MX2011006232A

MX2011006232A - Dihidropiridona amidas como moduladores de p2x7.

Info

Publication number: MX2011006232A
Application number: MX2011006232A
Authority: MX
Inventors: Jacob Berger; Keith Adrian Murray Walker; Shu-Hai Zhao; Joan Marie Caroon; Nancy Elisabeth Krauss; Francisco Javier Lopez-Tapia
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 2008-12-23
Filing date: 2009-12-14
Publication date: 2011-06-24
Also published as: AU2009331659B2; US8372865B2; JP2012513433A; US20100160373A1; AR074843A1; BRPI0923498A2; JP5478637B2; CA2745864A1; TW201028396A; CN102264723A; IL213417A0; SG172336A1; KR101381074B1; CN102264723B; AU2009331659A1; KR20110086768A; EP2385939A1; WO2010072597A1

Abstract

La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I: o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que m, n, R1, R2, R3, R4, R5 y Ra tienen los significados aquí definidos. Se describen también métodos de preparación de los compuestos y uso de los compuestos para el tratamiento de enfermedades asociadas con el receptor purinérgico de P2X7.

Description

DIHIDROPIRIDONA AMIDAS COMO MODULADORES DE P2X7 Descripción de la Invención Esta invención se refiere a compuestos útiles para el tratamiento de enfermedades asociadas con receptores purinérgicos P2X y más especialmente a moduladores de P2X7 que pueden utilizarse para el tratamiento de enfermedades autoinmunes e inflamatorias.

Los receptores purinérgicos de P2X son receptores ionotrópicos activados con ATP, que se dividen en siete subtipos. El subtipo de receptor de P2X7 (también conocido como receptor de P2Z) es un canal iónico gobernado por ligandos que se ha encontrado en mastocitos, macrófagos periféricos, linfocitos, eritrocitos, fibroblastos y células de Langerhans epidérmicas . La activación del receptor de P2X7 en las células del sistema inmune se traduce en la liberación de la interleucina-lbeta (Solle y col., J. Biol . Chemistry 276, 125-132, 2001) . El receptor de P2X7 se halla también en la microglia, células de Schwann y astrocitos del sistema nervioso central (Donnelly-Roberts y col., Br. J. Pharmacol . 151, 571-579, 2007) . Se ha observado que los antagonistas del P2X7 bloquean la liberación de la IL-lbeta mediada por el P2X7 y el flujo de cationes mediado por el P2X7 (Stokes y col., Br. J. Pharmacol. 149 , 880-887, 2006). Los ratones carentes del receptor de P2X7 presentan una falta de Ref.: 220517 hipersensibilidad inflamatoria y neuropática frente a los estímulos mecánicos y térmicos (Chessell y col., Pain 114 , 386-396, 2005) . Se cree, pues, que el P2X7 desempaña un rol en las respuestas inflamatorias (Ferrari y col., J. Immunol . 176, 3877-3883, 2006) y en el inicio y la persistencia del dolor crónico (Honore y col., J. Pharmacol . Ex. Ther. 319 , 1376-1385, 2006b) .

Por consiguiente, los moduladores del receptor de P2X7 pueden ser útiles para el tratamiento de estados patológicos, tales como artritis reumatoide, osteoartritis , psoriasis, dermatitis alérgica, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, hiperrespuesta de las vías respiratorias, choque séptico, glomerulonefritis , enfermedad del intestino irritable, diabetes y enfermedad de Crohn. Los moduladores de P2X7 pueden ser útiles para el tratamiento del color, incluidos el dolor crónico y el dolor neuropático, así como los procesos inflamatorios asociados al dolor y los estados patológicos degenerativos.

Por lo tanto, existe demanda de compuestos que actúen como moduladores de los receptores de P2X, incluidos los antagonistas del receptor de P2X7, así como demanda de métodos para tratar enfermedades, estados patológicos y trastornos mediados por el P2X7. La presente invención satisface estas y otras demandas.

La invención proporciona compuestos de la fórmula I : o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde : m es el número 0 ó 1; n es el número 0 ó 1; R1 es heteroarilo opcionalmente sustituido; R2 es: arilo opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; cicloalquilo C3-6; o alquilo Ci-6; R3 es: hidrógeno; alquilo Ci-6; alquilcarbonilalquilo; o alcoxicarbonilalquilo; R4 y R5 independientemente entre sí son: hidrógeno ; o alquilo Ci-6; y Ra es: hidrógeno; alquilo Ci-6; hidroxi-alquilo Ci-6; (alcoxi C1-6) -alquilo Ci-6.

La invención proporciona además composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos, métodos para el uso de los compuestos y métodos de obtención de los compuestos.

Definiciones A menos que se indique lo contrario, los términos siguientes empleados en esta solicitud, incluyendo la descripción y las reivindicaciones, tienen los significados que se definen a continuación. Cabe señalar, como se indica en la descripción y reivindicaciones anexas, las formas singulares "un", "una", "el" y "la" incluyen los referentes plurales, a menos que el contexto dicte claramente lo contrario .

"Alquilo" significa una porción hidrocarburo saturado monovalente, lineal o ramificado, que consta únicamente de átomos de carbono e hidrógeno y tiene de uno a doce átomos de carbono. "Alquilo inferior" significa un grupo alquilo que tiene de uno a seis átomos de carbono, es decir, alquilo Ci.-C6. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a: metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, pentilo, n-hexilo, octilo, dodecilo y similares.

"Alquenilo" significa un radical hidrocarburo monovalente lineal, de dos a seis átomos de carbono, o un radical hidrocarburo monovalente ramificado de tres a seis átomos de carbono, que contiene por lo menos un doble enlace, por ejemplo, etenilo, propenilo y similares.

"Alquinilo" significa un radical hidrocarburo monovalente lineal, que tiene de dos a seis átomos de carbono o un radical hidrocarburo monovalente ramificado que tiene de tres a seis átomos de carbono y están provistos por lo menos de un triple enlace, por ejemplo, etinilo, propinilo y similares .

"Alquileno" significa un radical hidrocarburo saturado divalente lineal, de uno a seis átomos de carbono, o un radical hidrocarburo saturado divalente ramificado de tres a seis átomos de carbono, por ejemplo, metileno, etileno, 2 , 2 -dimetiletileno, propileno, 2-metilpropileno, butileno, pentileno y similares.

"Alcoxi" o "alquiloxi" , que pueden utilizarse indistintamente, significan una porción de la fórmula -0R, en la que R es una porción alquilo ya definida antes. Los ejemplos de porciones alcoxi incluyen, pero no se limitan a: metoxi, etoxi, isopropoxi y similares.

"Alcoxialquilo" significa un grupo de la fórmula Ra-0-Rb-, en la que Ra es alquilo y Rb es alquileno, ya definidos. Los ejemplos de grupos alcoxialquilo incluyen a título ilustrativo 2 -metoxietilo, 3-metoxipropilo, l-metil-2-metoxietilo, 1- (2 -metoxietil) -3-metoxipropilo y l-(2-metoxietil) -3-metoxipropilo.

"Alcoxialcoxi" significa un grupo de la fórmula -0-R-R' en la que R es alquileno y R' es alcoxi, ya definidos.

"Alquilcarbonilo" significa una porción de la fórmula -C(0)-R, en la que R es alquilo, ya definido.

"Alcoxicarbonilo" significa un grupo de la fórmula -C(0)-R, en la que R es alcoxi, ya definido antes.

"Alquilcarbonilalquilo" significa un grupo de la fórmula -R-C(0)-R, en la que R es alquileno y R' es alquilo, aquí definido.

"Alcoxicarbonilalquilo" significa un grupo de la fórmula -R-C(0)-R, en la que R es alquileno y R' es alcoxi, aquí definidos.

"Alcoxicarbonilalcoxi" significa un grupo de la fórmula -0-R-C (O) -R' , en la que R es alquileno y R' es alcoxi, aquí definidos.

"Hidroxicarbonilalcoxi" significa un grupo de la fórmula -0-R-C (O) -OH, en la que R es alquileno, aquí definido.

"Alquilaminocarbonilalcoxi" significa un grupo de la fórmula -O-R-C (O) -NHR' , en la que R es alquileno y R' es alquilo, aquí definido.

"Dialquilaminocarbonilalcoxi" significa un grupo de la fórmula -O-R-C (O) -NR' R" , en la que R es alquileno y R' y R" son alquilo, aquí definidos.

"Alquilaminoalcoxi" significa un grupo de la fórmula -O-R-NHR' , en la que R es alquileno y R' es alquilo, aquí definido.

"Dialquilaminoalcoxi" significa un grupo de la fórmula -O-R-NR'R', en la que R es alquileno y R' y R" son alquilo, aquí definidos.

"Alquilsulfonilo" significa una porción de la fórmula -S02-R, en la que R es alquilo, aquí definido.

"Alquilsulfonilalquilo" significa una porción de la fórmula -R' -S02-R' ' , en la que R' es alquileno y R' ' es alquilo, aquí definidos.

"Alquilsulfonilalcoxi" significa un grupo de la fórmula -0-R-S02-R' , en la que R es alquileno y R' es alquilo, aquí definido.

"Amino" significa una porción de la fórmula -NRR' , en la que R y R' independientemente entre sí son hidrógeno o alquilo, aquí definidos. "Amino" incluye, pues, al "alquilamino" (en el que uno de R y R' es alquilo y el otro es hidrógeno) y al "dialquilamino" (en el que R y R' son, ambos, alquilo) .

"Aminocarbonilo" significa un grupo de la fórmula -C(0)-R, en la que R es amino, aquí definido.

"Alcoxiamino" significa una porción de la fórmula -NR-OR' , en la que R es hidrógeno o alquilo y R' es alquilo, aquí definidos.

"Alquilsulfañilo" significa una porción de la fórmula -SR, en la que R es alquilo, aquí definido.

"Alcoxi-hidroxialquilo" e "hidroxi-alcoxialquilo" , que pueden utilizarse indistintamente, significan un alquilo, ya definido antes, que está sustituido por lo menos por un hidroxi y por lo menos una vez por alcoxi. "Alcoxi-hidroxialquilo" e "hidroxi-alcoxialquilo" abarcan, pues, por ejemplo al 2-hidroxi-3-metoxi-propan-l-ilo y similares.

"Aminoalquilo" significa un grupo -R-R' , en el que R' es amino y R es alquileno, aquí definidos. "Aminoalquilo" incluye al aminometilo, aminoetilo, 1-aminopropilo, 2-aminopropilo y similares. La porción amino de "aminoalquilo" puede estar sustituida una o dos veces con alquilo para formar el "alquilaminoalquilo" y "dialquilaminoalquilo" , respectivamente. "Alquilaminoalquilo" incluye al metilaminometilo, metilaminoetilo, metilaminopropilo, etilaminoetilo y similares. "Dialquilaminoalquilo" incluye al dimetilaminometilo, dimetilaminoetilo, dimetilaminopropilo, N-metil-N-etilaminoetilo y similares.

"Aminoalcoxi" significa un grupo -OR-R' , en el que R' es amino y R es alquileno, aquí definidos.

"Alquilsulfonilamido" significa una porción de la fórmula -NR'S02-R, en la que R es alquilo y R' es hidrógeno o alquilo.

"Aminocarboniloxialquilo" o "carbamilalquilo" significa un grupo de la fórmula -R-O-C (0) -NR' R" , en la que R es alquileno y R' , R" independientemente entre si son hidrógeno o alquilo, aquí definido.

"Aminocarbonilalquilo" significa un grupo de la fórmula -R-C (0) -NR' R" , en la que R es alquileno y cada R' , R" independientemente entre sí son hidrógeno o alquilo, aquí definido.

"Alquinilalcoxi" significa un grupo de la fórmula -0-R-R' , en la que R es alquileno y R' es alquinilo, aquí definidos .

"Arilo" significa una porción de hidrocarburo aromático cíclico monovalente, que contiene un anillo mono-, bi- o tri-cíclico. El grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido, del modo aquí descrito. Los ejemplos de porciones arilo incluyen, pero no se limitan a: fenilo, naftilo, fenantrílo, fluorenilo, indenilo, pentalenilo, azulenilo, oxidifenilo, bifenilo, metilenodifenilo, aminodifenilo, difenilsulfidilo, difenilsulfonilo, difenilisopropilidenilo, benzodioxanilo, benzofuranilo, benzodioxililo, benzopiranilo, benzoxazinilo, benzoxazinonilo, benzopiperadinilo, benzopiperazinilo, benzopirrolidinilo, benzomorfolinilo, metilenodioxifenilo, etilenodioxifenilo y similares, incluidos los derivados parcialmente hidrogenados de los mismos; cada uno de ellos puede estar opcionalmente sustituido .

"Arilalquilo" y "aralquilo" , que pueden utilizarse indistintamente, significan un radical -RaRb, en el que Ra es un grupo alquileno y Rb es un grupo arilo, aquí definidos; por ejemplo, son ejemplos de arilalquilo los fenilalquilos tales como bencilo, feniletilo, 3- (3-clorofenil) -2-metilpentilo y similares.

"Arilsulfonilo" significa un grupo de la fórmula - S02-R, en la que R es arilo, aquí definido.

"Ariloxi" significa un grupo de la fórmula -O-R, en la que R es arilo, aquí definido.

"Aralquiloxi" significa un grupo de la fórmula -O-R-R" , en la que R es alquileno y R' es arilo, aquí definidos.

"Carboxi" o "hidroxicarbonilo" , que pueden utilizarse indistintamente, significan un grupo de la fórmula -C(0)-OH.

"Cianoalquilo" significa una porción de la fórmula -R'-R", en el que R' es alquileno, aquí definido y R" es ciano o nitrilo.

"Cicloalquilo" significa una porción carbocíclica saturada monovalente, formada por anillos mono- o bicíclicos. Los cicloalquilos preferidos están sin sustituir o sustituidos por alquilo. El cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes , cada sustituyente es independientemente hidroxi, alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, amino, monoalquilamino o dialqüilamino, a menos que se indique explícitamente otra cosa. Los ejemplos de porciones cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares, incluidos los derivados parcialmente insaturados de los mismos (cicloalquenilo) .

"Cicloalquilalquilo" significa una porción de la fórmula -R'-R", en la que R' es alquileno y R" es cicloalquilo, aquí definidos.

"Cicloalquilalcoxi" significa un grupo de la fórmula -0-R-R' , en la que R es alquileno y R' es cicloalquilo, aquí definidos.

"Heteroarilo" significa un radical monocíclico o bicíclico de 5 a 12 átomos en el anillo, que tiene por lo menos un anillo aromático que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre N, O y S, los demás átomos del anillo son C, dando por supuesto que el punto de unión del radical heteroarilo se halla en un anillo aromático. El anillo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido del modo aquí definido. Los ejemplos de porciones heteroarilo incluyen, pero no se limitan a: imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazinilo, tienilo, benzotienilo, tiofenilo, furanilo, piranilo, piridilo, pirrolilo, pirazolilo, pirimidilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzofurilo, benzotiofenilo, benzotiopiranilo, bencimidazolilo, benzooxazolilo, benzooxadiazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzopiranilo, indolilo, isoindolilo, triazolilo, triazinilo, quinoxalinilo, purinilo, quinazolinilo, quinolizinilo, naftiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, azepinilo, diazepinilo, acridinilo y similares, opcionalmente sustituidos, incluidos sus derivados parcialmente hidrogenados, cada uno de ellos puede estar opcionalmente sustituido.

"Heteroarilalquilo" o "heteroaralquilo" significa un grupo de la fórmula -R-R' , en la que R es alquileno y R' es heteroarilo, aquí definidos.

"Heteroarilsulfonilo" significa un grupo de la fórmula -S02-R, en la que R es heteroarilo, aquí definido.

"Heteroariloxi" significa un grupo de la fórmula -0-R, en la que R es heteroarilo, aquí definido.

"Heteroaralquiloxi" significa un grupo de la fórmula -0-R-R" , en la ' que R es alquileno y R' es heteroarilo, aquí definidos.

Los términos "halo" , "halógeno" y "haluro" , que pueden utilizarse indistintamente, indican un sustituyente flúor, cloro, bromo o yodo.

"Haloalquilo" significa alquilo, aquí definido, en el que uno o más hidrógenos se han reemplazado por átomos de halógeno iguales o diferentes. Los ejemplos de haloalquilo incluyen al -CH2C1, -CH2CF3, -CH2CC13, perfluoralquilo (por ejemplo, -CF3) y similares.

"Haloalcoxi" significa una porción de la fórmula OR, en la que R es una porción haloalquilo, aquí definido. Un ejemplo de haloalcoxi es difluormetoxi .

"Heterocicloamino" significa un anillo saturado, en el que por lo menos un átomo del anillo es N, NH o N-alquilo y los demás átomos del anillo forman un grupo alquileno.

"Heterociclilo" significa una porción saturada monovalente, que consta de uno a tres anillos e incorpora uno, dos, tres o cuatro heteroátomos (seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre) . El anillo heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido, aquí definido. Los ejemplos de porciones heterociclilo incluyen, pero no se limitan a: piperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, azepinilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, quinuclidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, tiadiazolilidinilo, benzotiazolidinilo, benzoazolilidinilo, dihidrofurilo , tetrahidrofurilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, tiamorfolinilo, sulfóxido de tiamorfolinilo, tiamorfolinilsulfona, dihidroquinolinilo, dihidrisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidrisoquinolinilo y similares, opcionalmente sustituidos.

"Heterociclilalquilo" significa una porción de la fórmula -R-R' , en la que R es alquileno y R' es heterociclilo, aquí definidos.

"Heterocicliloxi" significa una porción de la fórmula -0R, en la que R es heterociclilo, aquí definido.

"Heterociclilalcoxi" significa una porción de la fórmula -OR-R' , en la que R es alquileno y R' es heterociclilo, aquí definidos.

"Hidroxialcoxi" significa una porción de la fórmula -OR, en la que R es hidroxialquilo, aquí definido.

