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MX2011005233A - Inhibidores de diacilglicerol aciltransferasa. - Google Patents

Inhibidores de diacilglicerol aciltransferasa.

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MX2011005233A
MX2011005233A MX2011005233A MX2011005233A MX2011005233A MX 2011005233 A MX2011005233 A MX 2011005233A MX 2011005233 A MX2011005233 A MX 2011005233A MX 2011005233 A MX2011005233 A MX 2011005233A MX 2011005233 A MX2011005233 A MX 2011005233A
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MX
Mexico
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radical
alkyl
independently selected
formula
radicals
Prior art date
Application number
MX2011005233A
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English (en)
Inventor
Mary Ann Caplen
John H Schwerdt
Pauline C Ting
Robert G Aslanian
Hyunjin Kim
David Won-Shik Kim
Gang Zhou
Heping Wu
Nicolas Zorn
Jianhua Cao
Rongze Kuang
Joe F Lee
Original Assignee
Schering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Abstract

La presente invención se refiere a compuestos heterocíclicos novedosos como inhibidores de diacilglicerol acíltransferasa ("DGAT"), composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos heterocíclicos y el uso de los compuestos para el tratamiento o prevención de una enfermedad cardiovascular, un trastorno metabólico, obesidad o un trastorno relacionado con obesidad, diabetes, dislipidemia, una complicación diabética, tolerancia a glucosa deteriorada o glucosa en ayunas deteriorada; un compuesto ilustrativo de la invención se muestra abajo. (ver fórmula (I)).

Description

INHIBIDORES DE DIACILGLICEROL ACILTRANSFERASA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a ciertos compuestos heterociclicos útiles como inhibidores de diacilglicerol aciltransferasa ("DGAT"), especialmente inhibidores de diacilglicerol aciltransferasa 1 ("DGAT1"), composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos y métodos de tratamiento mediante los compuestos y composiciones para tratar o prevenir diversas enfermedades incluyendo enfermedades cardiovasculares, dislipidemia, obesidad y diabetes (por ejemplo, diabetes tipo 2).
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Existe una necesidad de otras maneras de tratar las enfermedades relacionadas con el síndrome metabólico como, por ejemplo, dislipidemia, enfermedades cardiovasculares, obesidad y diabetes (por ejemplo, diabetes tipo 2).
Los triglicéridos o triacilgliceroles son la forma principal de almacenamiento de energía en los organismos eucariotas. En mamíferos, estos compuestos son principalmente sintetizados en tres tejidos: el intestino delgado, hígado y adipocitos. Los triglicéridos o triacilgliceroles apoyan las funciones principales de la absorción de grasas dietética, envasado de ácidos grasos recién sintetizados y almacenamiento de tejido adiposo (véase Subauste y Burant, Current Drug Targets- Immune, Endocrine & Metabolic Disorders (2003) 3, pp. 263-270).
Diacilglicerol O-aciltransferasa, también conocido como aciltransferasa diacilglicérido o DGAT, es una enzima clave en la síntesis de triglicéridos. DGAT cataliza la etapa final y limitante de velocidad en la síntesis de triacilglicerol de 1 ,2-diacilglicerol (DAG) y acil CoA de ácido graso como sustratos. Por lo tanto, DGAT desempeña un papel esencial en el metabolismo de diacilglicerol celular y es de importancia fundamental para la producción de triglicéridos y homeostasis de almacenamiento de energía (véase, Mayorek et at, European Journal of Bíochemistry (1989) 182, pp. 395-400).
Dos formas de DGAT se han clonado y se designan DGAT1 y DGAT2 [ver Cases et at, Proceedings of the National Academy of Science, USA (1998) 95, pp. 13018-13023, Lardizabal et al, Journal of Biological Chemistry (2001 ) 276, pp. 38862-38869 and Cases et al, Journal of Biological Chemistry (2001) 276, pp. 38870-38876]. Aunque ambas enzimas utilizan los mismos sustratos, no hay ninguna homología entre DGAT1 y DGAT2. Ambas enzimas ampliamente se expresan sin embargo existen algunas diferencias en la abundancia relativa a la expresión en diversos tejidos.
Trastornos o desequilibrios en el metabolismo de triglicéridos, tanto la absorción como la síntesis de novo, se han implicado en la patogénesis de una variedad de riesgos de enfermedad. Estos incluyen obesidad, síndrome de resistencia a insulina, diabetes tipo II, dislipidemia, síndrome metabólico (síndrome X) y enfermedad coronaría cardíaca [véase, Kahn, Nature Genetics (2000) 25, pp. 6-7, Yanovski y Yanovski, New England Journal of Medicine (2002) 346, pp. 591-602, Lewis et al, Endocrine Reviews (2002) 23, pp. 201 , Brasil, Nature Reviews Drug Discovery (2002) 1 , pp. 408, Malloy and Kane, Advances in Infernal Medicine (2001) 47, pp. 111 , Subaustey Burant, Current Drug Targets - Immune, Endocrine & Metabolic Disorders (2003) 3, pp. 263-270 y Yu y Ginsberg, Annals of Medicine (2004) 36, pp. 252-261]. Compuestos que pueden disminuir la síntesis de triglicéridos de díacilglícerol al inhibir o disminuir la actividad de la enzima DGAT puede ser de valor como agentes terapéuticos para el tratamiento de enfermedades relacionadas con el metabolismo anormal de triglicéridos.
Inhibidores conocidos de DGAT incluyen: dibenzoxazepinonas (ver Ramharack et al., EP1219716 y Burrows et al, 26th National Medicinal Chemistry Symposíum (1998) poster C-22), amino-pírimidino-oxazinas sustituidas (ver Fox et al, WO2004047755), chalconas tales como xantohumol (ver Tabata et al, Phytochemistry (1997) 46, pp. 683-687 y Casaschí et al, Journal of Nutrition (2004) 134, pp. 1340-1346), bencil-fosfonatos sustituidos (ver Kurogi et al, Journal of Medicinal Chemistry (1996) 39, pp. 1433-1437, Goto et al, Chemistry and Pharmaceutical Bulletin (1996) 44, pp. 547-551 , Ikeda et al, Thirteenth International Symposium on Athersclerosis (2003), abstract 2P-0401 , y Miyata et al, JP 2004067635), derivados de ácido aril alquilo (ver Smith et al, WO2004100881 y US20040224997), derivados de furano y tiofeno (ver WO2004022551 ), derivados de pirrolo[l,2b]piridazina (ver Fox et al, WO2005103907), y sulfonamidas sustituidas (ver Budd Haeberlein y Buckett, WO20050442500).
También conocidos por ser inhibidores de DGAT son: ácido 2-bromo-palmítico (ver Colman et al, Biochimica et Biophysica Acta (1992) pp. 1125, 203-9), ácido 2- bromo-octanoico (ver Mayorek y Bar-Tana, Journal of Biological Chemistry (1985) 260, pp. 6528-6532), roselipinas (ver Noriko et al, (Journal of Antibiotics (1999) 52, pp. 815-826), amidepsina (ver Tomoda et al, Journal of Antibiotics (1995) 48, pp. 42-7), isocromofilona, prenilflavonoides (ver Chung et al, Planta Medica (2004) 70, V58-260), poliacetilenos (ver Lee et al, Planta Medica (2004) 70, pp. 97-200), coclioquinonas (ver Lee et al, Journal of Antibiotics (2003) 56, pp. 967-969), tanshinonas (ver Ko et al, Archives of Pharmaceutical Research (2002) 25, pp. 446-448), gemfibrozil (ver Zhu et al, Atherosclerosis (2002) 164, pp. 221-228), y quinolonas sustituidas (ver Ko et al, Planta Medica (2002) 68, pp. 1131-1133). También conocidos por ser moduladores de actividad de DGAT son oligonucleótidos anti-sentido (ver Monia y Graham, US20040185559).
Mención particular se hace a la publicación PCT WO 2007/060140 (publicada el 31 de Mayo de 2007; solicitante: F. Hoffmann-La Roche AG). Reivindicación 1 en este documento describe los compuestos de la fórmula: en donde Ri, R2, R3, R , R5, R6 y 7 son como se describen. Publicaciones adicionales incluyen WO 2008/141976 (publicado el 13 de Mayo de 2008); U.S. 2009/0093497 (publicado el 1 de Mayo de 2009) y US 2009/0105273 (publicado el 1 de Mayo de 2009).
Existe una necesidad en la técnica, sin embargo, de inhibidores de DGAT adicionales que tienen una eficacia para el tratamiento de trastornos metabólicos tales como, por ejemplo, obesidad, diabetes mellitus tipo II y síndrome metabólico.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En una modalidad, esta invención describe un compuesto o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, éster o profármacos de dicho compuesto, o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o ésteres de dicho profármaco, el compuesto está representado por la fórmula general I: en donde cada A se selecciona independientemente de C(R3) y N; o alternativamente el radical: X se selecciona independientemente de C(R3), N, N(R4), O y S, siempre que no más de una X sea S u O, y al menos una X o una Y sea N, O o S; Y se selecciona independientemente de C y N; L es un enlace, N(R4) u O; L es cualquiera de las tres opciones (i), (ii), (iii): (i) R1 W ^ en donde W se selecciona de alquilo, alquenilo, alquinilo, (CH2),-Q— . en donde Q se selecciona del grupo que consta de -NH-, N(R11)-, -O-, -S-, -C(0)-NH-, y -NH-C(O)-; t es 0, 1 , 2 o 3; R11 es H o alquilo; y R se selecciona de alquilo, arilo o cicloalquilo, en donde cada uno de dicho alquilo, arilo y cicloalquilo es no sustituido o sustituido opcionalmente independientemente con uno o más radicales que son iguales o diferentes, cada sustituyente siendo seleccionado independientemente del grupo que consiste de alquilo, haloalcoxi, alcoxi, alcoxialquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, -CN, -ORc, =0, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(0)N(Rc)(Rd), -SF5, -OSF5, -Si(Rc)3, -SRC, -S(0)N(Rc)(Rd), -CH(Rc)(Rd), -S(0)2N(Rc)(Rd), -C(=NORc)Rd, -P(0)(ORc)(ORd), -N(Rc)(Rd), -alquilo-N(Rc)(Rd), -N(Rc)C(0)Rd, -CH2-N(Rc)C(0)Rd, -CH2-N(Rc)C(O)N(Rd)(Rb), -CH2-RC; -CH2N(Rc)(Rd), -N(Rc)S(0)Rd, -N(Rc)S(0)2Rd, -CH2-N(Rc)S(0)2Rd, -N(Rc)S(0)2N(Rd)(Rb), -N(Rc)S(0)N(Rd)(Rb), -N(Rc)C(0)N(Rd)(Rb), -CH2-N(Rc)C(O)N(Rd)(R ), -N(Rc)C(0)ORd, -CH2-N(Rc)C(0)ORd, -S(O)Rc, =NORc, -N3, -NO2 y -S(0)2Rc, en donde cada Rb, Rc y Rd se selecciona independientemente; o en donde W se selecciona de alquilo, alquenilo, alquinilo, — (CH2)t— Q— ^ 0 — Q— (CH^t^-" \ en donde Q se selecciona del grupo que consta de -NH-, -N(R11)-, -O-, -S-, -C(0)-NH-, y -NH-C(O)-; t es 0, 1 , 2 o 3; R11 es H o alquilo; y R12 es un heterocicloalquilo que contiene 1-4 heteroátomos que pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste de O, S y N, donde dicho heterocicloalquilo es no sustituido o sustituido opcionalmente independientemente con uno o más radicales que son iguales o diferentes, cada sustituyente siendo seleccionado independientemente del grupo que consiste de alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxi, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, -CN, -ORc, =0, -C(0)Rc, -C(0)ORc -C(0)N(Rc)(Rd), -SF5, -OSF5, -Si(Rc)3, -SRC, -S(0)N(Rc)(Rd), -CH(Rc)(Rd), -S(O)2N(Rc)(Rd), -C(=NORc)Rd, -P(0)(ORc)(ORd), -N(Rc)(R ), -alquilo-N(Rc)(Rd), -N(Rc)C(O)Rd, -CH2-N(Rc)C(0)Rd, -CH2-N(Rc)C(O)N(Rd)(Rb), -CH2-RC; -CH2N(Rc)(Rd), -N(Rc)S(0)Rd, -N(Rc)S(0)2Rd, -CH2-N(Rc)S(0)2Rd, -N(Rc)S(0)2N(Rd)(Rb), -N(Rc)S(0)N(Rd)(Rb), -N(Rc)C(0)N(Rd)(Rb), -CH2-N(Rc)C(0)N(Rd)(Rb), -N(Rc)C(O)ORd, -CH2-N(Rc)C(0)ORd, -S(0)Rc, =NORc, -N3, -N02 y -S(0)2Rc, en donde cada Rb, R° y Rd se selecciona independientemente; o alternativamente, dicho heterocicloalquilo para R12 en (ii) se puede fusionar con arilo, donde dicho arilo puede ser no sustituido o sustituido opcionalmente independientemente con uno o más radicales que son los mismos o diferentes, cada sustituyente siendo seleccionado independientemente del grupo que consiste de alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxi, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -CN, -ORc, -C(0)Rc, -C(0)ORc, -C(0)N(Rc)(Rd), -SF5, -OSF5, -Si(Rc)3, -SRC, -S(0)N(Rc)(Rd), -CH(Rc)(Rd), -S(0)2N(Rc)(Rd), -C(=NORc)Rd, -P(0)(ORc)(ORd), -N(Rc)(Rd), -alquilo-N(Rc)(Rd), -N(Rc)C(O)Rd, -CH2-N(Rc)C(O)Rd, -CH2-N(Rc)C(0)N(Rd)(Rb), -CH2-RC¡ -CH2N(Rc)(Rd), - N(Rc)S(0)Rd, -N(Rc)S(O)2Rd, -CH2-N(Rc)S(0)2Rd, -N(Rc)S(0)2N(Rd)(R ), -N(Rc)S(0)N(Rd)(R ), -N(Rc)C(0)N(Rd)(Rb), -CH2-N(Rc)C(0)N(Rd)(Rb), -N(Rc)C(0)ORd, -CH2-N(Rc)C(0)ORd, -S(0)Rc, -N3, -N02 y -S(0)2Rc, en donde cada Rb, Rc y Rd se selecciona independientemente; o alternativamente todavía, dicho heterocicloalquilo para R12 en (ii) se puede fusionar con arilo, donde cada uno de dicho heterocicloalquilo y arilo puede ser no sustituido o sustituido opcionalmente independientemente con uno o más radicales que son los mismos o diferentes, cada sustituyente siendo seleccionado independientemente del grupo que consiste de alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxi, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, CN, -ORc, =0, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(0)N(Rc)(Rd), -SF5, -OSF5, -Si(Rc)3, -SRC, -S(0)N(Rc)(Rd), -CH(Rc)(Rd), -S(0)2N(Rc)(Rd), -C(=NORc)Rd, -P(O)(ORc)(ORd), -N(Rc)(Rd), -alquilo-N(Rc)(Rd), -N(Rc)C(0)Rd, -CH2-N(Rc)C(0)Rd, -CH2-N(Rc)C(0)N(Rd)(R ), -CH2-RC¡ -CH2N(Rc)(Rd), -N(Rc)S(0)Rd, -N(Rc)S(0)2Rd, -CH2-N(Rc)S(0)2Rd, -N(Rc)S(0)2N(Rd)(Rb), -N(Rc)S(0)N(Rd)(Rb), -N(Rc)C(0)N(Rd)(Rb), -CH2-N(Rc)C(0)N(Rd)(Rb), -N(Rc)C(O)ORd, -CH2-N(Rc)C(0)ORd, -S(0)Rc, =NORc, -N3, -N02 y -S(0)2Rc, en donde cada Rb, Rc y R se selecciona independientemente; o (iii) L es un heterocicloalquilo que contiene 1-4 heteroátomos que pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste de O, S y N, donde dicho heterocicloalquilo es no sustituido o sustituido opcionalmente independientemente con uno o más radicales que son iguales o diferentes, cada sustituyente siendo seleccionado independientemente del grupo que consiste de alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxi, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, -CN, -ORc, =0, -C(O)Rc, -C(0)ORc, -C(O)N(Rc)(Rd), -SF5, -OSF5, -Si(Rc)3, -SRC, -S(0)N(Rc)(Rd), -CH(Rc)(Rd), -S(0)2N(Rc)(Rd), -C(=NORc)Rd, -P(0)(ORc)(ORd), -N(Rc)(Rd), -alquilo-N(Rc)(Rd), -N(Rc)C(0)Rd, -CH2-N(Rc)C(0)Rd, -CH2-N(Rc)C(0)N(Rd)(Rb), -CH2-RC¡ -CH2N(Rc)(Rd), -N(Rc)S(0)Rd, -N(Rc)S(0)2Rd, -CH2-N(Rc)S(0)2Rd, -N(Rc)S(0)2N(Rd)(Rb), -N(Rc)S(0)N(Rd)(Rb), N(Rc)C(0)N(Rd)(Rb), -CH2-N(Rc)C(0)N(Rd)(Rb), -N(Rc)C(0)ORd, -CH2-N(Rc)C(0)OR , -S(0)Rc, =NORc, -N3, -N02 y -S(0)2Rc, en donde cada Rb, Rc y Rd se selecciona independientemente; o alternativamente, dicho heterocicloalquilo para L en (¡i) se puede fusionar con arilo, donde dicho arilo puede ser no sustituido o sustituido opcionalmente independientemente con uno o más radicales que son los mismos o diferentes, cada sustituyente siendo seleccionado independientemente del grupo que consiste de alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxi, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, CN, -ORc, =0, -C(0)Rc, -C(0)ORc, -C(0)N(Rc)(Rd), -SF5, -OSF5, -Si(Rc)3, -SRC, -S(0)N(Rc)(Rd), -CH(Rc)(Rd), -S(0)2N(Rc)(Rd), - C(=NORc)Rd, -P(0)(ORc)(ORd), -N(Rc)(Rd), -alquilo-N(Rc)(Rd), -N(Rc)C(0)Rd, -CH2-N(Rc)C(0)Rd, -CH2-N(Rc)C(0)N(Rd)(Rb), -CH2-RC; -CH2N(Rc)(Rd), -N(Rc)S(0)Rd, -N(Rc)S(0)2Rd, -CH2-N(Rc)S(0)2Rd, -N(Rc)S(0)2N(Rd)(Rb), -N(Rc)S(0)N(Rd)(Rb), -N(Rc)C(0)N(Rd)(Rb), -CH2-N(Rc)C(0)N(Rd)(Rb), -N(Rc)C(0)ORd, -CH2-N(Rc)C(0)ORd, -S(0)Rc, -N3, -N02 y -S(0)2Rc, en donde cada Rb, Rc y Rd se selecciona independientemente; o alternativamente, dicho heterocicloalquilo para L en (iii) se puede fusionar con arilo, donde cada uno de dicho heterocicloalquilo y arilo puede ser no sustituido o sustituido opcionalmente independientemente con uno o más radicales que son los mismos o diferentes, cada sustituyente siendo seleccionado independientemente del grupo que consiste de alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxi, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, CN, -ORc, =O, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(0)N(Rc)(Rd), -SF5, -OSF5, -Si(Rc)3, -SRC, -S(0)N(Rc)(Rd), -CH(Rc)(Rd), -S(0)2N(Rc)(Rd), -C(=NORc)Rd, -P(0)(ORc)(ORd), -N(Rc)(Rd), -alquilo-N(Rc)(Rd), -N(Rc)C(0)Rd, -CH2-N(Rc)C(0)Rd, -CH2-N(Rc)C(0)N(Rd)(Rb), -CH2-RC; -CH2N(Rc)(Rd), -N(Rc)S(O)R , -N(Rc)S(0)2Rd, -CH2-N(Rc)S(0)2Rd, -N(Rc)S(0)2N(Rd)(Rb), -N(Rc)S(0)N(Rd)(Rb), -N(Rc)C(0)N(Rd)(Rb), -CH2-N(Rc)C(0)N(Rd)(Rb), -N(Rc)C(0)ORd, -CH2-N(Rc)C(O)ORd, -S(0)Rc, =NORc, -N3, -N02 y -S(O)2Rc, en donde cada Rb, Rc y Rd se selecciona independientemente; R3 se selecciona del grupo de H, alquilo inferior, hidroxi, halo, O- alquilo, O-haloalquilo, O-cicloalquilo, S-alquilo, S-haloalquilo, NC, CF3, -SF5, -OSF5, -Si(Rc)3, -SRC, cicloalquilo, heterociclilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, N-alquilo, N-haloalquilo y N-cicloalquilo; R4 se selecciona del grupo de H, alquilo inferior, cicloalquilo, heterociclilo, haloalquilo, arilo, y heteroarilo; R5 se selecciona del grupo de alquilo inferior, cicloalquilo, heterociclilo, haloalquilo, arilo, y heteroarilo; y R10 es (i) un anillo de heterociclilo de 5-6 miembros que tiene de 1 a 3 átomos de N del anillo, (ii) un anillo de arilo, o (iii) un anillo de heteroarilo, en donde cada uno de dicho anillo heterociclilo, anillo de arilo y anillo de heteroarilo es no sustituido o sustituido opcionalmente independientemente, de un átomo de N de anillo o un átomo de C de anillo, con uno o más radicales G, donde G es el mismo o diferente y se selecciona de forma independiente de: ^???^ -(CH2),-C(0)-N(R )-Ra; AAA^ -(CH2)t-C(O)-0R5; , ???? -(CH2)rC(0)-OH; v/w o -C(0)-(cicloalquilo)- -C(0)-N(Rb)-Ra; /W T -C(0)-(cicloalquilo)- -C(0)-OR5; v/VVV*-C(0)-(cicloalqu¡lo)- -C(O)-OH; y v vw -C(0)-(cicloalquilo)- -C(O)-OH bioisostero; donde Ra se selecciona del grupo que consiste de alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo y cicloalquilo, en donde cada uno de dicho alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo y cicloalquilo es no sustituido o sustituido opcionalmente independientemente con uno o más radicales que son iguales o diferentes, cada radical siendo seleccionado independientemente del grupo que consiste de O-haloalquilo, S-haloalquilo, CN, N02, CF3, cicloalquilo, heterociclilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, N-alquilo, N-haloalquilo y N-cicloalquilo; alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroanlo, heteroariloalquilo, halo, -ORc, -C(O)Rc, -C(0)ORc, -C(0)N(Rc)(Rd), -SF5, -OSF5, -Si(Rc)3, -SRC, -S(0)N(Rc)(Rd), -CH(Rc)(Rd), -S(0)2N(Rc)(Rd), -C(=NORc)Rd, -P(O)(ORc)(ORd), -N(Rc)(Rd), -alquilo-N(Rc)(Rd), -N(Rc)C(0)Rd, -CH2-N(Rc)C(0)Rd, -CH2-N(Rc)C(0)N(Rd)(Rb), -CH2-RC; -CH2N(Rc)(Rd), -N(Rc)S(0)Rd, -N(Rc)S(0)2Rd, -CH2-N(Rc)S(O)2Rd, -N(Rc)S(0)2N(Rd)(Rb), -N(Rc)S(0)N(Rd)(Rb), N(Rc)C(0)N(Rd)(Rb), -CH2-N(Rc)C(0)N(Rd)(Rb), -N(Rc)C(0)ORd, -CH2-N(Rc)C(0)ORd, -S(0)Rc, =NORc, -N3, y -S(0)2Rc, en donde cada Rb, Rc y Rd se selecciona independientemente; Rb es H, alquilo inferior, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo; Rc es H, alquilo inferior, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo; Rd es H, alquilo inferior, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo; en donde cada uno de dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo en R , Rc y Rd puede ser no sustituido o sustituido opcionalmente independientemente con 1-2 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, OH, NH2, CF3, CN, Oalquilo, NHalquilo, N(alquilo)2 y Si(alquilo)3; y t es 0, 1 , 2 o 3.
El término "espirociclilo" se refiere a un grupo cíclico sustituido del mismo átomo de carbono. Algunos ejemplos no limitantes pueden ser: El término "oxo" se refiere al radical =C(O) sustituido del mismo átomo de carbono.
El término "heterociclilo bicíclico" se refiere a compuestos biciclicos que contienen un heteroátomo como parte de los átomos del anillo. Un ejemplo no limitante puede ser: sin limitación en cuanto a la posición del heteroátomo.
El término "COOH bioisostero" es como se define en The Practice of Medicinal Chemistry, C. G. Wermuth Ed.; Academic Press: New York, 1996, p. 203. Ejemplos no limitantes de COOH bioisosteros incluyen -S03H, -S(O)2NHR7, -S(O)2NHC(O)R7, -CH2S(O)2R7, -C(O)NHS(O)2R7, -C(O)NHOH, -C(O)NHCN, -CH(CF3)OH, -C(CF3)2OH, -P(O)(OH)2 y los grupos enumerados abajo: en donde R7 se selecciona de alquilo, arilo o heteroarilo. Cuando un radical no sustituido se muestra con u u\n ambos lados, los puntos de unión son de izquierda a derecha cuando observa la fórmula de origen, por ejemplo, fórmula I. De este modo, ejemplo, si el radical: mula I, esto significa que el anillo pirazina se une a NH en el lado izquierdo y R10 en el lado derecho en la fórmula I.
En otro aspecto, esta invención proporciona composiciones que comprenden al menos un compuesto de fórmula I.
En otro aspecto, esta invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de fórmula I y al menos un portador farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, esta invención proporciona un método de tratamiento de diabetes en un paciente en necesidad de dicho tratamiento con cantidades terapéuticamente eficaces de por lo menos uno compuesto de fórmula I, o de una composición que comprende al menos un compuesto de fórmula I.
En otro aspecto, esta invención proporciona un método de tratamiento de diabetes en un paciente en necesidad de dicho tratamiento, por ejemplo, diabetes tipo 2, usando cantidades terapéuticamente eficaces de por lo menos uno compuesto de fórmula I, o de una composición que comprende al menos un compuesto de fórmula I.
En otro aspecto, esta invención proporciona un método para el tratamiento del síndrome metabólico en un paciente en necesidad de dicho tratamiento, con cantidades terapéuticamente eficaces de por lo menos un compuesto de fórmula I, o de una composición que comprende al menos un compuesto de fórmula I.
En otro aspecto, esta invención proporciona un método para inhibir DGAT usando cantidades terapéuticamente eficaces de por lo menos uno compuesto de fórmula I, o de una composición que comprende al menos un compuesto de fórmula I.
En otro aspecto, esta invención proporciona un método para inhibir DGAT1 usando cantidades terapéuticamente eficaces de por lo menos uno compuesto de fórmula I, o de una composición que comprende al menos un compuesto de fórmula I.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En una modalidad, la presente invención describe compuestos de fórmula I, o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, ésteres o profármacos de los mismos.
Las siguientes modalidades (declarada como "otra modalidad") son independientes entre sí; diferentes tales modalidades se pueden seleccionar y combinar independientemente en diversas combinaciones. Tales combinaciones se deben considerar como parte de la invención.
En otra modalidad, A es C(R3).
En otra modalidad, A es N.
En otra modalidad, una A es N y los demás radicales A son C(R3).
En otra modalidad, una A es C(R3) y los otros radicales A son N. En otra modalidad, dos radicales A son N y los otros dos radicales A son C(R3).
En otra modalidad, X es C(R3).
En otra modalidad, X es N.
En otra modalidad, X es N(R4).
En otra modalidad, X es O.
En otra modalidad, X es S.
En otra modalidad, al menos una X es 0.
En otra modalidad, al menos una Y es N.
En otra modalidad, una X es 0 y otra X es N.
En otra modalidad, una X es O y otra X es S.
En otra modalidad, una x es O, una X es N y la otra X es C(R3).
En otra modalidad, Y es C.
En otra modalidad, Y es N.
En otra modalidad, cuando L es la opción (i), R1 es arilo no sustituido.
En otra modalidad, cuando L es la opción (i), R es arilo sustituido como se describió anteriormente.
En otra modalidad, cuando L es la opción (i), R1 es alquilo no sustituido.
En otra modalidad, cuando L es la opción (i), R es alquilo sustituido como se describió anteriormente.
En otra modalidad, cuando L es la opción (i), R es cicloalquilo no sustituido.
En otra modalidad, cuando L es la opción (i), R1 es cicloalquilo sustituido como se describió anteriormente.
En otra modalidad, cuando L es la opción (i), W es alquilo.
En otra modalidad, cuando L es la opción (i), W es alquenilo.
En otra modalidad, cuando L es la opción (i), Q es -NH-, -N(CH3)-, -O-, -S-, -C(O)-, -NH- y -NH-C(O)-.
En otra modalidad, cuando L es la opción (i), Q es -NH-.
En otra modalidad, cuando L es la opción (i), Q es -N(CH3)-.
En otra modalidad, cuando L es la opción (i), Q es -O-.
En otra modalidad, cuando L es la opción (i), Q es -S-.
En otra modalidad, cuando L es la opción (i), Q es - C(0)-NH-.
En otra modalidad, cuando L es la opción (i), Q es -NH-C(O)-.
En otra modalidad, cuando L es la opción (ii), W es alquilo.
En otra modalidad, cuando L es la opción (ii), W es alquenilo.
En otra modalidad, cuando L es la opción (i¡), Q es -NH-, -N(CH3)-, -O-, -S-, -C(0)-NH- y -NH-C(O)- En otra modalidad, cuando L es la opción (iii)), Q es -NH-.
En otra modalidad, cuando L es la opción (iii]), Q es -N(CH3)-. En otra modalidad, cuando L es la opción (W i)), Q es - O-, En otra modalidad, cuando L es la opción (iii¡), Q es -S-. En otra modalidad, cuando L es la opción (¡ii;), Q es -C(0)-NH-. En otra modalidad, cuando L es la opción (ii), Q es -NH-C(O)-. En otra modalidad, cuando L es la opción (n i, t es 0.
En otra modalidad, cuando L es la opción (ii' i, t es 1.
En otra modalidad, cuando L es la opción (u I, t es 2.
En otra modalidad, cuando L es la opción (ii , t es 3.
En otra modalidad, cuando L es la opción (ii , R12 es heterociclilo. En otra modalidad, cuando L es la opción (ii), R12 es heterociclilo no sustituido.
En otra modalidad, cuando L es la opción (ii), R12 es heterociclilo de 4-8 miembros, que contiene 1 -3 heteroátomos que pueden ser los mismos o diferentes y se selecciona independientemente del grupo que consiste de N, O y S, donde dicho heterociclilo puede ser no sustituido o sustituido opcionalmente, y/o fusionado como se define al inicio.
En otra modalidad, cuando L es la opción (ii), R12 es heterociclilo de 3-7 miembros, que contiene 1 -3 heteroátomos que pueden ser los mismos o diferentes y se selecciona independientemente del grupo que consiste de N, O y S, donde dicho heterociclilo puede ser no sustituido o sustituido opcionalmente, y/o fusionado como se define al inicio.
En otra modalidad, cuando L es la opción (i¡), R 2 es pirrolidinilo, donde dicho heterociclilo puede ser no sustituido o sustituido opcionalmente, y/o fusionado como se define al inicio.
En otra modalidad, cuando L es la opción (ii), R12 es piperidinilo, donde dicho heterociclilo puede ser no sustituido o sustituido opcionalmente, y/o fusionado como se define al inicio.
En otra modalidad, cuando L es la opción (ii), R12 es piperazinilo, donde dicho heterociclilo puede ser no sustituido o sustituido opcionalmente, y/o fusionado como se define al inicio.
En otra modalidad, cuando L es la opción (ii), R12 es morfolinilo, donde dicho heterociclilo puede ser no sustituido o sustituido opcionalmente, y/o fusionado como se define al inicio.
En otra modalidad, cuando L es la opción (ii), R12 es tiomorfinilo, donde dicho heterociclilo puede ser no sustituido o sustituido opcionalmente, y/o fusionado como se define al inicio.
En otra modalidad, cuando L es la opción (ii), R12 es azetidinilo, donde dicho heterociclilo puede ser no sustituido o sustituido opcionalmente, y/o fusionado como se define al inicio.
En otra modalidad, cuando L es la opción (ii), R12 es azepinilo, donde dicho heterociclilo puede ser no sustituido o sustituido opcionalmente, y/o fusionado como se define al inicio.
En otra modalidad, cuando L es la opción (¡i), R12 es oxazepinilo, donde dicho heterociclilo puede ser no sustituido o sustituido opcionalmente, y/o fusionado como se define al inicio.
En otra modalidad, cuando L es la opción (ii), R12 es el radical: En otra modalidad, cuando L es la opción (ii), R12 es heterociclilo de 4-8 miembros, que contiene 1-3 heteroátomos que pueden ser los mismos o diferentes y se selecciona independientemente del grupo que consiste de N, O y S, donde dicho heterociclilo puede ser no sustituido o sustituido opcionalmente como se define al inicio, y se fusiona con un arilo en donde dicho arilo puede ser no sustituido o sustituido opcionalmente como se define al inicio.
En otra modalidad, cuando L es la opción (ii), R12 es heterociclilo de 4-8 miembros, que contiene 1-3 heteroátomos que pueden ser los mismos o diferentes y se selecciona independientemente del grupo que consiste de N, O y S, donde dicho heterociclilo puede ser no sustituido o sustituido opcionalmente, y se fusiona con un fenilo en donde dicho fenilo puede ser no sustituido o sustituido opcionalmente como se define al inicio.
En otra modalidad, cuando L es la opción (ii), R12 es pirrolidinilo, en donde dicho pirrolidinilo puede ser no sustituido o sustituido opcionalmente como se define al inicio, y se fusiona con un fenilo en donde dicho fenilo puede ser no sustituido o sustituido opcionalmente como se define al inicio.
En otra modalidad, cuando L es la opción (ii), R12 es piperidinilo, en donde dicho piperidinilo puede ser no sustituido o sustituido opcionalmente como se define al inicio, y se fusiona con un fenilo en donde dicho fenilo puede ser no sustituido o sustituido opcionalmente como se define al inicio.
En otra modalidad, cuando L es la opción (ii), R12 es piperazinilo, en donde dicho pirrolidinilo puede ser no sustituido o sustituido opcionalmente como se define al inicio, y se fusiona con un fenilo en donde dicho fenilo puede ser no sustituido o sustituido opcionalmente como se define al inicio.
En otra modalidad, cuando L es la opción (ii), R 2 es morfolinilo, en donde dicho pirrolidinilo puede ser no sustituido o sustituido opcionalmente como se define al inicio, y se fusiona con un fenilo en donde dicho fenilo puede ser no sustituido o sustituido opcionalmente como se define al inicio.
En otra modalidad, cuando L es la opción (ii), R 2 es heterociclilo de 4-8 miembros, que contiene 1-3 heteroátomos que pueden ser los mismos o diferentes y se selecciona independientemente del grupo que consiste de N, O y S, donde dicho heterociclilo es sustituido con un arilo, en donde dicho arilo puede ser no sustituido o sustituido opcionalmente como se define al inicio.
En otra modalidad, cuando L es la opción (ii), R12 es heterociclilo de 4-8 miembros, que contiene 1-3 heteroátomos que pueden ser los mismos o diferentes y se selecciona independientemente del grupo que consiste de N, O y S, donde dicho heterociclilo es sustituido con un fenilo, en donde dicho fenilo puede ser no sustituido o sustituido opcionalmente como se define al inicio.
En otra modalidad, cuando L es la opción (ii), R12 es pirrolidinilo, en donde dicho pirrolidinilo es sustituido con un fenilo en donde dicho fenilo puede ser no sustituido o sustituido opcionalmente como se define al inicio.
En otra modalidad, cuando L es la opción (ii), R 2 es piperidinilo, en donde dicho pirrolidinilo es sustituido con un fenilo en donde dicho fenilo puede ser no sustituido o sustituido opcionalmente como se define al inicio.
En otra modalidad, cuando L es la opción (ii), R12 es piperazinilo, en donde dicho pirrolidinilo es sustituido con un fenilo en donde dicho fenilo puede ser no sustituido o sustituido opcionalmente como se define al inicio.
En otra modalidad, cuando L es la opción (ii), R12 es morfolinilo, en donde dicho pirrolidinilo es sustituido con un fenilo en donde dicho fenilo puede ser no sustituido o sustituido opcionalmente como se define al inicio.
En otra modalidad, cuando L es la opción (iii), L es heterociclilo.
En otra modalidad, cuando L es la opción (iii), L es heterociclilo no sustituido.
En otra modalidad, cuando L es la opción (iii), L es heterociclilo de 4-8 miembros, que contiene 1-3 heteroátomos que pueden ser los mismos o diferentes y se selecciona independientemente del grupo que consiste de N, O y S, donde dicho heterociclilo puede ser no sustituido o sustituido opcionalmente, y/o fusionado como se define al inicio.
En otra modalidad, cuando L es la opción (iii), L es heterociclilo de 3-7 miembros, que contiene 1-3 heteroátomos que pueden ser los mismos o diferentes y se selecciona independientemente del grupo que consiste de N, O y S, donde dicho heterociclilo puede ser no sustituido o sustituido opcionalmente, y/o fusionado como se define al inicio.
En otra modalidad, cuando L es la opción (iii), L es pirrolidinilo, en donde dicho heterociclilo puede ser no sustituido o sustituido opcionalmente, y/o fusionado como se define al inicio.
En otra modalidad, cuando L es la opción (iii), L es piperidinilo, en donde dicho heterociclilo puede ser no sustituido o sustituido opcionalmente, y/o fusionado como se define al inicio.
En otra modalidad, cuando L es la opción (iii), L es piperazinilo, en donde dicho heterociclilo puede ser no sustituido o sustituido opcionalmente, y/o fusionado como se define al inicio.
