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MX2011005800A - Derivados de n{[(1r,4s,6r)-3-(2-piridinilcarbonil)-3-azabiciclo[4. 1.0]hept-4-il]metil}-2-heteroarilamina y sus usos. - Google Patents

Derivados de n{[(1r,4s,6r)-3-(2-piridinilcarbonil)-3-azabiciclo[4. 1.0]hept-4-il]metil}-2-heteroarilamina y sus usos.

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Publication number
MX2011005800A
MX2011005800A MX2011005800A MX2011005800A MX2011005800A MX 2011005800 A MX2011005800 A MX 2011005800A MX 2011005800 A MX2011005800 A MX 2011005800A MX 2011005800 A MX2011005800 A MX 2011005800A MX 2011005800 A MX2011005800 A MX 2011005800A
Authority
MX
Mexico
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methyl
azabicyclo
trifluoromethyl
pyridinyl
carbonyl
Prior art date
Application number
MX2011005800A
Other languages
English (en)
Inventor
Fabio Romano Di
Giuseppe Alvaro
Emiliano Castiglioni
David Amantini
Francesca Pavone
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of MX2011005800A publication Critical patent/MX2011005800A/es

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Abstract

Esta invención se refiere a derivados de N-{[(1S,4S,6S)-3-(2-pirid inilcarbonil)-3-azabiciclo[4.1.0]hept-4-iI]metil}-2-heteroarilami na y a su uso como productos farmacéuticos.

Description

DERIVADOS DE N-ff(1R.4S.6R)-3-(2-PIRIDINILCARBONIL)-3- AZABICICLOr4.1.01HEPT-4-IL1METIL)-2-HETEROARILAMINA Y SUS USOS MEMORIA DESCRIPTIVA Esta invención se refiere a derivados de /V-{[(1 f?,4S,6f?)-3-(2-piridinilcarbonil)-3-azabiciclo[4.1.0]hept-4-il]metil}-2-heteroarilamina y a su uso como sustancias farmacéuticas.
Muchos procesos biológicos significativos desde un punto de vista médico están mediados por proteínas que participan en las rutas de transducción de señales en las que están implicadas proteínas G y/o segundos mensajeros.
Se han identificado polipéptidos y polinucleótidos que codifican el receptor de neuropéptido humano acoplado a proteína G con 7 dominios transmembranarios, receptor de orexina 1 (HFGAN72), y se describen en los documentos EP 875565, EP 875566 y WO 96/34877. Se han identificado polipéptidos y polinucleótidos que codifican un segundo receptor de orexina humano, el receptor de orexina 2 (HFGANP), y se describen en el documento EP 893498.
En el documento EP 849361 se describen polipéptidos y polinucleótidos que codifican polipéptidos que son ligandos del receptor de orexina-1 , por ejemplo, orexina A (Lig72A).
El sistema de ligando y receptor de orexina se ha caracterizado bien desde su descubrimiento (véase, por ejemplo, Sakurai, T. et al (1998) Cell, 92 págs. 573 a 585; Smart et al (1999) British Journal of Pharmacology 128 págs. 1 a 3; Willie et al (2001) Ann. Rev. Neurosciences 24 págs. 429 a 458; Sakurai (2007) Nature Reviews Neuroscience 8 págs. 171 a 181 ; Ohno y Sakurai (2008) Front. Neuroendocrinology 29 págs. 70 a 87). A partir de estos estudios, se ha evidenciado que las orexinas y los receptores de orexinas desempeñan varios papeles fisiológicos importantes en los mamíferos y abren la posibilidad del desarrollo de nuevos tratamientos terapéuticos para una diversidad de enfermedades y trastornos que se describen a continuación en la presente memoria.
Ciertos experimentos han demostrado que la administración central del ligando orexina-A estimulaba la ingesta de alimentos en ratas que se alimentaban libremente durante un periodo de tiempo de 4 horas. Este incremento era aproximadamente cuatro veces mayor que en ratas de control que recibían vehículo. Estos datos sugieren que la orexina-A puede ser un regulador endógeno del apetito (Sakurai, T. et al (1998) Cell, 92 págs. 573 a 585; Peyron et al (1998) J. Neurosciences 18 págs. 9996 a 10015; Willie et al (2001 ) Ann. Rev. Neurosciences 24 págs. 429 a 458). Por lo tanto, los antagonistas del receptor o receptores de orexina-A pueden ser útiles en el tratamiento de la obesidad y la diabetes. Respaldando esto se ha demostrado que el antagonista del receptor de orexina SB334867 reducía de manera potente la alimentación hedónica en ratas (White et al (2005) Peptides 26 págs. 2231 a 2238) y también atenuaba la autoadministración de gránulos de alto contenido de grasa en ratas (Nair et al (2008) British Journal of Pharmacology, publicado en la red el 28 de enero de 2008).
La búsqueda de nuevas terapias para tratar la obesidad y otros trastornos de la alimentación es un reto importante. De acuerdo con las definiciones de la OMS, una media de 35% de individuos en 39 estudios tienen sobrepeso y otro 22% es clínicamente obeso en sociedades occidentalizadas. Se ha calculado que 5.7% del gasto sanitario total en los EE.UU. de América es consecuencia de la obesidad. Aproximadamente 85% de los diabéticos de tipo 2 son obesos. En todos los diabéticos tienen importancia la dieta y el ejercicio. La incidencia de diabetes diagnosticada en los países occidentalizados es típicamente de 5% y se estima que hay igual número de casos no diagnosticados. La incidencia de la obesidad y la diabetes de tipo 2 está creciendo, lo que demuestra la insuficiencia de los tratamientos actuales que pueden ser o bien ineficaces o tener riesgos de toxicidad, incluyendo efectos cardiovasculares. El tratamiento de la diabetes con sulfonilureas o insulina puede causar hipoglucemia, mientras que la metformina causa efectos secundarios gastrointestinales. Ningún tratamiento con fármacos para la diabetes de tipo 2 ha demostrado que reduzca las complicaciones a largo plazo de la enfermedad. Los sensibilizadores de insulina serán útiles para muchos diabéticos, pero sin embargo no tienen efecto antiobesidad.
Además de tener un papel en la ingesta de alimentos, el sistema de orexina también está implicado en el sueño y la vigilia. Los estudios del sueño/EEG sobre el sueño de ratas han demostrado que la administración central de orexina A, un agonista del receptor de orexina, causa un incremento de despertares dependiente de la dosis, en gran medida a costa de una reducción en el sueño paradójico y en el sueño 2 de onda lenta, cuando se administra al comienzo del periodo de sueño normal (Hagan et al (1999) Proc. Nati. Acad. Sci. 96 págs. 10911 a 10916). El papel del sistema de orexina en el sueño y la vigilia ahora está bien establecido (Sakurai (2007) Nature Reviews Neuroscience 8 págs. 171 a 181 ; Ohno y Sakurai (2008) Front. Neuroendocrinology 29 págs. 70 a 87; Chemelli et al (1999) Cell 98 págs. 437 a 451 ; Lee et al (2005) J. Neuroscience 25 págs. 6716 a 6720; Piper et al (2000) European J Neuroscience 12 págs. 726-730 y Smart y Jerman (2002) Pharmacology and Therapeutics 94 págs. 51 a 61). Por lo tanto, los antagonistas de los receptores de orexina pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos del sueño, incluido el insomnio. Ciertos estudios realizados con antagonistas de los receptores de orexina, por ejemplo, SB334867, en ratas (véase, por ejemplo, Smith et al (2003) Neuroscience Letters 341 págs. 256 a 258) y más recientemente perros y seres humanos (Brisbare-Roch et al (2007) Nature Medicine 13(2) págs. 150 a 155) confirman esto adicionalmente.
Además, ciertos estudios recientes han sugerido un papel para los antagonistas de orexina en el tratamiento de trastornos de motivación tales como trastornos relacionados con comportamientos de búsqueda de recompensa, por ejemplo, adicción a fármacos y abuso de sustancias (Borgland et al (2006) Neuron 49(4) págs. 589-601 ; Boutrel et al (2005) Proc.Natl.Acad.Sci. 102(52) págs. 19168 a 19173; Harris et al (2005) Nature 437 págs. 556 a 559).
Las Solicitudes Internacionales de Patente WO 99/09024, WO 99/58533, WO 00/47577 y WO 00/47580 describen derivados de fenilurea, y WO 00/47576 describe derivados de quinolinil-cinamida como antagonistas del receptor de orexina. El documento WO 05/118548 describe derivados de 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina sustituidos como antagonistas de orexina.
Los documentos WO01/96302, WO02/44172, WO02/89800, WO03/002559, WO03/002561 , WO03/032991 , WO03/037847, WO03/041711 , WO08/038251 , WO09/003993, WO09/003997 y WO09/124956 describen derivados de amina cíclicos.
El documento WO08/038251 describe derivados de 3-aza-biciclo[3.1.0]hexano como antagonistas de orexina. Ahora se ha descubierto que los derivados de /V-{[(1R,4S,6f?)-3-(2-piridinilcarbonil)-3-azabiciclo[4.1.0]hept-4-il]metil}-2-heteroarilamina tienen propiedades beneficiosas incluyendo, por ejemplo, potencia elevada, buena penetración en el cerebro y buena biodisponibilidad. Tales propiedades hacen a estos derivados de ?/-{[(1 4S,6/?)-3-(2-piridinilcarbonil)-3-azabiciclo[4.1.0]hepM-il]metil}-2-heteroarilamina muy atractivos como agentes farmacéuticos potenciales que pueden ser útiles en la prevención o tratamiento de la obesidad, incluyendo obesidad observada en pacientes con diabetes de tipo 2 (no insulinodependiente), trastornos del sueño, ansiedad, depresión, esquizofrenia, dependencia de drogas o comportamiento compulsivo. Además, estos compuestos pueden ser útiles en el tratamiento de ictus, particularmente ictus isquémico o hemorrágico, y/o para bloquear la respuesta emética, es decir, útiles en el tratamiento de náuseas y vómitos.
Por consiguiente, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) (l) en donde: Het es un grupo heteroarilo seleccionado entre el grupo que consiste en piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo o pirazinilo, estando dicho grupo heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en: alquilo C- , halo, alcoxi C-i. 4, haloalquilo C-u, haloalcoxi Ci_4 y ciano; Ri es alquilo C-M, halo, alcoxi Ci-4, haloalquilo C- , haloalcoxi d_4, ciano, alquil C1-4-SO2, cicloalquil C3-8-S02, cicloalquil C3-8-CH2S02, fenilo o un grupo heterociclilo de 5 ó 6 miembros que contiene 1 , 2 ó 3 átomos seleccionados entre N, O o S, donde el grupo fenilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con alquilo C- , halo, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C- O ciano; R2 es alquilo C -4, halo, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, ciano, fenilo o un grupo heterociclilo de 5 ó 6 miembros que contiene 1 , 2 ó 3 átomos seleccionados entre N, O o S, donde el grupo fenilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con alquilo Ci-4, halo, alcoxi C1-4, haloalquilo CM, haloalcoxi C -4 o ciano; R3 es alquilo CM, halo, alcoxi C-u, haloalquilo Ci-4, haloalcoxi C-M o ciano; m es 0 ó 1 ; y n es 0 ó 1 ; o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
En una realización, Het es un grupo heteroarilo seleccionado entre el grupo que consiste en piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo o pirazinilo, estando dicho grupo heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en: alquilo d.4, halo, alcoxi C- , haloalquilo C-M, haloalcoxi C-M y ciano; R1 es alquilo C-M, halo, alcoxi C-M, haloalquilo C-M, haloalcoxi C-M, ciano, alquil C-M-SO2, cicloalquil C3-8-S02, cicloalquil C3.8-CH2SO2, fenilo o un grupo heterociclilo de 5 ó 6 miembros que contiene 1 , 2 ó 3 átomos seleccionados entre N, O o S, donde el grupo fenilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados entre alquilo C1-4, halo, alcoxi C1-4, haloalquilo C-M, haloalcoxi C1-4 o ciano; R2 es alquilo C1-4, halo, alcoxi C1-4, haloalquilo C- , haloalcoxi C1-4, ciano, fenilo o un grupo heterociclilo de 5 ó 6 miembros que contiene 1 , 2 ó 3 átomos seleccionados entre N, O o S, donde el grupo fenilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados entre alquilo C-M, halo, alcoxi Ci-4, haloalquilo C-M, haloalcoxi C« o ciano; R3 es alquilo C1-4, halo, alcoxi C-u, haloalquilo Ci-4, haloalcoxi o ciano; m es 0 ó 1 ; y n es 0 ó 1 ; o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
En una realización, Het está sustituido con haloalquilo C-u.
En otra realización, Het está sustituido con trifluorometilo.
En una realización, Het es piridinilo.
En una realización, Het es piridazinilo.
En una realización, Het es pirazinilo.
En una realización, Het es pirimidinilo.
En otra realización, Het es piridinilo sustituido con trifluorometilo o ciano.
En otra realización, Het es pirimidinilo sustituido con 1 ó 2 grupos En una realización, m y n son los dos 0.
En una realización, m es 1 y n es 0.
En una realización, RT es CH3.
En otra realización, Ri es CH3 y m y n son los dos 0.
En una realización, R2 es metoxi, etoxi 0 propoxi.
En otra realización, R2 es fenilo, pirimidinilo, oxadiazolilo, oxazolilo: isoxazolilo, tiazolilo, triazolilo, imidazolilo, pirazolinilo, piridazinilo, pirazinilo o piridinilo.
En una realización más, R2 es fenilo sustituido con flúor.
En otra realización más, R2 es oxadiazolilo, oxazolilo o tiazolilo sustituido con metilo.
En otra realización más, R2 es oxadiazolilo, oxazolilo o tiazolilo sustituido con etilo.
En una realización m es 1, n es 0, Ri es CH3 y R2 es metoxi, etoxi o propoxi.
En una realización, Het es piridilo, m es 1 , n es 0, R1 es CH3 y R2 es metoxi, etoxi o propoxi.
En otra realización, Het es piridinilo sustituido con trifluorometilo o ciano, m es 1 , n es 0, R1 es CH3 y R2 es metoxi, etoxi o propoxi.
En una realización, Het es pirimidinilo, m es 1 , n es 0, ^ es CH3 y R2 es metoxi, etoxi o propoxi.
En otra realización, Het es pirimidinilo sustituido con 1 ó 2 grupos CH3, m es 1 , n es 0, R1 es CH3 y R2 es metoxi, etoxi o propoxi.
En una realización, Het es piridinilo sustituido con trifluorometilo, m es 1 , n es 0, R1 es CH3 y R2 es pirimidinilo.
En una realización, Het es pirazinilo sustituido con trifluorometilo, m es 1 , n es 0, R1 es CH3 y R2 es pirimidinilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización, la invención proporciona el compuesto de fórmula (I) seleccionado entre el grupo que consiste en: V-[((1f?,4S,6R)-3-{[6-metil-3-(propiloxi)-2-piridinil]carbonil}-3- azabiciclo[4.1 ]hepM-il)metil]-5-(trifluorometil)-2-piridinamina; A/-({(1 4S,6f?)-3-[(6-metil-2-pirid¡nil)carbon¡l]-3-azabiciclo[4.1 ]hept-4-il}metil)-5-(tnfluorometil)-2-piridinamina; A/-[((1f?,4S,6f?)-3-{[6-metil-3-(metiloxi)-2-piridinil]carbonil}-3-azabiciclo[4.1.0]hept-4-il)metil]-5-(trifluorometil)-2-piridinamina; /V-[((1R,4S,6f?)-3-{[3-(etiloxi)-6-metil-2-piridinil]carbonil}-3-azabiciclo[4.1.0]hept-4-il)metil]-5-(trifluorometil)-2-piridinamina; /V-[((1 4S,6R)-3-{[3-(4-fluorofenil)-6-metil-2-piridinil]carbonil}-3-azabiciclo[4^ ]hept-4-il)metil]-5-(trifluorometil)-2-piridinamina; ?/-({(1 R,4S,6f?)-3-[(6-metil-3-fenil-2-piridinil)carbonil]-3-azabiciclo[4.1 ]hept-4-il}metil)-5-(tnfluorometil)-2-piridinamina; /V-[((1f?,4S,6 )-3-{[6-metil-3-(2-pirimidinil)-2-piridinil]carbonil}-3-azabiciclo[4.1.0]hept-4-il)metil]-5-(trifluorometil)-2-pindinamina; A/-[((1f?,4S,6R)-3-{[6-metil-3-(3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)-2-piridinil]carbonil}-3-azabiciclo[4.1 0]hept-4-il)metil]-5-(trifluorometil)-2-piridinamina; ?/-[((1 R,4S,6f?)-3-{[3-(5-etil-1 ,3-oxazol-2-H)-6-metil-2-piridinil]carbonil}-3-azabiciclo[4.1.0]hept-4-il)metil]-5-(trifluorometil)-2-piridinamina; ?/-[((1 4S,6f?)-3-{[6-metil-3-(4-metil-1 ,3-tiazol-2-il)-2-piridinil]carbonil}-3-azabiciclo[4.1.0]hept-4-il)metil]-5-(trifluorometil)-2-piridinamina; ?/-[((1 R,4S,6 ?)-3-{[6-metil-3-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)-2- piridinil]carbonil}-3-azabiciclo[4.1.0]hept-4-il)metil]-5-(trifluorometil)-2-piridinamina; 6-{[((1 ^,4S,6f?)-3-{[6-met¡l-3-(prop¡lox¡)-2-p¡r¡din¡l]carbon¡l}-3-azabiciclo[4.1.0]hept-4-il)metil]amino}-3-piridinacarbonitrilo; A/-[((1R,4S,6f?)-3-{[3-(etiloxi)-6-metil-2-piridinil]carbonil}-3-azabiciclo[4^ ]hept-4-il)metil]-4,6-dimetil-2-pirimidinamina, /V-[((1f?,4S,6 ?)-3-{[6-metil-3-(3-metil-1 H-pirazol-1-il)-2-pindinil]carbonil}-3-azabiciclo[4.1.0]hept-4-il)metil]-5-(tnfluorometil)-2-piridinamina; /V-[((1 ,4S,6f?)-3-{[6-metil-3-(1H-pirazol-1-il)-2-piridinil]carbonil}-3-azabiciclo[4.1 ]hept-4-il)metil]-5-(trifIuorometil)-2-piridinamina; /N/-[((1/?,4S,6R)-3-{[3-(4,5-dimetil-2H-1 ,2,3-tnazol-2-il)-6-metil-2-piridinil]carbonil}-3-azabiciclo[4.1 ]hepM-il)metil]-5-(trifluorometil)-2-piridinamina; A/-[((1f?,4S,6f?)-3-{[6-metil-3-(4-metil-2H-1 ,2,3-triazol-2-il)-2-piridinil]carbonil}-3-azabiciclo[4.1 ]hept-4-il)metil]-5-(tnfluorometil)-2-piridinamina; A/-[((1 R,4S,6R)-3-{[6-metil-3-(2-met¡l-4-p¡r¡mid¡n¡l)-2-p¡r¡din¡l]carbon¡l}-3-azab¡c¡clo[4^ ]hept^-il)met¡l]-5-(trifluorometil)-2-piridinamina; ^-({(I R^S.e^-S-Iíe.e'-dimetil^.S'-bipiridin^'-i carbonill-S-azab¡c¡clo[4^ ]hept-4-il}met¡l)-5-(tr¡fluorometil)-2-p¡ridinamina; A/-[((1 f?,4S,6f?)-3-{[6-metil-3-(3-metil-1H-1 ,2,4-tnazol-1-il)-2- piridinil]carbonil}-3-azabiciclo[4.1.0]hept-4-il)metil]-5-(trifluorometil)-2-piridinamina; N-[((1 R,4S,6R)-3-{[3-(5-fluoro-2-pirimidinil)-6-metil-2-piridinil]carbonil}-3-azabiciclo[4.1 ]hep -il)metil]-5-(trifluorometil)-2-piridinamina; N-{[(1 R,4S,6R)-3-({6-metil-3-[5-(trifluorometil)-2-pinmidinil]-2-piridinil}carbonil)-3-azabiciclo[4.1.0]hept-4-il]metil}-5-(trifluorometil)-2-piridinamina; N-[((1 R,4S,6R)-3-{[6-metil-3-(3-piridazinil)-2-piridinil]carbonil}-3-azabiciclo[4.1 ]hepM-il)metil]-5-(trifluorometil)-2-piridinamina; N-ttíl R. S.eRJ-a-líe'-metil^.a'-bipiridin-Z'-i carbonill-a-azabiciclo[4.1.0]hept-4-il}metil)-5-(trifluorometil)-2-piridinamina; N-[((1 R,4S,6R)-3-{[6-metil-3-(2-pirazinil)-2-piridinil]carbonil}-3-azabiciclo[4.1.0]hept-4-il)metil]-5-(trifluorometil)-2-pindinamina; ?/-[((1 R,4S,6R)-3-{[6-metil-3-(5-metil-2-piridinil]carbonil}-3-azabiciclo[4.1]pirimidinil)-2-p ]hept-4-il)metil]-5-(trifluorometil)-2-piridinamina; ?/-[((1 ?,45,6^)-3-{[3-(4,6^?G??????-2-??pG?^????)-6-Gt?????-2-piridinil]carbonil}-3-azabiciclo[4.1.0]hept-4-il)metil]-5-(trifluorometil)-2-piridinamina; ?/-[((1 ?,4S,6R)-3-{[6-metil-3-(4-metil-2-pirimidinil)-2-piridinil]carbonil}-3-azabiciclo[4.1.0]hept-4-il)metil]-5-(trifluorometil)-2-piridinamina; ^-({(I ^S.e J-S-Ke-metil-S.S'-bipiridin^-i carbonill-S- azabiciclo[4.1.0]hept-4-il}metil)-5-(trifluorometil)-2-piridinamina; A/-[((1f?,4S,6f?)-3-{[6-metil-3-(1H-1 ,2,4-triazol-1-il)-2-piridinil]carbonil}-3-azabiciclo[4.1.0]hept-4-il)metil]-5-(tnfluorometil)-2-piridinamina; N-[((1R,4S,6f?)-3-{[6-metil-4-(2-pirimidinil)-2-piridinil]carbonil}-3-azabiciclo[4.1.0]hept-4-il)metil]-5-(trifluorometil)-2-piridinamina; /N/-[((1f?,4S,6R)-3-{[3-(2-pirimidinil)-2-piridinil]carbonil}-3-azabiciclo[4.1 ]hept-4-il)metil]-5-(trifluorometil)-2-pindinamina; N-[((1 R,4S,6R)-3-{[6-metil-3-(2-pirimidinil)-2-piridinil]carbonil}-3-azabiciclo[4.1.0]hept- -il)metil]-6-(trifluorometil)-3-piridazinamina; N-[((1 R,4S,6R)-3-{[6-metil-3-(2-pirimidinil)-2-piridinil]carbonil}-3-azabiciclo[4.1 ]hept-4-il)metil]-6-(trifluorometil)-3-pirimidinamina; N-[((1 R,4S,6R)-3-{[6-metil-3-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-2-piridinil]carbonil}-3-azabiciclo[4.1.0]hept-4-il)metil]-5-(trifluorometil)-2-piridinamina; N-[((1 R,4S,6R)-3-{[6-metil-3-(5-metil-1 ,3-oxazol-2-il)-2-piridinil]carbonil}-3-azabiciclo[4.1.0]hept-4-il)metil]-5-(trifluorometil)-2-piridinamina; N-[((1 R,4S,6R)-3-{[3-(4-fluoro-1 H-imidazol-1-il)-6-metil-2-piridinil]carbonil}-3-azabiciclo[4.1.0]hept-4-il)metil]-5-(trifluorometil)-2-piridinamina; N-{[(1 R,4S,6R)-3-({6-metil-3-[4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 -il]-2-piridinil}carbonil)-3-azabiciclo[4.1.0]hept-4-il]metil}-5-(trifluorometil)-2- piridinamina; N-[((1R,4S,6R)-3-{[6-metil-3-(1,3-tiazol-2-il)-2-piridinil]carbonil}-3-azabiciclo[4.1 ]hept-4-il)metil]-5-(trifluorometil)-2-piridinamina; N-[((1 R,4S,6R)-3-{[3-(4,5-dimetil-1 ,3-oxazol-2-il)-6-metil-2-pindinil]carbonil}-3-azabiciclo[4^ .0]hept- -il)metil]-5-(trifluorometil)-2-piridinamina; N-[((1 R,4S,6R)-3-{[6-metil-3-(3-metil-5-isoxazolil)-2-piridinil]carbonil}-3-azabiciclo[4.1.0]hept-4-il)metil]-5-(trifluorometil)-2-piridinamina; N-{[(1 R,4S,6R)-3-({6-metil-3-[(1 -metiletil)oxi]-2-piridinil}carbonil)-3-azabiciclo[4.1 ]hept-4-il]metil}-5-(trifluorometil)-2-piridinamina; 6-{[((1 R^S,6R)-3-{[6-metil-3-(2-pirimidinil)-2-piridinil]carbonil}-3-azabiciclo[4.1 ]hepM-il)metil]amino}-4-(trifluorometil)-3-piridinacarbonitrilo; 3-fluoro-N-[((1 R,4S,6R)-3-{[6-metil-3-(2-pirimidinil)-2-piridinil]carbonil}-3-azabiciclo[4.1.0]hept-4-il)metil]-5-(trifluorometil)-2-ptridinamina; /V-[((1R,4S)6 ?)-3-{[6-metil-3-(2-pirimidinil)-2-piridinil]carbonil}-3-azabiciclo[4^ .0]hept-4-il)metil]-5-(trifluorometil)-2-pirazinamina; N-[((1R,4S,6R)-3-{[3-metil-6-(2-pirimidinil)-2-piridinil]carbonil}-3-azabiciclo[4.1 ]hept-4-il)metil]-5-(trifluorometil)-2-piridinamina; N-[((1 R,4S,6R)-3-{[6-metil-3-(5-metil-1 ,3-oxazol-2-il)-2-piridinil]carbonil}-3-azabiciclo[4^ ^]hept-4-il)metil]-5-(trifluorometil)-2-pirimidinamina; N-[((1 R,4S,6R)-3-{[6-metil-3-(5-met¡l-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)-2-piridinil]cailDonil}-3-azabiciclo[4^ ]hept-4-il)metil]-5-(trifluorometil)-2-piridinamina; N-[((1 R,4S,6R)-3 [6-metil-3-(2-pirimidinil)-2-piridinil]carbonil}-3-azabiciclo[4.1.0]hept-4-il)metil]-6-(trifluorometil)-2-pirazinamina; N-ÍÍÍIR^S.eRJ-S-lO.e'-dimetil^.S'-bipindin^'-i carbonill-S-azabiciclo[4.1 ]hept-4-il}metil)-5-(trifluorometil)-2-piridinamina; N-[((1R,4S,6R)-3-{[6-metil-3-(4-metil-1 H-pirazol-1-il)-2-piridinil]carbonil}-3-azabiciclo(4.1.0]hept-4-il)metil]-5-(trifluorometil)-2-piridinamina; N-[((1 R,4S,6R)-3-{[5-metil-6-(2-pirimidinil)-2-piridinil]carbonil}-3-azabiciclo[4.1.0]hep -il)metil]-5-(trifluorometil)-2-piridinamina; A/-{[(1R,4S,6/?)-3-({3-[(ciclopropilmetN)oxi]-6-metil-2-piridinil}carbonil)-3-azabiciclo[4^ ]hept-4-il]metil}-5-metil-2-piridinamina; ?/-[((1 R,4S,6f?)-3-{[3-(etiloxi)-6-metil-2-piridinil]carbonil}-3-azabiciclo[4.1.0]hept-4-il)metil]-5-metil-2-pirimidinamina; A/-[((1R,4S,6/?)-3-{[3-(etiloxi)-6-metil-2-piridinil]carbonil}-3-azabiciclo[4^ ]hepM-il)metil]-5-(tnfluorometil)-2-pirimidinamina; ^-[((I ^S.e^-S-^e-metil-S-Ípropiloxi^-pindinillcarbonilJ-S-azabiciclo[4.1.0]hepM-il)metil]-5-(trifluorometil)-2-pirimidinamina; 5,6-d¡met¡l-/\/-[((1R,4S,6f?)-3-{[6-met¡l-3-(prop¡lox¡)-2-piridinil]carbonil}-3-azabiciclo[4.1.0]hept-4-il)metil]-2-pirazinamina; y ?/-[((1 f?,4S,6R)-3-{[6-metil-3-(4-metil-1 ,3-oxazol-2-il)-2- piridinil]carbonil}-3-azabiciclo[4^ ]hept-4-il)metil]-5-(trifluorometil)-2-pirimidinamina. o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
El grupo Het (piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo o pirazinilo) puede unirse al enlazador aminometilo por medio de un enlace entre el átomo de nitrógeno de dicho enlazador y cualquier átomo de carbono o nitrógeno adecuado de dicho anillo piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo o pirazinilo. Preferiblemente, el grupo Het se une al enlazador por medio de un enlace entre el átomo de nitrógeno del enlazador y un átomo de carbono del anillo del grupo Het.
Cuando Ri o R2 es un grupo heterocíclico, puede ser cualquier grupo heterociclilo de 5 ó 6 miembros que contiene 1 , 2 ó 3 átomos seleccionados entre N, O o S. Los ejemplos de dichos grupos heterocíclicos incluyen pirimidinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, triazolilo, imidazolilo, pirazolinilo, piridazinilo, pirazinilo o piridinilo.
Cuando Ri o R2 es un grupo heterocíclico, dicho grupo puede unirse al anillo piridilo por medio de un enlace entre un átomo de carbono de dicho anillo piridilo y un carbono o un heteroátomo adecuado del grupo heterocíclico. Por ejemplo, cuando R2 es un grupo triazolilo, la unión con el anillo piridilo puede realizarse por medio de un enlace entre un átomo de carbono del anillo piridilo y a) uno de los dos átomos de carbono o b) uno de los tres átomos de nitrógeno del grupo triazolilo.
Cuando el compuesto contiene un grupo alquilo C- , solo o formando parte de un grupo mayor, por ejemplo alcoxi Ci-4, el grupo alquilo puede ser de cadena lineal, ramificado o cíclico, o combinaciones de los mismos. Son ejemplos de alquilo C-u metilo o etilo.
Los ejemplos de haloalquilo Ci-4 incluyen trifluorometilo (es decir, -CF3).
Los ejemplos de alcoxi C-M incluyen metoxi y etoxi.
Los ejemplos de haloalcoxi Ci-4 incluyen trifluorometoxi (es decir, - OCF3).
Halógeno o "halo" (cuando se usa, por ejemplo, en haloalquilo Ci. 4) quiere decir flúor, cloro, bromo o yodo.
Se debe entender que la presente invención incluye todas las combinaciones de grupos y sustituyentes especificados descritos anteriormente en la presente memoria.
Se deberá apreciar que para su uso en medicina, las sales de los compuestos de la fórmula (I) deben ser farmacéuticamente aceptables. Sales farmacéuticamente aceptables adecuadas serán evidentes para los especialistas en la técnica. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las que se describen por Berge, Bighley y Monkhouse J.Pharm.Sci (1977) 66, págs. 1 -19. Dichas sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición de ácidos formadas con ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico o fosfórico, y ácidos orgánicos, por ejemplo, ácido succínico, maleico, acético, fumárico, cítrico, tartárico, benzoico, p-toluenosulfónico, metanosulfónico o naftalenosulfónico. Se pueden usar otras sales, por ejemplo oxalatos o formiatos, por ejemplo en el aislamiento de compuestos de fórmula (I), y representan otro aspecto de esta invención.
Ciertos compuestos de fórmula (I) pueden formar sales de adición de ácidos con uno o más equivalentes del ácido. La presente invención incluye dentro de su alcance todas las formas estequiométricas y no estequiométricas posibles.
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse en forma cristalina o no cristalina y, si es cristalina, pueden estar opcionalmente solvatados, por ejemplo, como el hidrato. Esta invención incluye dentro de su alcance solvatos estequiométricos (por ejemplo hidratos) así como compuestos que contienen cantidades variables de disolvente (por ejemplo, agua).
Como se usa en la presente memoria, un "derivado farmacéuticamente aceptable" incluye cualquier éster o sal de dicho éster farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) que, tras la administración al receptor, es capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto de fórmula (I) o un metabolito activo o resto del mismo.
Los centros estereogénicos de los compuestos de fórmula (I) están en una configuración trans (1f?,4S,6f?)-. La invención también se extiende a cualquier forma tautomérica o sus mezclas.
La invención objeto también incluye compuestos marcados isotópicamente que son idénticos a los enumerados en la fórmula (I), excepto por el hecho de que uno o más átomos están reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa que se encuentra más comúnmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, flúor, yodo y cloro, tales como 3H, 11C, C, 18F, 123l o 25l.
Dentro del alcance de la presente invención se encuentran compuestos de la presente invención y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos que contienen los isótopos mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros átomos. Los compuestos marcados con isótopos de la presente invención, por ejemplo aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos tales como 3H y/o 14C, son útiles en los ensayos de distribución de fármacos y/o sustratos en tejidos. Los isótopos tritio, es decir, 3H, y carbono 4, es decir, 1 C, se prefieren especialmente por su facilidad de preparación y detectabilidad. Los isótopos 11C y 8F son especialmente útiles en PET (tomografia por emisión de positrones).
Como los compuestos de fórmula (I) están destinados a usarse en composiciones farmacéuticas, será fácil de entender que se proporcionan todos ellos preferiblemente en estado sustancialmente puro, con una pureza de al menos 60%, más adecuadamente al menos 75% y preferiblemente al menos 85%, especialmente al menos 98% (los porcentajes se dan en una base peso por peso). Las preparaciones impuras de los compuestos se pueden utilizar para preparar las formas más puras usadas en las composiciones farmacéuticas.
De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I) y denvados de los mismos. Los siguientes esquemas detallan algunas rutas sintéticas para compuestos de la invención. En los siguientes esquemas los grupos reactivos se pueden proteger con grupos protectores y desproteger según técnicas bien establecidas.
ESQUEMAS De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I) o sales de los mismos. Los siguientes esquemas son ejemplos de esquemas sintéticos que pueden usarse para sintetizar los compuestos de la invención. 21 22 ?? En los esquemas, Het, R1 ( R2l R3, m y n tienen los significados dados en la fórmula (I).
Los especialistas en la técnica entenderán que ciertos compuestos de la invención se pueden convertir en otros compuestos de la invención conforme a métodos químicos normalizados.
Los materiales de partida para uso en el esquema están disponibles en el mercado, se conocen en la bibliografía o pueden prepararse por métodos conocidos. Tanto el ácido (2S)-2-amíno-4-pentanoico como el (2S)-3,6-dihidro-1 ,2(2H)-pi''idinadicarboxilato de 1 -( , 1 -d imettletil) 2-metilo están disponibles en Aldrich (Número de Producto 285013 y 670286 respectivamente).
Pueden prepararse sales farmacéuticamente aceptables convencionalmente por reacción con el ácido o derivado de ácido apropiado.
La presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos para uso en medicina humana o veterinaria.
Los compuestos de fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden ser de uso para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad o trastorno donde se requiere un antagonista de un receptor de orexina humano.
Los compuestos de fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden ser de uso para el tratamiento o profilaxis de trastornos del sueño seleccionados entre el grupo que consiste en disomnios tales como insomnio primario (307.42), hipersomnio primario (307.44), narcolepsia (347), trastornos del sueño relacionados con la respiración (780.59), trastorno del sueño del ritmo circadiano (307.45) y disomnio no especificado de otra manera (307.47); trastornos primarios del sueño, tales como parasomnios como el trastorno de las pesadillas (307.47), trastorno de terrores nocturnos (307.46), trastorno del sonambulismo (307.46) y parasomnios no especificados de otra manera (307.47); trastornos del sueño relacionados con otro trastorno mental, como el insomnio relacionado con otro trastorno mental (307.42) y el hipersomnio relacionado con otro trastorno mental (307.44); trastorno del sueño debido a una afección médica generalizada, en particular las alteraciones del sueño asociadas con enfermedades tales como trastornos neurológicos, dolor neuropático, síndrome de piernas inquietas, enfermedades cardíacas y pulmonares; y trastorno del sueño inducido por sustancias, que incluye los subtipos de tipo insomnio, de tipo hipersomnio, de tipo parasomnio y de tipo mixto; apnea del sueño y síndrome de desacomodación horaria.
En una realización, los compuestos de la fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden ser de uso para el tratamiento o profilaxis de insomnia primaria (307.42), trastorno del sueño del ritmo circadiano (307.45) y disomnio no especificado de otra manera (307.47); trastornos del sueño relacionados con otro trastorno mental tal como insomnio relacionado con otro trastorno mental (307.42) y trastorno del sueño relacionado con una condición médica general, en particular alteraciones del sueño relacionados con dichas enfermedades tales como trastornos neurológicos, dolor neuropático, síndrome de piernas inquietas, enfermedades cardíacas y pulmonares; y trastorno del sueño inducido por sustancias, que incluye los subtipos de tipo insomnio, de tipo hipersomnio, de tipo parasomnio y de tipo mixto.
Además, los compuestos de fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden ser de uso en el tratamiento o profilaxis de depresión y trastornos del estado de ánimo incluyendo episodio depresivo mayor, episodio maníaco, episodio mixto y episodio hipomaníaco; trastornos depresivos, que incluyen trastorno depresivo principal, trastorno distímico (300.4), trastorno depresivo no especificado de otra manera (31 1); trastornos bipolares, que incluyen trastorno bipolar I, trastorno bipolar II (episodios depresivos recurrentes principales con episodios hipomaníacos) (296.89), trastorno ciclotímico (301.13) y trastorno bipolar no especificado de otra manera (296.80); otros trastornos del estado de ánimo (incluyendo el trastorno del estado de ánimo debido a una afección médica generalizada (293.83) que incluye los subtipos con síntomas depresivos, con episodios de tipo depresivo mayor, con síntomas maníacos y con síntomas mixtos), trastorno del estado de ánimo inducido por sustancias (incluyendo los subtipos con síntomas depresivos, con síntomas maníacos y con síntomas mixtos) y trastorno del estado de ánimo no especificado de otra manera (296.90): Además, los compuestos de fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden ser de uso para el tratamiento o profilaxis de trastornos de ansiedad incluyendo ataque de pánico; trastorno de pánico, que incluye trastorno de pánico sin agorafobia (300.01) y trastorno de pánico con agorafobia (300.21); agorafobia; agorafobia sin antecedentes de trastorno de pánico (300.22), fobia específica (300.29, antes fobia simple) incluyendo los subtipos de tipo animal, de tipo ambiental, de tipo sangre-inyección-lesión, de tipo situacional y de otros tipos), fobia social (trastorno de ansiedad social, 300.23), trastorno obsesivo-compulsivo (300.3), trastorno de estrés postraumático (309.81 ), trastorno de estrés agudo (308.3), trastorno de ansiedad generalizado (300.02), trastorno de ansiedad debido a una afección médica general (293.84), trastorno de ansiedad inducido por sustancias, trastorno de ansiedad por separación (309.21), trastornos de adaptación con ansiedad (309.24) y trastorno de ansiedad no especificado de otra manera (300.00).
Además, los compuestos de fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden ser de uso para el tratamiento o profilaxis de trastornos relacionados con sustancias incluyendo trastornos del uso de sustancias tales como dependencia de sustancias, ansiedad por sustancias y abuso de sustancias; trastornos inducidos por sustancias, tales como intoxicación por sustancias, abstinencia de sustancias, delirio inducido por sustancias, demencia persistente inducida por sustancias, trastorno amnésico persistente inducido por sustancias, trastorno psicótico inducido por sustancias, trastorno del estado de ánimo inducido por sustancias, trastorno de ansiedad inducido por sustancias, disfunción sexual inducida por sustancias, trastorno del sueño inducido por sustancias y trastorno con percepción alucinógena persistente (escenas retrospectivas); trastornos relacionados con el alcohol tales como la dependencia del alcohol (303.90), abuso de alcohol (305.00), intoxicación por alcohol (303.00), abstinencia de alcohol (291.81), delirio por intoxicación por alcohol, delirio por abstinencia de alcohol, demencia persistente inducida por alcohol, trastorno amnésico persistente inducido por alcohol, trastorno psicótico inducido por alcohol, trastorno del estado de ánimo inducido por alcohol, trastorno de ansiedad inducido por alcohol, disfunción sexual inducida por alcohol, trastorno del sueño inducido por alcohol y trastorno no especificado de otra manera relacionado con alcohol (291.9); trastornos relacionados con las anfetaminas (o sustancias similares a anfetaminas) tales como la dependencia de las anfetaminas (304.40), adicción a las anfetaminas (305.70), intoxicación por anfetaminas (292.89), abstinencia de anfetaminas (292.0), delirio por intoxicación por anfetaminas, trastorno psicótico inducido por anfetaminas, trastorno del estado de ánimo inducido por anfetaminas, trastorno de ansiedad inducido por anfetaminas, disfunción sexual inducida por anfetaminas, trastorno del sueño inducido por anfetaminas y trastorno no especificado de otra manera relacionado con las anfetaminas (292.9); trastornos relacionados con la cafeína tales como intoxicación por cafeína (305,90), trastorno de ansiedad inducido por cafeína, trastorno del sueño inducido por cafeína y trastorno no especificado de otra manera relacionado con la cafeína (292.9); trastornos relacionados con la marihuana, tales como la dependencia de la marihuana (304.30), abuso de marihuana (305.20), intoxicación con marihuana (292.89), delirio por intoxicación con marihuana, trastorno psicótico inducido por marihuana, trastorno de ansiedad inducido por marihuana y trastorno relacionado con la marihuana no especificado de otra manera (292.9); trastornos relacionados con la cocaína, tales como la dependencia de la cocaína (304.20), abuso de cocaína (305.60), intoxicación por cocaína (292.89), abstinencia de cocaína (292.0), delirio por intoxicación con cocaína, trastorno psicótico inducido por cocaína, trastorno del estado de ánimo inducido por cocaína, trastorno de ansiedad inducido por cocaína, disfunción sexual inducida por cocaína, trastorno del sueño inducido por cocaína y trastorno relacionado con la cocaína no especificado de otra manera (292.9); trastornos relacionados con alucinógenos, tales como la dependencia de alucinógenos (304.50), abuso de alucinógenos (305.30), intoxicación con alucinógenos (292.89), trastorno alucinógeno con percepción persistente (escenas retrospectivas) (292.89), delirio por intoxicación con alucinógenos, trastorno psicótico inducido por alucinógenos, trastorno del estado de ánimo inducido por alucinógenos, trastorno de la ansiedad inducida por alucinógenos y trastorno relacionado con alucinógenos no especificado de otra manera (292.9); trastornos relacionados con inhalantes tales como la dependencia de inhalantes (304.60), adicción a inhalantes (305.90), intoxicación con inhalantes (292.89), delirio por intoxicación con inhalantes, demencia persistente inducida por inhalantes, trastorno psicótico inducido por inhalantes, trastorno del estado de ánimo inducido por inhalantes, trastorno de ansiedad inducida por inhalantes y trastorno relacionado con inhalantes no especificado de otra manera (292.9); trastornos relacionados con la nicotina tales como la dependencia de la nicotina (305.1), abstinencia de nicotina (292.0) y trastorno relacionado con la nicotina no especificado de otra manera (292.9); trastornos relacionados con opioides, tales como la dependencia de opioides (304.00), abuso de opioides (305.50), intoxicación con opioides (292.89), abstinencia de opioides (292.0), delirio de intoxicación con opioides, trastorno psicótico inducido por opioides, trastorno del estado de ánimo inducido por opioides, disfunción sexual inducida por opioides, trastorno del sueño inducido por opioides y trastorno relacionado con opioides no especificado de otra manera (292.9); trastornos relacionados con la fenciclidina (o análogos de fenciclidina) tales como dependencia de fenciclidina (304.60), abuso de la fenciclidina (305.90), intoxicación con fenciclidina (292.89), delirio por intoxicación con fenciclidina, trastorno psicótico inducido por fenciclidina, trastorno del estado de ánimo inducido por fenciclidina, trastorno de ansiedad inducido por fenciclidina y trastorno relacionado con fenciclidina no especificado de otra manera (292.9); trastornos relacionados con sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, tales como la dependencia de sedantes, hipnóticos o ansiolíticos (304.10), abuso de sedantes, hipnóticos o ansiolíticos (305.40), intoxicación con sedantes, hipnóticos o ansiolíticos (292.89), abstinencia de sedantes, hipnóticos o ansiolíticos (292.0), delirio por intoxicación con sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, delirio por abstinencia de sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, demencia persistente por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, trastorno amnésico persistente por sédantes, hipnóticos o ansiolíticos, trastorno psicótico inducido por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, trastorno del estado de ánimo inducido por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, trastorno de ansiedad inducido por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, disfunción sexual inducida por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, trastorno del sueño inducido por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos y trastorno relacionado con sedantes, hipnóticos o ansiolíticos no especificado de otra manera (292.9); trastorno relacionado con varias sustancias tal como la dependencia de varias sustancias (304.80); y otros trastornos relacionados con sustancias (o desconocidos) tales como esteroides anabolizantes, inhaladores de nitrato y óxido nitroso.
Además los compuestos de fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden ser de uso para el tratamiento o profilaxis de trastornos alimentarios tales como bulimia nerviosa, trastorno por atracón, obesidad, incluyendo obesidad observada en pacientes con diabetes de tipo 2 (diabetes no insulinodependiente). Además, los compuestos de fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden ser de uso para el tratamiento o profilaxis de ictus, particularmente ictus isquémico o hemorrágico y/o en el bloqueo de la respuesta emética, es decir, náuseas y vómitos.
Los números entre paréntesis después de las enfermedades indicadas se refieren al código de clasificación en DSM-IV: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4a Edición, publicado por la American Psychiatric Association. Los diversos subtipos de trastornos mencionados en la presente memoria se contemplan como parte de la presente invención.
La invención también proporciona un método para el tratamiento de una enfermedad o trastorno en un sujeto, por ejemplo, las enfermedades y trastornos mencionados anteriormente en la presente memoria, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La invención también proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento o profilaxis de una enfermedad o trastorno, por ejemplo, las enfermedades y trastornos mencionados anteriormente en la presente memoria.
La invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para uso en el tratamiento o profilaxis de una enfermedad o trastorno, por ejemplo, las enfermedades o trastornos mencionados anteriormente en la presente memoria.
Para uso en terapia, los compuestos de la invención habitualmente se administran como una composición farmacéutica. La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden administrarse por cualquier método conveniente, por ejemplo, por administración oral, parenteral, bucal, sublingual, nasal, rectal o transdérmica, y las composiciones farmacéuticas adaptadas en consecuencia.
Los compuestos de fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables que son activos cuando se administran por vía oral pueden formularse como líquidos o sólidos, por ejemplo, como jarabes, suspensiones, emulsiones, comprimidos, cápsulas o grageas.
Una formulación líquida consistirá, en general, en una suspensión o solución del ingrediente activo en un(os) vehículo(s) adecuado(s), por ejemplo, un disolvente acuoso como agua, etanol o glicerina, o un disolvente no acuoso, tal como polietilenglicol o un aceite. La formulación también puede contener un agente de suspensión, un conservante, un aromatizante y/o un agente colorante.
