 °C durante 1 h. Se enfría la mezcla reaccionante, se filtra a través de CELITE y se reparte el líquido filtrado entre EtOAc y salmuera. Se lava la fase orgánica con salmuera y agua, se seca (Na2S04) , se filtra y se concentra. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (del 50 al 100 % de EtOAc) , obteniéndose 77 mg del compuesto 1-7 en forma de sólido blanco.
Ejemplo 31 N-(4-{(E)-2-[5- (2,4-dioxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-pirimidin-5-il) -2-metoxi-3- (2,2, 2-trifluor-etil) -fenil] -vinil} -fenil) -metanosulfonamida (1-38) paso 1 - Se calienta a 60 °C durante una noche una mezcla del compuesto 236 (2.10 g, 11.922 mmoles, CASRN 440659-12-1), el MgCl2 (1.70 g, 17.88 mmoles), el paraformaldehído (2.5 g, 83,45 mmoles), la TEA (6.7 mi, 47.69 mmoles) y el THF. Se enfría la mezcla y se le añade HC1 2 N. Se extrae la solución acuosa con EtOAc . Se reúnen los extractos, se lavan con salmuera, se secan (Na2S04) , se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano, obteniéndose 1.678 g del compuesto 238a en forma de aceite que solidifica en reposo. paso 2 - A una solución del 238a (1.678 g, 8.219 mmoles) en HOAc (8.2. mi) se le añade por goteo a t.amb. el Br2 (0.844 mi, 16.439 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 72 h. Se diluye la mezcla con DCM, se le añade Na2S203 del 10 % y se agita la mezcla durante varios min. Se lava la fase orgánica con una solución acuosa saturada de NaHC03, se seca (Na2S0) , se filtra y se concentra con vacío. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (del 0 al 10 % de EtOAc) , obteniéndose 1.845 g del compuesto 238b en forma de sólido amarillo. paso 3 - La O-metilación del 238b se lleva a cabo de acuerdo con el procedimiento descrito en el paso 9 del ejemplo 18. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de Si02 eluyendo con EtOAc al 10 % en hexano, obteniéndose el compuesto 233. paso 4 - La condensación del 239 con el (4-nitro-bencil) - fosfonato de dietilo (paso 4) se lleva a cabo de acuerdo con el procedimiento descrito en el paso 1 del ejemplo 1. paso 5 - La condensación catalizada con paladio del compuesto 240c (0.16 g, 0.364 mmoles) y el 137 (0.085 g, 0.546 mmoles) se lleva a cabo de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 14. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de Si02 eluyendo con MeOH al 10 % en DCM, obteniéndose el compuesto 242a. paso 6 - La reducción del grupo nitro se lleva a cabo con hierro de acuerdo con el procedimiento descrito en el paso 5 del ejemplo 15 y se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna. paso 7 - La sulfonilación de la amina se lleva a cabo de acuerdo con el procedimiento descrito en el paso 3 del ejemplo 1, obteniéndose el compuesto 1-38. Se purifica el producto en bruto por HPLC .
Ejemplo 32 Actividad de ARN-polímerasa de NS5B del HCV Se mide la actividad enzimática de la polimerasa de HCV (NS5B570n-Conl) en forma de incorporación de monofosfatos de nucleótidos radiomarcados a productos de ARN insolubles en ácido. Se elimina el filtración el sustrato radiomarcado sin incorporar y se añade un centelleante a la placa de filtro lavada y seca que contiene el producto de ARN radiomarcado. La luz emitida por el centelleante es proporcional a la cantidad de producto de ARN generado por la NS5B570n-Conl en el punto final de la reacción.
La polimerasa de HCV empleada para el ensayo de la actividad enzimática contiene una deleción de 21 aminoácidos en el extremo C con respecto a la polimerasa de HCV de longitud completa, derivada de la cepa Conl de HCV, genotipo Ib (número de acceso al GenBank = AJ242654) (NS5B570n-Conl) . La NS5B570n-Conl se subclona en posición posterior (downstream) al promotor T7 del constructo de plásmido pET17b y se transforma en la cepa BL21 (DE) pLysS de E. coli para la expresión de la proteína. Se emplea una sola colonia para iniciar un inoculo de 10 1 de medio LB suplementado con 100 g/ml de ampicilina a 37°C. Se induce la expresión de proteína por adición de isopropil-6-D-tiogalactopiranósido (IPTG) 0.25 mM, cuando la densidad óptica del cultivo a 600 nm se sitúa entre 0.6 y 0.8. Se efectúa la inducción de la expresión de proteína a 30 °C durante 16 h, a continuación se recogen las células por centrifugación. Se purifica la NS5B570n-Conl hasta homogeneidad empleando un método de purificación de tres columnas, que incluye la posterior cromatografía de columna a través de resinas Ni-NTA, SP-Sepharose HP y Superdex 75.