En otra modalidad, cuando L es la opción (iii), L es morfolinilo, en donde dicho heterociclilo puede ser no sustituido o sustituido opcionalmente, y/o fusionado como se define al inicio.
En otra modalidad, cuando L es la opción (iii), L es tiomorfolinilo, en donde dicho heterociclilo puede ser no sustituido o sustituido opcionalmente, y/o fusionado como se define al inicio.
En otra modalidad, cuando L es la opción (iii), L es azetidinilo, en donde dicho heterociclilo puede ser no sustituido o sustituido opcionalmente, y/o fusionado como se define al inicio.
En otra modalidad, cuando L es la opción (iii), L es azepinilo, en donde dicho heterociclilo puede ser no sustituido o sustituido opcionalmente, y/o fusionado como se define al inicio.
En otra modalidad, cuando L es la opción (iii), L es oxazepinilo, en donde dicho heterociclilo puede ser no sustituido o sustituido opcionalmente, y/o fusionado como se define al inicio.
En otra modalidad, cuando L es la opción (iii), L es el radical: En otra modalidad, cuando L es la opción (iii), L es heterociclilo de 4-8 miembros, que contiene 1-3 heteroátomos que pueden ser los mismos o diferentes y se selecciona independientemente del grupo que consiste de N, O y S, donde dicho heterociclilo puede ser no sustituido o sustituido opcionalmente como se define al inicio, y se fusiona con un arilo en donde dicho arilo puede ser no sustituido o sustituido opcionalmente como se define al inicio.
En otra modalidad, cuando L es la opción (iii), L es heterociclilo de 4-8 miembros, que contiene 1-3 heteroátomos que pueden ser los mismos o diferentes y se selecciona independientemente del grupo que consiste de N, O y S, donde dicho heterociclilo puede ser no sustituido o sustituido opcionalmente como se define al inicio, y se fusiona con un fenilo en donde dicho fenilo puede ser no sustituido o sustituido opcionalmente como se define al inicio.
En otra modalidad, cuando L es la opción (iii), L es pirrolidinilo, en donde dicho pirrolidinilo puede ser no sustituido o sustituido opcionalmente como se define al inicio, y se fusiona con un fenilo en donde dicho fenilo puede ser no sustituido o sustituido opcionalmente como se define al inicio.
En otra modalidad, cuando L es la opción (iii), L es piperidinilo, en donde dicho piperidinilo puede ser no sustituido o sustituido opcionalmente como se define al inicio, y se fusiona con un fenilo en donde dicho fenilo puede ser no sustituido o sustituido opcionalmente como se define al inicio.
En otra modalidad, cuando L es la opción (iii), L es piperazinilo, en donde dicho piperazinilo puede ser no sustituido o sustituido opcionalmente como se define al inicio, y se fusiona con un fenilo en donde dicho fenilo puede ser no sustituido o sustituido opcionalmente como se define al inicio.
En otra modalidad, cuando L es la opción (iii), L es morfolinilo, en donde dicho morfolinilo puede ser no sustituido o sustituido opcionalmente como se define al inicio, y se fusiona con un fenilo en donde dicho fenilo puede ser no sustituido o sustituido opcionalmente como se define al inicio.
En otra modalidad, cuando L es la opción (iii), L es heterociclilo de 4-8 miembros, que contiene 1-3 heteroátomos que pueden ser los mismos o diferentes y se selecciona independientemente del grupo que consiste de N, O y S, donde dicho heterociclilo es sustituido con un arilo en donde dicho arilo puede ser no sustituido o sustituido opcionalmente como se define al inicio.
En otra modalidad, cuando L es la opción (iii), L es heterociclilo de 4-8 miembros, que contiene 1-3 heteroátomos que pueden ser los mismos o diferentes y se selecciona independientemente del grupo que consiste de N, O y S, donde dicho heterociclilo es sustituido con un fenilo en donde dicho fenilo puede ser no sustituido o sustituido opcionalmente como se define al inicio. otra modalidad, cuando L es la opción (iii), L es pirrolidinilo, en donde dicho pirrolidinilo es sustituido con un fenilo en donde dicho fenilo puede ser no sustituido o sustituido opcionalmente como se define al inicio. otra modalidad, cuando L es la opción (iii), L es piperidinilo, en donde dicho pirrolidinilo es sustituido con un fenilo en donde dicho fenilo puede ser no sustituido o sustituido opcionalmente como se define al inicio.
En otra modalidad, cuando L es la opción (iii), L es piperazinilo, en donde dicho pirrolidinilo es sustituido con un fenilo en donde dicho fenilo puede ser no sustituido o sustituido opcionalmente como se define al inicio.
En otra modalidad, cuando L es la opción (iii), L es morfolinilo, en donde dicho pirrolidinilo es sustituido con un fenilo en donde dicho fenilo puede ser no sustituido o sustituido opcionalmente como se define al inicio.
En otra modalidad, R3 es H.
En otra modalidad, R3 es alquilo inferior.
En otra modalidad, R3 es hidroxilo.
En otra modalidad, R3 es O-alquilo.
En otra modalidad, R3 es CN.
En otra modalidad, R3 CF3.
En otra modalidad, R3 es O-haloalquilo.
En otra modalidad, R3 es OSF5.
En otra modalidad, R3 es SF5.
En otra modalidad, R4 es H.
En otra modalidad, R4 es alquilo inferior.
En otra modalidad, R 0 es un anillo heterociclilo de 5-6 miembros que tiene de 1 a 3 átomos de N del anillo, en donde dicho anillo heterociclilo se sustituye, fuera del átomo de N del anillo, con j^^^CíOj-N^R^-R3, en donde Ra y Rb son como se describen anteriormente.
En otra modalidad, R10 es un anillo piperidinilo, en donde dicho anillo piperidinilo se sustituye, fuera del átomo de N del anillo, con */w e C(0)-N-(Rb)-Ra, en donde Ra y Rb son como se describen anteriormente.
En otra modalidad, R 0 es un anillo piperazinilo, en donde dicho anillo piperazinilo se sustituye, fuera del átomo de N del anillo, con ??? -C(O)-N-(Rb)-Ra, en donde Ra y R son como se describen anteriormente.
En otra modalidad, Ra es alquilo sustituido.
En otra modalidad, Ra es alquilo sustituido como se describe anteriormente bajo la fórmula I.
En otra modalidad, Ra es arilo no sustituido.
En otra modalidad, Ra es arilo sustituido como se describe anteriormente bajo fórmula I.
En otra modalidad, Ra es heteroarilo no sustituido.
En otra modalidad, Ra es heteroarilo sustituido como se describe anteriormente bajo la fórmula I.
En otra modalidad, Ra es cicloalquilo no sustituido.
En otra modalidad, Ra es cicloalquilo sustituido como se describe anteriormente bajo la fórmula I.
En otra modalidad, Ra es heterociclilo no sustituido.
En otra modalidad, Ra es heterociclilo sustituido como se describe anteriormente bajo la fórmula I.
En otra modalidad, Rb es H.
En otra modalidad, Rb es alquilo inferior.
En otra modalidad, en la fórmula I, el radical: En otra modalidad, en la fórmula I, el radical: En otra modalidad, en la fórmula I, el radical: En otra modalidad, en la fórmula I, el radical: En otra modalidad, en la fórmula I, el radical: En otra modalidad, en la fórmula I, el radical: En otra modalidad, en la fórmula I, el radical: En otra modalidad, en la fórmula I, el radical: En otra modalidad, en la fórmula I, el radical: En otra modalidad, en la fórmula I, el radical: X es otra modalidad, en la fórmula I, el radical: En otra modalidad, en la fórmula I, el radical: En otra modalidad, en la fórmula I, el radical En otra modalidad, en la fórmula I, el radical En otra modalidad, en la fórmula I, el radical A -A^ es N En otra modalidad, en la fórmula I, el radical: otra modalidad, en la fórmula I, el radical En otra modalidad, en la fórmula I, el radical: I. Cuando L es la opción (i): En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R1, A, R 0, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, R 0 y Ra son como se definen anteriormente, una X es N, una segunda X es C, y la tercera X es O, ambos Y son C, una A es N y los otros radicales A son C, y R es arilo no sustituido.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R1, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, R10 y Ra son como se definen anteriormente, una X es N, una segunda X es C(R3), y la tercera X es O, ambos Y son C, una A es N y las otras A son C, R1 es arilo no sustituido, y R3 es alquilo.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R1, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, R10 y Ra son como se definen anteriormente, una X es N, una segunda X es C, y la tercera X es O, ambos Y son C, una A es N y las otras A son C, y R1 es arilo sustituido como se describe anteriormente.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R1 , A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, R10 y Ra son como se definen anteriormente, una X es N, una segunda X es C(R3), y la tercera X es O, ambos Y son C, una A es N y las otras A son C, R1 es arilo sustituido como se describe antes bajo la fórmula I, y R3 es alquilo.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R1, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, R10 y Ra son como se definen anteriormente, una X es N, una segunda X es C, y la tercera X es O, ambos Y son C, una A es N y las otras A son C, y R1 es arilo no sustituido.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R1 , A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, R10 y Ra son como se definen anteriormente, una X es N, una segunda X es C(R3), y la tercera X es O, ambos Y son C, una A es N y las otras A son C, R1 es arilo no sustituido, y R3 es alquilo.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R1, A, R 0, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, R10 y Ra son como se definen anteriormente, una X es N, una segunda X es C, y la tercera X es O, ambos Y son C, una A es N y las otras A son C, y R es arilo sustituido como se describe anteriormente.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R1 , A, R10 Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, R 0 y Ra son como se definen anteriormente, una X es N, una segunda X es C(R3), y la tercera X es O, ambos Y son C, una A es N y las otras A son C, R es arilo sustituido como se describe anteriormente bajo la fórmula I, y R3 es alquilo.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R1, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, R10 y Ra son como se definen anteriormente, una X es N, una segunda X es C(R3), y la tercera X es O, ambos Y son C, una A es N y las otras A son C, R1 es arilo no sustituido, y R3 es haloalquilo.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R , A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, R10 y Ra son como se definen anteriormente, una X es N, una segunda X es C(R3), y la tercera X es O, ambos Y son C, una A es N y las otras A son C, R1 es arilo no sustituido, y R3 es haloalquilo.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R1 , A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, una X es N, una segunda X es C(R3), y la tercera X es O, ambos Y son C, una A es N y las otras A son C, R es arilo no sustituido, y R3 es -CN.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R1 , A, R 0, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, una X es N, una segunda X es C(R3), y la tercera X es O, ambos Y son C, una A es N y las otras A son C, R es arilo no sustituido, y R3 es -CN.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R1 , A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: una A es N y las otras A son C, y R1 es arilo no sustituido.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R1 , A, R10, R y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: X es una A es N y las otras A son C, y R es arilo no sustituido.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R1 , A, R10, los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical una A es N y las otras A son C, y R1 es arilo no sustituido.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R1, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: una A es N y las otras A son C, y R1 es arilo no sustituido.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R1, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: una A es N y las otras A son C, y R1 es arilo sustituido como se describe previamente.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R1, A, R 0, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: una A es N y las otras A son C, y R1 es arilo sustituido como se describe previamente bajo la fórmula I.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R1, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: El radical: y R es arilo no sustituido.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R1, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: el radical: y R1 es arilo no sustituido.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R1 , A, R 0, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: es el radical: y R es arilo no sus En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R1, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: X es el radical: y R1 es arilo no sustituido.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R1, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: X es el radical: y R es arilo no sustituido.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R1, A, R1 los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: y R1 es arilo no sustituido.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R1, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: una A es N y las otras A son C, y R1 es arilo sustituido como se describe previamente.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R1, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: una A es N y las otras A son C, y R es arilo sustituido como se describe previamente.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R1, A, R 0, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: el radical: y R es arilo sustituido como se describe previamente. En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R1, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: el radical: y R es arilo sustituido como se describe previamente bajo la fórmula I.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R1, A, R 0, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: el radical: y R1 es arilo sustituido como se describe previamente. En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R1, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: el radical: y R1 es arilo sustituido como se describe previamente.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R1, A, R10 radicales se seleccionan independientemente, el radical: el radical: y R1 es arilo no sustituido.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R1, A, R10 radicales se seleccionan independientemente, el radical: el radical: y R1 es arito no sustituido.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R1, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: es el radical: y R es arilo no sustituido.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R1, A, R10 Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: el radical: y R1 es arilo no sustituido.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical el radical: y R es arilo sustituido como se describe previamente. En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R1, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: el radical: y R1 es arilo sustituido como se describe previamente.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R1 , A, R Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: el radical: y R es arilo sustituido como se describe previamente.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical es el radical: y R1 es arilo sustituido como se describe previamente. En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R1, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: el radical: y R es arilo no sustituido.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R1, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: y R1 es arilo no sustituido.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R1, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: es el radical: y R es arilo En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R radicales se seleccionan independientemente, el radical el radical: y R es arilo no sustituido.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R1, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: una A es N y las otras A son C, y R es arilo no sustituido.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R1, A, R Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: es una A es N y las otras A son C, y R1 es arilo no sustituido.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R1 , A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: ^ es una A es N y las otras A son C, y R1 es arilo no sustituido.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R , A, R 0, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: una A es N y las otras A son C, y R1 es arilo no sustituido.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R1 , A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: una A es N y las otras A son C, y R1 es arilo sustituido como se describe previamente.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R1 , A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: una A es N y las otras A son C, y R es arilo sustituido como se describe previamente.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R1 , A, R 0, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: es el radical: es y R1 es arilo no sustituido.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R , A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: el radical: es y R1 es arilo no sustituido.^ En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R , A, R 0, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: el radical: y R1 es arilo no sustituido.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R1, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: X es el radical: y R1 es arilo no sustituido.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R radicales se seleccionan independientemente, el radical el radical: y R1 es arilo no sustituido.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R1 , A, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: el radical: y R1 es arilo no sustituido.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R1, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: una A es N y las otras A son C, y R1 es arilo sustituido como se describe previamente.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R1, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: una A es N y las otras A son C, y R1 es arilo sustituido como se describe previamente.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R1 , A, R 0, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: x es el radical: y R1 es arilo sustituido como se describe previamente. En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R , A, R 0, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: el radical: es y R1 es arilo sustituido como se describe previamente.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R radicales se seleccionan independientemente, el radical el radical: y R1 es arilo sustituido como se describe previamente.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R1 , A, R10, radicales se seleccionan independientemente, el radical: el radical: y R1 es arilo no sustituido como se describe previamente.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R , A, R C radicales se seleccionan independientemente, el radical: es el radical: y R1 es arilo no sustituido.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R , A, R 1< los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical el radical: y R1 es arilo no sustituido.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R1, A, R1 Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: el radical: y R1 es arilo no sustituido.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R1, A, R R y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical es el radical: y R es arilo no sustituido.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical X es el radical: y R1 es arilo sustituido como se describe previamente.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R , A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: el radical: y R1 es arilo sustituido como se describe previamente.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical el radical: V\ y R1 es arilo sustituido como se describe previamente.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R1, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: el radical: y R es arilo sustituido como se describe previamente bajo la fórmula I.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R1, A, R 0, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, una X es N, una segunda X es C, y la tercera X es O, ambos Y son C, una A es N y los otros radicales A son C, y R1 es alquilo no sustituido.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R1, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, una X es N, una segunda X es C(R3), y la tercera X es O, ambos Y son C, una A es N y las otras A son C, y R1 es alquilo no sustituido.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R , A, R 0, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, una X es N, una segunda X es C, y la tercera X es O, ambos Y son C, una A es N y las otras A son C, y R1 es alquilo sustituido como se describe anteriormente.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R\ A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, una X es N, una segunda X es C(R3), y la tercera X es O, ambos Y son C, una A es N y las otras A son C, y R1 es alquilo sustituido como se describe previamente.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R1, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, una X es N, una segunda X es C, y la tercera X es O, ambos Y son C, una A es N y las otras A son C, y R1 es alquilo no sustituido.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R , A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, una X es N, una segunda X es C(R3), y la tercera X es O, ambos Y son C, una A es N y las otras A son C, R1 es alquilo no sustituido, y R3 es alquilo.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R1, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, una X es N, una segunda X es C, y la tercera X es O, ambos Y son C, una A es N y las otras A son C, y R1 es alquilo sustituido como se describe anteriormente.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R , A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, una X es N, una segunda X es C(R3), y la tercera X es O, ambos Y son C, una A es N y las otras A son C, R es alquilo sustituido como se describe anteriormente bajo la fórmula I, y R3 es alquilo.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R , A, R 10 Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, una X es N, una segunda X es C(R3), y la tercera X es O, ambos Y son C, una A es N y las otras A son C, R1 es alquilo no sustituido, y R3 es haloalquilo.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R , A, R 10 Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, una X es N, una segunda X es C(R3), y la tercera X es O, ambos Y son C, una A es N y las otras A son C, R1 es alquilo no sustituido, y R3 es haloalquilo.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R1, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, una X es N, una segunda X es C(R3), y la tercera X es O, ambos Y son C, una A es N y las otras A son C, R1 es alquilo no sustituido, y R3 es -CN.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R1, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, una X es N, una segunda X es C(R3), y la tercera X es O, ambos Y son C, una A es N y las otras A son C, R1 es alquilo no sustituido, y R3 es -CN.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R1, A, R 0, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: una A es N y las otras A son C, y R es alquilo no sustituido.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R1, A, R 0, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: una A es N y las otras A son C, y R es alquilo no sustituido.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R1, A, ' los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: una A es N y las otras A son C, y R1 es alquilo no sustituido.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R , A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: una A es N y las otras A son C, y R1 es alquilo no sustituido.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R1, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: x es una A es N y las otras A son C, y R1 es alquilo sustituido como se describe previamente.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R1, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: una A es N y las otras A son C, y R1 es alquilo sustituido como se describe previamente.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R1, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: y R1 es alquilo no sustituido.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R1, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: el radical: y R1 es alquilo no sustituido.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R1, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: el radical: y R es alquilo no sustituido.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R1, A, R 0, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: y R1 es alquilo no sustituido.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R , A, R 0, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: el radical: y R1 es alquilo no sustituido.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R1, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: el radical: y R es alquilo no sustituido.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R1, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: es una A es N y las otras A son C, y R es alquilo sustituido como se describe previamente.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R1 , A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: una A es N y las otras A son C, y R es alquilo sustituido como se describe previamente.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R1 , A, R 0, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: el radical: es y R1 es alquilo sustituido como se describe previamente.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical el radical: y R1 es alquilo sustituido como se describe previamente.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R , A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: el radical: N y R es alquilo sustituido como se describe previamente.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R1, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: el radical: y R1 es alquilo sustituido como se describe previamente.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R , A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: ffi es el radical: y R es alquilo no sustituido.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R1, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: el radical: y R1 es alquilo no sustituido.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R1, A, R 0, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: el radical: y R1 es alquilo no sustituido.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R1, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: el radical: y R1 es alquilo no sustituido.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R1, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: el radical: y R1 es alquilo sustituido como se describe previamente.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R , A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: el radical: y R1 es alquilo sustituido como se describe previamente bajo la fórmula I.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R1, A, R 0, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: el radical: es y R1 es alquilo sustituido como se describe previamente.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R1, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: el radical: y R es alquilo sustituido como se describe previamente.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R1, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: el radical: X y R1 es alquilo no sustituido.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical el radical: y R1 es alquilo no sustituido.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R1, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: el radical: y R1 es alquilo no sustituido.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R1, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: x el radical y R1 es alquilo no sustituido.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R1, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: una A es N y las otras A son C, y R1 es alquilo no sustituido, es un anillo piperazinilo y Ra es como se describe previamente.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R1, A, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: una es y as otras son , y es alquilo no sustituido.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R1, A, los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: una A es N y las otras A son C, y R es alquilo no sustituido.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R1, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: una A es N y las otras A son C, y R es alquilo no sustituido.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R1, A, R 0, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: una A es N y las otras A son C, y R1 es alquilo sustituido como se describe previamente.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R1, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: una A es N y las otras A son C, y R1 es alquilo sustituido como se describe previamente.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R1, A, R 0, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: es X el radical: y R1 es alquilo no sustituido.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R1, A, R 0, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: ^¥Y es y R es alquilo no sustituido.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R , A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: es el radical: y R1 es alquilo no sustituido.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R1 , A, R 0, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: el radical: y R1 es alquilo no sustituido.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R , A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: el radical: y R1 es alquilo no sustituido.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R , A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: el radical: y R1 es alquilo no sustituido.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R , A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: una A es N y las otras A son , y R1 es alquilo sustituido como se describe previamente.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R1 , A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: una A es N y las otras A son C, y R1 es alquilo sustituido como se describe previamente.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical es el radical: y R es alquilo sustituido como se describe previamente.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical el radical: es y R1 es alquilo sustituido como se describe previamente.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R1, A, R 0, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: X el radical: y R1 es alquilo sustituido como se describe previamente.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R1, A, R Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: el radical: y R1 es alquilo sustituido como se describe previamente.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R1, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: X es el radical es y R1 es alquilo no sustituido.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R1, A, R 0, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: es el radical: y R es alquilo no sustituido.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R1, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: el radical: es y R1 es alquilo no sustituido.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R1, A, R 0, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, una X es N, una segunda X es C, y la tercera X es O, ambos Y son C, una A es N y los otros radicales A son C, y R1 es cicloalquilo no sustituido.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R1, A, R 0, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, una X es N, una segunda X es C(R3), y la tercera X es O, ambos Y son C, una A es N y las otras A son C, y R1 es cicloalquilo no sustituido.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R , A, R 0 Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, una X es N, una segunda X es C, y la tercera X es O, ambos Y son C, una A es N y las otras A son C, y R1 es cicloalquilo sustituido como se describe anteriormente.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R1 , A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, una X es N, una segunda X es C(R3), y la tercera X es O, ambos Y son C, una A es N y las otras A son C, y R1 es cicloalquilo sustituido como se describe previamente.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R1, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, una X es N, una segunda X es C, y la tercera X es O, ambos Y son C, una A es N y las otras A son C, y R1 es cicloalquilo no sustituido.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R , A, R 0, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, una X es N, una segunda X es C(R3), y la tercera X es O, ambos Y son C, una A es N y las otras A son C, R1 es cicloalquilo no sustituido.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R , A, R 0, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, una X es N, una segunda X es C, y la tercera X es O, ambos Y son C, una A es N y las otras A son C, y R1 es cicloalquilo sustituido como se describe anteriormente.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R , A, R 0, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, una X es N, una segunda X es C(R3), y la tercera X es O, ambos Y son C, una A es N y las otras A son C, R1 es cicloalquilo sustituido como se describe anteriormente bajo la fórmula I, y R3 es alquilo.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R1, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, una X es N, una segunda X es C(R3), y la tercera X es O, ambos Y son C, una A es N y las otras A son C, R1 es cicloalquilo no sustituido, y R3 es haloalquilo.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R1, A, R 0, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, una X es N, una segunda X es C(R3), y la tercera X es O, ambos Y son C, una A es N y las otras A son C, R es cicloalquilo no sustituido, y R3 es haloalquilo.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R , A, R 0, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, una X es N, una segunda X es C(R3), y la tercera X es O, ambos Y son C, una A es N y las otras A son C, R1 es cicloalquilo no sustituido, y R3 es -CN.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R1, A, R10 Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, una X es N, una segunda X es C(R3), y la tercera X es O, ambos Y son C, una A es N y las otras A son C, R1 es cicloalquilo no sustituido, y R3 es -CN.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R1, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: es una A es N y las otras A son C, y R1 es cicloalquilo no sustituido. En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R1, A, R10 los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: es una A es N y las otras A son C, y R1 es cicloalquilo no sustituido En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R , A, R1 los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: una A es N y las otras A son C, y R es cicloalquilo no sustituido.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R , A, R 10 Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: una A es N y las otras A son C, y R es cicloalquilo no sustituido. En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R , A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: es como se describe previamente.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R1, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: una A es N y las otras A son C, y R1 es cicloalquilo sustituido como se describe previamente.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R1, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: X es El radical: es y R1 es cicloalquilo no sustituido.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R , A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: el radical: y R1 es cicloalquilo no sustituido.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R1, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: X / el radical: y R es cicloalquilo no sustituido.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R1, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: X es el radical: y R es cicloalquilo no sustituido.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R1, A, R 0, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: ? el radical: y R es cicloalquilo no sustituido.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R1, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: X el radical: y R1 es cicloalquilo no sustituido.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R , A, R 0, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: \/YYV es una A es N y las otras A son C, y R1 es cicloalquilo sustituido como se describe previamente.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R , A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: una A es N y las otras A son C, y R1 es cicloalquilo sustituido como se describe previamente.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R1, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: el radical: y R1 es cicloalquilo sustituido como se describe previamente. En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R1, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: el radical: y R1 es cicloalquilo sustituido como se describe previamente. En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R1, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: el radical: y R1 es cicloalquilo sustituido como se describe previamente. En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R1, A, R10 radicales se seleccionan independientemente, el radical: el radical: y R1 es cicloalquilo sustituido como se describe previamente. En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R , A, R10 radicales se seleccionan independientemente, el radical: el radical: y R1 es cicloalquilo no sustituido.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical el radical: J ? y R es cicloalqu o no sust tuido.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R1, A, R 0, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: el radical: y R1 es cicloalquilo no sustituido.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R1, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: el radical: y R1 es cicloalquilo no sustituido.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R1 , A, R 0, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: el radical: y R1 es cicloalquilo sustituido como se describe previamente.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R1, A, R 0, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: el radical: y R1 es cicloalquilo sustituido como se describe previamente. En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R , A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: el radical: y R1 es cicloalquilo sustituido como se describe previamente.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R1, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: el radical y R1 es cicloalquilo sustituido como se describe previamente. En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R1, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: el radical: y R es cicloalquilo no sustituido.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R1, A, R Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: el radical: y R1 es cicloalquilo no sustituido.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R , A, R Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: el radical: y R es cicloalquilo no sustituido.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical el radical: y R1 es cicloalquilo no sustituido.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R1 , A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: una A es N y las otras A son C, y R es cicloalquilo no sustituido. En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R1, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: una A es N y las otras A son C, y R1 es cicloalquilo no sustituido. En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R1, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: una A es N y las otras A son C, y R1 es cicloalquilo no sustituido. En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R1, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: una A es N y las otras A son C, y R es cicloalquilo no sustituido. En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R , A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: una A es N y las otras A son C, y R es cicloalquilo sustituido como se describe previamente.
II. Cuando L es la opción (ii): En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, R1, W, Q, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, una X es N, una segunda X es C, y la tercera X es O, ambos Y son C, una A es N y los otros radicales A son C, y R1 es heterociclilo no sustituido, R10 es un anillo piperidinilo y Ra es como se describe previamente.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, R1, W, Q, A, R 0, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, una X es N, una segunda X es C(R3), y la tercera X es O, ambos Y son C, una A es N y las otras A son C, y R1 es heterociclilo no sustituido, R3 es alquilo, R10 es un anillo piperidinilo y Ra es como se describe previamente.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, R\ W, Q, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, una X es N, una segunda X es C, y la tercera X es O, ambos Y son C, una A es N y las otras A son C, y R1 es heterociclilo sustituido como se describe previamente bajo la fórmula I, R 0 es anillo piperidinilo y Ra es como se describe anteriormente.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, R\ W, Q, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, una X es N, una segunda X es C(R3), y la tercera X es O, ambos Y son C, una A es N y las otras A son C, y R es heterociclilo sustituido como se describe previamente bajo la fórmula I, R3 es alquilo, R 0 es anillo piperidinilo y Ra es como se describe anteriormente.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, R1, W, Q, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, una X es N, una segunda X es C, y la tercera X es O, ambos Y son C, una A es N y las otras A son C, y R1 es heterociclilo no sustituido, R10 es anillo piperazinilo y Ra es como se describe anteriormente.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, R1, W, Q, A, R 0, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, una X es N, una segunda X es C(R3), y la tercera X es O, ambos Y son C, una A es N y las otras A son C, R1 es heterociclilo no sustituido, R3 es alquilo, R10 es anillo piperazinilo y Ra es como se describe anteriormente.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, R , W, Q, A, R 0, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, una X es N, una segunda X es C, y la tercera X es O, ambos Y son C, una A es N y las otras A son C, y R es heterociclilo sustituido como se describe anteriormente bajo la fórmula I, R10 es anillo piperazinilo y Ra es como se describe anteriormente.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, R1, W, Q, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, una X es N, una segunda X es C(R3), y la tercera X es O, ambos Y son C, una A es N y las otras A son C, R es heterociclilo sustituido como se describe anteriormente bajo la fórmula I, R3 es alquilo, R 0 es anillo piperazinilo y Ra es como se describe anteriormente.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, R1, W, Q, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, una X es N, una segunda X es C(R3), y la tercera X es O, ambos Y son C, una A es N y las otras A son C, R1 es heterociclilo no sustituido, R3 es haloalquilo, R10 es anillo piperidinilo y Ra es como se describe anteriormente.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, R1, W, Q, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, una X es N, una segunda X es C(R3), y la tercera X es O, ambos Y son C, una A es N y las otras A son C, R1 es heterociclilo no sustituido, R3 es haloalquilo, R10 es anillo piperazinilo y Ra es como se describe anteriormente.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, R1, W, Q, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, una X es N, una segunda X es C(R3), y la tercera X es O, ambos Y son C, una A es N y las otras A son C, R es heterociclilo no sustituido, R3 es -CN, R10 es anillo piperidinilo y Ra es como se describe anteriormente.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, R1, W, Q, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, una X es N, una segunda X es C(R3), y la tercera X es O, ambos Y son C, una A es N y las otras A son C, R1 es heterociclilo no sustituido, R3 es -CN, R10 es anillo piperazinilo y Ra es como se describe anteriormente.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, R1, W, Q, A, R 0, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: L^ e ess una A es N y las otras A son C, R1 es heterociclilo no sustituido, R10 es anillo piperazinilo y Ra es como se describe anteriormente.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, R1, W, Q, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: una A es N y las otras A son C, R1 es heterociclilo no sustituido, R10 es anillo piperazinilo y Ra es como se describe anteriormente.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, R1, W, Q, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: es una A es N y las otras A son C, R es heterociclilo no sustituido, R10 es anillo piperidinilo y Ra es como se describe anteriormente.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, R1 , W, Q, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: una A es N y las otras A son C, R1 es heterociclilo no sustituido, R10 es anillo piperidinilo y Ra es como se describe anteriormente.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, R1, W, Q, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: es una A es N y las otras A son C, R es heterociclilo sustituido como se describe previamente bajo la fórmula I, R10 es anillo piperazinilo y Ra es como se describe anteriormente.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, R1, W, Q, A, y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: una A es N y las otras A son C, R1 es heterociclilo sustituido como se describe previamente bajo la fórmula I, R 0 es anillo piperazinilo y Ra es como se describe anteriormente.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, R1, W, Q, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: el radical: R es heterociclilo no sustituido, R10 es anillo piperazinilo y Ra es como se describe anteriormente.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, R1, W, Q, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: es el radical: ? -A R es heterociclilo no sustituido, R 0 es anillo piperazinilo y Ra es como se describe anteriormente.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, R1, W, Q, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: el radical: R1 es heterociclilo no sustituido, R10 es anillo piperidinilo y Ra es como se describe anteriormente.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, R1, W, Q, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: es el radical: R1 es heterociclilo no sustituido, R10 es anillo piperidinilo y Ra es como se describe anteriormente.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, R , W, Q, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: el radical: R1 es heterociclilo no sustituido, R10 es anillo piperidinilo y Ra es como se describe anteriormente.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, R1, W, Q, A, R10, R y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: el radical.
R1 es heterociclilo no sustituido, R10 es anillo piperidinilo y Ra es como se describe anteriormente.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, R1, W, Q, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: una A es N y las otras A son C, y R es heterociclilo sustituido como se describe previamente bajo la fórmula I, R10 es anillo piperazinilo y Ra es como se describe anteriormente.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, R1, W, Q, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: una A es N y las otras A son C, y R es heterociclilo sustituido como se describe previamente bajo la fórmula I, R10 es anillo piperidinilo y Ra es como se describe anteriormente.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, R1 , W, Q, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: el radical: R1 es heterociclilo sustituido como se describe previamente bajo la fórmula I, R10 es anillo piperidinilo y Ra es como se describe anteriormente.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, R1, W, Q, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: el radical: R es heterociclilo sustituido como se describe previamente bajo la fórmula I, R10 es anillo piperidinilo y Ra es como se describe anteriormente.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, R1, W, Q, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: el radical: /N A v es R1 es heterociclilo sustituido como se describe previamente bajo la fórmula I, R10 es anillo piperazinilo y Ra es como se describe anteriormente.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, R1 , W, Q, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: el radical: R es heterociclilo sustituido como se describe previamente bajo la fórmula I, R10 es anillo piperazinilo y Ra es como se describe anteriormente.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, R1, W, Q, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: el radical R es heterociclilo no sustituido, R10 es anillo piperidinilo y Ra es como se describe anteriormente.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, R1, W, Q, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: el radical: R es heterociclilo no sustituido, R 0 es anillo piperidinilo y Ra como se describe anteriormente.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, R1, W, Q, A, R10, y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: X el radical R1 es heterociclilo no sustituido, R10 es anillo piperazinilo y Ra es como se describe anteriormente.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, R1, W, Q, A, y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: R es heterociclilo no sustituido, R 0 es anillo piperazinilo y Ra es como se describe anteriormente.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, R , W, Q, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: vY¥Y es el radical: R1 es heterociclilo sustituido como se describe previamente bajo la fórmula I, R10 es anillo piperidinilo con -C(O)-NRaRb, y Ra es corno se describe anteriormente.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, R , W, Q, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: el radical: R1 es heterociclilo sustituido como se describe previamente bajo la fórmula I, R 0 es anillo piperidinilo con -C(0)-NRaRb, y Ra es como se describe anteriormente.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, R1, W, Q, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: es el radical: es R1 es heterociclilo sustituido como se describe previamente bajo la fórmula I, R10 es anillo piperazinilo con -C(O)-NRaRb, y Ra es como se describe anteriormente.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, R1, W, Q, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: el radical: R1 es heterociclilo sustituido como se describe previamente bajo la fórmula I, R10 es anillo piperazinilo con -C(0)-NRaRb, y Ra es como se describe anteriormente.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, R1, W, Q, A, R 0, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: el radical: R es heterociclilo no sustituido, R10 es anillo piperidinilo con -C(0)-NRaRb, y Ra es como se describe anteriormente.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, R1, W, Q, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: el radical: R1 es heterociclilo no sustituido, R10 es anillo piperidinilo con - C(O)-NRaRb, y Ra es como se describe anteriormente.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, R , W, Q, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: x V es el radical: R1 es heterociclilo no sustituido, R10 es anillo piperazinilo con - C(0)-NRaRb, y Ra es como se describe anteriormente.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, R , W, Q, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: el radical: A A es R1 es heterociclilo no sustituido, R10 es piperazinilo con -C(O)- NRaR , y Ra es como se describe anteriormente.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, R1, W, Q, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: una A es N y las otras A son C, y R1 es heterociclilo no sustituido, R10 es un anillo piperazinilo y Ra es como se describe previamente.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, R1, W, Q, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: es una A es N y las otras A son C, y R1 es heterociclilo no sustituido, R10 es un anillo piperazinilo y Ra es como se describe previamente.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, R1, W, Q, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: es una A es N y las y R1 es heterociclilo no sustituido, R10 es un anillo piperidinilo y Ra es como se describe previamente.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, R1, W, Q, A, R 0, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: una A es N y las otras A son C, y R1 es heterociclilo no sustituido, R10 es un anillo piperidinilo y Ra es como se describe previamente.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, R1, W, Q, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: una A es N y las otras A son C, y R es heterociclilo sustituido como se describe previamente bajo la fórmula I, R10 es un anillo piperazinilo y Ra es como se describe previamente.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, R1, W, Q, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: una A es N y las otras A son C, y R1 es heterociclilo sustituido como se describe previamente bajo la fórmula I, R 0 es un anillo piperazinilo y Ra es como se describe previamente.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, Q, R1, A, R10, los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical el radical: R1 es heterociclilo no sustituido, R10 es un anillo piperazinilo y Ra es como se describe previamente.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, R , W, Q, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: el radical: R1 es heterociclilo no sustituido, R 0 es un anillo piperazinilo y Ra es como se describe previamente.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, R1, W, Q, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: el radical R es heterociclilo no sustituido, R10 es un anillo piperidinilo y R es como se describe previamente.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, R1, W, Q, A, R10, R y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: el radical: R1 es heterociclilo no sustituido, R10 es un anillo piperidinilo y Rc' es como se describe previamente.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, R1, W, Q, A, R10, R£ y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: el radical: R1 es heterociclilo no sustituido, R 0 es un anillo piperidinilo y R es como se describe previamente.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, R1, W, Q, A, R 0, R y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: el radical: R1 es heterociclilo no sustituido, R 0 es un anillo piperidinilo y R£ es como se describe previamente.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, R1, W, Q, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: una A es N y las otras A son C, y R1 es heterociclilo sustituido como se describe previamente bajo la fórmula I, R10 es un anillo piperazinilo y Ra es como se describe previamente.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, R1, W, Q, A, R 0, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: es %/YVYV una A es N y las otras A son C, y R es heterociclilo sustituido como se describe previamente bajo la fórmula I, R10 es un anillo piperidinilo y Ra es como se describe previamente.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, R1, W, Q, A, R 0, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: el radical: R1 es heterociclilo sustituido como se describe previamente bajo la fórmula I, R10 es un anillo piperidinilo y Ra es como se describe previamente.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, R , W, Q, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: el radical: R1 es heterociclilo sustituido como se describe previamente bajo la fórmula I, R10 es un anillo piperazinilo y Ra es como se describe previamente.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, R1, W, Q, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: el radical: R1 es heterociclilo sustituido como se describe previamente bajo la fórmula I, R10 es un anillo piperazinilo y Ra es como se describe previamente.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, R , W, Q, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: el radical R es heterociclilo sustituido como se describe previamente bajo la fórmula I, R10 es un anillo piperazinilo y Ra es como se describe previamente.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, R1, W, Q, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: el radical: R es heterociclilo no sustituido, R 0 es un anillo piperidinilo y Ra es como se describe previamente.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, R1, W, Q, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: el radical: R es heterociclilo no sustituido, R10 es un anillo piperidinilo y R es como se describe previamente.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, R1, W, Q, A, R10, R y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: el radical: R es heterociclilo no sustituido, R10 es un anillo piperazinilo y Ra es como se describe previamente.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, R1, W, Q, A, R 0, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: el radical: R1 es heterociclilo no sustituido, R10 es un anillo piperazinilo y Ra es como se describe previamente.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, R1, W, Q, A, R 0, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: el radical: es R1 es heterociclilo sustituido como se describe previamente bajo la fórmula I, R10 es un anillo piperidinilo con -C(0)-NRaRb, y Ra es como se describe anteriormente.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, R1 , W, Q, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: el radical: R1 es heterociclilo sustituido como se describe previamente bajo la fórmula I, R10 es un anillo piperidinilo con -C(0)-NRaRb, y Ra es como se describe anteriormente.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, R1, W, Q, A, R10 Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: el radical: R1 es heterociclilo sustituido como se describe previamente bajo la fórmula I, R10 es un anillo piperazinilo con -C(0)-NRaRb, y Ra es como se describe anteriormente.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, R1, W, Q, A, y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: el radical: R1 es heterociclilo sustituido como se describe previamente bajo la fórmula I, R10 es un anillo piperazinilo con -C(0)-NRaRb, y Ra es como se describe anteriormente.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, R1, W, Q, A, R 0, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: el radical: R1 es heterociclilo no sustituido, R 0 es un anillo piperidinilo con -C(0)-NRaRb, y Ra es como se describe anteriormente.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, R1, W, Q, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: el radical: N R1 es heterociclilo no sustituido, R 0 es un anillo piperidinilo con -C(O)-NRaR , y Ra es como se describe anteriormente.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, R1, W, Q, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: el radical: ? ^ R es heterociclilo no sustituido, R10 es un anillo piperazinilo con -C(0)-NRaRb, y Ra es como se describe anteriormente.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, R1, W, Q, A, R 0, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: el radical: R1 es heterociclilo no sustituido, R10 es piperazinilo con -C(O)- NRaRb, y Ra es como se describe anteriormente.