Una composición en forma de un comprimido puede prepararse usando cualquier vehículo(s) farmacéuticamente aceptable(s) adecuado(s) usado(s) de forma rutinaria para preparar formulaciones sólidas, tales como estearato de magnesio, almidón, lactosa, sacarosa y celulosa.
Una composición en forma de una cápsula puede prepararse usando procedimientos de encapsulado rutinarios, por ejemplo, pueden prepararse granulos que contienen el ingrediente activo usando vehículos convencionales y llenando después una cápsula de gelatina dura; como alternativa, puede prepararse una dispersión o suspensión usando cualquier vehículo o vehículos farmacéuticos adecuados, por ejemplo, gomas acuosas, celulosas, silicatos o aceites, y después se carga una cápsula de gelatina blanda con la dispersión o suspensión.
Las composiciones parenterales típicas consisten en una solución o suspensión del ingrediente activo en un vehículo acuoso estéril o aceite aceptable desde el punto de vista parenteral, por ejemplo, polietilenglicol, polívinilpirrolidona, lecitina, aceite de cacahuete o aceite de sésamo. Como alternativa, la solución se puede liofilizar y después reconstituir con un disolvente adecuado justo antes de la administración.
Las composiciones para administración nasal se pueden formular convenientemente como aerosoles, gotas, geles y polvos. Las formulaciones en aerosol comprenden, típicamente, una solución o una suspensión fina del ingrediente activo en un disolvente acuoso o no acuoso farmacéuticamente aceptable y habitualmente se presentan en cantidades individuales o multidosis en forma estéril en un recipiente cerrado herméticamente que puede tener forma de un cartucho o recarga para su uso con un dispositivo atomizador. Como alternativa, el recipiente cerrado herméticamente puede ser un dispositivo clasificador desechable, tal como un inhalador nasal de una sola dosis o un dosificador de aerosol provisto de una válvula dosificadora. Cuando la forma de dosificación comprende un dosificador de aerosol, contendrá un propulsor que puede ser un gas comprimido, por ejemplo, aire, o un propulsor orgánico tal como un fluoroclorohidrocarbono o hidrofluorocarbono. Las formas de dosificación en aerosol también pueden tener forma de atomizadores con bomba.
Las composiciones adecuadas para administración oral o sublingual incluyen comprimidos, grageas y pastillas en las que el ingrediente activo se formula con un vehículo tal como azúcar y goma arábiga, tragacanto, o gelatina y glicerina.
Las composiciones para administración rectal están convenientemente en forma de supositorios que contienen una base convencional de supositorio tal como manteca de cacao.
Las composiciones adecuadas para administración transdérmica incluyen pomadas, geles y parches.
En una realización, la composición está en forma de dosificación unitaria tal como un comprimido, cápsula o ampolla.
La composición puede contener de 0.1% a 100% en peso, por ejemplo, de 10% a 60% en peso, del material activo, dependiendo del método de administración. La composición puede contener de 0% a 99% en peso, por ejemplo, de 40% a 90% en peso, del vehículo, dependiendo del método de administración. La composición puede contener de 0.05 mg a 1000 mg, por ejemplo, de 1.0 mg a 500 mg del material activo, dependiendo del método de administración. La composición puede contener de 50 mg a 1000 mg, por ejemplo, de 100 mg a 400 mg, del vehículo, dependiendo del método de administración. La dosis del compuesto usada en el tratamiento de los trastornos mencionados anteriormente variará de manera habitual con la gravedad de los trastornos, el peso del paciente y otros factores similares. Sin embargo, como norma general, las dosis unitarias adecuadas pueden ser de 0.05 a 1000 mg, más adecuadamente de 1.0 a 500 mg, y dichas dosis unitarias se pueden administrar más de una vez al día, por ejemplo, dos o tres veces al día. Dicha terapia puede prolongarse durante varias semanas o meses.
La orexina A (Sakurai, T. et al (1998) Cell, 92 págs. 573-585) puede emplearse en procedimientos de selección para compuestos que inhiben la activación por ligando de los receptores de orexina 1 y 2.
En general, tales procedimientos de selección implican proporcionar células apropiadas que expresan el receptor de orexina 1 u orexina 2 en su superficie. Estas células incluyen células de mamífero, levaduras, Drosophila o E. coli. En particular, se usa un polinucleótido que codifica el receptor de orexina 1 u orexina 2 para transfectar células que expresan el receptor. El receptor expresado después se pone en contacto con un compuesto de ensayo y un ligando de receptor de orexina 1 u orexina 2, según sea apropiado, para observar la inhibición de una respuesta funcional. Uno de estos procedimientos de selección implica el uso de melanóforos que se transfectan para expresar el receptor de orexina 1 u orexina 2, como se describe en el documento WO 92/01810, Otro procedimiento de selección implica introducir ARN que codifica el receptor de orexina 1 u orexina 2 en oocitos de Xenopus para expresar pasajeramente el receptor. Los oocitos que expresan el receptor se ponen luego en contacto con un ligando para el receptor y un compuesto de ensayo, y seguido de la detección de la inhibición de una señal en el caso de seleccionar compuestos que se cree que inhiben la activación del receptor por el ligando.
Otro método implica la selección de compuestos que inhiben la activación del receptor determinando la inhibición de la unión de un ligando de receptor de orexina 1 u orexina 2 marcado a células que tienen el receptor de orexina 1 u orexina 2 (según sea apropiado) en su superficie. Este método implica transfectar una célula eucariota con ADN que codifica el receptor de orexina 1 u orexina 2, de forma que la célula exprese el receptor en su superficie, y poner en contacto la célula o preparación de membrana celular con un compuesto en presencia de una forma marcada de un ligando para el receptor de orexina 1 u orexina 2. El ligando puede contener un marcador radiactivo. La cantidad de ligando marcado unido a los receptores se mide, por ejemplo, midiendo la radiactividad.
Otra técnica de selección implica el uso de un equipo FLIPR para la selección de alto rendimiento de compuestos de ensayo que inhiben la movilización de iones de calcio intracelulares, u otros iones, al afectar a la interacción de un ligando para el receptor de orexina 1 u orexina 2 con el receptor de orexina 1 u orexina 2 según sea apropiado.
A lo largo de la memoria descriptiva y las siguientes reivindicaciones, salvo que el contexto requiera lo contrario, se entenderá que la palabra "comprender" y las variaciones tales como "comprende" y "que comprende", implican la inclusión de un número entero o etapa o grupo de números enteros o etapas expuestos, pero no la exclusión de cualquier otro número entero o etapa o grupo de números enteros o etapas.
Todas las publicaciones incluyendo, pero sin limitación, las patentes y solicitudes de patentes citadas en esta memoria descriptiva, se incorporan como referencia como si se hubiera indicado de forma específica e individual que cada publicación individual se incorpora como referencia en toda su extensión en esta memoria.
Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de ciertos compuestos de fórmula (I) o sales de los mismos. Las descripciones 1 a 138 ilustran la preparación de intermedios usados para preparar compuestos de fórmula (I) o sales de los mismos.
En los procedimientos que se muestran a continuación, después de cada material de partida, se proporciona típicamente la referencia a una descripción. Esto se proporciona meramente como ayuda para el químico especialista. El material de partida puede no haberse preparado necesariamente a partir de la descripción indicada.
Los rendimientos se calcularon suponiendo que los productos tenían una pureza de 100% si no se indica otra cosa.
Los compuestos descritos en los Ejemplos descritos más adelante en la presente memoria se han preparado como una primera etapa a partir de materiales de partida estereoquímicamente puros. La estereoquímica de los compuestos de las Descripciones y Ejemplos se han asignado suponiendo que se mantiene la configuración absoluta de estos centros. La estereoquímica relativa de los compuestos de las Descripciones y Ejemplos se ha asignado suponiendo que se mantiene la estereoquímica relativa determinada por el uso de experimentos de 2D ROESY de marco rotatorio en los intermedios quirales {(1f?,4S,6 ?)-3-[(4-metilfenil)sulfonil]-3-azabiciclo[4.1.0]hept- -il}metanol D10, N-[(1 R,4S,6 )-3-azabiciclo[4.1.0]hept-4-ilmetil]-5-(trifluorometil)-2-pirid^ D14, [((1 R,4S,6R)-3-{[6-metil-3-(2-pirimidinil)-2-piridinil]carbonil}-3-azabiciclo[4.1.0]hept-4-il)met¡l]amina D25. En algunos Ejemplos, también se ha confirmado de forma experimental la estereoquímica relativa.
Los compuestos se nombran usando el programa informático de nomenclatura química ACD/Name PRO 6.02 (Advanced Chemistry Development Inc., Toronto, Ontario, M5H2L3, Canadá).
Los espectros de resonancia magnética de protones (RMN) se registraron en instrumentos Varían a 400, 500 ó 600 MHz, o en un instrumento Bruker a 400 MHz. Los desplazamientos químicos se presentan en ppm (d) usando la línea de disolvente residual como patrón interno. Los patrones de disgregación se denominan s, singlete; d, doblete; t, triplete; c, cuadruplete; m, multiplete; a, ancho. Los espectros de RMN se registraron a temperaturas que varían de 25 a 90°C. Cuando se detectó más de un confórmero, normalmente se indican los desplazamientos químicos para el más abundante.
A menos que se especifique otra cosa, los análisis por HPLC indicados por HPLC (ascendente): Tr (tiempo de retención) = x min, se realizaron en un instrumento Agilent 1100 series usando una columna Luna 3u C18(2) 100A (50 x 2.0 mm, tamaño de partículas 3 µ?t?) [Fase móvil y Gradiente: de 100% de (agua + TFA al 0.05%) a 95% de (acetonitrilo + TFA al 0.05%) en 8 min. Columna T = 40°C. Caudal = 1 ml/min. detección de longitud de onda de UV = 220 nm]. Otros análisis por HPLC, indicados por HPLC (ascendente, método de 3 min), se realizaron usando una columna Agilent Zorbax SB-C18 (50 x 3.0 mm, tamaño de partículas 1.8 µ?t?) [Fase móvil y Gradiente: (Disolvente A: agua + TFA al 0.05%) (Disolvente B: acetonitrilo + TFA al 0.05%) Gradiente: tiempo 0 min 0% de B. De 0 a 95% de B en 2.5 min. 95% de B durante 0.2 min. De 95 a B al 100% en 0.2 min. B al 100% durante 0.4 min. De 100% a 0% de B en 0.1 min. Caudal = 1.5 ml/mín. detección de longitud de onda de UV = 220 nm].
En la caracterización analítica de los compuestos descritos, "MS" se refiere a Espectros de Masa por Masa de infusión Directa o a Espectros de Masas asociados con picos recogidos por análisis UPLC/MS o HPLC/MS, donde el Espectrómetro de Masas usado es como se menciona a continuación.
Los espectros de masas por infusión directa (MS) se realizaron en un Espectrómetro de Masas Agilent MSD 1 100, que funcionaba en modo de ionización ES (+) y ES (-) [ES (+): Intervalo de masas: 100-1000 amu. Disolvente de infusión: 50/50 de agua + HC02H al 0.1%/CH3CN. ES (-): Intervalo de masas: 100-1000 amu. Disolvente de infusión: 50/50 de agua + NH4OH al 0.05%/CH3CN] Los espectros de MS asociados con los picos se recogieron en un instrumento de HPLC Perkin Elmer 200 series acoplado con un Espectrómetro de Masas Applied Biosystems API150EX.
Los espectros de UV y MS asociados con los picos se recogieron en un instrumento de HPLC Agilent 1100 Series acoplado con un Espectrómetro de Masas Agilent LC/MSD 1100 que funcionaba en modo de ionización por electronebulización positiva o negativa y en condiciones de gradiente tanto ácido como básico [Gradiente ácido LC/MS - ES (+ o -): los análisis se realizaron en una columna Supelcosil ABZ + Plus (33 x 4.6 mm, 3 µ?t?). Fase móvil: A - agua + HC02H al 0.1 %/B - CH3CN. Gradiente (método convencional): t = 0 min 0% de (B), de 0% de (B) a 95% de (B) en 5 min con una duración de 1.5 min, de 95% de (B) a 0% de (B) en 0.1 min, tiempo de detención 8.5 min. Columna T = temperatura ambiente. Caudal = 1 ml/min. Gradiente (método rápido): t = 0 min 0% de (B), de 0% de (B) a 95% de (B) en 3 min con una duración de 1 min, de 95% de (B) a 0% de (B) en 0.1 min, tiempo de detención 4.5 min. Columna T = temperatura ambiente. Caudal = 2 ml/min.
Gradiente básico LC/MS - ES (+ o -): el análisis se realizó en una columna XTerra MS C18 (30 x 4.6 mm, 2.5 µp?). Fase móvil: A - NH4HCO3 ac. 5 mM + amoniaco (pH 10)/B - CH3CN. Gradiente: t = 0 min 0% de (B), de 0% de (B) a 50% de (B) en 0.4 min, de 50% de (B) a 95% de (B) en 3.6 min con una duración de 1 min, de 95% de (B) a 0% de (B) en 0.1 min, tiempo de detención 5.8 min. Temperatura de la columna = temperatura ambiente. Caudal = 1.5 ml/min].
Intervalo de masas ES (+ o -): 100-1000 amu. Intervalo de detección UV: 220-350 nm. La utilización de esta metodología se indica mediante "LC-MS" en la caracterización analítica de los compuestos descritos.
La corriente iónica total (TIC) y las trazas cromatográficas de UV DAD, junto con los espectros de MS y UV asociados con los picos se tomaron también en un sistema UPLC/MS Acquity™ equipado con un detector 2996 PDA y acoplado a un espectrómetro de masas Waters Micromass ZQ™ que funciona en modo de ionización por electronebulización positiva o negativa [LC/MS - ES (+ o -): los análisis se realizaron en una columna Acquity™ UPLC BEH C18 (50 x 21 mm, tamaño de partícula 1.7 µ??), temperatura de la columna 40°C]. Fase móvil: A-agua + HCOOH al 0.1 %/B - CH3CN + HCOOH al 0.075%, Caudal: 1.0 ml/min, gradiente: t = 0 min, B al 3%, t = 0.05 min, B al 6%, t = 0.57 min, B al 70%, t = 1.4 min, B al 99%, t = 1.45 min, B al 3%)]. La utilización de esta metodología se indica mediante "UPLC" en la caracterización analítica de los compuestos descritos.
[LC/MS - ES (+ o -): los análisis se realizaron en una columna Acquity™ UPLC BEH C18 (50 x 2.1 mm, tamaño de partículas 1.7 µ??), temperatura de la columna 40°C]. Fase móvil: A - agua + HCO2H al 0.1 %/B -CH3CN + HC02H al 0.06% o 0.1 %. Gradiente: t = 0 min 3% de B, t = 1.5 min 100% de B, t = 1.9 min 100% de B, t = 2 min 3% de B tiempo de detención 2 min. T de la columna = 40°C. Caudal = 1.0 ml/min. Intervalo de masas: ES (+): 100-1000 amu o ES(+): 50-800 amu. ES (-): 100-800 amu. Intervalo de detección UV: 210-350 nm. La utilización de esta metodología se indica mediante "UPLC (Acid IPQC)" en la caracterización analítica de los compuestos descritos.
[LC/MS - ES (+ o -): los análisis se realizaron en una columna Acquity™ UPLC BEH C18 (50 x 2.1 mm, tamaño de partículas 1.7 µ??), temperatura de la columna 40°C]. Fase móvil: A - agua + HCO2H al 0.1 %/B -CH3CN + HCO2H al 0.06% o 0.1 %. Gradiente: t = 0 min 3% de B, t = 0.05 min 6% de B, t = 0.57 min 70% de B, t = 1 .06 min 99% de B con una duración de 0.389 min, t = 1.45 min 3% de B, tiempo de detención 1.5 min. Columna T = 40°C. Caudal = 1.0 ml/min. Intervalo de masas: ES (+)*: 100-1000 amu o ES(+): 50-800 amu, ES (-): 100-800 amu. Intervalo de detección UV: 210-350 nm. La utilización de esta metodología se indica mediante "UPLC (Acid QC_POS_50-800 o QC_POS_70_900 o GEN_QC o FINAL_QC)" en la caracterización analítica final de los compuestos descritos.
[LC/MS - ES (+ o -): los análisis se realizaron en una columna Acquity™ UPLC BEH C18 (50 x 2.1 mm, tamaño de partículas 1.7 µ??), temperatura de la columna 40°C]. Fase móvil: A - agua + HCO2H al 0.1 %/B -CH3CN + HC02H al 0.06% o 0.1 %. Gradiente: t = 0 min 3% de B, t = 1.06 min 99% de B, t = 1.45 min 99% de B, t = 1.46 min 3% de B tiempo de detención 1.5 min. T de la columna = 40°C. Caudal = 1.0 ml/min. Intervalo de masas: ES (+): 100-1000 amu. ES (-): 100-800 amu. Intervalo de detección UV: 210-350 nm. La utilización de esta metodología se indica mediante "UPLC (Acid GEN_QC_SS)" en la caracterización analítica de los compuestos descritos.
La corriente iónica total (TIC) y las trazas cromatográficas de UV DAD, junto con los espectros de MS y UV asociados con los picos se tomaron también en un sistema UPLC/MS Acquity™ equipado con un detector PDA y acoplado a un espectrómetro de masas Waters SQD que funciona en el modo de ionización por electronebulización alterna positiva o negativa [LC/MS - ES (+ o -): los análisis se realizaron en una columna Acquity™ UPLC BEH C18 (50 x 2.1 mm, tamaño de partículas 1.7 µ?t?), temperatura de la columna 40°C). Fase móvil: A - solución acuosa 10 mM de NH4HCO3 (ajustada a pH 10 con amoniaco)/B - CH3CN. Gradiente: t = 0 min 3% de B, t = 1.06 min 99% de B durante 0.39 min, t = 1.46 min 3% de B, tiempo de detención 1.5 min. T de la columna = 40°C. Caudal = 1.0 ml/min. Intervalo de masas: ES (+): 100-1000 amu o ES(+): 50-800 amu. ES (-): 100-1000 amu. Intervalo de detección UV: 220-350 nm; La utilización de esta metodología se indica mediante "UPLC (Basic GEN QC o QC_POS_50-800)" en la caracterización analítica de los compuestos descritos.
A menos que se especifique otra cosa, las purificaciones por LC- MS preparativa se realizaron en un instrumento Waters MDAP (Mass Detector Auto Purification) (MDAP FractionLynx). [LC/MS - ES (+): los análisis se realizaron usando una columna Gemini C18 AXIA (50 x 21 mm, tamaño de partículas 5 µ??). Fase móvil: A - sol. 10 mM de NH4HCO3, pH 10; B - CH3CN. Caudal: 17 ml/min]. El gradiente se especificará cada vez: [AA Prep Purification: gradiente: t = 0 min 20% de B, t = 8 min 50% de B, t = 10 min 100% de B, t = 11 min 20% de B] [CUSTOM_Prep_Purification: gradiente: t = 0 min 1 % de B, t = 99 min 30% de B, t = 9.5 min 100% de B, t = 10.5 min 1 % de B].
Las purificaciones por LC-MS preparativa también se realizaron en un instrumento Waters MDAP (Mass Detector Auto Purification). La utilización de esta metodología se indica mediante "Fraction Lynx" en la caracterización analítica de los compuestos descritos. Sunfire Prep. C18 OBD (150 mm x 30 mm de d.L, tamaño de partículas 5 µ??) a temperatura ambiente. El volumen de inyección fue: 990 µ?. Fase móvil: A = solución al 0.1 % v/v de HCO2H en agua. B = solución al 0.1 % v/v de HC02H en CH3CN. Caudal: 40 ml/min. [Método de Gradiente LC1 Ácido: t = 0 min 1% de B, t = 10 min 25% de B, t = 14.5 min 90% de B, t = 15 min 90% de B, tiempo de detención 15 min.] Para las reacciones que implican irradiación de microondas, se utilizó un optimizador Personal Chemistry Emrys™.
En varias preparaciones, la purificación se realizó usando cromatografía ultrarrápida manual Biotage (Flash+), cromatografía ultrarrápida automática Biotage (Horizon, SP1 y SP4), cromatografía ultrarrápida automática Companion CombiFlash (ISCO) y los sistemas Flash Master Personal o Vac Master.
La cromatografía ultrarrápida se realizó sobre gel de sílice de malla 230-400 (suministrado por Merck AG Darmstadt, Alemania), cartuchos precargados Varían Mega Be-Sí, cartuchos de sílice precargados Biotage (por ejemplo, cartucho Biotage SNAP), cartuchos ultrarrápidos precargados KP-NH o cartuchos ISCO RediSep Silica.
Los cartuchos SPE-SCX son columnas de extracción de fase sólida de intercambio iónico suministradas por Varían. El eluyente usado con los cartuchos SPE-SCX es DCM y MeOH o ACN o MeOH seguido de una solución 2 N de amoniaco en MeOH. Las fracciones recogidas son las que eluyen con la solución de amoniaco en MeOH.
Los cartuchos SPE-SI son columnas de extracción en fase sólida de sílice suministrados por Va an.
Los cartuchos ENV+ se cargan con ENV+, un copolímero de poliestireno-divinilbenceno hiper-reticulado e hidroxilado.
La siguiente tabla muestra las abreviaturas utilizadas: ACN Acetonitrilo AcOH Ácido acético s a señal ancha BOC í-Butoxicarbonilo Reactivo de Burgess N-(Trietilamoniosulfonil)carbamato de metilo VC Volúmenes de columna Cy Ciclohexanos DCE Dicloroetano DCM diclorometano Peryodinano de Dess- artin 1 ,1 , 1 -Tris(acetoxi)-1 , 1 -dihidro-1 ,2- benziodoxol-3-( 1 H)-ona DIAD Azodicarboxilato de diisopropilo DIPEA A/,A/-Diisopropil-/V-etilamina D F Dimetilformamida DMSO Dimetilsulfóxido EtOAc Acetato de etilo EtOH Etanol MeOH Metanol min Minutos MTBE metil terc-butil éter NMP N-Metil-2-pirrolidona Ph Fenilo solución tampón a pH = 3 Ácido citirco/NaOH/HCI en solución de agua disponible en Merck KGaA 1a generación de Grubbs (Grubbs I) Bencilideno- bis(triciclohexilfosfina)diclororrutenio tr tiempo de retención T Temperatura TBAF Fluoruro de tetrabutilamonio TBDMS ferc-Butil dimetilsililo TBDPS terc-Butil difenilsililo TBTU Tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-l-il)- N, N, N'N'-tetrametiluronio TEA Trietilamina TEMPO 2, 2, 6, 6- Tetrametilpiperidina- 1 -oxilo TFA Ácido trifluoroacético THF Tetrahidrofurano TMS TrimetilsiHIo Ts p- Toluenosulfonilo Descripciones Descripción 1 : (2S)-3,6-dihidro-1 ,2(2 -/)-piridinadicarboxilato de 1-(1 ,1-dimetiletil) 2-metilo (D1) A una solución de ácido (2S)-1 -{[(1 , 1 -dimetiletil)oxi]carbonil}-1 ,2,3,6-tetrahidro-2-piridinacarboxílico (1.50 g, 6.60 mmol) en DMF (6 mi) se le añadieron DIPEA (6.92 mi, 39.60 mmol) y TBTU (2.97 g, 9.24 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45 min. Se añadió MeOH (1.42 mi, 35.10 mmol) y la mezcla de reacción resultante se agitó durante 2 horas. La mezcla se diluyó con DCM y se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCÜ3. La capa orgánica se separó, se secó (Na2SO4), se filtró a través de un tubo separador de fases y se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (Flash Master 70 g, 90/10 de Cy/EtOAc). Las fracciones recogidas dieron el compuesto del título D1 (1.10 g). MS: (ES/+) m/z: 242 (M+1), 186 [M+1-C(Me)3)] y 142 (?+1-Boc). C12H19N04 requiere 241. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d (ppm): 5.60 - 5.82 (m, 2 H), 4.84 - 5.15 (m, 1 H), 4.01 - 4.19 (m, 1 H), 3.75 - 3.89 (m, 1 H), 3.69 - 3.76 (m, 3 H), 2.44 - 2.72 (m, 2 H), 1.45 - 1.55 (m, 9 H).
Descripción 2j (2S)-2-(hidroximetil)-3.6-dihidro-1 (2H)-piridinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (D2) Una solución de (2S)-3,6-dihidro-1 ,2(2H)-piridinadicarboxilato de 1-(1 ,1-dimetiletil) 2-metilo D1 (1.10 g) en THF (25 ml) se enfrió a 0°C y se añadió gota a gota borohidruro de litio (solución 2.3 M en THF, 4.96 ml, 11.40 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió más cantidad de borohidruro de litio (9.92 ml, 22.80 ml), la mezcla se agitó durante 6 horas y después se inactivo con salmuera y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se separó, se secó (Na2S04), se filtró a través de un tubo separador de fases y se concentró a presión reducida para producir el compuesto del título D2 (0.98 g). El material se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS: (ES/+) m/z: 214 (M+1), 158 [M+1-C(CH3)3)] y 114 (?+1-Boc). CnH19N03 requiere 213. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d (ppm): 5.61 -5.82 (m, 2 H), 4.35 - 4.64 (m, 1 H), 3.98 - 4.30 (m, 1 H), 3.48 - 3.73 (m, 3 H), 2.35 - 2.48 (m, 1 H), 1.96 - 2.15 (m, 1 H), 1.50 (m, 9 H).
Descripción 3: (2S)-2-((f(1 ,1-dimetiletil)(difenil)sililloxi)metil)-3.6-dihidro-1(2/-/)-piridinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (D3): A una solución de (2S)-2-(hidroximetil)-3,6-dihidro-1(2/-/)-piridinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo D2 (0.98 g del material en bruto obtenido en la Descripción 2) en DMF (5 mi) se le añadieron imidazol (1.56 g, 22.97 mmol) y cloro(1 ,1-dimetiletil)difenilsilano (1.52 g, 5.52 mmol) y la mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se diluyó con salmuera y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se separó, se secó (Na2S04), se filtró a través de un tubo separador de fases y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (Flash Master 70 g, 90/10 de Cy/EtOAc) para producir el compuesto del título D3 (1.81 g). MS: (ES/+) m/z: 452 (M+1) y 474 (M+Na). C27H37NO3S1 requiere 451. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d (ppm): 7.57 -7.78 (m, 4 H), 7.32 - 7.51 (m, 6 H), 5.44 - 5.75 (m, 2 H), 4.37 - 4.80 (m, 1 H), 4.02 - 4.31 (m, 1 H), 3.53 - 3.72 (m, 2 H), 3.28 - 3.51 (m, 1 H), 1.99 - 2.44 (m, 2 H), 1.48 (s, 9 H), 1.07 (s, 9 H).
Descripción 4: (2S)-2-(M1 ,1-dimetiletil)(difenil)silil1oxi)metil)-1.2,3,6-tetrahidropiridina (D4): A una solución de (2S)-2-({[(1 ,1-dimetiletil)(difenil)silil]oxi}metil)- 3,6-dihidro-1(2H)-piridinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo D3 (1.81 g) en DCM (40 mi) se le añadió TFA (20 mi) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Los volátiles se retiraron a presión reducida y el residuo se eluyó a través de una columna SCX. Las fracciones recogidas dieron el compuesto del título D4 (1.35 g). MS: (ES/+) m/z: 352 (M+1). C22H29NOSÍ requiere 351. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d (ppm): 7.57 - 7.78 (m, 4 H), 7.32 -7.51 (m, 6 H), 5.71 - 5.76 (m, 2 H), 3.54 - 3.72 (m, 2 H), 3.34 - 3.53 (m, 2 H), 2.89 - 3.02 (m, 1 H), 1.83 - 1.92 (m, 2 H), 1.07 (s, 9 H).
Descripción 5A y 5B: (2S)-2-((f(1.1-dimetiletin(difenil)sililloxi)metil)- 1-r(4-metilfenil)sulfonill-1.2,3,6-tetrahidropiridina (D5A/D5B): A) A una solución de (2S)-2-({[(1 ,1-dimetiletil)(difenil)silil]oxi}metil)- 1 ,2,3,6-tetrahidropiridina D4 (1.35 g) en DCM (25.60 mi) se le añadieron TEA (1.07 mi, 7.68 mmol) y cloruro de 4-metilbencenosulfonilo (0.80 g, 4.22 mmol) y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se lavó con una solución acuosa saturada de NH4CI. La capa orgánica se separó, se secó (Na2S04), se filtró a través de un tubo separador de fases y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (Bíotage SP 40 M, de 100 de Cy a 90/10 de Cy/EtOAc) para producir el compuesto del título D5A (1.90 g). MS: (ES/+) m/z: 506 (M+1) y 528 (M+Na). C29H35NO3SSÍ requiere 505. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d (ppm): 7.29 - 7.76 (m, 12 H), 7.15 (d, 2 H), 5.45 - 5.67 (m, 2 H), 4.42 -4.37 (m, 1 H), 3.92 - 4.11 (m, 1 H), 3.51 - 3.61 (m, 2 H), 3.35 - 3.50 (m, 1 H), 2.37 (s, 3 H), 2.04 - 2.33 (m, 2 H), 1.03 (s, 9 H).
B) A continuación se muestra un método alternativo para preparar D5: Se disolvió /V-[(1 S)-1-({[(1 ,1-dimetiletil)(difenil)silil]oxi}metil)-3-buten-1-il]-4-metil-/V-2-propen-1-ilbencenosulfonamida D9 (7.46 g) en DCM (50 mi), después se añadió Grubbs I (1.170 g, 1.398 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Todos los volátiles se retiraron al vacío y el producto en bruto resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Bíotage SP - tamaño de columna 340 g SNAP, de Cy a 80/20 de Cy/EtOAc) para producir el compuesto del título D5B (7.4 g). MS: (ES/+) m/z: 506 (M+1) y 528 (M+Na). CzgH sNOaSSi requiere 505. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d (ppm): 7.67-7.58 (m, 5 H), 7.47-7.35 (m, 5 H), 7.21-7.16 (m, 2 H), 5.5-4.8 (m, 2 H), 4.42 - 4.37 (m, 1 H), 4.11-3.92 (m, 1 H), 3.62-3.50 (m, 2 H), 3.50 - 3.35 (m, 1 H), 2.40 (s, 3 H), 2.33-2.11 (m, 2 H), 2.00-1.08 (m, 2 H), 1.05 (s, 9 H).
Descripción 6: (1 ff.4S.6K)-4-(fí(1 ,1-dimetiletil)(difenil)silinoxi)metiD-3-r(4-metilfenil)sulfonill-3-azabiciclof4.1.0lheptano (D6): Una solución de dietilcinc (solución 1 M en hexanos, 21.35 mi, 21.35 mmol) en DCM (10 mi) se enfrió a 0°C y se añadió gota a gota TFA (1.64 mi, 21.35 mmol). Después de 20 minutos de agitación, se añadió diyodometano (1.73 mol, 21.35 mmol) y la mezcla se dejó en agitación durante 20 minutos más. Después, se añadió una solución de (2S)-2-({[(1 ,1-dimetiletil)(difenil)silíl]oxi}metil)-1 (4-metilfen¡l)sulfonil]-1 ,2,3,6-tetrahidropiridina D5A (1.35 g) en DCM (5 mi) y la mezcla de reacción resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 6 horas. Se preparó una solución de dietilcinc (8 equiv.), TFA (8 equiv.) y diyodometano (8 equiv.) en DCM y se añadió a la mezcla anterior a 0°C. La mezcla de reacción resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante una noche y se lavó con una solución acuosa saturada de NH4CI. La capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc. Las capas orgánicas recogida se secaron (Na2S04), se filtraron a través de un tubo separador de fases y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (Biotage SP 40 M, de 100 de Cy a 90/10 de Cy/EtOAc) para producir el compuesto del título D6 (0.83 g). MS: (ES/+) m/z: 520 (M+1) y 542 (M+Na). C30H37NO3SSÍ requiere 519. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d (ppm): 7.50 - 7.75 (m, 6 H), 7.28 - 7.49 (m, 6 H), 7.15 (d, 2 H), 3.78 - 3.90 (m, 1 H), 3.52 - 3.70 (m, 2 H), 3.20 - 3.41 (m, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 2.17 - 2.29 (m, 1 H), 1.31 - 1.41 (m, 1 H), 1.03 (s, 9 H), 0.56 - 0.93 (m, 3 H), -0.01 (c, 1 H).
Descripción 7j /V-í(1 S)-1-(hidroximet¡l)-3-buten-1-in-4-metilbencenosulfonamida (D7) Una solución de ácido (2S)-2-amino-4-pentenoico (5 g, 43.4 mmol) en THF (200 mi) se enfrió a 0°C y se añadió gota a gota LiAIH4 (solución 1 M en THF, 54.3 mi, 54.3 mmol). La mezcla de reacción resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. Después, la mezcla se enfrió a 0°C y se inactivo con una solución acuosa 2 M de NaOH. El sólido se retiró por filtración y se extrajo con THF en ebullición durante 1 hora. Los extractos etéreos combinados se concentraron a presión reducida y la mezcla acuosa restante se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se evaporaron a presión reducida para producir el intermedio en bruto (2S)-2-amino-4-penten-1-ol (3.82 g) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Una solución de carbonato sódico (6.40 g, 60.4 mmol) en agua (35 mi) se dejó en agitación durante 20 minutos a temperatura ambiente. Se añadió (2S)-2-amino-4-penten-1-ol (3.82 g), seguido de EtOAc (80 mi). Después de 30 minutos de agitación, se añadió una solución de cloruro de p-toluenosulfonilo (5.59 g, 29.3 mmol) en EtOAc (10 mi) y THF (10 mi) durante 30 minutos. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Después, se añadieron agua (30 mi) y EtOAc (100 mi). La fase orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (Biotage SP 340 g SNAP, de 70/30 de Cy/EtOAc a 100 de EtOAc) para producir el compuesto del título D7 (4.23 g). MS: (ES/+) m/z: 256 (M+1). C12H 7NO3S requiere 255. H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 7.68 (d, 2 H), 7.48 (d, 1 H), 7.37 (d, 2 H), 5.48 - 5.63 (m, 1 H), 4.82 - 4.98 (m, 2 H), 4.66 (t, 1 H), 3.18 -3.27 (m, 1 H), 3.00 - 3.17 (m, 2 H), 2.39 (s, 3 H), 2.17 - 2.27 (m, 1 H), 1.91 - 2.03 (m, 1 H).
Descripción 8: A/-f(1S)-1-((r(1.1-dimetiletil)(difenil)silil1oxi)metil)-3-buten-1-ill-4-metilbencenosulfonamida (D8): A una solución de /V-[(1 S)-1-(hidroximetil)-3-buten-1-il]-4-metilbencenosulfonamida D7 (4.23 g) en DMF (35 mi) se le añadieron imidazol (2.98 g, 43.7 mmol) y TBDPSCI (7.49 mi, 29.2 mmol) y la mezcla de reacción resultante se dejó en agitación durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con H20 (300 mi) y se extrajo con EtOAc (5 x 50 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un aceite de color amarillo. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (Biotage SP 340 g SNAP, de 100 de Cy a 90/10 de Cy/EtOAc) para producir el compuesto del titulo D8 (8.07 g) en forma de un material en bruto que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS: (ES/+) m/z: 494 (M+1) y 516 (M+Na). C28H35NO3S Si requiere 493. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d (ppm): 7.69 (d, 2 H), 7.35 - 7.77 (m, 10 H), 7.24 (d, 2 H), 5.47 - 5.63 (m, 1 H), 5.01 (s a, 1 H), 4.96 - 5.00 (m, 1 H), 4.77 (d a, 1 H), 3.57 (dd, 1 H), 3.44 (dd, 1 H), 3.25 - 3.37 (m, 1 H), 2.43 (s, 3 H), 2.30 - 2.37 (m, 2 H), 1.05 (s, 9 H).
Descripción 9: A/-r(1S)-1-((r(1.1-dimetiletil)(difenil)sililloxi)met¡l)-3-buten-1 -ill-4-metil-A/-2-propen-1 -ilbencenosulfonamida (D9): A una solución de A/-[(1 S)-1-({[(1 ,1-dimetiletil)(difenil)silil]oxi}metil)-3-buten-1-il]-4-metilbencenosulfonam¡da D8 (8.07 g del material en bruto obtenido en la Descripción 8) en DMF (30 mi) se le añadieron carbonato de cesio (7.46 g, 22.9 mmol) y 3-bromo-1-propeno (1.38 g, 11.4 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se diluyó con H20 (300 mi) y se extrajo con Et20 (5 x 50 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (Biotage SP 340 g SNAP, de 100 de Cy a 90/10 de Cy/EtOAc) para producir el compuesto del título D9 (7.46 g). MS: (ES/+) m/z: 534 (M+1) y 556 (M+Na). C31H39N03SSi requiere 533. H RMN (400 MHz, CDCI3) d (ppm): 7.35 - 7.79 (m, 12 H), 7.20 (d, 2 H), 5.72 - 5.86 (m, 1 H), 5.47 - 5.62 (m, 1 H), 4.88 - 5.16 (m, 4 H), 3.90 - 4.05 (m, 2 H), 3.77 - 3.88 (m, 1 H), 3.59 - 3.71 (m, 2 H), 2.40 (s, 3 H), 2.38 - 2.51 (m, 1 H), 2.22 - 2.33 (m, 1 H), 1.04 (s, 9 H).
Descripción 10: ((1R4S,6ff)-3-f(4-metilfenil)sulfonil1-3-azabiciclo[4.1.01hept-4-il)metanol (D10): Una solución de (1 ft,4S,6K)-4-({[(1 ,1-dimetiletil)(difenil)silil]oxi}metil)-3-[(4-me D6 (0.83 g) en piridina (8 mi) se enfrió a 0°C y después se añadió gota a gota fluoruro de hidrógeno-piridina (2.22 mi, 25.50 mmol). La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla se lavó con una solución acuosa saturada de NH4CI y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó (Na2S04), se filtró a través de un tubo separador de fases y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (Biotage SP 40 M, de 100 de Cy a 50/50 de Cy/EtOAc) para producir el compuesto del título D10 (0.36 g). HPLC (creciente): tr = 4.36 min. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d (ppm): 7.70 (d, 2 H), 7.30 (d, 2 H), 3.71 - 3.88 (m, 2 H), 3.52 - 3.67 (m, 2 H), 3.41 (dd, 1 H), 2.43 (s, 3 H), 1.83 -1.98 (m, 2 H), 1.37 - 1.48 (m, 1 H), 0.95 - 1.03 (m, 1 H), 0.84 - 0.94 (m, 1 H), 0.63 - 0.72 (m, 1 H), -0.05 (c, 1 H).
Descripción 11 : (1 4S,6f?)-3-r(4-metilfenil)sulfonil1-3- azabic¡clo[4.1.0lheptano-4-carbaldehído (D11): A una solución de {(1f?,4S,6/?)-3-[(4-metilfenil)sulfonil]-3- azabiciclo[4.1.0]hept-4-il}metanol D10 (0.32 g) en DCM (8 mi) se le añadieron bicarbonato sódico (0.38 g, 4.55 mmol) y peryodinano de Dess-Martin (0.63 g, 1.48 mmol) y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se lavó con una solución acuosa saturada de NH4CI. La capa orgánica se secó (Na2S04), se filtró a través de un tubo separador de fases y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (Biotage SP 25 M, 80/20 de Cy/EtOAc) para producir el compuesto del título D11 (0.19 g). HPLC (creciente): tr = 5.00 min. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d (ppm): 9.59 (s, 1 H), 7.70 (d, 2 H), 7.34 (d, 2 H), 4.06 (m, 1 H), 3.74 (m, 1 H), 3.40 (m, 1 H), 2.45 - 2.56 (m, 1 H), 2.46 (s, 3 H), 1.48 - 1.57 (m, 1 H), 0.89 - 1.07 (m, 2 H), 0.64 - 0.72 (m, 1 H), -0.02 (c, 1 H).
Descripción 12: (?/-((1 B-K1 4S,6R)-3-r(4-metilfenil)sulfonil1-3-azabiciclof4.1.0lhep -il)metilideno)-5-(trifluorometil)-2-piridinamina (D 2): Se añadió AcOH (0.12 mi, 2.04 mmol) a una solución de (1 4S,6f?)-3-[(4-metilfenil)sulfonil]-3-azabiciclo[4.1.0]heptano-4-carbaldehído D11 (0.19 g) y 5-(trifluorometil)-2-piridinamina (disponible en Sigma-Aldrich n° 684716) (0.13 g, 0.82 mmol) en 1 ,2-DCE (3 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después, se añadió tnacetoxiborohidruro sódico (0.20 g, 0.95 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 2 hora. La mezcla se diluyó con DCM (5 mi) y se lavó con salmuera. La fase orgánica se separó, se secó (Na2S04), se filtró a través de un tubo separador de fases y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (Biotage SP 25 M, 70/30 de Cy/EtOAc) para producir el compuesto del título D12 (0.10 g). MS: (ES/+) m/z: 424 (M+1). C20H20F3N3O2S requiere 423.
Descripción 13: A/-(((1 ,4S,6f?)-3-f(4-metilfenil)sulfonill-3-azabiciclof4.1.01hept-4-il)metil)-5-(trifluorometil)-2-piriclinamina (D13): A una solución de (A/-((1 £)-{(1 4S,6 )-3-[(4-metilfenil)sulfonil]-3-azabiciclo[4.1.0]hept-4-il}metilideno)-5-(trifluorometil)-2-piridinam¡na D12 (0.10 g) en 1 ,2-DCE (3 mi) se le añadieron AcOH (0.041 mi, 0.71 mmol) y triacetoxiborohidruro sódico (0.15 g, 0.71 mmol) y la mezcla resultante se dejó en agitación durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con DCM (5 mi) y se lavó con una solución acuosa saturada de NaHC03. La fase orgánica se separó, se secó (Na2S04), se filtró a través de un tubo separador de fases y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (Biotage SP 25 M, 70/30 de Cy/EtOAc) para producir el compuesto del título D13 (0.063 g). MS: (ES/+) m/z: 426 (M+1). Czoh FaNaOzS requiere 425. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d (ppm): 8.32 (s a, 1 H), 7.64 - 7.71 (m, 2 H), 7.54 (dd, 1 H), 7.25 - 7.32 (m, 2 H), 6.41 (d, 1 H), 5.21 (s a, 1 H), 3.93 - 4.02 (m, 1 H), 3.66 - 3.77 (m, 1 H), 3.52 - 3.57 (m, 2 H), 3.42 - 3.51 (m, 1 H), 2.43 (s, 3 H), 1.88 - 1.98 (m, 1 H), 1.41 - 1.53 (m, 1 H), 0.86 - 1.07 (m, 2 H), 0.65 - 0.76 (m, 1 H), -0.13 (c, 1 H).
Descripción 14: A/-f(1R.4S.6 )-3-azabiciclor4.1 01hept-4-ilmetill-5-(trifluorometil)-2-piridinamina (D14): Se añadió naftaleno (0.95 g, 7.40 mmol) a una solución de sodio (0.17 g, 7.40 mmol) en THF anhidro (40 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora para producir una solución de naftalenuro sódico de color verde oscuro aproximadamente 0.2 M. Se añadieron cuidadosamente 1.5 mi (aproximadamente 3 mmol) de esta solución recién preparada a -78°C a una solución de ?/-({(1 R,4S,6f?)-3-[(4-metilfenil)sulfonil]-3-azabiciclo[4.1.0]hept-4-il}metil)-5-(trifluorometil)-2-piridinamina D13 (0.063 g) en THF (3 mi). Después de 30 minutos de agitación a -78°C, se añadieron 3 mi más (aproximadamente 6 mmol) de la solución de naftalenuro sódico y la mezcla de reacción se dejó en agitación durante una noche. Se añadieron 7.5 mi más (aproximadamente 1.50 mmol) de la solución de naftalenuro sódico y la mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se separó, se secó (Na2S04), se filtró a través de un tubo separador de fases y se concentró a presión reducida. El residuo se eluyó a través de una columna SCX (10 g) para producir el compuesto del título D14 (0.040 g). HPLC (creciente): 3.68 min. H RMN (500 MHz, CDCI3) d (ppm): 8.32 (d, 1 H), 7.54 (dd, 1 H), 6.43 (d, 1 H), 5.49 - 5.66 (m, 1 H), 3.38 - 3.67 (m, 2 H), 3.01 - 3.15 (m, 1 H), 2.77 (dd, 1 H), 2.44 - 2.55 (m, 1 H), 1.93 (dd, 1 H), 1.55 - 1.68 (m, 1 H), 0.97 - 1.16 (m, 2 H), 0.64 - 0.78 (m, 1 H), 0.22 (c, 1 H).
Descripción 15: 2-(((1 4S,6R)-3-r(4-metilfenil)sulfonill-3-azabiciclor4.1.0lhept-4-il|metil)-1/-/-isoindolo-1 ,3(2/-/)-diona (D15): Una mezcla de {(1 /?,4S,6/?)-3-[(4-metilfenil)sulfonil]-3-azabiciclo[4.1.0]hepM-il}metanol D10 (2 g), trifenilfosfina (2.80 g, 10.66 mmol) y ftalimida (1.25 g, 8.53 mmol) en THF (2 ml) se calentó a 50°C y después se añadió gota a gota DIAD (2.07 ml, 10.66 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó durante 30 minutos a 50°C y después se añadió agua (0.2 ml). Los volátiles se retiraron a presión reducida y la reacción en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (Flash Master Personal 5 g, 80/20 de Cy/EtOAc) para producir el compuesto del título D15 (2.20 g). MS: (ES/+) m/z: 411 (M+1). C22H22N2O4S requiere 410. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d (ppm): 7.76 - 7.82 (m, 2 H), 7.68 - 7.85 (m, 2 H), 7.52 - 7.57 (m, 2 H), 6.98 - 7.03 (m, 2 H), 4.21 - 4.31 (m, 1 H), 4.03 - 4.19 (m, 1 H), 3.88 (dd, 1 H), 3.73 - 3.83 (m, 1 H), 3.53 (dd, 1 H), 2.22 (s, 3 H), 1.86 - 1.96 (m, 1 H), 1.65 - 1.76 (m, 1 H), 0.97 - 1.16 (m, 2 H), 0.71 - 0.81 (m, 1 H), 0.04 (c, 1 H).
Descripción 16: (fn 4S,6R)-3-í(4-metilfenil)sulfonil1-3-azabiciclo[4.1.01hept-4-il)metil)amina (D16): A una solución de 2-({(1R,4S,6R)-3-[(4-metilfenil)sulfonil]-3-azabiciclo[4.1.0]hept- -il}metil)-1H-isoindolo-1 ,3(2/-/)-diona D15 (2.20 g) en EtOH (50 mi) se le añadió cuidadosamente hidrazina monohidrato (3.28 mi, 53.60 mmol) y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Los volátiles se retiraron a presión reducida y el residuo sólido se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (Biotage SP 40 M, de EtOAc a 95/5 de DCM/MeOH) para producir el compuesto del título D16 (1.30 g). MS: (ES/+) m/z: 281 (M+1). C14H20N2O2S requiere 280. H RMN (400 MHz, CDCI3) d (ppm): 7.70 (d, 2 H), 7.31 (d, 2 H), 3.68 - 3.79 (m, 1 H), 3.55 - 3.65 (m, 1 H), 3.37 - 3.48 (m, 1 H), 2.89 (dd, 1 H), 2.70 (dd, 1 H), 2.44 (s, 3 H), 1.83 - 1.96 (m, 1 H), 1.47 - 1.70 (m, 1 H), 0.80 - 0.97 (m, 2 H), 0.58 - 0.69 (m, 1 H), -0.18 (c, 1 H).
