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MX2011005410A - Formulacion farmaceutica que comprende diclofenaco y un ester de polioxialquileno de hidroxiacido graso. - Google Patents

Formulacion farmaceutica que comprende diclofenaco y un ester de polioxialquileno de hidroxiacido graso.

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MX2011005410A
MX2011005410A MX2011005410A MX2011005410A MX2011005410A MX 2011005410 A MX2011005410 A MX 2011005410A MX 2011005410 A MX2011005410 A MX 2011005410A MX 2011005410 A MX2011005410 A MX 2011005410A MX 2011005410 A MX2011005410 A MX 2011005410A
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MX
Mexico
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pharmaceutical formulation
hydroxy acid
polyethylene glycol
formulation according
peg
Prior art date
Application number
MX2011005410A
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Inventor
Michele Virno
Original Assignee
Advance Holdings Ltd
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Publication date
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Application filed by Advance Holdings Ltd filed Critical Advance Holdings Ltd
Publication of MX2011005410A publication Critical patent/MX2011005410A/es

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Abstract

La presente invención se refiere a una formulación farmacéutica que comprende una sal farmacéuticamente aceptable de diclofenaco, por lo menos un éster de polioxialquileno de un hidroxiácido graso, agua, y, opcionalmente, un co-solvente.

Description

FORMULACION FARMACEUTICA QUE COMPRENDE DICLOFENACO Y UN ESTER DE POLIOXI ALQUILENO DE HIDROXIACIDO GRASO Campo de la Invención La presente invención se refiere a una formulación farmacéutica que comprende diclofenaco.
Más particularmente, la presente invención se relaciona con una formulación farmacéutica que comprende una solución acuosa de diclofenaco para aplicación tópica que tiene propiedades de difusión y biodisponibilidad mejoradas.
Antecedentes de la Invención El diclofenaco es un fármaco antiinflamatorio no esteroidal ("NSAID" por sus siglas en inglés) conocido químicamente como ácido 2-[(2,6-diclorofenil)amino]fenilacético. El diclofenaco pertenece a la clase del ácido acético de NSAID. El fármaco se desarrolló en los años 60 por los científicos en Ciba-Geigy y> es vendido en todo el mundo por Novartis bajo varios nombres comerciales, incluyendo Cataflam™ y Voltaren™ en Europa y Estados Unidos de Norteamérica.
Debido a sus características analgésicas excelentes, el diclofenaco es ampliamente utilizado para tratar varios tipos de dolor, incluyendo episodios dolorosos crónicos y agudos. El fármaco se administra para el tratamiento de trastornos musculoesqueléticos y articulaciones tal como artritis reumatoide, osteoartritis, y espondilitis anquilosante; trastornos periarticulares tal como bursitis y tendonitis; trastornos de tejido blando tal como esguinces y torceduras, y otras condiciones dolorosas tal como después de algunos procedimientos quirúrgicos.
El diclofenaco se toma generalmente de manera oral en la forma de tabletas normales o tabletas recubiertas con revestimientos resistentes a jugos gástricos, o rectalmente, o por inyección, o tópicamente. La administración oral del diclofenaco puede causar efectos nocivos serios tal como sangrado y ulceración gastrointestinales, daño del hígado y riñon, y alteraciones del sistema nervioso central y cutáneas, particularmente después del uso prolongado.
Por lo tanto, en un esfuerzo para minimizar los efectos nocivos asociados con la administración oral, la liberación no oral del diclofenaco se ha investigado ampliamente en los últimos años.
Las formulaciones tópicas son opciones atractivas debido a que evitan el metabolismo de primer paso hepático, reducen los efectos secundarios asociados con la administración oral, se asocian con conformidad de paciente mayor y, en algunos casos, mejoran la eficacia terapéutica del fármaco.
Sin embargo, la eficacia de la administración tópica del diclofenaco es limitada por la dificultad de este fármaco para difundirse en la piel y por la solubilidad baja del diclofenaco en agua.
Varias patentes y solicitudes de patente intentaron solucionar los problemas mencionados antes por medio de formulaciones tópicas de gel que contienen varios ingredientes para mejorar la solubilidad del diclofenaco.