III. Cuando L es la opción (iii): En otra modalidad, donde X, Y, L, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, una X es N, una segunda X es C, y la tercera X es O, ambos Y son C, una A es N y los otros radicales A son C, y L es heterociclilo no sustituido.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, una X es N, una segunda X es C, y la tercera X es O, ambos Y son C, una A es N y los otros radicales A son C, y L es heterociclilo sustituido como se describe al inicio.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, A, R 0, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, una X es N, una segunda X es C, y la tercera X es O, ambos Y son C, una A es N y las otras A son C, y L es pirrolidinilo no sustituido.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, una X es N, una segunda X es C, y la tercera X es O, ambos Y son C, una A es N y las otras A son C, y L es pirrolidinilo sustituido como se describe previamente.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, A, R 0, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, una X es N, una segunda X es C, y la tercera X es O, ambos Y son C, una A es N y las otras A son C, y L es piperidinilo no sustituido.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, una X es N, una segunda X es C, y la tercera X es O, ambos Y son C, una A es N y las otra A son C, y L es piperidinilo sustituido como se describe previamente.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, A, R 0, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, una X es N, una segunda X es C, y la tercera X es O, ambos Y son C, una A es N y las otras A son C, y L es piperazinilo no sustituido.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, una X es N, una segunda X es C, y la tercera X es O, ambos Y son C, una A es N y las otras A son C, y R1 es piperazinilo sustituido como se describe previamente.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, A, R 0, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, una X es N, una segunda X es C, y la tercera X es O, ambos Y son C, una A es N y las otras A son C, y L es morfolinilo no sustituido.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, una X es N, una segunda X es C, y la tercera X es O, ambos Y son C, una A es N y las otras A son C, y L es morfolinilo sustituido como se describe previamente.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, una X es N, una segunda X es C, y la tercera X es O, ambos Y son C, una A es N y las otras A son C, y L es pirrolidinilo no sustituido.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, una X es N, una segunda X es C, y la tercera X es O, ambos Y son C, una A es N y las otras A son C, y L es pirrolidinilo como se describe.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, una X es N, una segunda X es C, y la tercera X es O, ambos Y son C, una A es N y las otras A son C, y L es piperidinilo no sustituido.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, una X es N, una segunda X es C, y la tercera X es O, ambos Y son C, una A es N y las otras A son C, y L es piperidinilo sustituido como se describe.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, una X es N, una segunda X es C, y la tercera X es O, ambos Y son C, una A es N y las otras A son C, y L es piperazinilo no sustituido.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, una X es N, una segunda X es C, y la tercera X es O, ambos Y son C, una A es N y las otras A son C, y L es piperazinilo como se describe al inicio.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, una X es N, una segunda X es C, y la tercera X es O, ambos Y son C, una A es N y las otras A son C, y L es morfolinilo no sustituido.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, A, R 0, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, una X es N, una segunda X es C, y la tercera X es O, ambos Y son C, una A es N y las otras A son C, y L es morfolinilo como se describe al inicio.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: una A es N y las otras A son C, y L es heterociclilo (no sustituido, o sustituido y/o fusionado como se describe al inicio.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: una A es N y las otras A son C, y L es heterociclilo (no sustituido, o sustituido y/o fusionado como se describe al inicio.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, A, R 0, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: una A es N y las otras A son C, y L es heterociclilo (no sustituido, o sustituido y/o fusionado como se describe al inicio.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: rCFa una A es N y las otras A son C, y L es heterociclilo (no sustituido, o sustituido y/o fusionado como se describe al inicio.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: una A es N y las otras A son C, y L es pirrolidinilo (no sustituido, o sustituido y/o fusionado como se describe al inicio).
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: una A es N y las otras A son C, y L es piperidinilo (no sustituido, sustituido y/o fusionado como se describe al inicio).
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, A, R1 otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: es El radical: \^ N\ / L es piperazinilo (no sustituido, o sustituido y/o fusionado como se describe.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: el radical: y L es morfolinilo (no sustituido, o sustituido y/o fusionado como se describe al inicio).
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, R1, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: el radical: y L es pirrolidinilo (no sustituido, o sustituido y/o fusionado como se describe al inicio).
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: el radical: es y L es piperidinilo (no sustituido, o sustituido y/o fusionado como se describe al inicio).
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: el radical: y L es piperazinilo (no sustituido, o sustituido y/o fusionado como se describe al inicio).
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, A, R 0, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: el radical: y L es morfolinilo (no sustituido, o sustituido y/o fusionado como se describe al inicio).
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, R , A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: una A es N y las otras A son C, y L es pirrolidinilo (no sustituido, o sustituido y/o fusionado como se describe al inicio).
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: es una A es N y las otras A son C, y L es piperidinilo (no sustituido, o sustituido y/o fusionado como se describe al inicio).
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: el radical: y L es piperazinilo (no sustituido, o sustituido y/o fusionado como se describe al inicio).
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: el radical: y L es morfolinilo (no sustituido, o sustituido y/o fusionado como se describe al inicio).
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: \/???'? el radical: y L es pirrolidinilo (no sustituido, o sustituido y/o fusionado como se describe al inicio).
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: el radical y L es piperidinilo (no sustituido, o sustituido y/o fusionado como se describe al inicio).
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: es el radical: y L es piperazinilo (no sustituido, o sustituido y/o fusionado como se describe al inicio).
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: es el radical: y L es morfolinilo (no sustituido, o sustituido y/o fusionado como se describe al inicio).
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: el radical: y L es pirrolidinilo (no sustituido, o sustituido y/o fusionado como se describe al inicio).
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, A, R 0, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: el radical: y L es piperidinilo (no sustituido, o sustituido y/o fusionado como se describe al inicio).
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: el radical: N < y L es piperazinilo (no sustituido, o sustituido y/o fusionado como se describe al inicio).
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: el radical: y L es morfolinilo (no sustituido, o sustituido y/o fusionado como se describe al inicio).
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, A, R 0, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: el radical: y L es pirrolidinilo (no sustituido, o sustituido y/o fusionado como se describe al inicio).
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: el radical: y L es piperidinilo (no sustituido, o sustituido y/o fusionado como se describe al inicio).
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: el radical: y L es piperazinilo (no sustituido, o sustituido y/o fusionado como se describe al inicio).
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: el radical: y L es morfolinilo (no sustituido, o sustituido y/o fusionado como se describe al inicio).
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: el radical: y L es azetidinilo (no sustituido, o sustituido y/o fusionado como se describe al inicio).
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, A, R 0, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: es el radical: y L es tiomorfolinilo (no sustituido, o sustituido y/o fusionado como se describe al inicio).
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: una A es N y y L es azepanilo (no sustituido, o sustituido y/o fusionado como se describe al inicio) En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, A, R 0, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, el radical: una A es N y las otras A son C, y L es oxazepanilo (no sustituido, o sustituido y/o fusionado como se describe al inicio), R10 es anillo piperazinilo y Ra es como se describe previamente.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, una X es N, una segunda X es C, y la tercera X es O, ambos Y son C, una A es N y los otros radicales A son C, y L es pirrolidinilo (no sustituido, o sustituido y/o fusionado como se describe al inicio), R 0 es anillo piperidinilo y Ra es como se describe previamente.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, una X es N, una segunda X es C(R3), y la tercera X es O, ambos Y son C, una A es N y las otras A son C, y L es piperidinilo (no sustituido, o sustituido y/o fusionado como se describe al inicio).
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, una X es N, una segunda X es C, y la tercera X es O, ambos Y son C, una A es N y las otras A son C, y L es piperazinilo (no sustituido, o sustituido y/o fusionado como se describe al inicio).
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, una X es N, una segunda X es C(R3), y la tercera X es O, ambos Y son C, una A es N y las otras A son C, y L es morfolinilo (no sustituido, o sustituido y/o fusionado como se describe al inicio).
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, A, R 0, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, una X es N, una segunda X es C, y la tercera X es O, ambos Y son C, una A es N y las otras A son C, y L es tiomorfolinilo (no sustituido, o sustituido y/o fusionado como se describe al inicio).
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, una X es N, una segunda X es C(R3), y la tercera X es O, ambos Y son C, una A es N y las otras A son C, L es azetidinilo (no sustituido, o sustituido y/o fusionado como se describe al inicio), y R3 es alquilo.
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, A, R10, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, una X es N, una segunda X es C, y la tercera X es O, ambos Y son C, una A es N y las otras A son C, y L es azepanilo (no sustituido, o sustituido y/o fusionado como se describe al inicio).
En otra modalidad de fórmula I, donde X, Y, L, W, A, R 0, Ra y los otros radicales se seleccionan independientemente, una X es N, una segunda X es C(R3), y la tercera X es O, ambos Y son C, una A es N y las otras A son C, L es oxazepanilo (no sustituido, o sustituido y/o fusionado como se describe al inicio), y R3 es alquilo.
Ejemplos no limitantes de los compuestos de fórmula I se muestran abajo: i63 Varios de ios compuestos observados antes exhiben valores IC50 menores de 500 nM en el ensayo descrito más abajo. Muchos compuestos exhiben valores IC50 menores de 100 nM.
Como se usa antes, y a lo largo de esta descripción, los siguientes términos, a menos que se indique lo contrario, se debe entender que tiene los siguientes significados: "Paciente" incluye tanto humanos como animales.
"Mamífero" significa humanos y otros animales mamíferos.
"Alquilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que puede ser recto o ramificado y que comprende de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono en la cadena. Grupos alquilo preferidos contienen de aproximadamente 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena. Grupos alquilo más preferidos contienen de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior tal como metilo, etilo o propilo, se unen a una cadena alquilo lineal. Alquilo inferior significa un grupo que tiene de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser recta o ramificada. Alquilo puede ser no sustituido o sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes que pueden ser los mismos o diferentes, cada sustituyente siendo independientemente seleccionado del grupo que consiste de halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, piridina, alcoxi, alquiltio, amino, oxima (por ejemplo, =N-OH), -NH(alquilo), -NH(cicloalquilo), -N(alquilo)2, -0-C(0)-alquilo, -0-C(0)-arilo, -O-C(O)-cicloalquilo, carboxi y -C(0)O-alquilo. Ejemplos no limitantes de grupos alquilo adecuados incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y t-butilo.
"Alquenilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que contiene al menos un enlace doble carbono-carbono y que puede ser recto o ramificado y que comprende de aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Grupos alquenilo preferidos tienen de aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y más preferiblemente de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior tal como metilo, etilo o propilo se unen a una cadena alquenilo lineal.
Alquenilo inferior significa de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser recta o ramificada. Alquenilo puede ser no sustituido o sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes que pueden ser los mismos o diferentes, cada sustituyente siendo independientemente seleccionado del grupo que consiste de halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, alcoxi y -S(alquilo). Ejemplos no limitantes de grupos alquenilo adecuados incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo, 3-metilbut-2-enilo, n-pentenilo, octenilo y decenilo.
"Alquileno" significa un grupo disfuncional obtenido mediante la remoción de un átomo de hidrógeno de un grupo alquilo que se define anteriormente. Ejemplos no limitantes de alquileno incluyen metileno, etileno y propileno.
"Alquinilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que contiene al menos un enlace triple carbono-carbono y que puede ser recto o ramificado y que comprende de aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Grupos alquinilo preferidos tienen de aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y más preferiblemente de aproximadamente 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior tal como metilo, etilo o propilo, se unen a una cadena alquinilo lineal. Alquinilo inferior significa de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser recta o ramificada. Ejemplos no limitantes de grupos alquinilo adecuados incluyen etinilo, propinilo, 2- butinilo y 3-met¡lbutinilo. Alquinilo puede ser no sustituido o sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes que pueden ser los mismos o diferentes, cada sustituyente siendo independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo, arilo y cicloalquilo.
"Arilo" significa un sistema de anillo monocíclico o multicíclico aromático que comprende de aproximadamente 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono, preferiblemente de aproximadamente 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono. El grupo arilo se puede sustituir opcionalmente con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" que pueden ser los mismos o diferentes, y son como se definen aquí. Ejemplos no limitantes de grupos arilo adecuados incluyen fenilo y naftilo.
"Heteroarilo" significa un sistema de anillo monocíclico o multicíclico aromático que comprende de aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos de anillo, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de anillo, en donde uno o más de los átomos de anillo es un elemento diferente de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación. Heteroarilos preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo. El "heteroarilo" se puede sustituir opcionalmente por uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" que pueden ser los mismos o diferentes, y son como se definen aquí. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre de raíz heteroarilo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxigeno o azufre respectivamente, está presente como un átomo de anillo. Un átomo de nitrógeno de un heteroarilo se puede oxidar opcionalmente al N-óxido correspondiente. "Heteroarilo" también puede incluir un heteroarilo como se define anteriormente fusionado a un arilo como se define anteriormente. Ejemplos no limitantes de heteroarilos adecuados incluyen piridilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, piridina (que incluye piridonas N-sustituidas), isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, furazanilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, oxindolilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, imidazo[2,1-b]tiazolilo, benzofurazanilo, indolilo, azaindolilo, bencimidazolilo, benzotienilo, quinolinilo, imidazolilo, tienopiridilo, quinazolinilo, tienopirimidilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo, isoquinolinilo, benzoazaindolilo, 1 ,2,4-triazinilo, benzotiazolilo y lo similar. El término "heteroarilo" también se refiere a radicales heteroailo saturados parcialmente tal como, por ejemplo, tetrahidroisoquinolilo, tetrahidroquinolilo y lo similar.
"Aralquilo" o "arilalquilo" significa un grupo aril-alquilo en el cual el arilo y alquilo son como se describen previamente. Aralquilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Ejemplos no limitantes de grupos aralquilo adecuados incluyen bencilo, 2-fenetilo y naftalenilmetilo. El enlace al radical de origen es a través del alquilo.
"Alquilarilo" significa un grupo alquil-arilo en el cual el alquilo y arilo son como se describen previamente. Alquilarilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Ejemplo no limitante de un grupo alquilarilo adecuado es tolilo. El enlace al radical de origen es a través de arilo.
"Cicloalquilo" significa un sistema de anillo mono- o multiciclico no aromático que comprende de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Anillos cicloalquilo preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 7 átomos de anillo. El cicloalquilo se puede sustituir opcionalmente con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" que pueden ser los mismos o diferentes, y son como se definen anteriormente. Ejemplos no limitantes de cicloalquilos monocíclicos adecuados incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y lo similar. Ejemplos no limitantes de cicloalquilos multicíclicos adecuados incluyen 1-decalinilo, norbornilo, adamantilo y lo similar.
"Cicloalquilalquilo" significa un radical cicloalquilo como se define anteriormente enlazado vía un radical alquilo (definido anteriormente) a un núcleo de origen. Ejemplos no limitantes de cicloalquilalquilos adecuados incluyen ciclohexilmetilo, adamantilmetilo y lo similar.
"Cicloalquenilo" significa un sistema de anillo mono- o multicíclico no aromático que comprende de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono que contiene al menos un enlace doble carbono-carbono. Anillos cicloalquenilo preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 7 átomos de anillo. El cicloalquenilo se puede sustituir opcionalmente con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" que pueden ser los mismos o diferentes, y son como se definen anteriormente. Ejemplos no limitantes de cicloalquenilos monocíclicos adecuados incluyen ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohepta-1 ,3-dienilo, y lo similar. Ejemplo no limitante de cicloalquenilo multicíclico adecuado es norbornilenilo.
"Cicloalquenilalquilo" significa un radical cicloalquenilo como se definen anteriormente enlazado vía un radical alquilo (definido anteriormente) a un núcleo de origen. Ejemplos no limitantes de cicloalquenilalquilos adecuados incluyen ciclopentenilmetilo, ciclohexenilmetilo y lo similar.
"Halógeno" o "halo" significa flúor, cloro, bromo o yodo. Son preferidos flúor, cloro y bromo.
"Sustituyente del sistema de anillo" significa un sustituyente unido a un sistema de anillo aromático o no aromático que, por ejemplo, reemplaza un hidrógeno disponible en el sistema de anillo. Sustituyentes del sistema de anillo pueden ser los mismos o diferentes, cada uno siendo independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alquiladlo, heteroaralquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, alquilheteroarilo, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroilo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, heterociclilo, -O-C(O)-alquilo, -0-C(0)-arilo, -O-C(0)-cicloalquilo, -C(=N-CN)-NH2, -C(=NH)-NH2, -C(=NH)-NH(alquilo), oxima (por ejemplo, =N-OH), Y^N-, Y^N-alquilo-, YUNCIO)-, YiY2NS02- y -S02NY1Y2, en donde Yi y Y2 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo y aralquilo. "Sustituyente del sistema de anillo" también puede significar un radical sencillo que reemplaza simultáneamente dos hidrógenos disponibles en dos átomos de carbono adyacentes (un H en cada carbono) en un sistema de anillo. Ejemplos de dicho radical son metilenodioxi, etilenodioxi, -C(CH3)2- y lo similar que forman radicales tal como, por ejemplo: "Heteroarilalquilo" significa un radical heteroarilo como se define anteriormente enlazado vía un radical alquilo (definido anteriormente) a un núcleo de origen. Ejemplos no limitantes de heteroarilos adecuados incluyen 2-piridinilmetilo, quinolinilmetilo y lo similar.
"Heterociclilo" significa un sistema de anillo monocíclico o multicíclico saturado no aromático que comprende de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de anillo, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de anillo, en donde uno o más de los átomos en el sistema de anillo es un elemento diferente de carbón, por ejemplo, nitrógeno, oxigeno o azufre, solo o en combinación. No existen átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes presentes en el sistema de anillo. Heterociclilos preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo. El prefijo aza, oxa o tía antes del nombre de raíz heterociclilo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente está presente como un átomo de anillo. Cualquier -NH en un anillo heterociclilo puede existir protegido tal como, por ejemplo, como un grupo -N(Boc), -N(CBz), -N(Tos) y lo similar; dichas protecciones también se consideran parte de esta invención. El heterociclilo se puede sustituir opcionalmente por uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" que pueden ser los mismos o diferentes, y son como se definen aquí. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclilo se puede oxidar opcionalmente al N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido correspondiente. Ejemplos no limitantes de anillos heterociclilo monocíclicos adecuados incluyen piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1 ,4-dioxanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, lactama, lactona, y lo similar. "Heterociclilo" también puede significar un radical sencillo (por ejemplo, carbonilo) que reemplaza simultáneamente dos hidrógenos disponibles en el mismo átomo de carbono en un sistema de anillo. Ejemplo de dicho radical es pirrolidona: "Heterociclilalquilo" significa un radical heterociclilo como se define anteriormente enlazado vía un radical alquilo (definido anteriormente) a un núcleo de origen. Ejemplos no limitantes de heterociclilalquilos adecuados incluyen piperidinilmetilo, piperazinilmetilo y lo similar.
"Heterociclenilo" significa un sistema de anillo monocíclico o multicíclico no aromático que comprende de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de anillo, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de anillo, en donde uno o más de los átomos en el sistema de anillo es un elemento diferente de carbono, por ejemplo átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación, y que contiene al menos un enlace doble carbono-carbono o enlace doble carbono-nitrógeno. No existen átomos de oxigeno y/o azufre adyacentes presentes en el sistema de anillo. Anillos heterociclenilo preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre de raíz heterociclenilo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxigeno o azufre respectivamente está presente como un átomo de anillo. El heterociclenilo se puede sustituir opcionalmente por uno o más sustituyentes del sistema de anillo, en donde "sustituyente del sistema de anillo" es como se define anteriormente. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclenilo se puede oxidar opcionalmente al N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido correspondiente. Ejemplos no limitantes de grupos heterociclenilo adecuados incluyen 1 ,2,3,4- tetrahidropiridinilo, 1 ,2-dihidropiridinilo, 1 ,4-dihidropiridinilo, 1 ,2,3,6-tetrahidropiridinilo, 1 ,4,5,6-tetrahidropirimidinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, dihidroimidazolilo, dihidrooxazolilo, dihidrooxadiazolilo, dihidrotiazolilo, 3,4-dihidro-2H-piranilo, dihidrofuranilo, fluorodihidrofuranilo, 7-oxabiciclo[2.2.1 jheptenilo, dihidrotiofenilo, dihidrotiopiranilo, y lo similar. "Heterociclenilo" también puede significar un radical sencillo (por ejemplo, carbonilo) que reemplaza simultáneamente dos hidrógenos disponibles en el mismo átomo de carbono en un sistema de anillo. Ejemplo de dicho radical es pirrolidinona: "Heterociclenilalquilo" significa un radical heterociclenilo como se define anteriormente enlazado vía un radical alquilo (definido anteriormente) a un núcleo de origen.
Se debe notar que en el heteroátomo que contiene sistemas de anillo de esta invención, no existen grupos hidroxilo en átomos de carbono adyacentes a un N, O o S, así como no existen grupos N o S en el carbono adyacente a otro heteroátomo. Así, por ejemplo, en el anillo: no existe -OH directamente unido a carbonos marcados 2 y 5. Se debe notar que formas tautoméricas tal como, por ejemplo, los radicales: son considerados equivalentes en ciertas modalidades de esta invención.
"Alquinilalquilo" significa un grupo alquinil-alquilo en el cual el alquinilo y alquilo son como se describen previamente. Alquinilalquilos preferidos contienen un alquinilo inferior y un grupo alquilo inferior. El enlace al radical de origen es a través del alquilo. Ejemplos no limitantes de grupos alquinilalquilo adecuados incluyen propargilmetilo.
"Heteroaralquilo" significa un grupo heteroaril-alquilo en el cual el heteroarilo y alquilo son como se describen previamente. Heteroaralquilos preferidos contienen un grupo alquilo inferior. Ejemplos no limitantes de grupos aralquilo adecuados incluyen piridinilmetilo, y quinolin-3-ilmetilo. El enlace al radical de origen es a través del alquilo.
"Hidroxialquilo" significa un grupo HO-alquilo en el cual alquilo es como se define previamente. Hidroxialquilos preferidos contienen alquilo inferior. Ejemplos no limitantes de grupos hidroxialquilo adecuados incluyen hidroximetilo y 2-hidroxietilo.
"Acilo" significa un grupo H-C(O)-, alquilo-C(O)- o cicloalquilo- C(O)-, en el cual los varios grupos son como se describen previamente. El enlace al radical de origen es a través de carbonilo. Acilos preferidos contienen un alquilo inferior. Ejemplos no limitantes de grupos acilo adecuados incluyen formilo, acetilo y propanoilo.
"Aroilo" significa un grupo aril-C(O)- en el cual el grupo arilo es como se describe previamente. El enlace al radical de origen es a través del carbonilo. Ejemplos no limitantes de grupos adecuados incluyen benzoilo y 1-naftoilo.
"Alcoxi" significa un grupo alquil-O- en el cual el grupo alquilo es como se describe previamente. Ejemplos no limitantes de grupos alcoxi adecuados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, y n-butoxi. El enlace al radical de origen es a través de oxigeno de éter.
"Alcoxialquilo-" significa un grupo alquil-O-alquilo- en donde el grupo alquilo es como se describe previamente. Ejemplos no limitantes de grupos alcoxialquilo adecuados incluyen metoximetilo, etoximetilo, n-propoxietilo, isopropoxietilo y n-butoximetilo. El enlace al radical de origen es a través de alquilo.
"Ariloxi" significa un grupo aril-O- en el cual el grupo arilo es como se describe previamente. Ejemplos no limitantes de grupos ariloxi adecuados incluyen fenoxi y naftoxi. El enlace al radical de origen es a través del oxigeno de éter.
"Ariloxialquilo-" significa un grupo aril-O-alquilo- en donde el arilo y grupos arilo son como se describe previamente. Ejemplos no limitantes de grupos ariloxialquilo adecuados incluyen fenoximetilo y naftoxietilo. El enlace al radical de origen es a través de alquilo.
"Aralquiloxi" significa un grupo aralquil-O- en el cual el grupo aralquilo es como se describe previamente. Ejemplos no limitantes de grupos aralquiloxi adecuados incluyen benciloxi y 1- o 2-naftalenometoxi. El enlace al radical de origen es a través del oxigeno de éter.
"Alquiltio" significa un grupo alquil-S- en el cual el grupo alquilo es como se describe previamente. Ejemplos no limitantes de grupos alquiltio adecuados incluyen metilito y etiltio. El enlace al radical de origen es a través del azufre.
"Alquiltioalquilo-" significa un grupo alquil-S-alquilo- en donde el grupo alquilo es como se describe previamente. Ejemplos no limitantes de grupos alquiltioalquilo adecuados incluyen metiltioetilo y etiltiometilo. El enlace al radical de origen es a través del alquilo.
"Ariltio" significa un grupo aril-S- en el cual el grupo arilo es como se describe previamente. Ejemplos no limitantes de grupos ariltio adecuados incluyen feniltio y naftiltio. El enlace al radial de origen es a través del azufre.
"Ariltioalquilo-" significa un grupo aril-S-alquilo- en donde el grupo arilo es como se describe previamente. Ejemplos no limitantes de grupos ariltioalquilo adecuados incluyen feniltioetilo y feniltiometilo. El enlace al radial de origen es a través del alquilo.
"Aralquiltio" significa un grupo aralquil-S- en el cual el grupo aralquilo es como se describe previamente. Ejemplo no limitante de un grupo aralquiltio adecuado es benciltio. El enlace al radical de origen es a través de azufre.
"Alcoxicarbonilo" significa un grupo alquil-O-CO. Ejemplos no limitantes de grupos alcoxicarbonilo adecuados incluyen metoxicarbonilo y etoxicarbonilo. El enlace al radical de origen es a través del carbonilo.
"Ariioxicarbonilo" significa un grupo arilo-O-C(O). Ejemplos no limitantes de grupos ariioxicarbonilo adecuados incluyen fenoxicarbonilo y naftoxicarbonilo. El enlace al radical de origen es a través del carbonilo.
"Aralcoxicarbonilo" significa un grupo aralquil-O-C(O)-. Ejemplo no limitante de un grupo aralcoxicarbonilo adecuado es benciloxicarbonilo. El enlace al radical de origen es a través del carbonilo.
"Alquilsulfonilo" significa un grupo alquil-S(02). Grupos preferidos son aquellos en los cuales el grupo alquilo es alquilo inferior. El enlace al radical de origen es a través del sulfonilo.
"Arilsulfonilo" significa un grupo aril-S(O2)-. El enlace al radical de origen es a través del sulfonilo.
El término "sustituido" significa que uno o más hidrógenos en el átomo designado se reemplazan con una selección del grupo indicado, con la condición de que la valencia normal del átomo designado bajo las circunstancias existentes no se exceda, y que la sustitución resulte en un compuesto estable. Combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles solamente si dichas combinaciones resultan en compuestos estables. Por "compuesto estable" o "estructura estable" significa un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir el aislamiento a un grado útil de pureza de una mezcla de reacción, y formulación en un agente terapéutico eficaz.
El término "sustituido opcionalmente" significa la sustitución opcional con los grupos, radicales o porciones especificados.
El término "purificado", "en forma purificada" o en forma aislada y purificada" para un compuesto se refiere al estado físico de dicho compuesto después de ser aislado a partir de un procedimiento sintético (por ejemplo, de una mezcla de reacción), o fuente natural o su combinación. De esta manera, el término "purificado", "en forma purificada" o "en forma aislada y purificada" para un compuesto se refiere al estado físico de dicho compuesto después de ser obtenido a partir de un procedimiento o procedimientos de purificación descritos aquí o bien conocidos para una persona con experiencia (por ejemplo, cromatografía, recristalización y lo similar), en suficiente pureza para ser caracterizable por técnicas analíticas estándar descritas aquí o bien conocidas para una persona con experiencia.
La presente invención además incluye los compuestos inventivos en su o sus formas aisladas.
También se debe notar que cualquier carbono asi como heteroátomo con valencias no satisfechas en el texto, esquemas, ejemplos y cuadros aquí, se asume que tienen el número suficiente de átomos de hidrógeno para satisfacer las valencias.
Cuando un grupo funcional en un compuesto se denomina "protegido", esto significa que el grupo está en forma modificada para evitar reacciones secundarias indeseadas en el sitio protegido cuando el compuesto se somete a una reacción. Grupos protectores adecuados serán reconocidos por aquellos con experiencia ordinaria en la técnica asi como por referencia a libros de texto estándar tal como, por ejemplo, T. W. Greene et al, Protective Groups in Organic Synthesis (1991 ), Wiley, New York.
Cuando cualquier variable (por ejemplo, arilo, heterociclo, R2, etc.) ocurre más de una vez en cualquier constituyente o en la fórmula I, su definición en cada ocurrencia es independiente de su definición en cada dos ocurrencias.
Como se usa aquí, el término "composición" se destina a incluir un producto que comprende los ingredientes especificados en cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulta, directamente o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en cantidades especificadas.
Profármacos y solvatos de los compuestos de la invención también se contemplan aquí. Una discusión de profármacos se provee en T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 of the A.C.S. Symposium Series, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press. El término "profármaco" significa un compuesto (por ejemplo, un precursor de fármaco) que se transforma in vivo para producir un compuesto de fórmula (I) o su sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto. La transformación puede ocurrir por varios mecanismos (por ejemplo, mediante procedimientos metabólicos o químicos), tal como, por ejemplo, a través de hidrólisis en la sangre. Una discusión del uso de profármacos se provee por T. Higuchi and W. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
Por ejemplo, si un compuesto de la fórmula I o su sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto contiene un grupo funcional ácido carboxilico, un profármaco puede comprender un éster formado por el reemplazo del átomo de hidrógeno del grupo ácido con un grupo tal como, por ejemplo, alquilo de (CrC8), alcanoiloximetilo de (C2-C-12), 1-(alcanoilox¡)etilo que tiene de 4 a 9 átomos de carbono, 1-metil-1-(alcanoiloxi)-etilo que tiene de 5 a 10 átomos de carbono, alcoxicarboniloximetilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, 1-(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, 1 -metil-1-(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene de 5 a 8 átomos de carbono, N-(alcoxicarbonil)aminometilo que tiene de 3 a 9 átomos de carbono, 1-(N-(alcoxicarbonil)amino)etilo que tiene de 4 a 10 átomos de carbono, 3-ftalidilo, 4-crotonolactonilo, gamma-butirolacton-4-ilo, di-N,N-alquilamino(Ci-C2)-alquilo (C2-C3) (tal como ß-dimetilaminoetilo), carbamoil-alquilo (Ci-C2), N,N-dialquilcarbamoil (d-C2)-alquilo (C1-C2) y piperidino-, pirrolidino- o morfolino alquilo (C2-C3), y lo similar.
De manera similar, si un compuesto de fórmula I contiene un grupo funcional alcohol, un profármaco se puede formar al reemplazar el átomo de hidrógeno del grupo alcohol con un grupo tal como, por ejemplo, alcanoiloximetilo (C-i-C6), 1-(alcanoiloxi (C C6))etilo, 1-metil-1-(alcanoiloxi (Cr Ce)etilo, alcoxicarboniloximetilo (d-Ce), N-alcoxicarbonilaminometilo (Ci-C6), succinoilo, alcanoilo de (CrC6), a-aminoalcanilo (C1-C4) , arilacilo y a-aminoacilo, o a-aminoacilo-a-aminoacilo, donde cada grupo a-aminoacilo se selecciona independientemente de L-aminoácidos de origen natural, P(0)(OH)2, -P(0)(0-alquilo(C C6))2 o glicosilo (el radical que resulta de la remoción de un grupo hidroxilo de la forma hemiacetal de un carbohidrato), y lo similar.
Si un compuesto de fórmula I incorpora un grupo funcional amina, un profármaco se puede formar por el reemplazo de un átQmo de hidrógeno en el grupo amina con un grupo tal como, por ejemplo, R-carbonilo, RO-carbonilo, NRR'-carbonilo donde R y R' son cada uno independientemente alquilo de (C Cio), cicloalquilo de (C3-C7), bencilo, o R-carbonilo es un a-aminoacilo natural o a-aminoacilo natural, -C(OH)C(O)OY1 en donde Y1 es H, alquilo de (C C6) o bencilo, -C(OY2)Y3 en donde Y2 es alquilo de (CrC4) y Y3 es alquilo de (CrC6), carboxialquilo de (C-i-C6), aminoalquilo de (Ci-C ) o mono-N- o di-N,N-alquilaminoalquilo (?-?-?ß), -C(Y4)Y5 en donde Y4 es H o metilo y Y5 es mono-N- o di-N,N-alquilamino (C C6), morfolino, piperidin-1-ilo o pirrolidin-1-ilo, y lo similar.
Uno o más compuestos de la invención pueden existir en formas no solvatadas así como solvatadas con solventes farmacéuticamente aceptables tal como agua, etanol, y lo similar, y se intenta que la invención incluya formas solvatadas o no solvatadas. "Solvato" significa una asociación física de un compuesto de esta invención con una o más moléculas de solvente. Esta asociación física involucra la variación de grados de uniones iónicas y covalentes, que incluyen unión de hidrógeno. En ciertos casos el solvato será capaz de aislamiento, por ejemplo cuando una o más moléculas de solvente se incorporan en la red cristalina del sólido cristalino. "Solvato" incluye solución-fase y solvatos aislables. Ejemplos no limitantes de solvatos adecuados incluyen etanolatos, metanolatos, y lo similar. "Hidrato" es un solvato en donde la molécula de solvente es H20.
Uno o más compuestos de la invención opcionalmente se pueden convertir a un solvato. La preparación de solvatos es generalmente conocida. De esta manera, por ejemplo, M. Caira et al, J. Pharmaceutical Sci., 93(3), 601-611 (2004) describen la preparación de los solvatos del fluconazol anti-fúngico en acetato de etilo asi como de agua. Preparaciones similares de solvatos, hemisolvato, hidratos y lo similar se describen por E. C. van Tonder et al, AAPS PharmSciTech., 5(11, artículo 12 (2004); y A. L. Bingham et al, Chem. Commun., 603-604 (2001). Un procedimiento no limitante, usual involucra disolver el compuesto inventivo en cantidades deseadas del solvente deseado (orgánico o agua o sus mezclas) a una temperatura más alta que la ambiente, y enfriando la solución a una velocidad suficiente para formar cristales que después se aislan por métodos estándares. Técnicas analíticas tales como, por ejemplo espectroscopia I.R., muestran la presencia del solvente (o agua) en los cristales como un solvato (o hidrato).
El término "cantidad efectiva" o "cantidad terapéuticamente efectiva" se usa aquí, a menos que se indique lo contrario, para describir una cantidad de compuesto o una composición que, en este contexto, se usa para producir o afectar un resultado propuesto o efecto terapéutico como se entiende en el conocimiento común para aquellos con experiencia en la técnica.
Los compuestos de fórmula I pueden formar sales que están también dentro del alcance de esta invención. La referencia a un compuesto de fórmula I aquí se entiende que incluye la referencia a sus sales, a menos que se indique de otra manera. El término "sal(es)", como se emplea aquí, denota sales ácidas formadas con ácidos inorgánicos y/u orgánicos, así como sales básicas formadas con bases inorgánicas y/u orgánicas. Además, cuando un compuesto de fórmula I contiene un radical básico, tal como pero sin limitarse a piridina o imidazol, y un radical ácido, tal como pero sin limitarse a un ácido carboxílico, zwitteriones ("sales internas") se pueden formar y se incluyen dentro del término "sal(es)" como se usa aquí. Sales farmacéuticamente aceptables (es decir, no tóxicas, fisiológicamente aceptables) se prefieren, aunque otras sales también son útiles. Sales de compuestos de fórmula I se pueden formar, por ejemplo, al hacer reaccionar un compuesto de fórmula I con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en el que la sal precipita o en una medio acuoso seguido por liofilización.
Sales de adición ácida ejemplares incluyen acetatos, ascorbatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, canforatos, canforsulfonatos, fumaratos, clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, lactatos, maleatos, metanosulfonatos, naftalenosulfonatos, nitratos, oxalatos, fosfatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, tartaratos, tiocianatos, toluenosulfonatos (también conocidos como tosilatos) y lo similar. De manera adicional, ácidos que generalmente se consideran adecuados para la formación de sales útiles farmacéuticamente de compuestos farmacéuticos básicos se discuten, por ejemplo, por P. Stahl et al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; y en The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. en su sitio web). Estas descripciones se incorporan aquí para referencia a esto.
Sales básicas ejemplares incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos, tal como sales de sodio, litio y potasio, sales de metales alcalinotérreos tal como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tal como diciclohexilaminas, t-butil aminas, y sales con aminoácidos tal como arginina, lisina y lo similar. Grupos que contienen nitrógeno básicos se pueden cuaternizar con agentes tal como haluros de alquilo inferior (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo y butilo), sulfatos de dialquilo (por ejemplo, sulfatos de dimetilo, dietilo y dibutilo), haluros de cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo y estearilo), haluros de aralquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo), y otros.
Todas dichas sales ácidas y sales básicas se destinan a ser sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de la invención y todas las sales ácidas y básicas se consideran equivalentes a las formas libres de compuestos correspondientes para propósitos de la invención.
Esteres farmacéuticamente aceptables de los presentes compuestos incluyen los siguientes grupos: (1) ésteres del ácido carboxilico obtenidos por la esterificación de los grupos hidroxi, en que el radical no carbonilo de la porción ácido carboxilico de la agrupación éster se selecciona de alquilo de cadena recta o ramificada (por ejemplo, acetilo, n-propilo, t-butilo o n-butilo), alcoxialquilo (por ejemplo, metoximetilo), aralquilo (por ejemplo, bencilo), ariloxialquilo (por ejemplo, fenoximetilo), arilo (por ejemplo, fenilo opcionalmente sustituido con, por ejemplo, halógeno, alquilo de Ci-4, o alcoxi de Ci-4 o amino); (2) ésteres de sulfonato, tal como alquilo- o aralquilsulfonilo (por ejemplo, metanosulfonilo), (3) ésteres de aminoácido (por ejemplo, L-valilo o L-isoleucilo)¡ (4) ésteres de fosfonato y (5) ésteres de mono-, di- o trifosfato. Los ésteres de fosfato se pueden esterificar adicionalmente mediante, por ejemplo, un alcohol de C-|.2o o derivado reactivo del mismo, o mediante un 2,3-diacilglicerol (C6-24)- Compuestos de fórmula I, y sus sales, solvatos, ésteres y profármacos, pueden existir en su forma tautomérica (por ejemplo, como una amida o imino éter). Todas dichas formas tautoméricas se contemplan aquí como parte de la presente invención.
Los compuestos de fórmula I pueden contener centros asimétricos o quirales, y, por lo tanto, existen en diferentes formas estereoisoméricas. Se intenta que todas las formas estereisoméricas de los compuestos de fórmula I así como sus mezclas, incluyendo mezclas racémicas, formen parte de la presente invención. Además, la presente invención incluye todos los isómeros geométricos y posicionales. Por ejemplo, si un compuesto de fórmula I incorpora un enlace doble o un anillo fusionado, las formas cis- y trans, así como mezclas, se incluyen dentro del alcance de la invención.
Mezclas diastereoméricas se pueden separar en sus diastereómeros individuales en la base de sus diferencias químicas físicas por métodos bien conocidos para aquellos de experiencia en la técnica, tal como, por ejemplo, mediante cromatografía y/o cristalización fraccionada. Enantiómeros se pueden separar al convertir la mezcla enantioméríca en una mezcla diastereomérica mediante la reacción con un compuesto activo ópticamente apropiado (por ejemplo, auxiliar quiral tal como un alcohol quiral o cloruro ácido de Mosher), que separa los diastereómeros y convierte (por ejemplo, al hidrolizar) los diastereómeros individuales a los enantiómeros puros correspondientes. También, algunos de los compuestos de fórmula I pueden ser atropisómeros (por ejemplo, biarilos sustituidos) y se consideran como parte de esta invención. Los enantiómeros también se pueden separar al usar la columna de HPLC quiral.
También es posible que los compuestos de fórmula I puedan existir en diferentes formas tautoméricas, y todas las formas se incluyen dentro del alcance de la invención. También, por ejemplo, todas las formas ceto-enol e imina-enamina de los compuestos se incluyen en la invención.
Todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros geométricos, isómeros ópticos y lo similar) de los compuestos presentes (que incluyen aquellos de las sales, solvatos, ésteres y profármacos de los compuestos asi como las sales, solvatos y ésteres de los profármacos), tales como aquellos que pueden existir debido a carbonos asimétricos en varios sustituyentes, que incluyen formas enantioméricas (que pueden existir aún en la ausencia de carbonos asimétricos), formas rotaméricas, atropisómeros, y formas diastereoméricas, se contemplan dentro del alcance de esta invención, como son isómeros posicionales (tales como, por ejemplo, 4-piridilo y 3-piridilo). (Por ejemplo, si un compuesto de fórmula (I) incorpora un enlace doble o un anillo fusionado, ambas formas cis y trans, así como mezclas, se incluyen dentro del alcance de la invención. También, por ejemplo, todas las formas ceto-enol e imina-enamina de los compuestos se incluyen en la invención). Estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención pueden, por ejemplo, estar sustancialmente libres de otros isómeros, o se pueden mezclar, por ejemplo, como racematos o con todos los otros, u otros estereoisómeros seleccionados. Los centros quirales de la presente invención pueden tener la configuración S o R como se define por las IUPAC 1974 Recommendations. El uso de los términos "sal", "solvato", "éster", "profármaco" y lo similar, pretende aplicar igualmente a la sal, solvato, éster y profármaco de enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautomeros, isómeros de posición, racematos o profármacos de los compuestos inventivos.
La presente invención también incluye compuestos marcados isotópicamente de la presente invención que son idénticos para aquellos descritos aquí, pero por el hecho de que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa usualmente encontrada en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 3C, 14C, 15N, 180, 170, 31 P, 32P, 35S, 18F y 36CI, respectivamente.
Ciertos compuestos marcados isotópicamente de fórmula I (por ejemplo, aquellos marcados con 3H y 14C) son útiles en ensayos de distribución de tejido, compuesto y/o sustrato. Isótopos tritiados (es decir, 3H) y carbono-14 (es decir, 4C) son particularmente preferidos por su fácil preparación y capacidad de detección. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio (es decir, 2H) pueden producir ciertas ventajas terapéuticas que resultan de estabilidad metabólica mayor (por ejemplo, vida media ¡n vivo incrementada o requerimientos de dosificación reducida) y por tanto se pueden preferir en algunas circunstancias. Compuestos marcados isotópicamente de fórmula I generalmente se pueden preparar por los siguientes procedimientos análogos para aquellos descritos en los esquemas y/o en los ejemplos posteriores, al sustituir un reactivo marcado isotópicamente apropiado para un reactivo marcado no isotópicamente.
Formas polimórficas de los compuestos de fórmula I, y de las sales, solvatos, ásteres y profármacos de los compuestos de fórmula I, pretenden ser incluidas en la presente invención.
Los compuestos de acuerdo a la invención tienen propiedades farmacológicas. Los compuestos de fórmula I son inhibidores de DGAT, particularmente DGAT1 , y que pueden ser útiles para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de enfermedades que son moduladas por DGAT, particularmente por DGAT1 , tal como, por ejemplo, síndrome metabólico, diabetes (por ejemplo, diabetes mellitus tipo 2), obesidad y lo similar.
La invención también incluye métodos para el tratamiento de enfermedades que se modulan por DGAT, particularmente por DGAT1.
La invención también incluye métodos para el tratamiento de síndrome metabólico, diabetes (por ejemplo, diabetes mellitus tipo 2), y obesidad en un paciente al administrar al menos un compuesto de fórmula I a dicho paciente.
La diabetes se refiere a un proceso patológico derivado de múltiples factores causales y se caracteriza por niveles elevados de glucosa plasmática o hiperglucemia en el estado en ayunas o después de la administración de glucosa durante una prueba de tolerancia a la glucosa oral. Hiperglucemia persistente o descontrolada se asocia con morbilidad y mortalidad prematura e incrementada. Homeostasis glucosa anormal se asocia con alteraciones del metabolismo de lípidos, lipoproteína y apolipoproteína y otras enfermedades metabólicas y hemodinámicas. Como tal, el paciente diabético está sobre todo a un mayor riesgo de complicaciones macrovasculares y microvasculares, incluyendo la enfermedad cardiaca coronaria, apoplejía, enfermedad vascular periférica, hipertensión, nefropatia, neuropatía y retinopatía. En consecuencia, control terapéutico de homeostasis de la glucosa, metabolismo de los lipidos e hipertensión son sumamente importantes en el manejo clínico y tratamiento de la diabetes mellitus.
Hay dos formas generalmente reconocidas de la diabetes. En la diabetes tipo 1 , o diabetes mellitus dependiente de insulina (IDDM), pacientes producen poca o ninguna insulina, la hormona que regula la utilización de glucosa. En la diabetes tipo 2, o diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM), pacientes suelen tener niveles de insulina de plasma que son los mismo o incluso elevados con respecto a sujetos no diabéticos; sin embargo, estos pacientes han desarrollado una resistencia al efecto de estimulación de insulina en la glucosa y metabolismo de los lipidos en el tejido principal sensible a la insulina (hígado, músculo y tejido adiposo) y los niveles de insulina plasmática, mientras sean elevados, son insuficientes para superar la resistencia a la insulina pronunciada.
Resistencia a la insulina no está asociada con un menor número de receptores de insulina sino a un defecto de enlace del receptor postinsulina que no se entiende bien. Esta resistencia a la capacidad de respuesta de insulina provoca la activación de insulina insuficiente de la absorción de glucosa, oxidación y almacenamiento en el músculo y represión de insulina insuficiente de lipolisis en el tejido adiposo y de producción de glucosa y secreción en el hígado.
Los tratamientos disponibles para la diabetes tipo 2, que no han cambiado sustancialmente en muchos años, tienen reconocidas limitaciones. Mientras que el ejercicio físico y la reducción de la ingesta de calorías mejorará considerablemente la condición diabética, el cumplimiento de este tratamiento es muy pobre debido a los estilos de vida sedentarios bien arraigados y consumo en exceso de alimentos, especialmente de alimentos que contienen grandes cantidades de grasas saturadas. Aumento del nivel de insulina en plasma por administración de sulfonilureas (por ejemplo, tolbutamida y glipizida) o meglitinida, que estimulan las [beta]-células pancreáticas que secretan más insulina, y/o por inyección de insulina cuando sulfonilureas o meglitinida llega a ser ineficaz, puede resultar en las concentraciones de insulina lo suficientemente altas como para estimular los tejidos muy resistentes a la insulina. Sin embargo, niveles peligrosamente bajos de glucosa plasmática pueden derivarse de administración de insulina o secretagogos de insulina (sulfonilureas o meglitinida), y se puede producir un mayor nivel de resistencia a la insulina debido a los niveles de insulina plasmática aún mayores. Las biguanidas son una clase de agentes que pueden aumentar la sensibilidad a la insulina y lograr cierto grado de corrección de hiperglucemia. Sin embargo, las biguanidas pueden inducir acidosis láctica y náusea/diarrea.
Las glitazonas (es decir, 5-benciltiazolidina-2,4-dionas) son una clase separada de compuestos con potencial para el tratamiento de la diabetes tipo 2. Estos agentes aumentan la sensibilidad a la insulina en hígado, músculo y tejido adiposo en varios modelos animales de diabetes tipo 2, resultando en una corrección parcial o total de los niveles plasmáticos elevados de glucosa sin la aparición de hipoglucemia. Las glitazonas que se comercializan actualmente son agonistas de los receptores de proliferante peroxisoma activado (PPAR), principalmente el subtipo PPAR-gamma. El agonismo de PPAR-gamma generalmente se cree que es responsable de la sensibilización de insulina mejorada que se observa con las glitazonas. Agonistas PPAR más recientes que se ensayan para el tratamiento de diabetes tipo 2 son agonistas del subtipo alfa, gamma o delta o una combinación de estos y en muchos casos son químicamente diferentes de las glitazonas (es decir, no son tiazolidinadionas). En algunos pacientes tratados con fármacos de glitazona, como troglitazona se han observado efectos secundarios graves (toxicidad hepática, por ejemplo).
Métodos adicionales para el tratamiento de la enfermedad se encuentran en la actualidad bajo investigación. Nuevos métodos bioquímicos incluyen el tratamiento con inhibidores alfa-glucosidasa (por ejemplo, acarbosa) e inhibidores de proteína tirosina fosfatasa-1 B (PTP- B).
Compuestos que son inhibidores de la enzima dipeptidil peptidasa-IV (DPP-IV) también se encuentran bajo investigación como fármacos que pueden ser útiles en el tratamiento de diabetes, y particularmente diabetes tipo 2.
La invención incluye composiciones, por ejemplo, composiciones farmacéuticas, que comprenden al menos un compuesto de fórmula I . Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos descritos por esta invención, portadores farmacéuticamente aceptables, inertes pueden ser sólidos o líquidos. Preparaciones en forma sólida incluyen polvos, tabletas, gránulos que se pueden dispersar, cápsulas, sellos y supositorios. Los polvos y tabletas pueden comprender de aproximadamente 5 a aproximadamente 95 por ciento de ingrediente activo. Portadores sólidos adecuados son conocidos en la técnica, por ejemplo, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar o lactosa. Tabletas, polvos, sellos y cápsulas se pueden usar como formas de dosificación sólidas adecuadas para administración oral. Otros portadores incluyen poloxámero, povidona K17, povidona K12, Tween 80, etanol, cremofor/etanol, polietilen glicol (PEG) 400, porpilen glicol, trappsol, o gamma ciclodextrina o sus análogos, beta-ciclodextrina o sus análogos, o gamma-ciclodextrina o sus análogos. Ejemplos de portadores farmacéuticamente aceptables y métodos de fabricación de varias composiciones se pueden encontrar en A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a edición, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pensilvania.
Los agentes terapéuticos de la invención presente están formulados preferentemente en composiciones farmacéuticas y luego, de acuerdo con los métodos de la invención, administrados a un sujeto, como un sujeto humano, en una variedad de formas adaptadas a la vía elegida de administración. Por ejemplo, se pueden formular los agentes terapéuticos para administración intravenosa. Las formulaciones pueden, sin embargo, incluir aquellas adecuadas para oral, rectal, vaginal, topical, nasal, oftálmica, u otra administración parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intratecal, intraperitoneal e intratumoral, además de intravenosa).
Formulaciones adecuadas para la administración parenteral convenientemente incluyen una preparación acuosa estéril del agente activo, o dispersiones de polvos estériles del agente activo, que son preferentemente isotónicas con la sangre del destinatario. Administración parenteral de los agentes terapéuticos (por ejemplo, a través de un goteo I.V.) es una forma adicional de administración. Agentes isotónicos que se pueden incluir en la preparación de líquidos incluyen azúcares, reguladores de pH y cloruro de sodio. Soluciones de los agentes activos se pueden preparar en agua, opcionalmente mezcladas con un agente tensoactivo no tóxico. Dispersiones del agente activo se pueden preparar en agua, etanol, un poliol (como el glicerol, propilen glicol, glicoles de polietileno líquidos y lo similar), aceites vegetales, ésteres de glicerol y sus mezclas. La forma de dosis final es estéril, fluida y estable en las condiciones de fabricación y almacenamiento. Es posible la fluidez necesaria, por ejemplo, utilizando liposomas, empleando el tamaño de partícula apropiado en el caso de dispersiones o mediante el uso de agentes tensoactivos. Esterilización de una preparación líquida se puede lograr por cualquier método conveniente que conserva la bioactividad del agente activo, preferentemente por la esterilización de filtro. Métodos preferidos para la preparación de polvos incluyen secado al vacío y secado por congelamiento de las soluciones inyectables estériles. Contaminación microbiana posterior se puede prevenir mediante diversos agentes antimicrobianos, por ejemplo, agentes antibacterianos, antivirales y antifúngicos, incluyendo parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal y similares. Absorción de los agentes activos durante un período prolongado se puede lograr al incluir agentes para retrasar, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.
Formulaciones de la presente invención adecuadas para administración oral se pueden presentar como unidades discretas tal como tabletas, trociscos, cápsulas, tabletas, obleas o sellos, cada uno con una cantidad predeterminada del agente activo como un polvo o gr nulos, como liposomas que contienen los primeros y/o segundos agentes terapéuticos, o como una solución o suspensión en un licor acuoso o liquido no acuoso tal como un jarabe, un elixir, una emulsión o una extracción. Tales composiciones y las preparaciones pueden contener por lo menos aproximadamente 0.1 % en peso del agente activo. Las cantidades de los agentes terapéuticos deben ser tales que el nivel de dosis será eficaz para obtener el resultado deseado en el sujeto.
Formulaciones de aerosol nasal incluyen soluciones acuosas purificadas del agente activo con agentes conservantes y bebidas isotónicas. Tales formulaciones preferentemente se ajustan a un pH y estado isotónico compatible con las membranas mucosas nasales. Formulaciones para administración rectal o vaginal pueden presentarse como un supositorio con un portador adecuado como la manteca de cacao, o grasas hidrogenadas o grasos ácidos hidrogenados carboxílicos. Formulaciones oftálmicas se preparan por un método similar para el aerosol nasal, excepto que el pH y factores isotónicos se ajustan preferiblemente para coincidir con el del ojo. Formulaciones tópicas incluyen el agente activo disuelto o suspendido en uno o más medios como aceite mineral, petróleo, alcoholes polihidroxi, u otras bases utilizadas para formulaciones farmacéuticas tópicas.
Las tabletas, trociscos, pildoras, cápsulas y similares también pueden contener uno o más de los siguientes: un aglutinante como goma tragacanto, acacia, almidón de maíz o gelatina; un excipiente como fosfato dicálcico; un agente de desintegración como almidón de maíz, almidón de papa, ácido algínico y similares; un lubricante como estearato de magnesio; un agente edulcorante como sacarosa, fructosa, lactosa o aspartame, y un agente saborizante artificial o natural. Cuando la forma de dosis unitaria es una cápsula, además puede contener un portador líquido, como un aceite vegetal o un polietilenglicol. Varios otros materiales pueden estar presentes como revestimientos o para modificar de otra manera la forma física de la forma de dosificación sólida unitaria. Por ejemplo, tabletas, pildoras o cápsulas se pueden recubrir con gelatina, cera, laca, azúcar y similares. Un jarabe o elixir puede contener uno o más de un agente de edulcoración, un preservativo tal como metil- o propilparabeno, un agente para retardar la cristalización del azúcar, un agente para incrementar la solubilidad de cualquier otro ingrediente, tales como un alcohol polihídrico, por ejemplo glicerol o sorbitol, un colorante y agente saborizante. El material utilizado en la preparación de cualquier forma de dosificación unitaria es sustancialmente no tóxico en las cantidades empleadas. El agente activo se puede incorporar en preparaciones de liberación sostenida y dispositivos.
Preferentemente el compuesto se administra por vía oral, por vía intraperitoneal o por vía intravenosa o intratecal o alguna(s) combinación(es) de los mismos.
Métodos de administración de agentes terapéuticos de molécula pequeña se conocen bien en la técnica.
Los agentes terapéuticos que se describen en la presente descripción se pueden administrar a un sujeto, solo o en conjunto (co-administrado, opcionalmente pero no necesariamente en una formulación única) con otros agentes activos como se describe en este documento y preferentemente se administran con un regulador de pH farmacéuticamente aceptable. Los agentes terapéuticos se pueden combinar con una variedad de portadores aceptables fisiológicamente, aditivos para la entrega a un sujeto, incluyendo una variedad de diluyentes o excipientes que se conocen por aquellos con experiencia en la técnica. Por ejemplo, para la administración parenteral, solución salina isotónica es preferida. Para la administración tópica, puede utilizarse una crema, incluyendo un portador como dimetilsulfóxido (DMSO), u otros agentes que se encuentran normalmente en cremas tópicas que no bloquean o inhiben la actividad del péptido. Otros portadores adecuados incluyen, pero no se limitan a, alcohol, solución salina amortiguadora de fosfato y otras soluciones salinas balanceadas.
Las formulaciones se pueden presentar convenientemente en forma de dosificación unitaria y se pueden preparar por cualquiera de los métodos conocidos en la técnica de la farmacia. Preferiblemente, tales métodos incluyen la etapa de llevar al agente terapéutico (es decir, el agente activo) en asociación con un portador que constituye uno o más ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan uniformemente e íntimamente llevando el agente activo en asociación con un portador líquido, un portador sólido finamente dividido o ambos y luego, si es necesario, modelar el producto en las formulaciones deseadas. Los métodos de la invención incluyen la administración de los agentes terapéuticos a un sujeto en una cantidad efectiva para producir el efecto deseado. Los agentes terapéuticos se pueden administrar como una sola dosis o en varias dosis. Dosis útiles de los agentes activos se pueden determinar mediante la comparación de su actividad in vitro y la actividad in vivo en modelos animales.
La dosis real empleada puede variar dependiendo de las necesidades del paciente y la gravedad de la condición a ser tratada. Determinación del régimen de dosis apropiada para una situación particular está dentro de la experiencia en la técnica. Para su comodidad, la dosis diaria total se puede dividir y administrar en porciones durante el día según sea necesario.
La cantidad y frecuencia de administración de los compuestos de la invención y/o sus sales farmacéuticamente aceptables se regularán de acuerdo con la experiencia del especialista que atiende teniendo en cuenta factores como la edad, condición y tamaño del paciente, así como la gravedad de los síntomas que se tratan. Un régimen de dosis diaria recomendada para administración oral puede variar de aproximadamente de 1 mg/dia a aproximadamente 500 mg/dia, preferiblemente 1 mg/día a 200 mg por día, en dosis divididas de dos a cuatro.
Otro aspecto de esta invención es un kit que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos uno compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, éster o profármaco de dicho compuesto y un portador farmacéuticamente aceptable, vehículo o diluyente.
Otro aspecto de la invención incluye composiciones farmacéuticas que comprende al menos un compuesto de Fórmula I y al menos otro agente terapéutico en combinación. A continuación se describen ejemplos no limitantes de dichos agentes de combinación. Los agentes en la combinación se pueden administrar juntos como una administración conjunta (por ejemplo, pildora sencilla conjunta), por separado, uno tras otro en cualquier orden y lo similar como se conoce en la técnica.
En las terapias de combinación de la invención presente, una cantidad efectiva puede referirse a cada agente individual o a la combinación como un conjunto, donde las cantidades de todos los agentes administrados juntos son eficaces, pero en donde el agente de componente de la combinación no puede estar presente individualmente en una cantidad en efectiva.
Terapia de combinación En consecuencia, en una modalidad, la presente invención proporciona métodos para el tratamiento de una condición en un paciente, el método comprende la administración al paciente de uno o varios compuestos de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo y al menos un agente terapéutico adicional que no es un compuesto de fórmula (I), donde las cantidades administradas juntas son eficaces para tratar o prevenir una condición.
Al administrar una terapia de combinación a un paciente en necesidad de dicha administración, los agentes terapéuticos en la combinación, o una composición o composiciones farmacéuticas que comprenden los agentes terapéuticos, se pueden administrar en cualquier orden como, por ejemplo, secuencialmente, al mismo tiempo, juntos, simultáneamente y lo similar. Las cantidades de los distintos activos en dicha terapia de combinación pueden ser diferentes cantidades (cantidades diferentes de dosis) o mismas cantidades (mismas cantidades de dosis).
En una modalidad, el uno o varios compuestos de fórmula (I) se administran durante un tiempo cuando el o los agentes terapéuticos adicionales ejercen sus efectos terapéuticos o profilácticos, o viceversa.
En otra modalidad, el uno o más compuestos de fórmula (I) y el o los agentes terapéuticos adicionales se administran en dosis comúnmente empleadas cuando se utilizan dichos agentes como monoterapia para tratar una condición.
En otra modalidad, el uno o más compuestos de fórmula (I) y el o los agentes terapéuticos adicionales se administran en dosis inferiores a las dosis empleadas comúnmente cuando se utilizan dichos agentes como monoterapia para tratar una condición.
En otra modalidad todavía, el uno o varios compuestos de fórmula (I) y el o los agentes terapéuticos adicionales actúan de forma sinérgica y se administran en dosis más bajas a las dosis empleadas comúnmente cuando se utilizan dichos agente como monoterapia para tratar una condición.
En una modalidad, el uno o varios compuestos de fórmula (I) y el o los agentes terapéuticos adicionales están presentes en la misma composición. En una modalidad, esta composición es adecuada para administración oral. En otra modalidad, esta composición es adecuada para administración intravenosa.
El uno o varios compuestos de fórmula (I) y los agentes terapéuticos adicionales pueden actuar de forma aditiva o forma sinergística. Una combinación sinergística puede permitir el uso de dosis más bajas de uno o más agentes y/o administración menos frecuente de uno o más agentes de una terapia de combinación. Una dosis más baja o administración menos frecuente de uno o más agentes, puede reducir la toxicidad de la terapia sin reducir la eficacia de la terapia.
En una modalidad, la administración de uno o varios compuestos de fórmula (I) y el o los agentes terapéuticos adicionales pueden inhibir la resistencia de una condición a estos agentes.
En una modalidad, cuando el paciente se trata por diabetes, una complicación diabética, con tolerancia a la glucosa deteriorada o glucosa en ayunas deficiente, el otro terapéutico es un agente antidiabético que no es un compuesto de fórmula I.
En otra modalidad, el otro agente terapéutico es un agente útil para reducir cualquier efecto secundario potencial de un compuesto de fórmula I. Tales efectos secundarios posibles incluyen, pero no están limitados a, náuseas, vómitos, dolor de cabeza, fiebre, letargo, dolores musculares, diarrea, dolor general y dolor en un sitio de inyección.
En una modalidad, el otro agente terapéutico se utiliza en la dosis terapéutica efectiva tal como se conoce. En otra modalidad, el otro agente terapéutico se utiliza en su dosis prescrita normalmente. En otra modalidad, el otro agente terapéutico se utiliza en menos de su dosis prescrita normalmente o su dosis terapéuticamente efectiva conocida.
Ejemplos de agentes antidiabéticos útiles en los métodos actuales para el tratamiento de diabetes o una complicación diabética incluyen una sulfonilurea; un sensibilizador a insulina (tal como un agonista de PPAR, un inhibidor de DPP-IV, un inhibidor de PTP-1 B y un activador de glucoquinasa); un inhibidor glucosidasa; un secretagogo de insulina; un agente de disminución de producción de glucosa hepática; un agente de fármacos contra la obesidad; una meglitinida; un agente que disminuye o bloquea el rompimiento de almidones y azúcares in vivo; un antagonista de los receptores de histamina H3; un inhibidor de transportador de absorción de glucosa de sodio 2 (SGLT-2); un péptido que aumenta la producción de insulina; e insulina o cualquier composición que contiene insulina.
En una modalidad, el agente antidiabético es un sensibilizador de insulina o una sulfonilurea.
Ejemplos no limitantes de sulfonilureas incluyen glipizida, tolbutamida, gliburida, glimepirida, clorpropamida, acetohexamida, gliamilida, gliclazida, glibenclamida y tolazamida.
Ejemplos no limitantes de sensibilizadores de insulina incluyen activadores de PPAR, tales como rosiglitazona, pioglitazona y englitazona; biguanidinas como la metformina y fenformina; Inhibidores de DPP-IV; Inhibidores de PTP-1 B; y activadores de a-glucoquinasa, tales como miglitol, acarbosa y voglibosa.
Ejemplos no limitantes de inhibidores de DPP-IV útiles en los métodos actuales son sitagliptin (Januvia™, Merck), saxagliptin, denagliptin, vildagliptin (Galvus™, Novartis), alogliptin, benzoato de alogliptin, ABT-279 y ABT-341 (Abbott), ALS-2-0426 (Alantos), ARI-2243 (Arisaph), Bl-A y Bl-B (Boehringer Ingelheim), SYR-322 (Takeda), MP-5 3 (Mitsubishi), DP-893 (Pfizer), RO-0730699 (Roche) o una combinación de sitagliptin/metformina HCI (Janumet™, Merck).
Ejemplos no limitantes de inhibidores de SGLT-2 útiles en los métodos actuales son dapagliflozin y sergliflozin, AVE2268 (Sanofi-Aventis) y T-1095 (Tanabe Seiyaku).
Ejemplos no limitantes agentes de disminución de producción de de glucosa hepática incluyen Glucophage y Glucophage XR.
Ejemplos no limitantes de agentes antagonistas del receptor de histamina H3 incluyen el compuesto siguiente: Ejemplos no limitantes de secretagogos de insulina incluyen fármacos de sulfonilurea y no sulfonilurea como GLP-1 , un mimético de GLP-1 , exendina, GIP, secretina, glipizida, clorpropamida, nateglinida, meglitinida, glibenclamida, repaglinida y glimepirida.
Ejemplos no limitantes de miméticos de GLP-1 útiles en los métodos actuales incluyen Byetta-Exenatide, Liraglutida, CJC-113 (ConjuChem, Exenatida-LAR (Amylin), BIM-51077 (Ipsen/LaRoche), ZP- 0 (Zelanda Pharmaceutical) y compuestos descritos en la publicación internacional No. WO 00/07617.
El término "insulina" como se usa en este documento, incluye todas las piridinonas de insulina, incluyendo formas de larga actuación y de acción corta de insulina.
Ejemplos no limitantes de insulina oralmente administrables y la insulina que contiene composiciones incluyen AL-401 de Autoimmune y las composiciones descritas en la Patente de E.U.A. Nos. 4,579,730; 4,849,405; 4,963,526; 5,642,868; 5,763,396; 5,824,638; 5,843,866; 6,153,632; 6,191 ,105; y la publicación internacional No. WO 85/05029, cada uno de los cuales se incorpora aquí por referencia.
En una modalidad, el agente antidiabético es un agente contra la obesidad.
Ejemplos no limitantes de agentes anti-obesidad útiles en los métodos actuales para el tratamiento de la diabetes incluyen un agonista de 5-HT2C, como lorcaserin; un antagonista de neuropéptido Y; un agonista de MCR4; un antagonista de los receptores MCH; una hormona de proteína, tales como leptina o adiponectina; un activador de quinasa AMP; y un inhibidor de lipasa, tales como orlistat. Supresores del apetito no se consideran dentro del alcance de los agentes útiles anti-obesidad en los métodos actuales.
Ejemplos no limitantes de meglitinidas útiles en los métodos actuales para el tratamiento de diabetes incluyen repaglinida y nateglinida.
Ejemplos no limitantes de agentes de sensibilización de insulina incluyen biguanidas, como metformina, clorhidrato de metformina (como GLUCOPHAGE® de Bristol-Myers Squibb), clorhidrato de metformina con gliburida (como GLUCOVANCE™ de Bristol-Myers Squibb) y buformina; glitazonas; y tiazolidinadionas, como rosiglitazona, pioglitazona, maleato de rosiglitazona (AVANDIA™ de GlaxoSmithKIine), pioglitazona, clorhidrato de pioglitazona (ACTOS™, de Takeda) ciglitazona y MCC-555 (Mitsubishi Chemical Co.).
En una modalidad, el sensibilizador de insulina es una tiazolidinadiona.
En otra modalidad, el sensibilizador de insulina es una biguanida.
En otra modalidad, el sensibilizador de insulina es un inhibidor de DPP-IV.
En una modalidad más, el agente antidiabético es un inhibidor de SGLT-2.
Ejemplos no limitantes de agentes antidiabéticos que disminuyen o bloquean el rompimiento de almidones y azúcares y son aptos para su uso en las composiciones y métodos de la presente invención incluyen inhibidores de alfa-glucosidasa y ciertos péptidos para aumentar la producción de insulina. Inhibidores de alfa-glucosidasa ayudan al cuerpo a disminuir el azúcar en la sangre retrasando la digestión de carbohidratos ingeridos, resultando de esta manera en un menor aumento de concentración de glucosa en sangre después de las comidas. Ejemplos no limitantes de inhibidores de alfa-glucosidasa adecuados incluyen acarbosa; miglitol; camiglibose; ciertas poliaminas como se describe en WO 01/47528 (incorporada aquí por referencia); voglibosa. Ejemplos no limitantes de péptidos adecuados para aumentar la producción de insulina incluyen amlintida (No. de Reg. CAS 122384-88-7 de Amylin; pramlintida, exendina, ciertos compuestos con actividad agonística d epéptido-1 tipo glucagón (GLP-1) como se describe en WO 00/07617 (incorporado en el presente documento para referencia).
Ejemplos no limitantes de insulina oralmente administrable e insulina que contiene composiciones incluyen AL-401 de Autoimmune y las composiciones descritas en la Patente de E.U.A. Nos. 4,579,730; 4,849,405; 4,963,526; 5,642,868; 5,763,396; 5,824,638; 5,843,866; 6,153,632; 6,191 ,105; publicación internacional No. WO 85/05029, cada uno de los cuales se incorpora aquí por referencia.
La dosis y el régimen de dosificación de los otros agentes utilizados en las terapias de combinación de la presente invención para el tratamiento o la prevención de una condición se puede determinar por el especialista que atiende, teniendo en cuenta la dosis aprobada y régimen de dosificación en la etiqueta del envase; la edad, el sexo y la salud general del paciente; y el tipo y la gravedad de la infección viral o enfermedad o trastorno relacionado. Cuando se administran en combinación, los compuestos de fórmula (I) y el o los otros agentes para el tratamiento de enfermedades o condiciones mencionadas antes se pueden administrar simultáneamente o secuencialmente. Esto es particularmente útil cuando los componentes de la combinación se proveen en diferentes esquemas de dosificación, por ejemplo, un componente se administra una vez diariamente y otro cada seis horas, o cuando las composiciones farmacéuticas preferidas son diferentes, por ejemplo, uno es una tableta y uno es una cápsula. Un kit que comprende las formas de dosis separadas por lo tanto es ventajoso.
Generalmente, una dosis diaria total del uno o varios compuestos de fórmula (I) y el o los agentes terapéuticos adicionales, cuando se administran como una terapia de combinación, oscilan entre aproximadamente 0.1 a aproximadamente 2000 mg por día, aunque serán necesarias variaciones dependiendo del objetivo de la terapia, el paciente y la vía de administración. En una modalidad, la dosis es de aproximadamente 0.2 a aproximadamente 1000 mg/día, administrados en una dosis única o en dosis divididas de 2-4. En otra modalidad, la dosis es de aproximadamente 1 a aproximadamente 500 mg/día, administrados en una dosis única o en dosis divididas de 2-4. En otra modalidad, la dosis es de aproximadamente 1 a aproximadamente 200 mg/día, administrados en una dosis única o en dosis divididas de 2-4. En otra modalidad aún, la dosis es de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mg/día, administrados en una dosis única o en dosis divididas de 2-4. En otra modalidad todavía, la dosis es de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 mg/día, administrados en una dosis única o en dosis de 2-4 dividido. En una modalidad más, la dosis es de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 mg/día, administrados en una dosis única o en dosis de divididas 2-4.
Los compuestos de la invención se pueden elaborar según los procedimientos que se describen a continuación. Los compuestos de esta invención también se ejemplifican en los ejemplos siguientes, los ejemplos no deben interpretarse como limitantes del alcance de la descripción. Vías alternativas mecanicistas y estructuras análogas en el alcance de la invención pueden ser aparentes por los expertos en la técnica.
Métodos Generales Se utilizan los métodos generales descritos en el presente párrafo a menos que se indique lo contrario en los siguientes ejemplos. Todos los solventes y reactivos se usan tal como se reciben. Espectros R N de protones se obtienen mediante un Varían XL-400 (400 MHz) o un instrumento Bruker (500 MHz) y se reportan como partes por millón (ppm) campo descendente de Me4Si. Análisis LCEM se realiza mediante un espectrómetro de masa cuadripolar sencillo PE SCIEX API-150EX, equipado con una columna Phenomenex: Gemini C-18, 50 x 4.6 mm, 5 mieras; fase móvil A: 0.05% ácido trifluoroacético en el agua, B: 0.05% ácido trifluoroacético en CH3CN; gradiente: 90% A y 10% B a 5% A 95% B en 5 minutos. Cromatografía en columna instantánea se realiza mediante columnas de fase de Normal Teledyne Isco RediSep. TLC preparativa se realiza con placas GF de gel de sílice Analtech.