Descripción 17: 6-[(((1 R.4S.6ffl-3-f(4-metilfenil)sulfonil1-3-azabiciclo[4.1.01hept-4-il)metil)amino]-3-piridinacarbonitrilo (D17): A una solución de ({( ft,4S,6R)-3-[(4-metilfenil)sulfonil]-3-azabiciclo[4.1.0]hept-4-il}metil)amina D16 (0.10 g) en DMSO (2 ml) se le añadieron DIPEA (0.12 ml, 0.71 mmol) y 6-cloro-3-piridinacarbonitrilo (disponible en Sigma-Aldrich n° 510734) (0.0593 g, 0.43 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a 120°C durante 4 horas, se diluyó con una solución acuosa saturada de NH4CI y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se separó, se secó (Na2S04), se filtró a través de un tubo separador de fases y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (Biotage SP 25 M, 70/30 de Cy/EtOAc) para producir el compuesto del título D17 (0.085 g). MS: (ES/+) m/z: 383 (M+1). C2oH22N402S requiere 382. H RMN (400 MHz, CDCI3) d (ppm): 8.36 - 8.40 (m, 1 H), 7.64 - 7.71 (m, 2 H), 7.55 (dd, 1 H), 7.25 - 7.35 (m, 2 H), 6.43 (d, 1 H), 5.49 (s a, 1 H), 3.91 - 4.04 (m, 1 H), 3.69 - 3.84 (m, 1 H), 3.40 - 3.63 (m, 3 H), 2.45 (s, 3 H), 1.86 - 1.99 (m, 1 H), 1.39 - 1.52 (m, 1 H), 0.89 - 1.09 (m, 2 H), 0.66 - 0.78 (m, 1 H), -0.17 (c, 1 H).
Descripción 18: 6-(r(1 4S,6R)-3-azabiciclor4.1.0lhept-4-ilmetinamino)-3-piridinacarbonitrilo (D18): Se añadió naftaleno (1.42 g, 1 1.11 mmol) a una solución de sodio (0.25 g, 11.1 1 mmol) en THF anhidro (22 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora para producir una solución de naftalenuro sódico de color verde oscuro aproximadamente 0.5 M. Se añadieron cuidadosamente 7 mi (aproximadamente 3.50 mmol) de esta solución recién preparada a -78°C a una solución de 6-[({(1f?,4S,6f?)-3-[(4-metilfenil)sulfonil]-3-azabiciclo[4. .0]hept-4-il}metil)amino]-3-piridinacarbonitrilo D17 (0.085 g) en THF (2 mi). Después de 30 minutos de agitación, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se separó, se secó (Na2S04), se filtró a través de un tubo separador de fases y se concentró a presión reducida. El residuo se eluyó a través de una columna SCX (10 g) para producir el compuesto del título D18 (0.043 g). MS: (ES/+) m/z: 229 (M+1). Ci3H16N4 requiere 228. H RMN (400 MHz, CDCI3) d (ppm): 8.35 (d, 1 H), 7.51 (dd, 1 H), 6.40 (d, 1 H), 5.88 (s a, 1 H), 3.42 - 3.61 (m, 2 H), 2.99 - 3.14 (m, 1 H), 2.75 (dd, 1 H), 2.40 - 2.51 (m, 1 H), 1.92 (dd, 1 H), 1.51 - 1.64 (m, 1 H), 0.97 - 1.19 (m, 2 H), 0.68 - 0.77 (m, 1 H), 0.21 (c, 1 H).
Descripción 19: 4,6-dimetil-/V-(((1 4S,6f?V3-r(4-metilfenil)sulfonill-3-azabiciclo[4.1.0lhept-4-il)metil)-2-pirimidinamina (D19): A una solución de ({(1 R,4S,6f?)-3-[(4-metilfenil)sulfonil]-3-azabiciclo[4.1.0]hept-4-il}metil)amina D16 (0.10 g) en DMSO (2 mi) se le añadieron DIPEA (0.075 mi, 0.43 mmol) y 2-cloro-4,6-dimetilpirimidina (disponible en Alfa Aesar n° H50331) (0.061 g, 0.43 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a 100°C durante una noche, se diluyó con agua ( 0 mi) y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas recogida se secaron (Na2SO4), se filtraron a través de un tubo separador de fases y se concentraron a presión reducida. La reacción en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (Biotage SP SNAP 25 g, de 70/30 de Cy/EtOAc a 30/70 de Cy/EtOAc) para producir el compuesto del título D19 (0.060 g). MS: (ES/+) m/z: 387 (M+1). C20H26N4O2S requiere 386. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 7.67 -7.75 (m, 2 H), 7.20 - 7.26 (m, 2 H), 6.28 - 6.34 (m, 1 H), 4.97 - 5.08 (m, 1 H), 3.98 - 4.08 (m, 1 H), 3.65 - 3.71 (m, 1 H), 3.45 - 3.58 (m, 2 H), 2.38 - 2.43 (m, 3 H), 2.29 (s, 6 H), 1.92 - 2.00 (m, 1 H), 1.52 - 1.61 (m, 1 H), 0.94 - 1.03 (m, 2 H), 0.65 - 0.76 (m, 1 H), 0.02 - 0.10 (m, 1 H).
Descripción 20: ??(1 4S,6R)-3-azabiciclor4.1.Olhep -ilmetill-4,6-dimetil-2-pirimidinamina (D20): Se añadió sodio (0.0357 g, 1.55 mmol) a una solución de naftaleno (0.20 g, 1.55 mmol) en THF anhidro (10 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas para producir una solución de naftalenuro sódico de color verde oscuro. La solución recién preparada se añadió a -78°C a una solución de 4,6-dimetil-A/-({(1 ?,4S,6R)-3-[(4-metilfenil)sulfonil]-3-azabiciclo[4.1.0]hept-4-il}metil)-2-pirimidinamina D19 (0.060 g) en THF (3 mi). Después de 30 minutos de agitación a -78°C, la mezcla de reacción se inactivo con agua (0.50 mi) y se dejó calentar a temperatura ambiente. Los volátiles se retiraron a presión reducida. El residuo se eluyó a través de una columna SCX (5 g) para producir el compuesto del título D20 (0.035 g). MS: (ES/+) m/z: 233 (M+1). C13H20 4 requiere 232. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 6.27 (s, 1 H), 5.52 - 5.64 (m, 1 H), 3.33 - 3.55 (m, 4 H), 3.14 - 3.33 (m, 2 H), 2.67 - 2.78 (m, 1 H), 2.42 - 2.52 (m, 1 H), 2.14 - 2.42 (m, 10 H), 1.96 - 2.05 (m, 1 H), 1.86 -1.94 (m, 1 H), 1.55 - 1.68 (m, 1 H), 1.18 - 1.37 (m, 2 H), 0.97 - 1.10 (m, 3 H), 0.60 - 0.74 (m, 1 H), 0.12 - 0.25 (m, 1 H).
Descripción 21 : (1 R,4S,6R)-4-((f(1.1-dimetiletil)(difenil)sililloxi)metil)-3-azabiciclof4.1.Olheptano (D21 ) A una solución de (1 R,4S,6R)-4-({[(1 ,1-dimetiletil)(difenil)silil]oxi}metil)-3-[(4-metilfenil)sulfonil]-3-azabiciclo[4.1.0]heptano D6 (3.6 g) en MeOH (500 mi), en una atmósfera de nitrógeno, se le añadieron magnesio (9.76 g, 402 mmol) (limaduras, secadas previamente a la llama) y NH4CI (10.37 g, 194 mmol) y la mezcla de reacción se agitó vigorosamente a 23°C. Después de 2 horas, se añadió más cantidad de Mg (5 g) y la mezcla de reacción se agitó durante 2.5 horas más. Estaba presente aproximadamente 25% de material de partida y se añadieron DCM (300 mi) y NH4CI acuoso (solución saturada, 200 mi). La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera (80 mi), se filtró a través de un filtro hidrófobo y se evaporó a presión reducida para dar un aceite incoloro que se cargó en un SCX (20 g) para producir el compuesto del título D21 (1.81 g). UPLC (Acid IPQC): tr1 = 1.00 minutos, picos observados: 365 (M+1). C23H31 NOS1 requiere 364. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.1 1 - 0.19 (m, 1 H) 0.50 - 0.60 (m, 1 H) 0.86 - 1.07 (m, 11 H) 1.40 - 1.56 (m, 2 H) 1.63 - 1.75 (m, 1 H) 2.23 - 2.37 (m, 1 H) 2.55 - 2.65 (m, 1 H) 3.43 - 3.51 (m, 2 H) 7.36 - 7.51 (m, 6 H) 7.55 -7.67 (m, 4 H).
Descripción 22: (1 R,4S.6R)-4-((í(1.1-dimetiletil)(difenil)sililloxi)metil)-3-{f6-metil-3-(2-pirimidini^ azabiciclor4.1.01heptano (D22) A una solución de (1 R,4S,6R)-4-({[(1 ,1-dimetiletil)(difenil)silil]oxi}metil)-3-azabiciclo[4.1.0]heptano D21 (1.5 g) en DCM seco (30 mi) a temperatura ambiente en un flujo de N2 se le añadieron ácido 6-metil-3-(2-pirimidinil)-2-piridinacarboxílico D69 (2.94) y DIPEA (2.150 mi, 12.31 mmol), seguido de TBTU (1.534 g, 4.78 mmol),y la suspensión de color amarillo se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1.5 hora. La mezcla se diluyó con DCM y se lavó dos veces con una solución saturada de aHCOa; la fase acuosa se extrajo de nuevo con DCM y las fases orgánicas recogidas se lavaron con agua y salmuera. Las capas orgánicas se recogieron, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se evaporaron; y el aceite de color verde oscuro resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre una columna KP-NH (SNAP 1 10 g eluyendo con 1 :1 de Cy/EtOAc) produciendo el compuesto del título D22 (1.79 g) en forma de un aceite de color amarillo claro. H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 0.46 - 0.54 (m, 1 H) 0.56 -0.65 (m, 1 H) 0.73 - 0.98 (m, 2 H) 1.1 1 (s, 9 H) 1.79 - 1.87 (m, 1 H) 2.42 - 2.50 (m, 1 H) 2.60 (s, 3 H) 3.21 - 4.30 (m, 4 H) 4.66 - 4.78 (m, 1 H) 7.01 (t, 1 H) - 7.80 (m, 1 1 H) 8.42 (d, 2 H) 8.49 (d, 1 H) Descripción 23: ((1 R,4S,6R)-3-(r6-metil-3-(2-pirimidinil)-2-piridinillcarbonil)-3-azabiciclo[4.1.Olhep -iQmetanol (D23).
A una solución en agitación de (1 R,4S,6R)-4-({[(1 ,1-dimetiletil)(difenil)silil]oxi}metil)-3-{[6-metil-3-(2-pirimidinil)-2-p azabiciclo[4.1.0]heptano D22 (1.79 g) en THF seco (25 mi) a temperatura ambiente en un flujo de nitrógeno se le añadió lentamente TBAF (3.50 mi, 3.50 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con una solución saturada de NH4CI y salmuera; las fases orgánicas se recogieron, se secaron ( a2SO4), se filtraron y se evaporaron y el material en bruto resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida (sobre una columna KP-Sil SNAP 100 g eluyendo con 95:5 de DCM/MeOH), produciendo el compuesto del título D23 (600 mg) en forma de una espuma de color blanco. Se obtuvo una segunda extracción del compuesto del título D23 (295 mg, 0.909 mmol, 28.6% de rendimiento) en forma de un producto ligeramente impuro. UPLC (Acid GEN_QC_SS): tr1 = 0.58 minutos, picos observados: 325 ( +1 ). Ci8H2oN402 requiere 324. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) d ppm 8.80 - 8.94 (m, 2 H), 8.43 (d, 1 H), 7.39 - 7.52 (m, 2 H), 4.74 (t, 1 H), 4.22 - 4.30 (m, 1 H), 3.50 - 3.71 (m, 2 H), 3.45 (dd, 1 H), 3.18 - 3.23 (m, 1 H), 2.53 - 2.56 (m, 3 H), 2.15 - 2.24 (m, 1 H), 1.58 - 1.67 (m, 1 H), 0.83 - 1.10 (m, 2 H), 0.52 - 0.61 (m, 1 H), 0.41 - 0.47 (m, 1 H).
Descripción 24: 2-f((1 R.4S,6R)-3-(f6-metil-3-(2-pirimidinil)-2- piridinillcarbonil)-3-azabiciclo[4.1.01hept-4-il)metil1-1 H-isoindolo-1 ,3(2H)-diona ÍD24) A una solución de ((1 R,4S,6R)-3-{[6-metil-3-(2-pirimidinil)-2- piridinil]carbonil}-3-azabic¡clo[4.1.0]hept-4-il)metanol D23 (270 mg) en THF seco (7 mi) se le añadieron ftalimida (147 mg, 0.999 mmol) y trifenilfosfina (327 mg, 1.249 mmol). La mezcla se llevó a 50°C, después se añadió gota a gota DIAD (0.243 mi, 1.249 mmol) y la solución se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadieron 0.1 mi de agua, los volátiles se evaporaron a presión reducida; y el producto en bruto resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida (columna KP-Sil SNAP 25 g eluyendo con EtOAc al 100%), produciendo el compuesto del título D24 (297 mg) en forma de un sólido de color blanco. UPLC (Acid GEN_QC_SS): tr1 = 0.75 minutos y tr2 = 0.82 minutos (rotámeros presentes), picos observados: 454 (M+1 ). C26H23N5O3 requiere 453. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 0.37 - 0.43 (m, 1 H) 0.81 - 0.91 (m, 1 H) 0.98 - 1.31 (m, 2 H) 1.69 - 2.16 (m, 2 H) 2.43 (s, 3 H) 3.63 - 3.99 (m, 3 H) 4.23 - 4.37 (m, 1 H) 4.60 (d, 1 H) 7.03 (t, 1 H) 7.25 (d, 1 H) 7.61 - 7.92 (m, 4 H) 8.51 (d, 1 H) 8.56 (d, 2 H).
Descripción 25: [((1 R.4S.6R)-3-(r6-metil-3-(2-pinmidinin-2-piridinillcarbonil)-3-azabiciclo[4.1.0lhepM-il)metillamina (D25) Se disolvió 2-[((1 R,4S,6R)-3-{[6-metil-3-(2-pirimiclinil)-2-piridinil]carbonil}-3-azabiciclo[4.1.0]hepM-il)metil]-1 H-isoindolo-1 ,3(2H)-d^ D24 (297 mg) en EtOH (7 mi), después se añadió hidrazina (0.206 mi, 6.55 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. A la mañana siguiente, precipitó un sólido de color blanco y el análisis por TLC (9:1 de DCM/MeOH) y UPLC mostró que la reacción se había completado. El disolvente se retiró a presión reducida, el residuo se disolvió de nuevo en MeOH y se cargó en un cartucho SCX (5 g) y el cartucho se eluyó. Las fracciones que contenían el producto deseado se evaporaron y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (sobre una columna KP-NH SNAP 11 g eluyendo con EtOAc al 100%) produciendo el compuesto del título D25 (150 mg) en forma de una espuma de color blanco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.82 - 8.89 (m, 2 H), 8.39 (d, 1 H), 7.45 - 7.52 (m, 1 H), 7.40 - 7.46 (m, 1 H), 4.19 - 4.28 (m, 1 H), 3.45 (d, 1 H), 3.24 (d, 1 H), 2.85 - 2.93 (m, 1 H), 2.69 - 2.76 (m, 1 H), 2.53 (s, 3 H), 2.00 - 2.13 (m, 1 H), 1.65 - 1.75 (m, 1 H), 1.45 - 1.68 (m, 2 H), 0.90 - 1.00 (m, 1 H), 0.81 - 0.91 (m, 1 H), 0.47 - 0.60 (m, 2 H).
Descripción 26: (1 R.4S.6R)-4-((r(1 ,1-dimetiletil)(difenin sililloxi)met¡l)-3-azabiciclof4.1.01heptano-3-carboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (D26) Se disolvió ( R,4S,6R)-4-({[(1 ,1-dimetiletil)(difenil)silil]oxi}metil)-3-azabiciclo[4.1.0]heptano D21 (2 g) en 100 mi de DCM y después se añadieron Boc20 (1.270 mi, 5.47 mmol) y TEA (0.763 mi, 5.47 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Todos los volátiles se retiraron al vacío y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (tamaño de la columna SNAP 100 g, usando Cy:EtOAc = 9:1 como eluyente). Se recuperó el compuesto del título D26 (2.5 g). UPLC: (Basic GEN_QC): tr = 1.33, pico observado: 466 (M+ ). C28H39NO3SÍ requiere 465. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 7.83-7.60 (m, 4H) 7.51-7.35 (m, 6H) 4.25-3.78 (m, 2H) 3.57-3.74 (m, 1 H) 3.49-3.27 (m, 1 H) 2.18-1.55 (m, 3H) 1.52-1.34 (m, 9H) 1.05 (s, 9H) 0.99-0.79 (m, 2H) 0.69-0.51 (m, 1 H) 0.17-0.01 (m, 1 H).
Descripción D27: (1 R,4S,6R)-4-(hidroximetil)-3-azabiciclo[4.1.0lheptano-3-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (D27) Se disolvió (1R,4S,6R)-4-({[(1,1-dimetiletil)(difenil)silil]oxi}metil)- 3-azabiciclo[4.1.0]heptano-3-carboxilato de 1,1-dimetiletilo D26 (2.5 g) en THF (50 mi), después se añadió TBAF (5.37 mi, 5.37 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Todos los volátiles se retiraron al vacío y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (tamaño de la columna -- 2 x 100 g SNAP, usando Cy:EtOAc = 8:2 a 2:8 como eluyente). Se recuperó el compuesto del título D27 (1.25 g). UPLC: (Basic GEN_QC): tr = 0.71, pico observado: 228 (M+1). C12H21 O3 requiere 227. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 4.15-2.86 (m, 4H) 1.96-1.83 (m, 1H) 1.80-1.69 (m, 1H) 1.68-1.60 (m, 1H) 1.48 (s, 9H), 1.08-0.86 (m, 2H) 0.73-0.56 (m, 1H) 0.28-0.04 (m, 1H).
Descripción D28: (1 R.4S.6R)-4-í(1 ,3-dioxo-1.3-dihidro-2H-isoindol-2-il)metin-3-azabiciclo[4.1.Olheptano-3-carboxilato de 1 ,1 -dimetiletilo (D28) Se disolvió (1 R,4S,6R)-4-(hidroximetil)-3-azabiciclo[4.1.0]heptano-3-carboxilato de 1 ,1 -dimetiletilo D27 (1.43 g) en THF (50 mi) y después se añadieron 1 H-isoindolo-1 ,3(2H)-diona (1.1 1 1 g, 7.55 mmol) y trifenilfosfina (2.475 g, 9.44 mmol). Esta solución se calentó a 50°C y después se añadió gota a gota DIAD (1.835 mi, 9.44 mmol). La reacción se agitó a 50°C durante 30 minutos, después se enfrió a temperatura ambiente y todos los volátiles se retiraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Biotage SP -- tamaño de la columna 100 g SNAP) eluyendo con Cy:EtOAc = 8:2 a 5:5 como eluyente. Se recuperó el compuesto del titulo D28 (1.85 g). UPLC: (Acid Final_QC): tr = 0.81 , pico observado: 357 (M+1). C20H24N2O4 requiere 356. H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.04-7.69 (m, 4H) 4.35-4.12 (m, 1 H) 4.00-3.83 (m, 1 H) 3.77-3.40 (m, 3H) 2.07-1.81 (m, 1 H) 1.77-1.55 (m, 1 H) 1.13-0.94 (m, 9H) 0.75-0.59 (m, 1 H) 0.07- -0.19 (m, 1 H).
Descripción D29: ( 1 R,4S,6R)-4-(aminometil)-3-azabiciclo[4.1.0lheptano-3-carboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (D29) Se disolvió (1 R,4S,6R)-4-[(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-2H-iso¡ndol-2-il)metil]-3-azabiciclo[4.1.0]heptano-3-carboxilato de 1 ,1-dimetiletilo D28 (1.85 g) en EtOH (20 mi), después se añadió cuidadosamente hidrazina (2.036 mi, 51.9 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Todos los volátiles se retiraron al vacio y el residuo sólido se trituró con Et20. Estas fases orgánicas se recogieron juntas y se concentraron a sequedad para dar el compuesto del título D29 en forma de un aceite de color amarillo pálido (1.1 g). UPLC: (Acid Final_QC): tr = 0.45, pico observado: 227 ( +1 ). C12H22N2O2 requiere 226. H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 4.09-3.64 (m, 2H) 3.41-3.18 (m, 1 H) 2.99-2.83 (m, 1 H) 2.77-2.59 (m, 1 H) 1.90-1.71 (m, 2H) 1.67-1.48 (m, 2H) 1.47 (s, 1 H) 1.02-0.84 (m, 2H) 0.74-0.55 (m, 1 H) 0.18- -0.18 (m, 1H).
Descripción D30: (1 R.4S,6R)-4-((f6-(trifluoromet¡n-3-piridazinillamino)metil)-3-azabiciclo[4.1.01heptano-3-carboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (D30) Se disolvió (1 R,4S,6R)-4-(aminometil)-3-azabiciclo[4.1.0]heptano-3-carboxilato de 1 ,1-dimetiletilo D29 (45 mg) en DMSO (1 mi), después se añadieron DIPEA (0.038 mi, 0.219 mmol) y 3-cloro-6-(trifluorometil)piridazina (39.9 mg, 0.219 mmol) y la mezcla se agitó a 100°C durante 4 horas. Se añadió una solución acuosa saturada de NaHC03 y la capa acuosa se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron a través de un tubo separador de fases y se concentraron al vacío para dar un producto en bruto que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Biotage SP - tamaño de columna 25 g usando Cy:EtOAc = 9:1 a 5:5 como eluyente). Se recuperó el compuesto del título D30 (53 mg). UPLC: (Acid Final_QC): tr = 0.77, pico observado: 373 (M+1). CUH23F3N4O2 requiere 372. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 7.49-7.36 (m, 1 H) 6.82-6.66 (m, 1 H) 6.19-6.03 (m, 1 H) 4.46-4.19 (m, 1 H) 4.12-3.80 (m, 1 H) 3.74-3.41 (m, 3H) 2.13-1.90 (m, 1 H) 1.87-1.75 (m, 1 H) 1.51-1.43 (m, 9H) 1.13-0.97 (m, 2H) 0.81-0.65 (m, 1 H) 0.27-0.03 (m, 1 H).
Descripción D31 : N-r(1 R,4S,6R)-3-azabiciclof4.1.01hept-4-ilmetill-6-(trifluorometil)-3-piridazinamina (D31) Se disolvió (1 R,4S,6R)-4-({[6-(trifluorometil)-3-piridazinil]amino}metil)-3-azabiciclo[4.1.0]heptano-3-carboxilato de 1 ,1-dimetiletilo D30 (53 mg) en DCM (4 mi), se añadió TFA (2 mi, 26.0 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Todos los volátiles se retiraron al vacío y el residuo se purificó por cromatografía SCX (tamaño de la columna 5 g). Se recuperó el compuesto del título D31 (36 mg). UPLC: (Acid Final_QC): tr = 0.43, picos observados: 273 (M+1). Ci2H 5F3N4 requiere 272. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 7.38 (d, 1 H,) 6.73 (d, 1 H) 6.33 (s a, 1 H) 3.79-3.62 (m, 1 H) 3.54-3.44 (m, 1 H) 3.22-3.07 (m, 1 H) 2.82-2.68 (m, 1 H) 2.61-2.48 (m, 1 H) 2.20-2.05 (s a, 1 H) 1.98-1.90 (m, 1 H) 1.68-1.49 (m, 1 H) 1.17-1.00 (m, 2H) 0.78-0.67 (m, 1 H) 0.31-0.1 1 (m, 1 H).
Descripción D32: (1 R,4S,6R)-4-(([5-(trifluorometil)-2-pirimidinillamino)metil)-3-azabiciclof4.1.OIheptano-3-carboxilato de 1.1-dimetiletilo (D32) Se disolvió (1 R,4S,6R)-4-(aminometil)-3-azabiciclo[4.1.0]heptano-3-carboxilato de 1 ,1-dimetiletilo D29 (45 mg) en DMSO (1 mi), después se añadieron DIPEA (0.038 mi, 0.219 mmol) y 2-cloro-5-(trifluorometil)pirimidina (36.3 mg, 0.199 mmol) y la mezcla se agitó a 100°C durante 4 horas. Se añadió una solución saturada de NaHC03 (10 mi) y la capa acuosa se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron a través de un tubo separador de fases y se concentraron al vacío para dar un producto en bruto que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Biotage SP - tamaño de columna 25 g usando Cy:EtOAc = 9:1 a 5:5 como eluyente). Se recuperó el compuesto del título D32 (45 mg). UPLC: (Acid Final_QC): tr = 0.87, pico observado: 373 (M+1). C17H23F3N4O2 requiere 372. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 8.68-8.28 (m, 2H) 6.23-5.53 (m, 1 H) 4.44-3.32 (m, 5H) 1.97-1.73 (m, 2H) 1.52-1.34 (m, 9H) 1.06-0.94 (m, 2H) 0.80-0.64 (m, 1 H) 0.27-0.00 (m, 1 H).
Descripción D33: N-r( R.4S,6R)-3-azabiciclof4.1.01hept-4-ilmetil1-5-(trifluorometil)-2-pirimidinamina (D33) A una solución de (1 R,4S,6R)-4-({[5-(trifluorometil)-2-pirimidinil]amino}metil)-3-azabiciclo[4. .0]heptano-3-carboxilato de 1 ,1-dimetiletilo D32 (45 mg) en DCM (4 mi) se le añadió gota a gota TFA (2 mi, 26.0 mmol). Se dejó que la mezcla reaccionara a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se evaporó al vacio y el material en bruto se purificó por cromatografía SCX. Se recuperó el compuesto del título D33 (31 mg). UPLC: (Acid Final_QC): tr = 0.46, picos observados: 273 (M+1 ). Ci2H15F3N4 requiere 272. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 8.46 (d, 2 H) 6.32 (s a, 1 H) 3.61-3.55 (m, 1 H) 3.52-3.46 (m, 1 H) 3.22-3.16 (m, 1 H) 2.78-2.74 (m, 1 H) 2.50-2.45 (m, 1 H) 1.94-1.86 (m„ 1 H) 1.60-1.53 (m, 1 H) 1.1 1 - 1.04 (m, 2 H) 0.73-0.68 (m, 1 H) 0.23-0.19 (m, 1 H).
Descripción 34: f6-metil-3-(propiloxi)-2-piridinil1metanol (D34): En un matraz de fondo redondo de 250 mi se disolvieron 2-(hidroximetíl)-6-metil-3-piridinol (3 g, 21.56 mmol), 1-yodopropano (2.10 mi, 21.56 mmol) y carbonato potásico (14.90 g, 108 mmol) en DMF (30 mi) y la mezcla se dejó en agitación durante una noche a temperatura ambiente. Se añadieron H20 y EtOAc y las dos capas se separaron. La capa acuosa se extrajo de nuevo varias veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera/hielo, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un material en bruto que contenía el compuesto del título y un poco de DMF residual. El residuo se recogió en agua/hielo y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró a presión reducida para producir el compuesto del título D34 (3.60 g), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS: (ES/+) m/z: 182 (M+1). C oH15N02 requiere 181. H RMN (400 MHz, CDCI3) d (ppm): 6.95 - 7.09 (m, 2 H), 4.73 (s, 2 H), 3.94 (t, 2 H), 2.50 (s, 3 H), 1.75 - 1.91 (m, 2 H), 1.05 (t, 3 H).
Descripción 35: ácido 6-metil-3-(propiloxi)-2-piridinacarboxílico (D35): En un matraz de fondo redondo de 500 mi se suspendió [6-metil-3- (propiloxi)-2-piridinil]metanol D34 (3.50 g) en agua (16 mi) y se añadieron KMn04 (6.10 g, 38.60 mmol) y KOH (solución acuosa 1 M, 19 mi, 19 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El pH se ajustó a 4 mediante la adición de una solución acuosa 1 M de HCI y después se añadió MeOH (100 mi). El sólido se retiró por filtración, los volátiles se retiraron a presión reducida y la fase acuosa se extrajo dos veces con DCM. Las capas orgánicas recogidas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04) y se concentraron a presión reducida para producir el compuesto del título D35 (2 g). MS: (ES/+) m/z: 196 (M+1). C10H13NO2 requiere 195. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 12.96 (s a, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.31 (d, 1 H), 3.98 (t, 2 H), 2.40 (s, 3 H), 1.60 - 1.80 (m, 2 H), 0.96 (t, 3 H).
Descripción 36: r6-metil-3-(metiloxi)-2-piridininmetanol (D36): Se disolvieron 2-(hidroximetil)-6-metil-3-piridinol (2.10 g, 15.09 mmol), yodometano (2.83 mi, 45.30 mmol) y carbonato potásico (10.43 g, 75 mmol) en DMF (15 mi) y la mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron salmuera y EtOAc y las dos capas se separaron. La capa acuosa se extrajo de nuevo varias veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2S04), se filtraron a través de un tubo separador de fases y se concentraron a presión reducida para dar el compuesto del título en bruto D36 (2.30 g) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS: (ES/+) m/z: 154 (M+1). C8HnN02 requiere 153.
Descripción 37: ácido 6-metil-3-(metiloxi)-2-pirid¡nacarboxílico (D37): Se suspendió [6-metil-3-(metiloxi)-2-piridinil]metanol D36 (0.10 g, del material en bruto obtenido en la Descripción 36) en agua (7 mi) y se añadieron KMn0 (0.21 g, 1.31 mmol) y KOH (solución acuosa 1 M, 1 mi, 5 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. El pH se ajustó entre 4 y 6 mediante la adición de una solución acuosa 1 M de HCI y la mezcla se extrajo varias veces con DCM. Las capas orgánicas recogidas se secaron (Na2S04), se filtraron a través de un tubo separador de fases y se concentraron a presión reducida para producir el compuesto del título D37 (0.045 g). MS: (ES/+) m/z: 168 (M+1). C8H9N03 requiere 167. H RMN (400 MHz, CDCI3) d (ppm): 7.43 (m, 2 H), 4.00 (s, 3 H), 2.55 (s, 3 H).
Descripción 38: f3-(etiloxi)-6-metil-2-piridininmetanol (D38): Se disolvieron 2-(hidroximetil)-6-metil-3-piridinol (1.50 g, 10.78 mmol), yodoetano (1.72 mi, 21.56 mmol) y carbonato potásico (7.45 g, 53.90 mmol) en DMF (15 mi) y la mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante una noche. Se añadieron agua y EtOAc y las dos capas se separaron. La capa acuosa se extrajo de nuevo varias veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera/hielo, se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron a presión reducida para producir el compuesto del título en bruto D38 (1.67 g) en forma de un sólido de color amarillo pálido que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS: (ES/+) m/z: 168 (M+1 ). C9H13N02 requiere 167. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d (ppm): 6.96 - 7.07 (m, 2 H), 4.71 (s, 2 H), 4.04 (c, 2 H), 2.50 (s, 3 H), 1.43 (t, 3 H).
Descripción 39: ácido 3-(etiloxi)-6-metil-2-piridinacarboxílico (D39): A una solución de [3-(etiloxi)-6-metil-2-piridinil]metanol D38 (1.67 g del material en bruto obtenido en la Descripción 38) en acetonitrilo (50 mi) y tampón fosfato (38 mi) se le añadió TEMPO (0.22 g, 1.40 mmol) y la mezcla se calentó a 35°C. Se añadieron simultáneamente NaCIO2 (4.51 g, 49.90 mmol) en agua (10 mi) y NaCIO (solución acuosa al 13% en peso, 18.96 mi, 39.90 mmol) durante 1 hora. La mezcla de reacción resultante se agitó a 35°C durante 4 horas, se añadió agua (40 mi) y el pH se ajustó a 8 mediante la adición de una solución acuosa 1 M de NaOH. La mezcla se vertió en una solución acuosa enfriada con hielo de tiosulfato sódico (100 mi) y se agitó durante 30 minutos más. El pH se ajustó a 3 mediante la adición de una solución acuosa 1 M de HCI y la fase acuosa se extrajo con DCM (6 x 200 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 200 mi), se secaron (Na2SO4) y se concentraron a presión reducida para producir el compuesto del título D39 (1.64 g). MS: (ES/+) m/z: 182 (M+1). C9HnN03 requiere 181. H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 12.50-13.26 (s a, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.31 (d, 1 H), 4.08 (c, 2 H), 2.40 (s, 3 H), 1.29 (t, 3 H).
Descripción 40: 2-metilfuro[3,4-blpiridina-5,7-diona (D40) En un matraz de fondo redondo de 100 mi se añadieron ácido 6-metil-2,3-piridinadicarboxílico (10 g, 55.2 mmol) y anhídrido acético (26 mi, 276 mmol) y se calentó a 100°C en una atmósfera de nitrógeno durante 5 horas. Después de este tiempo, los volátiles se retiraron al vacío para dar el compuesto del título D40 (8.2 g) en forma de un sólido de color ligeramente pardo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.41 (d, 1 H), 7.82 (d, 1 H), 2.73 (s, 3 H).
Descripción 41 : ácido 6-metil-2-í(metiloxi)carbon¡n-3-piridinacarboxílico (D41 ) Se añadió en porciones 2-metilfuro[3,4-b]piridina-5,7-diona D40 (3 g) durante 5 minutos a MeOH agitado (20 mi) a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos y después a temperatura ambiente durante 2.5 horas más. La solución se evaporó a presión reducida y el residuo recristalizó en tolueno (50 mi). El sólido se filtró y se secó a alto vacío durante 30 minutos, obteniendo una primera extracción del compuesto del título D41 (1.16 g) en forma de un sólido de color pardo pálido. Precipitó un nuevo sólido de la solución de tolueno: este sólido se filtró y se secó a alto vacío durante 30 minutos, obteniendo una segunda extracción del compuesto del título D41 (352 mg) en forma de un sólido de color amarillo pálido. Después, la solución de tolueno se evaporó a presión reducida y el residuo recristalizó de nuevo en tolueno (25 mi). El sólido se filtró y se secó a alto vacío durante 30 minutos, obteniendo una tercera extracción del compuesto del título D41 (615 mg) en forma de un sólido de color amarillo pálido. UPLC (Basic GEN_QC): tr = 0.23 minutos, pico observado: 195 (M+1). C9H9NO4 requiere 196. H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 13.61 (s a, 1 H), 8.09 - 8.31 (m, 1 H), 7.51 (m, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 2.55 (s, 3 H).
Descripción 42: 3-(([(1 l1-dimetiletil)oxi|carbonil)amino)-6-metil-2-piridinacarboxilato de metilo (D42) Se suspendió ácido 6-metil-2-[(metiloxi)carbonil]-3-piridinacarboxilico D41 (1.15 g) en tolueno (40 mi) y se añadió DIPEA (1.25 mi, 7.16 mmol), provocando la disolución completa del sólido. Esta mezcla se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente, después se añadió en una porción azidofosfato de difenilo (1.35 mi, 6.26 mmol) y la mezcla se agitó a reflujo durante 1 hora. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se añadió en una porción t-BuOH (2.5 mi, 26 mmol). Después, la mezcla se agitó a 70°C durante 1 hora y después se enfrió a temperatura ambiente, se añadió Et20 (50 mi) y la solución resultante se lavó con una solución saturada de NaHC03 (3 x 60 mi). Las fases de agua se unieron y se extrajeron de nuevo con Et20 (50 mi). Las dos soluciones orgánicas se unieron, se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron a presión reducida, obteniendo el material diana en bruto en forma de un aceite de color amarillo pálido. Este material se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (Biotage, de 10/90 a 70/30 de EtOAc/Cy; columna Snap-100 g). El compuesto del título D42 (1.315 g) se obtuvo en forma de un sólido de color blanco. UPLC (Basic GEN QC): tr = 0.68 minutos, pico observado: 267 (M+1 ). Ci3H18N20 requiere 266. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 10.13 (s a, 1 H), 8.77 (d, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 4.03 (s, 3 H), 2.59 (s, 3 H), 1 .53 - 1 .56 (m, 9 H).
Descripción 43: 3-amino-6-metil-2-piridinacarboxilato de metilo (D43) Se disolvió 3-({[(1 ,1 -dimetiletil)oxi]carbonil}amino)-6-metil-2-piridinacarboxilato de metilo D42 (1.3 g) en DCM (80 mi) y la mezcla se agitó a 0°C. A la mezcla fría se le añadió gota a gota una solución de TFA (5 mi, 64.9 mmol) en DCM (10 mi) durante 3 minutos. La solución resultante se dejó en agitación a 0°C durante 30 minutos y después la mezcla se dejó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió TFA (4 mi, 51.9 mmol) disuelto en DCM ( 0 mi) durante 3 minutos y la mezcla se agitó de nuevo a temperatura ambiente durante 5 horas. La solución se cargó sobre una columna SCX-25 g y la columna se eluyó primero con DCM (100 mi) y después con MeOH (20 mi). El material se recogió eluyendo con NH3 (2 M en MeOH, 100 mi) y, después de la evaporación a presión reducida de la solución de amoniaco, se obtuvo el compuesto del título D43 (770 mg) en forma de un sólido de color blanco. UPLC (Basic GEN_QC): tr = 0.44 minutos, pico observado: 167 (M+1). C8H10N2O2 requiere 166. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 7.14 (d, 1 H), 7.01 (d, 1 H), 3.99 (s, 3 H), 2.52 (s, 3 H).
Descripción 44: 3-vodo-6-metil-2-piridinacarboxilato de metilo (D44) Se añadió una solución 6 M de HCI en agua (4.5 mi, 27.0 mmol) a 3-amino-6-metil-2-piridinacarboxilato de metilo D43 (768 mg) y la mezcla de color amarillo pálido resultante se diluyó secuencialmente con agua (4 x 5 mi) y se enfrió a 0°C (temperatura interna). A la mezcla se le añadió gota a gota una solución de nitrito sódico (480 mg, 6.96 mmol) en agua (2 mi) durante 1 minuto. Después de esta adición, la mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos y después se añadió una solución de Kl (1.69 g, 10.18 mmol) en agua (2 mi) durante 1 minuto, provocando la formación de una corteza de color violeta oscuro (desprendimiento de gas moderado). La mezcla se dejó en agitación durante 1 hora: durante este periodo, la temperatura pasó de 0°C a +5°C. Después, a la mezcla agitada se le añadió EtOAc (50 mi), provocando la disolución del sólido de color oscuro. Se añadieron agua (50 mi) y EtOAc (50 mi) y la mezcla entera se vertió en un embudo de decantación. Después de la separación de las dos fases, la fase de agua se extrajo con EtOAc. Todas las fases orgánicas se unieron y se lavaron con una solución saturada de NaHCO3¡ la fase de agua acida se neutralizó mediante la adición de la solución saturada de NaHCO3 usada previamente y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc (2 x 50 mi). Todas las fases orgánicas se unieron, se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron a presión reducida, obteniendo el material diana en bruto en forma de un aceite de color pardo/violeta oscuro. Este material se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (columna Biotage SP4 Snap-100 g, de 10/90 a 30/70 de EtOAc/Cy). El compuesto del título D44 se obtuvo en forma de un sólido de color pardo pálido (1.1 g). UPLC (Basic GEN QC): tr = 0.68 minutos, pico observado: 278 (M+1). C8H8INO2 requiere 277. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 8.12 (d, 1 H), 7.01 (d, 1 H), 4.01 (s, 3 H), 2.58 (s, 3 H).
Descripción 45: 6-metil-3-(2-pirimidinil)-2-piridinacarboxilato de metilo (D45) A una suspensión de 3-yodo-6-metil-2-piridinacarboxilato de metilo D44 (300 mg), CsF (329 mg, 2.166 mmol) y Pd(Ph3P)4 (50.0 mg, 0.043 mmol) en DMF (10 mi) agitada en un atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente se le añadió 2-(tributilestananil)pirimidina (480 mg, 1.299 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 130°C durante 30 minutos en un microondas Personal Chemistry. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y una solución acuosa saturada de NaHC03 y las fases orgánicas combinadas se secaron para dar el producto en bruto que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SNAP KP-NH 55 g; 15 volúmenes de columna de 100/0 a 70/30 de Cy/EtOAc). Las fracciones recogidas se evaporaron para obtener el compuesto del título D45 (101 mg) en forma de un sólido de color blanco. UPLC (Basic GEN_QC): tr = 0.56 minutos, pico observado: 230 (M+1). C12H11 N302 requiere 229. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.92 (d, 2 H), 8.49 (d, 1 H), 7.44 - 7.63 (m, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 2.57 (s, 3 H).
Descripción 46: sal de litio del ácido 6-metil-3-(2-pirimidinil)-2-piridinacarboxílico (D46) A una solución de 6-metil-3-(2-pirimidinil)-2-piridinacarboxilato de metilo D45 (100 mg) en MeOH (4.5 mi) y agua (1.1 mi) se le añadió LiOH (13.58 mg, 0.567 mmol) y la mezcla resultante se sometió a irradiación con microondas a 60°C durante 85 minutos. Después de este tiempo, los disolventes se retiraron a presión reducida para dar el compuesto del título D46 (100 mg) en forma de un sólido de color blanco. CnHeN302-L¡+ requiere 221. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) d ppm 8.78 (m, 2 H), 7.86 (m, 1 H), 7.37 (m, 1 H), 7.24 (m, 1 H), 2.50 (s, 3 H).
Descripción 47: 6-metil-3-(4-metil-1 ,3-tiazol-2-il)-2-piridinacarboxilato de metilo (D47) Se disolvió 4-metil-2-(tributilestananil)-1 ,3-tiazol (150 mg, 0.386 mmol) en 1 ,4-dioxano (2.5 mi). A la solución agitada se le añadió 3-yodo-6-metil-2-piridinacarboxilato de metilo D44 (100 mg), seguido de Pd(Ph3P)4 (41.7 mg, 0.036 mmol). La solución de color naranja resultante se calentó en un reactor de microondas a 120°C durante 30 minutos. La mezcla se cargó sobre una columna SCX-5 g, la columna se eluyó y después de la evaporación a presión reducida del disolvente se obtuvo el material diana en bruto en forma de un aceite incoloro, que después se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (columna de gel de sílice Biotage SNAP-10 g, 25:75 de EtOAc/Cy). Se obtuvo el compuesto del título D47 en forma de un sólido de color blanco (74 mg). UPLC (Acid GEN QC): tr = 0.62 minutos, pico observado: 249 (M+1). C12H12 2O2S requiere 248. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 7.97 (d, 1 H), 7.33 (d, 1 H), 6.98 (s, 1 H), 3.94 (s, 3 H), 2.66 (s, 3 H), 2.50 (s, 3 H).
Descripción 48: sal de litio de 6-metil-3-(4-metil-1 ,3-tiazol-2-il)-2-piridinacarboxilato (D48) + Se disolvió 6-metil-3-(4-metil-1 ,3-tiazol-2-il)-2-piridinacarboxilato de metilo D47 (73 mg) en EtOH (1 mi) en un vial tapado y después se añadió en una porción una solución de LiOH (8.5 mg, 0.355 mmol) en agua (0.5 mi). Después, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida, obteniendo el compuesto del título D48 en forma de un sólido de color amarillo pálido (73 mg). UPLC (Basic GEN QC): tr = 0.36 minutos, pico observado: 232 (M-1 ). C11H9N2O2S Li+ requiere 233. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.04 (d, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 7.08 (d, 1 H), 2.39 (s, 3 H), 2.42 (s, 3 H).
Descripción 49: 6-metil-3-(2/-y-1.2,3-triazol-2-il)-2-piridinacarboxilato de metilo (D49) Se añadió DMF (1.5 mi) a una mezcla de 3-yodo-6-metil-2-piridinacarboxilato de metilo D44 (100 mg), 1 H-1 ,2,3-triazol (49.9 mg, 0.722 mmol), (1 R,2R)-N,N'-dimetil-1 ,2-ciclohexanodiamina (10.27 mg, 0.072 mmol), Cul (3.44 mg, 0.018 mmol) y Cs2C03 (235 mg, 0.722 mmol) en un vial para microondas. La mezcla se desgasificó mediante tres ciclos de vacío/nitrógeno y después se irradió en un reactor de microondas de modo único a 120°C durante 20 minutos. La mezcla se irradió en un reactor de microondas de modo único a 120°C durante 40 minutos más. La mezcla de reacción se enfrió y se filtró, lavando los sólidos con EtOAc (20 mi). Los sólidos se disolvieron en solución tampón a pH = 3 (5 mi). La comprobación por UPLC de esta solución acuosa mostró que contenía una cantidad considerable de ácido 6-metil-3-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)-2-piridinacarboxílico. La fase acuosa se extrajo repetidamente con DCM; los extractos de DCM combinados se diluyeron con MeOH (50 mi) y se trataron con TMS-diazometano. Los volátiles se evaporaron para dar un residuo de color amarillo que se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (Biotage, columna SNAP 10 g, EtOAc al 10%-50%/Cy) para dar el compuesto del título D49 (38 mg) en forma de un sólido de color blanco. UPLC (Basic QC_POS_50-800): tr = 0.57 minutos, pico observado: 219 (M+1). CioH 0N402 requiere 218. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 8.20 (d, 1 H), 7.87 (s, 2 H), 7.44 (d, 1 H), 3.94 (s, 3 H), 2.71 (s, 3 H).
Descripción 50: ácido 6-metil-3-(2H-1 ,2.3-triazol-2-il)-2-piridinacarboxílico (D50) Una solución de 6-metil-3-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)-2-piridinacarboxilato de metilo D49 (36 mg) y LiOH (5.93 mg, 0.247 mmol) en THF/agua (2:1 , 3 mi) se agitó durante una noche. La mezcla se evaporó a presión reducida; y el residuo se recogió en agua (2 mi) y se neutralizó con una solución en agua de HCI 1 M y después se cargó en una columna C18 pre-acondicionada de 5 g (la columna se eluyó con agua y después con MeOH). Las fracciones de metanol se evaporaron a presión reducida para dar el compuesto del título D50 (34 mg) en forma de un sólido de color blanco. UPLC (Basic QC_POS_50-800): tr = 0.30 minutos, pico observado: 205 (M+1). C9H8N4O2 requiere 204. 1H RMN (400 MHz, MeOD) d (ppm) 8.24 (d, 1 H), 7.99 (s, 2 H), 7.61 (d, 1 H), 2.67 (s, 3 H).
Descripción 51 : 3-(4-fluorofenil)-6-metilpiridina-2-carboxilato de metilo (D51 ) Se suspendieron 3-yodo-6-metil-2-piridinacarboxilato de metilo D44 (40 mg) y ácido (4-fluorofenil)borónico (Aldrich, 40.4 mg, 0.289 mmol) en 1 mi de EtOH y 1 mi de tolueno. Después, se añadieron Pd(Ph3P)4 (16.68 mg, 0.014 mmol) y Na2C03 (0.361 mi, 0.722 mmol). La reacción se agitó a 90°C durante 3 horas.