Las mezclas reaccionantes enzimáticas en presencia de AR molde cIRES (ver sección 0004) contienen ARN cIRES 20 nM, 20 nM de enzima NS5B570n-Conl , 0.5 µ?? de UTP tritiada (Perkin Elmer, n° de catálogo: TRK-412; actividad específica: de 30 a 60 Ci/mmol) , 1 µ? de cada uno de los siguientes: ATP, CTP y GTP; 40 mM Tris-HCl, de pH 8.0, 40 mM NaCl, 4 mM DTT (ditiotreitol) , 4 mM MgCl2 y 5 µ? de compuesto perteneciente a series de diluciones en DMSO y agua exenta de nucleasa hasta un volumen final de reacción de 50 µ? . Las mezclas reaccionantes enzimáticas en presencia de ARN molde poli A (ver sección 0004) contienen 20 nM de Poli A: oligo (rU) 16 premezclado (ver sección 0004) , 20 nM de enzima NS5B570n-Conl, 1 Ci de UTP tritiada (Perkin Elraer, n° de catálogo: TRK-412; actividad específica: de 30 a 60 Ci/mmol) , 40 m Tris-HCl, de pH 8.0, 40 mM NaCl, 4 mM DTT (ditiotreitol) , 4 mM MgCl2 y 5 µ? de compuesto perteneciente a series de diluciones en DMSO y agua exenta de nucleasa hasta un volumen final de reacción de 50 µ? . Se reúnen las mezclas reaccionantes en placas de filtro de 96 hoyos (n° de cat. MADVNOB de Millipore Co.) y se incuban a 30°C durante 2 h. Se interrumpen las reacciones por adición de ácido tricloroacético del 10% (v/v) y se incuban a 4°C durante 40 min. Se filtran las mezclas reaccionantes, se lavan con 8 volúmenes de reacción de ácido tricloroacético del 10% (v/v) , 4 volúmenes de reacción de etanol del 70% (v/v) , se secan con aire y se añaden a cada hoyo de reacción 25 µ? de centelleante (Microscint 20, Perkin-Elmer) .
Los dos moldes de ARN se emplean para ensayar los compuestos aquí descritos . El molde ARN cIRES tiene una longitud de 377 nucleótidos y consta de una secuencia complementaria parcial (36 nucleótidos) de la proteína del núcleo y otros 341 nucleótidos de la secuencia complementaria del sitio de entrada de ribosoma interno. El molde de ARN poli A (GE Amersham, número de catálogo: 27-4110) es un ARN homopolimérico prefusionado con un cebador oligo(rU)16 en una proporción molar de 3 a 1 (cebador-molde) .
Se convierte la cantidad de luz emitida por cada centelleante en cuentas por minutos (CPM) en un lector de placas Topcount® (Perkin-Elmer, intervalo de energía: bajo, modo de eficacia: normal, tiempo de recuento: 1 min, sustracción de base: ninguna, reducción de diafonía: desactivada) .
Se analizan los datos con Excel® (Microsoft®) y ActivityBase® (idbs®) . Se utiliza la reacción en ausencia de enzima para determinar la señal de base, que se resta de las reacciones enzimáticas. Las reacciones de control positivo se realiza en ausencia de compuesto, a partir de ellas se coloca la actividad corregida de base como actividad 100 % de polimerasa. Todos los datos se expresan en forma de porcentaje del control positivo. Se calcula la concentración de compuesto en la que la proporción de la síntesis de ARN catalizada por enzima queda reducida al 50 % (IC5o) ajustando la ecuación (i) (% Max - %Min) Y = % Min + a los datos, en la que "Y" corresponde a la actividad enzimática relativa (en %) , "%Min" es la actividad enzimática relativa residual en la concentración saturadora de compuesto, "%Max" es la actividad enzimática relativa máxima comparada con el control positivo, X corresponde a la concentración del compuesto y "S" es el coeficiente de Hill (o pendiente) .