INTERMEDIO A-4 Ácido 2-(1 -piperidin¡l)-4-trifluorometiloxazol-5-carboxílico (A-4) Etapa 1 : 2-amino-4-trifluorometiloxazol-5-carboxilato de etilo (a- A una suspensión de urea (13.5 g) en DMF (50 mi) se añade 4,4,4-trifluoro-2-cloroacetoacetato de etilo (10 mi) y la mezcla de reacción resultante se calienta a 120°C durante 3 días. A continuación, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se diluye con H2O (100 mi). A continuación, la mezcla de reacción se agita a 0°C durante 1 hora. El precipitado resultante se filtrado, se lavado con H2O y se seca en vacío para producir 2-amino-4-trifluorometiloxazol-5-carboxilato de etilo (A-1) como un polvo blanco (9.8 g, rendimiento de 74%).
LCEM (ESI) [M+1]+ 225.1.
Etapa 2: 2-bromo-4-trifluorometiloxazol-5-carboxilato de etilo (A- 2) A una suspensión de 2-amino-4-trifluorometiloxazol-5-carboxilato de etilo (A-1) (9.8 g) en acetonitrilo (100 mi) a 0°C primero se añade bromuro de cobre (II) (11.8 g) entonces terc-butílnitrito (13.8 mi) lentamente. La mezcla de reacción se calienta lentamente a 0°C a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de 4 horas de agitación a temperatura ambiente, se concentra la mezcla de reacción. El residuo se suspende en EtOAc (200 mi), se lava con 1 N HCI (3 x 100 mi), salmuera (1 x 100 mi), se seca sobre Na2S04, se filtra y se concentra. El producto bruto se purifica mediante cromatografía en columna instantánea (eluyente: EtOAc y hexanos) para obtener 2-bromo-4-trifluorometiloxazol-5-carbox¡lato de etilo (A-2) como un líquido incoloro (9.18 g, 73% de rendimiento).
LCEM (ESI) |M+1]+ 288.2.
Etapa 3: 2-(1-piperidinil)-4-tr¡fluorometiloxazol-5-carboxilato de etilo (A-3) A una solución de 2-bromo-4-trifluorometiloxazol-5-carboxilato de etilo (A-2) (0.85 mi) en a,a,a-trifluorotolueno (10 mi) a temperatura ambiente se agrega piperidina (1.1 mi). La mezcla de reacción se calienta a 120°C durante 20 minutos con microondas luego se enfria a temperatura ambiente y se diluye con EtOAc (100 mi). La solución orgánica se lava con H2O (2 x 100 mi), NH4CI saturado (1 x 100 mi), salmuera (1 x 100 mi), se seca en Na2SO4, se filtra y se concentra para dar 2-(1-piperidinil)-4-trifluorometiloxazol-5-carboxilato de etilo (A-3) como un sólido amarillo (1.28 g, 88% de rendimiento).
LCEM (ESI) [M+1]+ 293.2.
Etapa 4: ácido 2-(1-p¡peridinil)-4-trifluorometiloxazol-5-carboxilico (A-4) A una solución de 2-(1-piperidinil)-4-trilluorometiloxazol-5-carboxilato de etilo (A-3) (1.28 g) en THF (20 mi) a temperatura ambiente se agrega NaOH 1 N (20 mi). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 horas y se diluye con H2O (100 mi) y 1 N NaOH (10 mi). La solución acuosa se lava con Et2O (2 x 100 mi) y luego se acidificada a pH = 1 por adición de HCI 1 N y se extrae con EtOAc (3 x 50 mi). El extracto orgánico combinado se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra para producir ácido 2-(1 -piperidinil)-4-trifluorometiloxazol-5-carboxilico (A-4) como un sólido blanco (1.16 g, 100% de rendimiento).
LCEM (ESI) [M+1]+ 265.1.
INTERMEDIO A-5 Ácido 2-(3,5-d¡metilpiperid¡n-1-il)-4-trifluorometiloxazol-5-carboxíl»co (A- 5) El intermedio A-5 se prepara mediante el procedimiento general para el intermedio A-4, al usar A-2 y 3,5-dimetilpiperidina como materiales de inicio.
EM (M+1): 293.
INTERMEDIO A-6 Ácido 2-(3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-4-trifluorometiloxazol-5-carboxílico (A- 6} A-6 El intermedio A-6 se prepara mediante el procedimiento general para el intermedio A-4, al usar A-2 y 3,3-dimetilpiperidina como materiales de inicio.
EM (M+1 ): 293.
INTERMEDIO A-7 Ácido 2-(3-metilpiperidin-1 -il)-4-metiloxazol-5-carboxílico (A-7) A-7 El intermedio A-7 se prepara por medio del procedimiento general para el intermedio A-4, al usar 4-metil-2-cloroacetoacetato de etilo en la etapa 1 y 3-metilpiperidina en la etapa 3.
EM (M+1 ): 225.
INTERMEDIO A-9 Ácido 2-(ciclohexiltio)-4-trifluorometiloxazol-5-carboxilico (A-9) Etapa 1 : 2-(ciclohexiltio)-4-trifluorometiloxazol-5-carboxilato de etilo (A-8) A un compuesto A-2 (300 mg, 1.04 mmol) en THF seco (8 mi) se añade ciciohexanotiol (242 mg, 2.08 mmol, 0.26 mi) y carbonato de potasio (288 mg, 2.08 mmol). La mezcla de reacción resultante se calienta a 80°C durante 5 horas luego se enfria a temperatura ambiente y se concentrado. Se agrega agua (15 mi), y la solución acuosa se extrae con CH2CI2. El extracto orgánico combinado se seca (MgS04), se filtra y se concentra para dar el producto 2-(ciclohexiltio)-4-trifluorometiloxazol-5-carbox¡lato de etilo (A-8) como un aceite amarillo (336 mg, 100% de rendimiento).
EM (M+1 ): 324.
Etapa 2: ácido 2-(ciclohexiltio)-4-trifluorometiloxazol-5-carboxilico Al compuesto A-8 (336 mg, 1.04 mmol) en THF (6 mi) y agua (2 mi) se añade hidróxido de litio (175 mg, 4.16 mmol). La mezcla de reacción resultante se agita a temperatura ambiente durante 20 horas y se concentra. Se agrega 1 N HCI acuoso (15 mi.), y la solución acuosa se extrae con CH2CI2. El extracto orgánico combinado se seca ( gS04), se filtra y se concentra para dar el producto ácido 2-(ciclohexiltio)-4-trifluorometiloxazol-5-carboxilico (A-9) como un aceite amarillo (307 mg, 00% de rendimiento).
EM (M+1): 296.
INTERMEDIO A-10 Ácido 2-(ciclopenttltio -trtluorometiloxazol-5-carboxilico (A-10) El intermedio A-10 se prepara por medio del procedimiento general para el intermedio A-9, usando A-2 y ciclopentanotiol como materiales de inicio.
EM (M+1): 282.
INTERMEDIO A-13 Ácido 2-(2(E)-feniletenil)-4-trifluorometiloxazol-5-carboxílico (A-13) Etapa 1 : 2-(2(E)-feniletenil)-4-hidroxi-4-trifluorometiloxazolina-5-carboxilato de etilo (A-11 ) A 4,4,4-trifluoro-2-cloroacetoacetato de etilo (20.0 g, 0.0916 mol) disuelto en THF seco (400 mi) se añade cinamamida (16.16 g, 0.110 mol) y bicarbonato de sodio (11.54 g, 0.137 mol). La mezcla de reacción resultante se calienta a 80°C durante 16 horas luego se enfria a temperatura ambiente y se concentra. Se agrega agua (400 mi), y la solución acuosa se extrae con CH2CI2. El extracto orgánico combinado se seca (MgS04), se filtra y se concentra para dar el producto 2-(2(E)-feniletenil)-4-hidroxi-4-trifluorometiloxazolina-5-carboxilato de etilo (A-11) como un sólido amarillo (26.79 g, 89% de rendimiento).
EM (M+1): 330.
Etapa 2: 2-(2(E)-feniletenil)-4-trifluorometiloxazol-5-carboxilato de etilo (A-12) Al compuesto A-11 (26.78 g, 0.0813 mol) suspendido en CH2CI2 (100 mi) y enfriado a 0°C se añade cuidadosamente anhídrido trifluoroacético (100 mi) después piridina (10 mi). La mezcla de reacción resultante se calienta lentamente de 0°C a temperatura ambiente por más 2 horas luego se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. La solución se concentra, se enfría a 0°C y NaOH 1 N (400 mi) se añade. La solución acuosa se extrae con CH2CI2. El extracto orgánico combinado se seca (MgS04), se filtra y se concentra. Purificación por filtración al vacío a través de gel de sílice (eluyente: 5% EtOAc - hexano) da el producto 2-(2 (E)-feniletenil)-4-trifluorometiloxazol-5-carboxilato de etilo (A-12) como un sólido blanco (8.84 g, 35% de rendimiento).
EM (M+1): 312.
Etapa 3: ácido 2-(2(E)-feniletenil)-4-trifluorometiloxazol-5-carboxílico (A- 3) Mediante el procedimiento para la etapa 2 del intermedio A-9, el producto ácido 2-(2(E)-feniletenil)-4-trifluorometiloxazol-5-carboxílico (A-13) se obtiene como un sólido blanco.
EM (M+1): 284.
INTERMEDIO A- 14 Ácido 2-(ciclopentil(metil)amino)-4-trifluorometiloxazol-5-carboxílico (A- 141 A-14 El intermedio A-14 se prepara por el procedimiento general para el intermedio A-4, utilizando A-2 y N-metilciclopentilamina como materiales de partida.
EM (M+1 ): 279.
INTERMEDIO A-15 Ácido 2-(ciclohex¡l(met8Hamino)-4-trifluorometiloxazol-5-carboxílico (A- 151 A-15 El intermedio A-15 se prepara por el procedimiento general para el intermedio A-4, utilizando A-2 y N-metilciclohexilamina como materiales de partida.
EM (M+1): 293.
INTERMEDIO A-16 Ácido 2-(4-fenilpiperidin-1-il)-4-trifluorometiloxazol-5-carboxílico (A-16) El intermedio A-16 se prepara por el procedimiento general para el intermedio A-4, utilizando A-2 y 4-fenilpiperidina como materiales de partida.
EM (M+1): 341.
INTERMEDIO A-17 Ácido 2-(3-fenilpiperidin-1 -il)-4-trif1uorometiloxazol-5-carboxilico (A- ID A-17 El intermedio A-17 se prepara por el procedimiento general para el intermedio A-4, utilizando A-2 y 3-fenilpiperidina como materiales de partida.
EM (M+1): 341.
INTERMEDIO A-18 Ácido 2-(3-(trifluorometil)piperid¡n-1-il)-4-trifluorometiloxazol-5- carboxilico (A-18) A-18 El intermedio A-18 se prepara por el procedimiento general para el intermedio A-4, utilizando A-2 y 3-(trifluorometil)-piperidina como materiales de partida.
EM (M+1): 333.
INTERMEDIO A-19 Ácido 2-(3-fluoropiperid¡n-1 -il -trifluorometiloxazol-5-carboxílico (A-19) El intermedio A-19 se prepara por el procedimiento general para el intermedio A-4, usando A-2 y clorhidrato de 3-fluoropiperidina como materiales de partida con N,N-diisopropiletilamina.
EM (M+1): 283.
INTERMEDIO A-20 Ácido 2-(3-hidroxipiperidin-1 -il)-4-trif1uorometiloxazol-5-carboxilico (A- 20] A-20 El intermedio A-20 se prepara por el procedimiento general para el intermedio A-4, utilizando A-2 y 3-hidroxipiperidina como materiales de partida.
EM (M+1): 281.
INTERMEDIO A-21 Ácido 2-(3-metoxipiperidin-1-il)-4-trifluorometiloxazol-5-carboxílico (A-21) A-21 El intermedio A-21 se prepara por el procedimiento general para el intermedio A-4, utilizando A-2 y 3-metoxipiperidina como materiales de partida.
EM (M+1 ): 295.
INTERMEDIO A-22 Ácido 2-(3-metoxipirrolidin-1 -il)-4-trifluorometiloxazol-5-carboxilico (A- 22) A-22 El intermedio A-22 se prepara por el procedimiento general para el intermedio A-4, utilizando A-2 y clorhidrato de 3-metoxipirrolidina como materiales de partida con N,N-diisopropiletilamina.
EM (M+1 ): 281.
INTERMEDIO A-23 Ácido 2-(3-metilpirrolid¡n-1 -il)-4-trifluorometiloxazol-5-carboxilico (A- 23] A-23 El intermedio A-23 se prepara por el procedimiento general para el intermedio A-4, utilizando A-2 y clorhidrato de 3-metilpirrolidina como materiales de partida con N,N-düsopropiletilamina.
EM (M+1): 265.
INTERMEDIO A-24 Ácido 2-(pirrolidin-1 -il)-4-trifluorometiloxazol-5-carboxílico f A-24) A-24 El intermedio A-24 se prepara por el procedimiento general para el intermedio A-4, utilizando A-2 y pirrolidina como materiales de partida.
LCEM (ESI) [M+1]+ 251.1.
INTERMEDIO A-27 2-Bromo-N-(6-(4-(2-fluorofenilcarbamoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-4- (trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (A-27) Etapa 1 : ácido 2-bromo-4-trifluorometiloxazol-5-carboxílico (A-25) LiOH«H20 (0.64 g, 15.25 mmol) se agregado a una solución de 2-bromo-4-trifluorometiloxazol-5-carboxilato de etilo (A-2) (3.50 g, 12.2 mmol) en THF/H20 (20/5 mi) a 0°C seguido de agitación durante 3 horas a 0°C. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc/H20 (25/25 mi) y se neutraliza con 1 M HCI (16 mi) a 0°C. La fase orgánica se separa, se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra. El producto se seca en vacío para producir ácido 2- bromo-4-trifluorometiloxazol-5-carbox¡lico (A-25) como un sólido blanco (2.80 g, 88% de rendimiento).
Etapa 2: cloruro de 2-bromo-4-trifluorometiloxazol-5-carbonilo (A- 26) A una solución de ácido 2-bromo-4-trifluorometiloxazol-5- carboxilico (A-25) (1.30 g, 5.0 mmol) en CH2CI2 (25 mi) se añade cloruro de oxalilo (8.5 mi, 10.0 mmol) y DMF (0.019 mi), respectivamente, a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se agita durante 6 horas a temperatura ambiente. El solvente se concentra, y el residuo se seca en vacio para producir cloruro de 2-bromo-4-trifluorometiloxazol-5-carbonilo (A-26) como un aceite amarillo (1.30 g, 96% de rendimiento).
Etapa 3: 2-Bromo-N-(6-(4-(2-fluorocarbamoil)piperazin-1 -il)piridin-3-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (A-27) A una solución de cloruro de 2-bromo-4-trifluorometiloxazol-5-carbonilo (A-26) (0.255 g, 0.90 mmol) y 4-(5-aminopiridin-2-il)-N-(2-fluorofenil)piperazina-1-carboxamida (B-5) (0.255 g, 0.81 mmol) en CH2CI2 (5 mi) se enfría a -78°C y después trietil amina (0.13 mi, 0.90 mmol) se añade. La mezcla de reacción se agita durante 4 horas, mientras que la temperatura se incrementa lentamente hasta temperatura ambiente. El solvente se concentra, y el residuo se purifica por cromatografía en una columna de gel de sílice (eluyente: gradiente 0-30% EtOAc/hexano) para producir 2-bromo-N-(6-(4-(2-fluorofenilcarbamoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (A-27) (78 mg, rendimiento de 16%) como un sólido de color amarillo.
LCEM (ESI) calculado para [M+1]+ bromuro (cloruro) 558.3 (512.1 ), encontrado 558.8 (513.0).
INTERMEDIO A-29 Ácido 2-(2-oxopirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxíl¡co (A-29) A28 A-29 Etapa 1 : 2-(2-oxopirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxilato de etilo (A-28) NaH (0.060 mg, 1.5 mmol) (60%) se añade a una solución de 2-oxopirrolidina (0.13 g, 1.5 mmol) en DMF (5.0 mi) a -78°C seguido por agitación durante 15 minutos a -78°C. A continuación, se añade 2-bromo-4-trifluorometiloxazol-5-carboxilato de etilo A-2 (0.29g, 1.0 mmol). La mezcla de reacción se agita durante 3 horas mientras que la temperatura se incrementa lentamente a temperatura ambiente La mezcla de reacción se purifica por cromatografía en una HPLC Prep Gilson para producir 2-(2-oxopirrolidin-1-il)-4-(trifluoromet¡l) oxazol-5-carboxilato de etilo (A-28) como un sólido blanco (0.15 g, 34% de rendimiento). 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 4.44 (m, 2H), 4.09 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 2.69 (t, 2H, J = 8.2 Hz), 2.28 (m, 2H), 2.42 (t, 3H, J = 7.3 Hz).
Etapa 2: ácido 2-(2-oxopirrolidin-1-il)-4-(tr¡fluorometil)oxazol-5-carboxílico (A-29) LiOH»H20 (0.096 g, 2.28 mmol) se agrega a una solución de 2- (2-oxopirrol¡din-1-il)-4-(tr¡fluorometil)oxazol-5-carboxilato de etilo (A-28) (0.140 g, 0.48 mmol) en THF/CH3OH/H20 (2/2/0.5 mi) a temperatura ambiente seguido por agitación durante la noche. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc/H20 (25/25 mi) y se neutraliza con 2.5 mi de HCI 1 M. La fase orgánica se separa, se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra. El residuo se seca en vacio para producir ácido 2-(2-oxopirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxílico (A-29) como un sólido blanco (0.120 g, 95% de rendimiento). 1H RMN (500 MHz, CD3OD) d 5.18 (br s, 1 H), 3.41 (t, 2H, J= 6.8 Hz), 2.42 (t, 2H, J= 7.2 Hz), 1.93 (m, 2H).
INTERMEDIO A-30 Ácido 2-(2-oxopiperidin-1 -il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxilico ( A-30) A-30 El intermedio A-30 se prepara por el procedimiento general para el intermedio A-29, utilizando el compuesto A-2 y 2-oxopiperidina como materiales de partida.
INTERMEDIO A-32 Ácido 2-(1 -piperidinii)-4-trifluorometiltiazol-5-carboxílico (A-32) A-31 A-32 Etapa 1 : 2-amino-4-trifluorometiltiazol-5-carboxilato de etilo (A- 31) A una suspensión de tiourea (3.3 g, 22.88 mmol) en EtOH (200 mi) se añade 4,4,4-trifluoro-2-cloroacetoacetato de etilo (5 g, 22.88 mmol), y la mezcla de reacción resultante se calienta a 80°C durante 24 horas. A continuación, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se concentra en vacío. El producto se purifica mediante cromatografía en columna para dar 2-amino-4-trifluorometiltiazol-5-carboxilato de etilo (A-31) como un aceite incoloro (5.98 g, rendimiento del 85%).
H RMN (500 MHz, CDCI3) d 4.32 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.56 (m, 4H), 1.70 (m, 6H), 1.36 (t, 3H, J = 7.0 Hz); LCEM (ESI) [M+1]+ 309.3.
Etapa 2: ácido 2-(1-piperidinil)-4-trifluorometiltiazol-5-carboxilico (A-32) Compuesto A-32 se prepara por el procedimiento general para la etapa 2 del intermedio A-9 usando el compuesto A-31 como material de partida.
H RMN (500 MHz, CDCI3) d 3.56 (m, 4H), 1.73 (m, 6H); LCEM (ESI) [M+1J+ 281.2.
INTERMEDIO A-33 Ácido 2-(4-fenilpiperidin-1 -il)-4-(trifluorometil)tiazol-5-carboxílico (A-33) El intermedio A-33 se prepara por el procedimiento general para el intermedio A-4, mediante el uso de tioamida con 4,4,4-trifluoro-2-cloroacetoacetato de etilo para formar el anillo tiazol y 4-fenilpiperidina como materiales de partida.
EM (M+1): 357.
INTERMEDIO A-34 Ácido 2-(3-metilpirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)tiazol-5-carboxílico (A-34) A-34 El intermedio A-34 se prepara por el procedimiento general para el intermedio A-4, mediante el uso de tioamida con 4,4,4-trifluoro-2-cloroacetoacetato de etilo para formar el anillo tiazol y 3-metilpirrolidina como materiales de partida.
EM (M+1): 281.
INTERMEDIO A-35 Ácido 2-(feniltio)-4-tr¡fluorometiloxazol-5-carboxilico (A-35) El intermedio A-35 se prepara por el procedimiento general para el intermedio A-9, utilizando A-2 y fenil mercaptano como materiales de partida.
EM (M+1): 290.
INTERMEDIO A-36 Ácido 2-(benc¡ltio)-4-trifluorometiloxazol-5-carboxíl¡co (A-36) El intermedio A-36 se prepara por el procedimiento general para el intermedio A-9, utilizando A-2 y bencil mercaptano como materiales de partida.
EM (M+1 ): 304.
INTERMEDIO A-37 Ácido 2-(dietilamino -trifluorometiloxazol-5-carboxílico (A-37) A-37 El intermedio A-37 se prepara mediante el procedimiento general para el intermedio A-4, al usar A-2 y ?,?-dietilamina como materiales de inicio.
EM (M+1 ): 253.
INTERMEDIO A-38 Ácido 2-(4-(4-fluorofen¡l)piper¡d¡n-1-il)-4-trifluorometiloxazol-5- carboxilico (A-38) El intermedio A-38 se prepara mediante el procedimiento general para el intermedio A-4, al usar A-2 y 4-(4-fluorofenil)piperidina como materiales de inicio.
EM (M+1): 359.
INTERMEDIO A-39 Ácido 2-(4-(4-Metoxífenil piperidin-1-il)-4-trifluorometiloxazol-5- carboxílico (A-39) El intermedio A-39 se prepara mediante el procedimiento general para el intermedio A-4, al usar A-2 y 4-(4-metoxifenil)piperidina como materiales de inicio.
EM (M+1): 371.
INTERMEDIO A-40 Ácido 2-(3-(4-fluorofenil)piperidin-1-il)-4-trifluorometiloxazol-5- carboxílico (A-40) A-40 El intermedio A-40 se prepara mediante el procedimiento general para el intermedio A-4, al usar A-2 y 3-(4-fluorofenil)p¡peridina como materiales de inicio.
EM (M+1): 359.
INTERMEDIO A-41 Ácido 2-(4-propilpiperidin-1 -il)-4-trifluorometíloxazol-5-carboxílico (A-41 ) A-41 El intermedio A-41 se prepara mediante el procedimiento general para el intermedio A-4, al usar A-2 y 4-propilpiperidina como materiales de inicio.
EM (M+1 ): 307.
INTERMEDIO A-42 Ácido 2-(4-trifluorometilptperidin-1-il)-4-trif1uorometiloxazol-5-carboxílico (A 42) El intermedio A-42 se prepara mediante el procedimiento general para el intermedio A-4, al usar A-2 y 4-trifluorometilpiperidina como materiales de inicio.
EM (M+1 ): 333.
INTERMEDIO A-43 Ácido 2-(4-bencilpiperidin-1-il)-4-trifluorometiloxazol-5-carboxílico (A- 43) A-43 El intermedio A-43 se prepara mediante el procedimiento general para el intermedio A-4, al usar A-2 y 4-bencilpiperidina como materiales de inicio.
EM (M+1): 355.
INTERMEDIO A-44 Ácido 2-(4-metilpiperidin-1 -il)-4-trifluorometiloxazol-5-carboxílico ( A-44) El intermedio A-44 se prepara mediante el procedimiento general para el intermedio A-4, al usar A-2 y 4-metilpiperidina como materiales de inicio.
EM (M+1 ): 279.
INTERMEDIO A-45 Ácido 2-(3-(2-fluorofenil)piperidin-1-»l)-4-trifluorometiloxazol-5- carboxilico (A-45) A-45 El intermedio A-45 se prepara mediante el procedimiento general para el intermedio A-4, al usar A-2 y 3-(2-fluorofenil)piperidina como materiales de inicio.
EM (M+1): 359.
INTERMEDIO A-46 Ácido 2-(3-(3-fluorofenil)piperidin-1-il)-4-trifluorometiloxazol-5- carboxílico (A-46) A-46 El intermedio A-46 se prepara mediante el procedimiento general para el intermedio A-4, al usar A-2 y 3-(3-fluorofenil)piperidina como materiales de inicio.
EM (M+1): 359.
INTERMEDIO A-47 Ácido 2-(3-(2-metoxifenil)piperidin-1-il)-4-trifluorometiloxazol-5- carboxilico (A-47) A-47 El intermedio A-47 se prepara mediante el procedimiento general para el intermedio A-4, al usar A-2 y 3-(2-metoxifenil)piperidina como materiales de inicio.
EM (M+1): 371.
INTERMEDIO A-48 Ácido 2-(3-(4-metoxifenil)piperidin-1-il)-4-trifluorometiloxazol-5- carboxilico (A-48) A-48 El intermedio A-48 se prepara mediante el procedimiento general para el intermedio A-4, al usar A-2 y 3-(4-metoxifenil)piperidina como materiales de inicio.
EM (M+1): 371.
INTERMEDIO A-49 Ácido 2-(3-(3-metilfenil)piperidin-1-il)-4-trifluorometiloxazol-5-carboxílico (A-49) A-49 El intermedio A-49 se prepara mediante el procedimiento general para el intermedio A-4, al usar A-2 y 3-(3-metilfenil)piperidina como materiales de inicio.
EM (M+1): 355.
INTERMEDIO A-50 Ácido 2-(3-(S)-fenilpiperidin-1 -il -trifluorometiloxazol-5-carboxílico (A- 50) A-50 El intermedio A-50 se prepara mediante el procedimiento general para el intermedio A-4, al usar A-2 y 3-(S)-fenilpiperidina como materiales de EM (M+1): 341.
INTERMEDIO A-51 Ácido 2-(3-fenil)pirrolidin-1 -il)-4-trifluorometiloxazol-5-carboxílico ( A-51 ) A-51 El intermedio A-51 se prepara mediante el procedimiento general para el intermedio A-4, al usar A-2 y 3-fenilpirrolidina como materiales de inicio.
EM (M+1 ): 327.
INTERMEDIO A-52 Ácido 2-(3-(4-metilfenil)piperidin-1-il)-4-trifluorometiloxazol-5-carboxilico (A-52) A-52 El intermedio A-52 se prepara mediante el procedimiento general para el intermedio A-4, al usar A-2 y 3-(4-metilfenil)piperidina como materiales de inicio.
EM (M+1 ): 355.
INTERMEDIO A-53 Ácido 2-(4-(2-metoxifenil)piperidin-1-iH-4-trifluorometiloxazol-5- carboxílico (A-53) El intermedio A-53 se prepara mediante el procedimiento general para el intermedio A-4, al usar A-2 y 4-(2-metoxifenil)piperidina como materiales de inicio.
EM (M+1): 371.
INTERMEDIO A-54 Ácido 2-(3-(R)-fenilpiperidin-1 -il)-4-trifluorometiloxazol-5-carboxílico (A- 541 A-54 El intermedio A-54 se prepara mediante el procedimiento general para el intermedio A-4, al usar A-2 y 3-(R)-fenilpiperidina como materiales de inicio.
EM (M+1 ): 341 .
INTERMEDIO A-55 Ácido 2-(4-(3-metoxifen¡l)piperidin-1-il)-4-trifluorometiloxazol-5- carboxilico (A-55) El intermedio A-55 se prepara mediante el procedimiento general para el intermedio A-4, al usar A-2 y 4-(3-metoxifenil)piperidina como materiales de inicio.
EM (M+1): 371.
INTERMEDIO A-56 Ácido 2-(4-(2-fluorofenil)piperidin-1-il)-4-trifluoromet¡loxazol-5- carboxílico (A-56) El intermedio A-56 se prepara mediante el procedimiento general para el intermedio A-4, al usar A-2 y 4-(2-fluorofenil)piperidina como materiales de inicio.
EM (M+1): 359.
INTERMEDIO A-57 Ácido 2-(1-bencilpirrolidin-3-ilamino)-4-(trif1uorometil)oxazol-5- carboxilico (A-57) A-57 El intermedio A-57 se prepara mediante el procedimiento general para el intermedio A-4, al usar A-2 y 4-amino-1-bencilpiperidina como materiales de inicio.
EM (M+1): 356.
INTERMEDIO A-58 Ácido 2-(1 -bencilpiperidin-4-ilamino)-4-(trifluorometil)oxazol-5- carboxílico (A-58) A-58 El intermedio A-58 se prepara mediante el procedimiento general para el intermedio A-4, al usar A-2 y 4-amino-1-bencilpiperidina como materiales de inicio.
EM (M+1): 370.
INTERMEDIO A-62 Ácido 2-(piperidin-1-ilmetil)-4-(trif1uorometil)tiazol-5-carboxílico (A-62) Etapa 1 : 2-metil-4-trifluorometiltiazol-5-carboxilato de etilo (A-59) A una solución de tioacetamida (7.5 g, 0.10 mol) en acetonitrilo se añade 4,4,4-trifluoro-2-cloroacetoacetato de etilo (21.9 g, 0.10 mol). La mezcla de reacción resultante se agita a temperatura ambiente durante 12 horas después se enfría a 0°C. Trietilamina (10.1 g, 14 mi, 0.10 mol) y 2-picolina (22.3 g, 23.7 mi, 0.24 mol) se añade. Después de agitar durante 15 minutos, el anhídrido trifluoroacético (22.1 g, 0.10 mol). La mezcla de reacción se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 1 hora y después se concentra. EtOAc (200 mi) se añade, y la solución orgánica se lava con HCI 1 N después salmuera. El extracto orgánico combinado se seca (MgSO4), se filtra y se concentra. El producto crudo se purifica mediante cromatografía de columna instantánea en gel de sílice (eluyente: 0-15% EtOAc - hexano) para proporcionar 2-metil-4-trifluorometiltiazol-5-carboxilato de etilo (A-59) como un sólido amarillo (13.5 g, 58% de rendimiento).
EM (M+1 ): 240.
Etapa 2: 2-(bromometil)-4-tnTíuorometiltiazol-5-carboxilato de etilo (A-60) Una mezcla de 2-metil-4-trifluorometiltiazol-5-carboxilato (A-59) (4.78 g, 20.2 mmol), N-bromosuccinimida (5.34 g, 30.0 mmol), y peróxido de dibenzoilo (0.96 g, 4.0 mmol) en tetracloruro de carbono se calienta a 80°C durante 4 horas La mezcla de reacción se enfría y se concentra. Se añade agua, y la solución acuosa se extrae con CH2CI2. El extracto orgánico combinado se seca (MgS04), se filtra y se concentra. El producto crudo se purifica mediante cromatografía de columna instantánea en gel de sílice (eluyente: 0-10% EtOAc-hexano) para proporcionar 2-(bromometi)-4-trifluorometiltiazol-5-carboxilato de etilo (A-60) como un aceite de color amarillo (1.5 g, 23% de rendimiento).
EM (M+1): 320 Etapa 3: 2-(piperidin-1-¡lmet¡l)-4-(trifluorometil)tiazol-5-carboxilato de etilo (A-6 ) A una solución de 2-(bromometi)-4-trifluorometiltiazol-5-carboxilato de etilo (A-60) (0.32 g, 1.0 mmol) en THF seco se añade piperidina (0.26 g, 3.0 mmol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. EtOAc se añade, y la solución se lava con NaHC03 saturado. El extracto orgánico se seca (MgS04), se filtra y se concentra para proporcionar 2-(piperidin-1-ilmetil)-4-(tr¡fluorometil)tiazol-5-carboxilato de etilo (A-61 ) como un aceite amarillo (0.32 g, 100% de rendimiento).
EM (M+1) 323.
Etapa 4: Ácido 2-(piperidin-1-ilmetil)-4-(tri†luorometil)tiazol-5-carboxilico (A62) El intermedio A-62 se prepara usando el procedimiento general para saponificación.
EM (M+1): 295.
INTERMEDIO A-64 Ácido 2-(2-fluorofenilamino)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxilico (A-64) Etapa 1 : 2-(2-fluorofenilamino)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxilato de etilo (A-63) A una solución de 1 -(2-fluorofenil)urea (1.1 g, 7.1 mmol) en DMF (2 mi) se añade 4,4,4-trifluoro-2-cloroacetoacetato de etilo (1.0 mi, 5.9 mmol). La mezcla de reacción se calienta a 120°C bajo atmósfera. Después de 17 h de calentamiento, la mezcla de reacción se enfria a temperatura ambiente y se diluye con H20 (200 mi). El precipitado amarillo se filtra, se lava con H20, y se seca in vacuo para proporcionar el producto, 2-(2-fluorofenilamino)-4-(trifluoromet¡l)oxazol-5-carboxilato de etilo (A-63), que se usa para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 2: Ácido 2-(2-fluorofenilamino)-4-(trifluoromet¡l)oxazol-5-carboxilico (A-64) A una solución del compuesto A-63 obtenido en la etapa 1 disuelta en THF (50 mi) se añade NaOH 1 N (30 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente de 22 horas después se concentra a -25 mi en volumen por evaporador rotatorio, y el precipitado se remueve por filtración y se lava con H20 (~50 mi). El filtrado se lava con Et20 (5 x 100 mi). La capa acuosa se acidifica a ~pH 1 por la adición de HCI 1 N, y se extrae con EtOAc (4 x 100 mi). Los extractos de EtOAc se combinan, se secan sobre Na2SO4, se filtran, se concentran y se secan in vacuo para proporcionar ácido 2-(2-fluorofenilamino)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxilico (A-64) como un sólido amarillo (0.85 g, rendimiento 50% en dos etapas). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 10.86 (s, 1 H), 7.89 (dt, 1 H, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.17-7.33 (m, 3H).
LCEM (ESI) Rt = 3.72 min, calculado para [M+1]+ 291.0 encontrado 291 .2. Ácido 2-benzamido-4-(trif1uorometil)oxazol-5-carboxílico (A-66) Etapa 1 : 2-benzamido-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxilato de etilo (A- 65) A una solución del compuesto A-1 (0.95 g, 4.2 mmol) en THF (20 mi) se añade una cantidad catalítica de DMAP, trietilamina (0.59 mi) y cloruro de benzoilo (0.54 mi). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente bajo N2 durante 16 h. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc (200 mi) y se lava con NaHC03 saturado (3 x 100 mi), H2O (3 x 100 mi), salmuera (1 x 100 mi), se seca sobre Na2S04, se filtra, y se concentra. El producto crudo se suspende en CH2CI2, y los materiales insolubles se remueven por la filtración. El filtrado se concentra, y el material resultante se purifica mediante cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente: EtOAc y hexano) para proporcionar 2-benzamido-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxilato de etilo (A-65), como una sólido amarillo claro (0.45 g, 32% de rendimiento).
Etapa 2: ácido 2-benzamido-4-(tr¡fluorometil)oxazol-5-carboxilico (A-66) A una solución del compuesto A-65 (0.39 g, 1 .2 mmol) en THF (10 mi) se añade NaOH 1 N (6 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluye con H20 (50 mi) y se lava con Et20 (2 x 50 mi). Después, la capa acuosa se acidifica a ~ pH 1 por adición de HCI 1 N, y se extrae con EtOAc (3 x 50 mi). Los extractos de EtOAc se combinan, se secan sobre Na2SO4, se filtran, se concentran y se secan in vacuo de para producir ácido 2-benzamido-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxil¡co (A-66) como un sólido blanco (0.35 g, 99% rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 12.44 (s, 1 H), 8.00 (m, 2H), 7.67 (m, 1 H), 7.55 (m, 2H).
LCEM (ESI) Rt = 3.07 min, calculado para [M+1]+ 301.0 encontrado 301.2.
INTERMEDIO A-67 Ácido 2-(3-fluorofenilamino)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxílico (A- 67) El intermedio A-67 se prepara mediante los procedimientos general para el intermedio A-64, al usar 2-bromooxazol-5-carboxilato de etilo como material de inicio.
EM (M+1 ): 239.
INTERMEDIO B-1 1-(5-aminopiridin-2-il)piperidina-4-carboxilato de etilo El intermedio B-1 se prepara por el siguiente procedimiento conocido para el compuesto. (Meerpoel et al., WO 2005/058824) INTERMEDIO B-5 4-(5-aminopiridin-2-il)-N-(2-fluorofenil)piperazina-1-carboxamida (B-5) Etapa 1 : 4-(5-nitropiridin-2-il)piperazina-1-carboxilato de t-butilo í½2) A 5-nitro-2-cloropiridina (10.0 g, 0.0631 mol) y N-BOC-piperazina (17.6 g, 0.0946 mol) se disuelve en DMF (200 mi) se añade N,N-diisopropiletilamina (24.5 g, 31 3 mi, 0.189 mol) . La mezcla de reacción se calienta a 100°C durante 16 horas después se enfría a la temperatura ambiente y se concentra. Se añade agua (300 mi), y la solución acuosa se extrae con CH2CI2. El extracto orgánico combinado se seca (MgS04), se filtra y se concentra. Purificación por filtración al vacío a través de gel de sílice (eluyente: 5% EtOAc-CH2CI2) proporciona 4-(5-nitropiridin-2-il)piperazina-1-carboxilato de t-butilo (B-2) como un sólido amarillo (19.45 g, 100 % de rendimiento).
EM (M+1 ): 309.