El documento US 4,711,906 describe una preparación de diclofenaco líquida, particularmente, para uso parenteral, que consiste de una solución de diclofenaco o una de sus sales y, si se desea, ingredientes activos farmacéuticos adicionales y sustancias auxiliares en un solvente, el solvente consiste de 10-70% en peso preferiblemente 20-50% en peso, de una mezcla de (a) propilenglicol y (b) polietilenglicol y 90-30% en peso, preferiblemente 80-50% en peso de agua, y en la mezcla de solvente la relación en peso de propilenglicol:polietilenglicol está entre 9.5:0.5 y 0.5:9.5, preferiblemente entre 3:1 y 1:3, especialmente de manera preferible entre 2:1 y 1:2.
El documento US 4,917,886 describe una composición farmacéutica administrable tópicamente que contiene, como ingrediente activo, de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10% en peso de un compuesto antiinflamatoriamente activo no esteroidal, que tiene por lo menos un grupo de ácido, de aproximadamente 10 a aproximadamente 50% en peso de un alcanol inferior soluble en agua, volátil que tiene de 2 hasta 4 átomos de carbono, de aproximadamente 3 a aproximadamente 15% en peso de un lípido opcionalmente autoemulsificable o una mezcla de lípidos, de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 2% en peso de un formador de estructura de gel, de aproximadamente 1 a aproximadamente 20% en peso de un co-solvente, de aproximadamente 40 a aproximadamente 80% en peso de agua, opcionalmente de manera aproximada 0.5 a aproximadamente 5% en peso de un emulsificador si la fase de lípido no es constituyentes autoemulsificables y, si se desea, no esenciales.
El documento EP 147,476 describe una preparación de gel para aplicación externa caracterizada por ser preparada del sodio de diclofenaco como el ingrediente activo, agua, alcanoles inferiores y glicoles como medio, un polímero de carboxivinilo como agente gelificante y una sustancia básica débil como agente neutralizante. Las preparaciones del gel para aplicación externa de esta invención tienen buena estabilidad y sensación agradable en uso y muestran efectos antiinflamatorios y analgésicos excelentes por absorción cutánea.
El documento EP 488,089 describe una preparación de diclofenaco para aplicación tópica que se empaqueta junto con un gas propulsor en un recipiente de gas comprimido y puede hacerse espuma a partir de este a través de un atomizador con ayuda del gas propulsor y liberarse como' espuma que contiene diclofenaco.
El documento EP 600,395 describe una preparación de gel antiinflamatoria y analgésica que comprende diclofenaco o sus sales, un éster del ácido dibásico, un alcohol inferior, y un polímero no iónico o una mezcla de polímeros no iónicos seleccionados del grupo que consiste de (a) 1.5-4% en peso de hidroxipropilcelulosa que tiene un peso molecular de 500,000 o mayor, (b) 2-4% en peso de hidroxietilcelulosa que tiene un peso molecular de 1,250,000 o mayor, y (c) 1.5-4% en peso de una mezcla de hidroxipropilcelulosa que tiene un peso molecular de 500,000 o mayor de hidroxietilcelulosa que tiene un peso molecular de 1,250,000 o mayor, y que tiene una viscosidad de 5,000-35,000 cps y un valor de rendimiento de 5 dinas/cm2 o mayor.
El documento EP 788,794 describe una composición de preparación externa, tal como una preparación líquida, crema, ungüento o yeso para cataplasma, caracterizada en que la composición contiene una sal soluble en agua de diclofenaco tal como sodio de diclofenaco, agua, y una dialquilamida del ácido graso y/o su aducto de polioxietileno.
El documento EP 834,312 describe un medicamento basado en diclofenaco o sus sales, para tratamiento tópico de la inflamación y dolor, que contiene por lo menos un solvente y por lo menos un solubilizador. El solvente es una mezcla de agua, dietilenglicolmonoetiléter y opcionalmente polialcoholes de 2 a 6 átomos de carbono y poliésteres de los mismos, ésteres y éteres de los mismos, así como glicéridos y/o derivados etoxilados de los mismos. El solubilizador es por lo menos un fosfolípido.
El documento EP 1,003,499 describe una preparación farmacéutica para aplicación tópica que contiene diclofenaco como sustancia activa la cual se disuelve en una mezcla de solvente, que contiene por lo menos un alcohol de alquilo con 2 a 4 átomos de carbono como un componente principal, por lo menos una pirroiidona de N alquilo de cadena corta y por lo menos una pirrolidona sustituidas con un radical alquilo de cadena larga.