"Hidroxialquilamino" significa una porción de la fórmula -NR-R' , en la que R es hidrógeno o alquilo y R' es hidroxialquilo, aquí definido.

"Hidroxialquilaminoalquilo" significa una porción de la fórmula -R-NR' -R" , en la que R es alquileno, R' es hidrógeno o alquilo y R" es hidroxialquilo, aquí definidos.

"Hidroxicarbonilalquilo" o "carboxialquilo" significa un grupo de la fórmula -R- (CO) -OH, en la que R es alquileno, aquí definido.

"Hidroxicarbonilalcoxi" significa un grupo de la fórmula -O-R-C (O) -OH, en la que R es alquileno, aquí definido.

"Hidroxialquiloxicarbonilalquilo" o "hidroxialcoxicarbonilalquilo" significa un grupo de la fórmula -R-C (0) -0-R-OH en la que cada R es alquileno y pueden ser iguales o diferentes.

"Hidroxialquilo" significa una porción alquilo, aquí definido, sustituida por uno o más grupos, con preferencia por uno, dos o tres, con la condición de que el mismo átomo de carbono no lleva más de un grupo hidroxi . Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a: hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 1- (hidroximetil) -2-metilpropilo, 2-hidroxibutilo, 3 -hidroxibutilo, 4 -hidroxibutilo, 2,3-dihidroxipropilo, 2-hidroxi-l-hidroximetiletilo, 2,3-dihidroxibutilo, 3 , -dihidroxibutilo y 2- (hidroximetil) -3 -hidroxipropilo .

"Hidroxicicloalquilo" significa una porción cicloalquilo, aquí definida en la que uno, dos o tres átomos de hidrógeno del radical cicloalquilo se han reemplazado por un sustituyente hidroxi. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a: 2-, 3- ó 4-hidroxiciclohexilo y similares.

"Quinolina" se emplea aquí, a menos que se indique otra cosa, para abarcar todos los heteroarilos bicíclicos de 8 elementos, que forman dos anillos fusionados de seis elementos y que contienen un solo sustituyente aza, incluidos los derivados parcialmente saturados de los mismos. "Quinolina" abarca, entonces, a la isoquinolina, dihidroquinolinas , tetrahidroquinolinas y similares. Las quinolinas pueden estar opcionalmente sustituidas del modo aquí indicado por varios grupos, incluidos, entre otros, el "oxo" . "Quinolina" abarca, entonces, a dihidroquinolinas, tetrahidroquinolinas y similares.

"Opcionalmente sustituido" , empleado en asociación con "arilo" , fenilo" , "heteroarilo" , "cicloalquilo" o "heterociclilo" , significa un arilo, fenilo, ' heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo que está opcionalmente sustituido independientemente de una a cuatro veces por sustituyentes, con preferencia uno o dos sustituyentes seleccionados entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroalquilo, hidroxialquilo, halógeno, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi, amino, acilamino, mono-alquilamino, di-alquilamino, haloalquilo, haloalcoxi, heteroalquilo, -COR, -S02R (en los que R es hidrógeno, alquilo, fenilo o fenilalquilo) , - (CR' R" ) n-COOR (en el que n es un número entero de 0 a 5, R' y R" son independientemente hidrógeno o alquilo, y R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo), o -(CR'R")n-CONRaRb (en el que n es un número entero de 0 a 5 , R' y R" son independientemente hidrógeno o alquilo, y Ra y Rb son independientemente entre sí hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo) . Ciertos sustituyentes opcionales preferidos de "arilo" , fenilo", "heteroarilo" "cicloalquilo" o "heterociclilo" incluyen alquilo, halógeno, haloalquilo, alcoxi, ciano, amino y alquilsulfonilo . Los sustituyentes más preferidos son metilo, flúor, cloro, trifluormetilo, metoxi, amino y metanosulfonilo . En ciertas modalidades, los sustituyentes opcionales incluyen oxo, alquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxialquilo y alcoxialquilo y en modalidades específicas pueden ser el oxo, alquilo, halógeno e hidroxialquilo.

"Grupo saliente" significa un grupo provisto que tiene este sentido atribuido de modo convencional en química orgánica, es decir, un átomo o un grupo desplazable en condiciones de reacción de sustitución. Los ejemplos de grupos salientes incluyen, pero no se limitan a: halógeno, alcano- o arilenosulfoniloxi , por ejemplo metanosulfoniloxi , etanosulfoniloxi , tiometilo, bencenosulfoniloxi , tosiloxi y tieniloxi, dihalofosfinoiloxi , benciloxi opcionalmente sustituido, isopropiloxi , aciloxi y similares.

"Modulador" significa una molécula que interacciona con un objetivo. Las interacciones incluyen, pero no se limitan a: agonista, antagonista, ya definidos antes.

"Opcional" u "opcionalmente" significa que el acontecimiento o circunstancia que se menciona a continuación puede ocurrir, pero no necesariamente y que la descripción incluye los casos en los que el acontecimiento o circunstancia ocurre y aquellos en los que no ocurre.

"Enfermedad" y "estado patológico" significa cualquier enfermedad, estado patológico, síntoma, trastorno o indicación.

"Solvente orgánico inerte" o "solvente inerte" significa que el solvente es inerte en las condiciones en las que se realiza la reacción, e incluye por ejemplo, benceno, tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, cloroformo, cloruro de metileno o diclorometano, dicloroetano, éter de dietilo, acetato de etilo, acetona, metiletil-cetona, metanol, etanol, propanol, isopropanol, terc-butanol, dioxano, piridina y similares. A menos que se especifique lo contrario, los solventes que se emplean en las reacciones de la presente invención son solventes inertes .

"Farmacéuticamente aceptable" significa que es útil para la fabricación de una composición farmacéutica que en general es segura, no tóxica y no molesta en sentido biológico ni en cualquier otro sentido e incluye que es aceptable para el uso farmacéutico humano y para el uso veterinario.

"Sales farmacéuticamente aceptables" de un compuesto significan sales que son farmacéuticamente aceptables, ya definidas antes y que poseen la actividad farmacológica deseada del compuesto original. Tales sales incluyen : las sales de adición de ácido, formadas con ácidos inorgánicos, tales como el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico; o formadas con ácidos orgánicos, tales como ácido acético, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido alcanforsulfónico, ácido cítrico, ácido etanosulfónico, ácido fumárico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido glicólico, ácido hidroxinaftoico , ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido láctico, ácido maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido mucónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido propiónico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido p-toluenosulfónico, ácido trimetilacético; o las sales formadas cuando un protón ácido, presente en el compuesto original, se reemplaza por un ion metálico, por ejemplo, un ion de metal alcalino, un ion de metal alcalinotérreo o un ion de aluminio; o se coordina con una base orgánica o inorgánica. Las bases orgánicas aceptables incluyen a dietanolamina, etanolamina, N-metilglucamina, trietanolamina, trometamina. Las bases inorgánicas aceptables incluyen al hidróxido de aluminio, hidróxido cálcico, hidróxido potásico, carbonato sódico e hidróxido sódico.

Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas son las sales formadas con el ácido acético, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido maleico, ácido fosfórico, ácido tartárico, ácido cítrico, sodio, potasio, calcio, zinc y magnesio.

Se debe entender por supuesto que todas las referencias a sales farmacéuticamente aceptables incluyen las formas de adición de solvente (solvatos) y las formas cristalinas (polimorfas) , definidas en la presente, de la misma sal de adición de ácido.

"Grupo protector" significa el grupo que bloquea selectivamente un sitio reactivo de un compuesto multifuncional , , de tal manera que pueda realizarse una reacción química selectivamente en otro sitio reactivo no protegido, en el sentido asociado de forma convencional con ello en la química sintética. Ciertos procesos de esta invención pueden basarse en que los grupos protectores bloquean un átomo de nitrógeno y/o oxígeno reactivos presentes en los reactivos. Por ejemplo, los términos "grupo protector de amino" y "grupo protector de nitrógeno" se utilizan en la presente descripción de modo indistinto e indican que estos grupos orgánicos tienen la función de proteger al átomo de nitrógeno de las reacciones molestas (indeseables) que puedan ocurrir durante los procedimientos de síntesis. Los ejemplos de grupos protectores del nitrógeno incluyen, pero no se limitan a: trifluoracetilo , acetamido, bencilo (Bn) , benciloxicarbonilo (carbobenciloxi , CBZ) , p-metoxibenciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo (BOC) . El experto en la materia sabrá seleccionar el grupo teniendo en cuenta que debe ser -fácil de eliminar posteriormente y que debe resistir inalterado las reacciones del proceso.

"Solvatos" significa formas de adición de solvente que contienen cantidades de solvente estequiométricas o no estequiométricas . Algunos compuestos tienen tendencia a retener una proporción molar fija de moléculas de solvente dentro de su estado sólido cristalino, formando de este modo un solvato. Si el solvente es agua, el solvato formado es un hidrato, cuando el solvente es alcohol, el solvato formado es un alcoholato. Los hidratos pueden formarse por combinación de una o varias moléculas de aguas con una de las sustancias en las que el agua conserva.su estado molecular de H20, tal combinación es capaz de formar uno o varios hidratos .

"Sujeto" significa mamíferos y no mamíferos.

Mamíferos significa cualquier miembro del grupo de los mamíferos, incluidos, pero sin limitarse a ellos: los humanos, los primates no humanos, por ejemplo chimpancés y otras especies de simios y monos; animales de interés ganadero, por ejemplo vacas, caballos, ovejas, cabras y cerdos; animales domésticos, por ejemplo conejos, perros y gatos; y animales de laboratorio, incluidos los roedores, por ejemplo ratas, ratones y cobayas. Los ejemplos de no mamíferos incluyen, pero no se limitan a: aves. El término "sujeto" no denota una edad ni un sexo concretos.

"Artritis" significa enfermedades o estados patológicos que lesionan las articulaciones del cuerpo y el dolor asociado con tales lesiones de las articulaciones. La artritis incluye a artritis reumatoide, osteoartritis , artritis psoriática, artritis séptica y artritis gotosa.

El "dolor" incluye, sin limitación, dolor inflamatorio, dolor quirúrgico, dolor visceral, dolor dental, dolor premenstrual, dolor central, dolor debido a quemaduras, migraña o neuralgia migrañosa periódica; lesiones nerviosas, neuritis, neuralgias, intoxicación, lesión isquémica, cistitis intersticial, dolor causado por un cáncer, una infección vírica, parasitaria o bacteriana, lesión post-traumática o dolor asociado con el síndrome del intestino irritable .

"Cantidad terapéuticamente eficaz" significa la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un sujeto para tratar un estado patológico, es suficiente para producir tal tratamiento del estado patológico. La "cantidad terapéuticamente eficaz" variará en función del compuesto, del estado patológico que se está tratando, de la gravedad o enfermedad tratada, edad y la salud relativa del sujeto, la vía y forma de administración, criterio del facultativo médico o veterinario que atienden al paciente y de otros f ctores .

Los términos "aquellos definidos anteriormente" y "aquellos aquí definidos" , cuando se refieren a una variable incorporan por referencia la definición amplia de la variable así como las definiciones preferida, más preferida y especialmente preferida, si las hubiera.

"Tratar" o "tratamiento" de un estado patológico incluye : (i) prevenir el estado patológico, es decir, provocar que los síntomas clínicos del estado patológico no se desarrollen en un sujeto que puede estar expuesto o predispuestos al estado patológico, pero que todavía no experimenta o manifiesta los síntomas del estado patológico; (ii) inhibir el estado patológico, es decir, detener el desarrollo del estado patológico o de sus síntoma clínicos, o (iii) aliviar el estado patológico, es decir, provocar la regresión temporal o permanente del estado patológico o de sus síntomas clínicos.

Los términos "tratar", "poner en contacto" y "hacer reaccionar", cuando se refieren a una reacción química, significan agregar o mezclar dos o más reactivos en las condiciones adecuadas para producir el producto indicado y/o deseado. Se comprenderá fácilmente que la reacción que genera un producto indicado y/o deseado puede que no necesariamente ocurra de forma directa de la combinación de los dos reactivos que se cargan inicialmente, es decir, pueden generarse uno o varios compuestos intermediarios dentro de la mezcla que finalmente conduce a la formación del producto indicado y/o deseado.

Nomenclatura y estructuras En general, la nomenclatura empleada es esta solicitud se basa en el AUTONOM™ v. 4.0, un sistema computerizado del Instituto Beilstein para la generación de la nomenclatura sistemática de la IUPAC. Las estructuras químicas presentadas en esta solicitud se generan empleando el programa ISIS8 versión 2.2. Cualquier valencia abierta que aparezca en un átomo de carbono, oxígeno o nitrógeno de las estructuras representadas indica la presencia de un átomo de hidrógeno, a menos que se establezca otra cosa. Si un anillo heteroarilo que contiene nitrógeno se representa con una valencia libre en el átomo de nitrógeno y se representan-variables del tipo Ra, R o Rc sobre el anillo heteroarilo, entonces las variables pueden estar unidas o asociadas a la valencia libre del nitrógeno. Cuando en una estructura existe un centro quiral, pero no se indica una estereoquímica específica para el centro quiral, entonces la estructura abarca a los dos enantiómeros asociados con el centro quiral . Si se representa un estructura, que puede existir en múltiples formas tautómeras, entonces todos los tautómeros están contemplados en la estructura.

Todas las patentes y publicaciones identificadas en esta descripción se incorporan a la misma en su totalidad como referencias . invención proporciona compuestos de la fórmul I : o sales farmacéuticamente aceptables de los en donde: m es el número 0 ó 1; n es el número 0 ó 1; R1 es heteroarilo opcionalmente sustituido; R2 es : arilo opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; cicloalquilo C3-5; o alquilo C1-6; R3 es: hidrógeno ; alquilo Ci_6; alquilcarbonilalquilo; o alcoxicarbonilalquilo; R4 y R5 independientemente entre sí son: hidrógeno; o alquilo Ci-6; y Ra es: hidrógeno ; alquilo Ci_6; hidroxi-alquilo Ci-6; (alcoxi Ci-6) -alquilo C1-6 En ciertas modalidades de la fórmula I, R3 , R4 y R5 son hidrógeno .

En ciertas modalidades de la fórmula I, R3 , R4, R5 y Ra son hidrógeno.

En ciertas modalidades de la fórmula I, m es el número 0.

En ciertas modalidades de la fórmula I, n es el número 0.

En ciertas modalidades de la fórmula I, R3 es hidrógeno .

En ciertas modalidades de la fórmula I, R4 es hidrógeno .

En ciertas modalidades de la fórmula I, R5 es hidrógeno.

En ciertas modalidades de la fórmula I, Ra es hidrógeno .

En ciertas modalidades de la fórmula I( R1 es heteroarilo seleccionado entre: indolilo; quinolinilo; benzofuranilo; isobenzofuranilo; benzotriazolilo; indazolilo; 2-0x0-2 , 3 -dihidro-indolilo; piridinilo; 1, 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolinilo; isoquinolinilo; 2-oxo-1, 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolin-ilo; pirrólo [2 , 3-b] pirazin-ilo; 3,4-dihidrobenzo [1, 4] oxazin-ilo; quinazolinilo ; cinolinilo; y 1-oxo-1, 2 -dihidro-isoquinolinilo; cada uno de ellos puede estar opcionalmente sustituido una, dos o tres veces por un grupo o grupos seleccionados independientemente entre: oxo; halógeno, alquilo Ci-6; halo-alquilo Ci-6; hidroxi-alquilo C1-6; hidroxi- (alcoxi Ci-6) -alquilo C1-6; (alcoxi Ci-S) -alquilo Ci-6; y aminocarbonil- alquilo Ci-6.

En ciertas modalidades de la fórmula I, R1 es heteroarilo seleccionado entre: indolilo; quinolinilo; benzofuranilo; isobenzofuranilo; benzotriazolilo; indazolilo; 2-oxo-2 , 3-dihidro-indolilo; piridinilo; 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo; isoquinolinilo; 2-oxo-l , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolin- ilo; pirrólo [2 , 3-b] pirazin-ilo; o 3,4-dihidrobenzo [1, 4] oxazin-ilo; cada uno de ellos puede estar opcionalmente sustituido una, dos o tres veces por un grupo o grupos seleccionados independientemente entre: oxo; halógeno, alquilo d-6; halo-alquilo Ci_6; hidroxi-alquilo C1-6; hidroxi-(alcoxi Ci- 6 ) -alquilo C1- 6 ; y (alcoxi Ci- 6 ) -alquilo Ci- 6 .

En ciertas modalidades de la fórmula I, R1 es heteroarilo seleccionado entre: indolilo; quinolinilo; benzofuranilo; isobenzofuranilo; benzotriazolilo; 2-oxo-2,3-dihidro-indolilo; piridinilo; 1, 2, 3 , 4 -tetrahidro-quinolinilo; isoquinolinilo; 2-oxo-l, 2,3, 4-tetrahidro-quinolin-ilo; pirrólo [2 , 3 -b] irazin- ilo ; 3,4 -dihidrobenzo [1,4] oxazin- ilo ; cinolinilo; y 1-oxo-l, 2-dihidro-isoquinolinilo; cada uno de ellos puede estar opcionalmente sustituido una, dos o tres veces por un grupo o grupos seleccionados independientemente entre: oxo; halógeno, alquilo Ci- 6 ; halo-alquilo Ci- 5 ; hidroxi-alquilo Ci- 6 ; hidroxi- (alcoxi Ci- 6 ) -alquilo Ci- 6 ; y (alcoxi Ci- 6 ) -alquilo Ci- 6 .