Ejemplo 33 Ensayo del replicón del HCV Con este ensayo se mide la capacidad de los compuestos de la fórmula I para inhibir la replicación del ARN del HCV y por consiguiente su potencial utilidad para el tratamiento de infecciones de HCV. El ensayo utiliza un informante (repórter) como lectura simple del nivel intracelular del ARN replicón de HCV. Se introduce el gen de Renilla luciferase en el primer marco abierto de lectura de un constructo de replicón NK5.1 (N. Krieger y col., J. Virol . 75^(10), 4614, 2001) , inmediatamente después de la secuencia del sitio denominado inteARNl ribosome entry site (IRES) y se fusiona con el gen de la fosfotransferasa neomicina (NPTII) mediante un péptido autodestructor 2A obtenido a partir del virus de la glosopeda (M.D. Ryan & J. Drew, EMBO vol . 13(4), 928-933, 1994) . Después de la transcripción "in vitro" se somete el ARN a electroporacion en células Huh7 de hepatoma humano y se aislan y expanden colonias resistentes a G418. La línea celular 2209-23 estable elegida contiene el ARN subgenómico replicativo del HCV y la actividad de la Renilla luciferase expresada por el replicón refleja su nivel de ARN en las células. El ensayo se realiza en placas duplicadas, una en blanco opaco y otra en transparente, con el fin de medir la actividad antivírica y la citotoxicidad de un compuesto químico en paralelo, asegurando que la actividad observada no se debe a una proliferación celular disminuida ni a la muerte celular .
Las células de replicón de HCV de Renilla lucifera.se (2209-23) cultivadas en medio Dulbecco's MEM (Invitrogen, n° de catálogo: 10569-010) con un 5% de suero fetal bovino (FCS, Invitrogen, n° de catálogo: 10082-147) se introducen en placas de 96 hoyos a razón de 5000 células por hoyo y se incuban durante una noche. Veinticuatro horas después se añaden los compuestos químicos en diferentes diluciones en el medio de cultivo a las células, que a partir de este momento se incuban a 37 °C durante tres días. Al término del período de incubación se recolectan las células de las placas blancas y se mide la actividad de luciferasa utilizando un sistema de ensayo llamado R. luciferase assay system (Promega, n° de catálogo: E2820) . Todos los reactivos mencionados en el párrafo siguiente se incluyen en el kit del fabricante y se siguen las instrucciones del fabricante para preparar los reactivos. Se lavan las células una vez con 100 µ? de solución salina tamponada con fosfato (pH 7.0) (PBS) por hoyo y se lisan con 20 µ? de lx tampón de lisis del ensayo de R. luciferase antes de la incubación a temperatura ambiente durante 20 min. A continuación se inserta la placa en un luminómetro de microplacas del tipo Gentro LB 960 (Berthold Technologies) y se inyectan en cada hoyo 100 µ? de del tampón de ensayo de R. luciferase y se mide la señal utilizando un programa de demora 2 segundos y medición 2 segundos. La IC50, la concentración de fármaco requerida para reducir el nivel de replicón en un 50 % con respecto al valor de control celular no tratado, puede calcularse a partir de la curva de la reducción de la actividad de la luciferasa en porcentaje frente a la concentración de fármaco del modo antes descrito.
En el ensayo de citotoxicidad se emplea el reactivo WST-1 de Roche Diagnostics (n° de catálogo: 1644807) . Se añaden diez microlitros de reactivo WST-1 a cada hoyo, incluidos los hoyos que solamente contienen medio como hoyos en blanco. Después se incuban las células a 37 °C durante 2 h y se mide el valor de la densidad óptica (OD) con un lector de placas del tipo MRX Revelation (Lab System) a 450 nm (filtro de referencia a 650 nm) . A su vez, la CC50, la concentración de fármaco requerida para reducir la proliferación celular en un 50% en relación con el valor de control de células no tratadas, puede calcularse a partir de la curva de reducción del valor de WST-1 en porcentaje frente a la concentración de fármaco, descrita anteriormente.
Tabla II En este ejemplo se describen las composiciones farmacéuticas de los compuestos objeto de la invención para la administración por diferentes vi as .
Composición para la administración oral (A) Se mezclan los ingredientes y se envasan en cápsulas que contienen aprox . 100 mg cada una; una cápsula contiene aprox. la dosis diaria total.