El documento US2005/239894 describe una composición farmacéutica deseada para uso tópico que comprende (a) 0.02-0.4% (p/p) de la sal sódica de diclofenaco, (b) por lo menos 50% (p/p) de agua, (c) 0-30% (p/p) de por lo menos de un alcanol de 2 a 4 átomos de carbono, (d) 3-20% (p/p) de un solvente de glicol seleccionado del grupo que consiste de propilenglicol y polietilenglicol (200-20000), (e) 0.2-3% (p/p) de por lo menos un agente gelificante seleccionado del grupo que consiste de carbómeros, (f) 2-8% (p/p) de por lo menos un lípido que forma la fase aceitosa del gel de emulsión, (g) 1-5% (p/p) de por lo menos un tensioactivo no iónico, y (h) un agente básico seleccionado del grupo que consiste de amoníaco, hidróxido de sodio e hidróxido de potasio para ajustar el pH de la composición total a 6.5-8.
El documento WO2006134406 describe una composición de gel para la administración tópica, local del diclofenaco a través de la piel que comprende sodio de diclofenaco en una concentración de aproximadamente 1% y una mezcla de propilenglicol y metocel en una relación entre 6 y 2. La composición también comprende excipientes farmacéuticamente aceptables.
El documento WO2004/057950 describe una formulación tópica para tratar cojera, síndrome navicular, osteoartritis o una combinación de los mismos en un caballo que comprende aproximadamente 0.1% a aproximadamente 5% de diclofenaco, aproximadamente 0.5% a aproximadamente 20% de fosfolípidos, aproximadamente 0.1% a aproximadamente 10% de vitamina E, aproximadamente 1% a aproximadamente 20% de alquilengiicol, y aproximadamente 1% a aproximadamente 50% de alcohol (1 a 6 átomos de carbono). Más particularmente, la formulación puede comprender aproximadamente 1% de sal de diclofenaco, aproximadamente 5% de propilenglicol, aproximadamente 6% de etanol, aproximadamente 1% de acetato de vitamina E, aproximadamente 10% de fosfolípido y aproximadamente 77% de agua.
El documento WO01/12229 describe una formulación farmacéutica para administración oral o tópica, que comprende una cantidad efectiva de uno o más ingrediente activos hidrofóbicos, tal como diclofenaco, junto con el derivado de glicerol y poliglicerol, en la forma de una dispersión en agua de partículas que tienen propiedades de tipo gel.
El documento WO2008/004231 describe una formulación farmacéutica que comprende sodio de diclofenaco agregado a un vehículo que consiste de 60% de xilitol, 2% de Solutol HS-15 y agua.
El documento WO2006/056889 describe una formulación farmacéutica que comprende sodio de diclofenaco agregado a un vehículo que consiste de 60% de xilitol, 2% de Solutol HS-15, 2% de Lutrol (Pluronic) F-68 y agua.
El documento EP 420798 describe formulaciones farmacéuticas que comprenden sodio de diclofenaco en una cantidad de 0.1% en peso/volumen (ejemplos 1, 27 y 28) y formulaciones farmacéuticas que comprenden Solutol HS-15 en una cantidad de 0.5 o 2% en peso/volumen (ejemplos 5, 10, 13, 14, 15, 16, 19, y 23). El documento EP420798 no comprende ningún ejemplo que contenga diclofenaco y Solutol HS^15, independientemente de la cantidad. Además, el documento EP420798 no comprende ningún ejemplo que contenga más de 0.1% en peso/volumen de diclofenaco o más del 2% en peso/volumen de Solutol HS-15.
Una formulación tópica de gel que comprende sal sódica de diclofenaco se vende en Italia bajo la marca registrada Dolaut™. La formulación comprende lecitina de soya como solubilizador y alcoholes y glicoles como co-solventes. Otros detalles en la formulación pueden encontrarse en el documento US5958379, que describe una composición farmacéutica líquida pulverizable que contiene por lo menos una sustancia activa, por lo menos un agente formador de gel que consiste de un fosfolípido o una mezcla de fosfolípido, un alcohol o una mezcla de alcohol fácilmente vaporizable, y agua.
Breve Descripción de la Invención El solicitante ha percibido que a pesar de los varios esfuerzos hechos en la técnica, todavía existe la necesidad de desarrollar una formulación farmacéutica para la administración tópica del diclofenaco que mejore las propiedades de difusión y biodisponibilidad .