Los volátiles se retiraron al vacío y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Biotage SP, tamaño de la columna SNAP 25 g, usando un gradiente partiendo de 8:2 de Cy:EtOAc a EtOAc al 100%) para dar el compuesto del título D51 (32 mg) en forma de un sólido de color blanco. UPLC (Basic GEN QC): tr = 0.77 minutos, pico observado: 246 (M+1). C14H12FNO2 requiere 245. H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) d (ppm) 7.84 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.42-7.35 (m, 2 H), 7.34-7.27 (m, 2 H), 3.65 (s, 3 H), 2.55 (s, 3 H).
Descripción 52: sal de litio de 3-(4-fluorofenil)-6-metil-2-piridinacarboxilato (D52) Se disolvió 3-(4-fluorofenil)-6-metil-2-piridinacarboxilato de metilo D51 (30 mg) en EtOH (1 mi) y agua (1 mi), después se añadió LiOH (4.39 mg, 0.183 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Todos los volátiles se retiraron al vacío usando un sistema Biotage V10 para dar el compuesto del título D52 (39 mg). El compuesto se usó sin purificación adicional. C13H9FN02 Li+ requiere 237. H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm) 7.8-7.5 (m, 3 H), 7.2-7.05 (m, 3 H), 2.42 (s, 3 H).
Descripción 53: 2-cloro-N-(2-hidroxibutil)-6-metil-3-piridinacarboxamida (D53) Se disolvió ácido 2-cloro-6-metil-3-piridinacarboxílico (2.5 g, 14.57 mmol) (disponible en Sigma-Aldrich n° 357847) en DMF (35 mi) y se añadió DIPEA (7.63 mi, 43.7 mmol). A esta mezcla se le añadió en una porción TBTU (5.15 g, 16.03 mmol) y la solución de color naranja resultante se agitó durante 45 minutos a temperatura ambiente. Después, se añadió 1-amino-2-butanol (2.5 g, 28.0 mmol) disuelto en DMF (5 mi) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos. Después, la mezcla se almacenó en el frigorífico durante el fin de semana. La mezcla se repartió entre una solución saturada aHC03 y Et20; y la capa de agua se extrajo con Et20. Después, la capa de agua se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas obtenidas de las extracciones de Et20 se unieron, se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron a presión reducida; y el residuo oleoso se secó a alto vacío a 45°C durante 2 horas, obteniendo una primera extracción de material en bruto purificado por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (columna Biotage 100 g, de 30:70 a 75:25 de EtOAc/Cy). Las fases orgánicas obtenidas de las extracciones de EtOAc se unieron, se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron a presión reducida; y el residuo oleoso se secó a alto vacío a 45°C durante 1 hora, obteniendo una segunda extracción de material en bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (columna Biotage 340 g, de 30:70 a 75:25 de EtOAc/Cy). Las fracciones eluidas realizando las dos purificaciones se unieron, después se evaporaron a presión reducida y se obtuvo el compuesto del título D53 en forma de un aceite de color amarillo pálido (3.62 g). UPLC (Basic GEN_QC): tr = 0.45 minutos, pico observado: 243 ( +1). CnHi5CIN202 requiere 242. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) d ppm 8.45 (m, 1 H), 7.77 (m, 1 H), 7.33 (m, 1 H), 4.69 (m, 1 H), 3.43 - 3.61 (m, 1 H), 3.05 - 3.30 (m, 2 H), 2.48 (s, 3 H), 1.51 (m, 1 H), 1.18 - 1.42 (m, 1 H), 0.90 (t, 3 H).
Descripción 54j 2-cloro-6-metil-N-(2-oxobutil)-3-piridinacarboxamida (D54) Se disolvió 2-cloro-N-(2-hidroxibutil)-6-metil-3-piridinacarboxamida D53 (3.62 g) en DCM (100 mi) y después a la solución agitada se le añadió en porciones peryodinano de Dess-Martin (6.75 g, 15.91 mmol) durante 5 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos (suspensión de color blanco). Después, la mezcla se repartió entre una solución saturada de NaHCÜ3 y DCM; y la capa de agua se extrajo con DCM. Las fases orgánicas se unieron, se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron a presión reducida, obteniendo el material diana en bruto en forma de un sólido de color amarillo pálido (7.2 g). Este material se almacenó en el frigorífico durante una noche y se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (columna Snap-340 g , de 20:80 a 80:20 de EtOAc/Cy) para dar el compuesto del título D54 (3.1 g) en forma de un sólido de color blanco. UPLC (Basic GEN_QC): tr = 0.50 minutos, picos observado: 241 (M+1). C1iH13CIN202 requiere 240. H RMN (400 MHz, DMSO-de) d ppm 8.82 (m, 1 H), 7.81 (m, 1 H), 7.37 (m, 1 H), 4.09 (d, 2 H), 3.30-3.35 (s, 3 H), 2.53-2.59 (m, 2 H), 0.97 (t, 3 H).
Descripción 55: 2-cloro-3-(5-etil-1 ,3-oxazol-2-il)-6-metilpiridina (D55) Se disolvió 2-cloro-6-metil-N-(2-oxobutil)-3-piridinacarboxamida D54 (3.051 g) en THF (100 mi) y se añadió en una porción reactivo de Burgess (3.104 g, 13.03 mmol). La solución de color amarillo pálido se agitó a temperatura ambiente durante 4.5 horas, después se añadió una nueva cantidad de reactivo de Burgess (0.41 g, 1.72 mmol), la mezcla se agitó a 60°C durante 1.5 horas, el disolvente se evaporó a presión reducida, el residuo se repartió entre una solución saturada de NaHC03 y EtOAc; y la capa de agua se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se unieron, se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron a presión reducida, obteniendo el material diana en bruto, que después se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (columna Snap-100 g, de 20:80 a 90:10 de EtOAc/Cy). Después de la evaporación a presión reducida, se obtuvo el compuesto del título D55 (1.7 g) en forma de un aceite incoloro, que solidificó lentamente después de un periodo de reposo a temperatura ambiente, y material de partida que no había reaccionado. UPLC (Basic GEN QC): tr = 0.77 minutos, picos observados: 223 (M+1). CnHnCIN20 requiere 222. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 8.21 (d, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 6.96 (s, 1 H), 2.80 (m, 2 H), 2.62 (s, 3 H), 1.35 (t, 3 H).
Descripción 56: 2-etenil-3-(5-etil-1 ,3-oxazol-2-il)-6-metilpiridina (D56) Se mezclaron juntos 2-cloro-3-(5-etil-1 ,3-oxazol-2-il)-6-metilpiridina D55 (168 mg), Pd(Ph3P)4 (70 mg, 0.061 mmol), 2-etenil-4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolano (0.2 mi, 1.179 mmol) y K2CO3 (209 mg, 1.509 mmol) y después se añadieron ,4-dioxano (8 mi) y agua (3 mi). La mezcla se agitó a 80°C durante 30 minutos. La mezcla se agitó de nuevo a 80°C durante 50 minutos más. Los disolventes se evaporaron a presión reducida, el residuo se repartió entre una solución saturada de NaHC03 y Et20; y la capa de agua se extrajo con Et20. Las fases orgánicas se unieron, se secaron sobre a2S04 y se evaporaron a presión reducida, obteniendo el material diana en bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (columna de Snap-25 g, de 5:95 a 30:70 de EtOAc/Cy). Se obtuvo el compuesto del título D56 en forma de un sólido de color blanco (135 mg). UPLC (Basic GEN QC): tr = 0.88 minutos, picos observados: 215 (M+1). Ci3H14N20 requiere 214. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 8.10 (m, 1 H), 7.87 (m, 1 H), 7.15 (m, 1 H), 6.92 (s, 1 H), 6.56 (m, 1 H), 5.61 (m, 1 H), 2.68 - 2.87 (m, 2 H), 2.63 (s, 3 H), 1.34 (t, 3 H).
Descripción 57; 3-(5-etil-1,3-oxazol-2-il)-6-metil-2-piridinacarbaldehido (D57) Se disolvió 2-etenil-3-(5-etil-1 ,3-oxazol-2-il)-6-metilpi dina D56 (132 mg) en THF (3 mi) y agua (3 mi). A esta mezcla agitada se le añadió una solución de OsO4 al 4% en agua (0.390 mi, 0.050 mmol) durante 30 segundos y después la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. Después, se añadió en una porción peryodato sódico (329 mg, 1.538 mmol) y la mezcla resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 70 minutos. Después, la mezcla se repartió entre una solución saturada de NaHC03 y Et20¡ y la capa de agua se extrajo con Et20. Las fases orgánicas se unieron, se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron a presión reducida, obteniendo el compuesto del título D57 en forma de un sólido de color pardo (136 mg). UPLC (Basic GEN QC): tr = 0.65 minutos, picos observados: 217 (M+1). Ci2H12N202 requiere 216. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 10.75 (s, 1 H), 8.25 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 6.98 (s, 1 H), 2.76 - 2.91 (m, 2 H), 2.74 (s, 3 H), 1.35 (t, 3 H).
Descripción 58: ácido 3-(5-etil-1,3-oxazol-2-il)-6-metil-2-piridinacarboxílico (D58) Se disolvió 3-(5-etil- ,3-oxazol-2-il)-6-metil-2-piridinacarbaldehido D57 (550 mg) en DMSO (5 mi) y en una solución tampón cítrica a pH = 3 (1.5 mi) y la mezcla se enfrió a 0°C. A la mezcla se le añadió gota a gota NaCI02 1 M en agua (7 mi, 7.00 mmol) durante 10 minutos y después la agitación se continuó a temperatura ambiente. A la mezcla se le añadió gota a gota nueva solución tampón cítrica a pH = 3 (1.5 mi), seguido de nuevo NaCI021 M en agua (3 mi, 3.00 mmol), después se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos más y después toda la mezcla se almacenó en el frigorífico durante una noche. A la mezcla se le añadió gota a gota NaCI02 1 M en agua (1 mi, 3.00 mmol) y después se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos más. Toda la mezcla de color oscuro se cargó en una columna C 18-70 g (eluyendo con agua y después con MeOH). Después de la evaporación a presión reducida de las fracciones de metanol, se obtuvo el aceite en bruto de color pardo oscuro, que solidificó mediante la adición de Et2O (2 mi). A esto se le añadieron acetona sólida (2.5 mi) y Et2O (3 mi). El sólido se filtró y se secó a alto vacío durante 30 minutos, dando el sólido de color pardo oscuro (23 mg). A la solución se le añadió Et20 (8 mi) y la mezcla obtenida de esta manera se almacenó durante 70 minutos en el frigorífico. Este sólido se filtró y se lavó con Et20 (3 mi). Toda la solución orgánica (solución orgánica madre y Et2O de los lavados) se unió, se evaporó a presión reducida y se secó a alto vacío a 45°C durante 30 minutos, dando el compuesto del título D58 en forma de una goma de color pardo (362 mg). UPLC (Basic GEN QC): tr = 0.35 minutos, pico observado: 231 (M-1). C12H12N2O3 requiere 232. 1H RMN (400 MHz, D SO-d6) d ppm 8.20 (d, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 2.61 - 2.82 (m, 3 H), 2.55 (s, 3 H), 1.23 (m, 3 H).
Descripción 59: 2-cloro-6-metil-3-pirid¡nacarboxilato de metilo (D59) A una solución de ácido 2-cloro-6-met¡l-3-piridinacarboxílico (8 g, 46.6 mmol) en DCM (100 mi) y MeOH (50.0 mi) agitada en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente se le añadió TMS-diazometano 2 M en hexano (46.6 mi, 93 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Los disolventes se retiraron para dar el compuesto del título D59 (7 g). MS: (ES/+) m/z: 186 (M+1). C8H8CINO2 requiere 185. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 8.10 (d, 1 H), 7.18 (d, 1 H), 3.96 (s, 3 H), 2.61 (s, 3 H).
Descripción 60: 2-bromo-6-metil-3-piridinacarboxilato de metilo (D60) A una solución agitada de 2-cloro-6-metil-3-piridinacarboxilato de metilo D59 (500 mg) en propionitrilo (2 mi) en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente se le añadió gota a gota bromotrimetilsilano puro (0.699 mi, 5.39 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un microondas Personal Chemistry 20 min a 160°C. El disolvente se retiró para dar el producto en bruto. En condiciones similares, se procesó otra extracción de D59 (500 mg) para dar el compuesto del título en bruto. Los dos productos en bruto se unieron y se purificaron juntos por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (columna de 80 g, de Cy al 100% a 4:6 de Cy/EtOAc) para dar el compuesto del título D60 (1.2 g). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 8.02 (d, 1 H), 7.20 (d, 1 H), 3.96 (s, 3 H), 2.62 (s, 3 H) Descripción 61 : 2-etenil-6-metil-3-piridinacarboxilato de metilo A una solución de 2-bromo-6-metil-3-piridinacarboxilato de metilo D60 (1.15 g) y Pd(Ph3P)4 (0.2 g, 0.173 mmol) en 1 ,4-díoxano (10 mi) agitada en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente se le añadió en una carga tributil(eten¡l)estanano puro (1.74 g, 5.50 mmol). La mezcla de reacción se agitó en un microondas Personal Chemistry a 95°C durante 30 minutos. El disolvente se retiró para dar el compuesto del titulo en bruto. En condiciones similares, se procesó otra extracción de D60 (100 mg) para dar el compuesto del título en bruto. Los dos productos en bruto se unieron y se purificaron por cromatografía ultrarrápida sobre sílice (columna de 80 g, gradiente de elución de Cy a 4:6 de Cy/EtOAc) para producir el compuesto del título D61 (1.0 g). UPLC (Basic GEN_QC): tr = 0.73 minutos, pico observado: 178 (M+1). Ci0H NO2 requiere 177. H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 8.08 (d, 1 H), 7.66 (dd, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 6.52 (d, 1 H), 5.59 (dd, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 2.63 (s, 3 H).
Descripción 62: 2-etenil-6-metil-3-(3-metil-1 ,2,4-oxad¡azol-5-iDpiridina (D62) A una suspensión de dispersión al 60% de NaH en aceite (0.903 g, 22.57 mmol) y tamices moleculares de 4 A en THF seco (10 mi) agitada en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente se le añadió acetamida oxima (0.836 g, 1 1.29 mmol), la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se añadió en una carga una solución de 2-etenil-6-metil-3-piridinacarboxilato de metilo D61 (1 g) en THF seco 10 mi. La mezcla de reacción se calentó en el microondas Personal Chemistry a 100°C durante 30 minutos. Se añadió una solución acuosa saturada de NaHC03, la fase acuosa se extrajo con EtOAc, la fase orgánica se pasó a través de una frita hidrófoba y el disolvente se retiró para dar el producto en bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice (columna de 80 g, gradiente de elución de Cy a 40/60 de Cy/EtOAc) para producir el compuesto del título D62 (308 mg). UPLC (Basic GEN_QC): tr = 0.78 minutos. Pico observado: 202 (M+1). C H NaO requiere 201. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 8.21 (d, 1 H), 7.83 (m, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 6.65 (m, 1 H), 5.69 (m, 1 H), 2.67 (s, 3 H), 2.52 (s, 3 H).
Descripción 63: 6-metil-3-(3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)-2-piridinacarbaldehido (D63) A una solución de 2-etenil-6-metil-3-(3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)piridina D62 (100 mg) en THF (3 mi) y agua (4.5 mi) agitada en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente se le añadió una solución de Os04 al 4% en agua (0.39 mi, 0.05 mmol) y después de 5 minutos se añadió en una carga peryodato sódico (319 mg, 1.491 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se vertió en un embudo de decantación, se lavó con salmuera, la fase acuosa se extrajo con EtOAc, las fases se separaron en una frita hidrófoba y el disolvente orgánico combinado se retiró para dar el producto en bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (columna de 25 g, gradiente de elución de Cy a 80/20 de Cy/EtOAc) para producir el compuesto del título D63 (93 mg). UPLC (Basic GEN_QC): tr1 = 0.50 minutos, tr2 = 0.55 minutos, picos observados: 204 (M+1 ). C10H9 3O2 requiere 203. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 10.55 (s, 1 H), 8.21 (m, 1 H), 7.53 (m, 1 H), 2.78 (s, 3 H), 2.52 - 2.56 (m, 3 H).
Descripción 64: ácido 6-metil-3-(3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)-2-piridinacarboxilico (D64A/D64B) A) A una solución de 6-metil-3-(3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)-2-piridinacarbaldehído D63 (90 mg) en THF (3.00 mi) y agua (6 mi) agitada a 0°C se le añadió NaOH sólido (17.72 mg, 0.443 mmol) y después de 10 minutos se añadió en una carga KMn04 (140 mg, 0.886 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos. Mientras permanecía fría, la mezcla de reacción se filtró sobre celite y el celite se lavó con una solución en agua de HCI 1 M y agua. El filtrado acuoso a pH 1 se pasó a través de una columna C18 de 50 g (MeOH, agua según se requiera, agua y después MeOH para la elución) para producir el compuesto del título D64A (70 mg). MS: (ES/-) m/z: 218 (M-1 ). C10H9N3O3 requiere 219. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 8.02 (d, 1 H), 7.60 (d, 1 H), 2.77 (s, 3 H), 2.55 (s, 3 H).
B) Un método alternativo para preparar D64 es: se disolvió 6-metil-3-(3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)-2-piridinacarbaldehído D63 (0.89 mg) en una mezcla de DMSO (10 mi) y solución tampón a pH = 3 (3 mi) y la solución se enfrió a 0°C. Se añadió una solución 1 M de NaCIO2 en agua (16 mi); la solución se volvió de color amarillo pálido y después de la adición se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió una nueva cantidad de solución tampón a pH = 3 (1.5 mi) y la agitación se continuó durante 1 hora. La mezcla se eluyó a través de un cartucho C18 de 70 g (preacondicionado con MeOH y después con agua; eluyendo con agua y después con MeOH). Las fracciones de metanol se unieron y se evaporaron a presión reducida para producir el compuesto del título D64B (0.89 g).
Descripción 65: 6-metil-3-(tributilestananil)-2- (f(tributilestananil)oxflcarbonil)piridina (D65) En un tubo de dos bocas y de 100 mi se añadieron THF anhidro (4 mi) y 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (0.372 mi, 2.188 mmol) y la solución resultante se enfrió a -78°C. A esta solución se le añadió gota a gota sec-butil litio (2.083 mi, 2.92 mmol) durante un periodo de 10 min. Después de agitar a -78°C durante 15 min más, se añadió una solución de ácido 6-metil-2-piridinacarboxilico (100 mg, 0.729 mmol) en THF anhidro (1 mi) durante 10 minutos. La mezcla oscura resultante se agitó a -78°C durante 10 min, después se dejó que alcanzara 0°C y se agitó a esta temperatura durante 30 min. Después de este periodo, a la mezcla de reacción se le añadió una solución de tributil(cloro)estanano (0.787 mi, 2.92 mmol) en THF (1 mi) a 0°C y después se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. El disolvente se retiró a presión reducida, el residuo de color naranja obtenido se filtró y la capa orgánica se concentró para dar el compuesto del título D65 (1.05 g) mezclado con tributil(cloro)estanano. Se usó sin purificación adicional y se supuso que el rendimiento era cuantitativo. UPLC (Acid GEN_QC): tr1 = 1.03 minutos, pico observado: 426 [(M+1- Sn(Bu)3] de promedio. C3iH59N02Sn2 requiere 715 de promedio.
Descripción 66: ácido 6-metil-3-fenil-2-piridinacarboxílico (D66) Se añadieron trifenilfosfina (19.11 mg, 0.073 mmol) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (25.6 mg, 0.036 mmol) a una solución de 6-metil-3-(tributilestananil)-2-{[(tributilestananil)oxi]carbonil}piridina D65 (521 mg) en tolueno (2.023 mi). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 1 hora y después se enfrió a temperatura ambiente y se filtró sobre una capa de celite lavando con acetato de etilo y una solución acuosa 2 M de NaOH. La capa acuosa se lavó dos veces con EtOAc, se acidificó con una solución acuosa 4 M de HCI y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas recogidas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se evaporaron a presión reducida para dar un compuesto del titulo en forma de un sólido que se trituró con hexano, el sólido se filtró y se secó para dar el compuesto del título D66 (60 mg) que se usó sin purificación adicional. CiaHnNOz requiere 213. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm) 7.81-7.75 (m, 1 H), 7.48-7.42 (m, 3 H), 7.42-7.37 (m, 3 H), 2.53 (s, 3 H).
Descripción 67: 3-(5,5-Dimetil-1 ,3,2-dioxaborinan-2-il)-6-metil-2-piridinacarbonitrilo (D67) Se disolvió 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (3.49 mi, 20.52 mmol) en THF seco (25 mi) en una atmósfera de argón y se agitó a -30°C. Se añadió BuLi (13.33 mi, 21.33 mmol) 1.6 M en hexano durante 5 min (la temperatura nunca superó -25°C). La solución de color amarillo se agitó a -30°C durante 20 min, después se enfrió a -78°C y se añadió tris(1-metiletil)borato (4.38 mi, 18.96 mmol) durante 5 min (la temperatura nunca superó -73°C). Después de 10 min a -78°C, se añadió gota a gota 6-metil-2-piridinacarbonitrilo (2.0 g, 16.93 mmol) disuelto en THF seco (14 mi) (durante 20 min) manteniendo la temperatura interna por debajo de -73°C y la mezcla se volvió de color pardo oscuro. La mezcla se agitó a -73°C durante 2 horas. La mezcla se inactivo gota a gota con AcOH (2.374 mi, 41.5 mmol) a -73°C (la temperatura nunca superó -60°C y la mezcla se volvió de color naranja brillante). El baño de refrigeración se retiró y se dejó que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente: durante este periodo, la mezcla se volvió espesa y tuvo que añadirse una nueva cantidad de THF (8 mi) para facilitar la agitación. La mezcla se agitó durante 10 min a temperatura ambiente, después se añadió en una porción 2,2-dimetil-1 ,3-propanodiol (2.409 g, 23.13 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se evaporó y el residuo de color naranja se recogió con DCM (100 mi) y una solución en agua al 10% de KH2P04 (100 mi). Las fases se separaron y la fase de agua se extrajo de nuevo con DCM (50 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución en agua al 10% de KH2P04 (50 mi). El DCM se evaporó. El residuo se disolvió en Et20 (100 mi) y se extrajo con NaOH 0.05 M (5 x 50 mi, fase de borónico éster en agua). Las fases acuosas se unieron y el pH se ajustó entre pH = 4 y pH = 5 con una solución en agua al 10% de KH2PO4 (50 mi). La solución de color amarillo obtenida de esta manera se extrajo con EtOAc (3 x 200 mi). Todos los extractos orgánicos se unieron, se secaron (Na2S04) y se evaporaron para dar el compuesto del título D67 (2.29 g) en forma de un aceite de color amarillo, que solidificó después de un periodo de reposo. C12H15BN202 requiere 230. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 7.97 - 8.15 (m, 1 H), 7.31 - 7.36 (m, 1 H), 3.85 (m, 4 H), 2.52 - 2.73 (s, 3 H), 0.97 - 1.10 (m, 6 H).
Descripción 68: 6-Metil-3-(2-pirimidinil)-2-piridinacarbonitrilo (D68) A) Se añadió en porciones cloruro de isopropilmagnesio-LiCI (37.9 mi, 36.5 mmol) (en total 10 min) a una solución de 3-bromo-6-metil-2-piridinacarbonitrilo (4 g, 20.30 mmol) en THF (150 mi) enfriada a -70°C (temperatura interna). La reacción se mantuvo a esa temperatura durante 15 min. Después, se dejó calentar suavemente a -40°C durante un total de 1 hora. Después, se enfrió a -78°C y se añadió cloruro de cinc (3.32 g, 24.36 mmol). La mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente en 1 hora. Se añadieron Pd(Ph3P)4 (2.346 g, 2.030 mmol) y 2-cloropirimidina (3 g, 26.2 mmol y la mezcla se calentó a reflujo (temperatura externa 100°C) hasta que se consumió completamente la cloropirimidina de partida (3 horas). La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua (200 mi) enfriada a 10°C. Después, se extrajo con EtOAc (5 x 200 mi). Las fases orgánicas recogidas, que contenían una gran cantidad de material coloide y agua, se lavaron con salmuera (200 mi). La fase de agua se filtró en un chorro y el material sólido se lavó con más cantidad de EtOAc (2 x 300 mi). Las fases orgánicas recogidas se secaron durante una noche sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar (7 g) el material en bruto que se purificó (Biotage Sp1 sobre una columna Silica Anolgix de 240 g, con una pre-columna de 25 g) para dar el compuesto del título D68 en forma de un sólido de color amarillo (1.8 g). UPLC (Acid GEN_QC_SS): tr = 0.58 minutos, pico observado: 197 (M+1). C H8N4 requiere 196.
B) Un método alternativo para preparar D68 es: Se disolvió 3-(5,5-dimetil-1 ,3,2-dioxaborinan-2-il)-6-metil-2-piridinacarbonitrilo D67 (50.6 mg) en 1 ,4-dioxano (1 mi) en una atmósfera de nitrógeno en un vial y después se añadieron secuencialmente 2-bromopirimidina (42.0 mg, 0.264 mmol), CsF (67 mg, 0.441 mmol), Pd(Ph3P)4 (12 mg, 10.38 µ????) y Cul (7 mg, 0.037 mmol). Después, el vial se tapó y se agitó a 65°C, después de 1 hora el disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se repartió entre EtOAc (10 mi) y NaHCÜ3 (solución saturada, 10 mi). Las fases se separaron y la fase de agua se extrajo con EtOAc (2 x 10 mi). La fracción orgánica se unieron, se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron a presión reducida, obteniendo un residuo oleoso de color naranja que se purificó (Biotage, columna Snap de 25 g de gel de sílice, EtOAc/Cy de Cy puro a 50:50 en 10 volúmenes de columna) para obtener el compuesto del título D68 en forma de un sólido de color amarillo pálido (27.6 mg).
Descripción 69: ácido 6-metil-3-(2-pirimidinil)-2-piridinacarboxílico (D69) A) Se hizo reaccionar 6-metil-3-(2-pirimidinil)-2-piridinacarbonitrilo D68 (0.8 g) en HCI acuoso 6 M (40 mi, 240 mmol) a 80°C durante 3 horas, después el disolvente se retiró al vacío y el material en bruto resultante se purificó (columna Varían C18 de 70 g acondicionada con MeOH (120 mi), después con agua (120 mi), cargando en agua, lavando con agua (200 mi), eluyendo el producto con MeOH al 100%) para dar el compuesto del título D69 (0.6 g) en forma de un sólido de color amarillo. UPLC (Acid GEN_QC_SS): tr = 0.30 minutos, pico observado: 216 (M+1). CHH9N3O2 requiere 217. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 13.07 (s a, 1 H), 8.78 - 9.01 (m, 2 H), 8.39 (m, 1 H), 7.39 - 7.67 (m, 2 H), 2.56 - 2.67 (s, 3 H).
B) A continuación se muestra un método alternativo para preparar D69: Se suspendió 6-metil-3-(2-pirimidinil)-2-piridinacarbonitrilo D68 (0.481 g) en EtOH (5 mi) y se añadió una solución de NaOH (0.490 g, 12.26 mmol) en agua (5 mi). La mezcla de color amarillo se agitó a 100°C durante una noche. La solución de color amarillo se enfrió a 25°C y se añadió gota a gota HCI 6 M (1.0 mi) hasta que se alcanzó un valor de pH = 4.5. El disolvente se retiró para dar un polvo de color amarillo que se secó a 50°C/vacío durante 1.5 horas para dar el compuesto del título D69 (1.242 g).
Descripción D70 6-metil-3-(3-metil-1 H-pirazol-1 -il)-2-piridinacarboxilato de metilo (D70) Se añadió 1,4-dioxano (2 mi) a una mezcla de 3-yodo-6-metil-2-piridinacarboxilato de metilo D44 (50 mg), 3-metilpirazol (17.78 mg, 0.217 mmol), (1R,2 ?)-A/,^dimetil-1 ,2-ciclohexanodiam¡na (5.13 mg, 0.036 mmol), yoduro de cobre (I) (1.718 mg, 9.02 µp?>1) y carbonato potásico (52.4 mg, 0.379 mmol) en un vial con tapón a rosca. La mezcla se desgasificó con 3 ciclos de vacío/nitrógeno y después se calentó a 120°C con agitación durante una noche. Se añadieron más cantidad de (IR^^-A/./V-dimetil-l ^-cicIohexanodiamina (5.13 mg, 0.036 mmol) y yoduro de cobre (I) (1.718 mg, 9.02 µ????) y la mezcla se calentó a 120°C con agitación durante 8 horas más. La reacción se filtró a través de un lecho de gel de sílice lavando con EtOAc. La fase orgánica se evaporó a presión reducida, el residuo se cargó sobre un cartucho SCX preacondicionado de 1 g y el cartucho se eluyó. Las fracciones básicas se evaporaron a presión reducida para dar un residuo que se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (columna Biotage Snap de 10 g, de 10/90 a 50/50 de EtOAc/Cy) para dar 30 mg de una mezcla 1 :1.7 del compuesto del título y 3-metilpirazol. Este material se combinó con 7 mg de otra extracción de compuesto del título impuro preparado de una manera similar y se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice modificado (2 columnas Snap de 11 g Biotage KP-NH en serie, de 30/70 a 40/60 de EtOAc/Cy) para dar el compuesto del título D70 (22 mg) en forma de una goma incolora. UPLC (Basic QC_POS_50-800): tr = 0.59 minutos, pico observado: 232 (M+1). C12Hi3N3O2 requiere 231. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 2.38 (s, 3 H) 2.68 (s, 3 H) 3.89 (s, 3 H) 6.28 (d, 1 H) 7.38 (d, 1 H) 7.63 (d, 1 H) 7.80 (d, 1 H).
Descripción D71 : ácido 6-metil-3-(3-metil-1/-/-pirazol-1-il)-2-piridinacarboxilico (D71) Una solución de 6-metil-3-(3-metil-1 H-pirazol-1 -il)-2-piridinacarboxilato de metilo D70 (22 mg) e hidróxido de litio (3.42 mg, 0.143 mmol) en THF/agua (2:1 , 3 mi) se agitó durante una noche. La mezcla se evaporó a presión reducida; y el residuo se recogió en agua (2 mi), se neutralizó con una solución 1 M de HCI y después se cargó sobre una columna C18 pre-acondicionada (2 g, eluyendo con agua y después con MeOH). Las fracciones de metanol se evaporaron a presión reducida para dar el compuesto del título D71 (19 mg) en forma de una goma incolora. UPLC (Basic QC_POS_50-800): tr = 0.34 minutos, pico observado: 174 [(M-CO2)+1]. C11HH N3O2 requiere 217. 1H RMN (400 MHz, metanol-d,) d ppm 2.34 (s, 1 H) 2.66 (s, 1 H) 6.35 (d, 1 H) 7.56 (d, 1 H) 7.85 (d, 1 H) 7.94 (d, 1 H).
Descripción D72: 6-metil-3-(1/-/-pirazol-1-il)-2-pirid¡nacarboxilato de metilo (D72) Se añadió DMF (1.5 mi) a una mezcla de 3-yodo-6-metil-2-piridinacarboxilato de metilo D44 (200 mg), 1H-pirazol (98 mg, 1.444 mmol), (IR^RÍ-A/./V-dimetil-l^-cicIohexanodiamina (20.54 mg, 0.144 mmol), complejo de bis(trifluorometanosulfonato de cobre (I)) y benceno (18.17 mg, 0.036 mmol) y carbonato de cesio (470 mg, 1.444 mmol) en un vial con tapón a rosca. La mezcla se desgasificó con 3 ciclos de vacío/nitrógeno y se calentó con agitación a 120°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad a presión reducida. El residuo se disolvió en agua/MeOH (1 :1, 3 mi) y se acidificó a pH = 2 mediante la adición de una solución 4 M de HCI. La mezcla resultante se evaporó a sequedad a presión reducida y después el residuo se trituró con DCM/MeOH (3:1, 20 mi). La mezcla se filtró lavando con más cantidad de DCM/MeOH (3:1, 5 mi). El filtrado se trató con una solución de TMS-diazometano (2 M en hexanos, 2 mi, 4 mmol) para re-esterficar el ácido. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó dos veces por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (columna Biotage Snap de 10 g, de 20/80 a 50/50 de EtOAc/Cy y después columna Biotage KP-NH Snap de 11 g, gradiente ¡socrático de 1/99 de EtOAc/DCM) para dar el compuesto del título D72 (107 mg) en forma de una goma incolora.
UPLC (Basic QC_POS_50-800): tr = 0.51 minutos, pico observado: 218 (M+1). C-11 H-11 N3O2 requiere 217. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 7.63 - 7.86 (m, 3 H), 7.39 (m, 1 H), 6.48 (m, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 2.68 (s, 3 H).
Descripción D73: ácido 6-metil-3-(1 /-/-pirazol-1-il)-2-piridinacarboxílico (D73) Una solución de 6-metil-3-(1H-pirazol-1-il)-2-piridinacarboxilato de metilo D72 (106 mg) y LiOH (17.53 mg, 0.732 mmol) en THF/agua (2:1 , 6 mi) se agitó durante una noche. La mezcla se evaporó a presión reducida; el residuo se recogió en agua (2 mi) y el pH se ajustó a pH = 2 con una solución 1 M de HCI. La mezcla se cargó sobre una columna C18 pre-acondicionada (5 g, eluyendo con agua y después con MeOH). Las fracciones de metanol se evaporaron a presión reducida para dar el compuesto del título D73 (98 mg) en forma de un sólido de color blanco.
UPLC (Basic QC_POS_50-800): tr = 0.30 minutos, pico observado: 160 [(M-CO2)+1]. C10H9N3O2 requiere 203. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) d ppm 7.77 - 8.03 (m, 2 H), 7.74 (m, 1 H), 7.58 (m, 1 H), 6.55 (m, 1 H), 2.66 (s, 3 H).
Descripción D74: 3-(4,5-dimetil-2H-1 ,2.3-triazol-2-in-6-metil-2-piridinacarboxilato de metilo (D74) Se añadió DMF (1.5 mi) a una mezcla de 3-yodo-6-metil-2-piridinacarboxilato de metilo D44 (50 mg), 4,5-dimetil-1 H-1 ,2,3-triazol (Chem Ber, 1966, p2512) (21.91 mg, 0.226 mmol), (1 R,2R)-N,/v imetil-1 ,2-ciclohexanodiamina (5.13 mg, 0.036 mmol), complejo de bis(trifluorometanosulfonato de cobre (I)) y benceno (4.54 mg, 9.02 µ????) y carbonato de cesio (118 mg, 0.361 mmol) en un vial con tapón a rosca. La mezcla se desgasificó con 3 ciclos de vacio/nitrógeno y se calentó con agitación a 120°C durante 9 horas. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad a presión reducida. El residuo se disolvió en agua/MeOH (1 :1 , 3 mi) y se acidificó a pH = 2 mediante la adición de una solución 4 M de HCI. La mezcla resultante se evaporó a sequedad a presión reducida y después el residuo se trituró con DCM/MeOH (3:1 , 5 mi). La mezcla se filtró lavando con más cantidad de DCM/MeOH (3:1 , 5 mi). El filtrado se trató con una solución de trimetilsilildiazometano (2 M en hexanos, 2 mi, 4 mmol) para re-ester¡ficar el ácido. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (columna Biotage Snap de 10 g, de 20/80 a 50/50 de EtOAc/Cy) para dar el compuesto del título D74 (22 mg) en forma de un sólido incoloro. UPLC (Acid QC_POS _50-800): tr = 0.63 minutos, pico observado: 247 (M+1). C12H14N402 requiere 246. H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 2.33 (s, 6 H) 2.66 (s, 3 H) 3.95 (s, 3 H) 7.36 (d, 1 H) 8.14 (d, 1 H).
Descripción D75: ácido 3-(4.5-dimetil-2H-1.2.3-triazol-2-il)-6-metil- 2-piridinacarboxilico (D75) Una solución de 3-(4,5-dimetil-2H-1 ,2,3-triazol-2-il)-6-metil-2-piridinacarboxilato de metilo D74 (22 mg) e hidróxido de litio (3.21 mg, 0.134 mmol) en THF/agua (2:1 , 3 mi) se agitó durante una noche. La mezcla se evaporó a presión reducida; el residuo se recogió en agua (2 mi) y el pH se ajustó a pH = 2 con una solución 1 M de HCI. La mezcla se cargó sobre una columna C18 pre-acondicionada (5 g, eluyendo con agua y después con MeOH). Las fracciones de metanol se evaporaron a presión reducida para dar el compuesto del título D75 (20 mg) en forma de un sólido de color blanco. UPLC (Acid QC_POS _50-800): tr = 0.46 minutos, picos observados: 233 (M+1 ) y 189 [(M-CO2)+1]. C11H12N4O2 requiere 232. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 2.37 (s, 6 H) 2.72 (s, 3 H) 7.51 (d, 1 H) 7.99 (d, 1 H).
Descripción D76: 4-(bromometil)-1-(fenilmetil)-1 H-1 ,2,3-triazol ÍD76) Se añadieron trifenilfosfina (2.204 g, 8.40 mmol) y tetrabromuro de carbono (2.79 g, 8.40 mmol) a una solución agitada de [1-(fenilmetil)-1 H-1 ,2,3-triazol-4-il]metanol (Synthetic Commun. 2007, 37, 805-812) (1.06 g, 5.60 mmol) en DCM (50 mi) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó durante una noche (-18 horas). La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (columna Biotage Snap de 100 g, de 2/98 a 5/95 de EtOAc/DCM) para dar el compuesto del título D76 (1.27 g) en forma de un sólido de color blanco.
UPLC (Acid QC_POS _50-800): tr = 0.63 minutos, picos observados: 252 y 254 (M+1). C10H10BrN3 requiere 251 y 253. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 4.58 (s, 2 H) 5.55 (s, 2 H) 7.30 - 7.34 (m, 2 H) 7.38 - 7.46 (m, 3 H) 7.51 (s, 1 H).
Descripción D77: 4-metil-1 H-1 ,2,3-triazol (D77) Una suspensión de paladio al 10% sobre carbono (húmedo) (355 mg, 0.167 mmol) en EtOH (2 mi) se añadió a una solución agitada de 4- (bromometil)-1-(fenilmetil)-1 H-1 ,2,3-tr¡azol D76 (700 mg) en una atmósfera de nitrógeno y la mezcla resultante se agitó en una atmósfera de gas hidrógeno durante una noche (-20 horas). La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite lavando con MeOH. El filtrado se evaporó a presión reducida para dar -500 mg de un residuo sólido de color amarillo que se purificó por un cartucho SCX ( 0 g) para dar el compuesto del título D77 (223 mg) en forma de un líquido incoloro. UPLC (Acid QC_POS _50-800): tr = 0.29 minutos, picos observados: 84 (M+1). C3H5N3 requiere 83. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 2.42 (s, 3 H) 7.53 (s, 1 H).
Descripción D78: 6-metil-3-(4-metil-2H-1 ,2.3-triazol-2-il)-2-piridinacarboxilato de metilo (D78) Se añadió DMF (1 .5 ml) a una mezcla de 3-yodo-6-metil-2-piridinacarboxilato de metilo D44 (200 mg), 4-metil-1 H-1 ,2,3-triazol D77 (120 mg), (1 R,2R)-A/,^dimetil-1 ,2-ciclohexanodiamina (20.54 mg, 0.144 mmol), complejo de trifluorometanosulfonato de cobre (I) y benceno (18.17 mg, 0.036 mmol) y carbonato de cesio (470 mg, 1.444 mmol) en un vial con tapón a rosca. La mezcla se desgasificó con 3 ciclos de vacío/nitrógeno y se calentó con agitación a 120°C durante 5 horas. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad a presión reducida. El residuo se disolvió en agua/MeOH (1 : 1 , 3 ml) y se acidificó a pH = 2 mediante la adición de una solución 2 M de HCI. La mezcla resultante se evaporó a sequedad a presión reducida y después el residuo se trituró con DCM/MeOH (3:1 , 5 mi). La mezcla se filtró lavando con más cantidad de DCM/MeOH (3:1 , 5 mi). El filtrado se trató con una solución de TMS-diazometano (2 M en hexanos, 4 mi, 8 mmol) para re-esterificar el ácido. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (columna Biotage Snap de 25 g, de 20/80 a 50/50 de EtOAc/Cy) para dar el compuesto del título D78 (121 mg) en forma de un sólido incoloro. UPLC (Acid QC POS _50-800): tr = 0.59 minutos, pico observado: 233 (M+1). C H12N O2 requiere 232. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 8.15 (d, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.37 (d, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 2.66 (s, 3 H), 2.40 (s, 3 H).
Descripción D79: ácido 6-metil-3-(4-metil-2H-1 ,2.3-triazol-2-il)-2-piridinacarboxílico (D79) Una solución de 6-metil-3-(4-metil-2/-/-1 ,2,3-triazol-2-il)-2-piridinacarboxilato de metilo D78 (120 mg) e hidróxido de litio (18.56 mg, 0.775 mmol) en THF/agua (2: 1 , 4.5 mi) se agitó durante 2 horas. La mezcla se agitó durante 2 horas más y después se evaporó a presión reducida; el residuo se recogió en agua (3 mi) y el pH se ajustó a pH = 2 con una solución 1 M de HCI. La mezcla se cargó sobre una columna C18 pre-acondicionada (10 g, eluyendo con agua y después con MeOH). Las fracciones de metanol se evaporaron a presión reducida para dar el compuesto del título D79 (109 mg) en forma de un sólido de color blanco. UPLC (Acid QC_POS _50-800): tr = 0.59 minutos, pico observado: 219 (M+1). C10H10N4O2 requiere 218. H RMN (400 MHz, CDC ) d ppm 8.00 (d, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.52 (d, 1 H), 2.71 (s, 3 H), 2.43 (s, 3 H).
Descripción D80: 6-metil-3-(2-metil-4-pir¡midinil)-2-piridinacarbonitrilo (D80) Se añadió Pd(Ph3P)4 (37.7 mg, 0.033 mmol) a una mezcla de 4-cloro-2-metilpirimidina (117 mg, 0.913 mmol), 3-(5,5-dimetil-1 ,3,2-dioxaborinan-2-il)-6-metil-2-piridinacarbonitrilo D67 (150 mg), yoduro de cobre (I) (22.35 mg, 0.117 mmol) y fluoruro de cesio (198 mg, 1.304 mmol) en 1 ,4-dioxano (3 mi) a temperatura ambiente. La mezcla se desgasificó con 3 ciclos de vacío/nitrógeno y se sónico brevemente para homogeneizar la mezcla de reacción que después se calentó a 65°C con agitación durante 1 hora. La mezcla se enfrió y se filtró lavando con EtOAc. La fase orgánica se evaporó a presión reducida. El residuo se recogió en EtOAc (30 mi) y se lavó con una solución de NaHC03, se secó (Na2S04) y se evaporó a presión reducida. Este residuo se purificó dos veces por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (columna Biotage Snap de 25 g, de 50/50 a 100/0 de EtOAc/Cy y después columna Biotage Snap de 25 g, Et2Ü ¡socrático) para dar 85 mg del compuesto del título casi puro. Este material se purificó adicionalmente por recristalización en EtOH/Cy para dar el compuesto del título D80 (59 mg) en forma de un sólido de color amarillo.
UPLC (Acid QC_POS _50-800): tr = 0.53 minutos, pico observado: 211 (M+1). C12Hi0N4 requiere 210. H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 2.72 (s, 3 H) 2.87 (s, 3 H) 7.55 (d, 1 H) 7.75 (d, 1 H) 8.24 (d, 1 H) 8.85 (d, 1 H).
Descripción D81 : ácido 6-metil-3-(2-metil-4-pirimidinil)-2-piridinacarboxílico (D81) Se añadió NaOH (39.3 mg, 0.982 mmol) en agua (1 mi) a una suspensión de 6-metil-3-(2-metil-4-pirimidinil)-2-piridinacarbonitrilo D80 (59 mg) en EtOH (1.5 mi) y la mezcla resultante se calentó a 100°C con agitación durante 1 hora y después a 60°C durante una noche. Se añadió más cantidad de NaOH (10 mg, 0.25 mmol) y la reacción se agitó a 100°C durante 4 horas. La mezcla se evaporó a presión reducida y después el residuo se recogió en agua (1.5 mi) y EtOH (0.5 mi), se añadió más cantidad de NaOH (10 mg, 0.25 mmol) y la mezcla se calentó a 100°C con agitación durante 3 horas. La mezcla se evaporó a presión reducida; y el residuo se recogió en agua (2 mi) y se acidificó a pH = 2 con una solución 2 M de HCI. Esta mezcla se cargó sobre un cartucho C18 pre-acondicionado (5 g, eluyendo con agua y después con MeOH). Las fracciones de MeOH se evaporaron a presión reducida para dar el compuesto del titulo D81 (64 mg) en forma de un sólido de color blanquecino. UPLC (Acid QC_POS _50-800): tr = 0.33 minutos, pico observado: 186 [(M-CO2)+ C12H 1 N3O2 requiere 229. 1 H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 2.73 (s, 3 H) 2.82 (s, 3 H) 7.34 (d, 1 H) 7.56 (d, 1 H) 7.89 (d, 1 H) 8.72 (d, 1 H).
Descripción D82: 6,6'-dimetil-2,3'-bipiridina-2'-carbonitrilo (D82) Se añadió Pd(Ph3P)4 (37.7 mg, 0.033 mmol) a una mezcla de 2- bromo-6-metilpi dina (157 mg, 0.913 mmol), 3-(5,5-dimetil-1 ,3,2-dioxaborinan-2- il)-6-metil-2-piridinacarbonitrilo D67 (150 mg), yoduro de cobre (I) (22.35 mg, 0.1 17 mmol) y fluoruro de cesio (198 mg, 1.304 mmol) en 1 ,4-dioxano (3 mi) a temperatura ambiente. La mezcla se desgasificó con 3 ciclos de vacío/nitrógeno y se sónico brevemente para homogeneizar la mezcla de reacción que después se calentó a 65°C con agitación durante 2 horas. La mezcla se enfrió y se filtró lavando con EtOAc. La fase orgánica se evaporó a presión reducida. Este residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (columna Biotage Snap de 25 g, de 30/70 a 50/50 de EtOAc/Cy) para dar el compuesto del título D82 (62 mg) en forma de un sólido de color amarillo pálido.
UPLC (Acid QC_POS _50-800): tr = 0.60 minutos, pico observado: 210 (M+1). C^HuNa requiere 209. 1H RMN (400 MHz, CDC/3) d ppm 2.69 (s, 3 H) 2.69 (s, 3 H) 7.27 (d, 1 H) 7.49 (d, 1 H) 7.69 (d, 1 H) 7.77 (t, 1 H) 8.14 (d, 1 H).
Descripción D83: ácido 6-metil-3-(2-metil-4-pirimidinil)-2-piridinacarboxilico (D83) Se añadió NaOH (46.6 mg, 1.166 mmol) en agua (1 mi) a una suspensión de 6,6'-dimetil-2,3'-bipiridina-2'-carbonitrilo D82 (61 mg) en EtOH (1.5 mi) y la mezcla resultante se calentó a 100°C con agitación durante 6 horas. La mezcla se evaporó a presión reducida, el residuo se recogió en agua (2 mi) y se acidificó a pH = 2 con una solución 2 M de HCI. Esta mezcla se cargó sobre un cartucho C18 pre-acondicionado (10 g, eluyendo con agua y después con MeOH). Las fracciones de MeOH se evaporaron a presión reducida para dar el compuesto del título D83 (66 mg) en forma de un sólido de color amarillo pálido.