Composición para la administración oral (B) Se mezclan los ingredientes y se granulan empleando un disolvente, por ejemplo el metanol. A continuación se seca la formulación y se moldea en forma de tabletas (que contienen aprox. 20 mg del compuesto activo) con una máquina apropiada para la fabricación de las tabletas.
Composición para la administración oral (C) Ingrediente cantidad compuesto activo 1.0 g ácido fumarico 0.5 g cloruro sódico 2.0 g metil-paraben 0.15 g propil-paraben 0.05 g azúcar granulado 25.5 g sorbita (solución al 70%) 12.85 g Veegum K (Vanderbilt Co.) 1.0 g aromas 0.035 mi colorantes 0.5 mg agua destilada, cantidad suf. hasta 100 mi Se mezclan los ingredientes para formar una suspensión destinada a la administración oral.
Formulación parenteral (D) Se disuelve el ingrediente activo en uña porción del agua para inyección. Se añade una cantidad suficiente de cloruro sódico con agitación hasta conseguir una solución isotónica. Se completa el peso de la solución con el radical de agua de para inyección, se filtra a través de un filtro de membrana de 0.2 mieras y se envasa en condiciones estériles.
Las características descritas en la descripción precedente o en las reivindicaciones anexas, expresadas en sus formas específicas o en términos de un medio para la ejecución de la función o método o proceso descritos para lograr el resultado apetecido, si fuera apropiado, pueden, a título individual o bien en forma de cualquier combinación de las características, utilizarse para la realización de la invención en las diversas formas de la misma.
La invención precedente se ha descrito con algún detalle a título ilustrativo y ejemplar, con el fin de darle claridad y hacerla comprensible. Es obvio para el experto en la materia que se pueden introducir cambios y modificaciones manteniéndose dentro del alcance de las reivindicaciones anexas. Por lo tanto, se da por supuesto que la descripción anterior tiene una finalidad ilustrativa y no restrictiva. El alcance de la invención viene determinado, pues, no con referencia a la descripción anterior, sino con referencia a las siguientes reivindicaciones anexas, junto con la totalidad de equivalentes contemplados en las reivindicaciones .
Todas las patentes, solicitudes de patente y publicaciones citadas en esta solicitud se incorporan a la misma como referencia en su totalidad para cualquier fin en la misma extensión en la que cualquier patente, solicitud de patente o publicación lo denote individualmente. Cualquier conflicto entre una referencia citada y las enseñanzas específicas de esta descripción deberá resolverse en favor de las últimas. De igual manera, cualquier conflicto entre una definición entendida según la técnica de un término o de una frase y la definición de un término o de una frase establecida específicamente en esta descripción deberá resolverse en favor de esta última.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (27)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Compuesto de la fórmula I, caracterizado porque: A es un radical heteroarilo elegido entre el grupo formado por 3-oxo-3 , 4-dihidro-pirazin-2-ilo, 3-oxo-2,3-dihidro-piridazin-4-ilo, 6-oxo-l , 6-dihidro-pirimidin-5-ilo, 6-oxo-l, 6-dihidro- [1,2,4] triazin-5-ilo, 2 , 4-dioxo- 1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-ilo y 4 , 6-dioxo-l , 4 , 5 , 6-tetrahidro-pirimidin-5-ilo; el heteroarilo está opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-3, di (alquil Ci-3) -amino o alcoxi Ci-6; R1 es hidrógeno, hidroxi, hidroxialquilo Ci-3, COX o ciano; R2 es (a) - [C(R6) , (c) naftilo sustituido opcionalmente de una a tres veces por radicáis elegidos con independencia entre el grupo formado por alcoxi Ci-6, alquilo Ci-6, hidroxialquilo Ci-S, halógeno, (CH2)nNRcRd, ciano, (alcoxi Ci-6) -carbonilo y carboxilo, (d) -NR5COAr1 o (e) CONR^r1; R3 solo es hidrógeno, alquilo Ci-6/ haloalquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, haloalcoxi Ci-6 o halógeno o R3 y R4a juntos son CH2-0 y junto con los átomos a los que están unidos forman un 2, 3-dihidrobenzofurano; R4a, R4b y R4c (i) tomados por separado se eligen con independencia entre alquilo Ci-3/ alcoxi C1-2/ fluoralquilo Ci-2, hidroxi y halógeno, o (ii) si se toman juntos, R4a y R4b juntos son metileno-C2-4 y R4c es alquilo Cx-3, alcoxi Ci-2, fluoralquilo Ci-2 o halógeno, o (iii) R8 o R3 y R4a juntos son CH2-0 y junto con los átomos a los que están unidos forman un 2 , 3-dihidro-benzofurano y R4b y R4c son alquilo Ci-3, o (iv) Ra y R4b juntos son etileno y R4c es hidrógeno, o (v) R4a, R4b y Rc junto con el átomo de carbono al que están unidos son fluoralquilo Ci-6; R8 es hidrógeno, flúor o R8 y R4a juntos son CH2-0 y junto con los átomos a los que están unidos forman un 2,3-dihidrobenzofurano ; R5 es hidrógeno o alquilo C1-6; R6 es independientemente en cada ocurrencia hidrógeno, alquilo C1-e, carboxi, (alcoxi Ci-6) -carbonilo o hidroxialquilo Ci-6 ; R7a y R7b son con independencia hidrógeno o alquilo Ci-6; Ar1 es fenilo o piridinilo opcionalmente independientemente sustituidos con uno a tres sustituyentes elegidos entre el grupo formado por hidroxi, alcoxi Ci-6, alquilo Ci-6, hidroxialquilo Ci-6, halógeno, (CH2)nNRcRd, ciano, (alcoxi Ci-6) -carbonilo, carbamoílo, N-alquilcarbamoílo, N,N-dialquilcarbamoílo y carboxilo; Rc y Rd son con independencia en hidrógeno, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, acilo Ci-6, (alquil Ci-6) -sulfonilo, sulfamoil- (alquil C1-3) -sulfamoílo , di (alquil Ci-3) -sulfamoílo, carbamoílo, (alquil Ci-3) -carbamoílo, di (alquil Ci-3)-carbamoílo; X es OH, alcoxi Ci-6 o NReRf, Re y R son con independencia hidrógeno o alquilo Ci-6, n es el número cero o 1, p es cero a tres; con la condición de que cuando A es 4, 6-dioxo-l, 4, 5, 6-tetrahidro-pirimidin-5-il y Ar1 es piridin entonces p no es cero, o, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A es 3-oxo-piridazin-2, 3-dihidro-4-ilo.
3. Compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque: R1 es hidrógeno o hidroxi; R2 es (a) - [C(R6) slp-Ar1, (b) CR^CR^Ar1 o (c) -NR5COAr1; Ra, R4b y R4C son con independencia alquilo Ci-3; Re, R7a y R7b son hidrógeno; y Ar1 es fenilo opcionalmente sustituido con independencia de una a tres veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por hidroxi, alcoxi Ci-6, alquilo Ci-6, hidroxialquilo Ci-6, halógeno y (CH2)nNRcRd.
4. Compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R1 es hidrógeno y R2 es R7aCH=CR7bAr1.
5. Compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque Ar1 es fenilo sustituido por lo menos por (CH2)nNRcRd, en el que Rc es hidrógeno o alquilo Ci-3 y Rd es (alquil Ci-6) -sulfonilo.
6. Compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R2 es -NR5C0Ar1, R5 es hidrógeno y Ar1 es fenilo sustituido por lo menos por (CH2)nNRcRd, Rc es hidrógeno o alquilo Ci-3 y Rd es (alquil Ci-6) -sulfonilo .
7. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A es 3 -oxo-3 , 4 -dihidro-pirazin-2- ilo .
8. Compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque: R1 es hidrógeno o hidroxi; R2 es (a) - o (c) -NR5COAr1 ; R4a, R4b y R4c son con independencia alquilo Ci-3; R6, R7a y R7b son hidrógeno; y Ar1 es fenilo opcionalmente sustituido con independencia de una a tres veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por hidroxi, alcoxi Ci-6, alquilo Ci-6, hidroxialquilo Ci-6, halógeno y (CH2) nNRcRd.
9. Compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque R1 es hidrógeno y R2 es RaCH=CRbAr1.
10. Compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque Ar1 es fenilo sustituido por lo menos por (CH2)nNRcRd, en el que Rc es hidrógeno o¦ alquilo Ci-3 y Rd es (alquil Ci-6) -sulfonilo.
11. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A es 6-oxo-l, 6-dihidro-pirimidin-5-ilo opcionalmente sustituido.
12. Compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque R1 es hidrógeno o hidroxi; R2 es (a) CRa=CR7bAr1 o (b) -NR5C0Ar1 ; Ra, R4b y Rc son con independencia alquilo Ci-3; R6, Ra y R7b son hidrógeno; y Ar1 es fenilo o piridinilo opcionalmente sustituidos con independencia de una a tres veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por hidroxi, alcoxi Ci-6, alquilo Ci-6, hidroxialquilo Ci-6, halógeno y (CH2)nNRcRd.
13. Compuesto de conformidad con la reivindicación l, caracterizado porque A es 6-oxo-l, 6-dihidro- [1 , 2 , 4] triazin-5-ilo.
14. Compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque R1 es hidrógeno; R2 es CR7a=CR7bAr1 ; R4a, R4b y R4c son con independencia alquilo Ci-3; R6 , R7a y R7b son hidrógeno; y Ar1 es fenilo o piridinilo opcionalmente sustituidos con independencia de una a tres veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por hidroxi, alcoxi Ci-6, alquilo C1-6, hidroxialquilo Ci_6, halógeno y (CH2)nNRcRd.
15. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A es 2 , 4 -dioxo-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-pirimidin-5 - ilo . ·
16. Compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque R1 es hidrógeno; R2 es CR7a=CR7bAr1 ; R4a, R4b y R4c son con independencia alquilo Ci-3; R6 , R7a y R7b son hidrógeno; y Ar1 es fenilo o piridinilo opcionalmente sustituidos con independencia de una a tres veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por hidroxi, alcoxi Ci-6, alquilo Ci-6, hidroxialquilo Ci-6, halógeno y (CH2)nNRcRd.
17. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A es 4 , 6-dioxo-2-metil-l, 4 , 5, 6-tetrahidro-pirimidin-5-ilo .
18. Compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque R1 es hidrógeno; R2 es CR7a=CR7bAr1; R4a, R4b y R4C son con independencia alquilo Ci-3; R6, Ra y R7b son hidrógeno; y Ar1 es fenilo o piridinilo opcionalmente sustituidos con independencia de una a tres veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por hidroxi, alcoxi Ci-s, alquilo Ci-6, hidroxialquilo Ci-6, halógeno y (CH2)nNRcRd.
19. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se elige entre el grupo formado por: N- (4 - { 2 - [3-tert-butil-2-metoxi-5- (3-oxo-3 , 4-dihidro-pirazin-2-il) -fenil] -etil} -fenil) -metanosulfonamida; N- (4- {2 - [3-tert-butil-2-metoxi-5- (3 -oxo-3 , 4 -dihidro-pirazin-2-il) -fenil] -etil} -fenil) -acetamida; N- (4-{2- [3-tert-butil-4-fluor-2-metoxi-5- (3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-il) -fenil] -etil} -fenil) -metanosulfonamida; N- [3-tert-butil-2-metoxi-5- (3-oxo-3 , 4-dihidro-pirazin-2-il) -fenil] -4-metanosulfonilamino-benzamida; N- (4 - { 2- [5-tert-butil-2-hidroxi-3- (3 -oxo-3 , 4-dihidro-pirazin-2-il) -fenil] -etil} -fenil) -metanosulfonamida; N- (4- { (E) -2- [5-tert-butil-2-hidroxi-3- (3 -oxo-3 , 4-dihidro-pirazin-2-il) -fenil] -vinil }- fenil) -metanosulfonamida; N- { (S) -1- [7-tert-butil-5- (3-oxo-3 , -dihidro-pirazin-2-il) -benzofurano-3-carbonil] -pirrolidin-3 -ilmetil } -metanosulfonamida; N-{4- [7-tert-butil-5- (3 -oxo-3 , 4-dihidro-pirazin-2-il) -benzofurano-3 -carbonil] -morfolin-2-ilmetil } -metanosulfonamida; N-{l- [7-tert-butil-5- (3 -oxo-3 , 4 -dihidro-pirazin-2-il) -benzofurano-3 -carbonil] -piperidin-3-ilmetil} -metanosulfonamida; N- (4- { (E) -2- [3-tert-butil-5- (3-oxo-3 , 4 -dihidro-pirazin-2-il) -fenil] -vinil} -fenil) -metanosulfonamida; N- (4-{ (E) -2- [3-tert-butil-2-metoxi-5- (3 -oxo-3 , 4 -dihidro-pirazin-2 -il) -fenil] -vinil} -fenil) -metanosulfonamida; 4- (3-tert-butil-5-metil-fenil) -2H-piridazin-3-ona; N- (4-{ (E) -2- [3-tert-butil-2-metoxi-5- (3-oxo-2 , 3-dihidro-piridazin-4 -il) -fenil] -vinil} -fenil) -metanosulfonamida; 4- [3-tert-butil-4-metoxi-5- ( (E) -estiril) -fenil] -2H-piridazin-3 -ona; N- (4- { (E) -2- [3-tert-butil-5- (3-oxo-2 , 3-dihidro-piridazin-4 -il) -fenil] -vinil} -fenil) -metanosulfonamida; 4- (3-tert-butil-4-metoxi-fenil) -2H-piridazin-3 -ona; N- (4- { (E) -2- [3-tert-butil-2-metoxi-5- (6-metil-3-oxo-2, 3-dihidro-piridazin-4 -il) -fenil] -vinil } - fenil) -metanosulfonamida; N- (4- { (E) -2- [3-tert-butil-5- (5-cloro-3 -oxo-2 , 3-dihidro-piridazin-4 -il) -fenil] -vinil } -fenil) -metanosulfonamida; 4 -amino-N- [3 -tert-butil-2-metoxi-5- (3 -oxo-2 , 3 -dihidro-piridazin-4 -il) -fenil] -benzamida; - [3-tert-butil-2-metoxi-5- (3-oxo-2, 3 -di idro-piridazin-4-il) -fenil] -4- (2,2, 2- rifluor-etilamino) -benzamida; N-(4-{(E)-2-[3 , 3-dimetil-7- (3-oxo-2, 3 -dihidro-piridazin- 4-il) -2, 3 -dihidro-benzofuran-5-il] -vinil} -fenil) -metanosulfonamida,· N- (4- { (E) -2- [3-tert-butil-2-metoxi-5- (6-oxo-l, 6-dihidro-pirimidin-5-il) -fenil] -vinil} -fenil) -metanosulfonamida; N-(4-{(E)-2-[3, 3-dimetil-7- (3 -oxo-3 , 4 -dihidro-pirazin-2 - il) -2, 3 -dihidro-benzofuran-5-il] -vinil} -fenil) -metanosulfonamida; 2- { (E) -2- [5- (2-benciloxi-6-oxo-l, 6-dihidro-pirimidin-5-il) -3-tert-butil-2-metoxi-fenil] -vinil}-5-metanosulfonilamino-benzoato de metilo; N- (4-{ (E) -2- [3-tert-butil-5- (2 , 4 -dioxo-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-pirimidin-5-il) -2-metoxi-fenil] -vinil} -fenil) -metanosulfonamida; N- (4-{ (E) -2- [3-ciclopropil-2-metoxi-5- (3-oxo-2, 3-dihidro-piridazin-4-il) -fenil] -vinil} -fenil) -metanosulfonamida; N- (4-{ (E) -2- [4-metoxi-3, 3-dimetil-7- (3-oxo-2, 3-dihidro-piridazin-4 -il) -2, 3-dihidro-benzofuran-5-il] -vinil} -fenil) -metanosulfonamida; N-(4-{(E)-2-[7- (2 , 4-dioxo-l, 2 , 3 , 4 - tetrahidro-pirimidin- 5-il) -4-metoxi-3, 3-dimetil-2, 3 -dihidro-benzofuran-5-il] -vinil} -fenil) -metanosulfonamida; N- (6-{ (E) -2- [3-tert-butil-5- (2 , 4-dioxo-l , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-pirimidin- 5 - il) -2-metoxi-fenil] -vinil } -piridin-3 -il) -metanosulfonamida; N-(4-{ (E) -2- [3- (1-difluormetil-ciclopropil) -5- (2, 4-dioxo-1, 2,3, 4-tetrahidro-pirimidin-5-il) - 2 -metoxi - fenil] -vinil} -fenil) -metanosulfonamida; N- (4- { (E) -2- [3- (l-difluormetil-ciclopropil) -2-metoxi-5- (3-???-3 , 4 -dihidro-pirazin-2-il) -fenil] -vinil} -fenil) - metanosulfonamida; N- (4- { (E) -2- [3-tert-butil-5- (2-cloro-6-oxo-l, 6-dihidro-pirimidin-5-il) -2-raetoxi-fenil] -vinil } -fenil) -metanosulfonamida; N-(4-{ (E)-2-[5- (4-benciloxi-2-dimetilamino-pirimidin-5-il) -3-tert-butil-2-metoxi-fenil] -vinil} -fenil) -metanosulfonamida ; N- (4-{ (E) -2- [3-tert-butil-2-metoxi-5- (2-metoxi-6-oxo-1, 6-dihidro-pirimidin-5-il) -fenil] -vinil} -fenil) -metanosulfonamida; N-(4-{ (E)-2-[5-(2, 4-dioxo-l, 2 , 3 , 4 - tetrahidro-pirimidin-5-il) -2-metoxi-3-trifluormetil- fenil] -vinil} -fenil) -metanosulfonamida; N- (4- { (E) -2- [3-tert-butil-2-metoxi-5- (6-oxo-l, 