El solicitante también ha percibido que todavía existe la necesidad de un farmacéutico formulación para la administración tópica de diclofenaco que comprende una alta concentración de diclofenaco, tal como, por ejemplo, mayor del 2% en peso/volumen, e incluso mayor de 4% en peso/volumen o más, bajo la forma de una formulación líquida capaz de ser rociada y/o nebulizada en la piel y/o superficie mucosa a tratarse.
El solicitante ha encontrado que los problemas mencionados anteriormente pueden superarse por una formulación farmacéutica que comprende una solución acuosa de una sal farmacéuticamente aceptable de diclofenaco, por lo menos; un éster de polioxialquileno de un hidroxiácido graso, y agua.
La formulación farmacéutica de la presente invención comprende agua como el componente principal.
El solicitante ha encontrado sorpresivamente que la formulación farmacéutica de la presente invención ha mejorado las propiedades de difusión y biodisponibilidad.
Por otra parte, el solicitante ha encontrado sorpresivamente que la formulación farmacéutica de la presente invención es estable, y puede almacenarse durante toda la vida útil del producto sin ninguna separación o precipitación de diclofenaco libre de la solución.
Además, el solicitante ha encontrado sorpresivamente que la formulación farmacéutica de la presente invención permite mantener en la solución en una manera estable una cantidad de diclofenaco más alta del 4% en peso/volumen, y aún más.
De acuerdo con una modalidad preferida, la formulación farmacéutica de la presente invención comprende un co-solvente, preferiblemente seleccionado del grupo que comprende glicoles y polioles farmacéuticamente aceptables.
Por consiguiente, la presente invención se relaciona con una formulación farmacéutica que comprende una solución acuosa que comprende de 1% a 5% (p/v) de una sal farmacéuticamente aceptable de diclofenaco, de 3% a 30% (p/v) de por lo menos un éster de polioxialquileno de un hidroxiácido graso, agua como el componente principal, y, opcionalmente, un co-solvente.
Breve Descripción del Dibujo La figura 1 muestra los perfiles de difusión de las formulaciones farmacéuticas 1, 2, y 3 descritas en los Ejemplos. Los valores ordinarios representan la cantidad acumulativa impregnada expresada en miligramos por centímetro cuadrado (mg/cm2), los valores de la abscisa representan el tiempo transcurrido expresado en horas (h).
Descripción Detallada de la Invención La formulación farmacéutica de la presente invención puede mostrar una o más de las características preferidas descritas más adelante.
Ventajosamente, la sal farmacéuticamente aceptable de diclofenaco comprende cualquier sal soluble de diclofenaco con una base orgánica o inorgánica farmacéuticamente aceptable.
Los ejemplos comunes de bases inorgánicas farmacéuticamente aceptables son hidróxidos, carbonatos y carbonatos de hidrógeno de amonio, calcio, magnesio, sodio y potasio, por ejemplo hidróxido de sodio, hidróxido de amonio, hidróxido de calcio, carbonato de magnesio, carbonato de hidrógeno de sodio y carbonato de hidrógeno de potasio.
Los ejemplos comunes de bases orgánicas farmacéuticamente aceptables son arginina, betaína, cafeína, colina, N , N-dibencíletilendiamina , dietilamina, 2-díetilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfol(na, N-etilpiperidina, N-metilglucamina, glucamina, glucosamina, histidina, N-(2-hídroxietil)piperidina, N-(2-hidroxietil)pirrolidina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, píperazina, piperidina, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina y trometamina.
Ventajosamente, la formulación farmacéutica de la presente invención comprende una sal de diclofenaco seleccionada de sales de sodio, potasio, pirrolidina, piperidina, N- hidroxietilpirrolidina, N- idroxietilpiperidina, trietanolamina, dietanolamina, etilendiamina y dietilamina de diclofenaco.
La concentración de sal farmacéuticamente aceptable del diclofenaco en la formulación farmacéutica de la presente invención está preferiblemente entre 1% y 5% (p/v), más preferiblemente entre 2% y 4% (p/v). Ventajosamente, la concentración de sal de diclofenaco en la formulación farmacéutica de la presente invención es aproximadamente 4% (p/v).