UPLC (Acid QC_POS _50-800): tr = 0.33 minutos, pico observado: 185 [(M-C02)+1]. Ci3H12N202 requiere 228. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 2.65 (s, 3 H) 2.71 (s, 3 H) 7.24 (d, 1 H) 7.34 (d, 1 H) 7.50 (d, 1 H) 7.71 (t, 1 H) 7.89 (d, 1 H).
Descripción D84: 6-metil-3-(3-metil-1/-/-1 ,2,4-triazol-1-il)-2-piridinacarboxilato de metilo (D84) Se añadió DMF (1.5 ml) a una mezcla de 3-yodo-6-metil-2-piridinacarboxilato de metilo D44 (100 mg), 3-metil-1/-/-1 ,2,4-triazol (45.0 mg, 0.541 mmol), (I R^RJ-N./V-dimetil-l ^-cicIohexanodiamina (10.27 mg, 0.072 mmol), complejo de trifluorometanosulfonato de cobre (I) y benceno (9.08 mg, 0.018 mmol) y carbonato de cesio (235 mg, 0.722 mmol) en un vial con tapón a rosca. La mezcla se desgasificó con 3 ciclos de vacío/nitrógeno y se calentó con agitación a 120°C durante 90 minutos. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad a presión reducida. El residuo se disolvió en agua/MeOH (1 :1 , 3 ml) y se acidificó a pH = 2 mediante la adición de una solución 2 M de HCI. La mezcla resultante se evaporó a sequedad a presión reducida y después el residuo se trituró con DCM/MeOH (3:1 , 5 ml). La mezcla se filtró lavando con más cantidad de DCM/MeOH (3:1 , 5 ml). El filtrado se trató con una solución de trimetilsilildiazometano (2 M en hexanos, 2 ml, 4 mmol) para re-esterificar el ácido. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (2 columnas de 10 g Biotage Snap en serie, de 50/50 a 100/0 de EtOAc/Cy) para dar el compuesto del título D84 (48 mg) en forma de un sólido incoloro. UPLC (Acid FINAL_QC_POS): tr = 0.45 minutos, pico observado: 233 (M+1). C11H12N402 requiere 232. 1H RMN (400 MHz, CDC/3) d ppm 2.52 (s, 3 H) 2.73 (s, 3 H) 3.91 (s, 3 H) 7.47 (d, 1 H) 7.81 (d, 1 H) 8.32 (s, 1 H).
Descripción D85: ácido 6-metil-3-(3-metil-1 7-1 ,2,4-triazol-1-¡l)-2-piridinacarboxilico (D85) Una solución de 6-metil-3-(3-metil-1 H-1 ,2,4-triazol-1-il)-2-piridinacarboxilato de metilo D84 (48 mg) e hidróxido de litio (7.42 mg, 0.310 mmol) en THF/agua (2:1 , 4.5 mi) se agitó durante 1 hora. La mezcla se evaporó a presión reducida, el residuo se recogió en agua (2 mi) y el pH se ajustó a pH = 2 con una solución 1 M de HCI. La mezcla se cargó sobre una columna C18 pre-acondicionada (5 g, eluyendo con agua y después con MeOH). Las fracciones de metanol se evaporaron a presión reducida para dar el compuesto del título D85 (45 mg) en forma de un sólido de color blanco.
UPLC (Acid GEN QC): tr = 0.34 minutos, picos observados: 219 (M+1 ) y 175 [(M-CO2)+ CioH10N402 requiere 218. H RMN (400 MHz, CDC/3) d ppm 2.53 (s, 3 H) 2.74 (s, 3 H) 7.61 (d, 1 H) 8.05 (d, 1 H) 8.60 (s, 1 H).
Descripción D86: 3-(5-fluoro-2-pirimidinil)-6-metil-2-piridinacarbonitrilo (D86) Se suspendieron 3-(5,5-dimetil-1 ,3,2-dioxaborinan-2-il)-6-metil-2-piridinacarbonitrilo D67 (130 mg), 2-bromo-5-fluoropirimidina (150 mg, 0.678 mmol), fluoruro de cesio (172 mg, 1.130 mmol), yoduro de cobre (I) (18.19 mg, 0.095 mmol) y Pd(Ph3P)4 (32.6 mg, 0.028 mmol) en 1 ,4-dioxano (2.25 mi) y la mezcla se agitó a 65°C durante 1.5 horas. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se filtró a través de una capa de celite, se aclaró con EtOAc (20 mi) y la solución orgánica se evaporó a presión reducida para dar un semisólido de color naranja oscuro que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (cartucho SNAP KP-Sil de 25 g; eluyendo con Cy/EtOAc: de 100/0 a 70/30). Las fracciones recogidas y evaporadas dieron el compuesto del título D86 en forma de un sólido de color amarillento (65 mg). UPLC (Basic GEN QC): tr = 0.64 minutos, pico observado 215 (M+1), CnH7FN4 requiere 214. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) d ppm 2.62 (s, 3 H) 7.76 (d, 1 H) 8.57 (d, 1 H) 9.14 (s, 2 H).
Descripción D87: ácido 3-(5-fluoro-2-pirim¡dinil)-6-metil-2-piridinacarboxílico (D87) Se disolvió 3-(5-fluoro-2-pirimidinil)-6-metil-2-piridinacarbonitrilo D86 (63 mg) en HCI 6 M en agua (3 mi, 18.00 mmol) y se agitó a 100°C durante 3.5 horas. El disolvente se retiró a presión reducida y el sólido de color pardo obtenido se cargó en un cartucho de fase inversa (C18, 20 g), se lavó con agua (225 mi) y se eluyó con MeOH (50 mi). La fracción orgánica se evaporó al vacío, dando un aceite de color amarillo (55 mg) que se trituró con Et20 (1 mi) y se dio como resultado el compuesto del título D87 en forma de un sólido de color amarillo (43 mg). UPLC (Acid IPQC): tr = 0.36 minutos, pico observado 232 (M-1), CnH8FN302 requiere 233. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.56 (s, 3 H) 7.51 (d, 1 H) 8.32 (d, 1 H) 9.01 (s, 2 H) 13.16 (s a, 1 H) Descripción D88: 6-metil-3-[5-(trifluorometil)-2-pirimidinill-2-piridinacarbonitrilo (D88) Se suspendieron 3-(5,5-dimetil-1 ,3,2-dioxaborinan-2-il)-6-metil-2-piridinacarbonitrilo D67 (130 mg) 2-cloro-5-(trifluorometil)pirimidina (124 mg, 0.678 mmol), fluoruro de cesio (172 mg, 1.130 mmol), yoduro de cobre (I) (18.19 mg, 0.095 mmol) y Pd(Ph3P)4 (32.6 mg, 0.028 mmol) en 1 ,4-dioxano (2.25 mi) y la mezcla se agitó a 65°C durante 1 horas. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se filtró a través de una capa de celite, se aclaró con EtOAc (20 mi) y la solución orgánica se evaporó a presión reducida para dar un aceite de color naranja oscuro que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (cartucho SNAP KP-Síl de 25 g; eluyendo con Cy/EtOAc: de Cy al 100% a 80/20 de Cy/EtOAc) para dar el compuesto del título D88 en forma de un sólido de color amarillo (63 mg). UPLC (Basic GEN_QC): tr = 0.79 minutos, pico observado 265 (M+1 ), C12H7F3N4 requiere 264. H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.64 (s, 3 H) 7.82 (d, 1 H) 8.67 (d, 1 H) 9.52 (s, 2 H).
Descripción D89: ácido 6-met¡l-3-f5-(trifluorometil)-2-pirimid¡nill-2-piridinacarboxilico (D89) Se disolvió 6-metil-3-[5-(trifluorometil)-2-pirimidiníl]-2-piridinacarbonitrilo D88 (63 mg) en HCI 6 M en agua (3 mi, 18.00 mmol) y se agitó a 100°C durante 1.5 horas. El disolvente se retiró a presión reducida y el sólido de color pardo obtenido se cargó sobre un cartucho de fase inversa C18 (20 g, se lavó con agua y se eluyó con MeOH) para dar el compuesto del titulo D89 en forma de un sólido de color amarillo (32 mg). UPLC (Acid IPQC): tr = 0.57 minutos, pico observado 282 (M-1 ), C12H8F3N3O2 requiere 283. H RMN (400 MHz, DMSO-de) d ppm 2.59 (s, 3 H) 7.57 (d, 1 H) 8.40 (d, 1 H) 9.37 (s, 2 H) 13.20 (s a, 1 H) Descripción D90: 6-metil-3-(3-pir¡dazinil)-2-piridinacarbonitrilo (D90) Se suspendieron 3-(5,5-dimetil-1 ,3,2-dioxaborinan-2-il)-6-metil-2- piridinacarbonitrilo D67 (150 mg) 3-cloropiridazina (74.7 mg, 0.652 mmol), fluoruro de cesio (198 mg, 1.304 mmol), yoduro de cobre (I) (20.98 mg, 0.110 mmol) y Pd(Ph3P)4 (37.7 mg, 0.033 mmol) en 1 ,4-dioxano (2.6 mi) y la mezcla se agitó a 65°C durante 1.5 horas. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se filtró a través de una capa de celite, se aclaró con EtOAc (20 mi) y la solución orgánica se evaporó a presión reducida para dar un aceite de color negro que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (cartucho SNAP KP-Sil de 25 g; eluyendo con Cy/EtOAc: de Cy al 100% a 80/20 de Cy/EtOAc). Las fracciones recogidas y evaporadas dieron el compuesto del título D90 (61 mg) en forma de un sólido de color amarillo. UPLC (Basic GEN_QC): tr = 0.47 minutos, pico observado 197 (M+1), CnH8N4 requiere 196. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.64 (s, 3 H) 7.80 (d, 1 H) 7.94 (dd, 1 H) 8.22 (dd, 1 H) 8.32 (d, 1 H) 9.38 (dd, 1 H).
Descripción D91: ácido 6-metil-3-(3-piridazinil)-2-piridinacarboxilico En un vial con tapón a rosca de 20 mi se añadió NaOH (87 mg, 2.176 mmol) a una suspensión de 6-metil-3-(3-piridazinil)-2-p¡ridinacarbonitrilo D90 (61 mg) en EtOH (7 mi) y agua (6 mi) y la mezcla se agitó a 100°C durante 1.5 horas. El disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se disolvió en agua (4 mi) y esta solución se lavó con Et20 (3 x 3 mi). Después de la separación, el pH de la capa acuosa se ajustó a aproximadamente pH = 4 con HCI 6 . Esta solución se cargó sobre un cartucho de fase inversa C18 (25 g, se lavó con agua y después con MeOH). El compuesto deseado no se mantuvo por el cartucho y se recuperó, junto con las sales, en las fracciones de agua, que se evaporaron a presión reducida. El sólido de color amarillo obtenido se disolvió en agua (4 mi) y HCI acuoso 1 M (1.2 mi), dando una solución con un valor de pH comprendido entre 1 y 2. Esa solución se cargó sobre un cartucho de fase inversa C18 (25 g, se lavó con agua y después se eluyó con agua y sucesivamente con 80/20 de agua/MeOH). Se obtuvo un sólido de color blanco que resultó ser el compuesto del título D91 , (42 mg). UPLC (Acid IPQC): tr = 0.28 minutos, pico observado 214 (M-1), C11H9N3O2 requiere 215. ?? RMN (400 MHz, DMSO-de) d ppm 2.58 (s, 3 H) 7.55 (d, 1 H) 7.76-7.84 (m, 1 H) 7.94-8.02 (m, 1 H) 8.07 (d, 1 H) 9.18-9.30 (m, 1 H) 13.06 (s a, 1 H).
Descripción D92: 6'-metil-2.3'-bipiridina-2'-carbonitrilo (D92) Se suspendieron 3-(5,5-dimetil-1 ,3,2-dioxaborinan-2-il)-6-metil-2-piridinacarbonitrilo D67 (150 mg), 2-bromopiridina (0.062 ml, 0.652 mmol), fluoruro de cesio (198 mg, 1.304 mmol), yoduro de cobre (I) (20.98 mg, 0.110 mmol) y Pd(Ph3P)4 (37.7 mg, 0.033 mmol) en 1 ,4-dioxano (2.25 ml) y la mezcla se agitó a 65°C durante 1 horas. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se filtró a través de una capa de celite, se aclaró con EtOAc (20 ml) y la solución orgánica se evaporó a presión reducida para dar un aceite de color naranja oscuro que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (cartucho SNAP KP-Sil de 25 g; eluyendo con Cy/EtOAc: de Cy al 100% a 80/20 de Cy/EtOAc). Las fracciones recogidas y evaporadas dieron un sólido de color amarillo, (65 mg) que resultó ser el compuesto del título D92. UPLC (Basic GEN_QC): tr = 0.59 minutos, pico observado 196 (M+1), C12H9N3 requiere 195. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d ppm 2.60 (s, 3 H) 7.51-7.58 (m, 1 H) 7.73 (d, 1 H) 7.86-7.98 (m, 1 H) 7.99-8.09 (m, 1 H) 8.25 (d, 1 H) 8.77 (d, 1 H).
Descripción D93: ácido 6'-metil l-2,3'-bipiridina-2'-carboxílico (D93) Se suspendió 6'-metil-2,3'-bipiridina-2'-carbonitrilo D92 (65 mg) en EtOH (0.7 mi) en un vial de 20 mi, después se añadió una solución de NaOH (93 mg, 2.331 mmol) en agua (0.6 mi) (el sistema se volvió de color amarillo brillante), el vial se tapó, la mezcla se agitó a 100°C y después de 5 horas el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se disolvió en agua (4 mi) y esta solución se lavó con Et20. Después de la separación, el pH de la capa acuosa se ajustó a aproximadamente 4 con HCI 6 M. Esta solución se cargó sobre un cartucho de fase inversa C18 (25 g, se lavó con agua y después con MeOH). Se recuperó el compuesto del título D93 (66 mg) (en las fracciones de agua que se evaporaron a presión reducida). UPLC (Acid IPQC): tr = 0.31 minutos, pico observado 213 (M-1), Ci2H10N2O2 requiere 214. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d ppm 2.55 (s, 3 H) 7.34 - 7.44 (m, 1 H) 7.47 (d, 1 H) 7.69 (d, 1 H) 7.85 - 7.96 (m, 1 H) 8.04 (d, 1 H) 8.61 (d, 1 H) 12.98 (s a, 1 H).
Descripción D94: 6-metil-3-(2-pirazinil)-2-piridinacarbonitrilo (D94) suspendieron 3-(5,5-dimetil-1 ,3,2-dioxaborinan-2-il)-6-metil-2- piridinacarbonitrilo D67 (150 mg), 2-yodopirazina (0.064 mi, 0.652 mmol), fluoruro de cesio (198 mg, 1.304 mmol), yoduro de cobre (I) (20.98 mg, 0.1 10 mmol) y Pd(Ph3P)4 (37.7 mg, 0.033 mmol) en 1 ,4-dioxano (2.25 mi) y la mezcla se agitó a 65°C durante 1 horas. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se filtró a través de una capa de celite, se aclaró con EtOAc (20 mi) y la solución orgánica se evaporó a presión reducida para dar un aceite de color naranja oscuro que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (cartucho SNAP KP-Sil de 25 g; eluyendo con Cy/EtOAc: de 100/0 a 80/20) para dar el compuesto del título D94 (100 mg) en forma de un sólido de color amarillo,. UPLC (Basic GEN_QC): tr = 0.53 minutos, pico observado 197 (M+1), CnH8N4 requiere 196. H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.62 (s, 3 H) 7.79 (d, 1 H) 8.36 (d, 1 H) 8.80 (d, 2 H) 9.19 (d, 1 H).
Descripción D95: ácido 6-metil-3-(2-pirazinil)-2-piridinacarboxílico (D95) En un vial con tapón a rosca de 20 mi se añadió NaOH (143 mg) a una suspensión de 6-metil-3-(2-pirazinil)-2-piridinacarbonitrilo D94 (100 mg, 0.510 mmol) en EtOH (1.16 mi) y agua (1 mi) y la mezcla se agitó a 100°C durante 1.5 horas. El disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se disolvió en agua (4 mi) y esta solución se lavó con Et20 (3 x 3 mi). La capa acuosa se evaporó a presión reducida. El sólido de color verde oscuro obtenido se disolvió en agua (3 mi) y HCI acuoso 1 M (2.7 mi), dando una solución con un valor de pH comprendido entre 1 y 2. Esa solución se cargó sobre un cartucho de fase inversa C18 (25 g, se lavó con agua y después se eluyó con agua y sucesivamente con 80/20 de agua/MeOH). Se obtuvo un sólido de color blanco que resultó ser el compuesto del título D95 (26 mg). UPLC (Acid IPQC): tr = 0.31 minutos, pico observado 214 (M-1), C1iH9N302 requiere 214. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d ppm 2.57 (s, 3 H) 7.53 (d, 1 H) 8.12 (d, 1 H) 8.65 (d, 1 H) 8.67 -8.72 (m, 1 H) 8.92 - 8.99 (m, 1 H) 13.21 (s a, 1 H).
Descripción 96: 6-metil-3-(5-metil-2-pirimidinil)-2-pirid¡nacarbonitrilo (D96) Se disolvió 3-(5,5-dimetil-1 ,3,2-dioxaborinan-2-il)-6-metil-2-piridinacarbonitrilo D67 (154 mg) en 1 ,4-dioxano (3 mi) en una atmósfera de nitrógeno en un vial de 8 mi y después se añadieron en secuencia 2-cloro-5-metilpirimidina (119 mg, 0.926 mmol), fluoruro de cesio (204 mg, 1.343 mmol), Pd(Ph3P)4 (37 mg, 0.032 mmol) y yoduro de cobre (I) (22 mg, 0.1 16 mmol). Después, el vial se tapó, el sólido de color blanco del fondo del vial se desmenuzó mediante la acción de ultrasonidos durante 30 segundos, después la suspensión de color gris se agitó a 65°C y después de 1 hora el disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo de color oscuro se almacenó en el frigorífico durante una noche. Después, el residuo se repartió entre DCM y bicarbonato sódico (solución saturada, 30 mi). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM. Todas las fracciones orgánicas se unieron, se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron a presión reducida, obteniendo un residuo oleoso de color pardo/naranja que se purificó por Biotage (columna Snap de 25 g de gel de sílice, EtOAc/Cy de Cy puro a 60:40 en 15 VC), y se obtuvo el compuesto del título D96 (65 mg) en forma de un sólido de color amarillo pálido. UPLC (Acid GEN_QC): tr = 0.59 minutos, pico observado: 21 1 (M+1). C12H10N4 requiere 210. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 2.43 (s, 3 H) 2.70 (s, 3 H) 7.49 (d, 1 H) 8.55 (d, 1 H) 8.77 (s, 2 H).
Descripción 97: ácido 6-metil-3-(5-metil-2-pirimidinil)-2-piridinacarboxílico (D97) Se suspendió 6-metil-3-(5-metil-2-pirimidinil)-2-piridinacarbonitrilo D96 (62 mg) en EtOH (0.7 mi) en un vial de 20 mi, después se añadió una solución de NaOH (83 mg, 2.075 mmol) en agua (0.6 mi) (el sistema se volvió de color amarillo brillante), el vial se tapó, la mezcla se agitó a 100°C y después de 5 horas el disolvente se retiró a presión reducida.
El residuo se disolvió en agua (4 mi) y esta solución se lavó con Et20, con el fin de eliminar la mayor parte de la amida primaria; y después el pH de la solución de agua se ajustó a aproximadamente 3 con HCI 1 M: no se produjo ninguna precipitación durante la acidificación.
La solución entera se cargó en una columna Varían Mega-Bond C 8-25 g (después de lavar la columna con aproximadamente 1 VC de agua, el producto se recogió eluyendo con ACN 25 mi) y se obtuvo el compuesto del título D97 (60 mg) en forma de un sólido de color blanco. UPLC (Acid GEN QC): tr = 0.35 minutos, pico observado: 230 (M+1). C12H11 N302 requiere 229. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) d ppm 2.33 (s, 3 H) 2.56 (s, 3 H) 7.49 (d, 1 H) 8.36 (d, 1 H) 8.75 (s, 2 H) 13.05 (s a, 1 H) Descripción 98: 3-(4,6-dimetil-2-pirimidinil)-6-metil-2-piridinacarbonitrilo (D98) Se disolvió 3-(5,5-dimetil-1 ,3,2-dioxaborinan-2-il)-6-metil-2-piridinacarbonitrilo D67 (154 mg) en 1 ,4-dioxano (3 mi) en una atmósfera de nitrógeno en un vial de 8 mi y después se añadieron en secuencia 2-cloro-4,6-dimetilpirimidina (133 mg, 0.933 mmol), fluoruro de cesio (204 mg, 1.343 mmol), Pd(Ph3P)4 (37 mg, 0.032 mmol) y yoduro de cobre (I) (22 mg, 0.116 mmol). Después, el vial se tapó, el sólido de color blanco del fondo del vial se desmenuzó mediante la acción de ultrasonidos durante 30 segundos, después la suspensión de color gris se agitó a 65°C y después de 1 hora el disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo de color oscuro se almacenó en el frigorífico durante una noche. Después, el residuo se repartió entre DCM y bicarbonato sódico (solución saturada, 30 mi). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM. Todas las fracciones orgánicas se unieron, se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron a presión reducida, obteniendo un residuo oleoso de color pardo/naranja que se purificó por Biotage (columna Snap de 25 g de gel de sílice, EtOAc/Cy de Cy puro a 60:40 en 15 VC), y se obtuvo el compuesto del título D98 (80 mg) en forma de un sólido de color amarillo pálido. UPLC (Acid GEN QC): tr = 0.63 minutos, pico observado: 225 (M+1 ). C13Hi2N4 requiere 224. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 6 ppm 2.60 (s, 6 H) 2.69 (s, 3 H) 7.08 (s, 1 H) 7.47 (d, 1 H) 8.57 (d, 1 H) Descripción 99: ácido 3-(4,6-dimetil-2-pirimid¡nil)-6-metil-2-piridinacarboxílico (D99) Se suspendió 3-(4,6-dimetil-2-pirimidinil)-6-metil-2-piridinacarbonitrilo D98 (78 mg) en EtOH (0.8 mi) en un vial de 20 mi, después se añadió una solución de NaOH (98 mg, 2.450 mmol) en agua (0.7 mi) (se volvió de color amarillo brillante), el vial se tapó, la mezcla se agitó a 100°C y después de 5 horas el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se disolvió en agua (4 mi) y esta solución se lavó con Et20, con el fin de eliminar la mayor parte de la amida primaria; y después el pH de la solución de agua se ajustó a aproximadamente pH = 3 con HCI 1 M: no se produjo ninguna precipitación durante la acidificación. La solución entera se cargó en una columna Varían Mega-Bond C 18-25 g (después de lavar la columna con aproximadamente 1 VC de agua, el producto se recogió eluyendo con ACN 25 mi) y se obtuvo el compuesto del título D99 (67 mg) en forma de un sólido de color blanco. UPLC (Acid GEN_QC): tr = 0.37 minutos, pico observado: 244 (M+1). C13H13N302 requiere 243. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.46 (s, 6 H) 2.55 (s, 3 H) 7.24 (s, 1 H) 7.47 (d, 1 H) 8.37 (d, 1 H) 12.97 (s a, 1 H) Descripción 100: ácido 6-metil-3-(4-metil-2-pirimid¡nil)-2- piridinacarboxílico (D100) Se disolvió 3-(5,5-dimetil-1 ,3,2-dioxabohnan-2-il)-6-metil-2- piridinacarbonitrilo D67 (154 mg) en 1 ,4-dioxano (3 mi) en una atmósfera de nitrógeno en un vial de 8 mi y después se añadieron en secuencia 2-cloro-4- metilpirimidina (120 mg, 0.937 mmol), fluoruro de cesio (204 mg, 1.343 mmol), Pd(Ph3P)4 (37 mg, 0.032 mmol) y yoduro de cobre (I) (22 mg, 0.116 mmol). El sólido de color blanco del fondo del vial se desmenuzó por la acción de ultrasonidos durante 30 segundos, después la suspensión de color gris se agitó a 70°C, después de 1 hora la mezcla se agitó de nuevo a 70°C durante 30 minutos y después la mezcla se almacenó en el congelador durante una noche. La mezcla se diluyó con ACN (1 mi), se filtró, se cargó en una columna SCX-10 g y la columna se eluyó. Después de la evaporación a presión reducida de la solución de amoniaco, se obtuvo el material diana en bruto en forma de un aceite de color pardo pálido (123 mg). Este material se purificó por Biotage (columna de gel de sílice Snap-25 g, de 20:80 de EtOAc/Cy a EtOAc de 100%) y se obtuvo el derivado de ciano diana deseado en forma de un aceite de color naranja pálido (103 mg). Este material se disolvió en EtOH (1.2 mi) en un vial tapado de 8 mi y se añadió en una porción una solución de NaOH (187 mg, 4.69 mmol) en agua (0.8 mi). La mezcla se agitó durante 2 horas a 100°C. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se recogió en agua (0.5 mi) y se ajustó a pH = 2 con una solución 1 M de HCI. La solución obtenida de esta manera se cargó sobre una columna C18 pre-acondicionada (25 g, eluyendo con agua y después con ACN) para dar el compuesto del título D 00 (85 mg) en forma de un sólido de color amarillo pálido. UPLC (Acid IPQC): tr = 0.36 minutos, pico observado: 230 (M+1). C12HHN3O2 requiere 229. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d ppm 2.56 (s, 3 H) 3.32 (s, 3 H) 7.37 (d, 1 H) 7.49 (d, 1 H) 8.37 (d, 1 H) 8.73 (d, 1 H) 13.05 (s a, 1 H) Descripción 101 : ácido 6-metil-3,3'-bipindina-2-carboxilico (D101) Se disolvió 3-(5,5-dimetil-1 ,3,2-dioxaborinan-2-il)-6-metil-2-piridinacarbonitrilo D67 (154 mg) en 1 ,4-dioxano (3 mi) en una atmósfera de nitrógeno en un vial de 8 mi y después se añadieron en secuencia 3-yodopiridina (192 mg, 0.937 mmol), fluoruro de cesio (204 mg, 1.343 mmol), Pd(Ph3P)4 (37 mg, 0.032 mmol) y yoduro de cobre (I) (22 mg, 0.116 mmol).
Después, el vial se tapó, el sólido de color blanco del fondo del vial se desmenuzó por la acción de ultrasonidos durante 30 segundos, después la suspensión de color gris se agitó a 65°C, después de 1 hora la mezcla se agitó de nuevo a 70°C durante 30 minutos para completar la reacción y después la mezcla se almacenó en el congelador durante una noche. La mezcla se diluyó con ACN (1 mi), se filtró y se cargó en una columna SCX-10 g, (eluyendo con ACN y después con MeOH, con NH3 2 M en MeOH). Se obtuvo el material diana en bruto en forma de un sólido de color pardo pálido (125 mg). Este material se purificó por Biotage (columna de gel de sílice Snap-25 g, de 20:80 a 80:10 de EtOAc/Cy) y se obtuvo el derivado de ciano deseado en forma de un sólido de color blanco (100 mg). Este material se suspendió en EtOH (1.2 mi) en un vial tapado de 8 mi y se añadió en una porción una solución de NaOH (187 mg, 4.69 mmol) en agua (0.6 mi). La mezcla se agitó durante 3.5 horas a 100°C. Casi se completó la conversión en el ácido deseado. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se recogió en agua (0.5 mi) y se ajustó a pH = 2 con una solución 1 M de HCI. La solución obtenida de esta manera se cargó sobre una columna C18 pre-acondicionada (25 g, eluyendo con agua y después con ACN) para dar el compuesto del titulo D101 (81 mg) en forma de un sólido de color blanco. UPLC (Basic GEN_QC): tr = 0.33 minutos, pico observado: 215 (M+ ). C12H10N2O2 requiere 214. H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.57 (s, 3 H) 7.45 - 7.56 (m, 2 H) 7.78 - 7.90 (m, 2 H) 8.59 (td, 1.64 Hz, 2 H) 13.30 (s a, 1 H) Descripción 102j 6-metil-3-(1 H-1 ,2,4-triazol-1-in-2-piridinacarboxilato de metilo (D102) Se añadió DMF (1.5 mi) a una mezcla de 3-yodo-6-metil-2-piridinacarboxilato de metilo D44 (200 mg), 1H-1 ,2,4-triazol (100 mg, 1.444 mmol), (1 R,2R)-N,N'-dimetil-1 ,2-ciclohexanodiamina (21 mg, 0.148 mmol), complejo de bis(trifluorometanosulfonato de cobre (I)) y benceno (19 mg, 0.038 mmol) y carbonato de cesio (470 mg, 1.444 mmol) en un vial con tapón a rosca. La mezcla se desgasificó con 3 ciclos de vacío/nitrógeno y se calentó con agitación a 120°C durante 1 hora. La mezcla se agitó de nuevo a 120°C durante 30 minutos para completar la reacción y después la mezcla se almacenó en el congelador durante una noche. El residuo se disolvió/suspendió en agua/MeOH (1 :1 , 2 mi) y se acidificó a pH = 2 mediante la adición de una solución 6 M de HCI. La mezcla resultante se evaporó a sequedad a presión reducida y el residuo se almacenó en el congelador durante una noche. Después, residuo se trituró con DCM/MeOH (3:1 , 10 ml). La mezcla se filtró lavando con más cantidad de DCM/MeOH (3:1 , 5 ml). El filtrado se trató con una solución de trimetilsilildiazometano (2 M en hexanos, 2 ml, 4 mmol) para re-esterificar el ácido. Después de esta adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y el residuo (129 mg, sólido de color pardo pálido) se purificó por Biotage (columna de gel de sílice Snap-25 g, de 20:80 a 90:10 de EtOAc/Cy) y se obtuvo el compuesto del título D102 (95 mg) en forma de un sólido de color blanco. UPLC (Basic GEN_QC): tr = 0.44 minutos, pico observado: 219 (M+1). C10H10N4O2 requiere 218. H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 2.73 (s, 3 H) 3.87 (s, 3 H) 7.48 (d, 1 H) 7.80 (d, 1 H) 8.13 (s, 1 H) 8.42 (s, 1 H) Descripción 103: ácido 6-metil-3-(1 H-1.2,4-triazol-1-il)-2-piridinacarboxílico (D104) Se disolvió 6-metil-3-(1 H-1 ,2,4-triazol-1-il)-2-piridínacarboxilato de metilo D102 (94.2 mg) en MeOH (1.4 ml) en un vial tapado y después se añadió en una porción una solución de LiOH (16 mg, 0.668 mmol) en agua (0.6 ml). Después, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos. El disolvente se evaporó a presión reducida, obteniendo el ácido diana deseado en forma de la sal de LiOH. Este material se recogió en agua (0.5 mi) y se ajustó a pH = 2 con una solución 1 M de HCI y después la solución obtenida de esta manera se cargó en una columna C18 column pre-acondicionada (25 g, se eluyó con agua y después con acetonitrilo) para dar el compuesto del título D103 (88 mg) en forma de un sólido de color blanco. UPLC (Basic GEN_QC): tr = 0.44 minutos, pico observado: 219 (M+1 ). C9H8N4O2 requiere 218. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.59 (s, 3 H) 7.62 (d, 1 H) 8.07 (d, 1 H) 8.23 (s, 1 H) 8.99 (s, 1 H) 13.50 (s a, 1 H) Descripción 104: 6-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-piridinacarbonitrilo (D104) Se disolvieron 4,4,-bis(1 ,1-dimetiletil)-2,2'-bipiridina (8.1 mg, 0.030 mmol) y [lr(OMe)(COD)]2 (10 mg, 0.015 mmol) en THF (3 mi) en una atmósfera de nitrógeno en un vial tapado y después a la solución se le añadió gota a gota 4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolano (0.3 mi, 2.068 mmol), se volvió oscura y después menos oscura durante 30 segundos. Se añadió en una porción 6-metil-2-piridinacarbonitrilo (120 mg, 1.016 mmol) (desprendimiento de gas moderado) y la mezcla se volvió más oscura. La solución de color violeta/rojo oscuro obtenida de esta manera se agitó a temperatura ambiente. Después de 24 horas, la conversión casi se completó. En este momento, la mezcla de reacción se dejó a temperatura ambiente durante 48 días. Después, se repartió entre una solución al 10% en agua de KH2P04 (15 mi) y DCM (10 mi), la capa de agua se extrajo con DCM y todas las fracciones orgánicas se unieron, se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron a presión reducida, obteniendo el compuesto de boronato en bruto del título (235 mg, aceite espeso de color naranja). A este material se le añadió Et20 (1 mi), seguido de Cy (7 mi): esta adición provocó la formación de un sólido de color naranja claro, que se retiró por filtración. Después, el líquido se evaporó a presión reducida para obtener una extracción del compuesto del título en bruto D104 (224 mg) en forma de un sólido denso de color naranja. UPLC (Basic GEN QC): tr = 0.43 minutos, pico observado: 245 (M+1). Ci3H17BN202 requiere 244. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) d ppm 1.32 (s, 12 H) 2.56 (s, 3 H) 7.78 (s, 1 H) 7.86 (s, 1 H) Descripción D105: ácido 6-metil-4-(2-pirimidinil)-2-piridinacarboxílico (D105) Se disolvió 6-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-piridinacarbonitrilo D104 (221 mg) en 1 ,4-dioxano (5 mi) en una atmósfera de nitrógeno en un vial de 8 mi y después se añadieron en secuencia 2-bromopirimidina (173 mg, 1.086 mmol), fluoruro de cesio (275 mg, 1.811 mmol), Pd(Ph3P) (60 mg, 0.052 mmol) y yoduro de cobre (I) (25 mg, 0.131 mmol). Después, el vial se tapó y se agitó a 65°C. Después de 3 horas, la mezcla se agitó a 80°C durante 19 horas. A la mezcla se le añadieron nuevas cantidades de Pd(Ph3P)4 (80 mg, 0.069 mmol), 2-bromopirimidina (100 mg, 0.629 mmol) y K2C03 (200 mg, 1.447 mmol) y se agitó a 100°C durante 19 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se repartió entre agua (30 mi) y Et20 (30 mi). La fase de agua se extrajo con Et20. Todas las fracciones orgánicas se unieron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04l se filtraron y se evaporaron a presión reducida, obteniendo el derivado de ciano diana en bruto en forma de un aceite de color naranja (366 mg). Este material se purificó por Biotage (columna de gel de sílice Snap-50 g, de ciclohexano puro a 50:50 de EtOAc/cicIohexano). Se obtuvo el intermedio deseado en forma de un sólido de color amarillo pálido (56.5 mg). Todo este material se disolvió en EtOH (0.7 mi) en un vial tapado de 8 mi, después se añadió en una porción una solución de NaOH (35 mg, 0.875 mmol) en agua (0.3 mi), la mezcla resultante se agitó a 100°C y después de 3 horas la reacción casi se completó. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se secó al vacío a 45°C durante 3 horas, obteniendo el ácido deseado en forma de la sal sódica, pero que contenía un exceso de NaOH. Este material se recogió en agua (0.5 mi) y se ajustó a pH = 2 con una solución 1 M de HCI. La solución obtenida de esta manera se cargó sobre una columna C18 pre-acondicionada (25 g, eluyendo con agua y después con ACN) para dar el compuesto del título D105 (61 mg) en forma de un sólido de color blanco. UPLC (Acid IPQC): tr = 0.39 minutos, pico observado: 216 (M+1). CHH9N3O2 requiere 215.
Descripción D106: ácido 3-(2-pirimid¡nil)-2-piridinacarboxilico (D106) Se disolvió 2-(tributilestananil)pirimidina (445 mg, 1.206 mmol) en 1 ,4-dioxano (2 mi). A la solución agitada se le añadió 3-bromo-2-piridinacarbonitrilo (200 mg, 1.093 mmol) disuelto en 1 ,4-dtoxano (2 mi), seguido de Pd(Ph3P)4 (125 mg, 0.108 mmol). La mezcla se calentó con irradiación con microondas a 160°C durante 60 minutos. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo de color pardo oscuro se repartió entre agua (30 mi) y Et20 (30 mi). La fase de agua se extrajo con Et20. Todas las fracciones orgánicas se unieron, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se evaporaron a presión reducida, obteniendo un sólido de color gris (719 mg). Este material se purificó por Biotage (columna de gel de sílice Snap-50 g, de Cy puro a 50:50 de EtOAc/Cy). Después de la evaporación a presión reducida de las fracciones puras recogidas, se obtuvo el derivado de ciano deseado en forma de un sólido de color blanco (114.7 mg). Este material se disolvió en EtOH (2 mi) en un vial tapado de 8 mi y se añadió en una porción una solución de NaOH (79 mg, 1.975 mmol) en agua (1 mi). La mezcla resultante se agitó durante 5 horas a 100°C.
Aún estaba presente 14%-UV de la amida primaria, así que se añadió una nueva cantidad de NaOH (1 mg, 0.275 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 2 horas más a 100°C. El disolvente se evaporó a presión reducida, obteniendo el ácido deseado en forma de la sal sódica. Este material se recogió en agua (0.5 mi) y se ajustó a pH = 2 con una solución 1 M de HCI. La solución obtenida de esta manera se cargó sobre una columna C18 pre-acondicionada (25 g, eluyendo con agua y después con ACN) para dar el compuesto del título D106 (116 mg) en forma de un sólido de color blanco. UPLC (Basic GEN_QC): tr1 = 0.17 minutos y tr2 = 0.24 minutos, pico observado: 202 (M+1). C10H7N3O2 requiere 201. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) d ppm 7.54 (t, 1 H) 7.67 (dd, 1 H) 8.47 (dd, 1 H) 8.71 (dd, 1 H) 8.94 (d, 2 H) 13.16 (s a, 1 H).
Descripción 107: 2-(5-metil-2-piridinil)pirimidina (D107) Se añadió gota a gota una solución de n-butil litio (7.4 mi, 18.53 mol de una solución 2.5 M en hexano) a una solución de 2-bromo-5-metilpiridina (3 g, 17.44 mmol) en THF desgasificado (45 mi) a -78°C en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó durante 0.5 horas a -78°C después de que se completara la adición. Se añadió gota a gota una solución de cloruro de cinc (52.32 mi, 52.32 mmol), de manera que la temperatura se mantuvo por debajo de -60°C. Se formó un precipitado y la solución se agitó a -78°C durante 0.5 horas más. Se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (1.04 g, 0.9 mmol) seguido de 2-bromopirimidina (1.98 g, 12.45 mmol) en THF desgasficado (45 mi). Después de que se completara la adición, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 8 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron unos mi de metanol para inactivar las cantidades residuales de Bu-Li. El sólido obtenido se retiró por filtración y se lavó con THF. El sólido se trituró con agua durante 1 hora y se filtró y la fracción acuosa se recogió, se basificó con carbonato acuoso saturado y se extrajo con DCM. Las fracciones orgánicas se recogieron, se secaron sobre MgS04l se filtraron y el disolvente se retiró por evaporación rotatoria, produciendo el compuesto del titulo D107 (0.862 g) en forma de un sólido de color amarillo.
MS: (ES/+) m/z: 171.8 (M+1). C10H9N3 requiere 171.
Descripción 108: 2-(5-metil-1-oxido-2-piridinil)pirimidina (D108) cf Se disolvió 2-(5-metil-2-piridinil)pirimidina D107 (1.096 g) en DCM ( 00 mi) y se añadió en pequeñas porciones ácido 3-cloroperoxibenzoico al 70% (1.89 g, 7.70 mmol). La mezcla final se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Al día siguiente, la mezcla de reacción se extrajo con una solución acuosa de bicarbonato (2 x 50 mi). La fracción orgánica se recogió y se secó con MgS0 , se filtró y el disolvente se evaporó. El compuesto del titulo en bruto se obtuvo en forma de un sólido (2.91 1 g) que se cromatografió sobre gel de sílice (usando de 100/0 a 80/20 de EtOAc/MeOH como eluyente) produciendo el compuesto del título D108 (0.436 g).
MS: (ES/+) m/z: 188.2 (M+1). Ci0H9N3O requiere 187. H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 2.35 (s, 3 H) 7.15 (d, 1H) 7.35 (d, 1 H) 7.55 (d, 1H) 8.2 (s, 1H) 8.9 (d, 2H).
Descripción 109: 3-metil-6-(2-p¡rimidinil)-2-p¡ridinacarbonitrilo (D109) Se disolvió 2-(5-metil-1-oxido-2-piridinil)pirimidina D108 (416 mg) en nitrometano (7.32 mi) y se añadió cianuro de tnmetilsililo (1.17 mi, 9.32 mmol) seguido de cloruro de N,N-dimetilcarbamoílo (1.03 g, 9.55 mmol). La mezcla final se agitó a temperatura ambiente. Después de 4 días, el disolvente se evaporó y el material en bruto obtenido se sometió a cromatografía en columna (usando de 100/0 a 99/1 de DCM/MeOH como mezcla eluyente). El compuesto del título D109 deseado (0.316 g) se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo.
MS: (ES/+) m/z: 197.1 (M+1). C HeN4 requiere 196.
Descripción (D1 10): Sal HCI del ácido 3-metil-6-(2-pirimid¡nil)-2-piridinacarboxílico. (D1 10) Se puso 3-metil-6-(2-pirimidinil)-2-piridinacarbonitrilo D109 (0.05 g) en un tubo cerrado herméticamente y se disolvió en una solución acuosa 6 N de ácido clorhídrico (3 mi). El tubo se calentó a 1 0°C y se agitó durante 17 horas. A la mezcla se le añadió el resto del material D109 (0.266 g) y también se añadió más cantidad de solución 6 N de ácido clorhídrico (32 mi). La cantidad total de solución se dividió en dos tubos cerrados herméticamente. La mezcla se calentó a 110°C durante una noche. Se dejó que la mezcla de reacción reaccionara durante el fin de semana (72 horas). El disolvente se evaporó y se secó en el horno a alto vacío a 40°C durante una noche. El compuesto del título D110 (0.42 g) se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo pálido.
MS: (ES/+) m/z: 216.2 (M+1). C-H H9N3O2 requiere 215. 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 2.8 (s, 3 H) 7.85 (m, 1 H) 8.25 (m, 1 H) 8.8 (m, 1H) 9.2 (m, 2H).
Descripción 111 : 2-cloro-6-M(1 R,4S,6R)-3-(í6-metil-3-(2- pirimidinil)-2-piridinil1carbonil)-3-az (trifluorometil)-3-piridinacarbonitrilo (D11 1) Se recogieron [((1 R,4S,6R)-3-{[6-metil-3-(2-pirimidinil)-2- piridinil]carbon¡l}-3-azabiciclo[4.1.0]hept-4-il)metil]amina D25 (50 mg), 2,6- dicloro-4-(trifluorometil)-3-piridinacarbonitrilo (37.3 mg, 0.155 mmol) y DIPEA (0.054 mi, 0.309 mmol) en DMSO (2 mi), la mezcla se agitó a 80°C durante 2 horas, después el disolvente se retiró al vacio y el material en bruto resultante se purificó sobre en un Biotage SP1 sobre una columna C18 SNAP de 50 g (con un gradiente de ACN y agua, modificado con HCOOH al 0.5%). Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se neutralizaron con una columna SCX de 2 g (lavando con MeOH y eluyendo con amoniaco 2 M en MeOH) para dar el compuesto del título D111 (31 mg) y una segunda extracción con menor pureza (30 mg) que se purificó adicionalmente (Biotage SP1 , sobre un apilamiento de columna de columna Analogix de 2 x 4 g, eluyendo con un gradiente de DCM y MeOH) para dar el compuesto del título D111 (17 mg). UPLC (Acid GEN_QC_SS): tr1 = 0.93 minutos y tr2 = 0.95 (rotámeros presentes), picos observados: 528 (M+1). C25H21CIF3N7O requiere 527.
Descripción 112: (6-metil-3-[(1-metiletil)oxil-2-piridinil)metanol (D1 2) Se disolvieron 2-(hidroximetil)-6-metil-3-piridinol (1.5 g, 10.78 mmol), K2C03 (7.45 g, 53.9 mmol) y 2-bromopropano (2.040 mi, 21.56 mmol) en DMF (15 mi). La mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante una noche, se transfirió a un embudo de decantación que contenía 150 mi de agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua y después se secó y se evaporó para dar el compuesto del título D 2 ( .85 g) que se sometió a la siguiente etapa sin purificación adicional. MS: (ES/+) m/z: 182 (M+1). C10H15NO2 requiere 181. 1H R N (400 MHz, CDCI3) d ppm: 7.07 (d, 1 H), 7.00 (d, 1 H), 4.70 (s, 2 H), 4.46 - 4.56 (m, 2 H), 2.50 (s, 3 H), 1.35 (s, 3 H), 1.34 (s, 3 H).
Descripción 113: ácido 6-metil-3-[(1-metiletil)oxil-2-piridinacarboxílico (D1 3) A una solución de {6-metil-3-[(1-metiletil)oxi]-2-piridinil}metanol D112 (1.85 g) en acetonitrilo (50 mi) y tampón fosfato (38.0 mi) se le añadió TEMPO (0.223 g, 1.429 mmol) a temperatura ambiente. Después del calentamiento a 35°C, se añadieron simultáneamente una solución de NaCIO2 (4.62 g, 51.0 mmol) en agua (10 mi) y una solución de NaCIO (19.39 mi, 40.8 mmol) durante 1 hora. Después de agitar durante 4 horas a 35°C, a la mezcla de reacción se le añadió agua (40 mi) y después se ajustó a pH = 8 mediante la adición de NaOH 1 M. La mezcla se vertió en una solución acuosa saturada enfriada con hielo de tiosulfato sódico (100 mi) y la agitación se continuó durante 30 minutos. El pH se ajustó a pH = 3 mediante la adición lenta de HCl 1 M y la fase acuosa se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron para producir el compuesto del título D113 (1.46 g). MS: (ES/+) m/z: 196 (M+1 ). C10H13NO3 requiere 195. 1H RMN (400 MHz, DMSO efe) d ppm: 12.90 (s a, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 4.61 (m, 1 H), 2.39 (s, 3 H), 1.24 (d, 6 H).
Descripción 1 14: 6-metil-3-[(trimetilsilil)etinil1-2-p¡ridinacarboxilato de metilo (D1 14) En un matraz de fondo redondo de 10 mi se disolvieron 3-yodo-6-metil-2-piridinacarboxilato de metilo D44 (200 mg), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (86 mg, 0.123 mmol), Cul (23.37 mg, 0.123 mmol) y DIPEA (0.391 mi, 2.238 mmol) en DMF (2 mi) y después se desgasificaron. A esta solución se le añadió gota a gota trimetilsililacetileno (0.11 1 mi, 0.794 mmol). Después de 30 min de agitación a 23°C, se añadió agua (2 mi) y se extrajo con EtOAc, y la capa orgánica recogida se secó (Na2S04), se filtró y se evaporó a presión reducida, dando un aceite de color pardo que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (SNAP KP-Sil 10 g; eluyendo con 15 VC de 1/0 a 8/2 de Cy/EtOAc) para dar el compuesto del título D114 (178 mg) en forma de un aceite pardo. UPLC (Basic GEN QC): tr = 0.92 minutos, picos observados: 248 (M+1). C13Hi7NO2Si requiere 247. H RMN (400 MHz, DMSO-de) d ppm 7.92 (d, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 0.10 - 0.34 (m, 9 H).