En ciertas modalidades de la fórmula I, R1 es heteroarilo seleccionado entre: indolilo; quinolinilo; indazol-ilo; 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolinilo; isoquinolinilo; 2-oxo-l ,2,3,4-tetrahídro-quinolin- ilo; 3,4-dihidrobenzo [1, 4] oxazin-ilo; cinolinilo; y 1-oxo- 1 , 2 -dihidro-isoquinolinilo; cada uno de ellos puede estar opcionalmente sustituido una, dos o tres veces por un grupo o grupos seleccionados independientemente entre: oxo; halógeno, alquilo Ci- 6 ; halo-alquilo C1- 6 ; hidroxi-alquilo Ci-6 y (alcoxi Ci- 6 ) -alquilo Ci- 6 .

En ciertas modalidades de la fórmula I, R1 es heteroarilo seleccionado entre: indolilo; quinolinilo; 1, 2, 3 , 4-tetrahidro-quinolinilo; isoquinolinilo; 2-oxo- 1,2,3, 4 - tetrahidro-quinolin- ilo; 3 , 4 -dihidrobenzo [1,4] oxazin-ilo; cinolinilo; y 1-oxo-l, 2-dihidro-isoquinolinilo; cada uno de ellos puede estar opcionalmente sustituido una, dos o tres veces por un grupo o grupos seleccionados independientemente entre: oxo; halógeno, alquilo C!-6; halo-alquilo Ci-6; hidroxi-alquilo Ci-6; y (alcoxi Ci-6) -alquilo Ci-e.

En ciertas modalidades de la fórmula I, R1 es heteroarilo seleccionado entre: indolilo; quinolinilo; indazol-ilo; 1 , 2 , 3 , 4 - tetrahidro-quinolinilo; isoquinolinilo; 2-oxo-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolin-ilo; y 3,4-dihidrobenzo [1, 4] oxazin-ilo; cada uno de ellos puede estar opcionalmente sustituido una, dos o tres veces por un grupo o grupos seleccionados independientemente entre: oxo; halógeno, alquilo Ci-6; e hidroxi -alquilo C1-6.

En ciertas modalidades de la fórmula I, R1 es heteroarilo seleccionado entre: indol-4-ilo; quinolin- 5 - ilo ; indazol-6-ilo; indazol-5-ilo; 3 -oxo- 1 , 3 -dihidro-isobenzofuranilo; benzotriazol-5-ilo; indol-6-ilo; indazol-5-ilo; 2-???-2, 3-dihidro-indol-5-ilo; piridin- 3 - ilo ; piridin-4-ilo; piridin-2-ilo; piridin- 3- ilo ; quinolin- 6- ilo ; quinolin-7-ilo; quinolin-8-ilo; 1 , 2 , 3 , 4 - tetrahidro-quinolin-7 -ilo; isoquinolin-5-ilo; 2-oxo-l, 2,3, 4-tetrahidro-quinolin-7-ilo; pirrólo [2 , 3-b] irazin-2-ilo; 3 , 4 -dihidro-benzo [1,4] oxazin-6 -ilo; 3-OXO-3 , 4 -dihidro-benzo [1, 4] oxazin-6-ilo; 3,4-dihidro-benzo [1,4] oxazin-6-ilo; 3 -oxo-3 , 4-dihidro-benzo [1,4] oxazin-6-ilo; 1 , 2 , 3 , 4- tetrahidro-quinolin-6-ilo; 2-oxo-l., 2, 3, 4-tetrahidro-quinolin-6-ilo cinolinilo; y 1-oxo-l, 2-dihidro-isoquinolinilo; cada uno de ellos puede estar opcionalmente sustituido una o dos veces por un grupo o grupos seleccionados independientemente entre: halógeno, alquilo Ci-6; halo-alquilo Ci-6; hidroxi -alquilo Ci-6; y (alcoxi Ci-6) -alquilo Ci-6.

En ciertas modalidades de la fórmula I, R1 es heteroarilo seleccionado entre: indol-4-ilo; quinolin-5-ilo; indazol-6-ilo; indazol-5-ilo; indol-6-ilo; quinolin-6-ilo; quinolin-7-ilo; quinolin-8-ilo; 1 , 2 , 3 , 4 - tetrahidro-quinolin-7-ilo; isoquinolin-5-ilo; 2 -oxo-1 , 2 , 3 , 4 - tetrahidro-quinolin-7-ilo; 3 , 4-dihidro-benzo [1, 4] oxazin-6-ilo; 3 -oxo-3 , 4 -dihidro-benzo [1, 4] oxazin-6-ilo; 3 , 4 -dihidro-benzo [1 , 4] oxazin-6- ilo, 3 -oxo-3 , 4-dihidro-benzo [1,4] oxazin-6 -ilo; 1,2,3, 4- tetrahidro-quinolin-6-ilo; y 2-oxo-l, 2, 3 , 4-tetrahidro-quinolin-6-ilo; cada uno de ellos puede estar opcionalmente sustituido una o dos veces por un grupo o grupos seleccionados independientemente entre: halógeno, alquilo Ci-6; halo^alquilo Ci-S hidroxi-alquilo Ci-6; y (alcoxi Ci-6) -alquilo C1-6.

En ciertas modalidades de la fórmula I, R1 es heteroarilo seleccionado entre: indol-4 -ilo; quinolin-5-ilo; indazol-6-ilo; indazol-5-ilo; indol-6-ilo; quinolin-6-ilo; quinolin-7-ilo; quinolin-8-ilo; 1 , 2 , 3 , 4 - tetrahidro-quinolin-7-ilo; isoquinolin-5-ilo; 2-oxo-l , 2 , 3 , -tetrahidro-quinolin-7-ilo; 3 , 4 -dihidro-benzo [1, 4] oxazin-6-ilo; 3-???-3 , 4-dihidro-benzo [1,4] oxazin-6-ilo; 3 , 4 -dihidro-benzo [1,4] oxazin-6-ilo, 3 -oxo-3 , 4 -dihidro-benzo [1,4] oxazin-6- ilo; 1,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6 -ilo; y 2-oxo-l, 2, 3 , 4 -tetrahidro-quinolin- 6 - ilo ; cada uno de ellos puede estar opcionalmente sustituido una o dos veces por un grupo o grupos seleccionados independientemente entre: cloro; bromo; metilo; etilo; y 2-hidroxi-etilo .

En ciertas modalidades de la fórmula I, R1 es heteroarilo seleccionado entre: indol-4-ilo; quinolin-5-ilo; 3 -oxo-1 , 3-dihidro-isobenzofuranilo; benzotriazol-5-ilo; indol-6-ilo; indazol-5-ilo; 2-oxo-2, 3-dihidro-indol-5-ilo; 6-cloro-piridin-3-ilo; piridin-4-ilo; 2-cloro-piridin-4-ilo; piridin-2-ilo; 4-metil-piridin-3-ilo; 5-bromo-quinolin-6-ilo; 7-etil-quinolin-6-ilo; 5-etil-quinolin-6-ilo; 2-oxo-2,3-dihidro-indol-6-ilo; 5-metil-lH-indol-6-ilo; 5-metil-quinolin-6-ilo; 6-bromo-2-oxo-l, 2,3, 4-tetrahidro-quinolin-7-ilo; quinolin-8- ilo ; 6 -metil -quinolin-5 - ilo ; 6-bromo-l-metil-2-oxo-l , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolin-7-ilo; isoquinolin-5-ilo; 2-metil-quinolin-5-ilo; 5-etil-l- (2-hidroxi-etil) -indol-6-ilo; 1 , 6 -dimetil-2 -oxo-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolin-7-ilo; 1-2 -hidroxi-etil) -2-oxo-l ,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin- 7-ilo; 7 -metil-quinolin-6-ilo; 5 -metil-5H-pirrólo [2 , 3 -b] pirazin-2-ilo; 7 -bromo-3 -oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-ilo; 7 -bromo-4 -metil-3 -oxo-3 , 4 -dihidro-benzo [1,4] oxazin-6-ilo ; 4,7-dimetil-3 -oxo-3 , 4 -dihidro-benzo [1,4] oxazin-6-ilo; 7-etil-4-metil-3-oxo-3, 4 -dihidro-benzo [1, 4] oxazin-6-ilo; 6-metil-quinolin-5-ilo; 2 -hidroxi-etil) -5-metil-indazol-6-ilo; l-(2-hidroxi-etil) -3 , 5-dimetil-indol-6-ilo; (6-etil-l-metil-2-oxo-1, 2, 3 , 4-tetrahidro-quinolin-7-ilo; indazol-5-ilo; l-(2-hidroxi-etil) -6-metil-2-oxo-l , 2,3, -tetrahidro-quinolin-7 -ilo; 7-bromo-l- (2-hidroxi-etil) -2-oxo-l, 2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6-ilo; 5-etil-2-metil-quinolin-6-ilo; 7-metil-3-oxo-3 , -dihidro-benzo [1,4] oxazin-6-ilo; 7-etil-3-oxo-3 , 4-dihidro-benzo [1,4] oxazin-6-ilo; 7 -bromo-4- (2-hidroxi-etil) -3 -oxo-3 , 4-dihidro-benzo [1,4] oxazin-6-ilo; 7-etil-4- (2-hidroxi-etil) -3-oxo-3 , -dihidro-benzo [1,4] oxazin- 6 - ilo; 5-etil-l-metil-indazol-6-ilo; 1 , 7-dimetil-2-oxo-l , 2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6-ilo; y 5-etil-l- (2-hidroxi-etil) -indazol-6-ilo.

En ciertas modalidades de la fórmula I, R1 es heteroarilo seleccionado entre: indol-4-ilo; quinolin-5-ilo; indol-6-ilo; 5-bromo-quinolin-6-ilo; 7-etil-quinolin-6-ilo; 5-etil-quinolin-6-ilo; 5-metil-lH-indol-6-ilo; 5-metil-quinolin-6-ilo; 6-bromo-2-oxo-l, 2,3, 4-tetrahidro-quinolin-7-ilo; quinolin-8-ilo; 6-metil-quinolin-5-ilo; 6-bromo-l-metil-2-oxo-l , 2,3, 4-tetrahidro-quinolin-7- ilo,¦ isoquinolin-5- ilo; 2-metil-quinolin-5-ilo; 5-etil-l- (2-hidroxi-etil) -indol-6-ilo; 1, 6-dimetil-2-oxo-l, 2, 3 , 4-tetrahidro-quinolin-7-ilo; 1-2-hidroxi-etil) -2-oxo-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolin-7-ilo; 7-metil-quinolin-6-ilo; 7-bromo-3-oxo-3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-ilo; 7-bromo-4 -metil-3 -oxo-3 , 4-dihidro-benzo [1, 4] oxazin-6-ilo; ' 4 , 7-dimetil-3-oxo-3 , 4-dihidro-benzo [1,4] oxazin- 6- ilo 7-etil- -metil-3 -oxo-3 , 4 -dihidro-benzo [1, 4] oxazin-6-ilo; 6-metil-quinolin-5-ilo; 2-hidroxi-etil) -5-metil-indazol-6-ilo; 1- (2-hidroxi-etil) -3 , 5-dimetil-indol-6-ilo; 6-etil-l-metil-2-oxo-l, 2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-7 -ilo; indazol-5-ilo; 1- (2-hidroxi-etil) - 6-metil-2-oxo- 1 ,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin- 7- ilo; 7 -bromo- 1- ( 2 -hidroxi-etil) -2-oxo-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolin-6-ilo; 5-etil-2-metil-quinolin-6-ilo; 7-metil-3 -oxo-3 , 4-dihidro-benzo [1,4] oxazin- 6-ilo; 7-etil-3 -oxo-3 , 4 -dihidro-benzo [1,4] oxazin-6-ilo; 7-bromo-4- (2-hidroxi-etil) -3 -oxo-3, 4-dihidro-benzo [1, 4] oxazin- 6-ilo ; 7-etil-4- (2-hidroxi-etil) -3-oxo-3 , 4 -dihidro- enzo [1,4] oxazin-6 -ilo,¦ 5-etil -1 -metil -inda-zol-6-ilo; 1 , 7-dimetil-2-oxo-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolin- 6 -ilo; y 5-etil-l- (2-hidroxi-etil) -indazol-6-ilo.

En ciertas modalidades de la fórmula I, R1 es heteroarilo seleccionado entre: indol-4-ilo; quinolin-5-ilo; indol-6-ilo; 5-bromo-quinolin-6-ilo; 7-etil-quinolin-6-ilo; 5-etil-quinolin-6-ilo; 5-metil-lH-indol-6-ilo; 5-metil-quinolin-6- ilo ; 6-bromo-2 -oxo- 1,2,3,4-tetrahidro-quinolin- 7 -ilo; quinolin-8-ilo; 6-metil-quinolin-5-ilo; 6-bromo-l-metil-2 -oxo-1 , 2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-7 - ilo; isoquinolin-5 -ilo ; 2-metil-quinolin-5-ilo; 5-etil-l- (2-hidroxi-etil) -indol-6- ilo; 1 , 6-dimetil-2-oxo-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolin-7-ilo; 1-2-hidroxi-etil) -2-oxo-l, 2,3, 4 -tetrahidro-quinolin- 7- ilo,· 7-metil-quinolin-6-ilo; 7-bromo-3-oxo-3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-ilo; 7-bromo-4-metil-3-oxo-3 , 4-dihidro-benzo [1 , 4] oxazin-6-ilo; 4 , 7-diraetil-3-oxo-3 , 4-dihidro-benzo [1,4] oxazin-6-ilo; 7-etil-4-metil-3-oxo-3 , 4-dihidro-benzo [1 , 4] oxazin- 6-ilo; 6-metil-quinolin-5-ilo; 2-hidroxi-etil) -5-metil-indazol-6-ilo; 1- (2-hidroxi-etil) -3 , 5-dimetil-indol- 6- ilo ; 6-etil-l-metil-2 -oxo-1 , 2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-7-ilo; indazol-5-ilo; 1- (2-hidroxi-etil) -6-metil-2-oxo-1, 2,3, 4-tetrahidro-quinolin-7-ilo; 7-bromo-l- (2-hidroxi-etil) -2 -oxo- 1 ,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin- 6- ilo ; 5-etil-2-metil-quinolin-6-ilo; 7-metil-3-oxo-3 , 4-dihidro-benzo [1, 4] oxazin-6-ilo; 7-etil-3-oxo-3 , 4-dihidro-benzo [1,4] oxazin-6-ilo; 7-bromo-4 - (2-hidroxi-etil) -3 -oxo-3 , 4-dihidro-benzo [1, ] oxazin-6-ilo; 7-etil-4- (2-hidroxi-etil) -3-oxo-3 , 4 -dihidro-benzo [1,4] oxazin-6 - ilo; 5-etil-l-metil-indazol-6-ilo; 1 , 7-dimetil-2-oxo-l, 2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6-ilo; 5-etil-l- (2-hidroxi-etil) -indazol-6-ilo; 3-metil-cinolin-5-ilo; 2 , 6-dimetil-quinolin-5-ilo; 2- (2-hidroxi-etil) -1-oxo-l, 2-dihidro-isoquinolin-5-ilo; 2, 6-dimetil-l-oxo-1, 2-dihidro-isoquinolin-5-ilo; 1, 6-dimetil-isoquinolin-5-ilo; l-dimetilcarbamoilmetil-5-metil-lH-indazol-6-ilo; 5-metil'-l-metilcarbamoilmetil-lH-indazol-6-ilo y 2-metil-l-oxo-l, 2-dihidro-isoquinolin-5-ilo.

En ciertas modalidades de la fórmula I, R1 es indolilo opcionalmente sustituido una o dos veces por un grupo o grupos seleccionados independientemente entre: oxo; halógeno, alquilo C1-s; halo-alquilo Ci-6; hidroxi-alquilo C1-6; y (alcoxi d-6) -alquilo Ci-6.

En ciertas modalidades de la fórmula I, R1 es indazolilo opcionalmente sustituido una o dos veces por un grupo o grupos seleccionados independientemente entre: oxo; halógeno, alquilo Ci-6; halo-alquilo Ci-6; hidroxi-alquilo Ci-6; y (alcoxi C1-6) -alquilo Ci-6.

En ciertas modalidades de la fórmula I, R1 es: quinolinilo; isoquinolinilo ; dihidroquinolinilo; o tetrahidroquinolinilo; cada uno de ellos puede estar opcionalmente sustituido una, dos o tres veces por un grupo o grupos seleccionados independientemente entre: oxo; halógeno, alquilo Ci-6; halo-alquilo Ci-6; hidroxi-alquilo Ci-6; y (alcoxi Ci-6) -alquilo Ci-6.

En ciertas modalidades de la fórmula I, R1 es: benzo [1 , 4] oxazinilo; dihidrobenzo [1, 4] oxazinilo; o tetrahidrobenzo [1 , 4] oxazinilo; cada uno de ellos puede estar opcionalmente sustituido una, dos o tres veces por un grupo o grupos seleccionados independientemente entre: oxo; halógeno, alquilo Ci-6; halo-alquilo Ci-6; hidroxi-alquilo Ci-6; y (alcoxi Ci-6) -alquilo Ci-6.

En ciertas modalidades de la fórmula I, R1 es heteroarilo opcionalmente sustituido seleccionado entre: piridinilo; indazolilo; indolilo; quinolinilo; quinoxaliniltiofenilo; bencimidazolilo; benzofuranilo; dihidroindolilo ; tetrahidroquinolinilo; pirazolilo; 2,3-dihidrobencimidazolilo; benzotiazolilo; 2-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidroquinolinilo 2-oxo-2, 3-dihidro- indolilo; 4-oxo-3, 4-dihidro-quinazolinilo ; 3 , 4 -dihidrobenzo [1 , 4] oxazinilo ; 2,3-dihidrobenzofuranilo; cada uno de ellos puede estar opcionalmente sustituido una o dos veces por un sustituyente o sustituyentes seleccionados independientemente entre: flúor; cloro; bromo; metilo; metoxi; etoxi; trifluormetilo; difluormetoxi ; nitrilo; metoxietoxi; hidroxietoxi ; hidroximetilo; hidroxietilo; y ciclopropilmetoxi .