La expresión "% (p/v)" utilizada en la presente descripción significa partes en peso (expresado en gramos) por 100 partes por volumen (expresado en mililitros). Por consiguiente, una solución acuosa que contiene, por ejemplo, 5% en p/v de diclofenaco significa que 100 mi de solución acuosa contienen 5 gramos de diclofenaco.
Preferiblemente, por lo menos un éster de polioxialquileno de un hidroxiácido graso es obtenido de la esterificación de un hidroxiácido graso que tiene de 8 a 30 átomos de carbono, preferiblemente de 14 a 24 átomos de carbono, con un polioxialquileno que tiene un peso molecular que oscila de 200 a 6,000, preferiblemente de 400 a 1,500.
Ventajosamente, el hidroxiácido graso está seleccionado del grupo que comprende hidroxiácido caprílico, hidroxiácido cáprico, hidroxiácido táurico, hidroxiácido mirístico, hidroxiácido palmítico, hidroxiácido esteárico, hidroxiácido aracídico, hidroxiácido behénico, hidroxiácido lignocérico, hidroxiácido miristoleico, hidroxiácido palmitoleico, hidroxiácido oleico, hidroxiácido linoleico, hidroxiácido linolénico, hidroxiácido aracidónico, hidroxiácido eicosapentaenoico, hidroxiácido erúcico, y hidroxiácido docosahexaenoico. Particularmente el hidroxiácido graso útil es hidroxiácido esteárico.
Ventajosamente, el poiioxialquileno es seleccionado del grupo que comprende polietilenglicol 200 (PEG 200), polietilenglicol 300 (PEG 300), polietilenglicol 400 (PEG 400), polietilenglicol 600 (PEG 600), polietilenglicol 660 (PEG 660), polietilenglicol 1000 (PEG 1000), polietilenglicol 1500 (PEG 1500), polietilenglicol 3000 (PEG 3000), polietilenglicol 3350 (PEG 3350), polietilenglicol 4000 (PEG 4000), polietilenglicol 6000 (PEG 6000), y mezclas de los mismos.
De acuerdo con una modalidad preferida, el poiioxialquileno comprende polietilenglicol 400 (PEG 400), polietilenglicol 600 (PEG 600), polietilenglicol 660 (PEG 660), polietilenglicol 1000 (PEG 1000), polietilenglicol 1500 (PEG 1500), y mezclas de los mismos.
De acuerdo con una modalidad preferida de la presente invención por lo menos un éster de poiioxialquileno de un hidroxiácido graso es seleccionado del grupo de Solutol™ HS15 (hidroxiestearato de polietilenglicol 660), un éster de poliglicol de polietilenglicol y hidroxiácido 12-esteárico, y mezclas de los mismos.
Solutol HS-15 es un hidroxiestearato de polietilenglicol 660 fabricado por BASF (Parsippany, N. J.). además del polietilenglicol libre y sus monoésteres, los diésteres son también detectables. De acuerdo con el fabricante, un lote normal de Solutol HS-15 contiene aproximadamente 30% de polietilenglicol libre y 70% de ésteres de polietilenglicol.
La concentración de por lo menos un éster de polioxialquileno de un hidroxiácido graso en la formulación farmacéutica de la presente invención es preferiblemente de 3% a 30% (p/v), más preferiblemente de 5% a 25% (p/v), y más preferiblemente de 10% a 20% (p/v). Ventajosamente, la concentración del éster del hidroxiácido graso del polioxialquileno es aproximadamente 15% (p/v).
Preferiblemente, el co-solvente es seleccionado del grupo que comprende alcoholes y polioles farmacéuticamente aceptables, tal como por ejemplo, etanol, 1-propanol, 2-propanol, glicerol, propilenglicol, ,3-butilenglicol, y mezclas de :los mismos.
Ventajosamente, la formulación farmacéutica de la presente invención comprende 2-propanol, glicerol, o mezclas de los mismos. Más preferiblemente, el co-solvente usado en la formulación farmacéutica de la presente invención es una mezcla de 2-propanol y glicerol.
La concentración del co-solvente en la formulación farmacéutica de la presente invención es preferiblemente de 3% a 30% (p/v), más preferiblemente de 5% a 25% (p/v), y más preferiblemente de 10% a 20% (p/v). Ventajosamente, la concentración del co-solvente oscila de 15% a 20% (p/v).