Descripción 115: 3-etinil-6-metil-2-piridinacarboxilato de metilo (D1 15) En un matraz de fondo redondo de 25 mi se disolvió 6-metil-3-[(trimetilsilil)etinil]-2-piridinacarboxilato de metilo D114 (178 mg) en THF (4.8 mi) y se trató con TBAF (1 M en THF) (0.935 mi, 0.935 mmol) a 0°C. La mezcla se agitó durante 15 minutos y después se añadieron una solución acuosa saturada de NaHC03 (6 mi) y EtOAc (10 mi). Después de la separación, la fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3. Las capas acuosas recogidas se extrajeron de nuevo con EtOAc y las capas orgánicas se unieron junto con la primera de EtOAc, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El aceite de color negro obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (cartucho SNAP KP-Sil de 10 g; eluyendo con 15 VC de 1/0 a 8/2 de Cy/EtOAc). Las fracciones recogidas y evaporadas dieron el compuesto del título D115 (83 mg) en forma de un sólido.
UPLC (Basic GEN QC): tr = 0.57 minutos, picos observados: 176 (M+1). C10H9NO2 requiere 175. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.96 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 4.55 (s, 1 H), 3.32 (s, 3 H), 2.55 (s, 3 H).
Descripción 116: 6-metil-3-(3-metil-5-isoxazolil)-2-piridinacarboxilato de metilo (D116) Una solución de cloruro de (IZ)-N-hidroxietanimidoílo (77 mg, 0.822 mmol) en tolueno (2.2 mi) se enfrió a 0°C y se añadió 3-etinil-6-metil-2-piridinacarboxilato de metilo D115 (60 mg) seguido de TEA (0.119 mi, 0.856 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 1 hora a 130°C. Se añadieron EtOAc (10 mi) y una solución acuosa saturada de NH4CI (5 mi) y, después de la separación, la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas recogidas se secaron (Na2S04), se filtraron y se evaporaron a presión reducida para dar un sólido de color pardo que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SNAP KP-Sil 25 g; eluyendo con 1 :0 a 6:4 de Cy/EtOAc). Las fracciones recogidas dieron el compuesto del título D116 (74 mg) en forma de un sólido de color blanco. UPLC (Basic GEN_QC): tr = 0.62 minutos, picos observados: 233 (M+1). C10H9NO2 requiere 232. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.16 (d, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 6.74 (s, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 2.56 (s, 3 H), 2.29 (s, 3 H).
Descripción 117: sal de litio de 6-metil-3-(3-metil-5-isoxazolil)-2-piridinacarboxilato (D117) A una solución de 6-metil-3-(3-metil-5-isoxazolil)-2-piridinacarboxilato de metilo D1 6 (74 mg) en EtOH (3.5 mi) y agua (0.875 mi) se le añadió LiOH (9.92 mg, 0.414 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 23°C. Después de 6.5 horas, los disolventes se retiraron a presión reducida para dar un sólido de color blanco el compuesto del título D117 (86 mg). UPLC (Basic GEN_QC): tr = 0.33 minutos, picos observados: 219 (M+1). C11H9N2O3-LÍ+ requiere 218. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) d ppm 7.90 (d, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 2.44 (s, 3 H), 2.26 (s, 3 H).
Descripción 118: ácido 6-metil-3-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)-2-piridinacarboxilico (D118) Se mezclaron juntos yoduro de cobre (I) (2.3 mg, 0.012 mmol), 1 ,10-fenantrolina (2 mg, 0.011 mmol), carbonato de cesio (67 mg, 0.206 mmol), 4-metil-1 H-imidazol (9.8 mg, 0.119 mmol) y 3-yodo-6-metil-2-pihdinacarboxilato de metilo D44 (27.5 mg) en un vial para microondas; se añadió DMF (1 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos: no se produjo ninguna reacción. Después, la mezcla se calentó con irradiación con microondas a 100°C durante 30 minutos. Después, la mezcla se calentó con irradiación con microondas a 100°C durante 2 horas más. Se añadieron nuevas cantidades de yoduro de cobre (I) (12 mg, 0.063 mmol), 1 ,10-fenantrolina (10 mg, 0.055 mmol), carbonato de cesio (67 mg, 0.206 mmol) y 4-metil-1 H-imidazol (9.8 mg, 0.1 19 mmol), seguido de DMF (1 mi) y la mezcla se calentó con irradiación con microondas a 100°C durante 1 hora. La mezcla se diluyó con DCM (2 mi). Se realizó una segunda reacción: haciendo reaccionar yoduro de cobre (I) (2.3 mg, 0.012 mmol), 4,7-bis(metiloxi)-1 ,10-fenantrolina (2.8 mg, 0.012 mmol), carbonato de cesio (67 mg, 0.206 mmol), 4-metil-1 H-imidazol (9.8 mg, 0.1 19 mmol) y 3-yodo-6-metil-2-piridinacarboxilato de metilo D44 (27.5 mg) mezclados juntos en DMF (1 mi). Las soluciones de estas dos mezclas de reacción se combinaron para obtener una nueva mezcla que se filtró y se cargó en una columna SCX-5 g y la columna se eluyó. Después de la evaporación de la solución de amoniaco, se obtuvo el ácido en bruto en forma de una espuma de color naranja (45 mg); se purificaron 44 mg por una HPLC preparativa (CUSTOM_Prep_Purification). Después de la evaporación a presión reducida de la solución de HPLC preparativa, se obtuvo el compuesto del título D1 18 (14.4 mg) en forma de un sólido de color blanco. UPLC (Basic GEN_QC): tr = 0.33 minutos, picos observados: 218 (M+1 ). C11H11N3O2 requiere 217. 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 13.42 (s a, 1 H), 7.78 (d, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.44 (d, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 2.52 (s, 3 H), 2.13 (s, 3 H).
Descripción 1 19: 4(5VFIuoro-1 H-imidazol (D1 19) Una solución 1.6 M de butil litio en hexanos (37.5 ml, 59.9 mmol) se añadió gota a gota a una solución agitada de N,N-dimetil-1 H-imidazol-1-sulfonamida (10 g, 57.1 mmol) en THF (60 ml) a -78°C. La reacción se agitó durante 20 minutos y después se añadió gota a gota una solución de TBDMSCI (8.60 g, 57.1 mmol) en THF (30 ml) a la misma temperatura. La reacción se dejó calentar gradualmente a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a -78°C y se añadió una solución 1.6 M de butil litio en hexanos (37.5 ml, 59.9 mmol). La reacción se agitó durante 1 hora y después se añadió una solución de N-fluorobencenosulfonimida (18.00 g, 57.1 mmol) en THF (50 ml). La reacción se agitó a -78°C durante 1 hora y después se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora más. La reacción se interrumpió con una solución 1 M de HCI (100 ml) y se agitó durante 1 hora. El THF se evaporó a presión reducida y después la fase acuosa se lavó con EtOAc (2 x 200 ml), se extrajo de nuevo cada vez con un lavado de EtOAc con HCI (2 M, 100 mi). Las fases acuosas áridas combinadas se ajustaron a pH = 9 con gránulos de NaOH y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (8 x 200 mi). Las fases orgánicas se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron a presión reducida. El residuo en bruto se trató con una solución 1 M de TBAF en THF (30 mi, 30.0 mmol) y se calentó a 60°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se dividió en dos, cada mitad se cargó sobre un cartucho SCX preacondicionado (70 g) y el cartucho se eluyó. Las fracciones básicas de las dos columnas se combinaron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (340 g, eluyendo con un gradiente de EtOAc en Cy de 50 a 100%) y después por tratamiento con carbón vegetal activado en EtOAc durante 15 minutos para producir el compuesto del título D1 19 (3.16 g) en forma de un sólido de color amarillo; S: (ES/+) m/z: 87 (M+1); 1H RMN (CDCI3): d 6.56 (d, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 9.55 (t, 1 H); 19F RMN (CDCI3): d 138.0.
Descripción D120: ácido 3-(4-fluoro-1 H-imidazol-1-il)-6-metil-2-piridinacarboxilico (D120) Se añadió NMP (1.5 mi) a una mezcla de 4-fluoro-1 H-imidazol D1 19 (23.30 mg), 3-yodo-6-metil-2-piridinacarboxilato de metilo D44 (50 mg), 4,7-bis(metiloxi)-1 ,10-fenantrolina (6.50 mg, 0.027 mmol), complejo de b¡s(trifluorometanosulfonato de cobre (I)) y benceno (4.54 mg, 9.02 µ????) y carbonato de cesio (94 mg, 0.289 mmol) en un vial con tapón a rosca y con tabique de goma y la mezcla se desgasificó rápidamente mediante tres ciclos de vacio/nitrógeno. Después, la mezcla de reacción se agitó y se calentó a 110°C durante 3 horas. La reacción se dejó a temperatura ambiente durante 48 horas y después se cargó en un cartucho SCX preacondicionado (5 g). El cartucho se eluyó. Según el análisis por UPLC, el NH3 de las fracciones de MeOH contenía el producto secundario desyodado pero no el producto deseado; sin embargo, estaba presente otro pico correspondiente al ácido del producto deseado. Según el análisis por UPLC, se observó que las fracciones de MeOH contenían principalmente NMP pero también una cantidad muy pequeña del producto de éster deseado y también una pequeña cantidad del ácido del producto deseado.
Las fracciones de MeOH se evaporaron a presión reducida (el NMP no se retiró) y el residuo se trató con KOH (5 M, 5 mi) durante 5 minutos y después se diluyó con agua (10 mi) y se lavó con DCM para retirar el NMP. La fase acuosa se neutralizó, después se evaporó a sequedad a presión reducida y se cargó en un cartucho C 8. Se eluyó con agua y después con MeOH para recuperar una pequeña cantidad de ácido del producto deseado. Estas fracciones se combinaron con las fracciones de NH^MeOH del cartucho SCX y se evaporaron a presión reducida. El residuo se cromatografió en el Biotage (la fase móvil A era agua con ácido fórmico al 0.1 %, la fase móvil B era acetonitrilo con ácido fórmico al 0.1%. La columna C18 12 M se eluyó con la fase A durante 3 volúmenes de columna y después en gradiente de A al 0-20%/B). Las fracciones que contenían el ácido del producto deseado se evaporaron parcialmente a presión reducida y después se cargaron en un cartucho SCX preacondicionado (2 g) para dar una mezcla del compuesto del título D120 (15 mg), de 4-fluoro-1 H-imidazol sin reaccionar y de NMP, en forma de un sólido de color blanquecino, que se usó tal cual sin purificación adicional en la siguiente etapa.
UPLC: (Acid QC_POS_70_900): Pico observado: 475 (M+1 ). C23H22F4N6O requiere 474.
Tr1 = 0.23 min es 4-fluoro-1 H-imidazol sin reaccionar Tr2 = 0.33 min es NMP Tr3 = 0.36 min es el pico observado del producto D120: 222 (M+1). CioH8FN302 requiere 221.
Descripción D121 : ácido 6-metil-3-f4-(trifluoromet¡l)-1H-imidazol-1- ¡?-2-piridinacarboxílico (D121) Se añadió NMP (1.5 mi) a una mezcla de 4-trifluorometil-1 H-imidazol (65.8 mg, 0.484 mmol), 3-yodo-6-metil-2-piridinacarboxilato de metilo D44 (67 mg), 4,7-bis(metiloxi)-1 ,10-fenantrolina (8.72 mg, 0.036 mmol), complejo de bis(trifluorometanosulfonato de cobre (I)) y benceno (6.09 mg, 0.012 mmol) y carbonato de cesio (126 mg, 0.387 mmol) en un vial con tapón a rosca con tabique de goma y la mezcla se desgasificó rápidamente mediante tres ciclos de vacío/nitrógeno. Después, la mezcla de reacción se agitó y se calentó a 90°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se calentó a 1 0°C durante 2 horas. Se añadió otra cantidad de complejo de bis(trifluorometanosulfonato de cobre (I)) y benceno (6.09 mg, 0.012 mmol) y la mezcla se calentó con agitación a 110°C durante 2 horas. La comprobación por UPLC mostró que todo el 3-yodo-6-metil-2-piridinacarboxilato de metilo había reaccionado pero sólo quedaban cantidades residuales del producto esperado 6-metil-3-[4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1-il]-2-piridinacarboxilato de metilo - el escrutinio minucioso mostró que las señales del espectro de masas correspondían al ácido 6-metil-3-[4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1-il]-2-piridinacarboxílico co-eluido con 4,7-b¡s(met¡loxi)-1 ,10-fenantrolina en la UPLC. La UPLC en condiciones básicas mostró una separación mejor que confirmaba la formación del ácido 6-metil-3-[4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1-il]-2-piridinacarboxíl¡co así como el producto desyodado. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con agua (15 mi) y se cargó en un cartucho ENV+ (1 g). El cartucho se eluyó con agua y después con MeOH. La comprobación por UPLC de los lavados de agua indicó que contenían NMP así como el producto desyodado y exceso de 4-trifluorometil-1 H-imidazol. La comprobación por UPLC de los lavados de MeOH indicó que contenían el ácido 6-metil-3-[4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1-il]-2-piridinacarboxílico más algunas impurezas. Los lavados de MeOH se combinaron y se evaporaron a presión reducida para dar un residuo de color pardo oscuro que se purificó sobre el Biotage (la fase móvil A era agua con ácido fórmico al 0.1 %, la fase móvil B era acetonitrilo con ácido fórmico al 0.1%. La columna C18 12 M se eluyó con la fase A durante 2 volúmenes de columna y después en gradiente de A al 0-50%/B). Las fracciones que contenían el ácido del producto deseado no eran puras según se determinó mediante análisis por UPLC - se combinaron y se evaporaron a presión reducida para dar 35 mg de un residuo sólido que se purificó adicionalmente por FractionLynx (Acid LC1 , debe apreciarse que una cantidad considerable del sólido era insoluble en DMSO/MeOH). La fracción que contenía el producto deseado se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del titulo D121 (9 mg) en forma de un vidrio de color naranja pálido. UPLC (Basic GEN QC): tr = 0.38 minutos, pico observado: 272 (M+1). CiiH8F3N3O2 requiere 271.
Descripción D122: e-metil-S-d .S-tiazol^-iD^-piridinacarboxilato de metilo (D122) Se disolvió 2-(tributilestananil)-1 ,3-tiazol (68 mg, 0.182 mmol) en ,4-dioxano (1 mi). A la solución agitada se le añadió 3-yodo-6-metil-2-piridinacarboxilato de metilo D44 (50 mg), seguido de Pd(Ph3P)4 (20 mg, 0.017 mmol).
La solución de color naranja resultante se calentó en un reactor de microondas a 120°C durante 30 minutos. Se produjo una conversión completa. La mezcla se cargó sobre una columna SCX-5 g y la columna se eluyó. Se obtuvo el material diana en bruto en forma de un aceite incoloro, que después se purificó por Biotage (columna de gel de sílice Snap-10 g, 25:75 de EtOAc:Cy). Se obtuvo el compuesto del título D122 (31.5 mg) en forma de un sólido de color blanco.
UPLC (Basic GEN_QC): tr = 0.60 minutos, pico observado: 235 (M+1 ). CiiH10N2O2S requiere 234.
Descripción D123: 6-metil-3-(1 ,3-tiazol-2-il)-2-pirid¡nacarboxilato de Se disolvió 6-metil-3-(1 ,3-tiazol-2-il)-2-piridinacarboxilato de metilo D 22 (30.2 mg) en EtOH (0.7 mi) en un vial tapado y después se añadió en una porción una solución de hidróxido de litio (4.7 mg, 0.196 mmol) en agua (0.3 mi). Después, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos y el disolvente se evaporó a presión reducida, obteniendo el compuesto del título D123 en forma de un sólido de color blanco (30.5 mg). UPLC (Basic GEN_QC): tr = 0.32 minutos, pico observado: 221 (M+1). Ci0H7N2O2S Li+ requiere 220. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d ppm 8.08 (d, 1 H), 7.84 (d, 1 H), 7.70 (d, 1 H), 7.1 1 (d, 1 H), 2.43 (s, 3 H).
Descripción D124: 2-cloro-N-(2-hidroxipropil)-6-metil-3-piridinacarboxamida (D124) En un matraz de fondo redondo de 00 mi se añadió ácido 2-cloro-6-metil-3-piridinacarboxílico (1 g, 5.83 mmol) y se disolvió en DMF (20 mi). A esta solución se le añadieron DIPEA (5.09 mi, 29.1 mmol) y TBTU (2.246 g, 6.99 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de este tiempo, se añadió 1-amino-2-propanol (0.876 g, 11.66 mmol) y la solución resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 14 horas. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se transfirió a un embudo de decantación que contenía salmuera y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se evaporaron para dar el compuesto del título D124 en forma de un aceite en bruto de color amarillo (2.1 g) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS: (ES/+) m/z: 229 (M+1). C 0H 3CIN2O2 requiere 228.
Descripción D125: 2-cloro-6-metil-N-(2-oxopropil)-3-piridinacarboxamida (D125) En un vial tapado de 7 mi se añadieron 2-cloro-N-(2-hidroxipropil)-6-metil-3-piridinacarboxamida D124 (1.3 g), DCM (2 mi) y peryodinano de Dess-Martin (3.13 g, 7.39 mmol) y la mezcla resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 4 horas. Después de este tiempo, el disolvente se retiró y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (DCM-MeOH = 100/0 a 50/50). Las fracciones recogidas dieron el compuesto del título en bruto D125 (1.1 g) usado sin purificación adicional. MS: (ES/+) m/z: 227 (M+1). C10H11CIN2O2 requiere 226.
Descripción D126: 2-cloro-6-metil-3-(5-metil-1 ,3-oxazol-2-il)piridina (D126) En un vial de 7 mi con tapón a rosca se disolvió 2-cloro-6-metil-N- (2-oxopropil)-3-piridinacarboxamida D125 (1.1 g) en THF (2 mi), se añadió reactivo de Burgess (1.041 g, 4.37 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 2 horas. Después de este tiempo, los volátiles se retiraron al vacío y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (flash master, cartucho de sílice NH2, Cy/EtOAc = 100/0 a 80/20) para dar el compuesto del título D126 (430 mg) en forma de un sólido de color blanquecino. MS: (ES/+) m/z: 209 (M+1). Ci0H9CIN2O requiere 208.
Descripción D127: 2-etenil-6-metil-3-(5-metil-1 ,3-oxazol-2-il)piridina En un vial para microondas se añadieron la 2-cloro-6-metil-3-(5-metil-1 ,3-oxazol-2-il)piridina D126 (0.365 g), Pd(Ph3P)4 (0.091 g, 0.079 mmol) y la mezcla se disolvió en 1 ,4-dioxano (5 mi). La mezcla se desgasificó y se cargó con nitrógeno, después se añadió tributil(vinil)estaño (0.506 mi, 1.732 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 95°C durante 1.5 horas. La mezcla se filtró a través de una capa de celite, se lavó con EtOAc (20 mi) y el disolvente se retiró al vacío para dar el compuesto del título D127 (1.15 g) en forma de un aceite de color amarillo oscuro. Este material se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. UPLC (Basic GEN QC). tr = 0.79 minutos, pico observado: 201 (M+1). C 2Hi2N20 requiere 200.
Descripción 128: 6-metil-3-(5-metil-1 ,3-oxazol-2-il)-2-piridinacarbaldehído (D128) En un vial de 7 mi con tapón a rosca se disolvió 2-etenil-6-metil-3-(5-metil-1 ,3-oxazol-2-il)piridina D127 (1.15 g) en THF (10 mi) y se añadió agua (15 mi) seguido de una solución al 2.5% en peso de tetraóxido de osmio en metil-2-propanol (3.61 mi, 0.287 mmol). Después de 5 minutos en agitación, se añadió peryodato sódico (1.843 g, 8.61 mmol) y la mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente. La mezcla se transfirió a un embudo de decantación con EtOAc y salmuera y la mezcla se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) y se evaporaron al vacío para dar el compuesto del título D128 (0.343 g) en forma de un aceite en bruto de color pardo. UPLC (Basic GEN_QC): tr = 0.55 minutos, pico observado: 203 (M+1). C-11 H10N2O2 requiere 202.
Descripción D129: ácido 6-metil-3-(5-metil-1 ,3-oxazol-2-il)-2-piridinacarboxílico (D129) En un matraz de 250 mi se disolvió 6-metil-3-(5-metil-1 ,3-oxazol-2-il)-2-piridinacarbaldehído D128 (343 mg) en THF (3.50 mi) y agua (7 mi), a la mezcla se le añadieron hidróxido sódico (67.8 mg, 1.696 mmol) y permanganato potásico (536 mg, 3.39 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 5 mín. El disolvente orgánico se retiró al vacío y el residuo se filtró en una capa de celite y se lavó con HCI ac. 1 M. La capa acuosa se cargó en una columna Varían C18 (50 g, se lavó con 5 VC de agua y se eluyó con 1 VC de MeOH) para dar un aceite de color amarillo (126 mg). Se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (columna KP-Sil de 25 g; 94/4/2 de DCM/MeOH/AcOH). Se dio un sólido vitreo incoloro que se trituró con Et20 (1 mi), produciendo el compuesto del título D129 (30 mg) en forma de un sólido de color blanco. MS (ES-) pico observado 217 (M-1), CnHioN203 requiere 218. tr de HPLC = 4.40 minutos.
Descripción 130: 3-r(fenilmetil)amino1-2-butanol (D130) Se disolvieron juntos 3-hidroxi-2-butanona (2 g, 22.70 mmol) y (fenilmetil)amina (2.432 g) en DCM (50 mi), después se añadieron ácido acético (6.50 mi, 114 mmol) y triacetoxiborohidruro sódico (5.77 g, 27.2 mmol), la reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente, se añadieron 100 mi de una solución saturada de NaHC03 y el producto se extrajo con DCM. Todas las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron para dar un producto en bruto que se purificó por cromatografía SCX (tamaño de la columna 50 g). Se recuperó el compuesto del título D130 (4 g). UPLC: (Basic GEN_QC): tr = 0.60 minutos, pico observado: 180 (M+1). CnH17NO requiere 179.
Descripción 131j (2-(r(1 ,1-dimetiletil)(difenil)silil1oxi)-1-metilpropil)(fenilmetil)amina (D131) Se disolvió 3-[(fenilmetil)amino]-2-butanol D130 (4 g) en DMF (50 mi) y después se añadieron imidazol (4.56 g, 66.9 mmol) y cloro(1 ,1-dimetiletil)difenilsilano (6.13 g, 22.31 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas.
La DMF se evaporó al vacío, el residuo se recogió con agua (300 mi) y el producto se extrajo con Et20. Todas las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para dar un producto en bruto que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (tamaño de la columna 340 g SNAP usando Cy:EtOAc = 9:1 a Cy:EtOAc = 7:3). Se recuperó el compuesto del título D131 (5.63 g). UPLC: (Basic GEN_QC): tr = 1.31 minutos, pico observado: 418 (M+1). C27H35NOSi requiere 417.
Descripción 132: (2-ffM .1 -dimetiletil)(difenil)sililloxi)-1 -metilpropiQamina (D132) Se disolvió (2-{[(1 ,1-dimetiletil)(difenil)silil]oxi}-1-metilpropil)(fenilmetil)amina D131 (5.63 g) en MeOH (100 mi), después se añadió Pd/C (0.143 g, 1.348 mmol) y la reacción se hidrogenó en un reactor Buchi a 5 atmósferas de presión de hidrógeno a 60°C durante 24 horas. El catalizador se retiró por filtración y la solución se concentró al vacío para dar un producto en bruto que se purificó por cromatografía SCX (tamaño de la columna 70 g). Se recuperó el compuesto del título D132 (4.3 g). UPLC: (Basic GEN_QC): tr = 1.31 minutos, pico observado: 329 (M+2). C20H29NOSÍ requiere 327.
Descripción 133: 2-cloro-N-(2-hidroxi-1-metilpropil)-6-metil-3-piridinacarboxamida (D133) Se disolvió ácido 2-cloro-6-metil-3-piridinacarboxílico (2.05 g 11.95 mmol) en 5 mi de DMF, después se añadieron TBTU (4.22 g, 13.14 mmol) y DIPEA (4.17 mi, 23.90 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió (2-{[(1 ,1-dimetiletil)(difenil)silil]oxi}-1-metilpropil)amina D132 (4.30 g) disuelta en 5 mi de DMF y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. Todos los volátiles se retiraron al vacío (evaporador rotatorio 55°C) y el residuo se recogió con DCM (10 mi) y se lavó con NaHC03 solución saturada (10 mi). La fase orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se añadió TBAF ( 1.95 mi, 1 .95 mmol). La reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Todos los volátiles se retiraron al vacío. El producto en bruto resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Biotage SP -- tamaño de la columna 100 g usando Cy:EtOAc = 8:2 a 2:8).
Se recuperó el compuesto del título D133 (1.26 g).
UPLC: (Basic GEN QC): tr = 0.43 minutos, pico observado: 243 (M+1). CnH 5CIN202 requiere 242.
Descripción 134: 2-cloro-6-metil-N-(1-metil-2-oxopropil)-3-piridinacarboxamida (D134) Se disolvió 2-cloro-N-(2-hidroxi-1-metilpropil)-6-metil-3-piridinacarboxamida D133 (1.26 g) en DCM (100 mi), después se añadió DMP (2.202 g, 5.19 mmol) y la reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se añadieron 20 mi de una solución acuosa saturada de tiosulfato sódico y 20 mi de una solución acuosa saturada de NaHCO3 y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar un producto en bruto que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Biotage SP -- tamaño de la columna 100 g, usando Cy.EtOAc = 8:2 a Cy:EtOAc = 5:5). Se recuperó el compuesto del titulo D134 (1.05 g). UPLC: (Basic GEN QC): tr = 0.47 minutos, pico observado: 241 (M+1 ). C iH13CIN2O2 requiere 240.
Descripción 135: 2-cloro-3-(4.5-dimetil-1 ,3-oxazol-2-il)-6-metilpiridina (D135) Se disolvió 2-cloro-6-metil-N-(1-metil-2-oxopropil)-3-piridinacarboxamida D134 (1.05 g) en THF (35 mi), después se añadió reactivo de Burgess (1.248 g, 5.24 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción no se completó y se añadió más cantidad de reactivo de Burgess (1.248 g, 5.24 mmol) con agitación a temperatura ambiente durante una noche. Todos los volátiles se retiraron al vacío y el residuo se repartió entre NaHC03 (solución saturada 40 mi) y EtOAc. Las fases orgánicas se recogieron, se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron a través de un tubo separador de fases y se concentraron al vacío para dar un producto en bruto que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Biotage SP - tamaño de la columna SNAP 100 g eluyendo con Cy:EtOAc = 8:2 a 2:8). Se recuperó el compuesto del título D135 (525 mg). UPLC: (Basic GEN QC): tr = 0.75 minutos, pico observado: 223 (M+1). CnH CI zO requiere 222. 1H RMN (400 Hz, CDCI3) d ppm 8.18 (m, 1 H) 7.19 (m, 1 H) 2.60 (s, 3H) 2.36 (s, 3H) 2.20 (s, 3H).
Descripción 136: 3-(4,5-dimetil-1 ,3-oxazol-2-il)-2-etenil-6-metilpiridina (D136) Se mezclaron juntos 2-cloro-3-(4,5-dimetil-1 ,3-oxazol-2-il)-6-metilpiridina D135 (0.535 g), Pd(Ph3P)4 (0.222 g, 0.192 mmol), 2-etenil-4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolano (0.448 mi, 2.64 mmol) y carbonato potásico (0.664 g, 4.81 mmol) y después se añadieron agua (2 mi) y 1 ,4-dioxano (6 mi). La mezcla se agitó a 80°C durante 2 horas y 30 minutos: no se observó una conversión completa. Los disolventes se evaporaron a presión reducida, el residuo se repartió entre NaHC03 (solución saturada) (20 mi) y EtOAc (10 mi); y la capa de agua se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se unieron, se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron a presión reducida, obteniendo un producto en bruto que contenía el material de partida y el producto deseado, así que se añadieron 2-etenil- ,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolano (0.448 mi, 2.64 mmol), Pd(Ph3P)4 (0.222 g, 0.192 mmol) y carbonato potásico (0.664 g, 4.81 mmol) seguido de 1 ,4-dioxano (6 mi) y agua (2 mi) y la reacción se agitó a 95°C durante 2 horas: se observó una conversión completa. Los disolventes se evaporaron a presión reducida y el residuo se repartió entre NaHC03 (solución saturada) y EtOAc; y la capa de agua se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se unieron, se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron a presión reducida, obteniendo el material diana que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Biotage SP - tamaño de columna SNAP 50 g usando Cy:EtOAc = 8:2 a Cy:EtOAc = 4:60). Se recuperó el compuesto del título D136 (275 mg). UPLC: (Basic GEN QC): tr = 0.86 minutos, pico observado: 215 (M+1). C 3H14N20 requiere 214. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 8.08 (d, 1 H) 7.97-7.75 (m, 1 H) 7.12 (d, 1 H) 6.56 (m, 1 H) 5.59 (m, 1 H) 2.62 (s, 3H) 2.34 (s, 3H) 2.19 (s, 3H).
Descripción 137: 3-(4.5-dimetil-1.3-oxazol-2-il)-6-metil-2-piridinacarbaldehído (D137).
Se disolvió 3-(4,5-dimetil-1 ,3-oxazol-2-il)-2-etenil-6-metilpiridina D136 (275 mg) en THF (10 mi) y agua (10 mi). A esta mezcla agitada se le añadió una solución de tetraóxido de osmio (al 4% en agua) (0.101 mi, 0.013 mmol) durante 30 segundos y después la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos (la mezcla se volvió de color muy oscuro). Después, se añadió en una porción peryodato sódico (1647 mg, 7.70 mmol) y la mezcla resultante (el color oscuro anterior se convirtió en transparente) se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 70 minutos (se formó un precipitado de color blanco). Después, la mezcla se repartió entre una solución saturada de aHCO3 y Et20; y la capa de agua se extrajo con Et20. Las fases orgánicas se unieron, se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron a presión reducida, obteniendo el compuesto del título D137 en forma de un sólido de color pardo (280 mg). UPLC: (Basic GEN_QC): tr = 0.62 minutos, pico observado: 217 (M+1 ). C12H 2N202 requiere 216. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 10.77 (s, 1 H) 8.23 (d, 1 H) 7.43 (d, 1 H) 2.73 (s, 3H) 2.37 (s, 3H) 2.20 (s, 3H).
Descripción 138: ácido 3-(4,5-d¡metil-1 ,3-oxazol-2-il)-6-metil-2-piridinacarboxilico (D138).
Se disolvió 3-(4,5-dimetil-1 ,3-oxazol-2-¡l)-6-metil-2-piridinacarbaldehído D137 (280 mg) en DMSO (5 mi) y solución tampón a pH = 3 (3 mi) y la mezcla se enfrió a 0°C. A la mezcla se le añadió gota a gota clorito sódico (3.88 mi, 3.88 mmol) durante 10 minutos y después la agitación se continuó a temperatura ambiente. Después de 2 horas, la reacción no se había completado. A la mezcla se le añadió gota a gota una nueva cantidad de solución tampón a pH = 3 (3 mi), seguido de una nueva cantidad de clorito sódico (3.88 mi, 3.88 mmol), y después se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas más. La mezcla entera de color oscuro que se había cargado en una columna C18-70 g [pre-acondicionada con 3 VC de metanol y 3 VC de agua) se eluyó primero con agua (7 VC) y después con metanol (7 VC)]. Se obtuvo el compuesto del título D 38 (252 mg). UPLC: (Basic GEN QC): tr = 035 minutos, pico observado: 233 (M+1 ). ^?12?203 requiere 232. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d ppm 8.16 (d, 1 H) 7.48 (d, 1 H) 2.54 (s, 3H) 2.30 (s, 3H) 2.08 (s, 3H).
EJEMPLOS En los siguientes Ejemplos, la estereoquímica relativa de los compuestos se obtiene a partir de la estereoquímica de los intermedios previos a partir de los cuales se sintetizaron los compuestos. En algunos Ejemplos, la estereoquímica relativa se ha confirmado también en los compuestos finales. En la mayoría de los Ejemplos, los compuestos finales están presentes en forma de una mezcla de confórmeros de proporción variable de acuerdo con el Ejemplo específico. Para el Ejemplo E3 se asigna la configuración TRANS basándose en la estereoquímica del intermedio D14, el producto está presente en forma de una mezcla de confórmeros (relación de aproximadamente 75/25).
EJEMPLO 1 N-f((1R,4S,6R)-3- r6-metil-3-(propiloxi)-2-piridinillcarbonil>-3- azabicicloM.1.01hep -il)metin-5-(trifluorometil)-2-piridinamina fsal HCI) ÍE1H A una solución del ácido 6-metil-3-(propiloxi)-2-piridinacarboxílico D35 (0.0293 g) en DMF (1 mi) se le añadieron DI PEA (0.14 mi, 0.82 mmol) y TBTU (0.0613 g, 0.19 mmol) y la mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió una solución de la ?/-[(1 R,4S,6R)-3-azabiciclo[4.1.0]hept-4-ilmetil]-5-(trifluorometil)-2-piridinamina D14 (0.037 g) en DMF (1 mi). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora, se diluyó con salmuera y se extrajo con DCM. La fase orgánica se separó, se secó (Na2S04), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (sobre un cartucho de sílice -NH2, Biotage SP 25 M, DCM 100) para producir la base libre del compuesto del título (0.043 g, 0.096 mmol, 70% de rendimiento). MS: (ES/+) m/z: 449 (M+1). C23H27F3N4O2 requiere 448. La base libre (0.043 g, 0.096 mmol) se disolvió en DCM anhidro (1 mi), se añadió una solución 1 M de HCI en Et2O (0.14 mi, 0.14 mmol) y la mezcla se dejó en agitación durante 1 hora. Los volátiles se retiraron a presión reducida y el sólido resultante se trituró con Et20 para dar el compuesto del título E1 (0.046 g) en forma de un sólido de color amarillo. UPLC (Basic GEN_QC): tr1 = 0.77 minutos y tr2 = 0.78 minutos (rotámeros presentes), picos observados: 449 (M+1-HCI). C23H28F3CIN4O2 requiere 484. 1H RMN [la estereoquímica relativa TRANS se obtiene a partir de la estereoquímica del intermedio anterior D14. El producto está presente en forma de una mezcla de confórmeros (relación de aprox. 70/30). La asignación se proporciona para el componente principal] (500 MHz, DMSO-cfe) d (ppm): 7.94 - 8.10 (m, 1 H), 7.08 - 7.89 (m, 4 H), 6.63 (d, 1 H), 4.49 (d, 1 H), 3.28 - 3.87 (m, 6 H), 2.12 (s, 3 H), 1.57 - 1.88 (m, 4 H), 0.82 -1.15 (m, 5 H), 0.65 - 0.76 (m, 1 H), 0.09 - 0.19 (m, 1 H).
EJEMPLO 2 ^-(((1 4S,6 )-3-r(6-metil-2-piridinil)carbonin-3-azabiciclor4.1.01hep - il)metil)-5-(trifluorometil)-2-piridinam¡na fsal HCI) (E2¾: A una solución de ácido 6-metil-2-piridinacarboxílico (Aldrich n° 462128) (0.0205 g, 0.15 mmol) en DMF (1 mi) se le añadieron DIPEA (0.026 mi, 0.15 mmol) y TBTU (0.0479 g, 0.15 mmol) y la mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió una solución de N-[(1 4S,6f?)-3-azabiciclo[4.1.0]hept-4-ilmetil]-5-(trifluorometil)-2-piridinamina D14 (0.027 g) en DMF (1 mi). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y se evaporó a sequedad a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (Biotage SP 10 g SNAP, de 100 de Cy a 50/50 de Cy/EtOAc); y después sobre un cartucho de sílice -NH (Biotage SP4 12M, de 100 de Cy a 60/40 de Cy/EtOAc) para producir la base libre del compuesto del título (0.0123 g, 0.031 mmol, 31% de rendimiento). UPLC (Acid FINAL_QC): tr1 = 0.85 minutos, pico observado: 391 (M+1). C20H21F3N4O requiere 390. 1H RMN [la estereoquímica relativa TRANS se obtiene a partir de la estereoquímica del intermedio anterior D14. El producto está presente en forma de una mezcla de confórmeros (relación de aprox. 75/25). La asignación se proporciona para el componente principal] (400 MHz, CDC ) d (ppm): 8.32 (s a, 1 H), 7.70 (t, 1 H), 7.43 - 7.61 (m, 2 H), 7.40 (d, 1 H), 7.16 - 7.26 (m, 1 H), 6.52 (d, 1 H), 4.73 (d, 1 H), 4.01 - 4.21 (m, 1 H), 3.51 -3.75 (m, 1 H), 3.08 - 3.33 (m, 2 H), 2.59 (s, 3 H), 0.94 - 1.94 (m, 4H), 0.79 -0.90 (m, 1 H), 0.16 (c, 1 H). La base libre (0.0123 g, 0.031 mmol) en DCM (1 mi) se enfrió a 0°C y se añadió una solución 1 M de HCI en Et20 (0.05 mi, 0.05 mmol). Los volátiles se retiraron a presión reducida y el sólido resultante se trituró con Et20 para dar el compuesto del título E2 (0.0134 g) en forma de un sólido de color blanco. MS: (ES/+) m/z: 391 (M+1-HCI). C20H22F3CIN4O requiere 426.
EJEMPLO 3 V-rf(1 ?.4S.6R)-3-fr6-metil-3-(metiloxi)-2-piridinincarbonil)-3- azabiciclof4.1.01hept-4-iHmetin-5-(trifluorometil)-2-piridinamina (sal HCI) ÍE3J: A una solución del ácido 6-metil-3-(metiloxi)-2-piridinacarboxilico D37 (0.0407 g) en DMF (1 mi) se le añadieron DIPEA (0.053 mi, 0.30 mmol) y TBTU (0.098 g, 0.30 mmol) y la mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió una solución de la ?/-[(1R^S,6R)-3-azabiciclo[4.1.0]hept-4-ilmetil]-5-(trifluorometil)-2-piridinamina D14 (0.055 g) en DMF (1 mi). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y se evaporó a sequedad a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (sobre un cartucho de sílice -NH, Biotage SP SNAP 10 g, de 100 de Cy a 50/50 de Cy/EtOAc) para producir la base libre del compuesto del título (0.045 g, 0.11 mmol, 53% de rendimiento). MS: (ES/+) m/z: 421 (M+1). C21 H23F3N4O2 requiere 420. 1H RMN [la estereoquímica relativa TRANS se obtiene a partir de la estereoquímica del intermedio anterior D14. El producto está presente en forma de una mezcla de confórmeros (relación de aprox. 75/25). La asignación se refiere al componente principal] (500 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 7.92 - 8.03 (m, 1 H), 7.37 - 7.62 (m, 2 H), 7.02 - 7.32 (m, 2 H), 6.41 - 6.55 (m, 1 H), 4.45 (d, 1 H), 3.60 (s, 3 H), 3.29 - 3.59 (m, 4 H), 2.15 (s, 3 H), 1.60 - 1.83 (m, 2 H), 1.05 - 1.13 (m, 1 H), 0.92 - 1.02 (m, 1 H), 0.64 - 0.74 (m, 1 H,) 0.06 - 0.16 (m, 1 H).
La base libre (0.045 g, 0.11 mmol) se disolvió en DCM (1 mi) y se añadió una solución 1 M de HCI en Et2O (0.16 mi, 0.16 mmol). Los volátiles se retiraron a presión reducida y el sólido resultante se trituró con Et20 (3 mi) para dar el compuesto del título E3 (0.048 g). UPLC (Acid FINAL QC): tr1 = 0.87 minutos y tr2 = 0.89 minutos (rotámeros presentes), picos observados: 421 (M+1-HCI). C21H24F3CIN4O2 requiere 456.
EJEMPLO 4 /V-r((1 4S,6R)-3 r3-(etiloxi)-6-metil-2-p¡ridinincarbonil)-3- azabiciclof4.1.01hep -il)metin-5-(trifluorometil)-2-píridinamina (sal HCI) (E4): A una solución del ácido 3-(etiloxi)-6-metil-2-piñdinacarboxílico D39 (0.0441 g) en DMF (1 mi) se le añadieron DIPEA (0.053 mi, 0.30 mmol) y TBTU (0.098 g, 0.30 mmol) y la mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió una solución de la N- [(1 R,4S,6R)-3-azabiciclo[4.1 ]hept-4-ilmetil]-5-(trifluorometil)-2-pindinamin D14 (0.055 g) en DMF (1 mi). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y se evaporó a sequedad a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre un cartucho de NH (Biotage SP SNAP 10 g, de 100 de Cy a 50/50 de Cy/EtOAc) para producir la base libre del compuesto del título (0.045 g). MS: (ES/+) m/z: 435 (M+ ). C22H25F3N4O2 requiere 434.
La base libre (0.045 g) se disolvió en DCM (1 mi) y se añadió una solución 1 M de HCI en Et20 (0.14 mi, 0.14 mmol). Los volátiles se retiraron a presión reducida y el sólido resultante se trituró con Et20 (3 mi) para dar el compuesto del título E4 (0.042 g). UPLC (Basic GEN QC): tr1 = 0.92 min and 0.93 min, pico observado: 435 (M+1 -HCI). C22H26CIF3N4O2 requiere 470. 1H RMN [la estereoquímica relativa TRANS se obtiene a partir de la estereoquímica del intermedio anterior D14. El producto está presente en forma de una mezcla de confórmeros (relación de aprox. 70/30). La asignación se proporciona para el componente principal] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 7.63 - 8.19 (m, 3 H), 7.14 - 7.58 (m, 2 H), 6.64 - 6.77 (m, 1 H), 4.49 (d, 1 H), 3.89 - 4.21 (m, 2 H), 3.29 - 3.78 (m, 4 H), 2.14 (s, 3 H), 1.69 - 1.91 (m, 2 H), 1.20 - 1.39 (m, 3 H), 0.92 - 1.18 (m, 2 H), 0.65 - 0.76 (m, 1 H), 0.13 - 0.20 (m, 1 H).
Los siguientes compuestos se prepararon usando un procedimiento al descrito para el Ejemplo 4 (en algunos ejemplos el disolvente usado fue DCM en lugar de DMF y/o el orden de la adición de los reactivos fue diferente). Cada compuesto se obtuvo por acoplamiento de amida del derivado de /\/-[(1 R,4S,6f?)-3-azabiciclo[4.1.0]hept-4-ilmetil]-heteroarilamina con el ácido carboxílico adecuado o sal adecuada del mismo. Esto se proporciona meramente como ayuda para el químico especialista. El material de partida puede no haberse preparado necesariamente a partir del lote indicado.
A menos que se especifique otra cosa, la base libre no se trató con la solución de HCI para dar la sal HCI correspondiente.
Reactivos de Datos de caracterización acoplamiento de amida E5 D14 y D52 N-[((1R,4S,6R)-3-{[3-<4-fluorofen¡l)-6- Quiral metil-2-piridinirjcarbonil}-3- azabiciclo[4.1.0]hept-4-il)metirj-5- (trífluorometil)-2-piridinamina 1H R N (400 MHz, CDCI3) d ppm 0.88- 0.55 (m, 1 H) 0.36 - 0.58 (m, 1 H) 0.70 - 1.06 (m, 2 H) 1.38 - 1.74 (m, 2 H) 2.23 (s, 3 H) 3.20 - 3.48 (m, 4 H) 4.33 (d, 1 H) 6.50 (d, 1 H) 7.14 - 7.51 (m, 6 H) 7.53 - 7.84 (m, 2 H) 7.99 - 8.11 (m, 1 H) UPLC (Basic GEN_QC): Tr = 0.96 min, pico observado: 485 ( +1). C26H2,F4N,,0 requiere 484.
E6 D14 y D66 N-({(1R,4S,6R)-3-[(6-met¡l-3-fenil-2- piridinil)carbonil]-3- Quiral azabiciclo[4.1.0]hept-4-il}met¡l)-5- (trifluorometil)-2-piridinamina ? RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 0.86 - 0.60 (m, 1 H) 0.32 - 0.52 (m, 1 H) 0.62 - 1.12 (m, 2 H) 1.31 - 1.75 (m, 2 H) 2.21 (s, 3 H) 3.16 - 3.57 (m, 4 H) 4.33 (d, 1 H) 6.44 - 6.67 (m, 1 H) 7,15 - 7.54 (m, 7 H) 7.51 - 7.82 (m, 2 H) 8.02 - 8.10 (m, 1 H) UPLC (Basic GEN_QC): Tr = 0.97 min, pico observado: 467 (M+1).
C26H25F3 4O requiere 466.
E7 D14 y D46 N-[((1 R,4S,6P)-3-{[6-met¡l-3-(2- Quiral pirímidinil)-2-pirídiniQcarbonil}-3- azabiciclo[4.1.0]hept-4-il)metil]-5- (trifluorometil)-2-piridinamina 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 0.51 - 0.60 (m, 1 H) 0.79 - 0.92 (m, 1 H) 1.01 - 1.20 (m, 2 H) 1.73 - 1.87 (m, 1 H) 2.07 - 2.28 (m, 1 H) 2.64 (s, 3 H) 3.11 - 3.19 (m, 1 H) 3.20 - 3.29 (m, 1 H) 3.88 - 3.97 (m, 1 H) 3,97 - 4.16 (m, 1 H) 4.78 (d, 1 H) 6.53 - 6.60 (m, 1 H) 7.27 - 7.36 (m, 2 H) 7.43 (s a, 1 H) 7.50 - 7.61 (m, 1 H) 8.31 - 8.42 (m, 1 H) 8.51 - 8.57 (m, 1 H) 8.81 - 8.91 (m, 2 H) UPLC (Basic GEN_QC): tr1 = 0.90 min, pico observado 469 (M+1 ).
C24H23F3N6O requiere 468 Una síntesis a gran escala para E7 se da en el ejemplo 48 E8 D14 y D64 W-[((1R,4S,6R)-3-{[6-metil-3-(3-metil- 1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-pirídinil]carbonil}- Quiral 3-azabiciclo[4.1.0]hep -¡l)met¡l]-5- (trifluoromet¡l)-2-pirid¡namina 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 0.58 - 0.91 (m, 2 H) 1.01 - 1.12 (m, 1 H) 1.09 - 1.25 (m, 1 H) 1.73 - 1.89 (m, 1 H) 1.93 - 2.05 (m, 1 H) 2,50 (s, 3 H) 2,66 (s, 3 H) 3.12 - 3.22 (m, 1 H) 3.28 (d, 1 H) 3.67 - 3.78 (m, 1 H) 3,98 - 4, 13 (m, 1 H) 4.81 (d, 1 H) 6.54 (d, 1 H) 6.77 (s a, 1 H) 7.36 (d, 1 H) 7.50 - 7.61 (m, 1 H) 8.23 - 8.39 (m, 2 H).
UPLC (Basic GEN_QC): tr1 = 0.90 min, pico observado 473 (M+1 ).