En ciertas modalidades de la fórmula I, R1 es heteroarilo opcionalmente sustituido seleccionado entre: piridinilo; indazolilo; indolilo; quinolinilo; quinoxalinilo; tiofenilo; bencimidazolilo; benzofuranilo; dihidroindolilo; tetrahidroquinolinilo; pirazolilo; 2 -oxo-2, 3 -dihidrobencimidazolilo; 2 , 3 -dihidrobencimidazolilo; benzotiazolilo; 2-oxo-l , 2 , 3 , 4-tetrahidroquinolinilo; 2 -oxo-3 , 4 -dihidroindolilo; 4-???-3 , 4 -dihidro-quinazolinilo ; 3,4-dihidroquinolinilo; 3 , 4 -dihidrobenzo [1, 4] oxazinilo,- 2,3-dihidrobenzofuranilo; cada uno de ellos puede estar opcionalmente sustituido una o dos veces por un sustituyente o sustituyentes seleccionados independientemente entre: flúor; cloro; bromo; metilo; etilo; metoxi; etoxi; trifluormetilo; difluormetoxi ; nitrilo; metoxietoxi; hidroxietoxi ; hidroximetilo ; e hidroxietilo .

En ciertas modalidades de la fórmula I, R1 es heteroarilo seleccionado entre: piridinilo; indazolilo; indolilo; quinolinilo; quinoxalinilo ; tiofenilo; bencimidazolilo ; benzofuranilo ; dihidroindolilo; tetrahidroquinolinilo; pirazolilo; 2,3-dihidrobencimidazolilo; benzotiazolilo; 2-oxo-l , 2 , 3 , -tetrahidroquinolinilo; 2 -oxo-2 , 3 -dihidro- indolilo; 4-oxo-3,4-dihidro-quinazolinilo; 3 , 4-dihidrobenzo [1 , 4] oxazinilo; 2,3-dihidrobenzofuranilo ; cada uno de ellos puede estar opcionalmente sustituido una o dos veces por halógeno, alquilo Ci-S, hidroxi-alquilo Ci-6 o alcoxi Ci-e.

En ciertas modalidades de la fórmula I, R1 es heteroarilo seleccionado entre: piridinilo; indazolilo; indolilo,- quinolinilo; quinoxalinilo; tiofenilo; bencimidazolilo; benzofuranilo,- dihidroindolilo; tetrahidroquinolinilo; pirazolilo; 2,3-dihidrobencimidazolilo; benzotiazolilo; 2 -oxo-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroquinolinilo; 2-oxo-2, 3 -dihidro- indolilo; 4-oxo-3,4-dihidro-quinazolinilo; 3 , 4 -dihidrobenzo [1 , 4] oxazinilo; 2,3-dihidrobenzofuranilo; cada uno de ellos puede estar opcionalmente sustituido una o dos veces por halógeno o alquilo Ci-6.

En ciertas modalidades de la fórmula I, R1 es heteroarilo seleccionado entre: piridin-2-ilo; piridin-4-ilo; indazol-6-ilo; indazol-5- ilo; 3 , 4-dihidroquinolin-l-ilo; indolil-6-ilo; indolil-5-ilo; quinolin-6-ilo; quinolin-7-ilo; quinolin-5-ilo; quinolin-6-ilo; quinoxalin-6-ilo; tiofen-3-ilo; bencimidazol-5-ilo; benzofuran-5-ilo; 2-oxo-2 , 3-dihidro-bencimidazol-5-ilo; dihidroindolilo tetrahidroquinolinilo; pirazol-3-ilo; 2 , 3 -dihidrobencimidazolilo ; benzotiazol-5-ilo; benzotiazol-6-ilo; 2-oxo-l , 2 , 3 , 4 - tetrahidroquinolin- 7- ilo ; 2-oxo-3, 4-dihidro-indol-6-ilo; 4-oxo-3 , 4 -dihidro-quinazolin- 6-ilo; 3 , 4-dihidrobenzo [1, 4] oxazin- 7- ilo; 2,3-dihidrobenzofuran-4-ilo; cada uno de ellos puede estar opcionalmente sustituido una o dos veces por halógeno o alquilo Ci-6.

En ciertas modalidades de la fórmula I, R1 es heteroarilo seleccionado entre: piridin-2-ilo; piridin-4-ilo; indazol-6-ilo; indazol-5- ilo,· 3 , 4-dihidroquinolin-l-ilo; indolil-6-ilo; indolil-5-ilo; quinolin-6-ilo; quinolin-7-ilo; quinolin-5-ilo; quinolin-6-ilo; quinoxalin-6-ilo; tiofen-3-ilo; bencimidazol-5-ilo; benzofuran-5-ilo; 2-oxo-2 , 3 -dihidro-bencimidazol-5-ilo; dihidroindolilo; tetrahidroquinolinilo; pirazol-3-ilo; 2, 3 -dihidrobencimidazolilo ; benzotiazol-5-ilo; benzotiazol-6-ilo; 2-oxo-l, 2, 3 , 4 - tetrahidroquinolin- 7-ilo; 2-oxo-3 , 4-dihidro-indol-6-ilo; 4 -oxo-3 , 4 -dihidro-quinazolin- 6 -ilo; 3 , 4-dihidrobenzo [1, 4] oxazin-7-ilo; 2,3- dihidrobenzofuran-4 -ilo; cada uno de ellos puede estar opcionalmente sustituido una o dos veces por halógeno o alquilo Ci-S.

En ciertas modalidades de la fórmula I, R1 es heteroarilo seleccionado entre: 3-bromo-6-metoxi-piridin-2-ilo; 5-bromo-3-metil-l- (tolueno-4 -sulfonil) -indazol-6-ilo; 5-bromo-3-metil-indazol-6-ilo; 5-bromo-3-metil-indazol-6-ilo; l-metil-indol-6-ilo; 7-metil-quinolin-6-ilo; 2-bromo-tiofen-3-ilo; indol-6-ilo; 2 -metil-benzofuran-5 - ilo; 1-metil-lH-indol-6-ilo; 6-metil-quinolin-7-ilo; 5-bromo-quinolin-6-ilo; 7-metil-quinoxalin-6-ilo; 2 , 5-dimetil-pirazol -3 -ilo ; 2-metil-benzotiazol-5-ilo 6-bromo-2-oxo-2 , 3 -dihidro-benzoimidazol-5 -ilo; l-metil-lH-indol-5-ilo; benzotiazol-6-ilo; 5-metil-quinolin-6-ilo; 6-bromo-l-metil-2-oxo-l, 2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-7-ilo; 2 -oxo-2 , 3 -dihidro- 1H- indol-6 -ilo; 1-oxo-1,2,3, -tetrahidro-isoquinolin-7-ilo; 1 , 5 -dimetil-indol-6-ilo; 4 , 6-dimetil-3 , 4 -dihidro-benzo [1, 4] oxazin-7 -ilo,- 1,3-dimetil-indazol-6-ilo; 2 , 3-dimetil-indazol-6-ilo; 2-metil-indazol-6-ilo; 2-metil-indazol-5-ilo; 5-etil-quinolin-6-ilo; 7-bromo-2, 3-dimetil-indazol-6-ilo; 2 , 3 -dihidro-benzofuran-4 -ilo 7-etil-quinolin-6-ilo; quinolin-5-ilo; 1- (2-hidroxi-etil) -5-metil-lH-indol-6-ilo; l-metil-indazol-6-ilo; 7-bromo-l-metil-indazol-6-ilo; y 7-bromo-2-metil-indazol-6-ilo.

En ciertas modalidades de la fórmula I, R1 es indazolilo opcionalmente sustituido una o dos veces por halógeno o alquilo Ci-6.

En ciertas modalidades de la fórmula I, R1 es quinolinilo opcionalmente sustituido una o dos veces por halógeno o alquilo Ci-6.

En ciertas modalidades de la fórmula I, R1 es heteroarilo opcionalmente sustituido que puede incluir a: piridinilo; indazolilo; indolilo; quinolinilo; o benzofuranilo; cada uno de ellos puede estar opcionalmente sustituido una, dos o tres veces por un sustituyente o sustituyentes seleccionados independientemente entre: flúor ; cloro; bromo; metilo; metoxi; etoxi; trifluormetilo; difluormetoxi ; nitrilo; metoxietoxi; hidroxietoxi ; hidroximetilo; hidroxietilo; y ciclopropilmetoxi.

En ciertas modalidades de la fórmula I, R1 es indól-4-ilo; o quinolin-5-ilo.

En ciertas modalidades de la fórmula I, R1 es indol- 6- ilo .

En ciertas modalidades de la fórmula I, R1 es 5-bromo- quinolin- 6 - ilo .

En ciertas modalidades de la fórmula I, R1 es 7-etil -quinolin- 6- ilo .

En ciertas modalidades de la fórmula I, R1 es 5-etil -quinolin- 6 -ilo .

En ciertas modalidades de la fórmula I, R1 es 5-metil-lH-indol-6-ilo. En ciertas modalidades de la fórmula I, R1 es 5-metil-quinolin-6-ilo .

En ciertas modalidades de la fórmula I, R1 es 6-bromo-2-oxo-l, 2,3, 4-tetrahidro-quinolin-7-ilo .

En ciertas modalidades de la fórmula I, R1 es quinolin-8-ilo. en ciertas modalidades de la fórmula I, R1 es 6-metil-quinolin-5-ilo .

En ciertas modalidades de la fórmula I, R1 es 6-bromo-l-metil-2-oxo-l, 2,3, 4-tetrahidro-quinolin-7-ilo.

En ciertas modalidades de la fórmula I, R1 es isoquinolin-5-ilo .

En ciertas modalidades de la fórmula I, R1 es 2-metil-quinolin-5-ilo .

En ciertas modalidades de la fórmula I, R1 es 5-etil-1- (2-hidroxi-etil) -indol-6-ilo.

En ciertas modalidades de la fórmula I, R1 es 1,6-dimetil-2-oxo-l , 2,3, 4- tetrahidro-quinolin-7-ilo .

En ciertas modalidades de la fórmula I, R1 es 1-2-hidroxi-etil) -2-oxo-l, 2,3, 4-tetrahidro-quinolin-7-ilo.

En ciertas modalidades de la fórmula I, R1 es 7-metil-quinolin-6-ilo .

En ciertas modalidades de la fórmula I, R1 es 7-bromo-3 -oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, ] oxazin-6-ilo.

En ciertas modalidades de la fórmula I, R1 es 7-bromo-4 -metil- 3 -oxo-3 , 4-dihidro-benzo [1, 4] oxazin-6-ilo.

En ciertas modalidades de la fórmula I, R1 es 4,7-dimetil-3 -oxo-3 , 4 -dihidro-benzo [1,4] oxazin- 6 -ilo .

En ciertas modalidades de la fórmula I, R1 es 7-etil-4 -metil-3 -oxo-3 , 4 -dihidro-benzo [1,4] oxazin- 6 - ilo .

En ciertas modalidades de la fórmula I, R1 es 6-metil-quinolin-5-ilo .

En ciertas modalidades de la fórmula I, R1 es 2-hidroxi-etil) -5-metil-indazol-6-ilo .

En ciertas modalidades de la fórmula I, R1 es 1- (2-hidroxi-etil) -3 , 5-dimetil-indol-6-ilo .

En ciertas modalidades de la fórmula I, R1 es 6-etil-l-metil-2-oxo-l, 2,3, 4-tetrahidro-quinolin-7-ilo .

En ciertas modalidades de la fórmula I, R1 es indazol-5-ilo.

En ciertas modalidades de la fórmula I, R1 es l-(2-hidroxi-etil) -6-metil-2-oxo-l , 2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-7 -ilo.

En ciertas modalidades de la fórmula I, R1 es 7-bromo- 1- (2 -hidroxi-etil) -2 -oxo- 1 ,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin- 6 -ilo.

En ciertas modalidades de la fórmula I, R1 es 5-etil-2-metil-quinolin-6-ilo .

En ciertas modalidades de la fórmula I, R1 es 7-metil-3-oxo-3 , 4 -dihidro-benzo [1,4] oxazin- 6 -ilo .

En ciertas modalidades de la fórmula I, R1 es 7- etil-3 -oxo-3 , 4 -dihidro-benzo [1,4] oxazin-6-ilo .

En ciertas modalidades de la fórmula I, R1 es 7-bromo-4- (2-hidroxi-etil) -3-oxo-3 , 4-dihidro-benzo [1,4] oxazin-6-ilo .

En ciertas modalidades de la fórmula I, R1 es 7-etil-4- (2-hidroxi-etil) -3 -oxo-3 , 4-dihidro-benzo [1,4] oxazin-6-ilo.

En ciertas modalidades de la fórmula I, R1 es 5-etil-l-metil-indazol-6-ilo .

En ciertas modalidades de la fórmula I, R1 es 1,7-dimetil-2 -oxo- 1 , 2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-ilo .

En ciertas modalidades de la fórmula I, R1 es 5-etil-1- (2-hidroxi-etil) -indazol-6-ilo .

En ciertas modalidades de la fórmula I, R1 es 3-metil-cinolin-5-ilo .

En ciertas modalidades de la fórmula I, R1 es 2,6-dimetil-quinolin-5-ilo .

En ciertas modalidades de la fórmula I, R1 es 2- (2-hidroxi-etil) -1-oxo-l , 2-dihidro-isoquinolin-5-ilo .

En ciertas modalidades de la fórmula I, R1 es 2,6-dimetil-l-oxo-1, 2-dihidro-isoquinolin-5-ilo.

En ciertas modalidades de la fórmula I, R1 es 1,6-dimetil- isoquinolin- 5 - ilo .

En ciertas modalidades de la fórmula I, R1 es 1-dimetilcarbamoilmetil-5-metil-lH-indazol-6-ilo .

En ciertas modalidades de la fórmula I, R1 es 5-metil-l-metilcarbamoilmetil-lH-indazol-6 -ilo .

En ciertas modalidades de la fórmula I, R1 es 2-metil-l-oxo-1, 2-dihidro-isoquinolin-5-ilo.

En ciertas modalidades de la fórmula I, R2 es arilo opcionalmente sustituido.

En ciertas modalidades de la fórmula I, R2 es fenilo opcionalmente sustituido.

En ciertas modalidades de la fórmula I, R2 es fenilo opcionalmente sustituido una, dos, tres o cuatro veces por un sustituyente o sustituyentes seleccionados en cada caso independientemente entre sí entre: halógeno; alquilo Ci-6; alcoxi Ci-6; halo-alquilo C1-6; halo-alcoxi CX.G; (alquil C1-6) -sulfonilo; (alquil C1-e) -sulfanilo; (alquil Ci-6) -sulfinilo; fenilsulfonilo, cuya porción fenilo está opcionalmente sustituida por alquilo C1-6; nitrilo; hidroxi; (alquil C1-6) -carbonilo; aminocarbonilo; (alcoxi Ci_6) -carbonilo; (alcoxi C1-6) -carbonil-alcoxi Ci-6 hidroxicarbonilo; hidroxicarbonil -alcoxi Ci-e; (alquil Ci-6) -aminocarbonil-alcoxi Ci-6; (alcoxi Ci-6) -alcoxi Ci-6; hidroxi-alcoxi Ci-6; (alquil Ci-6) -amino-alcoxi Ci-6; (alquil Ci-6) -sulfonil-alcoxi Ci-6; hidroxi -alquilo Ci-6; (cicloalquil C3-6) -alcoxi Ci-6; amino; amino-alquilo C1-6; alquenilo Ci-6; alquinilo Ci-6; morfolinilo; morfolinil-alquilo Ci-6; piperazinilo; piperidiniloxi ; aminocarbonil-alcoxi C1-6; (alcoxi Ci-6) -amino-alquilo Ci-6; hidroxi- (alquil Ci-6) -amino-alquilo Ci-6; (alcoxi Ci-6) -carbonilamino-alquilo Ci-6; (alquil Ci-6) -carbonilamino-alquilo Ci-6; (alquil Ci-6) -aminocarbonilo; (alcoxi Ci-6) -carbonil-alquilo Ci-6; (alquil Ci-6) -aminocarbonil-alquilo Ci-6; (alquil C1-6) -amino-alquilo Ci-6; hidroxicarbonil-alquilo Ci-6 o nitro; o dos sustituyentes adyacentes pueden formar un (alquileno Ci-2) -dioxi o halo-(alquileno Ci-2) -dioxi.

En ciertas modalidades de la fórmula I, R2 es fenilo opcionalmente sustituido una o dos veces por un sustituyente o sustituyentes seleccionados en cada caso independientemente entre sí entre: flúor; cloro; bromo; yodo; metilo; etilo; metoxi; etoxi ; trifluormetilo ; difluormetoxi ; metanosulfonilo; metanosulfañilo; metanosulfinilo; toluenosulfonilo; nitrilo; acetilo; aminocarbonilo; metoxicarbonilo; metoxicarbonilmetoxi ; carboxi; hidroxicarbonilmetoxi ; metilaminocarbonilmetoxi ; metoxietoxi ; hidroxietoxi ; metilaminoetoxi ; metanosulfonilpropiloxi ,-hidroximetilo; hidroxietilo; ciclopropilmetoxi ; amino; y nitro; o dos sustituyentes adyacentes pueden formar metilenodioxi , etilenodioxi o difluormetilenodioxi .

En ciertas modalidades de la fórmula I, R2 es fenilo opcionalmente sustituido una o dos veces por un sustituyente o sustituyentes seleccionados en cada caso independientemente entre sí entre: halógeno; alquilo Ci-6; alcoxi Ci-6; halo-alquilo Ci-6; halo-alcoxi Ci-6; (alquil Ci-6) -sulfonilo; nitrilo; alcoxialcoxi; hidroxialcoxi ; alquilsulfonilalcoxi ; hidroxialquilo ; y (cicloalquil C3-6) -alcoxi Ci-6.

En ciertas modalidades de la fórmula I, R2 es fenilo opcionalmente sustituido una o dos veces por un sustituyente o sustituyentes seleccionados en cada caso independientemente entre sí entre: flúor; cloro; bromo; yodo; metilo; etilo; metoxi; etoxi; trifluormetilo; difluormetoxi ; metanosulfonilo ; nitrilo; metoxietoxi; hidroxietoxi; hidroximetilo; hidroxietilo; y ciclopropilmetoxi .