La formulación farmacéutica de la presente invención comprende agua como el componente principal, es decir, una cantidad de agua, expresada como el porcentaje en peso, mayor de la única cantidad de cada componente tomada sola, preferiblemente igual a o mayor de la cantidad total de todos los otros componentes. De acuerdo con una modalidad preferida, la formulación farmacéutica de la presente invención comprende una cantidad de agua mayor de 30% (p/v), preferiblemente mayor de 50% (p/v), y más preferiblemente de 65% a 96% (p/v).
El pH de la formulación farmacéutica de la presente invención va preferiblemente de 7 a 9, más preferiblemente de 7.5 a 8.5.
La formulación farmacéutica de la presente invención puede comprender además varios aditivos conocidos y usados generalmente en la técnica. Tales aditivos no esenciales de la formulación farmacéutica de acuerdo con la invención son, por ejemplo, estabilizadores, antioxidantes, correctores de pH, amortiguadores, tensioactivos, colorantes y/o aromatizantes.
La formulación farmacéutica de acuerdo con la presente invención puede formularse en una forma de preparación queise utiliza comúnmente como una forma de preparación para aplicación tópica. Las formas de preparación ventajosamente útiles incluyen, pero no se limitan específicamente a, varias soluciones, ungüentos, cremas, aerosoles, espumas, yesos para cataplasma, y similares. Las preparaciones tópicas en la forma de solución y aerosol son particularmente preferidas.
La formulación farmacéutica de la presente invención puede utilizarse como analgésico para el tratamiento de varios tipos de dolor, incluyendo episodios dolorosos crónicos y agudos, tal como, por ejemplo, para el tratamiento de trastornos musculoesqueléticos y articulaciones, tal como artritis reumatoide, osteoartritis, y espondilitis anquilosante; trastornos periarticulares, tal como bursitis y tendonitis; trastornos de tejido blando, tal como esguinces y torceduras; y otras condiciones dolorosas similares a las que se presentan después de algunos procedimientos quirúrgicos.
Los siguientes ejemplos ilustrarán por lo menos una forma de realizar la invención, sin embargo de ninguna manera se restringe la materia para la cual se busca la protección la cual se define por las reivindicaciones anexas.
Ejemplo 1 La formulación farmacéutica 1 fue las formulaciones farmacéuticas comerciales vendidas por Gienne Pharma S.p.A. bajo el nombre comercial Dolaut™.
Las formulaciones farmacéuticas 2 a 5 contuvieron los ingredientes de la siguiente tabla 1. Todas las cantidades se expresan en porcentaje en p/v, excepto agua según lo indicado.
TABLA 1 Las formulaciones farmacéuticas 2 a 5 se prepararon introduciendo en un recipiente todos los ingredientes, excepto 2-propanol y glicerol. Bajo agitación continua, la mezcla resultante se calentó hasta aproximadamente 45°C y mantuvo a esa temperatura durante aproximadamente 30 minutos. Después de esto, la mezcla resultante se enfrió bajo agitación a 25°C dando una solución A casi clara. Después, la solución B obtenida mezclando 2-propanol y glicerol se agregó lentamente bajo agitación a la solución A. Después de la adición, la agitación continuó durante aproximadamente 10 minutos a 25°C, obteniendo una solución incolora clara. El pH de la formulación 5 se controló y ajustó al valor deseado con una solución de ácido cítrico al 5% en p/v. El volumen fue llevado a 100 mi con agua purificada, excepto la formulación 4, en donde 0.1 M de amortiguador de fosfato se utilizó.
Para la comparación de la difusión en piel de sodio de diclofenaco, se realizaron los experimentos de difusión estándares con células de difusión tipo Franz a través de piel porcina.
Análisis de HPLC Para la cuantificación del sodio de diclofenaco se utilizó el método descrito en Ka'hlig, y colaboradores, "Rheology and NMR self-diffusion experiments as well as skin permeation of diclofenac-sodium and cyproterone acétate of new gel preparations", J. Pharm. Sci. 94288-296 (2005).
Se hizo el análisis por HPLC (Perkin Elmer, US) que consiste de un automuestreador automático ISS-200, una bomba y un detector de arreglo de diodo ultravioleta. La columna (240 mm x 4 mm) llenada con Nucelosil 100-5C18 se eluyó a 45°C con una fase móvil que consiste de amortiguador de acetonitrilo y fosfato, pH 5 (40:60, v/v) a un caudal de 1.0 ml/min. La concentración de diclofenaco se estableció comparando el área máxima desconocida con una curva de calibración estándar. Las soluciones estándares contuvieron entre 0.23 y 0.014 mg/ml de diclofenaco. El análisis de regresión lineal de las áreas máximas dio un coeficiente de correlación de 0.999. Las muestras (20 µ?) se retiraron de la cámara de receptor e inyectaron directamente por el automuestreador.