C23H23F3N602 requiere 472 E9 D14 y D58 JV-[((1 fl,4S,6/?)-3-{[3-<5-«til-1 ,3-oxazol-2- il)-6-metil-2-piridinil]carbonil}-3- Quiral azabiciclo[4.1.0]hept-4-ÍI)metiQ-5- (trifluorometil)-2-piridinam¡na 1H RMN (500 MHz, DMSO-d8) d ppm 0.14 - 0.34 (m, 1 H) 0.67 - 0.79 (m, 1 H) 0.89 - 1.16 (m, 2 H) 1.17 - 1.28 (m, 3 H) 1.42 - 1.99 (m, 2 H) 2.38 (s, 3 H) 2.66 - 2.80 (m, 2 H) 3.34 - 3.67 (m, 4 H) 4,42 (d, 1 H) 6.30 - 6.53 (m, 1 H) 7,01 (s, 1 H) 7.32 - 7.47 (m, 2 H) 7.48 - 7.57 (m, 1 H) 7.90 - 8.06 (m, 1 H) 8.15 (d, 1 H) UPLC (Basic GEN_QC): tr1 = 0.97 min, tr2 = 1.00 min (picos de rotámeros) picos observados 486 (M+1).
C25H26F3N5O requiere 485 E10 D14 y D48 W-[((1R,4S,6/?)-3-{[6-met¡l-3-(4-met¡l- 1,3-tiazol-2-il)-2-p¡ridin¡l]carbon¡l}-3- azabiciclo[4.1.0]hept-4-il)metiQ-5- (trífluorometil)-2-p¡rid¡namina 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.04 - 0.69 (m, 2 H) 0.76 - 1.43 (m, 2 H) 1.63 - 1.73 (m, 2 H) 2.27 (s, 3 H) 2.31 (s, 3 H) 3.27 - 3.62 (m, 4 H) 4.23 (d, 1 H) 6.20 - 6.41 (m, 1 H) 7.22 - 7.35 (m, 3 H) 7.44 (d, 1 H) 7.93 (s a, 1 H) 8.00 (d, 1 H) UPLC (Basic GEN_QC): tr1 = 0.95 min, pico observado 488 ( +1 ).
C24H24F3N5OS requiere 487 ?11 D14 y D50 W-[((1 R,4S,6 ?)-3-{[6-met¡l-3-(2H-1 ,2,3- Quiral tríazol-2-il)-2-pirídiniQcarbonil}-3- azabiciclo[4.1.0]hept-4-il)metil]-5- (trífluorometil)-2-pirídinamina 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.12 - 0.23 (m, 1 H) 0.65 - 0.74 (m, 1 H) 0.90 - 1.02 (m, 1 H) 1.01 - 1.13 (m, 1 H) 1.58 - 1.78 (m, 2 H) 2.35 (s, 3 H) 3.33 - 3.41 (m, 2 H) 3.48 - 3.76 (m, 2 H) 4.36 (d, 1 H) 6.42 - 6.58 (m, 1 H) 7.29 - 7.47 (m, 2 H) 7.54 - 7.61 (m, 1 H) 8.00 - 8.09 (m, 1 H) 8.10 - 8.19 (m, 3 H)] UPLC (Acid QC_POS _50-800): tr1 = 0.90 min, pico observado 458 (M+1). C22H22F3N7O requiere 457 D18 y D35 6-([((1R,4S,6R)-3-{[6-metil-3- (propiloxi)-2-pirid¡n¡l]carbonil}-3- azabiciclo[4.1.0]hept-4-il)metil]amino}- 3-piridinacarbonrtrilo (base libre) UPLC (Acid FINAL_QC): tr = 0.68 y 0.69 min, pico observado: 406 (M+1). C23H27N5O2 requiere 405. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 7.94 (s a, 1 H), 7.54 - 7.61 (m, 2 H), 7.18 (d, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 6.36 (s a, 1 H), 4.32 - 4.38 (m, 1 H), 3,58 - 3.70 (m, 1 H), 3.07 - 3.41 (m, 5 H), 2.01 (s a, 3 H), 1.57 - 1.66 (m, 1 H), 1.43 - 1.58 (m, 2 H), 0.90 - 1.03 (m, 1 H), 0.73 - 0.87 (m, 5 H), 0.51 - 0.63 (m, 1 H), 0.03 - 0.08 (m, 1 H) hidrocloruro de 6-{[((1R,4S,6R)-3-{[6- metil-3-(propiloxi)-2-pirid¡nil]carbon¡l}- 3-azabiciclo[4.1.0]hept-4- il)met¡f]amino}-3-piríd¡nacarbon¡trílo UPLC (Acid FINAL_QC): tr = 0.68 y 0.69 min, pico observado: 406 (M+1-HCI). C23H28CI 5O2 requiere 441.
E13 D20 y D39 A-[((1R,4S,6R)-3-{[3-(et¡lox¡)-€-met¡l-2- Quiral piridiniQcarbonil -3-azabiciclo[4.1.0]hept-4- il)metiQ-4,6-dimet¡l-2-pirimidinamina (base libre) MS: (ES/+) m/z. 396 (M+1). ?22?29?502 requiere 395. 1H RMN 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm: 6.94 - 7.20 (m, 2 H), 6.28 k (s, 1 H), 5.74 - 6.04 (m, 1 H), 4.75 (d, 1 H), 3.99 - 4.27 (m, 2 H), 3.22 - 3.88 (m, 4 H), 2.47 (s, 3 H), 2.25 (s, 6 H), 1.76 - 2.10 (m, 2 H), 1.45 (t, 3 H), 0.85 - 1.17 (m, 2 H), 0.72 - 0.81 (m, 1 H), 0.30 - 0.37 (m, 1 H). hidrocloruro de W-[((1R,4S,6R)-3-{[3- (etiloxi)-6-metil-2-piridin¡Qcarbonil}-3- azab¡c¡clo[4.1.0]hept-4-il)meti(]-4,6-dimetil- 2-pirímidinamina UPLC (Basic GEN_QC): tr = 0.76 y 0.80 min, pico observado: 396 (M+1-HCI). C22H3oCIN502 requiere 431.
E14 D14 y D71 A/-[((1 4S,6R)-3-{[6-metil-3-{3-metil-1H- Quiral pirazol-1-il)-2-piridinil]carbonil}-3- azabiciclo[4.1.0]hept-4-il)metil]-5- (trifluorometil)-2-piridinamina 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) d ppm -0.08 - 0.06 (m, 1 H) 0.65 - 0.75 (m, 1 H) 0.86 - 1.16 (m, 3 H) 1.66 - 1.81 (m, 1 H) 2.28 (s, 3 H) 2.32 (s a, 3 H) 3.29 - 3.43 (m, 2 H) 3.47 - 3.77 (m, 2 H) 4.38 (d, 1 H) 6.33 - 6.37 (m, 1 H) 6.45 - 6.60 (m, 1 H) 7.35 (d, 1 H) 7.43 - 7.50 (m, 1 H) 7.61 (d, 1 H) 7.83 - 8.06 (m, 2 H) 8.04 - 8.14 (m, 1 H) UPLC (Basic QC_POS_50-800): tr1 = 0.90 minutos y tr2 = 0.92 minutos (rotámeros presentes), picos observados: 471 (M+1 ). C24H25F3N60 requiere 470.
E15 D14 y D73 N-[((1 R,4S,6R)-3-{[6-metil-3-<1 H-pirazol-1 -il)- Quiral 2-pírid¡niQcarbonil}-3-azabiciclo[4.1.0]hept- 4-il)metiH-5-(trifluorometil)-2-piridinamina 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm -0.19 - 0.04 (m, 1 H) 0.58 - 0.69 (m, 1 H) 0.82 - 1.12 ?? N (m, 3 H) 1.55 - 1.75 (m, 1 H) 2.27 (s a, 3 H) 3.24 - 3.40 (m, 2 H) 3.42 - 3.65 (m, 2 H) 4.36 (d, 1 H) 6.44 - 6.59 (m, 2 H) 7.29 - 7.44 (m, 2 H) 7.59 (d, 1 H) 7.73 - 7.79 (m, 1 H) 7.96 - 8.16 (m, 3 H) UPLC (Basic QC_POS_50-800): tr1 = 0.88 minutos y tr2 = 0.89 minutos (rotámeros presentes), picos observados: 457 (M+1). C23H23F3N60 requiere 456.
E16 D14 y W-[((1 R,4S,6R)-3-{[3-(4,5-d¡metil-2H-1 ,2,3- „ Quiral D75 triazol-2-¡l)-6-metil-2-piridinil]carbonil}-3- azabiciclo[4.1.0]hept-4-il)metil]-5- (trifIuorometil)-2-piridinamina 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.23 (s a, 1 H) 0.68 - 0.76 (m, 1 H) 0.79 - 1.19 (m, 3 H) 1.68 - 1.78 (m, 1 H) 2.22 - 2.30 (m, 6 H) 2.50 (s, 3 H) 3.29 - 3.50 (m, 1 H) 3.51 - 3.66 (m, 3 H) 4.36 (d, 1 H) 6.51 (s a, 1 H) 7.41 - 7.50 (m, 1 H) 7.52 - 7.65 (m, 2 H) 8.02 - 8.17 (m, 2 H) UPLC (Basic QC_POS_50-800): tr1 = 0.98 minutos, pico observado: 486 (M+1). C24H26F3N7O requiere 485.
E17 D14 y N-[((1R,4S,6 )-3-{[6-metil-3-(4-metil-2H- Ouiral D79 1,2,3-triazol-2-¡l)-2-piridiniI]carbonil}-3- azab¡c¡clo[4.1.0]hept-4-íl)metil]-5- (trífluorometil)-2-pirídinam¡na 1H RMN (500 MHz, DMSO-c/6) d ppm 0.17 - 0.24 (m, 1 H) 0.66 - 0.76 (m, 1 H) 0.92 - 1.13 (m, 2 H) 1.59 - 1.67 (m, 1 H) 1.68 - 1.78 (m, 1 H) 2.30 - 2.38 (m, 6 H) 3.27 - 3.76 (m, 4 H) 4.37 (d, 1 H) 6.50 (s a, 1 H) 7.35 - 7.44 (m, 2 H) 7.58 (d, 1 H) 7.85 - 7.92 (m, 1 H) 8.04 (s a, 1 H) 8.10 (d, 1 H) UPLC (Acid QC_POS_50-800): tr1 = 0.76 minutos y tr2 = 0.80 minutos (rotámeros presentes), picos observados: 472 (M+1 ). C23H24F3 70 requiere 471.
E18 D14 y W-[((1R,4S,6f¾-3-([6-metil-3-(2-metil^- Quiral D81 pirímidinil)-2-pirídinil]carbonil}-3- azabicíclo[4.1.0]hept-4-¡l)metiQ-5- (tríf)uorometil)-2-pirídinamina 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm -0.20 - - 0.04 (m, 1 H) 0.67 - 0.75 (m, 1 H) 0.92 - 1.13 (m, 2 H) 1.31 - 1.50 (m, 1 H) 1.75 - 1.85 (m, 1 H) 2.40 (s, 3 H) 2.63 (s, 3 H) 3.36 - 3.74 (m, 4 H) 4.28 (d, 1 H) 6.41 (d, 1 H) 7.28 - 7.70 (m, 4 H) 7.92 - 8.05 (m, 1 H) 8.11 (d, 1 H) 8.69 - 8.76 (m, 1 H) UPLC (Acid QC_POS_50-800): tr1 = 0.68 minutos y tr2 = 0.71 minutos (rotámeros presentes), picos observados: 483 (M+1). C25H25F3 60 requiere 482.
E19 D14 y D83 ^-({(IR^S.S^-S-Ke.e'-dimetil^S'-bipiridin- „ Quiral 2'-il)carbonil]-3-azabiciclo[4.1.0]hept-4- il}metil)-5-(trifluorometil)-2-piridinam¡na 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm -0.30 (s a, 1 H) 0.58 - 0.67 (m, 1 H) 0.83 - 1.10 (m, 3 H) 1.61 - 1.79 (m, 1 H) 2.32 (s, 3 H) 2.50 (s, 3 H) 3.31 - 3.35 (m, 1 H) 3.44 - 3.58 (m, 3 H) 4.27 (d, 1 H) 6.43 (s a, 1 H) 7.18 - 7.34 (m, 2 H) 7.37 - 7.49 (m, 2 H) 7.50 - 7.58 (m, 1 H) 7.69 - 7.78 (m, 1 H) 7.96 (d, 1 H) 8.00 - 8.08 (m, 1 H) UPLC (Acid GEN_QC): tr1 = 0.73 minutos y tr2 = 0.75 minutos (rotámeros presentes), picos observados: 482 (M+1). C26H26F3N50 requiere 481.
E20 D14 y D85 N-[((1 /?,4S,6R)-3-{[6-met¡l-3-(3-metil-1 H-1 ,2,4- Quiral triazol-1 -il)-2-piridinil]carbonil}-3- azabiciclo[4.1.0]hept-4-il)metil]-5- (trifluorometil)-2-piridinamina 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm -0.20 - - 0.03 (m, 1 H) 0.63 - 0.72 (m, 1 H) 0.91 - 0.99 (m, 1 H) 1.04 - 1.12 (m, 1 H) 1.39 - 1.53 (m, 1 H) 1.70 - 1.81 (m, 1 H) 2.33 (s, 3 H) 2.50 - 2.52 (m, 9 H) 3.33 - 3.69 (m, 4 H) 4.34 (d, 1 H) 6.49 (d, 1 H) 7.36 - 7.53 (m, 2 H) 7.55 - 7.61 (m, 1 H) 7.92 (d, 1 H) 8.04 - 8.09 (m, 1 H) 8.64 (s, 1 H) UPLC (Acid GEN_QC): tr1 = 0.68 minutos y tr2 = 0.72 minutos (rotámeros presentes), picos observados: 472 (M+1 ). C23H24 3N7O requiere 471. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm -0.20 - - 0.03 (m, 1 H), 0.63 - 0.72 (m, 1 H), 0.91 - 0.99 (m, 1 H), 1.04 - 1.12 (m, 1 H), 1.39 - 1.53 (m, 1 H), 1.70 - 1.81 (m, 1 H), 2.33 (s, 3 H), 2.50 - 2.52 (m, 3 H), 3.33 - 3.69 (m, 4 H), 4.34 (d, 1 H), 6.49 (d, 1 H), 7.36 - 7.53 (m, 2 H), 7.55 - 7.61 (m, 1 H), 7.92 (d, 1 H), 8.04 - 8.09 (m, 1 H), 8.64 (s, 1 H).
UPLC (Acid GEN_QC): tr1 = 0.68 minutos y tr2 = 0.72 minutos (rotámeros presentes), picos observados: 472 (M+1). C23H24F3N7O requiere 471.
E21 D14 y D87 N-[((1 R,4S,6R)-3-{[3-(5-fluoro-2- pirimidinil)-6-metil-2-p¡rid¡nil]carbon¡l}- Quiral 3-azabiciclo[4.1.0]hept-4-il)metil]-5- (trifluorometil)-2-piridinam¡na UPLC (Basic GEN_QC): tr = 0.94 minutos, pico observado. 487 (M+1). CZ4H22F4 60 requiere 486. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.20 - 0.32 (m, 1 H) 0.72 - 0.83 (m, 1 H) 0.86 - 1.20 (m, 2 H) 1.54 - 1.85 (m, 2 H) 2.45 (s, 3 H) 3.20 - 3.43 (m, 2 H) 3.52 - 3.76 (m, 2 H) 4.35 (d, 1 H) 6.45 (d, 1 H) 7.30 - 7.50 (m, 2 H) 7.54 (d, 1 H) 8.05 (s a, 1 H) 8.24 - 8.51 (m, 1 H) 8.81 - 9.10 (m, 2 H) E22 D14 y D89 N-[[(1 R,4S,6R)-3- {6-metil-3-[5- (trifluorometil)-2-pirimidinil]-2- Quiral p¡rídinil}carbonil)-3- azabiciclo[4.1.0]hept-4-il]metil}-5- (trifluorometil)-2-pirídinamina UPLC (Basic GEN_QC): tr = 1 ,02 minutos, pico observado: 537 (M+1 ). C25H22F6N60 requiere 536. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.21 - 0.32 (m, 1 H) 0.73 - 0.85 (m, 1 H) 0.89 - 1.26 (m, 2 H) 1.53 - 1.76 (m, 2 H) 2.57 (s, 3 H) 3.24 - 3.46 (m, 2 H) 3.53 - 3.83 (m, 2 H) 4.35 (d, 1 H) 6.41 (d, 1 H) 7.35 - 7.55 (m, 3 H) 7.99 (s a, 1 H) 8.50 (d, 1 H) 9.25 - 9.40 (m, 2 H) E23 D14 y D91 N-[((1 R,4S,6R)-3-{[6-metil-3-(3- r Quiral piridazinil)-2-piridiniQcarbonil}-3- azabiciclo[4.1.0]hept-4-il)met¡l]-5- (trífluorometíl)-2-pirídinamina UPLC (Basic GEN_QC): tr1 = 0.81 minutos y tr2 = 0.83 minutos (rotámeros presentes), picos observados: 469 (M+1). C24H23F3 6O requiere 468. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.04 - 0.14 (m, 1 H) 0.61 - 0.69 (m, 1 H) 0.87 - 1.11 (m, 3 H) 1.64 - 1.78 (m, 1 H) 2.44 (s, 3 H) 3.21 (dd, 1 H) 3.28 - 3.77 (m, 2 H) 3.63 - 3.72 (m, 1 H) 4.34 (d, 1 H) 6.71 - 6.82 (m, 1 H) 7.42 - 7.51 (m, 2 H) 7.60 (d, 1 H) 7.80 - 7.87 (m, 1 H) 7.95 - 8.02 (m, 1 H) 8.10 (d, 1 H) 8.15 - 8.18 (m, 1 H) 9.27 (d, 1 H) E27 D14 y D99 W-[((1R,4S,6/?)-3-{[3-<4,6-d¡metil-2- Quiral pirímidinil)-6-metil-2-piridiniQcarbonil}- 3-azabic¡clo[4.1.0]hept-4-il)metil]-5- (trifluorometil)-2-piridinamina UPLC (Acid GEN_QC): tr1 = 0.76 minutos y tr2 = 0.79 min (rotámeros presentes), picos observados: 497 (M+1). C26H27F3N60 requiere 496. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.06 - 0.16 (m, 1 H) 0.75 - 0.82 (m, 1 H) 0.97 - 1.17 (m, 2 H) 1.43 - 1.63 (m, 1 H) 1.80 - 1.91 (m, 1 H) 2.42 - 2.47 (m, 9 H) 3.40 - 3.68 (m, 4 H) 4.10 - 4.30 (m, 1 H) 6.25 - 6.40 (m, 1 H) 7.19 (s, 1 H) 7.32 - 7.54 (m, 3 H) 7.91 - 8.02 (m, 1 H) 8.39 (d, 1 H) E28 D14 y D100 N-[((1R,4S,6R)-3-([6-met¡l-3-(4-metil-2- Quiral p¡rimidinil)-2-piridinil]carbonil}-3- azabiciclo[4.1.0]hept-4-il)metil]-5- (trifluorometil)-2-pirídinamina UPLC (Basic GEN_QC): tr = 0.93 minutos, pico observado: 483 (M+1 ). C25H25F3N60 requiere 482. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.17 - 0.24 (m, 1 H) 0.72 - 0.80 (m, 1 H) 0.92 - 1.19 (m, 2 H) 1.55 - 1.67 (m, 1 H) 1.75 - 1.85 (m, 1 H) 2.44-2.47 (s, 3 H) 2.53-2.55 (s, 3 H) 3.27 - 3.45 (m, 2 H) 3.56 - 3.78 (m, 2 H) 4.24-4.35 (d, 1 H) 6.36-6.48 (m, 1 H) 7.32 - 7.35 (m, 1 H) 7.39-7.44 (m, 2 H) 7.50-7.57 (d, 1 H) 7.98 - 8.09 (m, 1 H) 8.38-8.44 (d, 1 H) 8.66-8.79 (m, 1 H).
E29 D14 y D101 N-(MR,4S,GR)-3-[{6-metiW- Quiral bipiridin-2-il)carbonil]-3- azabiciclo[4.1.0]hept-4-il}met¡l)-5- (trifluorometil)-2-pirídinamina UPLC (Basic GEN_QC): tr1 = 0.80 minutos y tr2 = 0.82 min (rotámeros presentes), picos observados: 468 (M+1). C25H2,F3N50 requiere 467. ? RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm -0.73 (s a, 1 H) 0.40 - 0.53 (m, 1 H) 0.74 - 1.03 (m, 3 H) 1.56 - 1.66 (m, 1 H) 2.25 (s, 3 H) 3.23 - 3.44 (m, 4 H) 4.34 (d, 1 H) 6.52 (d, 1 H) 7.30 (d, 1 H) 7.41 - 7.50 (m, 2 H) 7.59 (dd, 1 H) 7.75 - 7.89 (m, 2 H) 8.05 (s, 1 H) 8.54 - 8.65 (m, 2 H) E30 D14 y D103 N-[({AR,4S,GR -3-{l6-metí\-3^H^,2,4- Quiral tríazol-1 -il)-2-p¡ridinil]carbonil}-3- azabiciclo[4.1.0]hept-4-il)metiQ-5- (tr¡fluorometil)-2-p¡rid¡namina y , X UPLC (Basic GEN_QC): tr = 0.80 minutos, pico observado: 458 (M+1 ). C22H22F3N7O requiere 457. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm -0.22 - - 0.09 (m, 1 H) 0.61 - 0.70 (m, 1 H) 0.87 - 1.13 (m, 2 H) 1.31 - 1.49 (m, 1 H) 1.69 - 1.80 (m, 1 H) 2.32 (s, 3 H) 3.28 - 3.65 (m, 4 H) 4.33 (d, 1 H) 6.50 (d, 1 H) 7.40 - 7.47 (m, 2 H) 7.57 (d, 1 H) 7.97 (d, 1 H) 8.04 - 8.09 (m, 1 H) 8.25 (s, 1 H) 8.81 (s, 1 H) E31 D14 y D105 W-[((1R,4S,6R)-3-{[6-metiM-(2-pirimidinil)- Quíral 2-piridinil]carbonil}-3- azabiciclo[4.1.0]hept-4-il)metiQ-5- (trifluorometil)-2-piridinamina UPLC (Basic GEN_QC): tr = 0.87 minutos, pico observado. 469 (M+1). C 23F3N60 requiere 468. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.05 - 0.13 (m, 1 H) 0.71 - 0.82 (m, 1 H) 0.99 - 1.12 (m, 1 H) 1.09 - 1.22 (m, 1 H) 1.79 - 1.95 (m, 2 H) 2.50 (s, 3 H) 3.14 - 3.61 (m, 2 H) 3.36 - 3.46 (m, 1 H) 4.04 - 4.17 (m, 1 H) 4.37 (d, 1 H) 6.33 - 6.51 (m, 1 H) 7.17 - 7.26 (m, 1 H) 7.47 - 7.78 (m, 4 H) 8.01 - 8.06 (m, 1 H) 8.90 - 8.97 (m, 2 H) E32 D14 y D106 W-[((1R,4S,6R)-3-{[3-(2-p¡rim¡d¡nil)-2- Quiral pirídiniQcarbonil}-3-azabiciclo[4.1.0]hept- 4-il)metil]-5-(trifluorometil)-2-pirid¡namina UPLC (Acid IPQC): tr1 = 0.93 minutos y tr2 = 1 ,00 min (rotámeros presentes), picos observados: 455 (M+1). C23H2iF3N60 requiere 454.
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.19 - 0.28 (m, 1 H) 0.69 - 0.80 (m, 1 H) 0.88 - 1.17 (m, 3 H) 1.71 - 1.84 (m, 1 H) 3.22 - 3.68 (m, 4 H) 4.39 (d, 1 H) 6.47 (d, 1 H) 7.34 - 7.69 (m, 4 H) 8.01 - 8.10 (m, 1 H) 8.42 - 8.59 (m, 2 H) 8.85 - 8.98 (m, 2 H) E33 D31 y N-[((1R,4S,6R)-3-{[6-met¡l-3-(2-p¡rim¡d¡n¡l)-2- D69 pirídiniqcarbonil}-3-azabiciclo[4.1.0]hept-4- il)metiQ-6-(trífluorometil)-3-pirídazinamina UPLC: (Acid Final_QC): tr = 0.67, picos observados: 470 (M+1 ). C23H22F3N7O requiere 469. 1H RMN (400 MHz, CDC/3) d ppm 8.92-8.80 (m, 2H) 8.55 (d, 1 H) 7.95-6.78 (m, 5H) 4.78 (d, 1 H) 4.54-3.13 (m, 4H) 2.63 (s, 3H) 2.42-0.44 (m, 6H).
E34 D33 y N-[((1R,4S,6 )-3-([6-metil-3-(2-pirimidinil)-2- D69 piiidinil]carbonil}-3-azabiciclo[4.1.0]hept-4- il)metirj-6-(trifluorometil)-3-pirimidinamina UPLC: (Acid Gen_QC_SS): tr = 0.88 y 0.90 minutos (dos rotámeros) picos observados: 470 (M+1 ). C23H22F3N7O requiere 469. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 8.06 - 9.18 (m, 6 H) 7.29 - 7.38 (m, 2 H) 4.77 (d, 1 H) 3.05 - 4.30 (m, 4 H) 2.70 (s, 3 H) 0.45 - 2.50 (m, 6 H) E35 D14 y N-[((1 R,4S,6R)-3-{[6-metil-3-(4-metil-1 H- Quiral D118 imidazol-1-il)-2-piridinil]carbon¡l}-3- azabiciclo[4.1.0]hept-4-il)met¡Q-5- (trífluorometil)-2-pirídinamina UPLC: (Basic GEN_QC): tr = 0.77 pico observado: 471 (M+1). C24H25F3N60 requiere 470. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.98 - 8.07 (m, 1 H), 7.71 - 7.77 (m, 1 H), 7.68 - 7.70 (m, 1 H), 7.59 (dd, 1 H), 7.40 - 7.49 (m, 1 H), 7.30 (d, 1 H), 6.98 - 7.02 (m, 1 H), 6.52 (d, 1 H), 4.38 (d, 1 H), 3.34 - 3.55 (m, 4 H), 2.19 (s, 3 H), 2.13 (s, 3 H), 1.61 - 1.74 (m, 2 H), 0.79 - 1.09 (m, 2 H), 0.54 - 0.64 (m, 1 H), -0.53 - -0.34 (m, 1 H) ?36 D14 y N-[((1 R,4S,6R)-3-([6-metil-3-(5-metil-1 ,3- Quiral D129 oxazol-2-il)-2-piridinil]carbonil}-3- azabiciclo[4.1.0]hept-4-il)metiQ-5- (trifluorometil)-2-piridinamina HPLC (subida): tr1 = 4.46 y tr2 = 4.87 minutos 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.92 - 8.17 (m, 2 H), 7.24 - 7.71 (m, 3 H), 6.99 (s, 1 H), 6.33 - 6.52 (m, 1 H), 4.44 (d, 1 H), 3.42 - 3.79 (m, 4 H), 2.31 - 2.39 (m, 6 H), 1.59 - 1.85 (m, 2 H), 0.50 - 1.18 (m, 3 H), 0.21 - 0.35 (m, 1 H) E37 D14 y D120 N-[((1 R,4S,6R)-3-{[3-(4-fluoro-1 H-imidazol- Quiral 1-¡l)-6-metil-2-pirídini(]carbonil}-3- azabiciclo[4.1.0]hept-4-il)metil]-5- (trifluorometil)-2-pirídinamina UPLC: (Acid QC_POS_70_900): tr = 0.72 pico observado: 475 (M+1). C23H22F4N60 requiere 474. 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.44 - 8.54 (m, 1 H), 8.29 (d, 1 H), 8.04 - 8.09 (m, 1 H), 7.99-8.01 (m, 1 H), 7.94-7.99 (m, 1 H), 7.83 (d, 1 H), 7.53 - 7.60 (m, 1 H), 6.94 - 7.04 (m, 1 H), 4.85 (d, 1 H), 3.82 - 4.04 (m, 4 H), 2.69 (s, 3 H), 2.15 - 2.26 (m, 2 H), 1.48 - 1.57 (m, 1 H), 1.30 - 1.41 (m, 1 H), 1.05 - 1.14 (m, 1 H), -0.14 - 0.13 (m, 1 H) E38 D14 y D121 N-{[(1 R,4S,6R)-3-<{6-met¡l-3-[4- Quiral (trifluorometil)-l H-imidazol-1 -il]-2- piridinil}carbon¡l)-3-azabíciclo[4.1.0]hept- 4-il]metil}-5-(trifluorometil)-2-piridinamina UPLC: (Basic GEN_QC): tr = 0.89 pico observado: 525 (M+1 ). C2 H22F6N60 requiere 524. 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.95 - 8.09 (m, 3 H), 7.90 (d, 1 H), 7.46 - 7.68 (m, 2 H), 7.40 (d, 1 H), 6.54 (d, 1 H), 4.34 (d, 1 H), 3.40 - 3.65 (m, 4 H), 2.23 (s, 3 H), 1.68 - 1.78 (m, 1 H), 1.10 - 1.29 (m, 1 H), 0.81 - 1.07 (m, 2 H), 0.47 - 0.61 (m, 1 H), -0.75 - -0.48 (m, 1 H) E39 D14 y D123 N-[((1 R,4S,6R)-3-{[6-metil-3-{1 ,3-tiazol-2- Quiral il)-2-pirídiniQcarbonil}-3- azabiciclo[4.1.0]hept-4-il)met¡l]-5- (trifluorometil)-2-piridinamina UPLC: (Basic GEN_QC): tr = 0 91 pico observado: 474 (M+1 ). C23H22F3N5OS requiere 473. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.99 - 8.36 (m, 2 H), 7.90 - 7.99 (m, 1 H), 7.80 - 7.89 (m, 1 H), 7.48 - 7.61 (m, 1 H), 7.30 - 7.46 (m, 2 H), 6.30 - 6.53 (m, 1 H), 4.39 (d, 1 H), 3.34 - 3.58 (m, 4 H), 2.34 (s, 3 H), 1.66 - 1.77 (m, 2 H), 1.04 - 1.13 (m, 1 H), 0.90 - 0.99 (m, 1 H), 0.63 - 0.75 (m, 1 H), 0.07 - 0.16 (m, 1 H).
E40 D14 y D138 N-[((1 R,4S,6R)-3-{[3-(4,5-dimetil-1 ,3- Quiral oxazol-2-il)-6-met¡l-2-piridinil]carbon¡l}-3- azab¡ciclo[4.1.0]hept-4-il)metil]-5- (trífluorometil)-2-pirídinamina MS: (ES/+) m/z: 486 (M+1). C25H26F3N502 requiere 485. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.06 - 8.13 (m, 1 H), 7.90 - 8.04 (m, 1 H), 7.50 - 7.68 (m, 1 H), 7.36 - 7.41 (m, 1 H), 7.28 - 7.35 (m, 1 H), 6.29 - 6.54 (m, 1 H), 4.39 - 4.47 (m, 1 H), 3.33 - 3.79 (m, 4 H), 2.31 - 2.38 (m, 3 H), 2.27 (s, 3 H), 2.06 (s, 3 H), 1.71 - 1.79 (m, 1 H), 1.42 - 1.56 (m, 1 H), 1.07 - 1.15 (m, 1 H), 0.90 - 1.03 (m, 1 H), 0.70 - 0.78 (m, 1 H), 0.25 - 0.38 (m, 1 H) ?41 D14 y D117 N-[((1R,4S,6R)-3-{[6-metil-3-(3-metil-5- isoxazolil)-2-pirid¡nil]carbonil}-3-¦ azabiciclo[4.1.0]hept-4-¡l)metil]-5- (trifluorometil)-2-piridinamina UPLC: (Basic GEN_QC): tr1 = 0.90 tr2 = 0.91 rotámeros presentes, picos observados: 472 (M+1 ). C24H24F3N5O2 requiere 471. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.84 - 8.06 (m, 2 H), 7.44 - 7.51 (m, 1 H), 7.38 - 7.43 (m, 1 H), 7.35 (d, 1 H), 6.48 (s a, 1 H), 6.33 (s a, 1 H), 4.49 (d, 1 H), 3.40 - 3.71 (m, 4 H), 2.52 (s, 3 H), 2.25 (s, 3 H), 1.57 - 1.76 (m, 2 H), 1.06 - 1.14 (m, 1 H), 0.92 - 1.00 (m, 1 H), 0.67 - 0.77 (m, 1 H), 0.04 - 0.13 (m, 1 H) ?42 D14 y D113 N-{[(1 R,4S,6R)-3-({6-metil-3-[(1 - metiletil)oxi]-2-piridinil}carbonil)-3- azabiciclo[4.1.0]hept-4-il]metil}-5- (trifluorometil)-2-piridinamina MS. (ES/+) m/z: 449 (M+1). C23H27F3N402 requiere 448. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.17 (m, 1 H) 0.68 (m, 1 H) 1.15 (m, 2 H) 1.23 (m, 6 H) 1.73 (m, 2 H) 2.38 (s, 3 H) 3.33 (m, 1 H) 3.45 (m, 1 H) 3.51 (m, 2 H) 4.57 (m, 2 H) 6.49 (m, 1 H) 7.36 (m, 3 H) 7.55 (m, 1 H) 8.00 (s a, 1 H).
N-{[(1 R,4S,6R)-3-({6-met¡l-3-[(1- metiletil)oxi]-2-piridinil)carbon¡l)-3- azab¡ciclo[4.1.0]hept-4-¡Qmetil}-5- (trifluorometil)-2-pirid¡namina (sal HCI) UPLC (Basic GEN_QC): tr1 = 0.93 y tr2 = 0.94 minutos, rotámeros presentes, picos observados: 449 (M+1 -HCI). C23H27F3N4CyHCI requiere 485.
EJEMPLO 43 6^r((1R,4S,6R)-3^r6-metil-3-(2-pirimidinil)-2-piridinil1carbonil>-3- azabiciclof4.1.01hepM-il)metinamino)-4-(trif1uorometil)-3- piridinacarbonitrilo (E43) Se recogieron 2-cloro-6-{[((1 R,4S,6R)-3-{[6-metil-3-(2-pirimidinil)-2-piridinil]carbonil}-3-azabiciclo[4.1 ]hept-4-il)metil]amino}-4-(trifluorometi piridinacarbonitrilo D111 (30 mg), acetato de paladio (II) (1.276 mg, 5.68 µ????), trifenilfosfina (5.96 mg, 0.023 mmol) y K2C03 (15.71 mg, 0.114 mmol) y la mezcla se agitó a 50°C durante una noche. Se añadieron unas gotas de HC1 1 M y después la mezcla se concentró al vacío. El material en bruto resultante se purificó con Biotage SP1 , sobre una columna SNAP C18 de 50 g, eluyendo con un gradiente de ACN y agua (modificado con HCOOH al 0.5%). Las fracciones que contenían el producto requerido se recogieron y se neutralizaron con una columna SCX de 1 g para dar el compuesto del título E43 en forma de un sólido incoloro (15 mg). C25H22F3N7O requiere 494. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 9.00-8.76 (m, 2H), 8.74 - 8.20 (m, 3H), 7.61 - 7.26 (m, 2H), 6.85 - 6.74 (s, 1 H), 4.43 - 4.26 (m, 1 H), 3.91 - 3.38 (m, 4H), 2.40 - 2.31 (s, 3H), 1.82 - 1.46 (m, 2H), 1.18 - 0.92 (m, 2H), 0.80 - 0.71 (m, 1 H), 0.29 - 0.16 (m, 1 H).
EJEMPLO 44 3-fluoro-N-r((1R,4S,6R)-3-{r6-metil-3-(2-pirimidinil)-2-piridinincarbonil)-3- azabiciclof4.1.01hep -il)metin-5-(trifluorometil)-2-piridinamina (E44) A una mezcla de [((1 R,4S,6R)-3-{[6-metil-3-(2-pirimidinil)-2-piridinil]carbonil}-3-azabiciclo[4.1.0]hept-4-il)metil]amina D25 (50 mg) y carbonato potásico (42.7 mg, 0.309 mmol) en DMF seca (1.5 mi) se le añadió una solución de 2,3-difluoro-5-(trifluorometil)piridina (34.0 mg, 0.186 mmol) en DMF (0.5 mi) y la suspensión se agitó a 70°C en un vial con tapón a rosca durante 1 hora. Después de la refrigeración, la mezcla se diluyó con agua/EtOAc y se lavó con agua y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron y se evaporaron y el producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (KP-Sil SNAP de 10 g eluyendo con 1 :1 de Cy/EtOAc) produciendo el compuesto del título E44 (53 mg). UPLC (Acid GEN_QC_SS): tr = 0.96, pico observado: 487 (M+1). C24H22F4N60 requiere 486. 1H RMN (500 MHz, DMSO-dB) d ppm 8.51 -8.65 (m, 2 H), 8.1 1 (d, 1 H), 7.68 (s a, 1 H), 7.41 (d, 1 H), 7.30 (s a, 1 H), 7.16 - 7.21 (m, 1 H), 7.1 1 (d, 1 H), 4.13 (d, 1 H), 3.46 - 3.69 (m, 2 H), 3.07 - 3.13 (m, 2 H), 2.15 (s, 3 H), 1.28 - 1.56 (m, 2 H), 0.81 (s a, 1 H), 0.75 (d, 1 H), 0.48 (d, 1 H), 0.00 (d, 1 H).
EJEMPLO 45 N-rf(1R.4S.6R)^^r6-metil-3-(2-pirimid¡nin-2-piridinincarbon¡l>-3- azabiciclor4.1.0lhepM-¡l)met¡n-5-(tr¡fluorometil)-2-pirazinam¡na (E45) Se disolvieron [((1 R,4S,6R)-3-{[6-metil-3-(2-pir¡midinil)-2-piridinil]carbonil}-3-azabiciclo[4.1.0]hept-4-il)metil]amina D25 (80 mg) y 2-bromo-5-(trifluorometil)pirazina (67.4 mg, 0.297 mmol) en DMF (2 mi), después se añadió carbonato sódico (52.4 mg, 0.495 mmol) y la mezcla se calentó a 50°C durante 2 horas. La DMF se evaporó al vacío y el residuo se disolvió en DCM (4 mi) y se lavó con una solución saturada de NaHC03 (4 mi). La fase orgánica se filtró a través de un tubo separador de fases, se concentró al vacío y el producto en bruto resultante se purificó por cromatografía SCX (tamaño de la columna 5 g). Se realizó otra purificación cromatografía sobre sílice -NH (Biotage SP - tamaño de columna 25 g usando de Cy.EtOAc = 5:5 a EtOAc como eluyente). Se recuperó el compuesto del título D45 (30 mg). UPLC: (Acid Final_QC): tr = 0.78 y 0.79 minutos (dos rotámeros) picos observados: 470 (M+1 ). C23H22F3N7O requiere 469. 1H RMN (400 MHz, DMSO- 6) d ppm 8.91-8.82 (m, 2 H), 8.36 (d, 1 H), 8.20 - 7.86 (m, 3 H), 7.47 (t, 1 H), 7.36 (d, 1 H) 4.40 (d, 1 H), 3.81-3.55 (m, 2 H), 3.49-3.35, (m, 2 H), 2.38- 2.30 (s a, 3 H), 1.80 - 1.65 (m, 2 H), 1.15-1.06 (m, 1 H), 1.03-0.91 (m, 1 H), 0.80-0.71 (m, 1 H), 0.29-0.19 (m, 1 H).
EJEMPLO 46 N-r((1R,4S,6R)-3-^P-metil-6-(2-pirimidinil)-2-piridinincarbonil -3- azabiciclor4.1 1hep -¡l)met¡n-5-ftrifluorometil)-2-piridinamina (E46). trató sal HCI del ácido 3-metil-6-(2-pirimidinil)-2-piridinacarboxílico D110 (55.7 mg) con DCM (1 mi) y TEA (3 gotas) y se evaporó a sequedad para retirar el NH4CI. Al sólido resultante en una atmósfera de argón se le añadió DCM seco (2 mi) seguido de pentafluorofenol (40.7 mg, 0.221 mmol) y N,N'-diciclohexilcarbodiimida (45.6 mg, 0.221 mmol). La suspensión heterogénea se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Después, se añadió N-[(1 R,4S,6R)-3-azabiciclo[4.1.0]hept-4-ilmetil]-5-(trifluorometil)-2-piridinamina D14 (50 mg) seguido de TEA (0.051 mi, 0.369 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se recogió con DCM (4 mi) y se filtró. El DCM eluido se trató con un solución saturada de NaHC03 (3 mi) y salmuera. La evaporación del disolvente orgánico produjo el material en bruto (160 mg) en forma de un sólido de color amarillo que se purificó por LCMS preparativa (AA_Prep_Purification). La solución se recuperó de la LCMS preparativa, se evaporó y el residuo se trató con agua (30 ml)/DCM (50 mi). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo de nuevo con DCM (2 x 50 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron a sequedad para dar, después de un periodo de reposo a alto vacío durante una noche, el compuesto del título E46 (40 mg) en forma de un sólido de color blanco. MS: (ES/+) m/z: 469 (M+1). C24H23F3N60 requiere 468. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) d ppm 0.07 (m, 1 H) 0.78 (m, 1 H) 1.02 (m, 1 H) 1.15 (m, 1 H) 1.79 (m, 2 H) 2.14 (s, 3 H) 3.13 (m, 1 H) 3.25 (m, 1 H) 3.72 (m, 1 H) 3.91 (m, 1 H) 4.5 (d, 1 H) 6.77 (m, 1 H) 7.56 (m, 2 H) 7.75 (m, 2 H) 8.07 (m, 1 H) 8.32 (d, 1 H) 8.97 (d, 2 H).
EJEMPLO 47 N-r((1R,4S,6R)-3-fr6-metil-3-(5-meül-1.3-oxazol-2-ih-2-D¡ridinincarbon¡l)-3- azabiciclor4.1.01hepM-il)met¡n-5-(tr¡f]uorometil)-2-pirimidinamina (E47) En un vial de 8 mi con tapón a rosca el ácido 6-metil-3-(5-metil-1 ,3-oxazol-2-il)-2-piridinacarboxílico D129 (15 mg) se disolvió en DMF (0.5 mi), a la solución se le añadieron secuencialmente DIPEA (0.048 mi, 0.275 mmol) y TBTU (30.9 mg, 0.096 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. Después de este tiempo, a la mezcla de reacción se le añadió una solución de N-[(1 R,4S,6R)-3-azabiciclo[4.1.0]hept-4-ilmetil]-5-(trifluorometil)-2-pirimidinamina D33 (18.72 mg) en DMF (1.5 mi) y la agitación se mantuvo durante 1.5 horas. Se añadió una solución saturada de NaHC03 (2 mi) y la mezcla se evaporó a presión reducida para dar un sólido de color pardo que se disolvió con EtOAc (4 mi) y después se filtró. El disolvente orgánico se retiró al vacío y el aceite de color pardo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (Biotage NH 25+M; eluyendo con Cy/EtOAc: 8 VC 1/0 a 7/3, 12 VC 7/3). Las fracciones se recogieron y se evaporaron para dar un sólido de color amarillo pálido, el compuesto del título E47 (11 mg). UPLC (Basic GEN_QC): tr1 = 0.89 minutos y tr2 = 0.95 (rotámeros presentes), picos observados: 473 (M+1). C23H23F3N6O2 requiere 472.
Hidrocloruro de N-í((1 R.4S,6R)-3-(r6-metil-3-(5-metil-1 ,3-oxazol-2-il)-2-pir¡din¡ncarbonil)-3-azabiciclor4.1.01hept-4-il)metill-5-(trifluorometil)-2-pirimidinamina A una solución enfriada con hielo de N-[((1 R,4S,6R)-3-{[6-metil-3-(5-metil-1 ,3-oxazol-2-il)-2-piridinil]carbonil}-3-azabiciclo[4.1.0]hept-4-il)metil]-5-(trifluoromet¡l)-2-pirimidinam¡na (10.3 mg, 0.022 mmol) en DCM (0.5 mi) se le añadió HCI (1 M en éter dietílico) (0.044 mi, 0.044 mmol) y se agitó a temperatura ambiente. Después de 1 hora, los disolventes se retiraron al vacío y el sólido pegajoso de color amarillo pálido obtenido se trituró con Et20 anhidro (0.7 mi) y después se retiró por succión para dar un sólido pulverulento de color blanco, el compuesto del titulo (9 mg). UPLC (Basic GEN_QC): tr1 = 0.89 minutos y tr2 = 0.95 (rotámeros presentes), picos observados: 473 (M+1-HCI). C23H23F3N6O2 HCI requiere 508.
EJEMPLO 48 N-í((1R^S,6R)^-<r6-metil-3-<2-pirimidinin-2-piridinincarbonii -3- azabiciclof4^.01hep -il)metin-5-(trifluorometil)-2-piridinamina Una síntesis a mayor escala para el compuesto del ejemplo 7 se describe aquí como ejemplo 48. La síntesis se realiza en 5 etapas.
Etapa 1 : (1 ff,6 ?)-2-oxo-3-azabiciclo[4.1.01heptano-4-carboxilato de 1 ,1-dimetiletilo Se disolvió parcialmente yoduro sódico (391 g, 2.6 mol, 1.5 equiv.) en acetonitrilo (1.7 I) y después se agitó a 20°C durante 10 min en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió TMS-CI (0.323 I, 2.5 mol, 1.5 equiv.) durante 10 minutos y la suspensión de color amarillo resultante se agitó a 20°C durante 1 hora. Se añadió una solución de (1 R,5S)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexan-2-ona (Minakem supplier, 170 g, 1.73 mol, 1 equiv.) en acetonitrilo (340 mi) durante 5 minutos a 20°C. La suspensión se calentó a 50°C (temperatura interna) y después se mantuvo durante 3 horas y 45 minutos a 50°C. La mezcla se diluyó con metanol (1.7 I) a 20°C y se concentró a 5 volúmenes (850 mi) a presión reducida. Después, se añadió metanol (1.7 I) seguido de TMS-CI (0.102 I, 0.8 mol, 0.5 equiv.). La mezcla resultante se agitó a 20°C durante 15 horas y 30 minutos. La mezcla se concentró al vacío hasta 5 volúmenes (0.85 I), después se añadió 2-MeTHF (1.7 I) y la solución se concentró hasta 5 volúmenes (0.85 I). Se añadió 2-MeTHF (1.7 I). La solución de color rojo se lavó con Na2S03 acuoso al 20% p/p (0.68 I) a 20°C (la solución se volvió de color amarillo claro incoloro). El sistema bifásico se separó y la capa orgánica se lavó con agua (0.68 I) y después se concentró al vacío hasta 4 volúmenes (0.68 I). Se añadió 2-MeTHF (1.7 I) y la solución de (1 R,2S)-2-(yodometil)ciclopropanocarboxilato de metilo se concentró hasta 5 volúmenes (0.85 I) y se diluyó con 2-Me-THF (0.51 I).