Etapa 2: N-(5-nitropiridin-2-il)piperazina (B-3) Al compuesto B-2 (19.45 g, 0.0631 moles) disuelto en CH2CI2 (250 mi) y enfriado a 0°C se añade ácido trifluoroacético (50 mi). La mezcla de reacción resultante se agita a temperatura ambiente durante 16 horas después se concentra. El producto crudo se disuelve en CH2CI2 (250 mi) y se hace básico con la adición de NaOH 1 N acuoso (200 mi) y NaOH 3N acuoso (100 mi). Las capas se separan, y la solución acuosa se extrae con CH2CI2. El extracto orgánico combinado se seca (MgSO4), se filtra y se concentra para proporcionar el producto N-(2-fluorofenil)-4-(5-nitropiridin-2-il)piperazina-1-carboxamida (B-3) como un amarillo sólido (13.13 g, 100% de rendimiento).
EM (M+1): 209.
Etapa 3: 4-(5-Nitropiridin-2-il)-N-(2-fluorofenil)piperazina-1-carboxamida (B-4) Al compuesto B-3 (6.6 g, 32 mmol) disuelto en THF seco (200 mi) se añade trietilamina (8.8 mi, 63 mmol) e ¡socianato de 2 fluorofenilo (4.3 mi, 38 mmol). La mezcla de reacción resultante se calienta a 80°C durante 16 horas después se enfría a la temperatura ambiente y se concentra. Agua (150 mi) se añade, y la solución acuosa se extrae con CH2CI2. El extracto orgánico combinado se seca (MgS04), se filtra y se concentra para proporcionar un sólido amarillo. El sólido se tritura con agua, se filtra y se seca para dar el producto 4-(5-nitropiridin-2-il)-N-(2-fluorofenil)piperazina-1-carboxamida (B-4) como un sólido amarillo (11.4 g, 100% de rendimiento).
EM (M+1): 346.
Etapa 4: 4-(5-Aminopiridin-2-il)-N-(2-fluorofenil)piperazina-1-carboxamida (B-5) Al compuesto B-4 (11.0 g, 31.8 mmol) suspendido en acetato de etilo (100 mi) e isopropanol (100 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno se añade catalizador de dióxido de platino (0.72 g, 3.18 mmol). La mezcla de reacción resultante se agita a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno (balón) durante 16 h. El catalizador se remueve mediante filtración a través de celite y se lava con isopropanol. El filtrado se concentra para proporcionar el producto 4-(5-aminopiridin-2-il)-N-(2-fluorofen¡l)piperazina-1-carboxamida (B-5) como un sólido blanco (9.2 g, 92% de rendimiento).
EM (M+1): 316.
INTERMEDIO B-6 2-(5-aminopiridin-2-ilamino)piperazina-1-carboxilato de t-butilo (B-6) El intermedio B-6 se prepara mediante el procedimiento general para el intermedio B-5, al usar B-2 como material de inicio.
EM [M+1]+: 279.2.
INTERMEDIO B-7 2-(5-aminopiridin-2-ilamino)propanoato de etilo (B-7) El intermedio B-7 se prepara mediante los procedimientos generales para la etapa 1 y etapa 2 del intermedio B-5, al usar 5-nitro-2-cloropiridina y éster DL-alanina etílico como materiales de inicio.
EM [M+1]+: 210.1 .
INTERMEDIO B-8 1-(5-aminopiridin-2-il)piperidin-4-Mcarbamato de tere-butilo (B-8) NHBoc El intermedio B-8 se prepara mediante los procedimientos generales para la etapa 1 y etapa 4 del intermedio B-5, al usar 5-nitro-2-cloropiridina y 4-BOCamino-piperidina como materiales de inicio.
LCE [M+1]+: 293.2.
INTERMEDIO B-12 (R)-3-(5-Aminopiridin-2-ilamino)-N-(2-fluorofenil)pirrolidina-1- carboxamida (B-12) Etapa 1 : 3-(5-nitropiridin-2-ilamino)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (B-9) Se combina 2-cloro-5-nitropiridina (1.50 g, 9.46 mmol) y 1 -BOC-4(R)-aminopirrolidina (2.11 g, 11.35 mmol) en DMF seco (30 ml) y se calienta a 100°C durante 20 h. La mezcla de reacción se enfría y se concentra. Se añade agua (50 mi), y la solución acuosa se extrae con CH2CI2 (3 x 50 mi). El extracto orgánico combinado se seca (MgS04), se filtra y se concentra. El producto crudo se purifica mediante cromatografía en columna instantánea en gel de sílice (eluyente: EtOAc 20% - CH2CI2 a EtOAc 30% - CH2CI2) para proporcionar 3-(5-nitropiridin-2-ilamino)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (B-9) como una espuma amarilla (2.58 g, 88% de rendimiento).
EM (M+1): 309.
Etapa 2: (R)-5-Nitro-N-(pirrolidin-3-il)pirid¡n-2-amina (B-10) A una solución de 3-(5-nitropiridin-2-ilamino)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (B-9) (2.57 g, 8.34 mmol) en CH2CI2 (50 mi) se añade HCI 4N en dioxano (16.7 mi, 66.7 mmol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 16 h después se concentra. El sólido se seca a alto vacio para proporcionar sal clorhidrato de (R)-5-nitro-N-(pirrolidin-3-il)piridin-2-amina (B-10) como un sólido beige (2.04 g, 100% de rendimiento).
EM (M+1): 209.
Etapa 3: (R)-3-(5-Nitropir¡din-2-ilamino)-N-(2-fluorofenil) pirrolidina-1-carboxamida (B-11) A una suspensión de sal clorhidrato de (R)-5-nitro-N-(pirrolidin-3-il)piridina-2-amina (B-10) (1.00 g, 4.09 mmol) en THF seco (30 mi) se añade trietilamina (1.24 g, 1.7 ml, 12.3 mmol) y 2 fluorofenilisocianato-(0.67 g, 0.55 ml, 4.94 mmol). La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 18 horas después se enfria y se concentra. Se añade agua (30 ml), y la solución acuosa se extrae con CH2CI2 (3 x 50 ml). El extracto orgánico combinado se seca (MgSO4), se filtra y se concentra. El producto crudo se purifica mediante cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente: CH2CI2 a 40% EtOAc -CH2CI2) para proporcionar (R)-3-(5-nitropiridin-2-ilamino)-N-(2-fluorofenil) pirrolidina-1-carboxamida (B-11) como un sólido amarillo (0.90 g, 64% de rendimiento).
E (M+1): 346.
Etapa 4j (R)-3-(5-Aminopiridin-2-ilam¡no)-N-(2-fluorofenil)pirrolid¡na-1- carboxamida (B-12) A una suspensión de (R)-3-(5-nitropiridin-2-ilamino)-N-(2-fluorofenil)pirrolidina-1 -carboxamida (B-11 ) (0.89 g, 2.58 mmol) en isopropanol (20 ml) y EtOAc (20 ml) se añade óxido de platino (0.045 g). La mezcla de reacción se agita en un balón de hidrógeno durante 18 horas. El catalizador se remueve por filtración a través de celite, y la almohadilla de celite se lava con CH2CI2. El filtrado se concentra para proporcionar (R)-3-(5- aminopiridin-2-ilamino)-N-(2-fluorofenil)pirrolidina-1 -carboxamida (B-12) en forma de espuma de color rosa (0.81 g, 100% de rendimiento ).
EM (M+1 ): 316.
INTERMEDIO B-13 (S)-3-(5-Aminopiridin-2-ilamino)-N-(2-fluorofenil)pirrolidina-1 carboxamide (B-13) El intermedio B-13 se prepara mediante el procedimiento general para el intermedio B-12, al usar 2-cloro-5-nitropiridina y 1-BOC-4(S)-aminopirrolidina como materiales de inicio.
EM (M+1): 316.
INTERMEDIO B-14 4-(5-Aminopiridin-2-ilam¡no)-N-(2-fluorofeníl)piperidina-1-carboxamida (B-14) El intermedio B-14 se prepara mediante el procedimiento general para el intermedio B-12, al usar 2-cloro-5-n¡tropiridina y 1-BOC-4-aminopiperidina como materiales de inicio.
EM (M+1): 330.
INTERMEDIO B-15 1-(1-(5-Aminopiridin-2-il)pirrolidin-3-il)-3-(2-fluorofenil)urea (B-15) B-15 El intermedio B-15 se prepara mediante el procedimiento general para el intermedio B-12, al usar 2-cloro-5-nitropiridina y 4-(BOC-amino)pirrolidina.
EM (M+1 ): 316.
INTERMEDIO B-16 2-(1-(5-aminopir¡din-2-il)piperidin-4-il)acetato de etilo (B-16) El intermedio B-16 se prepara mediante el siguiente procedimiento conocido para cmpuesto (Meerpoel, Lieven; Viellevoye, Marcel, WO2005/058824.
INTERMEDIO B-17 2-(1-(5-aminopiridin-2-il)piperazin-4-il)acetato de etilo (B-17) El intermedio B-17 se prepara mediante el siguiuente procedimiento general para el intermedio B-12, al usar 2-cloro-5-nitropiridina y piperazinoacetato de etilo como materiales de inicio.
EM (M+1): 265.
INTERMEDIO B-18 6-rf2-[[(2-fluorofenil)amino1carbon¡nmetilamino1etinamino1-piridin-3- amina (B-18) B-18 El intermedio B-18 se prepara mediante el procedimiento general para el intermedio B-12, al usar 2-cloro-5-nitropiridina, ?-2-aminoetil-N-metil-N-carboxilato de t-butilo y 2-fluorofenilisocianato como materiales de inicio.
EM (M+1 ): 304.
INTERMEDIO B-19 4-(4-aminofenil)-N-(2-fluorofenil)piperazina-1 -carboxamida (B-19) El intermedio B-19 se prepara al usar 1-(4-nitrofenil)-p¡perazina y 2-fluorofenilisocianato como materiales de inicio.
EM (M+1 ): 315.
EJEMPLO 1 N-(6-(4-(hidroximetil)piperidin-1-il)piridin-3-il)-2-(piperidin-1-il)-4- (trifluorometil)-oxazol-5-carboxamida (1 ) Etapa 1 : 1-(5-(2-(piper¡din-1-¡l)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamido)piridin-2-il)piperidina-4-carboxilato de etilo (C-1 ) A una solución del intermedio A-4 (0.080 g) y B-1 (0.091 g) en DMF (3 mi) se añade hexafluorofosfato 0-(7-azabenzotriazol-1 -il)-N,N,N,N- tetrametiluronio (0.14 g, HATU), 4-dimetilaminopiridina (0.005 mg, DMAP), y N,N-düsoprop¡let¡lam¡na (0.080 mi). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 17 horas después se diluye con EtOAc (25 mi), se lava con H20 (4 x 10 mi), NH4CI saturado (1 x 10 mi), NaHC03 saturado (1 x 10 mi), salmuera (1 x 10 mi), se seca sobre Na2SO4, se filtra, y se concentra. El producto crudo se purifica mediante TLC-prep (eluyente: 30% CH3CN en CH2CI2) para proporcionar 1-(5-(2-(piperidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamido)piridin-2-il)piperidina-4-carboxilato (C-1) como un sólido blanco (0.125 g, 83% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 10.02 (s, 1 H), 8.31 (d, 1 H, J = 2.6 Hz), 7.78 (dd, 1 H, J = 9.2, 2.9 Hz), 6.87 (d, 1 H, J = 9.2 Hz), 4.16 (m, 2H), 4.07 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 3.61 (br s, 4H), 2.91 (m, 2H), 2.58 (m, 1 H), 1.87 (m, 2H), 1.64 (br s, 6H), 1.53 (m, 2H), 1.18 (t, 3H, J = 7.0 Hz).
LCEM (ESI) Rt = 3.22 min, [M+1]+ 496.3.
Etapa 2: N-(6-(4-(hidrox¡metil)piperidin-1-il)piridin-3-il)-2-(p¡peridin-1-¡l)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (1 ) A una solución del compuesto C-1 (0.058 g) en THF (5 mi) se añade una solución de LiBH4 (0.36 mi, 2.0 M en THF) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente bajo N2 durante 2 horas después se trata con MeOH anhidro (0.032 mi). Después de 18 h de agitación adicional a temperatura ambiente bajo N2, la mezcla de reacción se templa por la adición de NaHC03 saturado (1 mi). La mezcla de reacción se diluye con EtOAc (100 mi), se lava con NaHC03 saturado (3 x 100 mi), salmuera (1 x 100 mi), se seca sobre Na2S04, se filtra, y se concentra. El producto bruto se purifica mediante TLC-prep (eluyente: 50% CH3CN en CH2CI2) para proporcionar N-(6-(4-(hidroximetil)piperidin-1-il)piridin-3-il)-2-(piperidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (2) como un sólido blanco (0.042 g, 79% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 10.00 (s, 1 H), 8.29 (d, 1 H, J = 2.6 Hz), 7.75 (dd, 1 H, J = 9.2, 2.6 Hz), 6.83 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 4.48 (t, 1 H, J = 5.5 Hz), 4.25 (d, 2H, J = 13.2 Hz), 3.61 (br s, 4H), 3.26 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 2.74 (dt, 2H1 J = 12.8, 2.6 Hz), 1.70 (m, 2H), 1.61 (br s, 6H), 1.57 (m, 1 H), 1.10 (dq, 2H, J = 12.1 , 4.0 Hz).
LCEM (ESI) Rt = 2.83 min, [M+1]+ 454.2.
EJEMPLO 2 N-(6-morfolinopiridin-3-il)-2-(piperidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5- carboxamida (2) El compuesto 2 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto C-1 , al usar intermedios A-4 6-(4-morfolinil)piridina-3-amina como materiales de inicio. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 10.06 (s, 1 H), 8.36 (d, 1 H, J = .9 Hz), 7.83 (dd, 1 H, J = 9.2, 2.6 Hz), 6.87 (d, 1 H, J= 9.2 Hz), 3.70 (t, 4H, J = .1 Hz), 3.61 (br s, 4H), 3.40 (t, 4H, J= 4.8 Hz), 1 .61 (br s, 6H).
LCEM (ESI) Rt = 2.81 min, [M+1J+ 426.2.
EJEMPLO 3 N-(6-(Piperazin-1-il)piridin-3-il)-2-(piperidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5- carboxamida (3) Etapa 1 : 4-(5-(2-(piperid¡n-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamido)piridin-2-il)piperazina-1 -carboxilato (C-2) El compuesto C-2 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto C-1 , al usar intermedios A-4 y B-6 como materiales de inicio. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 10.05 (s, 1 H), 8.35 (d, 1 H, J = 2.6 Hz), 7.84 (dd, 1 H, J = 9.2, 2.9 Hz), 6.88 (d, 1 H, J = 9.2 Hz), 3.61 (br s, 4H), 3.44 (m, 8H), 1.61 (br s, 6H), 1.42 (s, 9.H).
LCEM (ESI) Rt = 3.52 min, [M+1 ]+ 525.3.
Etapa 2: N-(6-(piperazin-1 -il)piridin-3-il)-2-(piperidin- 1 -il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (3) A una solución del compuesto C-2 (1.37 g) en CH2CI2 (20 mi) y CH3CN (20 mi) se añade una solución de HCI (4 mi, 4.0N en dioxano). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente bajo N2 durante 20 h. La mezcla de reacción se diluye con H20 (100 mi) y HCI 1 N (ac) (25 mi), y la solución acuosa se lava con Et20 (2 x 100 mi). Las capas de éter se desechan, y la capa acuosa se basifica a pH = 14 con la adición de NaOH(ac) 1 N y se extrae con CH2CI2 (4 x 100 mi). El extracto orgánico combinado se seca sobre Na2S04, se filtra, se concentra y se seca in vacuo para proporcionar N-(6-(piperazinil-1-¡l)piridin-3-il)-2-(piperidin-1 -il)-4-(tr¡fluorometil)oxazol-5-carboxamida (3) como un sólido blanco (0.83 g, 75% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 10.02 (s, 1 H), 8.32 (d, 1 H, J = 2.6 Hz), 7.78 (dd, 1 H, J = 9.2, 2.9 Hz), 6.81 (d, 1 H, J= 9.2 Hz), 3.61 (s, 4H), 3.35 (m, 4H), 2.76 (m, 4H), 1.60 (br s, 6H).
LCEM (ESI) Rt = 2.58 min, [M+1J+ 425.2.
EJEMPLO 4 2-(3-Metilpiperidin-1-il)-N-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)-4- (trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (4) El compuesto 4 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 3, al usar el compuesto A-7 y B-6 como materiales de inicio.
EJEMPLOS 5-35 N-(6-(4-í2-fluorofenilcarbamoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-2-(piperidin-1-il)- 4-(trífluorometil)oxazol-5-carboxamida (5) El compuesto 5 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto B-4, al usar el compuesto 3 e isocianato de 2-fluorofenilo como materiales de inicio. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 10.06 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.37 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 7.84 (dd, 1 H, J = 9.2, 2.6 Hz), 7.44 (m, 1 H), 7.19 (m, 1 H), 7.1 3 (m, 2H), 6.93 (d, 1 H, J = 9.2 Hz), 3.61 - 3.52 (m, 12H), 1.61 (br s, 6H).
LCEM (ESI) Rt = 3.08 min, [ +1J+ 562.3.
Alternativamente, los compuestos 5-35 se preparan por el método para la síntesis de genoteca de urea combinatoria que se describe posteriormente.
Usando un agitador con una capacidad de 24 cartuchos, las siguientes reacciones se corren. A cada cartucho se añade 1 mi de la solución del compuesto 3 (para compuestos 5-24) ó 4 (para compuestos de 25 - 35) en DCE (10 mg de 3 o 4 para cada cartucho), y 45.6 µ? de cada isocianato (solución 1 M en DCE). Los cartuchos se detienen y se agitan toda la noche. Entonces, a cada cartucho se añade 31.7 mg de resina Trisamina (6 eq. @ 4.46 mmol/g), 48.4 mg de resina ICN (3 eq. @ 1 .46 mmol/g), y 500 µ? adicionales de DCE. Los cartuchos se re-detienen y se agitan toda la noche. Los cartuchos se filtran en frascos previamente pesados, y las resinas se lavan con acetonitrilo (6 x 500 µ?). En concentración de los filtrados, las ureas enlistadas posteriormente se obtienen como productos.
EJEMPLO 36 4-r5-ff2-(3,5-dimetil-1-piperidinil)-4-(trifluorometil)-5-oxazolin-carbonilamino1-2-piridinin-N-(2-fluorofenil)-1-piperazinacarboxamida (36) El compuesto 36 se prepara por el procedimiento general para el compuesto C-1 , al usar intermedios A-5 y B-5 como materiales de inicio.
H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.25 (s, 1 H), 8.10 (t, 1 H, J=8 Hz), 8.05 (s, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.10 (m, 2H), 7.00 (m, 1 H), 6.70 (d, 1 H, J=9 Hz), 6.65 (s, 1 H)1 4.15 (d, 2H, J=9.5 Hz), 3.70 (m, 8H), 3.30 (m, 1/3H), 2.55 (t, 2H, J=12.5 Hz), 2.10 (m, 1/3H), 1.90 (d, 1 H, J= 13.5 Hz), 1.75 (m, 2H), 1.50 (m, 1/3H), 1.00 (d, 6H, J=6.5Hz).
EM (M+1): 590.
EJEMPLO 37 4-r5-íf2-(3l3-Dimetil-1-piperidinil)-4-(trifluorometil)-5-oxazol¡n- carbonilamino1-2-piridin¡n-N-(2-fluorofenil)-1-piperaz¡nacarboxamida (37) El compuesto 37 se prepara por el procedimiento general para el compuesto C-1, al usar intermedios A-6 y B-5 como materiales de inicio. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.25 (d, 1H, J=3 Hz), 8.10 (t, 1H, J=8.5 Hz), 8.05 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.10 (m, 2H), 7.00 (m, 1H), 6.70 (d, 1H, J=9 Hz), 6.65 (s, 1H), 3.70 (m, 8H), 3.60 (t, 2H, J=6 Hz), 3.30 (s, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.50 (t, 2H, J=6 Hz), 1.00 (s, 6H).
E (M+1): 590.
EJEMPLO 38 4-r5-rr2-(3-Met¡l-1-piperidinil)-4-metií-5-oxazolincarbonilamino1-2- piridinin-N-(2-fluorofenil)-1 -piperazinacarboxamida (38) El compuesto 38 se prepara por el procedimiento general para el compuesto C-1, al usar intermedios A- 7 y B-5 como materiales de inicio. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.20 (d, 1H, J=2.5 Hz), 8.10 (t, 1H, J=8.5 Hz), 8.00 (d, 1H, J=9 Hz), 7.40 (s, 1H), 7.10 (m, 2H), 7.00 (m, 1H), 6.70 (d, 1H, J=9 Hz), 6.65 (s, 1H), 4.10 (t, 2H, J=13 Hz), 3.70 (dd, 6H, J=6.5, 12.5 Hz), 3.00 (t, 1H, J=12.5 Hz), 2.70 (t, 1H, J=12.5 Hz)1 1.90 (d, 1H, ?=13 Hz), 1.60-1.85 (m, 5H), 1.15 (q, 1H, J=12 Hz), 1.00 (d, 3H, J=6.5 Hz).
EM (M+1): 522.
EJEMPLO 39 4-r5-fr2-(Ciclohexiltio)-4-(trifluorometil)-5-oxazolincarbonilamino1-2- piridin¡n-N-(2-fluorofenil)-1-p¡perazinacarboxamida (39) El compuesto 39 se prepara por el procedimiento general para el compuesto C-1 , al usar intermedios A-9 y B-5 como materiales de inicio.
H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.25 (d, 1 H, J=3 Hz), 8.10 (t, 1 H, J=8 Hz)1 8.05 (dd, 1 H, J=2.5, 9 Hz), 7.85 (S, 1 H), 7.15 (t, 1 H, J=7.5 Hz), 7.10 (d, 1 H, J=11 Hz), 7.00 (m, 1 H), 6.70 (d, 1 H, J=9 Hz), 6.65 (d, 1 H1 J=3.5 Hz), 3.90 (m, 1 H), 3.70 (br s, 8H), 2.20 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1 .65 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1 .40 (m, 1 H), 1.30 (m, 1 H).
EM (M+1): 593.
EJEMPLO 40 4-[5-[[2-(Ciclopent¡ltio)-4-(trifluorometil)-5-oxazolincarbonilamino1-2- piridinil]-N-(2-fluorofenil)-1 -piperazinacarboxamida (40) El compuesto 40 se prepara por el procedimiento general para el compuesto C-1 , al usar intermedios A- 10 y B-5 como materiales de inicio. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.25 (d, 1 H, J=2.5 Hz), 8.10 (t, 1 H, J=8.5 Hz), 8.05 (m, 1 H), 7.15 (t, 1 H, J=8 Hz), 7.10 (d, 1 H, J=11.5 Hz), 7.00 (m, 1 H), 6.70 (d, 1 H, J=9.5 Hz), 6.65 (m, 1 H), 4.10 (m, 1 H), 3.70 (br s, 8H), 2.30 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.75 (m, 4H).
EM (M+1): 579.
EJEMPLO 41 4-[5-ff2-2(E)-(Feniletenil)-4-(tr¡fluorometil)-5-oxazolincarbonilam¡no1-2- p¡ridin¡n-N-(2-fluorofenil)-1-piperazinacarboxamida (41) El compuesto 41 se prepara por el procedimiento general para el compuesto C-1 , al usar intermedios A-13 y B-5 como materiales de inicio. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.30 (d, 1 H, J=3 Hz), 8.20 (s, 1 H), 8.10 (m, 2H), 7.80 (d, 1 H, ? 6.5 Hz), 7.60 (m, 2H), 7.45 (m, 3H), 7.10 (m, 2H), 7.00 (m, 1 H), 7.00 (d, 1 H, J=A 6.5 Hz), 6.70 (d, 1 H, J=9.5 Hz), 6.65 (s, 1 H), 3.70 (br s, 8H).
EM (M+1 ): 581.
EJEMPLO 42 4-f5-rf2-(Ciclopentil(metil)amino)-4-(trifluorometil)-5-oxazolil1-carbonilamino]-2-pir¡din¡n-N-(2-fluorofenil)-1-piperazinacarboxamida (42) El compuesto 42 se prepara por el procedimiento general para el compuesto C-1 , al usar intermedios A-14 y B-5 como materiales de inicio.
H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.00 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 7.80 (d, 1 H, J=9.5 Hz), 7.45 (br s, 1 H), 7.20 (m, 1 H), 7.15 (br s, 2H), 6.95 (d, 1 H, J=8.5 Hz), 4.65 (t, 1 H, J=9 Hz), 3.55 (m, 8H), 3.05 (s, 3H), 1.85 (m, 2H), 1.65 (m, 6H).
EM (M+1): 576.
EJEMPLO 43 4-r5-[r2-(Ciclohexil(metH)amino)-4-(trifluorometil)-5-oxazolin-carbonilamino]-2-piridinin-N-(2-f1uorofenil)-1-piperazinacarboxamida (43) El compuesto 43 se prepara por el procedimiento general para el compuesto C-1 , al usar intermedios A-15 y B-5 como materiales de inicio. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.00 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 7.80 (d, 1 H, J=9 Hz), 7.45 (m, 1 H), 7.20 (m, 1 H), 7.15 (m, 2H), 6.95 (d, 1 H, J= 9 Hz), 4.00 (m, 1 H), 3.55 (m, 8H), 3.05 (s, 3H), 1.80 (d, 2H, J= 12.5 Hz), 1.70 (d, 2H, J= 11.5 Hz), 1.55 (q, 2H, J= 12.5 Hz), 1.40 (q, 2H, J= 12.5 Hz).
EM (M+1): 590.
EJEMPLO 44 4-r5-rr2-(4-Fenilpiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)-5-oxazolil]carbonilam¡no1- 2-piridinill-N-(2-fluorofenil)-1 -píperazinacarboxamida (44) El compuesto 44 se prepara por el procedimiento general para el compuesto C-1 , al usar intermedios A-16 y B-5 como materiales de inicio. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.10 (s, 1H), 8.45 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 7.85 (d, 1 H, J=9 Hz), 7.45 (br s, 1 H), 7.30 (m, 4H), 7.20 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 6.95 (d, 1 H, J=9 Hz), 4.35 (d, 2H, J=13 Hz), 3.55 (m, 8H), 3.20 (t, 2H, J=13 Hz), 2.80 (t, 1 H, J=12.5 Hz), 1.90 (m, 2H), 1.75 (q, 2H, J=9.5).
EM (M+1 ): 638.
EJEMPLO 45 4-r5-[[2-(3-Fenilpiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)-5-oxazolincarbonilamino1- 2-piridinin-N-(2-fluorofenil)-1 -piperazinacarboxamida (45) El compuesto 45 se prepara por el procedimiento general para el compuesto C-1 , al usar intermedios A-17 y B-5 como materiales de inicio. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.10 (S, 1 H), 8.40 (S, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 7.80 (d, 1 H, J=9 Hz), 7.45 (m, 1 H), 7.35 (m, 4H), 7.25 (m, 1 H), 7.20 (m, 1 H), 7.15 (m, 1 H), 6.95 (d, 1 H, J=10.5 Hz), 4.25 (t, 2H, J=12 Hz), 3.55 (m, 8H), 3.25 (t, 1 H, J=13.5 Hz), 3.15 (t, 1 H, J=13.5Hz), 2.85 (m, 1 H), 1.95 (m, 1 H), 1.85 (d, 1 H, J=10.5 Hz), 1.70 (m, 2H).
EM (M+1): 638.
EJEMPLO 46 4-f5-rr2-(3-Tr¡fluorometilpiper¡din-1-il)-4-(trifluorometil)-5-oxazolil1-carbonilamino1-2-piridinil1-N-(2-fluorofenil)-1-piperazinacarboxamida (46) El compuesto 46 se prepara por el procedimiento general para el compuesto C-1, al usar intermedios A-18 y B-5 como materiales de inicio. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.15 (s, 1H), 8.40 (S, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.85 (d, 1H, J= 9.5 Hz), 7.45 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.15 (br s, 2H), 6.95 (d, 1H, J=9,5 Hz), 4.30 (d, 1H, J=15 Hz), 4.15 (d, 1H, J=14 Hz), 3.55 (m, 8H), 3.25 (t, 1H, J=11.5 Hz), 3.15 (t, 1H, J=13Hz), 2.00 (d, 1H, J=7.5 Hz), 1.85 (d, 1H, J=13.5 Hz), 1.60 (m, 2H).
EM (M+1):630.
EJEMPLO 47 4-[5-r[2-(3-f]uorop¡peridin-1-¡l)-4-(trifluorometil)-5-oxazolincarbonilamino1- 2-pir¡d¡n¡n-N-(2-fluorofenil)-1 -piperazinacarboxamida (47) El compuesto 47 se prepara por el procedimiento general para el compuesto C-1, al usar intermedios A-19 y B-5 como materiales de inicio. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.10 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.85 (d, 1H, J=8.5 Hz), 7.45 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.15 (m, 2H), 6.95 (d, 1H1 J=9 Hz), 4.95 (s, 1/2H), 4.85 (s, 1/2H), 4.10 (m, 1H), 3.95 (d, 1H, J= 13.5 Hz), 3.65 (d, 1/2H, J= 13.5 Hz), 3.60 (d, 1/2H, J= 13.5 Hz), 3.55 (m, 8H), 1.95 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.65 (m, 1H).
EM (M+1 ): 580.
EJEMPLO 48 4-[5-[f2-(3-Hidroxipiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)-5-oxazolil]-carbonilamino1-2-piridin¡n-N-(2-fluorofenil)-1-piperazinacarboxamida (48) El compuesto 48 se prepara por el procedimiento general para el compuesto C-1 , al usar intermedios A-20 y B-5 como materiales de inicio. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.10 (s, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 8.40 (s, 1H), 7.85 (d, 1 H, J=9 Hz), 7.45 (m, 1 H), 7.20 (m, 1 H), 7.15 (m, 2H), 6.95 (d, 1 H, J=9 Hz), 5.05 (d, 1 H, J=A Hz), 3.90 (d, 1 H, J= 12.5 Hz), 3.80 (d, 1 H, J= 13.5 Hz), 3.65 (m, 1 H), 3.55 (m, 8H), 3.15 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.50 (m, 2H).
EM (M+1 ): 578.
EJEMPLO 49 4-[5-[[2-(3-Metoxipiperidin-1-il)-4-(trif1uorometil)-5-oxazolin- carbonilamino]-2-piridini|]-N-(2-fluorofenil)-1 - piperazincarboxamida (49) El compuesto 49 se prepara por el procedimiento general para el compuesto C-1 , al usar intermedios A-21 y B-5 como materiales de inicio. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.35 (s, 1 H), 8.45 (d, 2H, J=6.5 Hz), 8.15 (d, 1 H, J=9 Hz), 7.45 (m, 1 H), 7.35 (m, 1 H), 7.20 (m, 1 H), 7.15 (m, 2H), 3.75 (d, 1 H, J=11 Hz), 3.65 (m, 12H), 3.30 (s, 3H), 1.85 (m, 1 H), 1.80 (m, 1 H), 1.65 (m, 1 H), 1.55 (m, 1 H).
EM (M+1 ): 592.
EJEMPLO 50 4-r5-rr2-(3-Metoxipirrolidin-1-il)-4-(trif1uorometil)-5-oxazolin carbonilamino1-2-p¡rid¡nill-N-(2-fluorofenil)-1 - piperazinacarboxamida (50) El compuesto 50 se prepara por el procedimiento general para el compuesto C-1 , al usar intermedios A-22 y B-5 como materiales de inicio. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.35 (s, 1H), 8.45 (s, 2H), 8.10 (br s, 1 H), 7.45 (m, 1 H), 7.20 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 4.10 (s, 1 H), 3.65 (m, 11 H), 3.55 (q, 1 H, J=8 Hz), 3.30 (S, 3H), 2.10 (m, 2H).
EM (M+1 ): 578.
EJEMPLO 51 4-r5-rr2-(3-Metilpirrolidin-1-il)^-(trifluorometil)-5-oxazolincarbonilamino1- 2-piridinil1-N-(2-fluorofenil)-1 -piperazinacarboxamida (51 ) El compuesto 51 se prepara por el procedimiento general para el compuesto C-1 , al usar intermedios A-23 y B-5 como materiales de inicio. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.30 (s, 1 H), 8.50 (s, 2H), 8.15 (m, 1 H), 7.45 (m, 1 H), 7.30 (m, 1 H), 7.20 (m, 1 H), 7.15 (m, 2H), 3.75 (t, 1 H, J=9 Hz), 3.65 (m, 9H), 3.55 (q, 1 H, J=9.5 Hz), 3.10 (t, 1 H, J=9 Hz), 2.40 (m, 1 H), 2.10 (m, 1 H), 1.65 (m, 1 H), 1.10 (d,3H,J=7 Hz).
EM (M+1 ):562.
EJEMPLO 52 4-[5-rf2-(Pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)-5-oxazolil]carbonnamino1-2- piridinill-N-(2-fluorofenil)-1 -piperazinacarboxamida (52) El compuesto 52 se prepara por el procedimiento general para el compuesto C-1 , al usar intermedios A-24 y B-5 como materiales de inicio.
H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.35 (s, 1 H), 8.50 (s, 2H), 8.15 (br s, 1 H), 7.45 (m, 1 H), 7.30 (m, 1 H), 7.20 (m, 1 H), 7.15 (m, 2H), 3.70 (m, 4H), 3.65 (m, 4H), 3.60 (m, 4H), 1.95 (br s, 4H).
EM ( + ): 548.
EJEMPLO 53 2-(C¡clohexiloxi)-N-(6-(4-í2-fluorofenilcarbamoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)- 4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (53) Hidruro de sodio (60% en peso en aceite, 26 mg, 0.64 mmol) se añade a una solución de ciclohexanol (160 mg, 1.62 mmol) en THF (5 mi) a 0°C seguido de agitación durante 15 min. La mezcla de reacción se enfría debajo de -78°C, e intermedios A-27 (180 mg, 0.32 mmol) disuelto en THF (2 mi) se añade. La mezcla de reacción se agita durante 5 h, mientras la temperatura se calienta lentamente a temperatura ambiente. El solvente se concentra, y la purificación por cromatografía en columna en gel de sílice (eluyente: 0-30% de EtOAc en gradiente CH2CI2) proporciona 2-(ciclohexiloxi)- N-(6-(4-(2-fluorofenilcarbamoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-4-(trifluorometil)- oxazol-5-carboxamida (53) como un sólido blanco (590 mg, 32% de rendimiento).
H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.23 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 8.14 - 8.17 (m, 2H), 7.736 (s, 1 H), 7.15 - 7.08 (m, 2H), 7.13 (m, 1 H), 6.70 (d, 1 H, J = 9.1 Hz), 6.65 (d, 1 H, J = 3.4 Hz), 5.06 (m, 1 H), 3.74 - 6.66 (m, 8H), 2.14 - 2.06 (m, 2H), 1.86 - 1.80 (m, 2H), 1.76 - 1.66 (m, 2H), 1.64 - 1.56 (m, 2H), 1.54 -1.44 (m, 2H); LCEM (ESI) Rt = 3.57 minutos, calculado para [M+1]+ 577.2, encontrado 577.3.
EJEMPLO 54 2-(2-Oxopirrolidin-1-il)-N-(6-(4-(2-fluorofenilcarbamoil)piperazin-1- il)piridin-3-il(-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (54) compuesto C-1 , al usar intermedios A-29 y B-5 como materiales de inicio.
H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.55 (br s, 1 H), 8.42 (m, 2H), 7.87 (m, 1 H), 7.45 (m, 1 H), 7.20 (m, 1 H), 7.12 (m, 2H), 6.96 (d, 1 H, J = 9.4 Hz), 4.03 (t, 2H, J = 7.1 Hz), 3.56 (m, 8H), 2.59 (t, 2H, J = 8.0 Hz), 2.15 (m, 2H); LCEM (ESI) Rt = 2.92 minutos, calculado para [M+1]+ 562.2 encontrado 562.3.
EJEMPLO 55 2-(2-Oxopiperidin-1-il)-N-(6-(4-(2-fluorofenilcarbamoil)piperazin-1- il)pir¡din-3-il(-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (55) El compuesto 55 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto C-1 , al usar el intermedio A-30 y B-5 como materiales de inicio. 1H RMN (500 MHz, CD3OD-d4) d 8.46 (d, 1 H, J= 3.0 Hz), 7.96 (dd, 1 H, J= 9.1 , 2.8 Hz), 7.49 (m, 1 H), 7.20 - 7.12 (m, 4H), 6.94 (d, 1 H, J= 9.2 Hz), 4.05 (t, 2H, J= 6.0 Hz), 3.72 - 3.68 (m, 5H), 3.66 - 3.60 (m, 4H), 2.70 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 2.06 - 1 ,94 (m, 4H); LCEM (ESI) Rt = 3.09 minutos, calculado para [M+1]+ 594.2, encontrado 594.3.
EJEMPLO 56 4-f5-[[2-(1-Piperidinil)-4-(trifluorometil)-5-tiazolil]carbonilaminol-2- píridinil1-N-(2-fluorofenil)-1 -piperazinacarboxamida (56) A una solución del intermedio de A-32 (0.100 g, 0.357 mmol) y B-5 (0.146 g, 0.464 mmol) en CH2CI2 (10 mi) se añade hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (0.204 g, 0.535 mmol de HATU), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (0.073 g, 0.535 mmol de HOAT), y N,N-düsopropiletilamina (0.187 mi, 1.07 mmol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 17 h. A continuación, la mezcla de reacción se concentra in vacuo. El producto se purifica mediante cromatografía de columna en gel de sílice para proporcionar 4-[5-[[2-(1-piperidinil)-4-(trifluorometil)-5-tiazolil]carbonilamino]-2-piridinil]-N-(2-fluorofenil)-1 -piperazinacarboxamida (56) como un sólido amarillo claro (0.106 g, 74% de rendimiento). 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.24 (d, 1 H, J= 2.5 Hz), 8.14-8.11 (m, 1 H), 7.93-7.91 (m, 1 H), 7.64 (m, 1 H), 7.15-6.98 (m, 3H), 6.71-6.65 (m, 2H), 3.71-3.67 (m, 8H), 3.55 (m, 4H), 1.72 (m, 6H); LCEM (ESI) [M+1]+ 578.3.