En ciertas modalidades de la fórmula I, R2 es fenilo opcionalmente sustituido una o dos veces por un sustituyente o sustituyentes seleccionados en cada caso independientemente entre sí entre: flúor; cloro; bromo; metilo; etilo; metoxi; etoxi; trifluormetilo; difluormetoxi ; nitrilo; metoxietoxi; hidroxietoxi; hidroximetilo; hidroxietilo; y ciclopropilmetoxi.

En ciertas modalidades de la fórmula I, R2 es fenilo sustituido una o dos veces por un sustituyente o sustituyentes seleccionados n cada caso independientemente entre sí entre: halógeno; metilo; metoxi; trifluormetilo; difluormetoxi ; nitrilo; y metanosulfonilo .

En ciertas modalidades de la fórmula I, R2 es fenilo sustituido una o dos veces por un sustituyente o sustituyentes seleccionados en cada caso independientemente entre sí entre: flúor; cloro; metilo; metoxi; y nitrilo.

En ciertas modalidades de la fórmula I, R2 es fenilo sustituido una o dos veces por flúor.

En ciertas modalidades de la fórmula I, R2 es: fenilo; 4-fluor-fenilo; 3-fluor-fenilo; 2-fluor-fenilo; 2-cloro-fenilo; 3 , 4-difluor-fenilo; 3 , 5-dif luor-fenilo; 3-metil-fenilo; 4 -metil- fenilo; o 3-ciano-fenilo.

En ciertas modalidades de la fórmula I, R2 es: fenilo; 4-fluor-fenilo; 3 - flúor- fenilo ; 2 - flúor- fenilo ; 2-cloro-fenilo; 3 , 4 -difluor- fenilo; o 3 , 5 -difluor- fenilo .

En ciertas modalidades de la fórmula I, R2 es 4-fluor-fenilo .

En ciertas modalidades de la fórmula I, R2 es 3-fluor- fenilo .

En ciertas modalidades de la fórmula I, R2 es 3,4-difluor- fenilo .

En ciertas modalidades de la fórmula I, Ra es hidrógeno .

En ciertas modalidades de la fórmula I, Ra es alquilo Ci-6.

En ciertas modalidades de la fórmula I, Ra es metilo.

En ciertas modalidades de la fórmula I, Ra es hidroxi -alquilo Ci-6.

En ciertas modalidades de la fórmula I, Ra es (alcoxi Ci-6) -alquilo Ci-6.

En ciertas modalidades, los compuestos fórmula I pueden ser más específicamente de la fórmula en donde : p es un número de 0 a 3 ; cada R6 independientemente es: halógeno; alquilo Ci-6; alcoxi C1-6; halo-alquilo Ci-6; halo-alcoxi Ci-6/ (alquil Ci-6) -sulfonilo; o nitrilo; y R1 y Ra tienen los significados aquí definidos.

En ciertas modalidades de la fórmula II, los compuestos de interés pueden ser más específicamente de la fórmula lia o de la fórmula Ilb; en las p, R1, R6 y Ra tienen los significados aquí definidos.

En ciertas modalidades los compuestos de interés son de la fórmula lia.

En ciertas modalidades los compuestos de interés son de la fórmula Ilb.

En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas II, lia y Ilb, p es el número 0, 1 ó 2.

En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas II, lia y Ilb, p es el número 1 ó 2.

En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas II, lia y Ilb, p es el número 1.

En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas II, lia y Ilb, cada R6 independientemente es: halógeno; alquilo Ci-6; o alcoxi Ci-6.

En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas II, lia y Ilb, cada R6 independientemente es flúor o metilo .

En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas II, lia y Ilb, R6 es halógeno.

En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas II, lia y Ilb, R11 es flúor.

En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas II, lia y Ilb, p es el número 1 y R6 es halógeno.

En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas II, lia y Ilb, p es el número 1 y R6 es 3 -halógeno o -halógeno.

En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas II, lia y Ilb, p es el número 1 y R6 es flúor.

En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas II, lia y Ilb, p es el número 1 y R6 es 3 -flúor o 4-flúor.

En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas II, lia y Ilb, p es el número 1 y R6 es 4-flúor.

En ciertas modalidades de una cualquiera de las fórmulas II, lia y Ilb, Ra es hidrógeno.

Si uno cualquiera de R1, R2, R3, R4 , R5, R6 y R es alquilo o contiene una porción alquilo, entonces el alquilo será con preferencia alquilo inferior, es decir, alquilo Ci-C3 y en muchas modalidades será alquilo Ci-C4.

La invención proporciona también métodos para tratar una enfermedad o estado patológico mediados por o asociados de alguna manera al receptor de P2X7, el método consiste en administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de una cualquiera de la invención .

La invención proporciona demás métodos para tratar una enfermedad inflamatoria, respiratoria o la diabetes, el método consiste en administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de una cualquiera de la invención junto con una cantidad eficaz de un inhibidor del P2X3.

La enfermedad puede ser una enfermedad inflamatoria, por ejemplo artritis, y más especialmente artritis reumatoi.de, osteoartritis , psoriasis, dermatitis alérgica, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, hiperrespuesta de las vías respiratorias, el choque séptico, la glomerulonefritis , la enfermedad del intestino irritable y la enfermedad de Crohn.

La enfermedad puede ser un estado patológico doloroso, por ejemplo de dolor inflamatorio; dolor quirúrgico; dolor visceral; dolor dental; dolor premenstrual; dolor central; dolor debido a quemaduras; migraña o neuralgia migrañosa periódica; lesiones nerviosas; neuritis; neuralgias; intoxicaciones; lesiones isquémicas; cistitis intersticial; dolor causado por un cáncer; infección vírica, parasitaria o bacteriana; lesión postraumática; o dolor asociado con el síndrome del intestino irritable.

La enfermedad puede ser también un trastorno respiratorio, por ejemplo un trastorno pulmonar obstructivo crónico (COPD) , asma o broncoespasmo o un trastorno gastrointestinal (GI) , por ejemplo el síndrome del intestino irritable (IBS) , enfermedad del intestino inflamatorio (IBD) , cólico biliar y otros trastornos biliares, cólico renal, IBS dominante-diarrea, dolor asociado con la distensión GI.

La enfermedad puede ser la diabetes .

Los compuestos representativos según los métodos de la invención se muestran en la tabla Tabla 1 TABLA 1 Síntesis Los compuestos de la presente invención pueden obtenerse por una gran variedad de métodos, que se representan y describen en los siguientes esquemas de reacción sintética.

Los materiales de partida y los reactivos empleados para la síntesis de estos compuestos son en general productos comerciales suministrados por ejemplo, por la empresa Aldrich Chemical Co. o bien pueden obtenerse por métodos que los expertos en la materia ya conocen y se describen en las referencias siguientes: Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; iley & Sons, Nueva York, 1991, volúmenes 1-15; Rodd' s Chemistry of Carbón Compounds , Elsevier Science Publishers, 1989, volúmenes 1-5 y suplementos; y Organic Reactions, Wiley & Sons, Nueva York, 1991, volúmenes 1-40. Los siguientes esquemas de reacción sintética son meramente ilustrativos de algunos métodos que permiten sintetizar los compuestos de la presente invención y se pueden introducir diversas modificaciones en estos esquemas de reacción sintética que el experto en la materia intuirá rápidamente a la vista de la descripción contenida en esta solicitud.

Los materiales de partida y los compuestos intermediarios de los esquemas de reacción sintética pueden aislarse y purificarse, si se desea, aplicando técnicas convencionales, que incluyen pero no se limitan a filtración, destilación, cristalización, cromatografía y similares, los materiales pueden caracterizarse mediante métodos convencionales, que incluyen la determinación de las constantes físicas y de los datos espectrales.

A menos que se indique lo contrario, las reacciones descritas en la presente se llevan a cabo con preferencia en una atmósfera de gas inerte, a presión atmosférica y en un intervalo de temperaturas de reacción comprendido entre -78°C y 150°C, con mayor preferencia entre 0°C y 125°C y con preferencia especial y convenientemente aproximadamente a la temperatura ambiente (t.amb.), por ejemplo, aproximadamente a 20°C.

En el siguiente esquema de reacción A se ilustra un procedimiento sintético que puede aplicarse para obtener compuestos específicos de la fórmula I, en la que X es halógeno y puede ser igual o diferente en cada aparición, Y es un grupo saliente, y p, R1 y R6 tienen los significados aquí definidos .

ESQUEMA DE REACCIÓN A En el paso 1 del esquema de reacción A se realiza una reacción de Grignard, en la que un compuesto ácido nicotínico "a" se hace reaccionar con un compuesto haluro de fenil-magnesio "b" para obtener, después de la hidrólisis, un compuesto ácido fenil-dihidropiridona-carboxílico "c" . En muchas modalidades pueden emplearse como compuesto a por ejemplo el ácido 6-cloro-nicotínico, que es un producto comercial. Numerosos compuestos bromuro de fenil-magnesio pueden obtenerse fácilmente por técnicas muy conocidas y emplearse como compuesto b.

En el paso 2, se modifica opcionalmente el compuesto dihidropiridona c para introducir un grupo saliente Y formando la porción acilo del compuesto d. El compuesto derivado ácido carboxílico d puede contener por ejemplo un haluro de ácido carboxílico, un éster carboxilato o un anhídrido de ácido carboxílico, según sea la naturaleza del grupo saliente Y. En muchas modalidades, Y es halógeno, por ejemplo cloro, de modo que el compuesto d puede obtenerse por tratamiento de un compuesto ácido carboxílico c con cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo o un agente halogenante similar .

En el paso 3, se efectúa una reacción de condensación para la formación de amida, en la que se hace reaccionar un compuesto heteroaril-amina e con un compuesto d, para obtener el compuesto dihidropiridona-amida II, que es un compuesto de la fórmula I según la invención. El compuesto hereroaril-amina puede incluir, por ejemplo, una amino-quinolina, un amino-indol, un amino- indazol , una amino-benzoxazina o similares. Numerosos compuestos heteroaril-amina e son productos comerciales o compuestos que pueden obtenerse fácilmente aplicando procedimientos de síntesis muy conocidos de la técnica. Estos compuestos heteroaril-amina pueden obtenerse en muchas modalidades por reducción de los correspondientes compuestos nitro-arilo, tal como se ilustra en los siguientes ejemplos de la sección experimental.

Son posibles muchas variaciones del procedimiento del esquema de reacción A, que resultarán evidentes a los expertos en química orgánica. Por ejemplo, en ciertas modalidades puede omitirse el paso 2, mientras que en el paso 3 pueden realizarse otros procedimientos de reacción de condensación para obtener una amida empleando EDCI, HATU, BOP, PyBOP o similares. Los detalles específicos para obtener los compuestos de la invención se describen en la siguiente sección de los ejemplos.

Utilidad Los compuestos de la invención pueden utilizarse para el tratamiento de un amplio rango de enfermedades y estados patológicos inflamatorios, como son artritis, incluidas, pero sin limitarse a ellas: artritis reumatoide, espondiloartropatías , artritis gotosa, osteoartritis , lupus eritematoso sistémico y artritis juvenil, osteoartritis, artritis gotosa y otros estados patológicos artríticos. Los compuestos de interés pueden ser útiles para el tratamiento de trastornos pulmonares o la inflamación pulmonar, incluido el síndrome de distrés respiratorio del adulto, sarcoidosis pulmonar, asma, silicosis y enfermedad inflamatoria pulmonar crónica.

Se espera también que los compuestos de la invención tengan utilidad como analgésicos para el tratamiento de enfermedades y estados patológicos que conllevan dolor, debidas a una gran variedad de causas, incluidos, pero sin limitarse a ellos: dolor inflamatorio, por ejemplo dolor asociado a la artritis (incluidas artritis reumatoide y osteoartritis) , dolor quirúrgico, dolor visceral, dolor dental, dolor premenstrual, dolor central, dolor debido a quemaduras, migraña o neuralgia migrañosa periódica; lesiones nerviosas, neuritis, neuralgias, intoxicación, lesión isquémica, cistitis intersticial, dolor causado por un cáncer, una infección vírica, parasitaria o bacteriana, lesiones post-traumáticas (incluyendo fracturas y lesiones en el deporte) o dolor asociado con el síndrome del intestino irritable.

Además, los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento de trastornos respiratorios, incluido trastorno pulmonar obstructivo crónico (COPD) , asma, broncoespasmos y similares.

Además, los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, incluido síndrome del intestino irritable (IBS) , enfermedad del intestino inflamatorio (IBD) , cólico biliar y otros trastornos biliares, cólico renal, IBS dominante -diarrea, dolor asociado con la distensión GI y similares.

Los compuestos de la invención son también útiles para el tratamiento de esclerosis muscular y diabetes.

Administración y composición farmacéutica La invención incluye las composiciones farmacéuticas que contienen por lo menos un compuesto de la presente invención o un isómero individual o una mezcla racémica o no racémica de isómeros o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos.

En general, los compuestos de la invención se administrarán en una cantidad terapéuticamente eficaz por cualquiera de los modos de administración aceptables para los agentes destinados a finalidades similares. Los intervalos idóneos de dosificación se sitúan por ejemplo en 1-500 mg al día, con preferencia 1-100 mg al día y con preferencia especial 1-30 mg al día, en función de muchos factores, por ejemplo la gravedad de la enfermedad a tratar, edad y salud relativa del sujeto, potencia del compuesto utilizado, vía y forma de administración, indicación a la que va dirigida la administración y las preferencias y experiencia del facultativo que atiende al paciente. Una persona experta en tratar estas enfermedades será capaz de evaluar la cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos de la presente invención para una enfermedad determinada, sin necesidad de experimentar de modo innecesario y en base a sus conocimientos personales y a la descripción de esta solicitud.

Los compuestos de la presente invención se administrarán en forma de formulaciones farmacéuticas que los contienen y son idóneas para la administración oral (incluida bucal y sublingual), rectal, nasal, tópica, pulmonar, vaginal o parenteral (incluida intramuscular, intraarterial , intratecal, subcutánea e intravenosa) o en una forma idónea para la administración por inhalación o insuflación. El modo preferido de administración es en general el oral utilizando un régimen conveniente de dosis diarias que se puede ajustar a la gravedad de la dolencia.

Un compuesto o compuestos de la presente invención, junto con uno o más adyuvantes, excipientes o diluyentes convencionales, puede incorporar a la forma de las composiciones farmacéuticas y dosis unitarias. Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosis unitarias pueden contener ingredientes convencionales en proporciones convencionales', con o sin compuestos o principios activos adicionales y las formas unitarias de dosificación pueden contener cualquier cantidad eficaz idónea del principio activo, acorde con el intervalo de dosificación diaria deseado que se vaya a aplicar. Las composiciones farmacéuticas pueden administrarse en forma de sólidos, por ejemplo tabletas o cápsulas rellenas, semisólidos , polvos, formulaciones para l liberación persistente o líquidos, por ejemplo soluciones, suspensiones, emulsiones, elixires o cápsulas rellenas para uso oral; o en forma de supositorios para uso rectal o vaginal; o en forma de soluciones inyectables estériles para uso parenteral . Las formulaciones que contienen un (1) miligramo de principio activo o, con mayor amplitud, de 0.01 a cien (100) miligramos por tableta, son por lo tanto formas de dosificación unitaria representativas e idóneas.

Los compuestos de la presente invención pueden formularse en una gran variedad de formas de dosificación para la administración oral. Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación pueden contener un compuesto o compuestos de la presente invención o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo en calidad de principio activo. Los excipientes farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones sólidas incluyen polvos, tabletas, pildoras, cápsulas, sellos (obleas huecas), supositorios y gránulos dispersables . Un excipiente sólido puede contener además una o más sustancias que actúen además como diluyentes, aromas, solubilizantes , lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, conservadores, agentes desintegrantes de tabletas o un material de encapsulado. En los polvos, el excipiente es en general un sólido finamente dividido, mezclado con el principio activo finamente dividido. En las tabletas, el principio activo se mezcla por lo general con el excipiente que tiene una capacidad aglutinante suficiente en proporciones idóneas y se compacta para adquirir la forma y tamaño deseados. Los polvos y las tabletas contienen con preferencia del uno (1) al setenta (70) por ciento de principio activo. Los excipientes idóneos incluyen pero no se limitan a: carbonato magnésico, estearato magnésico, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao y similares. El término "preparación" designa la formulación del compuesto activo junto con el material de encapsulado en calidad de excipiente, dando lugar a una cápsula en la que el principio activo, con o sin excipiente, está envuelto por el excipiente, que está asociado con él. De igual manera se incluyen sellos y pastillas. Las tabletas, polvos, cápsulas, pildoras, sellos y pastillas pueden tener formas sólidas idóneas para la administración oral.

Otras formas idóneas para la administración oral incluyen preparaciones en forma líquida, entre las que se cuentan las emulsiones, jarabes, elixires, soluciones acuosas, suspensiones acuosas o preparaciones en forma sólida que están destinadas a convertirse en preparaciones de forma líquida inmediatamente antes del uso. Las emulsiones pueden prepararse en soluciones, por ejemplo, en soluciones de propilenglicol acuoso o pueden contener agentes emulsionantes, por ejemplo, lecitina, monooleato de sorbitán o acacia. Las soluciones acuosas pueden prepararse disolviendo el componente activo en agua y agregando los colorantes, aromas, estabilizantes y espesantes idóneos. Las suspensiones acuosas pueden prepararse dispersando el componente activo finamente dividido en agua con un material viscoso, por ejemplo gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y otros agentes de suspensión ya conocidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones y, además del componente activo, pueden contener colorantes, aromas, estabilizantes, amortiguadores, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, solubilizantes y similares .

Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración parenteral (por ejemplo, por inyección, por ejemplo inyección de bolo o infusión continua) y pueden presentarse en formas de dosificación unitarias en ampollas, jeringuillas pre-envasadas , recipientes de infusión de pequeño volumen o recipientes multidosis, que contienen además un conservante. Las composiciones pueden adoptar también la forma de suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, por ejemplo soluciones en polietilenglicol acuoso. Los ejemplos de excipientes aceitosos o no acuosos, diluyentes, solventes o vehículos incluyen propilenglicol , polietilenglicol, aceites vegetales (por ejemplo, aceite de oliva) y ésteres orgánicos inyectables (por ejemplo, oleato de etilo) y pueden contener agentes de formulación, por ejemplo agentes conservadores, humectantes, emulsionantes o de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Como alternativa, el principio activo puede presentarse en forma en polvo, obtenida por aislamiento aséptico de sólido estéril o por liofilización de la solución para la reconstitución antes del uso en un vehículo idóneo, por ejemplo, agua estéril, libre de pirógenos.

Los compuestos de la presente invención pueden formularse también para la administración tópica sobre la epidermis en forma de ungüentos, cremas o lociones o en forma de emplasto (parche) transdérmico . Los ungüentos y las cremas pueden formularse por ejemplo con una base acuosa o aceitosa agregando agentes espesantes y/o gelificantes idóneos. Las lociones pueden formularse sobre una base acuosa o aceitosa y llevarán en general uno o más agentes emulsionantes, estabilizantes, dispersantes, agentes de suspensión, espesantes o colorantes . Las formulaciones idóneas para la administración tópica en la boca incluyen las pastillas en forma de rombos que contienen un principio activo en una base aromatizada, normalmente sacarosa y acacia o tragacanto; las pastillas que contienen el ingrediente activo en una base inerte, por ejemplo gelatina y glicerina o sacarosa y acacia; y las lociones bucales que contiene el principio activo en un excipiente líquido idóneo.

Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración en forma de supositorios. En primer lugar se funde una cera de bajo punto de fusión, por ejemplo una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao y después se dispersa en ella de modo homogéneo el principio activo, por ejemplo, por agitación. A continuación se vierte la mezcla homogénea fundida en moldes del volumen adecuado, se deja enfriar y solidificar.

Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración vaginal . Se conocen como adecuados en la técnica los pesarios, amortiguadores, cremas, geles, pastas, espumas o pulverizadores que, además del principio activo, contienen excipientes idóneos.

Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración nasal. Las soluciones o suspensiones se aplican directamente a la cavidad nasal por medios convencionales, por ejemplo, con un cuentagotas, una pipeta o un nebulizador. Las formulaciones pueden suministrar en forma de dosis individual o multidosis. En el último caso de un cuentagotas o pipeta, el uso puede efectuarse por parte del mismo paciente que se administra un volumen predeterminado adecuado de la solución o suspensión. En el caso del nebulizador, el uso puede realizarse por ejemplo, mediante una bomba pulverizadora que atomice una cantidad fija, calibrada.

Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración de tipo aerosol, en especial para el tracto respiratorio, incluida la administración intranasal . En general, el compuesto deberá tener un tamaño de partícula pequeño, por ejemplo, del orden de cinco (5) mieras o menos. Semejante tamaño de partícula puede obtenerse por medios ya conocidos de la técnica, por ejemplo por micronización . Se suministra el principio activo en un envase presurizado que contiene un propulsor idóneo, por ejemplo un hidrocarburo clorofluorado (CFC) , por ejemplo, diclorodifluormetano, triclorofluormetano o diclorotetrafluoretano o dióxido de carbono u otro gas apropiado. De modo conveniente, el aerosol puede contener además un tensioactivo, por ejemplo lecitina. La dosis de fármaco puede controlarse mediante una válvula calibrada. Como alternativa, los principios activos pueden suministrarse en forma de polvo seco, por ejemplo una mezcla en polvo que contiene el compuesto en una base polvo idónea, por ejemplo lactosa, almidón, derivados de almidón, por ejemplo hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidona (PVP) . El excipiente en polvo formará un gel en la cavidad nasal. La composición en polvo puede presentarse en forma de dosis unitaria, por ejemplo, en cápsulas o cartuchos por ejemplo, de gelatina o en envases tipo blíster, a partir de los que puede administrarse el polvo mediante un inhalador.

Si se desea, las formulaciones pueden fabricarse con un recubrimiento entérico, adaptado a la liberación continuada o controlada del principio activo. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden formularse en dispositivos de entrega de fármaco transdérmicos o subcutáneos. Estos sistemas de entrega son ventajosos en el caso de que sea necesaria una entrega continuada y cuando es crucial la sumisión o cumplimiento de un régimen de tratamiento por parte del paciente. Los compuestos de sistemas de entrega transdérmicos se incorporan a menudo a un soporte sólido, adhesivo sobre la piel. El compuesto de interés puede combinarse además con un mejorador de penetración, por ejemplo, azona (l-dodecilazaciclo-heptan-2-ona) . Los sistemas de entrega con liberación continua se insertan de modo subcutáneo en la capa subdérmica mediante cirugía o inyección. Los implantes subdérmicos llevan encapsulado el compuesto en una membrana lípida soluble, por ejemplo, caucho de silicona o un polímero biodegradable, por ejemplo, ácido poliláctico.

Las preparaciones farmacéuticas se presentan con preferencia en formas de dosificación unitaria. En las formas se subdivide la preparación en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del principio activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación envasada, el envase contiene cantidades discretas de la preparación, por ejemplo tabletas envasadas, cápsulas y polvos en viales o ampollas. La forma de dosificación unitaria puede ser también una cápsula, una tableta, un sello o incluso una pastilla, o bien puede ser un número apropiado de cualquiera de ellas en forma envasada.

Otros excipientes farmacéuticamente idóneos y sus formulaciones se describen en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, coordinado por Martin, editorial Mack Publishing Company, 19a edición, Easton, Pennsylvania, 1995. En los ejemplos siguientes se describen formulaciones farmacéuticas representativas que contienen un compuesto de la presente invención.

EJEMPLOS Las siguientes preparaciones y ejemplos se facilitan para permitir que los expertos en la materia comprendan con claridad y pongan en práctica la presente invención. No deben tomarse como limitadores del alcance de la invención, sino como ejemplos meramente ilustrativos y representativos de la misma.

A menos que se indique lo contrario, todas temperaturas incluidos los puntos de fusión (es decir, p.f.) se expresan en grados centígrados (°C). Se deberá tener en cuenta que la reacción que produce el producto indicado y/o deseado puede que no sea necesariamente el resultado directo de la combinación de los dos reactivos, que se cargan inicialmente, es decir, puede haber uno o varios productos intermediarios que se produzcan en la mezcla, que en último término da lugar a la formación del producto indicado y/o deseado. En los ejemplos y preparaciones se emplean las abreviaturas siguientes.

Abreviaturas BETBDMS 2-bromoetoxi-terc-butildimetilsilano DBU 1, 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno DCM diclorometano = cloruro de metileno DIPEA diisopropil-etilamina (base de Hunig) DME 1 , 2-dimetoxietano (glime) DMF N, N-dimetilformamida DMFDMA dimetil-acetal de N, N-dimetilformamida DMSO sulfóxido de dimetilo DMAP 4-dimetilarainopiridina dppf 1,1' -bis (difenilfosfino) ferroceno EDCI l-etil-3- (3' -dimetilaminopropil) carbodiimida EtOAc acetato de etilo EtOH etanol CG cromatografía de gases HATU hexafluorfosfato de O- (7-azabenzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio HMPA hexametilfosforamida HOBt N-hidroxibenzotriazol HPLC cromatografía de líquidos de alta resolución IPA isopropanol IPBAPE isopropenilboronato de pinacol KHMDS hexametil-disilazano potásico mCPBA ácido m-cloroperbenzoico MeCN acetonitrilo NMM N-metil-morfolina NMP N-metil-pirrolidinona Pd2(dba)3 tris (dibencilidenoacetona) dipaladio (0) TBAF fluoruro de tetra-n-butil-amonio tBDMSiCl cloruro de terc-butil-dimetilsililo TEA trietilamina THF tetrahidrofurano LDA diisopropilamina de litio TBDMS cloruro de terc-butil-dimetilsililo CCF cromatografí de capa fina Xantphos 4 , 5-bis (difenilfosfino) -9 , 9-dimetil-xanteno Preparación 1 Ácido 4- (4-fluor-fenil) -6-oxo-l, 4,5, 6-tetrahidro-piridina-3- carboxílico El procedimiento sintético aplicado en esta preparación se describe en el esquema de reacción B.

ESQUEMA DE REACCIÓN B Se agrega por goteo a 0°C bromuro de 4 -fluorfenil-magnesio (2M en THF 130 mi) a una solución agitada del ácido 6-cloronicotínico (12,92 g) en 150 mi de THF. Una vez finalizada la adición se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 16 horas. Se enfría la mezcla de reacción a -60°C y se agrega por goteo el ácido acético (105 mi), formándose un sólido. Una vez finalizada la adición se calienta la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Se enfría la mezcla de reacción a 0°C y se trata con una solución acuosa saturada de cloruro amónico. Se reparte la mezcla entre agua y acetato de etilo, se separa la fase orgánica, se lava con agua y salmuera, se seca con Na2S04, se filtra y se concentra a presión reducida. Se disuelve el residuo en acetato de etilo caliente. En reposo se forma un precipitado sólido, que se recolecta y se seca, obteniéndose 10.04 g del ácido 4 - (4 - fluor- fenil ) -6 -oxo- 1 , 4 , 5 , 6 -tetrahidro-piridina-3 -carboxílico en forma de sólido blanco.

Preparación 2 Separación quiral del ácido (R) y (S) 4- (4-fluor-fenil) -6- oxo-1, 4,5, 6 -tetrahidro-piridina-3 -carboxílico Se separan los isómeros (R) y (S) del ácido 4- (4-fluor-fenil) -6-oxo-l , 4,5, 6-tetrahidro-piridina-3 -carboxílico empleando una columna quiral R,R-Whelk-01 (Regis Technologies) , 30 mm de diámetro interior x 250 mm de longitud, diseñada para el uso en cromatografía de fluido supercrítico C02. Se disuelve el ácido 4- (4-fluor-fenil) -6-oxo-1, 4 , 5 , 6-tetrahidro-piridina-3-carboxílico racémico en una solución de 5% de THF y 95% de metanol hasta una concentración de 100 mg/ml . Se filtra la solución y se calienta a 40°C. Se inyecta la solución en la columna en incrementos de 17 mi y se eluye con un 35% de metanol (calidad HPLC) y un 65% de C02 supercrítico a 40°C. Se recupera el isómero (S) de la primera fracción ( [alfa] = +197.3° (CHC13 c = 0.629), p.f. = 210-212°C) y se recupera el isómero (R) de la segunda fracción ( [alfa] = -197.40 (CHC13 c 0.618), p.f. = 213-215°C) . Se realizan inyecciones sucesivas con un tiempo de elución de siete minutos en cada caso .

Preparación 3 6-amino-5-etilq inolina El procedimiento sintético aplicado esta preparación se describe en el esquema de reacción C.

ESQUEMA DE REACCION C En atmósfera de argón a una mezcla de 183 mg (0.22 mmoles) de Pd (dppf) Cl2. CH2C12 y 4.38 g (13.44 mraoles) de Cs2C03 en 13 mi de DMF se agrega una solución de 500 mg (2.24 mmoles) de 6-amino-5-bromoquinolina (producto comercial de ACES Pharma Product List) . Se agrega trietilborano en hexanos (2.91 mi de 1.0 M solución), se calienta la mezcla de reacción a 50°C durante 22 horas, se vierte sobre 50 mi de agua y se extrae con éter de dietilo. Se recolectan las fases etéreas, se lavan con una solución acuosa saturada de NaHC03 y salmuera, se secan con MgS04, se filtran y se concentran a presión reducida, formándose un aceite. Se purifica el aceite por cromatografía a través de gel de sílice eluyendo con EtOAc del 0 al 50% en hexanos, obteniéndose 386 mg (65.8%) de 6-amino-5-etilquinolina en forma de aceite incoloro. EM (ESI): m/z = 173.2 (M+H)+.

Preparación 4 7-amino-l, 6-dimetil-3 , 4 -dihidro-lH-quinolin-2 El procedimiento sintético aplicado preparación se describe en el esquema de reacción D ESQUEMA DE REACCIÓN D Paso 1 - 7-amino-6-bromo-3 , 4-dihidro-lH-quinolin-2- ona A una mezcla de 2.27 g (14 mmoles) de 7-amino-3,4- dihidro-lH-quinolin-2-ona suspendida en 125 mi de una mezcla 4:1 de DCM : MeOH se agregan 4.45 g (9.1 mmoles) de bromuro de tetra-n-butilamonio . Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante dos horas y se reparte entre diclorometano y una solución acuosa de tiosulfato sódico al 10 %. Se seca la fase orgánica con MgS04/ se filtra y se concentra a presión reducida. Se purifica por cromatografía de columna, eluyendo con acetato de etilo al 75% en hexanos, obteniéndose 1.09 g de 7-amino-6-bromo-3 , 4 -dihidro-lH- quinolin-2-ona .

Paso 2 - 7-amino-6-bromo-l-metil-3 , 4-dihidro-lH-quinolin-2-ona Se disuelve 7-amino-6-bromo-3 , 4-dihidro-lH-quinolin-2-ona (280 mg, 1.16 mmoles) en 8 mi de THF y se enfría a 0°C. Se agrega por goteo el KHMDS (2.56 mi, 1.27 mmoles, 0.5 M en tolueno) y después se agregan por goteo 80 mi (1.27 mmoles) del CH3I. Se agita la mezcla durante 12 horas y se reparte entre acetato de etilo y salmuera. Se seca la fase orgánica con MgS04, se filtra y se concentra a presión reducida. Se purifica por cromatografía de columna, eluyendo con acetato de etilo al 75% en hexanos, obteniéndose 265 mg de 7-amino-6-bromo-l-metil-3 , 4-dihidro-lH-quinolin-2-ona.

Paso 3 - 7-amino-l, 6-dimetil-3 , 4 -dihidro-lH-quinolin-2-ona A 7-amino-6-bromo-l-metil-3 , 4 -dihidro- lH-quinolin- 2-ona (157 mg, 0.615 mmoles) disuelta en 4 mi de dioxano desgasificado se agregan 50 mg (0.0615 mmoles) del PdCl2dppf .CH2C12, K2C03 (255 mg 1.845 mmoles), 400 µ? de H20 y 86 µ? (0.615 mmoles) de trimetilboroxina . Se calienta la mezcla a 110°C y se agita durante 12 horas, se enfría y se reparte entre acetato de etilo y salmuera. Se seca la fase orgánica con MgS04, se filtra y se concentra a presión -reducida. Se purifica por cromatografía de columna, eluyendo con acetato de etilo al 75% en hexanos, obteniéndose 75 mg de 7-amino-l, 6-dimetil-3 , 4-dihidro-lH-quinolin-2-ona.

Preparación 5 5-bromo-quinolin-6-ilamina El procedimiento sintético aplicado preparación se describe en el esquema de reacción E.

ESQUEMA DE REACCIÓN E A una solución de quinolin-6-ilamina (503 mg, 3.49 mmoles) en diclorometano (17 mi) y metanol (8.6 mi) se agrega tribromuro de tetra-n-butilamonio (1.68 g, 3.49 mmoles). Se agita la mezcla a 25°C durante 90 minutos y se agregan 105 mi de una solución acuosa de tiosulfato sódico. Se extrae la mezcla con diclorometano, se recolectan los extractos, se lavan con agua, se secan (Na2S04) , se filtran y se concentran a sequedad a presión reducida. Por purificación mediante cromatografía de columna instantánea (gradiente de acetato de etilo en hexanos) se obtiene 5-bromo-quinolin-6-ilamina (246 mg, 32 %) .

Preparación 6 1- [2- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -etil] -5-metil-lH- indazol- 6 - ilamina El procedimiento sintético aplicado en esta preparación se describe en el esquema de reacción F.

ESQUEMA DE REACCIÓN F Paso 1 - 5-metil-6-nitro-lH-indazol Se disuelve 2 , 4-dimetil-5-nitroanilina (1.662 g, 10.00 mmoles) en ácido acético glacial (100 mi) y se enfría la mezcla a 0°C. Se agrega una solución de nitrito sódico (1 eq., 690 mg) en agua (2 mi) manteniendo la temperatura por debajo de los 25 °C. Se continúa la agitación durante tres horas y se filtra la mezcla. Se deja en reposo el líquido filtrado a temperatura ambiente durante tres días y después se concentra a presión reducida. Se diluye el residuo con agua y se agita vigorosamente la mezcla resultante. Se recolecta el producto sólido por filtración, se lava a fondo con agua fría y se seca. Se purifica el producto por cromatografía instantánea (mezcla 99:1 de diclorometano/metanol), obteniéndose 1.030 g (58.1%) de 5-metil-6-nitro-lH-indazol en. forma de sólido.

Paso 2 - 1- [2- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -etil] -5-metil-6-nitro-lH-indazol Se disuelve 5-metil-6-nitro-lH-indazol (354 mg, 2.0 mmoles) en DMF (10 mi) y se enfría la mezcla a 0°C con agitación. Se agrega por goteo el hexametildisilazano de litio (2.2 mi de una solución 1.0 en tolueno). Se mantiene en agitación la mezcla durante cinco minutos y se agrega el (2-bromoetoxi) -terc-butildimetilsilano (0.52 mi, 2.4 mmoles). Se agita la mezcla a 0°C durante 30 minutos, se deja calentar a temperatura ambiente con agitación durante cuatro horas . Se trata la mezcla de reacción con una solución amortiguadora de pH 2 y se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca con sulfato sódico anhidro, se filtra y se concentra en vacío. Se purifica el residuo por cromatografía instantánea (gradiente de 9:1 a 4:1 de hexanos en acetato de etilo), obteniéndose 340 mg (50.7%) de 1- [2- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -etil] -5-metil-6-nitro-lH-indazol en forma de polvo blanco.