Se suspendió éster í-butílico de A/-(difenilmetileno)glicina (503.2 g, 1.7 mol, 1.2 equiv.) en Me-THF seco (1.7 I) a 20°C en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se enfrió a 0°C y se añadió en tres porciones KOtBu (195.5 g, 1.74 mol, 1 equiv.). La suspensión se convirtió en una solución de color amarillo-naranja y se agitó a 0°C durante 30 minutos. La solución anterior de (1 R,2S)-2-(yodometil)ciclopropanocarboxilato de metilo en 2-MeTHF se añadió lentamente durante 25 minutos, manteniendo la temperatura por debajo de 5°C durante la adición. La mezcla se agitó a 0°C durante 2.5 horas. La mezcla se inactivo con tampón a pH = 7 (KH2P04/Na2HP04) (340 mi) a 0°C. El sistema bifásico se calentó a 20°C. La fase de agua se desechó. A la fase orgánica a 0°C se le añadió ácido cítrico al 30% p/p (1.36 I) manteniendo la temperatura 0-5°C y el sistema bifásico se agitó durante 16 horas y 20 minutos a 20°C. Se añadió ciclohexano (3.4 I) y las fases se separaron. La fase de agua se lavó con ciclohexano (3.4 I). A la fase de agua se le añadió acetato de etilo (3.4 I) y después el sistema se basificó a pH = 8.5 con K2CO3 acuoso saturado (0.85 I) y después se diluyó con agua (0.425 I). El sistema bifásico se separó. La capa acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (3.4 I). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (0.51 I) y se concentraron hasta 10 volúmenes (1.7 I). Se añadió tolueno (3.4 I) y la solución se concentró hasta 10 volúmenes (1.7 I) y se diluyó de nuevo con tolueno (0.85 I). A esta solución se le añadió HCI al 37% (0.85 mi, cantidad catalítica). La solución se calentó a 105°C durante 20 horas. La solución se enfrió a 40°C, se redujo hasta 4 volúmenes (0.68 I) a presión reducida y se añadió heptano (1.19 I) durante 1 hora. La mezcla se agitó a 40°C durante 30 minutos y después se enfrió a 15°C durante 1 hora: precipitó un sólido. La suspensión se agitó a 15°C durante aproximadamente 16 horas y después se filtró. El sólido se lavó con heptano (2 x 0.425 I) y se secó en una estufa de vacío a 40°C durante 20 horas y 30 minutos. Se obtuvo (1 f?,6f?)-2-oxo-3-azabiciclo[4.1.0]heptano-4-carboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (mezcla syn/anti, 194 g) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 6.86 - 7.39 (1 H, 2 m), 3.81 (1 H, 2 dd), 2.20 - 2.33 (1 H, 2 m), 1.74 - 2.11 (1 H, 2 m), 1.42 (9 H, s), 1.4 - 1.6 (1 H, m), 0.90 - 1.12 (1 H, 2 m), 0.69 - 0.88 (1 H, 2 m) Etapa 2: (1 4S,6R -(riidroximetil)-3-azabiciclo[4.1.0lheptano-3-carboxilato de 1 ,1 -dimetiletilo El (1 R,6R)-2-oxo-3-azabiciclo[4.1.0]heptano-4-carboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (150 g, 1 equiv.) se disolvió en tolueno (0.450 I) y MeOH (1.05 I) y se agitó durante 5 minutos a 20°C. La temperatura se enfrió a 15°C y se añadió en dos porciones KOH (60 g, 1.06 mol, 1.5 equiv.). La solución se agitó a 20°C durante 3 horas. La solución se enfrió a 10°C y se añadió TMSCI (0.36 I, 2.84 mol, 4 equiv.) manteniendo la temperatura a aproximadamente 10-15°C durante 40 minutos. Precipitó un sólido de color blanco (KCI). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se midió el pH de la fase orgánica y se descubrió que era de 1. Se añadió en cuatro porciones NaHCO3 sólido (240 g) para alcanzar un valor de pH = 5.5. El volumen se redujo hasta 4 volúmenes (0.6 I). Se añadió THF (1.5 I) y el volumen se redujo hasta 4 volúmenes (0.6 I) por destilación a presión reducida. El sólido se filtró (nota: se recogieron 60 mi de la suspensión antes de la filtración, asi que se retiró 10% de la entrada) y se lavó con THF (3 x 0.3 I). El filtrado parecía turbio. La solución se redujo hasta 2.2 volúmenes (0.337 I) por destilación a presión reducida y se añadió BF3 THF (422.55 mi, 3.83 mol, 6 equiv. considerando una retirada de 10%) con agitación mientras se mantenía una temperatura interna de 25°C. La solución resultante se añadió lentamente a una solución de LiBH4 (4 M en THF) (0.648 I, 2.59 mol, 4 equiv.) diluida con THF (0.405 I) manteniendo la temperatura a 25-30°C (la linea se lavó con THF (0.337 I)). La mezcla se agitó a 30°C durante una noche (17 horas). La mezcla se inactivo lentamente con MeOH (0.54 I) a 25-30°C. La solución se agitó a 50°C durante aproximadamente 1 hora. Después de este tiempo, la solución se redujo hasta 5.5 volúmenes (742.5 mi) por destilación a presión reducida. Después, se añadió HCI 3 M (0.540 I) a 10-15°C. La mezcla se agitó a 20°C durante 1 hora y se añadió tolueno (0.54 I). Las fases se separaron. La fase acuosa se lavó con tolueno (3 x 0.54 I). La capa acuosa se basificó con NaOH 6 M (405 mi) hasta alcanzar pH = 9. A la solución acuosa bifásica a 25°C se le añadieron sucesivamente THF (67.5 mi) y una solución de dicarbonato de di-terc-butilo en THF (al 50% p/v, d = 0.92, 0.25 I, 0.626 mol, 0.93 equiv.) El pH se ajustó a pH = 8.5 mediante la adición de NaOH 6 M (0.135 I). La suspensión resultante se agitó durante 30 minutos a 25°C y el pH se ajustó a pH = 9 mediante la adición de NaOH 6 M (0.135 I). Después, la suspensión se agitó durante 3 horas y después se filtró. Las sales inorgánicas se lavaron con MTBE (2 x 0.27 I). El filtrado se diluyó con MTBE (1.08 I). El sistema bifásico se separó. La fase orgánica se lavó con NaCI al 20% p/p (0.54 I) y después se concentró a presión reducida hasta 2.5 volúmenes (337.5 mi). Se añadió heptano (1.35 I) y la solución se redujo hasta 5 volúmenes (0.675 I), se diluyó con heptano (0.675 I) y se concentró hasta 5 volúmenes (0.675 I) por destilación a presión reducida. Se añadió un cristal seminal (135 mg) del compuesto del título a 40°C y la suspensión se enfrió a 20°C en 1 hora. La suspensión se agitó durante al menos 4 horas y se filtró. El sólido se lavó con heptano frió (0.27 I) y se secó en una estufa de vacio a 40°C durante 14 horas y 30 minutos. Se obtuvo (1f?,4S,6R)-4-(hidroximetil)-3-azabiciclo[4.1.0]heptano-3-carboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (98 g) en forma de un sólido de color blanco.
H RMN (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 4.67 (1 H, s a), 3.6 - 3.9 (2 H, m), 3.2 - 3.5 (3 H, m), 1.89 (1 H, m), 1.54 (1 H, m), 1.37 (9 H, s a), 0.90 (2 H, m), 0.58 (1 H, m), -0.09 (1 H, c) Etapa 3: (1R4S.6ft)-4-(bis(r5-(trifluorometil)-2-piridinil1amino)metil)-3-azabic¡clo[4.1.Olheptano-3-carboxilato de 1 , 1 -dimetiletilo En un recipiente se disolvió (1 R,4S,6R)-4-(hidroximet¡l)-3-azabiciclo[4.1.0]heptano-3-carboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (200 g, 1 equiv.) en acetato de etilo (0.4 I) y trietilamina (0.49 I, 3.5 mol, 4 equiv.) y la solución resultante se enfrió a 10°C. En un segundo recipiente se disolvió complejo de trióxido de azufre y piridina (276 g, 1.73 mol, 1.97 equiv.) a 20°C en dimetiisulfóxido (1.2 I) y la solución resultante se añadió gota a gota al primer recipiente durante 40 minutos manteniendo la temperatura interna por debajo de 15°C. La mezcla de reacción se agitó a 10°C durante 35 minutos. Se añadió gota a gota cuidadosamente agua (1 I) durante 35 minutos a 13°C para inactivar la mezcla, manteniendo la temperatura interna por debajo de 15°C (la inactivación fue exotérmica). La mezcla de reacción inactivada se purgó con nitrógeno durante 1 hora 30 minutos mientras el gas sulfuro de dimetilo desprendido se eliminaba con NaCIO acuoso. Se añadió acetato de etilo (1.6 I) para extraer el aldehido y la capa acuosa se desechó. La capa orgánica se lavó con ácido cítrico ac. al 10% p/p (2 x 1 I) y con NaCI ac. al 10% p/p (1 I). La capa orgánica se concentró al vacío hasta 3 volúmenes (0.6 I), se añadió CH3CN (1.2 I) y la solución del aldehido se concentró de nuevo hasta 3 volúmenes (0.6 I).
A esta solución se le añadió 5-(trifluorometil)-2-piridinamina (340 g, 2.09 mol, 2.38 equiv.) seguido de ácido acético (0.2 I, 3.49 mol, 3.97 equiv.) y más cantidad de CH3CN (0.6 I). La solución resultante se agitó a 20°C durante una noche. Se añadió agua (2 I) a 20°C para completar la precipitación y la suspensión resultante se agitó durante 2 horas y 20 minutos a 20°C. La suspensión se filtró y la torta húmeda se lavó dos veces con una mezcla 1 :4 de CH3CN/agua (2 x 0.6 I) y se secó en la estufa a 40°C durante al menos 16 horas. Se obtuvo (1 R,4S,6R)-4-(bis{[5-(trifluorometil)-2-piridinil]amino}metil)-3-azabíciclo[4.1.0]heptano-3-carboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (368 g) en forma de un sólido de color blanco.
H RMN (600 Hz, Acetona-d6) d ppm 8.34 (2 H, m), 7.67 (2 H, m), 7.0 - 7.2 (1 H, m), 6.6 - 6.9 (3 H, m), 6.31 (1 H, m), 4.4 - 4.7 (1 H, m), 3.72 -4.00 (1 H, 2d), 3.32 - 3.47 (1 H, 2d), 2.22 (1 H, m), 1.71 (1 H, m), 1.41 (9 H, s), 1.05 (2 H, m), 0.68 (1 H, m), -0.07 (1 H, m) Etapa 4: (1 4S.6R)-4-(([5-(trifluorometil)-2-piridinillamino)metil)-3-azabiciclo[4.1.0lheptano-3-carboxilato de 1 ,1-dimetiletilo A una suspensión en solución de (1 f?,4S,6f?)-4-(bis{[5-(trifluorometil)-2-piridinil]amino}metil)-3-azabiciclo[4.1.0]heptano-3-carboxi de 1 ,1-dimetiletilo (300 g, 1 equiv.) en THF (1.05 I) se le añadió en porciones triacetoxiborohidruro sódico (600 g, 2.83 mol, 5.05 equiv.) (al menos 5 porciones) mientras se mantenía la temperatura por debajo de 25°C. Después, se añadió ácido acético (0.45 I, 4.4 mol, 7.86 equiv.) a 15°C. La mezcla se calentó suavemente a 40°C y se agitó durante 4 horas y 45 minutos. Después de enfriar a 10°C durante 30 minutos, se añadió agua (3 I) y la mezcla inactivada se calentó a 20°C. Después, se añadió el cristal seminal (300 mg - 0.001 % en peso). La suspensión resultante se agitó durante aproximadamente 17 horas a 20°C y después se filtró. El sólido se lavó con una mezcla 1 :4 de THF/agua (2 x 900 mi) y se secó en la estufa de vacío a 40°C durante 22 horas. Se obtuvo (1R,4S,6R)-4-({[5-(trifluorometil)-2-piridinil]amino}metil)-3-azabiciclo[4.1.0]heptano-3-carboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (178 g) en forma de un sólido de color blanco.
H RMN (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.28 (1 H, s a), 7.61 (1 H, d), 7.3 - 7.5 (1 H, m), 6.59 (1 H, d), 4.0 - 4.3 (1 H, m), 3.6 - 3.9 (1 H, m), 3.2 - 3.5 (4 H, m), 1.83 (1 H, m), 1.59 (1 H, m), 1.34 - 1.14 (9 H, 2s), 0.96 (2 H, m), 0.63 (1 H, dt), -0.13 (1 H, m) Etapa 5: A/-[((1 ?,4S.6f?)-3-{r6-metil-3-(2-pirim¡din¡n-2-piridinincarbonil)-3-azabiciclo[4.1.0lhept-4-il)metill-5-(trifluorometil)-2-piri A) A una suspensión de (1 f?,4S,6f?)-4-({[5-(trifluorometil)-2-piridinil]amino}metil)-3-azabiciclo[4.1 0]heptano-3-carboxilato de 1 ,1 -dimetiletilo (150 g, 1 equiv.) en DCM (300 mi) a 25°C se le añadió gota a gota HCI 6 M (0.75 I). La mezcla se agitó vigorosamente a 25°C durante 5 horas, se enfrió a 10°C y se basificó con NaOH 6 M (0.75 I) durante 15 min (pH de aproximadamente 12). Se añadió DCM (1.2 I). El sistema bifásico se agitó vigorosamente durante 5 minutos y se separó. La capa acuosa se extrajo de nuevo con DCM (0.75 I). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (0.75 I). La solución orgánica de N-[(1 R,4S,6R)-3-azabiciclo[4.1.0]hept-4-ilmetil]-5-(trifluorometil)-2-piridinamina se concentró hasta 3 vol (0.45 I) a presión atmosférica.
B) A una suspensión de ácido 6-metil-3-(2-pirimidinil)-2-piridinacarboxílico (Manchester Organics, pureza de aproximadamente 65% en peso,147 g, mol 1.1 equiv.) en DCM (0.54 I) a 22°C se le añadió una solución de pentafluorofenol (PFP, 82.5 g, mol, 1.1 equiv.) en DCM (0.27 I) durante 5 minutos, seguido de una solución de diciclohexilcarbodiimida (DCC, 91.5 g, mol, 1.1 equiv.) en DCM (0.27 I) durante 15 minutos. La mezcla resultante se agitó a 22°C durante 3 horas. Después, se añadió la solución anterior de N-[(1 R,4S,6R)-3-azabiciclo[4.1.0]hept-4-ilmetil]-5-(trifluorometil)-2-piridinamina (0.45 I), seguido de trietilamina (109.5 mi, 0.79 mol, 2 equiv.) añadida durante 14 minutos. La suspensión resultante se agitó a 22°C durante al menos 20 horas. La mezcla se filtró. El sólido se lavó con DCM (2 x 0.225 I). Los filtrados se recogieron y la solución orgánica resultante se lavó con HCI 1 N (0.525 I) y después con NaOH 1 N (0.525 I) y agua (0.525 I) y después se concentró hasta 3 volúmenes (0.45 I). Se añadió 2-propanol (1.05 I). La mezcla se concentró hasta 5 volúmenes (0.75 I). Se añadió 2-propanol (0.75 I) y la mezcla se calentó a reflujo (81°C) para obtener una solución transparente. Después, la solución se enfrió a 22°C durante 30 minutos y después se agitó durante aproximadamente 17 horas. El sólido se filtró y se lavó con IPA (2 x 0.225 I) y se secó a 40°C al vacío durante 6.5 horas. El compuesto del título, A/-[((1 R,4S,6 ?)-3-{[6-metil-3-(2-pirimidinil)-2-piríd¡nil]carbonil}-3-azab¡ciclo[4.1.0]hept-4-il)metil]-5-(trifluorometil)-2- piridinamina, (146 g) se obtuvo en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (600 MHz, METANOL-d4) d ppm 8.87 (1 H, d), 8.55 (1 H, d), 8.05 (1 H, s a), 7.52 (1 H, d), 7.41 (1 H, m), 6.49 (1 H, d), 4.57 (1 H, d), 3.82 (2 H, m), 3.43 (1 H, dd), 2.55 (2 H, s), 1.85 (2 H, m), 1.0 - 1.2 (2 H, m), 0.87 (1 H, td, 4.4 Hz), 0.43 (1 H, c) [Este procedimiento también se realizó a una escala de 5 g de (1f?,4S,6R)-4-({[5-(trifluorometil)-2-piridinil]amino}metil)-3-azabiciclo[4.1.0]heptano-3-carboxilato de 1 ,1-dimetiletilo y se aisló la N-[(1 R,4S,6R)-3-azabiciclo[4.1.0]hept-4-¡lmetil]-5-(trifluorometil)-2-piridinamina resultante (3.6 g). La estereoquímica se ha demostrado mediante el experimento NOESY].
El esquema para la síntesis del ejemplo 48 se muestra a continuación como esquema 4.
ESQUEMA 4 Los Ejemplos 49 a 59 se fabricaron usando métodos similares as scritos anteriormente para los ejemplos 1 a 47.
EJEMPLO 49 ?-G((1 R.4S.6R)-3 re-metil-3-(5-metil-1.3.4-oxadiazol-2-¡n-2- p¡ridinil1carbonil)-3-azabiciclor4.1.01hep -il)metin-5-(trifluorometil)-2- piridinamina N° Reactivos Datos de caracterización E50 D2S y 2-cloro-6- /V-[((1 /?,4S,6/?)-3-{[6-metil-3-{2- H Quiral (trifluorometil)pirazina pirímidinil)-2-pirídinil]carbonil}- 3-azabiciclo[4.1.0]hept-4- "TS il)metil]-6-{trifiuorometil)-2- pirazinamina MS: (ES/+) m/z: 470 (M+1 ). C23H22F3N70 requiere 469. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.84 - 8.91 (m, 2 H), 8.32 - 8.36 (m, 1 H), 7.99 - 8.16 (m, 2 H), 7.76 - 7.83 (m, 1 H), 7.47 (t, 1 H), 7.36 (d, 1 H), 4.42 (d, 1 H), 3.57 - 3.76 (m, 3 H), 3.37 - 3.41 (m, 1 H), 2.38 (s, 3 H), 1.60 - 1.81 (m, 2 H), 1.06 - 1.15 (m, 1 H), 0.97 - 1.03 (m, 1 H), 0.71 - 0.80 (m, 1 H), 0.21 - 0.29 (m, 1 H) N° Reactivos de Datos de caracterización acoplamiento de amida E51 D14 y ácido 3,6'- N-UCI R^S.GRJ-S-KS.e'-dimetil- dimetil-2,3'- 2,3'-bipiridin-2'-il)carbonil]-3- bipiridina-2'- azabiciclo[4.1.0]hept-4-il}metil)- carboxílico (síntesis 5-(trifluorometil)-2-p¡r¡dinamina similar a D93) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.44 (d, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 7.68 - 7.82 (m, 2 H), 7.63 (dd, 1 H), 7.54 (t, 1 H), 7.22 - 7.41 (m, 2 H), 6.58 (d, 1 H), 4.19 (d, 1 H), 3.67 - 3.78 (m, 1 H), 3.55 - 3.68 (m, 1 H), 3.31 - 3.45 (m, 1 H), 3.09 - 3.16 (m, 1 H), 2.40 (s, 3 H), 2.19 (s, 3 H), 1.67 - 1.83 (m, 2 H), 0.85 - 1.06 (m, 2 H), 0.50 - 0.59 (m, 1 H), -0.42 - -0.31 (m, 1 H) E52 D14 y ácido 6-metil-3- N-[((1 R,4S,6R)-3-{[6-metil-3-(4- (4-metil-1 H-pirazol-1- metil-1 H-pirazol-1 -il)-2- il)-2- piridinil]carbonil}-3- piridinacarboxílíco azabiciclo[4.1.0]hept-4-il)metil]- (síntesis similar a D71 ) 5-(trifluorometil)-2-piridinamina MS: (ES/+) m/z: 471 (M+1 ). C24H25F3N60 requiere 470. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d<¡) S ppm 8.06 (s a, 1 H), 7.85 (d, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.52 - 7.62 (m, 2 H), 7.40 - 7.46 (m, 1 H), 7.30 (d, 1 H), 6.51 (d, 1 H), 4.40 (d, 1 H), 3.50 (d, 2 H), 3.28 (d, 2 H), 2.14 - 2.35 (m, 3 H), 2.07 (s, 3 H), 1.51 - 1.74 (m, 2 H), 1.01 - 1.10 (m, 1 H), 0.84 - 0.95 (m, 1 H), 0.60 - 0.69 (m, 1 H), -0.18 - 0.00 (m, 1 H) EJEMPLO 53 N-r((1R,4S,6R)-3- f5-metil-6-<2-pirimidinil)-2-piridinil1carbonil)-3- azabiciclor4.1.01hept-4-il)metil]-5-(trifluorometil)-2-piridinamina uiral EJEMPLO 54 hidrocloruro de NA G(1 R,4S,6R)-3-((3-r(ciclopropilmetihoxn-6-metil-2-piridinilkarbonil)^zabiciclor4^ lhep -M^ uiral EJEMPLO 55 hidrocloruro de ^-r((1 4S,6ffl-3^r3-(etiloxi)-6-metil-2-piridinil1carbonil>-3- azabiciclor4.1.01hept-4-il)met¡n-5-metil-2-pirimidinamina iral EJEMPLO 56 hidrocloruro de A/-r((1R,4S,6R)-3-fr3-(et¡loxi)-6-metil-2-p¡r¡dinincarbonil>-3- azabiciclor4.1.01hep -il)metil1-5-(trifluorometil)-2-pirimidinamina EJEMPLO 57 hidrocloruro de ?-G((1 R,4S,6R)-3- r6-metil-3-(propiloxi)-2-p¡ridinincarbonil)- 3-azabiciclof4.1 1hep -il)metin^^trifluorometil)-2-pirimid¡namina EJEMPLO 58 hidrocloruro de 5.6-dimetil-N-r((1R.4S.6R)-3-{r6-metii-3-(propiloxi)-2- pirid¡nincarbonil)^^zabicíclo[4.1.0]hepM-il)metin-2-pirazinamina EJEMPLO 59 hidrocloruro de N-Ui 1 fl.4S.6R)-3-tt6-metil-3-(4-metil-1 ,3-oxazol-2-il)-2- piridinincarbonü¾^^zabiciclof4.1.01hepM-inmetin^trifluorometin-2- pirimidinamina EJEMPLO 60 Determinación de la afinidad de antagonista en los receptores de orexina 1 y 2 humanos usando FLIP Cultivo Celular Se mantuvieron en cultivo células de ovario de hámster chino (CHO) adherentes, que expresaban de forma estable los receptores de orexina 1 u orexina 2 humanos recombinantes o células de leucemia basófila de rata (RB I) que expresaban de manera estable receptores de orexina 1 u orexina 2 de rata recombinantes en medio esencial mínimo Alfa (Gibco/Invitrogen, n° de catálogo; 22571-020), suplementado con suero bovino fetal descomplementado al 10% (Life Technologies, n° de cat. 10106-078) y 400 µg/ml de Geneticina G418 (Calbiochem, n° de cat 345810). Las células se cultivaron en forma de monocapas a 95%:5% de aire: C02 a 37°C.
Las secuencias de los receptores de orexina humana 1 , orexina humana 2, orexina de rata 1 y orexina de rata 2 usadas en este ejemplo fueron las publicadas Sakurai, T. et al (1998) Cell, 92 págs. 573 a 585. Algunos ejemplos se ensayaron frente al receptor de orexina humana 1 que se publicó en Sakurai et al supra con la excepción de que el resto aminoacídico de la posición 280 era alanina y no glicina.
Medición de ÍCa¿ 1¡ usando el FLIPR™ Se sembraron células en placas negras de 384 pocilios de fondo transparente (densidad de 20.000 células por pocilio) en medio de cultivo como se ha descrito anteriormente y se mantuvieron durante una noche (95%:5% de aire:CO2 a 37°C). El día del experimento, se retiró el medio de cultivo y las células se lavaron tres veces con tampón convencional (NaCI, 145 mM; KCI, 5 mM; HEPES, 20 mM; glucosa, 5.5 mM; MgCI2, 1 mM; CaCI2, 2 mM) al que se le había añadido Probenecid 2.5 mM. Después, las placas se incubaron a 37°C durante 60 minutos en la oscuridad con colorante FLUO-4AM 2 µ? para permitir la captación por la célula de FLUO-4AM, que posteriormente se convierte por esterasas intracelulares en FLUO-4, que no puede dejar las células. Después de la incubación, las células se lavaron tres veces con tampón convencional para retirar el colorante extracelular y se dejaron 30 µ? de tampón en cada pocilio después del lavado.
Los compuestos de la invención se ensayaron en un intervalo de concentraciones de ensayo finales de 1.66x10'5M a 1.58x10'11M. Los compuestos de la invención se disolvieron en dimetilsulfóxido (DMSO) a una concentración de solución madre de 10 mM. Las soluciones madre se diluyeron en serie con DMSO y se transfirió 1 µ? de cada dilución a una placa de compuesto de 384 pocilios. Inmediatamente antes de introducir el compuesto en las células, se añadió solución tampón (50 µ?/pocillo) a esta placa. Para permitir la estimulación con agonista de las células, se diluyó una placa madre que contenía una solución de orexina A humana (hOrexina A) con tampón hasta la concentración final justo antes del uso. Esta concentración final de hOrexina A era equivalente a la CE80 calculada para la potencia de agonista de hOrexina A en este sistema de ensayo. Este valor se obtuvo ensayando hOrexina A en una curva de respuesta a la concentración (al menos 16 réplicas) el mismo día del experimento.
Después, las células cargadas se incubaron durante 10 min a 37°C con compuesto de ensayo. Después, las placas se pusieron en un FLIPR™ (Molecular Devices, RU) para controlar la fluorescencia de las células (?ß? = 488 nm, ??? = 540 nm) (Sullivan E, Tucker EM, Dale IL. Measurement of [Ca2+]¡ using the fluometric imaging píate reader (FLIPR). En: Lambed DG (ed.), Calcium Signaling Protocols. New Jersey: Humana Press, 1999, 125-136). Se tomó una lectura de fluorescencia basal durante un periodo de 5 a 10 segundos, y después se añadieron 10 µ?? de solución de hOrexina A CE80. Después se leyó la fluorescencia durante un periodo de 4-5 minutos.
Análisis de los Datos Se midieron las respuestas funcionales usando FLIPR como intensidad máxima de fluorescencia menos la fluorescencia basal y se expresaron como un porcentaje de una respuesta inducida por orexina A no inhibida en la misma placa. Se realizaron estimaciones de parámetros y ajustes de curvas repetidos usando un modelo logistico de cuatro parámetros y Microsoft Excel (Bowen WP, Jerman JC. Nonlinear regression using spreadsheets. Trends Pharmacol. Sci. 1995; 16: 413-417). Los valores de afinidad de antagonistas (Cl50) se convirtieron en valores de pK¡ funcionales usando una corrección de Cheng-Prusoff modificada (Cheng YC, Prusoff WH. Relationship between the inhibition constant (K¡) and the concentration of inhibitor which causes 50 percent inhibition (IC5o) of an enzymatic reaction. Biochem. Pharmacol. 1973, 22: 3099-3108).
Donde [agonista] es la concentración de agonista, CE50 es la concentración de agonista que proporciona una actividad de 50% obtenida a partir de la curva de dosis de agonista-respuesta y n = pendiente de la curva de dosis-respuesta. Cuando n = 1 la ecuación se transforma en la ecuación de Cheng-Prusoff más conocida.
Los compuestos de los ejemplos 1 a 47, 49 y 50 se ensayaron de acuerdo con el método del ejemplo 60. Todos los compuestos dieron valores de fpKi de 7.9 a 10.1 en el receptor de orexina 1 clonado humano (como se publuicó en Sakuri et al supra o que tiene el resto aminoacídic oalanina en la posición 280 y no glicina) y de 5.8 a 9.4 en el receptor de orexina 2 clonado humano.
Los compuestos de los siguientes ejemplos ensayados de acuerdo con este ejemplo dieron los sguientes valores de fpKi : Ejemplo Receptor de orexina 1 Receptor de orexina 2 51 9.2 7.8 52 9.2 9.4 53 6.0 <5.48 54 9.3 8.4 55 9.1 7.0 56 9.5 6.4 57 9.5 7.2 58 9.0 8.9 59 6.0 5.8

Claims (24)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (I): (0 Het es un grupo heteroarilo seleccionado entre el grupo que consiste en piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo o pirazinilo, estando dicho grupo heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en: alquilo C1-4, halo, alcoxi C1. 4, haloalquilo C1.4, haloalcoxi C1- y ciano; R1 es alquilo C1-4, halo, alcoxi C- , haloalquilo C1-4, haloalcoxi Ci_4, ciano, alquil C1-4-SO2, cicloalquil C3-8-S02, cicloalquil C3-8-CH2S02, fenilo o un grupo heterociclilo de 5 ó 6 miembros que contiene 1 , 2 ó 3 átomos seleccionados entre N, O o S, donde el grupo fenilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con alquilo C1-4, halo, alcoxi C- , haloalquilo Ci-4, haloalcoxi d-4 o ciano; R2 es alquilo C- , halo, alcoxi C-u, haloalquilo C1-4, haloalcoxi Ci.4, ciano, fenilo o un grupo heterociclilo de 5 ó 6 miembros que contiene 1 , 2 ó 3 átomos seleccionados entre N, O o S, donde el grupo fenilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con alquilo C^, halo, alcoxi C1-4, haloalquilo C^, haloalcoxi Ci_4 o ciano; R3 es alquilo C1-4, halo, alcoxi Ci-4, haloalquilo C- , haloalcoxi C-u o ciano; m es 0 ó 1 ; y; n es 0 ó 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Het está sustituido con haloalquilo Ci-4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque Het está sustituido con trifluorometilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque Het es piridinilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque Het es pirimidinilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque Het es piridinilo sustituido con trifluorometilo o ciano, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado además porque m es 0 y n es 0, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado además porque m es 1 y n es 0, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado además porque Ri es CH3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, 8 ó 9, caracterizado además porque R2 es metoxi, etoxi, propoxi, fenilo, pirimidinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, triazolilo, imidazolilo, pirazolinilo, piridazinilo, pirazinilo o piridinilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque R2 es pirimidinilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque Het es piridinilo sustituido con trifluorometilo, m es 1 , n es 0, R1 es CH3 y R2 es pirimidinilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Het es pirazinilo sustituido con trifluorometilo, m es 1 , n es 0, R1 es CH3 y R2 es pirimidinilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
14. Un compuesto de fórmula (I) que se selecciona entre el grupo que consiste en: /V-[((1f?,4S,6í?)-3-{[6-metil-3-(propiloxi)-2- piridinil]carbonil}-3-azabiciclo[4.1 ]hept-4-il)metil]-5-(trifluorometil)-2-piridinamina; ^-({(IR^S.e Í-S- e-metil^-piridini carbonill-S-azabiciclo[4.1.0]hept-4-il}metil)-5-(trifluorometil)-2-piridinamina; /\/-[((1 f?,4S,6/?)-3-{[6-metil-3-(metiloxi)-2-piridinil]carbonil}-3-azabiciclo[4.1.0]hept-4-il)metil]-5-(trtfluorometil)-2-piridinamina; ?/-[((1 R,4S,6R)-3-{[3-(etiloxi)-6-metil-2-piridinil]carbonil}-3-azabiciclo[4.1 ]hept-4-il)metil]-5-(trifluorometil)^^ piridinamina; /V-[((1R,4S,6R)-3-{[3-(4-fluorofenil)-6-metil-2-piridinil]carbonil}-3-azabiciclo[4.1.0]hep -il)metil]-5-(trifluorometil)-2-piridinamina; /V-({(1R,4S,6R)-3-[(6-metil-3-fenil-2-piridinil)carbonil]-3-azabiciclo[4.1.0]hept-4-il}metil)-5-(trifluorometil)-2-piridinamina; ?/-[((1 R,4S,6R)-3-{[6-metil-3-(2-pirimidinil)-2-piridinil]carbonil}-3-azabiciclo[4 ]hepM-il)metil]-5-(trifluorometil)-2-piridinamina; ?/-[((1 R,4S,6R)-3-{[6-metil-3-(3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)-2-piridinil]carbonil}-3-azabiciclo[4.1 ]hepM-ii)metil]-5-(trifluorometil)-2-piridinamina; /V-[((1 R,4S,6R)-3-{[3-(5-etil-1 ,3-oxazol-2-il)-6-metil-2-piridinil]carbonil}-3-azabiciclo[4.1.0]hept-4-il)metil]-5-(trifluorometil)-2-piridinamina; ?/-[((1 R,4S,6R)-3-{[6-metil-3-(4-metil-1 ,3-tiazol-2-il)-2-piridinil]carbonil}-3-azabiciclo[4.1.0]hepM-il)metil]-5-(trifluorometil)-2-piridinamina; ?/-[((1 R,4S,6R)-3-{[6-metil-3-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)-2-piridinil]carbonil}-3-azabiciclo[4.1 ]hept-4-il)metil]-5-(trifluorometil)-2^ piridinamina; 6-{[((1 R,4S,6R)-3-{[6-metil-3-(propiloxi)-2-piridinil]carbonil}-3-azabiciclo[4.1 ]hep -il)metil]amino}-3-piridinacarbonitrilo; A/-[((1 ?,4S,6R)-3-{[3-(etiloxi)-6-metil-2-piridinil]carbonil}-3-azabiciclo[4.1 ]hept-4-il)metil]-4,^ pirimidinamina, /\/-[((1R,4S,6R)-3-{[6-metil-3-(3-metil-1/-/-pirazol-1-il)-2- piridinil]cait»onil}-3-azabiciclo[4.1.0]hept-4-il)metil]-5-(trifluorometil)-2-piridinamina; /V-[((1 f?,4S,6f?)-3-{[6-metil-3-(1H-pirazol-1-il)-2-piridinil]carbonil}-3-azabiciclo[4.1.0]hept-4-il)metil]-5-(trifluorometil)-2-piridinamina; A/-[((1 ,4S,6R)-3-{[3-(4,5-dimetil-2 7-1 ,2,3-triazol-2-il)-6-metil-2-pindinN]carbonil}-3-azabiciclo[4.1.0]hept-4-il)metil]-5-(tnfluorometil)-2-piridinamina; A/-[((1f?,4S,6R)-3-{[6-metil-3-(4-metil-2H-1 ,2,3-triazol-2-il)-2-piridinil]carbonil}-3-azabiciclo[4.1.0]hept-4-il)metil]-5-(trifluorometil)-2-piridinamina; /V-[((1R,4S,6R)-3-{[6-metil-3-(2-metiM-pirimidinil)-2-piridinil]carbonil}-3-azabiciclo[4.1 ] il)metil]-5-(trifluorometil)-2-piridinamina; A/-({(1 R,4S,6R)-3-[(6,6'-dimetil-2,3'-bipiridin-2'-il)carbonil]-3-azabiciclo[4.1.0]hept-4-il}metil)-5-(trifluorometil)-2-piridinamina; ?/-[((1 R,4S,6R)-3-{[6-metil-3-(3-metil-1 H-1 ,2,4-triazoM -il)-2-piridinil]carbonil}-3-azabiciclo[4.1 ]hept-4-il)metil]-5-(trifluorometil)-2-piridinamina; N-[((1 R,4S,6R)-3-{[3-(5-fluoro-2-pirimidinil)-6-metil-2-piridinil]carbonil}-3-azabiciclo[4.1.0]hept-4-il)metil]-5-(trifluorometil)-2-piridinamina; N-{[(1 R,4S,6R)-3-({6-metil-3-[5-(trifluorometil)-2-pirimidinil]-2-piridinil}carbonil)-3-azabiciclo[4.1 ]hept^-il]metil}-5-(trifluorometil)-2-piridinamina; N-[((1 R,4S,6R)-3-{[6-metil-3-(3-piridazinil)-2-piridinil]carbonil}-3-azabiciclo[4.1.0]hept-4-il)metil]-5-(trifluorometil)-2-piridinamina; N-({(1 R,4S,6R)-3-[(6'-metil-2,3'-bipiridin-2'-il)carbonil]-3-azabiciclo[4.1.0]hept-4-il}metil)-5-(trifluorometil)-2-piridinamina; N-[((1 R,4S,6R)-3-{[6-metil-3-(2-pirazinil)-2-piridinil]carbonil}-3-azabiciclo[4.1.0]hept-4-il)metil]-5-(trifluorometil)-2-piridinamina; A/-[((1R,4S,6R)-3-{[6-metil-3-(5-metil-2-piridinil]carbonil}-3-azabiciclo[4.1 ]pirimidinil)-2-p ]hepM-il)metil]-5-(trifluorometil)-2-piridinamina; N- [((1 R,4S,6R)-3-{[3-(4,6-dimetil-2-pirimidinil)-6-metil-2-piridinil]carbonil}-3-azabiciclo[4.1.0]hepW-il)metil]-5-(trifluorometil)-2-pindinamina; /V-[((1ft,4S,6f?)-3-{[6-metil-3-(4-metil-2-pir¡midinil)-2-p¡rid¡n¡l]carbonil}-3-azabici il)metil]-5-(trifluorometil)-2-piridinamina; N-({(1f?,4S,6f?)-3-[(6-metil-3,3'-bipindin-2-il)carbonil]-3-azabiciclo[4.1 ]hept-4-il}metil)-5-(trifluorometil)-2-piridinamina; ?/-[((1 R,4S,6/?)-3-{[6-metil-3-(1H-1 ,2,4-triazol-1-il)-2-piridinil]carbonil}-3-azabiciclo[4.1.0]hept-4-il)metil]-5-(tnfluorometil)-2-piridinamina; /V-[((1f?,4S,6ft)-3-{[6-metil-4-(2-pirimidinil)-2-piridi^ (trifluorometil)-2-piridinamina; /S/-[((1R,4S,6R)-3-{[3-(2-pirimidinil)-2-piridinil]carbonil}-3-azabiciclo[4.1.0]hept-4-il)metil]-5-(trifluorometil)-2-piridinamina; N-[((1 R,4S,6R)-3-{[6-metil-3-(2-pirimidinil)-2-piridinil]carbonil}-3-azabiciclo[4.1 ]hept-4-il)metil]-6-(trifluorometil)-3-piridazinamina; N-[((1 R,4S,6R)-3-{[6-metil-3-(2-pirimidinil)-2-piridinil]carbonil}-3-azabiciclo[4^ .0]hept-4-il)metil]-6-(trifIuorometil)-3-pirimidinamina; N-[((1 R,4S,6R)-3-{[6-metil-3-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)-2-piridinil]carbonil}-3-azabiciclo[4.1.0]hept-4-il)metil]-5-(trifluorometil)-2-piridinamina; N-[((1 R,4S,6R)-3-{[6-metil-3-(5-metil-1 ,3-oxazol-2-il)-2-piridinil]carbonil}-3-azabiciclo[4.1.0]hept-4-¡l)metil]-5-(tr¡fluorometil)-2-pir¡d¡namina¡ N-[((1 R,4S,6R)-3-{[3-(4-fluoro-1 H-imidazol-1 -il)-6-metil-2-piridinil]carbonil}-3-azabiciclo[4.1.0]hept-4-il)metil]-5-(trifluorometil)-2-p'iridinamina; N-{[(1 R,4S,6R)-3-({6-metil-3-[4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1-il]-2-piridinil}carbonil)-3-azabiciclo[4.1.0]hept-4-il]metil}-5-(trifluorometil)-2-piridinamina; N-[((1 R,4S,6R)-3-{[6-metil-3-(1 ,3-tiazol-2-il)-2-piridinil]carbonil}-3-azabiciclo[4.1 ]hept-4-il)metil]-5-(tnfluorometil)-2- piridinamina; N-[((1 R,4S,6R)-3-{[3-(4,5-dimetil-1 ,3-oxazol-2-il)-6-metil-2-piridinil]carbonil}-3-azabiciclo[4.1 ]hept-4-il)metil]-5-(trifluorometil)-2-piridinamina; N-[((1 R,4S,6R)-3-{[6-metil-3-(3-metil-5-isoxazolil)-2-piridinil]carbonil}-3-azabiciclo[4.1.0]hept-4-il)metil]-5-(trifluorometil)-2-piridinamina; N-{[(1 R,4S,6R)-3-({6-metil-3-[(1-metiletil)oxi]-2-piridinil}carbonil)-3-azabiciclo[4.1 ]hepM-il]metil}-5-(trifluorometil)-2-piridinamina; 6-{[((1 R,4S,6R)-3-{[6-metil-3-(2-pirimidinil)-2-piridinil]carbonil}-3-azabiciclo[4.1 ]hept-4-il)metil]amino}-4-(trifluorometil)-3-piridinacarbonitrilo; 3-fluoro-N-[((1 R,4S,6R)-3-{[6-metil-3-(2-pirimidinil)-2-piridinil]carbonil}-3-azabiciclo[4.1.0]hep -^ (trifluorometil)-2-piridinamina; ?/-[((1 f?I4S,6/?)-3-{[6-metil-3-(2-pirimidinil)-2-piridinil]carbonil}-3-azabiciclo[4.1 ]hept-4-il)metil]-5-(trifluorometil)-2^ pirazinamina; N-[((1 R,4S,6R)-3-{[3-metil-6-(2-pirimidinil)-2-piridinil]carbonil}-3-azabiciclo[4^ ]hept-4-il)metil]-5-(trifluorometil)-2-piridinamina; N-[((1 R,4S,6R)-3-{[6-metil-3-(5-metil-1 ,3-oxazol-2-il)-2-piridinil]carbonil}-3-azabiciclo[4.1.0]hept-4-il)metil]-5-(trifIuorometil)-2-pinmidinamina; N-[((1 R,4S,6R)-3-{[6-metil-3-(5-metil-1 ^,4-oxadiazol-2-il)-2-piridinil]cait»onil}-3-azabiciclo[4.1 ]hept-4-il)meti (trifluorometil)-2-piridinamina; N-[((1 R,4S,6R)-3-{[6-metil-3-(2-pirimidinil)-2-piridinil]carbonil}-3-azabiciclo[4^ ]hepM-il)metil]-6-(trifluorometil)-2-pirazinamina; N-ÍÍÍI R^S.eRJ-S- S.e'-dimetil^.S'-bipiridin^'-i carbonill-S-azabiciclo[4.1.0]hept-4-il}metil)-5-(tnfluorometil)-2-piridinamina; N-[((1 R,4S,6R)-3-{[6-metil-3-(4-metil-1 H-pirazol-1 -il)-2-piridinil]carbonil}-3-azabiciclo[4.1.0]hept-4-il)metil]-5-(trifluorometil)-2-piridinamina; N-[((1 R,4S,6R)-3-{[5-metil-6-(2-pirimidinil)-2-piridinil]carbonil}-3-azabiciclo[4.1 0]hept^-il)meti 2-piridinamina; A/-{[(1R,4S,6R)-3-({3-[(ciclopropilmetil)oxi]-6-metil-2-piridinil}carbonil)-3-azabiciclo[4.1.0]hept-4-il]metil}-5-metil-2-piridinamina; ?/-[((1R,4S,6R)-3-{[3-(etiloxi)-6-metil-2-piridinil]carbonil}-3-azabiciclo[4.1.0]hepM-il)metil]-5-metil-2-pirimidinamina; A/-[((1 ?,4S,6f?)-3-{[3-(etiloxi)-6-metil-2-piridinil]carbonil}-3-azabiciclo[4.1.0]hept-4-il)metil]-5-(trifluorometil)-2-pirimidinamina; /V-[((1 ?,4S,6/?)-3-{[6-metil-3-(propiloxi)-2-piridinil]carbonil}-3-azabiciclo[4.1 ]hept-4-il)metil]-5-(trifluorometil)-2-pirimidinamina; 5,6-dimetil-/\/-[((1 R,4S,6R)-3-{[6-metil-3-(propiloxi)-2-piridinil]carbonil}-3-azabiciclo[4.1.0]hept-4-il)metil]-2-pirazinamina; y ?/-[((1 R,4S,6 ?)-3-{[6-metil-3-(4-metil-1 ,3-oxazol-2-il)-2-piridinil]carbonil}-3-azabiciclo[4.1.0]hept-4-il)metil]-5-(trifluorometil)-2-pirimidinamina; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
15. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en terapia.
16. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno en el que se requiere un antagonista de un receptor de orexina humano.
17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque la enfermedad o trastorno es un trastorno del sueño, una depresión o trastorno del estado de ánimo, un trastorno de ansiedad, un trastorno relacionado con sustancias o un trastorno alimentario.
18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque la enfermedad o trastorno es un trastorno del sueño.
19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, o una sal farmacéuticamente aceptable de mismo, caracterizado además porque el trastorno del sueño se selecciona entre el grupo que consiste en disomnios, tales como insomnio primario (307.42), hipersomnio primario (307.44), narcolepsia (347), trastornos del sueño relacionados con la respiración (780.59), trastorno del sueño del ritmo circadiano (307.45) y disomnio no especificado de otra manera (307.47); trastornos primarios del sueño, tales como parasomnios como el trastorno de las pesadillas (307.47), trastorno de terrores nocturnos (307.46), trastorno del sonambulismo (307.46) y parasomnios no especificados de otra manera (307.47); trastornos del sueño relacionados con otro trastorno mental, tales como el insomnio relacionado con otro trastorno mental (307,42) y el hipersomnio relacionado con otro trastorno mental (307.44); trastorno del sueño debido a una afección médica generalizada, en particular las alteraciones del sueño asociadas con enfermedades tales como trastornos neurológicos, dolor neuropático, síndrome de piernas inquietas, enfermedades cardíacas y pulmonares; y trastorno del sueño inducido por sustancias, que incluye los subtipos de tipo insomnio, de tipo hipersomnio, de tipo parasomnio y de tipo mixto; apnea del sueño y síndrome de desacomodación horaria.
20. El uso de un compuesto como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o trastorno en el que se requiere un antagonista del receptor de orexina humano.
21. El uso como el que se reclama en la reivindicación 20, en donde la enfermedad o trastorno es un trastorno del sueño, una depresión o un trastorno del estado de ánimo, un trastorno de ansiedad, un trastorno relacionado con el abuso de sustancias o un trastorno alimentario.
22. El uso como el que se reclama en la reivindicación 21 , en donde la enfermedad o trastorno es un trastorno del sueño.
23. El uso como el que se reclama en la reivindicación 22, en donde el trastorno del sueño se selecciona entre el grupo que consiste en disomnios, tales como insomnio primario (307.42), hipersomnio primario (307.44), narcolepsia (347), trastornos del sueño relacionados con la respiración (780.59), trastorno del sueño del ritmo circadiano (307.45) y disomnio no especificado de otra manera (307.47); trastornos primarios del sueño, tales como parasomnios como el trastorno de las pesadillas (307.47), trastorno de terrores nocturnos (307.46), trastorno del sonambulismo (307.46) y parasomnios no especificados de otra manera (307.47); trastornos del sueño relacionados con otro trastorno mental, como el insomnio relacionado con otro trastorno mental (307.42) y el hipersomnio relacionado con otro trastorno mental (307.44); trastorno del sueño debido a una afección médica generalizada, en particular las alteraciones del sueño asociadas con enfermedades tales como trastornos neurológicos, dolor neuropático, síndrome de piernas inquietas, enfermedades cardíacas y pulmonares; y trastorno del sueño inducido por sustancias, que incluye los subtipos de tipo insomnio, de tipo hipersomnio, de tipo parasomnio y de tipo mixto; apnea del sueño y síndrome de desacomodación horaria.
24. Una composición farmacéutica que comprende a) el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y b) uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.
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