Parámetros Solución madre: 2.281 mg/ml de metanol Columna: Nucleosil C18 Fase móvil: amortiguador de acetonitrilo/fosfato a pH = 5 (40:60/v:v) Amax de detección ultravioleta: 230 nm Caudal: 1.0 ml/min Tiempo de retención: aproximadamente 10 Preparación de piel La piel abdominal porcina se afeitó y después preparó con un dermatoma (GB 228R, Aesculap) ajustado a 1.2 mm. La piel: se almacenó en un congelador a -20°C hasta el uso. Dos horas antes del experimento las muestras se descongelaron.
Preparación de la célula de difusión Se realizaron los experimentos de difusión estándar utilizando las células de difusión tipo Franz (Permegear, USA) con aproximadamente 1 cm2 de área de difusión y piel porcina. El compartimiento de receptor se llenó con 2 mi de 0.012 M de amortiguador de fosfato (pH 7.4). La piel extirpada se montó en la célula, estrato córneo superior, con el lado cutáneo opuesto al compartimiento de receptor. Las células de difusión se controlaron con termostato a una temperatura superficial de piel de 32°C y agitaron por barras magnéticas. En intervalos de tiempo definidos (2, 4, 6, 8 y 24 h) el medio aceptador se eliminó para análisis y sustituyó con medio aceptador fresco. Si es necesario, una dilución adecuada con medio aceptador se realizó adicionalmente. Cada cantidad de formulación aplicada fue equivalente a 10 mg de sodio de diclofenaco. Tres pruebas paralelas se realizaron para cada producto. Las siguientes tablas y la figura 1 ilustran los resultados promedio y la desviación estándar de las pruebas.
TABLA 2 Formulación 1 Horas Promedio Desviación Promedio Desviación (mg/cm2) estándar (%) estándar 0 n.a. n.a. n.a. n.a. 2 0.026 0.023 0.259 0.225 4 0.174 0.116 0.690 0.136 6 0.382 0.207 3.714 2.049 ' Horas Promedio Desviación Promedio Desviación (mg/cm2) estándar (%) estándar 8 0.646 0.292 6.266 2.925 24 2.300 4.469 22.221 5.092 TA BLA 3 Form u lación 2 Horas Promedio Desviación Promedio Desviación (mg/cm2) estándar (%) estándar 0 n.a. n.a. n.a. n.a. , 2 0.192 0.053 1.820 0.546 4 0.982 0.654 9.394 6.354 6 1.567 0.853 14.977 8.326 8 1.977 0.922 18.878 9.051 24 3.366 0.289 32.009 3.397 TAB LA 4 Form u lación 3 Horas Promedio Desviación Promedio Desviación (mg/cm2) estándar (%) estándar 0 n.a. n.a. n.a. n.a. 2 0.963 1.299 8.929 12.012 4 2.231 0.346 20.756 3.975 6 3.287 0.491 30.497 5.121 Í 8 3.811 0.530 35.322 5.180: 24 5.017 0.286 46.428 1.042 Los resultados de las formulaciones 4 y 5 confirmaron sustancialmente los resultados de la formulación 3. Los datos de las tablas 2 a 4 mostraron claramente que las formulaciones 2 y 3 de la presente invención han demostrado una difusión mejorada. La cantidad de diclofenaco difundido de la formulación 2 es al menos de 1 1/2 veces de la cantidad de la formulación 1, y la cantidad de la formulación 3 es de más de dos veces.
Una muestra de la formulación 5 se empaquetó en botellas de cristal de color ámbar de 25 mi. La muestra se sometió a una prueba de envejecimiento acelerada de seis meses a 40°C y 75% de humedad relativa y a una prueba de envejecimiento de largo plazo de un año a 25°C y 60% de humedad relativa. No se observó ninguna degradación o separación de partículas sólidas al final de la prueba. Por otra parte, el ensayo (HPLC) del ingrediente farmacéutico activo (API) se conformó con las especificaciones de prueba de estabilidad de ICH (www.ich.org) (±5% de la cantidad nominal).