6-dihidro- [1,2,4] triazin-5-il) -fenil] -vinil} -fenil) -metanosulfonamida ; N- { 6- [3-tert-butil-2-metoxi-5- (6-oxo-l, 6-dihidro- [1,2,4] triazin-5-il) -fenil] -naftalen-2-il} -metanosulfonamida; N- (4-{ (E) -2- [5- (2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-il) -2-metoxi-3- (2 , 2 , 2-trifluor-etil) -fenil] -vinil} -fenil) -metanosulfonamida ; N- (4- { (E) -2- [3-tert-butil-2-metoxi-5- (2-metoxi-6-oxo-1, 6-dihidro-pirimidin-5-il) -fenil] -vinil} -3-metoximetil-fenil) -metanosulfonamida; N-(4-{ (E)-2-[5- (2 , 4-dioxo-l, 2 , 3 , 4 - tetrahidro-pirimidin-5-il) -2-metoxi-3-trifluormetoxi-fenil] -vinil} -fenil) - 175 metanosulfonamida; N- (4-{ (E) -2- [3-tert-butil-5- (4-hidroxi-2-metil-6-oxo-1, 6-dihidro-piriraidin-5-il) -2-metoxi-fenil] -vinil} -fenil) -metanosulfonamida; N- (4- { (E) -2- [3-tert-butil-2-metoxi-5- (2-metil-6-oxo-l, 6-dihidro-pirimidin-5-il) -fenil] -vinil} -fenil) -metanosulfonamida; ácido 2- { (E) -2- [3-tert-butil-2-metoxi-5- (3-oxo-2, 3-dihidro-piridazin-4 -il) -fenil] -vinil} -5 -metanosulfonilamino-benzoico; y N- (4-{ (E) -2- [3-tert-butil-2-metoxi-5- (l-metil-2 , 4 -dioxo-1,2,3, 4 -tetrahidro-pirimidin-5-il) - fenil] -vinil } -fenil) -metanosulfonamida,- o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos .
20. Compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 19 caracterizado porque es para el uso como sustancia farmacéuticamente activa .
21. Compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 19 caracterizado porque es para el uso como sustancia farmacéuticamente activa de conformidad con la reivindicación 20 en combinación por lo menos con un modulador del sistema inmune y/o por lo menos un agente antiviral que inhiba la replicación del HCV.
22. Compuesto de la fórmula I de conformidad con 175 cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 19 caracterizado porque es para el uso como sustancia farmacéuticamente activa de conformidad con la reivindicación 21 en combinación por lo menos con un interferón, un interferón derivatizado químicamente, la interleucina, el factor de necrosis tumoral y el factor estimulador de la formación de colonias .
23. Compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 19 caracterizado porque es para el uso como sustancia farmacéuticamente activa de conformidad con la reivindicación 22 en combinación por lo menos con un compuesto antiviral elegido entre el grupo formado por un inhibidor de la proteasa del HCV, otro inhibidor de polimerasa del HCV, un inhibidor de la helicasa del HCV, un inhibidor de la primasa del HCV y un inhibidor de la fusión del HCV.
24. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 19 para la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento de una infección del virus de la hepatitis C (HCV) .
25. Medicamento caracterizado porque contiene un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 19 solo o en combinación con otros compuestos antivirales o inmunomoduladores .
26. Método caracterizado porque sirve para inhibir la replicación del HCV en una célula mediante la aportación de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
27. Composición que contiene un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizada porque es mezclado por lo menos con un vehículo, diluyente o excipiente.
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