Paso 3 - 1- [2- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -etil] -5-metil-lH-indazol-6-ilamina Se disuelve 1- [2 - (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -etil] -5-metil-6-nitro-lH-indazol (335 mg, 1.00 mmoles) en 30 mi de una mezcla 1:1 de etanol y agua. A esta mezcla se agregan el cloruro amónico (108 mg) y polvo de hierro (108 mg) . Se agita la mezcla a reflujo durante dos horas, se enfría y se filtra. Se extrae el líquido filtrado con EtOAc . Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca con sulfato sódico, se filtra y se concentra en vacío. Se purifica el residuo por cromatografía instantánea (mezcla 95:5 de diclorometano/metanol) , obteniéndose 240 mg (78.7%) de 1- [2-( terc-butil-dimetil-silaniloxi) -etil] -5-metil-lH-indazol-6-ilamina en forma de sólido marrón.

Preparación 7 1- [2- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -etil] -5-metil-lH-indol- 6-ilamina El procedimiento sintético aplicado en esta preparación se describe en el esquema de reacción G.

ESQUEMA DE REACCIÓN G Paso 1 - 5-metil-6-nitroindolina A una solución de 2.5 g de la 5 -metilindolina mi de ácido sulfúrico concentrado se agregan a 0°C 1.7 g de nitrato potásico en porciones manteniendo la temperatura por debajo de 5°C. Una vez finalizada la adición se agita la mezcla a 5°C durante diez minutos y se vierte sobre hielo. Se basifica la solución acuosa con hidróxido sódico del 10% y se extrae con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca con sulfato sódico, se filtra y se concentra con vacio. El residuo cristaliza en reposo, obteniéndose 2.75 g de 5-metil-6-nitroindolina en forma de sólido amarillo.

Paso 2 - 5-metil-6-nitroindol Se disuelve 5-metil-6-nitroindolina (0.75 g) en 20 mi de dioxano y se trata con 1.5 g de la dicloro-diciano-quinona. Se calienta la solución a 80 °C durante dos horas, se enfría a temperatura ambiente y se filtra. Se concentra el líquido filtrado a presión reducida y se purifica el residuo por cromatografía instantánea, obteniéndose 0.5 g de 5-metil-6-nitroindol (e/z (M+H) = 177) .

Paso 3 - 1- [2- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -etil] -5-metil-6-nitro-lH-indol A una solución enfriada con hielo de 352 mg de 5-metil-6-nitroindol en 10 mi de DMF se agregan por goteo 2.2 mi de una solución 1 M de hexametildisilazida de litio en tolueno. Se agita la solución durante cinco minutos y se agregan 0.5 mi (1.1 equivalentes) de bromoetoxi-dimetil-t-butilo-silano. Se agita la mezcla a 0°C durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante 4 horas . Se agrega un amortiguador sulfato (pH = 2) y se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica (Na2S04) , se filtra y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía instantánea, obteniéndose 300 mg de 1- [2- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -etil] -5-metil-6-nitro-lH-indol .

Paso 4 - 1- [2- ( terc-butil-dimetil-silaniloxi) -etil] -5-metil-lH-indol-6-ilamina Se disuelve 1- [2- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -etil] -5-metil-6-nitro-lH-indol (300 mg) en 10 mi de etanol y se agregan 25 mg de níquel Raney húmedo. Se hidrogena la mezcla a presión atmosférica hasta que la solución se decolora. En atmósfera de nitrógeno se filtra la solución a través de un filtro de papel de fibras de vidrio y se concentra el líquido filtrado en vacío, obteniéndose 250 mg de 1- [2- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -etil] -5-metil-lH-indol-6 -ilamina .

Preparación 8 6-amino-7-etil-4-metil-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona El procedimiento sintético aplicado en esta preparación se describe en el esquema de reacción H.

ESQUEMA DE REACCION H Paso 1 - 6-nitro-4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona Se enfría a 0°C una solución de 2 -amino-4 -nitro-fenol (6.0 g, 38,93 mmoles) en cloruro de metileno (200 mi). Se agrega trietil-amina (16.3 mi, 116.9 mmoles) y después cloruro de cloroacetilo (3.42 mi, 42.8 mmoles) en porciones. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas y se diluye con cloruro de metileno. Se lava la fase orgánica con agua, se seca con MgS04í se filtra y se concentra a presión reducida, obteniéndose 7.5 g de 6-nitro-4H-benzo-[1, 4] oxazin-3-ona en forma de sólido, rendimiento = 100 %.

Paso 2 - 4-metil-6-nitro-4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona Se agrega a 0°C el NaH (0.57 g, 23.75 mmoles) a una solución de 6-nitro-4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona (2.3 g, 11.85 mmoles) en DMF (50 mi) . Se agita la mezcla a 0°C durante 10 minutos y se agrega el CH3I (1.5 mi, 24.04 mmoles) . Se agita la mezcla a 0°C durante una hora y después a temperatura ambiente durante una hora más. Se reparte la mezcla entre EtOAc y agua. Se seca la fase orgánica (MgS04) , se filtra y se concentra a presión reducida, obteniéndose 2.5 g de 4-metil-6-nitro-4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona en forma de sólido, rendimiento = 100 %.

Paso 3 - 6-amino-4-metil-4H-benzo [1 , 4] oxazin-3-ona Se agrega polvo de Fe (4.1 g, 73.20 mmoles) a una solución de 4-metil-6-nitro-4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona (3.0 g, 14.42 mmoles) en EtOH (100 mi) y agua (50 mi). Se agita vigorosamente la mezcla a 60°C con un agitador mecánico durante 18 horas y se filtra a través de una torta de Celite. Se concentra el líquido filtrado a presión reducida, obteniéndose 2.50 g de 6-amino-4 -metil-4H-benzo [1 , 4] oxazin-3 -ona en forma de sólido, 98 %.

Paso 4 - 6-amino-7-bromo-4-metil-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona Se agrega bromuro de tetra-tere-butil-amonio (6.77 g, 14.04 mmoles) a una solución de 6-amino-4 -metil-4H-benzo- [1, 4] oxazin-3-ona (2.5 g, 14.04 mmoles) en cloruro de metileno (100 mi) y MeOH (50 mi) . Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 20 minutos y se trata con una solución acuosa de bisulfito sódico. Se extrae la mezcla con cloruro de metileno, se recolectan los extractos orgánicos, se secan con MgS0 , se filtran, se concentran a presión reducida y se purifican por cromatografía de columna, obteniéndose 1.30 g de 6-amino-7-bromo-4-metil-4H-benzo [1 , ] oxazin-3 -ona en forma de sólido ligeramente amarillo, 40 %.

Paso 5 - - 6-amino-7-etil-4-metil-4H-benzo [1,4] oxazin-3 -ona En atmósfera de argón se calienta a 50°C durante 18 horas una mezcla de 6-amino-7-bromo-4-metil-4H-benzo [1, 4] -oxazin-3-ona (0.21 g, 0.82 mmoles) , trietilborano (2.47 mi de una solución 1.0 M en hexano, 5.56 mmoles), PdCl2dppf . CH2C12 (0.067 g, 0.082 mmoles) y Cs2C03 (0.81 g, 2.46 mmoles) en DMF (6 mi) . Se reparte la mezcla entre EtOAc y agua. Se seca la fase de EtOAc (MgS04) , se filtra, se concentra a presión reducida y se purifica en una placa de CCF preparativa (hexanos: EtOAc = 1:1), obteniéndose 0.095 g de 6-amino-7-etil-4-metil-4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona en forma de sólido marrón, rendimiento = 63 %.

Ejemplo 1 (5-etil-quinolin-6-il) -amida del ácido (S) -4- (4-fluor-fenil) - 6-oxo-l, 4,5, 6-tetrahidro-piridina-3-carboxílico El procedimiento sintético aplicado en esta preparación se describe en el esquema de reacción I.

ESQUEMA DE REACCIÓN I A una suspensión enfriada (baño de hielo) de 150 mg (0.63 mmoles) del ácido (S) -4- (4-fluor-fenil) -6-oxo-l, 4 , 5, 6-tetrahidro-piridina-3 -carboxílico en 15 mi de CH2C12 se agregan 0.081 mi (0.956 mmoles) de cloruro de oxalilo y después una gota de DMF. Se deja que la mezcla alcance la temperatura ambiente con agitación durante dos horas. Se evaporan los solventes con vacío, se agrega cloruro de metileno y se elimina el solvente con vacío. Se agrega otra vez cloruro de metileno (10 mi) , se elimina con vacío y se seca el residuo con alto vacío durante 20 minutos, obteniéndose el cloruro del ácido (S) -4- (4-fluor-fenil) -6-oxo-1, 4, 5, 6-tetrahidro-piridina-3-carboxílico, que se disuelve en 8 mi de CH3CN seco y se transfiere a un tubo sellable en atmósfera de argón. Se agregan la DIPEA (0.22 mi, 1.26 mmoles), la DMAP (unos pocos cristales), después se agrega 6-amino-5-etilquinolina (60 mg 0.348 mmoles). Se sella el tubo y se calienta con agitación a 120°C durante 24 horas.

Se enfría el contenido del tubo a temperatura ambiente, se agrega una solución acuosa saturada de NaHC03 (10 mi) y se extrae el producto con EtOAc . Se recolectan las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con MgS0 , se filtran y se concentran a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía instantánea eluyendo con CH2Cl2/ eOH/NH4OH (100/10/1), obteniéndose 30 mg (22.2%) de (5-etil-quinolin-6-il) -amida del ácido (S) -4- (4-fluor-fenil) -ß-???-1,4, 5, 6-tetrahidro-piridina-3 -carboxílico en forma de espuma amarilla pálida. EM (ESI): m/z =- 389 (M+H)+.

Los compuestos adicionales obtenidos aplicando el procedimiento anterior se muestran en la tabla 1.

Ejemplo 2 [1- (2-hidroxi-etil) -5-metil-lH-indazol-6-il] -amida del ácido (S) -4 - (4 -fluor-fenil) -6-oxo-l, 4,5, 6-tetrahidro-piridina-3- carboxílico El procedimiento sintético aplicado en esta preparación se describe en el esquema de reacción J.

ESQUEMA DE REACCIÓN J Paso 1 - { 1- [2- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -etil] -5-metil-lH-indazol-6-il} -amida del ácido (S)-4-(4-fluor-fenil) -6-oxo-l, 4,5, 6-tetrahidro-piridina-3-carboxílico Se disuelven 1- [2- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -etil] -5-metil-lH-indazol-6-ilamina (89 mg, 0.29 mmoles) y cloruro del ácido (S) -4 - (4 - fluor-fenil) -6 -oxo-1 , , 5 , 6-tetra-hidro-piridina-3-carboxilico (74 mg, 0.29 mmoles, obtenido de la forma descrita en el ejemplo 1) en piridina (2 mi) junto con un cristal de la DMAP y se sella el tubo. Se calienta la mezcla a 90 °C con agitación durante 18 horas. Una vez enfriada se diluye la mezcla con una solución acuosa de HC1 diluido y se extrae con acetato de etilo. Se recolectan los extractos orgánicos, se lavan con salmuera, se secan con sulfato sódico anhidro, se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía instantánea (mezcla 95:5 de diclorometano/metanol) , obteniéndose 46 mg (30.3%) de {l- [2- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -etil] -5-metil-lH-indazol-6-il} -amida del ácido (S) -4- (4-fluor-fenil) -6-oxo-1, 4, 5, 6-tetrahidro-piridina-3-carboxílico en forma de aceite amarillo.

Paso 2 - [1- (2-hidroxi-etil) -5-metil-lH-indazol-6-il] -amida del ácido (S) -4- (4-fluor-fenil) -6-oxo-l, 4 , 5, 6-tetrahidro-piridina-3 -carboxílico Se disuelve { 1- [2- ( terc-butil-dimetil-silaniloxi) -etil] -5-metil-lH-indazol-6-il} -amida del ácido (S)-4-(4-fluor-fenil) -6-oxo-l , 4,5, 6 -tetrahidro-piridina-3 -carboxílico (46 mg, 0.09 mmoles) en 3 mi de una mezcla 3:1:1 de ácido acético, agua y THF. Se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante una noche . Se concentra la solución con vacío y se purifica el residuo por cromatografía instantánea (mezcla 95:5 de diclorometano/metanol), obteniéndose 24 mg (70.6%) de [1- (2-hidroxi-etil) -5-metil-lH-indazol-6-il] -amida del ácido (S) -4- (4-fluor-fenil) -6-oxo-1, 4 , 5, 6-tetrahidro-piridina-3-carboxílico en forma de sólido cristalino blanco; EM (ES+) m/z = 409 (M + H) .

Ejemplo 3 {l- (2 -hidroxietil) -5-metil-lH-indol-6-il} -amida del ácido (S) -4- (4-fluor-fenil) -6-oxo-l, 4,5, 6-tetrahidro-piridina-3- carboxílico El procedimiento sintético aplicado en esta preparación se describe en el esquema de reacción K.

ESQUEMA DE REACCIÓN K Paso 1 - { 1- [2- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) - etil] -5-metil-lH-indol-6-il} -amida del ácido (S) -4 - (4-fluor- fenil) -6-oxo-l, 4,5, 6-tetrahidro-piridina-3-carboxílico Se disuelve 1- [2- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) - etil] -5-metil-lH-indol-6-ilamina en 10 mi del diclorometano y 0.25 mi de trietilamina . Se enfría la solución a 0°C y se agregan 150 mg del cloruro del ácido (S) -4- (4-fluor-fenil) -6-oxo-l, 4 , 5 , 6-tetrahidro-piridina-3-carboxílico en 1.5 mi de diclorometano. Se agita la mezcla resultante a 0°C durante una hora y después a temperatura ambiente durante dos horas. Se agrega DMAP (100 mg) y se agita la mezcla durante una hora más. Se reparte la mezcla de reacción entre una solución amortiguadora fosfato de pH 7 y acetato de etilo. Se seca la fase orgánica con sulfato sódico, se filtra, se concentra a presión reducida y se purifica el residuo por cromatografía instantánea, obteniéndose 70 mg de {l- [2- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -etil] -5-metil-lH-indol-6-il} -amida del ácido (S) -4 - (4 -fluor- fenil ) -6-oxo-l , 4,5, 6 -tetrahidro-piridina-3 -carboxílico, de e/z = 522 (M+H) .

Paso 2 - {l- (2-hidroxietil) -5-metil-lH-indol-6-il} -amida del ácido (S) -4- (4-fluor-fenil) -6-oxo-l, 4 , 5, 6-tetrahidro-piridina-3 -carboxílico Se disuelve { 1- [2- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -etil] -5-metil-lH-indol-6-il} -amida del ácido (S) -4- (4-fluor-fenil) -6-oxo-l,4, 5, 6-tetrahidro-piridina-3-carboxílico (70 mg) en una mezcla de 1 mi de THF, 1 mi de agua y 3 mi de ácido acético. En atmósfera de argón se agita la solución a temperatura ambiente durante seis horas. Se agrega una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico hasta pH neutro. Se extrae la mezcla con acetato de etilo, se recolectan las fracciones orgánicas, se secan con sulfato sódico y se elimina el solvente con vacío. Se purifica el producto por cromatografía instantánea, obteniéndose 55 mg de {l- [2- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -etil] -5-metil-lH-indol-6-il}-amida del ácido (S) -4- (4-fluor-fenil) -6-oxo-l, 4 , 5, 6-tetrahidro-piridina-3 -carboxílico; (M+H) = 407.

En la tabla 1 se recolectan compuestos adicionales obtenidos aplicando el procedimiento anterior.

EJEMPLO 4 Formulaciones Las preparaciones farmacéuticas para la administración por diversas vías se formulan del modo indicado en las tablas siguientes. El término "ingrediente activo" o "principio activo" utilizado en las tablas significa uno o varios compuestos de la fórmula I.

Composición para la administración oral Se mezclan los ingredientes y se envasan en cápsulas que contienen 100 mg cada una; el contenido de una cápsula equivale aproximadamente a la dosis diaria total.

Composición para la administración oral Se combinan los ingredientes y se granulan empleando un solvente, por ejemplo metanol. Después se seca la formulación y se prensa en forma de tabletas (que contiene aprox. 20 mg del principio activo) con una máquina apropiada para la fabricación de tabletas.

Composición para la administración oral Se mezclan los ingredientes para formar una suspensión destinada a la administración oral.

Formulación parenteral Se disuelve principio activo en una porción del agua para inyectables. A continuación se agrega una cantidad suficiente de cloruro sódico con agitación para hacer la solución isotónica. Se completa la solución hasta el peso deseado con el resto de agua para inyectables, se filtra a través de un filtro de membrana de 0.2 mieras y se envasa en condiciones estériles.

Formulación de supositorio Se funden los ingredientes a la vez, se mezclan sobre un baño de vapor y se vierten en moldes, cuya capacidad total es de 2.5 g.

Formulación tópica Se combinan todos los ingredientes, excepto el agua, y se calientan con agitación a 60 °C. Se agrega a 60 °C una cantidad suficiente de agua con agitación vigorosa para emulsionar los ingredientes y después se agrega una cantidad suficiente de agua para completar los 100 g.

Formulaciones de nebulizador nasal Se preparan como formulaciones de nebulización nasal diversas suspensiones acuosas que contienen del 0.025 al 0.5 por ciento de principio activo. Las formulaciones contienen opcionalmente ingredientes inactivos, por ejemplo, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa sódica, dextrosa, etcétera. Puede agregarse ácido clorhídrico para ajustar el pH. Las formulaciones de nebulización nasal pueden administrarse mediante una bomba calibrada que suministra de 50 a 100 microlitros de formulación en cada actuación. Un programa típico de dosificación sería de 2 a 4 nebulizaciones cada 4-12 horas.