EJEMPLO 57 N-r6-(4-Morfolinil)-3^iridinil]-2-(1-piperidinil)-4-(trifluorometil)-5- tiazolcarboxamida (57) El compuesto 57 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 56 al usar intermedios A-32 y 5-amino-2-(N-morfolino)-piridina como materiales de inicio. 1H RMN (500 Hz, CDCI3) d 8.22 (d, 1 H, J= 2.5 Hz), 7.92-7.90 (m, 1H), 7.63 (m, 1 H), 6.67 (d, 1 H, J= 9.0 Hz), 3.86-3.84 (m, 4H), 3.55-3.49 (m, 8H), 1.71 (m, 6H); LCEM (ESI) [M+1]+ 442.3.
EJEMPLO 58 N-(6-Metoxi-3-piridinil)-2-(1-piperidinil)-4-(trifluoromet¡l)-5- tiazolcarboxamida (58) 58 El compuesto 58 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 56 al usar intermedios A-32 y 5-amino-2-metoxi-piridina como materiales de inicio.
H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.23 (d, 1 H, J= 2.5 Hz), 7.94-7.91 (m, 1 H), 7.65 (m, 1 H), 6.78 (d, 1 H, J= 9.0 Hz), 3.95 (s, 3H), 3.56-3.55 (m, 4H), 1.72 (m, 6H); LCEM (ESI) (M+1]+ 387.3.
EJEMPLO 59 4-f5-[[2-(4-Fenilpiperidi-1-nil)-4-(trifluorometil)-5-tiazolincarbonilamino1-2- piridinin-N-(2-fluorofenil)-1- piperazinacarboxamida (59) El compuesto 59 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto C-1 , al usar intermedios A-33 y B-5 como materiales de inicio. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.45 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 7.85 (d, 1 H, J=10 Hz), 7.45 (m, 1 H), 7.30 (m, 4H), 7.20 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 6.90 (d, 1H, J=9 Hz), 4.00 (d, 2H, J= 11 Hz), 3.55 (m, 4H), 3.50 (m, 4H), 3.25 (t, 2H, J=11.5 Hz), 2.85 (t, 1 H, J= 12 Hz), 1.90 (d, 2H, J=11.5 Hz), 1.75 (q, 2H, J=8.5 Hz).
EM (M+1): 654.
EJEMPLO 60 4-[5-[[2-(3-Metitpi>roHdin-1-il)^trifluorometil)-5-tia2olincarbonilamino1-2- piridinin-N-(2-fluorofenil)-1 -piperazinacarboxamida (60) El compuesto 60 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto C-1, al usar intermedios A-34 y B-5 como materiales de inicio. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.35 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.80 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.45 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.15 (m, 2H), 6.90 (d, 1H, J=9 Hz), 3.55 (m, 4H), 3.50 (m, 4H), 3.40 (m, 1H), 3.00 (t, 1H, J=8.5 Hz), 2.45 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.10 (d, 3H, J=7 Hz).
EM(M+1):578.
EJEMPLO 61 4-[5-[f2-(feniltio)-4-(trit1uorometil)-5-oxazolincarbonilamino1-2-pirid¡nin-N- (2-fluorofenil)-1 -piperazinacarboxamida (61 ) El compuesto 61 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto C-1, al usar intermedios A-35 y B-5 como materiales de inicio. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.15 (d, 1H, J=2.5 Hz), 8.10 (t, 1H, J=8.5 Hz), 7.85 (s, 1H), 7.70 (d, 2H, J=8 Hz), 7.50 (m, 3H), 7.15 (t, 1H, J=7.5 Hz), 7.10 (t, 1H, J=11.5 Hz), 7.00 (m, 1H), 6.65 (br s, 2H), 3.70 (br s, 8H).
EM (M+1): 587.
EJEMPLO 62 4-f5-rr2-(Benciltio -(trifluorometi0-5 >xa N-(2-fluorofenil)-1 -piperazinacarboxamida (62) El compuesto 62 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto C-1, al usar intermedios A-36 y B-5 como materiales de inicio.
H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.25 (s, 1H), 8.10 (t, 1H, J=8 Hz)1 7.90 (s, 1H), 7.45 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.35 (m, 3H), 7.15 (t, 1H, J= 9 Hz), 7.10 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.70 (d, 1H, J=9.5 Hz), 6.65 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.70 (brs, 8H).
EM (M+1): 601.
EJEMPLO 63 4-r5-fr2-(Dietilamino)-4-(trifluorometil)-5-oxazol¡ncarbonilaminol-2- piridinin-N-(2-fluorofenil)-1 -piperazinacarboxamida (63) El compuesto 63 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto C-1 , al usar intermedios A-37 y B-5 como materiales de inicio. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.0.3 (s, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 7.82 (d, 1 H, J= 9 Hz), 7.45 (m, 1 H), 7.20 (m, 1 H), 7.12 (m, 2H), 6.95 (d, 1 H, J=9 Hz), 3.55 (m, 12 H), 1.20 (t, 6H, J=7 Hz).
EM (M+1 ): 550.
EJEMPLO 64 4-[5-[[2-(4-Fenilpiper¡din-1-¡l)-4-(trif1uorometil)-5-oxazolil1carbonilamino1- 2-piridinil]-N-(2-fluorofenil)-1 -piperazinacarboxamida (64) El compuesto 64 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto C-1 , al usar intermedios A-38 y B-5 como materiales de inicio. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.10 (s 1 H), 8.45 (s, 1 H), 8.40 (s, 1H), 7.85 (d, 1 H, J=11.5 Hz), 7.45 (m, 1 H), 7.35 (t, 2H, J= 8.5 Hz), 7.15 (m, 5H), 6.95 (d, 1 H, J= 9 Hz), 4.35 (d, 2H, J= 14 Hz), 3.55 (m, 4H), 3.50 (m, 4H), 3.20 (t, 2H, J= 12.5 Hz), 2.85 (t, 1 H, J= 12 Hz), 1.85 (d, 2H, J= 14 Hz), 1.75 (m, 2H).
EM (M+1): 656.
EJEMPLO 65 4-f5-rf2-(4-(4-Metoxifenil)piperidin-1-il)-4-(trifluorometil)-5-oxazolil1- carbonilaminol-2-piridinil1-N-(2-fluorofenil)-1-piperazinacarboxamida (65) El compuesto 65 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto C-1 , al usar intermedios A-39 y B-5 como materiales de inicio. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.10 (s, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 7.90 (d, 1 H, J= 9.5 Hz), 7.45 (m, 1 H), 7.25 (m, 3H), 7.15 (amplio s, 2H), 7.00 (d, 1 H, J= 9.5 Hz), 6.90 (d, 2H, J= 8.5 Hz), 4.35 (d, 2H, J= 14 Hz), 3.55 (m, 8H), 3.20 (t, 2H, J= 12.5 Hz), 2.75 (t, 1 H, J= 12.5 Hz), 1.85 (d, 2H, J= 11.5 Hz), 1.70 (m, 2H).
E (M+1 ): 668.
EJEMPLO 66 4-r5-[f2-(3-(4-fluorofen¡l)piperidin-1-¡l)-4-(trifluorometil)-5-oxazol¡n-carbonilamino1-2-piridinin-N-(2-fluorofenil)-1-piperazinacarboxamida (66) El compuesto 66 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto C-1 , al usar intermedios A-40 y B-5 como materiales de inicio. 1H R N (500 MHz, DMSO-d6) d 10.10 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 7.85 (d, 1 H, J= 8.5 Hz), 7.45 (m, 3H), 7.20 (m, 3H), 7.15 (amplio s, 2H), 6.95 (d, 1 H, J=9.5 Hz), 4.25 (d, 2H, J= 12.5 Hz), 3.55 (m, 8H), 3.20 (t, 1 H, J= 12.5 Hz), 3.15 (t, 1 H, J= 12.5 Hz), 2.85 (m, 1 H), 1 .90 (d, 1 H, J= 11.5 Hz), 1.85 (d, 1 H, J= 12 Hz), 1.70 (m, 2H).
EM (M+1 ): 656.
EJEMPLO 67 -r5-rf2-(4-Propilpiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)-5-oxa2olincarbonilaminol- 2-piridiniH-N-(2-fluorofenil)-1 -piperazinacarboxamida (67) El compuesto 67 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto C-1 , al usar intermedios A-41 y B-5 como materiales de inicio. 1H RMN (500 MHz, D SO-d6) d 10.10 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 7.85 (d, 1 H, J=9 Hz), 7.45 (amplio s, 1 H), 7.20 (m, 1 H), 7.10 (amplio s, 2H), 6.95 (d, 1 H, J= 9 Hz), 4.20 (d, 2H, J= 2.5 Hz), 3.55 (m, 8H), 3.08 (t, 2H, J= 12 Hz), 1.75 (d, 2H, J= 13 Hz), 1.50 (m, 1 H), 1.35 (m, 2H), 1.10-1.25 (m, 4H), 0.90 (t, 3H, J=7 Hz).
EM (M+1): 604.
EJEMPLO 68 4-r5-[f2-(4-Trifluorometilpiperidin-1-¡l)-4-(trit1uorometil)-5-oxazol¡n-carbonilam¡no1-2-piridin¡n-N-(2-fluorofenil)-1-piperazinacarboxamida (68) El compuesto 68 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto C-1 , al usar intermedios A-42 y B-5 como materiales de inicio. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.10 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 7.85 (d, 1 H, J=9 Hz), 7.45 (m, 1 H), 7.20 (m, 1 H), 7.15 (amplio s, 2H), 6.95 (d, 1 H, J= 9 Hz), 4.30 (d, 2H, J= 14 Hz), 3.55 (m, 8H), 3.15 (t, 2H, J-=12 Hz), 2.65 (m, 1 H), 1.95 (d, 2H, J= 12.5 Hz), 1.55 (m, 2H).
EM (M+1): 630.
EJEMPLO 69 4-r5-rf2-(4-Bencilpiperidin-1-il)-4-(trifluoromet¡l)-5-oxazol¡n-carbonilamino1-2-piridinin-N-(2-fluorofenil)-1-p¡perazinacarboxamida (69) El compuesto 69 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto C-1 , al usar intermedios A-43 y B-5 como materiales de inicio. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.05 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 7.85 (d, 1 H, J= 9 Hz), 7.45 (m, 1 H), 7.30 (m, 2H), 7.20 (m, 4H), 7.13 (amplio s, 2H), 6.94 (d, 1 H, J= 9 Hz), 4.20 (d, 2H, J= 12.5 Hz), 3.55 (m, 8H), 3.05 (t, 2H, J= 11 Hz), 2.55 (d, 2H, J= 7 Hz), 1.80 (m, 1 H), 1.70 (d, 2H, J= 11.5 Hz), 1.25 (m, 2H).
EM (M+1): 652.
EJEMPLO 70 4-r5-ff2-(4-Met¡lpiperidin-1-il)^-(tr¡fluorometil)-5-oxazolincarbon¡lamino1- 2-piridinill-N-(2-fluorofenil)-1 -piperazinacarboxamida (70) El compuesto se prepara me ante e procedimiento general para el compuesto C-1 , al usar intermedios A-44 y B-5 como materiales de inicio.
H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.08 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 7.85 (d, 1 H, J= 9.5 Hz), 7.45 (m, 1 H), 7.20 (m, 1 H), 7.13 (amplio s, 2H), 6.95 (d, 1 H, J= 8.5 Hz), 4.20 (d, 2H, J= 12.5 Hz), 3.55 (m, 8H), 3.10 (t, 2H, J= 12.5 Hz), 1.75 (d, 2H, J= 11.5 Hz), 1.65 (m, 1 H), 1.20 (m, 2H), 0.95 (t, 3H, J=6.5 Hz).
EM (M+1 ): 576.
EJEMPLO 71 4-r5-rf2-(3-(2-Fluorofenil)piperidin-1-il)-4-(trifluorometíl)-5-oxazolin-carbonilamino1-2-piridinin-N-(2-fluorofenil)-1-piperazinacarboxamida (71) El compuesto 71 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto C-1 , al usar intermedios A-45 y B-5 como materiales de inicio. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.07 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.35 (S, 1 H), 7.80 (d, 1 H, J= 9 Hz), 7.45 (m, 2H), 7.35 (m, 1 H), 7.25 (m, 4H), 7.15 (amplio s, 2H), 6.90 (d, 1 H, J= 9 Hz), 4.25 (d, 2H, J=11.5 Hz), 3.55 (m, 8H), 3.30 (t, 1 H, J= 12.5 Hz), 3.15 (m, 2H), 1 .90 (m, 2H), 1.75 (m, 2H).
EM (M+1 ): 656.
EJEMPLO 72 4-r5-rf2-(3-(3-fluorofenil)piperidin-1-il)-4-(trifluorometil)-5-oxazol¡n-carbonilamino1-2-piridinin-N-(2-fluorofenil)-1-piperazinacarboxamida (72) El compuesto 72 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto C-1 , al usar intermedios A-46 y B-5 como materiales de inicio. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.08 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 7.85 (d, 1 H, J= 9 Hz), 7.45 (m, 2H), 7.25 (m, 3H), 7.15 (m, 3H), 6.95 (d, 1H, J= 9.5 Hz), 4.25 (t, 2H, J= 12.5 Hz), 3.55 (m, 8H), 3.25 (t, 1 H, J= 12.5 Hz), 3.15 (t, 1 H, J= 12.5 Hz), 2.90 (m, 1 H), 1.95 (d, 1 H, J= 10.5 Hz), 1 .85 (d, 1 H, J= 12 Hz), 1.70 (m, 2H).
EM (M+1): 656.
EJEMPLO 73 4-f5-rr2-(3-(2-Metoxifenil)piperidin-1-il)-4-(trifluorometil)-5-oxazolill-carbonilamino]-2-piridinil]-N-(2-fluorofenil)-1 - piperazinacarboxamida (73) El compuesto se prepara me ante e proce imiento general para el compuesto C-1 , al usar intermedios A-47 y B-5 como materiales de inicio. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.10 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.35 (s, 1H), 7.85 (d, 1 H, J= 9.5 Hz), 7.45 (m, 1 H), 7.25 (m, 2H), 7.20 (m, 1 H), 7.15 (amplio s, 2H), 7.00 (d, 1 H, J= 8.5 Hz), 6.95 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.55 (m, 8H), 3.15 (m, 3H), 1.85 (d, 2H, J= 9.5 Hz), 1.70 (m, 2H).
EM ( +1 ): 668.
EJEMPLO 74 4-[5-rr2-(3-(4-Metoxifenil)piperidin-1-il)-4-(trifluorometil)-5-oxazolin-carbonilamino1-2-piridinin-N-(2-fluorofenil)-1-piperazinacarboxamida (74) El compuesto 74 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto C-1 , al usar intermedios A-48 y B-5 como materiales de inicio. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.10 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.35 (s, 1H), 7.80 (d, 1 H, J= 8.5 Hz), 7.45 (m, 1 H), 7.25 (d, 2H, J= 8.5 Hz), 7.20 (m, 1H), 7.15 (amplio s, 2H), 6.95 (m, 3H), 4.25 (d, 2H, J= 12 Hz), 3.75 (s, 3H), 3.55 (m, 8H), 3.15 (m, 2H), 2.80 (m, 1 H), 1.90 (m, 2H), 1.70 (m, 2H).
EM (M+1 ): 668.
EJEMPLO 75 4-r5-rr2-(3-(3-Metilfeninpiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)-5-oxazolil1-carbonilaminol-2-piridín¡n-N-(2-fluorofenil)-1-piperazinacarboxamida (75) El compuesto 75 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto C-1 , al usar intermedios A-49 y B-5 como materiales de inicio. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.10 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.35 (s, 1H), 7.80 (d, 1 H, J= 9 Hz) 7.45 (m, 1 H), 7.15 (m, 7H), 6.90 (d, 1 H, J= 9 Hz), 4.25 (m, 2H), 3.55 (m, 8H), 3.20 (t, 1 H, J= 12.5 Hz), 3.15 (t, 1 H, J= 12 Hz), 2.80 (m, 1 H), 2.30 (s, 3H), 1.95 (d, 1H, J= 12.5 Hz), 1.85 (d, 1 H, J= 13.5 Hz), 1.70 (m, 2H).
EM (M+1): 652.
EJEMPLO 76 4-r5-rr2-(3-(S)-Fenilpiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)-5-oxazolill-carbonilamino1-2-piridinin-N-(2-fluorofenil)-1-piperazinacarboxamida (76) El compuesto 76 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto C-1, al usar intermedios A-50 y B-5 como materiales de inicio.
H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.08 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.80 (d, 1H, J= 6.5 Hz), 7.45 (m, 1H), 7.37 (amplio s, 4H), 7.27 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.12 (d, 2H, J= 5 Hz), 6.92 (d, 1H, J= 9.5 Hz), 4.25 (t, 2H, J= 11.5 Hz), 3.56 (m, 4H), 3.53 (m, 4H).3.25 (t, 1H, J= 12 Hz), 3.15 (t, 1H, J= 11.5 Hz), 2.85 (m, 1H), 1.95 (d, 1H, J= 11.5 Hz), 1.85 (d, 1H, J= 12.5 Hz), 1.70 (m, 2H).
EM(M+1):638.
EJEMPLO 77 4-r5-rf2-(3-fenilpirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)-5-oxazolincarbonilaminol- 2-piridinin-N-(2-fluorofenil)-1- piperazinacarboxamida (77) El compuesto 77 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto C-1, al usar intermedios A-51 y B-5 como materiales de inicio. 1H RMN (500 MHz, D SO-d6) d 10.02 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.85 (d, 1H, J= 9 Hz), 7.45 (m, 1H), 7.38 (amplio s, 4H), 7.28 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.13 (amplio s, 2H), 6.93 (d, 1H, J= 9.5 Hz), 4.10 (t, 1H, J= 7.5 Hz), 3.85 (t, 1H, J= 9.5 Hz), 3.65 (m, 1H), 3.55 (m, 8H).3.35 (m, 2H), 2.40 (m, 1H), 2.15 (m, 1H).
EM (M+1): 624.
EJEMPLO 78 4-r5-[[2-(3-(4-Metilfenil)piperidin-1-M)-4-(trifluorometil)-5-oxa2olil1- carbonilamino1-2-piridin¡n-N-(2-fluorofen¡l)-1-piperazinacarboxamida (78) El compuesto 78 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto C-1, al usar intermedios A-52 y B-5 como materiales de inicio. 1H RMN (500 Hz, DMSO-d6) d 10.08 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.80 (d, 1H, J= 10.5 Hz), 7.45 (m, 1H), 7.15 (m, 7H), 6.90 (d, 1H, J= 9.5 Hz), 4.25 (d, 2H, J= 12 Hz), 3.55 (m, 8H), 3.20 (t, 1H, J= 12 Hz), 3.15 (t, 1H, J= 12.5 Hz), 2.80 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.90 (d, 1H, J=9.5 Hz), 1.85 (d, 1H, J=9.5 Hz), 1.70 (m, 2H).
EM (M+1): 652.
EJEMPLO 79 4-r5-rr2-(4-(2-Metoxifeninpiperidin-1-il)-4-(trifluorometin-5-oxazol¡n-carbonilamino1-2-piridinin-N-(2-fluorofenil)-1-piperazinacarboxamida (79) El compuesto 79 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto C-1 , al usar intermedios A-53 y B-5 como materiales de inicio.
H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.12 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 7.88 (d, 1H, J= 8.5 Hz), 7.45 (m, 1 H), 7.22 (m, 3H), 7.13 (amplio s, 2H), 7.00 (d, 2H, J= 8 Hz), 6.92 (t, 1 H, J= 7.5 Hz), 4.35 (d, 2H, J= 11 Hz), 3.82 (s, 3H), 3.55 (m, 8H), 3.20 (m, 3H), 1.82 (d, 2H, J= 11 Hz), 1.70 (m, 2H).
EM (M+1 ): 668.
EJEMPLO 80 4-f5-rr2-(3-(R)-fenilpiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)-5-oxazolin-carbonilamino)-2-piridin¡n-N-(2-fluorofenil)-1 - piperazinacarboxamida (80) El compuesto 80 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto C-1 , al usar intermedios A-54 y B-5 como materiales de inicio.
H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.10 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 7.80 (d, 1 H, J= 7.5 Hz), 7.45 (m, 1 H), 7.35 (amplio s, 4H), 7.25 (m, 1 H), 7.20 (m, 2H), 7.12 (amplio s, 2H), 6.93 (d, 1 H, J= 9.5 Hz), 4.25 (t, 2H, J= 13 Hz), 3.55 (m, 8H), 3.25 (t, 1 H, J= 12.5 Hz), 3.15 (t, 1 H, J= 12 Hz), 2.85 (m, 1 H), 1.95 (d, 1 H, J= 10.5 Hz), 1.85 (d, 1 H, J= 10.5 Hz), 1.70 (m, 2H).
EM (M+1): 638.
EJEMPLO 81 4-r5-rr2-(4-(3-Metoxifenil)piperidin-1-il)-4-(trif1uorometil)-5-oxazolil1- carbonilamino1-2-piridinil]-N-(2-fluorofenil)-1-piperazinacarboxamida (81) El compuesto 81 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto C-1 , al usar intermedios A-55 y B-5 como materiales de inicio. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.10 (s, 1H), 8.42 (s, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 7.85 (d, 1 H, J =9 Hz), 7.45 (m, 1 H), 7.20 (m, 2H), 7.13 (amplio s, 2H), 6.93 (d, 1 H, J= 9 Hz), 6.86 (amplio s, 2H), 6.78 (d, 1 H, J= 7.5 Hz), 4.35 (d, 2H, J= 12.5 Hz), 3.75 (s, 3H), 3.55 (m, 8H), 3.20 (t, 2H, J= 12.5 Hz), 2.80 (t, 1 H, J= 11.5 Hz), 1.90 (d, 2H, J= 12 Hz), 1 .75 (m, 2H).
EM (M+1 ): 668.
EJEMPLO 82 4-[5-rr2-(4-(2-fluorofenil)piperidin-1 -il)-4-(trifluorometil)-5-oxazol¡n-carbonilamino1-2-piridinil1-N-(2-fluorofenil)-1-piperazinacarboxamida (82) El compuesto 82 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto C-1 , al usar intermedios A-56 y B-5 como materiales de 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.11 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 7.85 (d, 1 H, J= 9 Hz), 7.43 (m, 2H), 7.30 (m, 1 H), 7.15 (m, 4H), 6.95 (d, 1 H, J= 9 Hz), 4.35 (d, 2H, J=13.5 Hz), 3.55 (m, 8H), 3.25 (t, 2H, J= 12 Hz), 3.13 (t, 1 H, J= 11 Hz), 1.85 (m, 4H).
EM (M+1): 656.
EJEMPLO 83 4-r5-fr2-(1-Piperidinil)-5-tiazolil]carbonilamino]-2-piridinil1-N-(2- fluorofenil)-1 -piperazinacarboxamida (83) El compuesto 82 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto C-1 , al usar intermedios A-32 y B-5 como materiales de inicio. 1H RMN (500 MHz, (CD3)2CO) d 9.91 (s, 1 H), 8.42-8.37 (m, 2H), 8.00 (s, 1 H), 7.86-7.83 (m, 1 H), 7.48-7.43 (G??, ?), 7.22-7.11 (m, 3H), 6.92 (d, 1 H, J= 9.0 Hz), 3.58-3.51 (m, 12H), 1.61 (m, 6H); LCEM (ESI) [M+1J+ 510.3.
EJEMPLO 84 2-(5-(2-(piper¡din-1-il)-4-(trifluororr>etil)oxazol-5-carboxamido)piridin-2- ilamino)propanoato de etilo (84) El compuesto 84 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto C-1 , al usar intermedios A-4 y B-7 como materiales de inicio.
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.94 (s, 1 H), 8.10 (d, 1 H, J = 2.9 Hz), 7.61 (dd, 1 H, J= 9.2, 2.6 Hz), 6.97 (d, 1 H, J= 7.0 Hz), 6.57 (d, 1 H, J= 9.2 Hz), 4.34 (t, 1 H, J= 7.0 Hz), 4.06 (q, 2H, J= 7.3 Hz), 3.60 (s, 4H), 1.60 (s, 6H), 1.35 (d, 3H, J= 7.0 Hz), 1.15 (t, 3H, J= 7.0 Hz); LCEM (ESI) Rt = 3.20 minutos, [M+1]+ 456.3.
EJEMPLO 85 N-(6-(4-aminopiperidin-1-il)piridin-3-¡l)-2-(piperidin-1-il)-4- (trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (85) El compuesto 85 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 3, al usar intermedios A-4 y B-8 como materiales de inicio. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.99 (s, 1 H), 8.29 (d, 1 H, J= 2.6 Hz), 7.75 (dd, 1 H, J = 9.2, 2.6 Hz), 6.84 (d, 1 H, J= 9.2 Hz), 4.13 (m, 2H), 3.61 (s, 4H), 2.85 (m, 2H), 2.77 (m, 1 H), 1.74 (m, 2H), 1.61 (s, 6H), 1.18 (m, 2H); LCEM (ESI) Rt = 2.34 minutos, [M+1J+ 439.2.
EJEMPLO 86 N-(6-(4-(2,6-diclorobenzamido)piperidin-1-il)piridin-3-il)-2-(piperidin-1-il)- 4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (86) El compuesto 86 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto A-27, al usar el compuesto 85 y cloruro de 2,6-diclorobenzoilo como materiales de inicio. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 10.01 (s, 1 H), 8.67 (d, 1 H, J= 8.1 Hz), 8.32 (d, 1 H, J = 2,6 Hz), 7.79 (dd, 1 H, J = 8.8, 2.6 Hz), 7.40 - 7.50 (m, 3H), 6.89 (d, 1 H, J = 9.2 Hz), 4.15 (m, 2H), 4.02 (m, 1 H), 3.61 (s, 4H), 3.03 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.61 (br s, 6H), 1.47 (m, 2H).
LCEM (ESI) Rt = 3.28 minuto, [M+1]+ 611.3.
EJEMPLO 87 N-(6-(4-(2-clorobenzamido)piperidin-1-il)piridin-3-il)-2-(piperid¡n-1-¡l)-4- (trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (87) El co cedimiento general para el compuesto C-1 , al usar el compuesto 85 y ácido 2-clorobenzoico como materiales de inicio.
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 10.01 (s, 1 H), 8.42 (d, 1 H, J = 7.7 Hz), 8.32 (d, 1 H, J = 2.6 Hz), 7.79 (dd, 1 H, J = 9.2, 2.9 Hz), 7.35 - 7.50 (m, 4H), 6.88 (d, 1 H, J = 9.2 Hz), 4.20 (m, 2H), 4.00 (m, 1 H), 3.61 (s, 4H), 2.99 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.61 (br s, 6H)1 1.48 (m, 2H).
LCEM (ESI) Rt = 3.17 minutos, [M+1]+ 577.3.
EJEMPLO 88 N-(6-(4-(2.6-difluorobenzamido)piperidin-1-il)p»ridin-3-il)-2-(piperidin-1-il)- 4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (88) El compuesto 88 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto C-1 , al usar el compuesto 85 y ácido 2,6-difluorobenzoico como materiales de inicio. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 10.01 (s, 1 H), 8.72 (d, 1 H, J = 7.7 Hz), 8.32 (d, 1 H, J= 2.9 Hz), 7.79 (dd, 1 H, J = 8.0, 2.6 Hz), 7.50 (m, 1 H), 7.16 (m, 2H), 6.89 (d, 1 H, J= 9.2 Hz), 4.17 (m, 2H), 4.02 (m, 1 H), 3.61 (s, 4H), 3.01 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.61 (br s, 6H), 1.45 (m, 2H).
LCEM (ESI) Rt = 3.14 minutos, [M+1]+ 579.3.
EJEMPLOS 89-98 N-(6-(4-(2-fluorobenzamido)p¡perídin-1-il)piridin-3-il)-2-(piperidin (trifluorometiDoxazol-5-carboxamida (89) El compuesto 89 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto C-1 , al usar el compuesto 85 y ácido 2-fluorobenzoico como materiales de inicio. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 10.01 (s, 1 H), 8.32 (d, 1 H, J = 2.9 Hz), 8.29 (d, 1 H, J = 7.7 Hz), 7.79 (dd, 1 H, J = 9.2, 2.6 Hz), 7.47 - 7.57 (m, 2H), 7.22 - 7.29 (m, 2H), 6.89 (d, 1H, J= 9.2 Hz), 4.22 (m, 2H), 4.20 (m, 1 H), 3.61 (s, 4H), 2.97 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.61 (br s, 6H), 1.50 (m, 2H).
LCEM (ESI) Rt = 3.14 minutos, [M+1]+ 561.3.
Alternativamente, los compuestos 89-98 se preparan por el método para la síntesis de genoteca combinatoria de amida que se describe posteriormente.
Usando un agitador con una capacidad de 24 cartuchos, las siguientes reacciones se corren. A cada cartucho se añade 49.2 mg de resina EDC (3 equiv. @ 1.39 mmol/g) 1 mi de solución del compuesto 85 y HOBt en CH3CN:THF 3:1 (10.0 mg de 85 y 4.6 mg de HOBt para cada cartucho) y 45.6 µ? de cada ácido carboxilico (solución 1 M en DMF). Los cartuchos se detienen y se agitan toda la noche. Entonces, a cada cartucho se añade 30.7 mg de resina Trisamina (6 eq. @ 4.46 mmol/g), 46.9 mg de resina ICN (3 eq. @ 1.46 mmol/g), y 500 µ? adicionales de CH2CN:THF 3:1. Los cartuchos se re-detienen y se agitan toda la noche. Los cartuchos se filtran en frascos previamente codificados con barras pre-pesados, y las resinas se lavan con CH3CN (6 x 500 pl). En concentración de los filtrados, las amidas enlistadas posteriormente se obtienen como productos.
ESTRUCTURA LCEM (ESI) /CF3 Rt= 3.18 min, [M+1]+ 535.8 ,CF3 Rt= 3.24 min, [M+1]+ 543.3 ,CF3 Rt= 3.28 min, [M+1]+ 549.3 ,CF3 Rt= 3.10 min, [M+1]+ 571.3 _ /CF3 Rt= 3.17 min, [M+1]+ 611.3 - a?3 EJEMPLO 99 N-(6-(4-(2-fluorofenilcarbamoil)piperidin-1- 4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (99) Etapa 1 Ácido 1-(5-(2-(piperidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamido)piridin-2-il)piperidina-4-carboxilico (C-3) El compuesto C-3 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto A-4, al usar el compuesto C-1 como material de inicio. 1H R N (400 MHz, DMSO-d6) d 10.13 (s, 1 H), 8.35 (d, 1 H, J = 2.6 Hz), 7.90 (m, 1 H), 7.05 (m, 1 H), 4.13 (m, 2H), 3.61 (s, 4H), 3.02 (m, 2H), 2.45 (m, 1 H), 1.89 (m, 2H), 1.61 (br s, 6H), 1.55 (m, 2H).
LCEM (ESI) Rt = 2.60 minuto, [M+1]+ 468.3.
Etapa 2 N-(6-(4-(2-fluorofenilcarbamoil)piperidin-1 -il)pirid¡n-3-il)-2-(piperidin-1 -il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (99) El compuesto 99 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto C-1 , al usar el compuesto C-3 y 2-fluoroanil¡na como materiales de inicio.
H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.28 (m, 1 H), 8.17 (bs, 1 H), 8.04 (d, 1 H, J= 7.7 Hz), 7.64 (m, 1H), 7.47 (m, 1 H), 7.13-7.00 (m, 3H), 6.72 (d, 1 H, J = 9.5 Hz), 4.32 (d, 2H, J = 12.8 Hz), 3.61 (br s, 4H), 2.91 (m, 2H), 3.00 (t, 2H, J = 9.92 Hz), 2.56 (m, 1 H), 2.03 (m, 2H), 1.89 (d, 2H, J = 11.4 Hz), 1.67 (m, 6H); LCEM (ESI) Rt = 3.38 minuto, [M+1]+ 561.3.
EJEMPLOS 100-110 Compuestos 100-110 se preparan por el método para la síntesis de genoteca combinatoria de amida que se describe posteriormente.
Usando un agitador con una capacidad de 24 cartuchos, las siguientes reacciones se corren. A cada cartucho se añade 49.2 mg de resina EDC (3 equiv. @ 1.39 mmol/g) 1 mi de solución del compuesto C-3 y HOBt en CH3CN:THF 3:1 (10.0 mg de C-3 y 4.6 mg de HOBt para cada cartucho) y 45.6 µ? de cada aminas (solución 1 M en DMF). Los cartuchos se detienen y se agitan toda la noche. Entonces, a cada cartucho se añade 30.7 mg de resina Trisamina (6 eq. @ 4.46 mmol/g), 46.9 mg de resina ICN (3 eq. @ 1.46 mmol/g), y 500 µ? adicionales de CH2CN:THF 3:1. Los cartuchos se re-detienen y se agitan toda la noche. Los cartuchos se filtran en frascos previamente codificados con barras pre-pesados, y las resinas se lavan con CH3CN (6 x 500 µ?). En concentración de los filtrados, las amidas enlistadas posteriormente se obtienen como productos.
EJEMPLO 111 2-(1-BencilpirroMdin-3-ilamino)-N-(6-((R)-1-(2-fluorofenilcarbamoil) pirrolidin-3-ilamino)piridin-3-il)-4- (trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (111) A una solución del intermedio A-57 (125 mg, 0.347 mmol) disuelto en DMF seco (5 mi) se añade el intermedio B-12 (160 mg, 0.507 mmol), base de Hunig (0.12 mi, 0.694 mmol), y HATU (264 mg, 0.694 mmol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 16 h después se concentra. Agua (15 mi) se añade, y la solución acuosa se extrae con CH2CI2 (3 x 15 mi). El extracto orgánico combinado se seca (MgS04), se filtra y se concentra. El producto crudo se purifica mediante cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente: 3-5% MeOH con NH3-CH2CI2) para proporcionar una espuma roja que se tritura con éter y sé filtra para proporcionar 2-(1-bencilpyrrolidin-3-ilamino)-N-(6-((R)-1-(2-fluorofenilcarbamoil) pirrolidin-3-ilamino) piridina-3-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (111 ) como un sólido rosado (115 mg, 50% de rendimiento). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.00 (amplio s, 1 H), 8.52 (amplio s, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.65 (d, 1 H, J = 9.5 Hz), 7.40 (m, 5H), 7.18 (m, 1 H), 7.10 (m, 2H), 6.85 (amplio s, 1 H), 6.55 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 4.38 (m, 3H), 3.73 (amplio s, 1 H), 3.55 (m, 4H), 3.27 (m, 1 H), 3.15 (m, 1 H), .60 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 1.90 (m, 2H).
EM (M+1): 653.4.
EJEMPLO 112 2-(1 -Bencilpirrolidin-3-ilamino)-N-(6-((S)-1-(2-fluorofenilcarbamoil)- pirrolidin-3-ilamino)piridin-3-il)^-(trifluorometil)oxazoi-5-carboxamida (1121 El compuesto 112 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111, al usar intermedios A-57 y B-13 como materiales de inicio. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.00 (amplio s, 1H), 8.52 (amplio s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.65 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.35 (m, 5H), 7.18 (m, 1H), 7.10 (m, 2H), 6.85 (d, 1H, J = 6 Hz), 6.55 (d, 1H, J = 9 Hz), 4.38 (amplio s, 2H), 4.30 (amplio s, 1H), 3.73 (amplio s, 1H), 3.55 (m, 4H), 3.27 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.55 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 1.88 (m, 2H).
EM (M+1): 653.4.
EJEMPLO 113 2-(1-Bencilpiperidin- -ilamino)-N-(6-(1-(2-fluorofenilcarbamoil)piperidin-4- ilamino)piridin-3-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (113) El compuesto 113 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111 , al usar intermedios A-58 y B-14 como materiales de inicio. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 9.94 (s, 1 H), 9.40 (amplio s, 1/2H), 8.50 (amplio s, 1/2H), 8.30 (s, 1 H), 8.15 (s, 2H), 7.62 (d, 1 H, J = 9 Hz), 7.40 (m, 5H), 7.18 (m, 1 H), 7.10 (m, 2H), 6.53 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 6.48 (d, 1 H, J = 9 Hz), 4.30 (amplio s, 1 H), 4.00 (d, 1 H, J = 13.5 Hz), 3.90 (amplio s, 1 H), 3.62 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 3.00 (t, 2H, J = 13 Hz), 2.07 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.35 (q, 2H, J = 9 Hz).
EM (M+1): 681.4.
EJEMPLO 114 2-(1-bencilpiperidin-4-ilamino)-N-(6-(3-(3-(2-fluorofenil)ureido)pirrolidin-1- il)piridin-3-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (114) El compuesto 114 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111, al usar intermedios A-58 y B-15 como materiales de H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.05 (amplio s, 1H), 9.40 (amplio s, 1H), 8.52 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 8.30 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.15 (t, 1H, J = 8Hz), 7.80 (amplios, 1H), 7.50 (s, 4H), 7.17 (m, 1H), 7.10 (t, 1H, J= 8 Hz), 7.00 (d, 1H, J= 7 Hz), 6.93 (m, 1H), 6.55 (amplio s, 1H), 4.32 (m, 2H), 3.80 (amplio s, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.38 (m, 5H), 3.10 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.72 (q, 1H, J = 11Hz).