Claims (17)

REIVINDICACIONES
1. Una formulación farmacéutica que comprende una solución acuosa que comprende de 1% a 5% (p/v) de una sal farmacéuticamente aceptable de diclofenaco, de 3% a 30% (p/v) de por lo menos un éster de polioxialquileno de un hidroxiácido graso, y agua como el componente principal.
2. La formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada en que la formulación adicionalmente comprende un co-solvente.
3. La formulación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada en que por lo menos un éster de polioxialquileno de un hidroxiácido graso se obtiene de la esterificacion de un hidroxiácido graso que tiene de 8 a 30 átomos de carbono con un polioxialquileno que tiene un peso molecular que oscila de 200 a 6,000.
4. La formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizada en que el hidroxiácido graso tiene de 14 a 24 átomos de carbono, y el polioxialquileno tiene un peso molecular que oscila de 400 a 1,500.
5. La formulación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3 ó 4, caracterizado en que el hidroxiácido graso es seleccionado del grupo que consiste de hidroxiácido caprílico, hidroxiácido cáprico, hidroxiácido láurico, hidroxiácido mirístico, hidroxiácido palmítico, hidroxiácido esteárico, hidroxiácido aracídico, hidroxiácido behénico, hidroxiácido lignocérico, hidroxiácido miristoleico, hidroxiácido palmitoleico, hidroxiácido oleico, hidroxiácido linoleico, hidroxiácido linolénico, hidroxiácido aracidónico, hidroxiácido eicosapentaenóico, hidroxiácido erúcico, y hidroxiácido docosahexaenoico.
6. La formulación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3 ó 4, caracterizada en que el polioxialquileno se selecciona del grupo que consiste de polietilenglicol 200 (PEG 200), polietilenglicol 300 (PEG 300), polietilenglicol 400 (PEG 400), polietilenglicol 600 (PEG 600), polietilenglicol 660 (PEG 660), polietilenglicol 1000 (PEG 1000), polietilenglicol 1500 (PEG 1500), polietilenglicol 3000 (PEG 3000), polietilenglicol 3350 (PEG 3350), polietilenglicol 4000 (PEG 4000), polietilenglicol 6000 (PEG 6000), y mezclas de los mismos.
7. La formulación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6, caracterizada en que por lo menos un éster de polioxialquileno de un hidroxiácido graso : se selecciona del grupo de Solutol™ HS15 (hidroxiestearato de polietilenglicol 660), éster de poliglicol de polietilenglicol y hidroxiácido 12-esteárico, y mezclas de los mismos.
8. La formulación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada en que la sal de diclofenaco se selecciona del grupo que consiste de sales de sodio, potasio, pirrolidina, piperidina, N-hidroxietilpi rrolid i na , N-hidroxietilpiperidina, trietanolamina , dietanolamina, etilendiamina y dietilamina de diclofenaco.
9. La formulación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada en que el co-solvente se selecciona del grupo que consiste de alcoholes y polioles farmacéuticamente aceptables.
10. La formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9, caracterizada en que el co-solvente se selecciona del grupo que consiste de etanol, 1-propanol, 2-propanol, glicerol, propilenglicol, 1 , 3-butilengl icol , y mezclas de los mismos.
11. La formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10, caracterizada en que el co-solvente se selecciona del grupo que consiste de 2-propanol, glicerol, o mezclas de los mismos.
12. La formulación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada en que la formulación comprende una cantidad de una sal farmacéuticamente aceptable de diclofenaco que oscila de 2% a 4% (p/v).
13. La formulación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada en que la formulación comprende una cantidad de por lo menos un éster de polioxiaiquileno de un hidroxiácido graso que oscila de 5% a 25% (p/v). ;
14. La formulación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada en que la formulación comprende una cantidad de co-solvente que oscila de 3% a 30% (p/v).
15. La formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 14, caracterizada en que la formulación comprende una cantidad de co-solvente que oscila de 10% a 20% (p/v).
16. La formulación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada en que la formulación tiene un valor de pH que oscila de 7 a 9.
17. La formulación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada en que la formulación se selecciona del grupo de formulaciones tópicas incluyendo soluciones, ungüentos, cremas, aerosoles, espumas, y yesos para cataplasma.
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