Ejemplo 5 Ensayo de flujo de calcio intracelular (FLIPR) Compuesto y preparación del reactivo Se preparan soluciones base de los compuestos a partir de material en polvo, en forma de solución base 10 mM en DMSO. Se guardan estas soluciones a t.amb. durante un período de dos semanas para estos ensayos, para evitar la congelación-descongelación de las bases en DMSO. Las bases en DMSO se agregan al amortiguador de ensayo apropiado en una concentración de 10 µ?, y después se efectúan series de diluciones hasta concentraciones finales, que se emplean para los ensayos . No se forma ningún precipitado observable en ningún momento del proceso. Las soluciones acuosas de los compuestos y también del ATP (Sigma A7699) y BzATP (Sigma B6396) se preparan frescas el mismo día del ensayo.

Cultivo celular: 1321Nl-hP2X7 y HEK293-rP2X7 Del centro de cultivos celulares de Roche se obtienen las células 1321N1 que expresan de forma estable el gen P2X7 humano de longitud completa (132lNl-hP2X7) y células HEK293 que expresan el gen P2X7 de rata de longitud completa (HEK293-rP2X7) . Se cultivan las células 1321Nl-hP2X7 en un medio del tipo Dulbecco's Modified Eagle's Médium (DMEM) de alto contenido de glucosa, suplementado con 10% de FBS y 250 g/ml de G418. Se cultivan las células HEK293 -rP2X7 en un medio DMEM/F-12 suplementado con 10% de FBS, 1 mM CaCl2, 2 mM MgCl2, 2 mM L-glutamina y 500 pg/ml de G418. Se dividen las células, de modo que nunca puedan alcanzar una confluencia >70%.

Flujo intracelular de calcio (FLIPR) El día previo al ensayo, se suspenden las células 1321Nl-hP2X7 o HEK293-rP2X7 en PBS exento de calcio + Versene y se lavan por centrifugación con PBS libre de calcio para eliminar el Versene. Se suspenden de nuevo las células en medio de cultivo, en una densidad de 2.5 x 105 células/ml y se siembran en placas de 96 cavidades de paredes negras y fondo transparente (50.000 células/cavidad), aproximadamente 18 h antes de los ensayos del flujo intracelular de calcio.

El día del ensayo se lavan las placas con amortiguador FLIPR (solución de sal equilibrada de Hank, libre de calcio y de magnesio (HBSS) , suplementado con 10 mM Hepes, 2.5 mM probenecida y 2 mM cloruro cálcico) empleando un lavador de placas de 96 canales BIO-TEK y se incuban con 2 mM del colorante fluo-3 a 37°C durante una h. Después se elimina el colorante por lavado de la placa y se deja que las células se equilibren durante 20 min a temperatura ambiente con antagonista o con vehículo (amortiguador FLIPR) . Se agrega el agonista (100 µ? BzATP, concentración final para el hP2X7; 5 µ? BzATP, concentración final para el rP2X7) junto con el FLIPR y se realizan las mediciones de fluorescencia en intervalos de 1 s durante 60 s, después a intervalos de 3 s durante 4 min más (5 min en total) . Se realiza una adición final de 5 µ? ionomicina y se normaliza la fluorescencia máxima evocada por el BzATP frente a la fluorescencia máxima evocada por la ionomicina.

Ejemplo 6 Ensayo de liberación de IL-15 en sangre humana total Compuesto y preparación del reactivo Se preparan soluciones base 10 mM de los compuestos en DMSO (Sigma D2650) y se emplean recién preparadas o después de un almacenaje a -20°C. Se efectúan las series de diluciones apropiadas (200x) de los compuestos en DMSO, después se diluyen de forma reciente de 1 a 20 (lOx) con solución salina tamponada con fosfato Dulbecco's (DPBS; Mediatech Inc., 21-030), de modo que la concentración final del DMSO en la sangre sea siempre igual al 0.5%.

Se prepara el 30 mM ATP (Sigma A7699) inmediatamente antes del uso en 50 mM HEPES (Gibco 15630) y se ajusta el pH a 7.2 con hidróxido sódico 1M.

Donantes de sangre Los humanos donantes de sangre no toman medicación alguna y durante un período por lo menos de 24 h antes de la extracción se han abstenido de tomar alcohol y cafeína. Se extrae la sangre, se guarda en tubos vacutainer de heparina sódica y se emplea el mismo día.

Método de ensayo Para este ensayo se emplea un kit llamado OptEIA Human IL-11S ELISA ^Set, el amortiguador de recubrimiento OptEIA, diluyente de ensayo y reactivo de sustrato TMB que son productos comerciales de BD Pharmingen. Se diluye la sangre en proporción 1:1 con Dulbecco's PBS, se agrega LPS [Escherichia coli 0127 :B8, Sigma L3129) hasta una concentración final de 25 ng/ml y se incuba a 37 °C durante 2 h. Se agregan 48 µ? de esta sangre con cebador LPS a 6 µ? del compuesto lOx en DMSO/ al 5% en PBS en el cavidad apropiado de una placa de polipropileno de 96 cavidades. Se mezclan la sangre y compuesto y se mantienen en incubación a 37 °C durante 30 min a 37° C. Se agregan 6 µ? de 30 mM ATP a la sangre con cebador LPS + compuesto, se mezclan a fondo y se incuban a 37°C durante 30 min más. Se agregan a cada cavidad 96 µ? de amortiguador de ensayo ELISA y se centrifuga la placa a 4°C 1.200 rpm durante 10 min. Se separa el líquido sobrenadante y se analiza para determinar su contenido de IL-1ß empleando el kit OptiEIA con arreglo a las instrucciones del fabricante (el suero puede congelarse a -20°C antes del ensayo) . Los valores IC50 se calculan con el programa XLfit.

Ejemplo 7 Ensayo "in vivo" del asma y de la función pulmonar Se inmunizan ratones BALb/cJ con arreglo a un método de inmunización estándar. Resumiendo, se inmunizan los ratones (N = 8/grupo) por vía i.p. con ovalbúmina (OVA; 10 g) en alumbre los días 0 y 14. Se exponen los ratones a un aerosol de OVA (al 5%) los días 21 y 22. Los animales reciben o vehículo solamente (por vía oral) o un compuesto de la invención (100 mg/kg por vía oral) empezando todos el día 20.

Se evalúa la función pulmonar el día 23 empleando el sistema Buxco para medir el PenH en respuesta a la exposición al aerosol de metacolina. Se eutanizan los ratones y se recolectan muestras de plasma para el estudio.

La presente invención se ha descrito con referencia a las modalidades específicas la misma, pero se da por supuesto para los expertos en la materia que pueden realizarse diversos cambios y pueden sustituirse materiales por otros equivalentes sin apartarse del verdadero espíritu y alcance de la invención. Además, se pueden introducir muchas modificaciones para adaptarla a una situación, material, composición material, proceso, paso o pasos de proceso particulares, al espíritu y alcance objeto de la presente invención. Todas las modificaciones se consideran comprendidas dentro del alcance de las reivindicaciones anexas .

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Un compuesto de la fórmula I: o sales farmacéuticamente aceptables del mi caracterizado porque: m es el número 0 ó 1; n es el número 0 ó 1; R1 es heteroarilo opcionalmente sustituido; R2 es: arilo opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; cicloalquilo C3-6; o alquilo Ci-6; R3 es: hidrógeno; alquilo Ci-6; alquilcarbonilalquilo; o alcoxicarbonilalquilo; R4 y R5 independientemente entre sí son: hidrógeno ; o alquilo Ci-6; y Ra es: hidrógeno ; alquilo Ci-6; hidroxi-alquilo Ci-6; (alcoxi Ci-6) -alquilo Ci-S.

2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque m es el número 0.

3. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque n es el número 0.

. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R3, R4, R5 y Ra son hidrógeno.

5. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R1 es un heteroarilo seleccionado entre: indolilo; quinolinilo ; benzofuranilo; isobenzofuranilo; benzotriazolilo; indazolilo; 2-0x0-2 , 3-dihidro-indolilo; piridinilo; 1 , 2 , 3 , 4 - tetrahidro-quinolinilo; isoquinolinilo; 2-oxo-l, 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolinilo; pirrólo [2 , 3-b] pirazinilo; 3,4-dihidrobenzo [1, 4] oxazinilo; quinazolinilo; cinolinilo; y 1-oxo-1, 2 -dihidro- isoquinolinilo; cada uno de ellos puede estar opcionalmente sustituido una, dos o tres veces por un grupo o grupos seleccionados independientemente entre: oxo; halógeno, alquilo Ci-6 ; halo-alquilo Ci- 6 ; hidroxi-alquilo Ci- 6 ; hidroxi-(alcoxi Ci-6 ) -alquilo Ci- 6 ; (alcoxi Ci- 6 ) -alquilo Ci- 6 ; o aminocarbonil- alquilo Ci- 6 .

6. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5( caracterizado porque R1 es heteroarilo seleccionado entre: indolilo quinolinilo; benzofuranilo; isobenzofuranilo ; benzotriazolilo; indazolilo; 2-OXO-2 , 3-dihidro-indolilo; piridinilo; 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolinilo; isoquinolinilo; 2 -oxo-1 , 2 , 3 , 4 - tetrahidro-quinolinilo; pirrólo [2 , 3 -b] irazinilo ; y 3,4-dihidrobenzo [1, 4] oxazinilo; cada uno de ellos puede estar opcionalmente sustituido una, dos o tres veces por un grupo o grupos seleccionados independientemente entre: oxo; halógeno, alquilo Ci- 6 ; halo-alquilo Ci- e ; hidroxi-alquilo Ci- 6 ; hidroxi- (alcoxi Ci-6 ) -alquilo Ci- 6 ; o (alcoxi Ci- 6 ) -alquilo C1-6.

7. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque R1 es heteroarilo seleccionado entre: indol-4-ilo; quinolin-5-ilo; indazol-6-ilo; indazol-5-ilo; indol-6-ilo; quinolin-6-ilo; quinolin-7-ilo; quinolin-8-ilo; 1 , 2 , 3 , 4 - tetrahidro-quinolin-7-ilo; isoquinolin-5-ilo; 2-oxo-l, 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolin-7-ilo; 3 , 4 -dihidro-benzo [1 , 4] oxazin-6-ilo; 3 -oxo-3 , -dihidro-benzo [1,4] oxazin-6-ilo; 3 , 4 -dihidro-benzo [1,4] oxazin-6-ilo, 3 -oxo-3 , 4 -dihidro-benzo [1,4] oxazin-6-ilo; 1,2,3 , 4- tetrahidro-quinolin-6-ilo; y 2-oxo-l , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolin- 6- ilo; cada uno de ellos puede estar opcionalraente sustituido una o dos veces por un grupo o grupos seleccionados independientemente entre: halógeno, alquilo C1-6; halo-alquilo Ci-6; hidroxi-alquilo Ci-e; o (alcoxi Ci-S) -alquilo Ci-e.

8. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque R1 es heteroarilo seleccionado entre: indol-4-ilo; quinolin-5-ilo; indol-6-ilo; 5-bromo-quinolin-6-ilo; 7-etil-quinolin-6-ilo; 5-etil-quinolin-6-ilo; 5-metil-lH-indol-6-ilo; 5-metil-quinolin-6-ilo; 6-bromo-2-oxo-l , 2,3, 4- etrahidro-quinolin- 7-ilo; quinolin- 8 - ilo ; 6-metil-quinolin-5-ilo; 6 -bromo-l-metil-2 -oxo-1 , 2,3, 4 -tetrahidro-quinolin- 7 -ilo; isoquinolin- 5 - ilo ; 2-metil-quinolin-5-ilo; 5-etil-l- (2-hidroxi-etil) -indol-6-ilo; 1 , 6-dimetil-2-oxo-l , 2 , 3 , 4- tetrahidro-quinolin-7-ilo; 1-2-hidroxi-etil) -2-oxo-l, 2 , 3 , 4- etrahidro-quinolin- 7- ilo ; 7-metil-quinolin-6-ilo; 7-bromo-3-oxo-3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazin- 6- ilo ; 7-bromo-4 -metil-3 -oxo-3 , 4-dihidro-benzo [1,4] oxazin-6-ilo; 4 , 7-dimetil-3-oxo-3 , 4-dihidro-benzo [1, 4] oxazin- 6- ilo ; 7 -etil-4 -metil-3 -oxo-3 , 4-dihidro-benzo [1 , 4] oxazin-6-ilo; 6-metil-quinolin-5-ilo; 2-hidroxi-etil) -5-metil-indazol-6-ilo; 1- (2-hidroxi-etil) -3 , 5-dimetil-indol-6-ilo; 6 -etil-l-metil-2-oxo-l , 2,3, 4 - tetrahidro-quinolin-7-ilo; indazol-5-ilo; 1- (2-hidroxi-etil) -6-metil-2-oxo-1, 2,3, 4 -tetrahidro-quinolin- 7 -ilo; 7 -bromo- 1- (2 -hidroxi-etil) -2 -oxo-1 , 2 , 3 , 4 - etrahidro-quinolin-6 -ilo; 5-etil-2-metil-quinolin-6-ilo; 7-metil-3-oxo-3 , 4 -dihidro-benzo- [1,4] oxazin-6-ilo; 7 -etil- 3-???-3 , 4 -dihidro-benzo [1,4] oxazin-6-ilo; 7-bromo-4- (2-hidroxi-etil) -3-oxo-3 , 4 -dihidro-benzo- [1,4] oxazin-6-ilo; 7-etil-4- (2-hidroxi-etil) -3-oxo-3, 4-dihidro-benzo [1 , 4] oxazin-6-ilo; 5-etil-l-metil-indazol-6-ilo; 1, 7-dimetil-2-oxo-l, 2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-ilo; 5-etil-1- (2-hidroxi-etil) -indazol-6-ilo; 3-metil-cinolin-5-ilo; 2,6-dimetil-quinolin-5-ilo; 2- (2-hidroxi-etil) -1-oxo-l, 2-dihidro-isoquinolin-5-ilo; 2 , 6-dimetil-l-oxo-l, 2 -dihidro- isoquinolin-5-ilo; 1, 6-dimetil-isoquinolin-5-ilo; 1-dimetilcarbamoilmetil-5-metil-lH-indazol-6-ilo; 5-metil-l-metilcarbamoilmetil-lH-indazol-6-ilo y 2-metil-l-oxo-l, 2-dihidro-isoquinolin-5-ilo .

9. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque R1 es indolilo opcionalmente sustituido una o dos veces por un grupo o grupos seleccionados independientemente entre: oxo halógeno, alquilo Ci-6; halo-alquilo Ci-6; hidroxi-alquilo Ci-6; o (alcoxi C1-6) -alquilo Ci-S.

10. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque R1 es indazolilo opcionalmente sustituido una o dos veces por un grupo o grupos seleccionados independientemente entre: oxo; halógeno, alquilo Ci-6; halo-alquilo Ci-6; hidroxi-alquilo Ci-6; o (alcoxi Ci-6) -alquilo Ci-6.

11. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque R1 es: quinolinilo; isoquinolinilo; dihidroquinolinilo; o tetrahidroquinolinilo; cada uno de ellos puede estar opcionalmente sustituido una, dos o tres veces por un grupo o grupos seleccionados independientemente entre: oxo; halógeno, alquilo Ci-6; halo-alquilo Ci-S; hidroxi-alquilo Ci-6; o (alcoxi C1-6) -alquilo Ci-6.

12. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque R1 es: benzo [1 , 4] oxazinilo; dihidrobenzo [1, 4] oxazinilo; o tetrahidrobenzo [1 , 4] oxazinilo ; cada uno de ellos puede estar opcionalmente sustituido una, dos o tres veces por un grupo o grupos seleccionados independientemente entre: oxo; halógeno, alquilo Ci-6; halo-alquilo Ci-6; hidroxi-alquilo Ci-6; o (alcoxi C1-s) -alquilo C^s .

13. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque R2 es fenilo opcionalmente sustituido.

14. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque R2 es fenilo opcionalmente sustituido una, dos o tres veces por un sustituyente o sustituyentes seleccionados en cada caso independientemente entre si entre: flúor; cloro; bromo; metilo; etilo; metoxi; etoxi; trifluormetilo; difluormetoxi ; nitrilo; metoxietoxi ; hidroxietoxi ; hidroximetilo; hidroxietilo ; o ciclopropilmetoxi .

15. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 , caracterizado porque R2 es fenilo sustituido una o dos veces por un sustituyente o sustituyentes seleccionados en cada caso independientemente entre sí entre: flúor; cloro; metilo; metoxi; o nitrilo.

16. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizado porque R2 es fenilo sustituido una o dos veces por flúor.

17. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es de la fórmula II: en donde: p es un número de 0 a 3 ; cada Re es independientemente: halógeno; alquilo C1-6; alcoxi C1-6; halo-alquilo C1-6; halo-alcoxi Ci-6; (alquil C1-6) -sulfonilo; o nitrilo; y R1 y Ra tienen los significados definidos de conformidad en la reivindicación 1; en la que p, R1, R6 y Ra tienen los significados aquí definidos.

18. Compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque p es el número 0, 1 ó 2.

19. Compuesto de conformidad con la reivindicación 17 ó 18, caracterizado porque R11 es halógeno.

20. Compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque R11 es flúor.

21. Un método para tratar un estado patológico doloroso, seleccionado entre dolor inflamatorio, dolor quirúrgico, dolor visceral, dolor dental, dolor premenstrual, dolor central, dolor debido a quemaduras, migraña o neuralgia migrañosa periódica; lesiones nerviosas, neuritis, neuralgias, intoxicación, lesión isquémica, cistitis intersticial, dolor causado por un cáncer, una infección vírica, parasitaria o bacteriana, lesión post-traumática o dolor asociado con el síndrome del intestino irritable, caracterizado porque consiste en administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20.

22. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 caracterizado porque es para el uso en el tratamiento de un trastorno inflamatorio.