EM (M+1): 667.4.
EJEMPLO 115 1-(5-(2-(2-fluorofenilamino)-4-(trifluorometil)oxazol-5- carboxamido)piridin-2-yl)piperidina-4-carboxilato de etilo (115) El compuesto 115 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111 , al usar intermedios A-64 y B-1 como materiales de inicio. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.68 (s, 1 H), 10.33 (s, 1 H), 8.35 (d, 1 H, J = 2.9 Hz), 7.91 (dt, 1 H, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.82 (dd, 1 H, J = 9.2, 2.6 Hz), 7.17 - 7.34 (m, 3H), 6.88 (d, 1 H, J= 9.2 Hz), 4.15 (m, 2H), 4.07 (q, 2H, J= 7.3 Hz), 2.92 (m, 2H), 2.59 (m, 1 H), 1.86 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.18 (t, 3H, J= 7.3 Hz).
LCEM (ESI) Rt = 3.37 minutos, calculado para [M+1]+ 522.2, encontrado 522.3.
EJEMPLO 116 2-(1-(5-(2-(2-fluorofenilamino)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamido)- piridin-2-il)piperidin-4- ¡Qacetato de etilo (116) El compuesto 116 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111 , al usar intermedios A-64 y B-16 como materiales de inicio. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.67 (s, 1 H), 10.31 (s, 1 H), 8.33(d, 1 H, J = 2.6 Hz), 7.91 (dt, 1 H1 J = 8.0, 1.5 Hz), 7.81 (dd, 1 H1 J = 9.2, 2.6 Hz), 7.18 - 7.34 (m, 3H), 6.85 (d, 1 H, J = 9.2 Hz), 4.23 (m, 2H), 4.06 (q, 2H, J = 7.3 Hz), 2.78 (m, 2H), 2.25 (d, 2H, J = 7.3 Hz), 1.92 (m, 1 H), 1.69 (m, 2H), 1.19 (m, 2H), 1.18 (t, 3H, J = 7.3 Hz).
LCEM (ESI) Rt = 3.44 minutos, calculado para [M+1]+ 536.2, encontrado 536.3.
EJEMPLO 117 Ácido 1 -(5-(2-(2-fluorofenilamino)-4-(trifluorometil)oxazol-5- carboxamido)piridin-2-il)piperidina-4-carboxííico (117) A una solución del compuesto 115 (0.0430 g, 0.0825 mmol) en THF (5 mi) se añade NaOH 1 N (2 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 16 horas, luego se trata con un NaOH 1 adicional (2 mi) Después de 5 horas de agitación adicional, la mezcla de reacción se diluye con H2O (50 mi) y NaOH 1 N (5 mi). La solución resultante se lava con Et2O (2 x 50 mi). Los lavados de éter se desechan, y la capa acuosa se acidifica a pH = 5 por la adición de HCI 1 N. La capa acuosa se extrae con EtOAc (3 x 50 mi). El extracto orgánico combinado se seca sobre Na2S04, se filtra, se concentra y se seca in vacuo para producir ácido 1-(5-(2-(2-fluorofenilamino)-4-(trifluorometioxazol-5-carboxamido)piridin-2-il)-piperidina-4-carboxílico (117) como un sólido amarillo (0.0333 g, 82% de rendimiento). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 12.22 (br s, 1 H), 10.68 (br s, 1 H), 10.33 (s, 1 H), 8.35(d, 1 H, J = 2.6 Hz), 7.91 (dt, 1 H, J = 8.0, 1.8 Hz), 7.82 (dd, 1 H, J = 9.2, 2.5 Hz), 7.16 - 7.34 (m, 3H), 6.87 (d, 1 H1 J = 9.2 Hz), 4.15 (m, 2H), 2.91 (m, 2H), 2.47 (m, 1 H), 1.85 (m, 2H), 1.53 (m, 2H).
LCEM (ESI) Rt = 3.15 minutos, calculado para [M+1]+ 494.2, encontrado 494.3.
EJEMPLO 118 Ácido 2-(1-(5-(2-(2-fluorofenilamino)-4-(trifluorometil)oxazol-5- carboxam¡do)piridin-2-il)piperidin-4-il)acetico (118) El compuesto 118 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 117, al usar el compuesto 116 como material de inicio.
H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 12.10 (s, 1 H), 10.68 (s, 1 H), 10.32 (s, 1 H), 8.33(d, 1 H, J= 2.6 Hz), 7.91 (dt, 1 H, J= 8.0, 1.5 Hz), 7.80 (dd, 1 H, J= 9.2, 2.5 Hz), 7.16 - 7.34 (m, 3H), 6.85 (d, 1 H, J= 9.2 Hz), 4.23 (m, 2H), 2.77 (m, 2H), 2.16 (d, 2H, J = 7.0 Hz), 1.88 (m, 1 H), 1.71 (m, 2H), 1.17 (m, 2H).
LCEM (ESI) Rt = 3.21 minutos, calculado para [M+1]+ 508.2, encontrado 508.3.
EJEMPLO 119 1-(5-(2-benzamido-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamido)piridin-2- il)piperidina-4-carboxilato de etilo (119) El compuesto 119 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111 , al usar los intermedios A-66 y B-1 como materiales de inicio. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 12.36 (s, 1 H), 10.60 (s, 1 H), 8.38 (d, 1 H, J= 2.6 Hz), 8.02 (m, 2H), 7.85 (dd, 1 H, J= 9.2, 2.6 Hz), 7.68 (m, 1 H), 7.57 (m, 2H), 6.88 (d, 1 H, J = 9.2 Hz), 4.16 (m, 2H), 4.07 (q, 2H, J= 7.0 Hz), 2.93 (m, 2H), 2.59 (m, 1 H), 1.86 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.18 (t, 3H, J= 7.3 Hz).
LCE (ESI) Rt = 3.07 minutos, calculado para [M+1]+ 532.2, encontrado 532.3.
EJEMPLO 120 2-(1-(5-(2-benzamido-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamido)piridin-2- il)piperidin-4-il)acetato de etilo (120) El compuesto 120 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111 , al usar los intermedios A-66 y B-16 como materiales de inicio. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 12.35 (s, 1 H), 10.58 (s, 1 H), 8.36 (d, 1 H, J= 2.6 Hz), 8.02 (m, 2H), 7.83 (dd, 1 H, J= 9.2, 2.6 Hz), 7.68 (m, 1 H), 7.57 (m, 2H), 6.86 (d, 1 H, J = 9.2 Hz), 4.23 (m, 2H), 4.06 (q, 2H, J= 7.0 Hz), 2.78 (m, 2H), 2.25 (d, 2H, J = 7.0 Hz), 1.92 (m, 1 H), 1.69 (m, 2H), 1.20 (m, 2H), 1 .18 (t, 3H, J= 7.3 Hz).
LCEM (ESI) Rt = 3.11 minutos, calculado para [M+1]+ 546.2, encontrado 546.3.
EJEMPLO 121 Ácido 1-(5-(2-benzamido-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamido)piridin-2- il)piperidina-4-carboxílico (121) El compuesto 121 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 117, al usar el compuesto 119 como material de inicio. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 12.36 (s, 1 H), 12.17 (s, 1 H), 10.61 (s, 1 H), 8.38 (d, 1 H, J= 2.9 Hz), 8.02 (m, 2H), 7.85 (dd, 1 H, J = 9.2, 2.6 Hz), 7.68 (m, 1 H), 7.58 (m, 2H), 6.88 (d, 1 H, J = 9.5 Hz), 4.16 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 2.47 (m, 1 H), 1.86 (m, 2H), 1.52 (m, 2H).
LCEM (ESI) Rt = 2.57 minutos, calculado para [M+1]+ 504.2, encontrado 504.3.
EJEMPLO 122 Ácido 2-(1 -(5-(2-benzamido-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamido)- piridin-2-il)piperidin-4-¡l)acético (122) El compuesto 122 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 117, al usar el compuesto 120 como material de inicio. 1H RMN (500 MHz, D SO-d6) d 12.35 (s, 1 H), 12.10 (S, 1 H), 10.59 (s, 1 H), 8.36 (d, 1 H1 J = 2.6 Hz), 8.02 (m, 2H), 7.83 (dd, 1 H, J = 9.2, 2.6 Hz), 7.68 (m, 1 H), 7.58 (m, 2H), 6.86 (d, 1 H, J = 9.2 Hz), 4.23 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.27 (d, 2H, J= 7.0 Hz), 1.89 (m, 1 H), 1.72 (m, 2H), 1.16 (m, 2H).
LCEM (ESI) Rt = 2.62 minutos, calculado para [M+1]+ 518.2, encontrado 518.3.
EJEMPLO 123 4-[5-rff2-r(3-fluorofenil)amino]-5-tiazolincarbon¡llamino1-2-pir¡dinil1-1- piperazina-acetato de etilo (123) El compuesto 123 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111 , al usar el intermedio B-17 como material de inicio. 1H RMN (500 MHz, (CD3)2CO) d 10.87 (bs, 1 H), 10.1 (S, 1 H), 8.36 (m, 1 H), 8.1 (s, 1 H), 7.82-7.71 (m, 2H), 7.40-7.30 (m, 2H), 6.87-6.81 (m, 2H), 4.10 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 3.46-3.44 (m, 4H), 3.28 (S, 2H), 2.61-2.59 (m, 4H), 1.20 (t, 3H, J= 7.0 Hz); LCEM (ESI) [M+1]+ 485.3.
EJEMPLO 124 1-(5-(2-(pirrolidin-1-il)^-(trifluorometinoxazol-5-carboxamido)piridin-2- il)piperidina-4-carboxilato de etilo (124) El compuesto 124 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111 , al usar el intermedio A-24 y B-1 como materiales de inicio.
H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.13 (d, 1 H, J= 2.6 Hz), 8.01 (dd, 1 H, J= 9.2, 2.6 Hz), 7.51 (br s, 1 H), 6.70 (d, 1 H1 J= 9.2 Hz), 4.19 (dt, 2H, J= 13.2, 3.7 Hz), 4.15 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 3.64 (t, 4H, J = 6.6 Hz), 2.99 - 2.91 (m, 4H), 2.52 (m, 1 H), 2.08 - 2.05 (m, 4H), 2.00 (dd, 1 H, J = 13.6, 3.7 Hz), 1.77 (dq, 2H, J = 11.7, 4.4 Hz), 1.27 (t, 3H, J = 7.0 Hz).
LCEM (ESI) Rt = 3.03 min, [M+1]+ 482.3.
EJEMPLO 125 1-(5-(2-(piperidin-1-il)-4-(trifiuorometil)oxazol-5-carboxamido)piridin-2- il)piperidina-4-carboxilato de etilo (125) El compuesto 125 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111 , al usar los intermedios A-4 y B-1 como materiales de inicio. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 10.02 (s, 1 H), 8.31 (d, 1 H, J= 2.6 Hz), 7.78 (dd, 1 H, J = 9.2, 2.9 Hz), 6.87 (d, 1 H, J= 9.2 Hz), 4.16 (m, 2H), 4.07 (q, 2H, J= 7.0 Hz), 3.61 (br s, 4H), 2.91 (m, 2H), 2.58 (m, 1 H), 1.87 (m, 2H), 1.64 (br s, 6H), 1.53 (m, 2H), 1.18 (t, 3H, J= 7.0 Hz).
LCEM (ESI) Rt = 3.22 minutos, [M+1] 496.3.
EJEMPLO 126 2-(1-(5-(2-(piperid¡n-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamido)piridin-2- il)piperidin-4-il)acetato de etilo (126) El compuesto 126 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111 , al usar los intermedios A-4 y B-16 como materiales de inicio. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 10.00 (s, 1 H), 8.30 (d, H, J= 2.6 Hz), 7.76 (dd, 1 H, J= 9.2, 2.9 Hz), 6.84 (d, 1 H, J= 9.2 Hz), 4.23 (m, 2H), 4.06 (q, 2H, J= 7.3 Hz), 3.61 (br s, 4H), 2.76 (m, 2H), 2.25 (d, 2H, J= 7.3 Hz), 1.92 (m, 1 H), 1.70 (m, 2H), 1.60 (br s, 6H), 1.18 (t, 3H, J= 7.0 Hz), 1.17 (m, 2H).
LCEM (ESI) Rt = 3.25 minutos, [M+1]+ 510.3.
EJEMPLO 127 Ácido 1 -(5-(2-(Piperidin-1 -il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamido)- piridin-2-il)piperidina-4-carboxílico (127) A una solución del compuesto 125 (0.081 g) en THF (5 mi) se añade NaOH N (2 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 4 horas después se trata con NaOH 1 N adicional (2 mi). Después de 15 horas de agitación adicional a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con H2O (50 mi) y NaOH 1 N (5 mi). La solución resultante se lava con Et2O (2 x 50 mi). Los lavados de éter se desechan, y la capa acuosa se acidifica a pH = 5 por la adición de HCI 1 N. La capa acuosa se extrae con EtOAc (3 x 50 mi). El extracto orgánico combinado se seca sobre Na2SO4, se filtra, se concentra y se seca in vacuo para producir ácido 1-(5-(2-(piperidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamido)piridin-2-il)piperidina-4-carboxilico (127) como un sólido amarillo (0.075 g, 98% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 10.13 (S, 1 H), 8.35 (d, 1 H, J = 2.6 Hz), 7.90 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.05 (m, 1 H), 4.13 (m, 2H), 3.61 (br s, 4H), 3.01 (m, 2H), 2.52 (m, 1 H), 1 ,89 (m, 2H), 1.60 (br s, 6H), 1.55 (m, 2H).
LCEM (ESI) Rt = 2.6 minutos, [M+1J+ 468.3.
EJEMPLO 128 Ácido 2-(1-f5-(2-(piperidin-1-ih-4-(trifluorometilíoxazol-5-carboxamido)- piridin-2-il)piperidin-4-ilíacético (128) El compuesto 128 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 127, al usar el compuesto 126 como material de inicio.
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 12.1 1 (br s, 1 H), 10.03 (s, 1 H), 8.31 (d, 1 H, J = 2.6 Hz), 7.79 (d, 1 H, J = 7.3 Hz), 6.89 (d, 1 H, J = 9.2 Hz), 4.22 (d, 2H, J= 13.2 Hz), 3.60 (br s, 4H), 2.80 (d, 2H, J = 11.7 Hz), 2.17 (d, 2H, J= 7.0 Hz), 1.90 (m, 1 H), 1.73 (d, 2H, J = 1 1.7 Hz), 1.61 (br s, 6H), 1.17 (m, 2H).
LCEM (ESI) Rt = 2.66 minutos, [M+1]+ 482.3.
EJEMPLO 129 1-(5-(2-(4,4-difluorop¡peridin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamido)- piridin-2-il)piperidina-4-carboxilato de etilo (129) El compuesto 129 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111.
H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.15 (d, 1 H, J = 2.9 Hz), 7.95 (dd, 1 H1 J = 9.2, 2.9 Hz), 7.48 (br s, 1 H), 6.68 (d, 1 H, J= 9.2 Hz), 4.19 (dt, 2H, J= 13.2, 3.7 Hz), 4.16 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 3.82 (t, 4H, J= 5.5 Hz), 3.00 - 2.94 (m, 4H), 2.53 (m, 1 H), 2.18 - 2.09 (m, 4H), 2.00 (dd, 1 H, J= 13.6, 3.3 Hz), 1.76 (dq, 2H, J = 11 .4, 4.0 Hz), 1 .27 (t, 3H, J= 7.3 Hz).
LCEM (ESI) Rt = 3.47 minutos, [M+1]+ 532.3.
EJEMPLO 130 1-(5-(2-(2-metilpiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamido)- piridin-2-il)piperidina-4-carboxilato de etilo (130) El compuesto 130 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111.
H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.14 (d, 1 H, J= 2.6 Hz), 8.01 (d, 1 H1 J = 8.0 Hz), 7.48 (br s, 1 H), 6.69 (d, 1 H, J = 9.2 Hz), 4.52 (m, 1 H), 4.19 (dt, 2H, J = 12.8, 3.3 Hz), 4.16 (q, 2H, J= 7.0 Hz), 4.03 (d, 1 H, J= 13.2 Hz), 3.21 (dt, 1 H, J = 12.8, 2.9), 3.00 - 2.94 (m, 2H), 2.53 (m, 1 H), 2.02 - 1 .97 (m, 2H), 1 .83 - 1 .66 (m, 8H), 1 .30 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1 .27 (t, 3H, J= 7.0 Hz).
LCEM (ESI) Rt = 3.27 minutos, [M+1]+ 510.3.
EJEMPLO 131 1-(5-(2-morfolino-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamido)piridin-2- il)piperidina-4-carboxilato de etilo (131) El compuesto 131 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.13 (d, 1 H, J= 2.6 Hz), 7.97 (dd, 1 H, J= 9.2, 2.9 Hz), 7.49 (br s, 1 H), 6.68 (d, 1 H1 J= 9.2 Hz), 4.19 (dt, 2H, J= 13.6, 3.3 Hz), 4.16 (q, 2H, J= 7.0 Hz), 3.83 (t, 4H, J= 4.4 Hz), 3.67 (t, 4H, J= 4.4 Hz), 3.00 - 2.94 (m, 2H), 2.53 (m, 1 H), 2.02 - 1.98 (m, 2H), 1.82 - 1.74 (m, 2H), 1.27 (t, 3H, J= 7.0 Hz).
LCEM (ESI) Rt = 2.71 minutos, [M+1]+ 498.3.
EJEMPLO 132 4-(5-(2-(azetid¡n-1-¡l)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamido)piridin-2- il piperazina-1-carboxilato de etilo (132) El compuesto 132 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111.
LCEM (ESI) Rt = 2.89 minutos, [M+1]+ 469.3.
EJEMPLO 133 4-(5-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(tr¡fluorometil)oxazol-5-carboxamido)piridin-2- il)piperazina-1-carboxilato de etilo (133) El compuesto 133 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111.
H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.17 (d, 1 H, J= 2.6 Hz), 8.04 (dd, 1 H, J= 9.2, 2.9 Hz), 7.58 (br s, 1 H), 6.67 (d, 1 H, J = 9.2 Hz), 4.18 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 3.66 - 3.58 (m, 4H), 3.53 - 3:50 (m, 2H), 2.08 - 2.05 (m, 2H), 1 .29 (t, 3H, J = 7.0 Hz).
LCEM (ESI) Rt = 2.75 minutos, [M+1]+ 483.3.
EJEMPLO 134 4-(5-(2-(piperidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamido)piridin-2- El compuesto 134 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111.
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 10.05 (s, 1 H), 8.35 (d, 1 H, J= 2.6 Hz), 7.83 (dd, 1 H, J = 9.2, 2.9 Hz), 6.88 (d, 1 H, J = 9.2 Hz), 4.06 (q, 2H, J = 7.3 Hz), 3.61 (br s, 4H), 1.61 (br s, 6H), .20 (t, 3H, J = 7.3 Hz).
LCEM (ESI) Rt = 3.23 minutos, [M+1]+ 497.3.
EJEMPLO 135 4-(5-(2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamido)- piridin-2-il)piperazina-1-carboxilato de etilo (135) El compuesto 135 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.17 (d, 1 H, J= 2.6 Hz), 7.99 (dd, 1 H, J= 9.2, 2.9 Hz), 7.52 (br s, 1 H), 6.67 (d, 1 H, J= 9.2 Hz), 4.18 (q, 2H, J= 7.0 Hz), 3.83 (t, 4H), 3.61 - 3.59 (m, 4H), 3.54 - 3.51 (m, 4H), 2.14 (m, 4H), 1 .29 (t, 3H, J = 7.0 Hz).
LCEM (ESI) Rt = 3.08 min, [M+1]+ 533.3.
EJEMPLO 136 4-(5-(2-(2-metilpiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamido)- piridin-2-il)piperazina-1-carboxilato de etilo (136) El compuesto 136 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.18 (d, 1 H, J= 2.6 Hz), 8.04 (d, 1 H, J= 8.8 Hz), 7.55 (br s, 1 H), 6.67 (d, 1 H, J= 9.2 Hz), 4.52 (t, 1 H, J= 7.0 Hz), 4.18 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 4.03 (dd, 1 H, J = 13.2, 3.3 Hz), 3.61 - 3.59 (m, 4H), 3.53 - 3.51 (m, 4H), 3.21 (dt, 1 H, J = 12.8, 2.9 Hz), 1.82 - 1.78 (m, 2H), 1.72 - 1.53 (m, 4H), 1.29 (t, 6H, J= 7.0 Hz).
LCEM (ESI) Rt = 3.17 minutos, [M+1]+ 511.3.
EJEMPLO 137 4-(5-(2-(3-metilpiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamido)- piridin-2-il)piperazina-1-carboxilato de etilo (137) El compuesto 137 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111.
LCEM (ESI) Rt = 3.71 minutos, [M+1 ]+ 511.3.
EJEMPLO 138 4-(5-(2-(4-metilpiperidin-1-il)-4-ftrifluorometil)oxazol-5-carboxamido)- piridin-2-il)piperazina-1-carboxilato de etilo (138) El compuesto 138 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111.
LCEM (ESI) Rt = 3.73 minutos, [M+1]+ 511.3.
EJEMPLO 139 4-(5-(2-morfolino-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamido)piridin-2 H)piperazina-1-carboxilato de etilo (139) El compuesto 139 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.16 (d, 1 H, J= 2.6 Hz), 8.00 (dd, 1 H, J= 9.2, 2.6 Hz), 7.45 (br s, 1 H), 6.67 (d, 1 H, J= 9.2 Hz), 4.18 (q, 2H, J= 7.0 Hz), 3.83 (t, 4H, J = 4.4 Hz), 3.66 (t, 4H, J= 4.8 Hz), 3.61 - 3.59 (m, 4H), 3.53 -3.51 (m, 4H), 1.29 (t, 3H, J = 7.0 Hz).
LCEM (ESI) Rt = 2.63 minutos, [M+1 ]+ 499.3.
EJEMPLO 140 4-(5-(6-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)piridin-3-ilcarbamoil)-4- (trifluorometiHoxazol-2-il)piperazina-1-carboxilato de tere-butilo (140) El compuesto 140 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111.
LCE (ESI) Rt = 3.39 minutos, [M+1]+ 598.3.
EJEMPLO 141 4-(5-(2-(4-h¡droxi-4-fenilpiperidin-1-¡l)-4-(trifluorometil)oxazol-5- carboxamido)pir¡din-2-'il)piperazina-1-carboxilato de etilo (141 ) El compuesto 141 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111.
LCEM (ESI) Rt = 3.21 minutos, [M+1]+ 589.3.
EJEMPLO 142 4-(5-(2-(azepan-1-il)-4-(trífluorometil)oxazol-5-carboxamido)piridin-2- il)piperazina-1-carboxílato de etilo (142) El compuesto 142 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111.
LCEM (ESI) Rt = 3.28 minutos, [M+1]+ 511.3.
EJEMPLO 143 4-(5-(2-(1,4-oxazepan-4-il)-4-(trifluorometH)oxazol-5-carboxamido)piridin- 2-il)piperazina-1-carboxilato de etilo (143) El compuesto 143 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111.
LCEM (ESI) Rt = 2.72 minutos, [M+1]+ 513.3.
EJEMPLO 144 4-(5-(2-(piperidin-1-il)-4-(tr¡f1uorometil)oxazol-5-carboxamido)pirid¡n-2- ¡l)piperazina-1-carboxilato de t-butilo (144) El compuesto 144 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111.
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 10.05 (s, 1 H), 8.35 (d, 1 H, J = 2.6 Hz), 7.84 (dd, 1 H, J = 9.2, 2.9 Hz), 6.88 (d, 1 H, J = 9.2 Hz), 3.61 (br s, 4H), .44 (m, 8H), 1.61 (br s, 6H), 1.42 (s, 9H).
LCEM (ESI) Rt = 3.52 minutos, [M+1 ]+ 525.3.
EJEMPLO 145 4'-ff2-(3-metil-1-piperidinil)-4-(trifluorometil)-5-oxazoli|]carbonilamino1- (1,1'-bifenil)-4-carboxilato de metilo (145) El co cedimiento general para el compuesto 111. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.15 (bd, 2H, J= 8.5Hz), 7.78 (bd, 2H, J= 8.5Hz), 7.77 (S, 1 H), 7.71 (bd, 2H, J= 8.5Hz), 7.68 (d, 2H, J= 8.5Hz), 4.16 (bt, 2H, J= 17 MHz), 4.00 (s, 3H), 3.10 (bt, 2H, J= 12.5Hz), 2.78 (bt, 1 H, J= 12.5Hz), 2.00- 1.59 (m, 6H), 1.30-1.19 (m, 1 H), 1.05 (d, 3H, J=7Hz).
LCEM (ESI) Rt = 5.40 min, 488.3 [M+1]+.
EJEMPLO 146 4,-f[2-(3-metil-1 -piperidinil)-4-(trifluorometil)-5-oxazolincarbonilamino1- (1,1'-bifenil)-4-carboxílico (146) Compuesto 145 (100 mg, 0.2 mmol) se agita en una mezcla de THF (3 mi), metanol (1 mL) y agua (1 mi). Hidróxido de litio monohidratado (84 mg, 2 mmol) se añade. La mezcla de reacción se agita durante 17 horas y luego se concentra a sequedad. Se añade agua, seguido de HCI N (2.5 mi). El precipitado se colecta por filtración, se lava con agua y éter. El sólido después se disolvió, en DMF y se purifica mediante cromatografía en columna de fase inversa C-18 (eluyente: acetonitrilo/gradiente de agua) para proporcionar ácido 4'-[[2-(3-metil-1-piperidinil)-4-(trifluorometil)-5-oxazolilo] carbonilamino]-(1 ,1'-bifenil)-4-carboxilico (146) (58 mg, 59% de rendimiento). 1H MN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.24 (s, 1H), 8.02 (bd, 2H, J= 8.5Hz), 7.87-7.81 (m, 4H), 7.79 (bd, 2H, J=8.5Hz), 6.69 (bs, 2H), 4.12 (q, 2H, J= 13Hz), 3.08 (td, 2H, J= 12.5Hz, J= 3Hz), 2.77 (bt, 1 H, J=12.5Hz), 1.79 (bt, 2H, J= 17 MHz), 1.69 (m, 1 H), 1.55 (bq, 2H, J= 12Hz), 1.17 (bq, 1 H), 0.95 (d, 3H, J= 7Hz).
LCEM (ESI) Rt = 4.77 minutos, 474.3 [M+1J+.
EJEMPLO 147 N-r4'-r(fenilamino)carbonin-(1.1'^ifenin^-in-2-(3-metil-1-píperidinil - (trifluorometil)-5-oxazolcarboxamida (147) A una solución del compuesto 146 (101 mg, 0.21 mmol) y anilina (30 µ?, 0.32 mmol) en DMF (1 mi) se añade hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotr¡azol-1-¡l)-N,N,N',N'- tetrametiluronio (122 mg, 0.32 mmol, HATU), y N,N-diisopropiletilamina (235 µ?, 1.4 mmol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 17 h. La mezcla se vierte en el agua y se extrae con EtOAc. El extracto se lava con HCI 1 N, NaOH , y salmuera. La solución se seca sobre Na2S04, se filtra, y se concentra. El residuo se disuelve en DMF y se purifica mediante cromatografía en columna de fase inversa C-18, (eluyente: gradiente acetonitrilo/agua) para proporcionar N-[4'-[(fenilamino)carbonil]-(1 '-bifenil)-4-il]-2-(3-metil-1-piperidinil)-4-(tnfluorornetil)-5-oxazolcarboxamida (147) (112 mg, 96% de rendimiento).
H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.29 (s, 1 H), 10.25 (s, 1 H) 8.07 (bt, 2H), 7.90-7.77 (m, 8H), 7.37 (q, 2H, J= 7.5Hz), 7.12 (q, 1 H, J= 7.5Hz), 4.12 (q, 2H, J= 13.5 Hz), 3.08 (bt, 2H), 2.76 (bq, 1 H), 1.79 (bt, 2H), 1.69 (m, 1 H), 1.56 (m, 1 H), 1.17 (m, 1 H), 0.95 (m, 3H).
LCEM (ESI) Rt = 5.63 min, 549.3 [M+1]+.
EJEMPLO 148 N-r4'-rf(2-metilfenil)amino1carbonill-(1,r-bifenil)^-il1-2-(3-metil-1- piperidinil)-4-(trifluorometil)-5-oxazolecarboxamida (148) El compuesto 148 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 147, al usar el compuesto 146 y o-toluidina como materiales de inicio.
H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.02 (bm, 3H), 7.79 (bm, 6H), 7.69 (bm, 2H), 7.19 (bm, 1 H), 4.16 (bt, 2H), 3.76 (bt, 1 H), 3.15 (bt, 1 H), 2.42 (s, 3H), 2.05 (s, 2H), 1.98-1.76 (m, 3H), 1.74-1.58 (m, 3H), 1.36-1.16 (m, 2H), 1.05 (bd, 3H, J=6Hz).
LCEM (ESI) Rt = 5.49 min, 563.3 [M+1]+.
EJEMPLO 149 N-r4,-rr(2-metoxifenil)amino1carbon¡n-(1,r-bifen¡l)-4-in-2-(3-metil-1- piperidinil)-4-(trifluorometil)-5-oxazolecarboxamida (149) El compuesto 149 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 147, al usar el compuesto 146 y o-anis¡d¡na como materiales de inicio.
H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.66 (s, 1 H), 8.61 (d, 1 H1 J= 8Hz), 8.02 (d, 2H, J= 8Hz), 7.79-7.76 (dds, 5H, J= 9Hz, J= 8Hz), 7.69 (d, 2H, J= 9Hz), 7.15 (t, 1 H, J= 7.5Hz), 7.09 (t, 1 H, J= 7.5Hz), 6.99 (d, 1 H, J= 7Hz), 4.17 (bt, 2H, J= 17Hz), 4.00 (s, 3H), 3.11 (td, 1 H, J= 12.5 Hz, J= 2.5Hz), 2.78 (t, 1 H, J= 12.5Hz), 2.05 (s, 2H), 1.95 (bd, 1 H, J= 14Hz), 1.88 (d, 1 H, J= 14 Hz), 1.83 (bm, 1 H), 1.71-1.60 (m), 1.36-1.18 (bm), 1.05 (d, 3H, J= 6.5Hz).
LCEM (ESI) Rt = 5.72 min, 579.3 [M+1]+.
EJEMPLO 150 N-r4'-rr(2-fluorofenil)amino1carbonill-(1.1 ,-bifen¡l)-4-¡H-2-(3-metil-1 - piperidinil)-4-(trifluorometil)-5-oxazolcarboxamida (150) El compuesto 150 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 147, al usar el compuesto 146 y o-fluoroanilina como materiales de inicio.
H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.55 (td, 1 H, J= 8Hz, J= 1 .5Hz), 8.16 (bs, 1 H), 8.02 (d, 2H, J= 8.5Hz), 7.82-7.75 (m, 5H), 7.69 (d, 2H, J= 8.5Hz), 7.28-7.12 (m, 3H), 4.17 (bt, 2H, J= 16Hz), 3.11 (td, 1 H, J= 12.5Hz, J= 3Hz), 2.78 (t, 1 H, J= 12.5Hz), 2.06 (S, 2H), 1.95 (bd, 1 H), 1.90 (dt, 1 H, J= 13.5Hz, J= 3Hz), 1.82 (bm, 1 H), 1.76- 1.60 (m, 3H), 1 .44-1.17 (bm, 2H), 1.05 (d, 3H, J= 6.5Hz).
LCEM (ESI) Rt = 5.36 minutos, 567.3 [M+1]+.
EJEMPLO 151 N-r4'-ri(2-clorofeninaminolcarbonil1-(1 ,1 '-bifenil)-4-in-2-(3-metil-1 - piperidinil)-4-(trifluorometil)-5-oxazolcarboxamida (151 ) El compuesto 151 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 147, al usar el compuesto 146 y o-cloroanilina como materiales de inicio. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.64 (d, 1 H, J= 8Hz) 8.55 (s, 1 H), 8.05 (d, 2H, J= 8Hz), 7.84-7.76 (m, 5H1), 7.70 (d, 2H, J= 8.5Hz), 7.49 (d, 1 H, J= 8Hz), 7.41 (t, 1 H, J= 7.5 Hz), 7.15 (t, 1 H, J= 7.5Hz), 4.17 (bt, 2H, J= 16Hz), 3.11 (td, 1 H, J= 12.5Hz, J= 2.5Hz), 2.78 (t, 1 H, J= 12.5Hz), 2.06 (s, 2H), 1.95 (bd, 1 H, J= 71 Hz), 1.88 (dt, 1 H, J= 13Hz, J= 3Hz), 1.81 (bm, 1 H), 1.76-1.56 (m, 3H), 1.32-1.17 (bm, 2H), 1.05 (d, 3H, J= 6.5Hz).
LCEM (ESI) Rt = 5.64 min, 583.3 [M+1]+.
EJEMPLO 152 4-[5-[[2-(1-piperidinil -4-ftrifluorometil)-5-tiazolillcarbonilamino1-2- piridinin-1-piperazinacarboxilato de etilo (152) El compuesto 152 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.22 (d, 1 H, J= 2.5 Hz), 7.91-7.89 (m, 1 H), 7.62 (m, 1 H), 6.69 (d, 1 H, J = 9.0 Hz), 4.20 (q, 2H, J= 7.0 Hz), 3.62-3.53 (m, 12H), 1.71 (m, 6H), 1.31 (t, 3H, J = 7.0 Hz); LCEM (ESI) [ +1]+ 513.3.
EJEMPLO 153 4-r5-fr2-(1-piperidinil)-4-(trifluorometil)-5-tiazolincarbonilamino1-2- pirídiniH-l-piperazinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (153) El compuesto 153 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.21 (d, 1 H, J= 2.5 Hz), 7.91-7.88 (m, 1 H), 7.60 (m, 1 H), 6.68 (d, 1 H, J= 9.0 Hz), 3.56-3.51 (m, 12H), 1.71 (m, 6H). 1.51 (s, 9H); LCEM (ESI) [M+1]+ 541.3.
EJEMPLO 154 1-[5-[[2-(1-piperid¡nil)-4-(trifluorometil)-5-tiazol¡ncarbonilaminol-2- piridinin-4-piperidinacarboxilato de etilo (154) El compuesto 154 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.19 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 7.88-7.85 (m, 1 H), 7.58 (m, 1 H), 6.70 (d, 1 H, J = 9.0 Hz), 4.23-4.15 (m, 4H), 3.55-3.54 (m, 4H), 3.01-2.95 (m, 2H), 2.58-2.51 (m, 1 H), 2.03-2.00 (m, 2H), 1.83-1.75 (m, 2H), 1.71 (m, 6H), 1.29 (t, 3H, J= 7.0 Hz); LCEM (ESI) [M+1]+ 512.3.
EJEMPLO 155 N-f6-rri-if(2-fluorofeniI)amino1carbonin-3(R)-pirrolidininaminol-3- piridinin-2-(3-metilpiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamida Ü55) El compuesto 55 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.15 (t, 1H, J= 8 Hz), 8.13 (s, 1H), 7.90 (d, 1H1 J = 9 Hz), 7.70 (amplio s, 1H), 7.08 (m, 2H), 6.97 (m, 1H), 6.46 (d, 1H, J= 9 Hz), 6.43 (m, 1H), 4.85 (amplio s, 1H), 4.50 (amplio s, 1H), 4.10 (t, 2H, J= 13 Hz), 3.90 (m, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.05 (t, 1H, J= 10 Hz), 2.70 (t, 1H, J = 12.5 Hz), 2.35 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.60-1.90 (m, 3H), 1.20 (q, 1H, J = 12 Hz), 1.00 (d, 3H, J = 6.5 Hz).
EM (M+1 ): 576.
EJEMPLO 156 N-r6-rri-rf(2-fluorofenil)amino1carbonin-3(S)-pirrolidininaminol-3- pir¡din¡n-2-(3-metilpiperidin-1-il)-4-(trifluoromet¡l)oxazol-5- carboxamidad 56) El compuesto 156 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.14 (s, 1H), 8.14 (t, 1H, J= 8.5 Hz), 7.90 (d, 1H, J = 9 Hz), 7.75 (s, 1H), 7.10 (m, 2H), 6.95 (m, 1H), 6.48 (d, 1H, J = 9.5 Hz), 6.45 (m, 1H), 5.00 (amplio s, 1H), 4.45 (amplio s, 1H), 4.10 (t, 2H, J= 13.5 Hz), 3.90 (m, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.05 (t, 1H, J= 12.5 Hz), 2.70 (t, 1H, J= 11.5 Hz), 2.35 (m, 1H)12.10 (m, 1H), 1.70-1.85 (m, 3H), 1.60 (m, 1H), 1.20 (q, 1H, J = 11Hz), 1.00 (d, 3H, J = 6.5 Hz).
EM (M+1 ): 576.
EJEMPLO 157 N-f6-r3-ffr(2-fluorofenil)amino]carboninamino1-1-pirrolidinin-3^iridinin-2- (3-metilpiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (157) El compuesto 157 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111.
H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.00 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.15 (t, 1H, J= 8 Hz), 7.75 (d, 1H, J= 9 Hz), 7.15 (m, 1H), 7.10 (t, 1H, J= 8 Hz), 7.00 (d, 1H, J= 6.5 Hz), 6.95 (m, 1H), 6.55 (amplio s, 1H), 4.35 (amplio s, 1H), 4.10 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.50 (t, 2H, J= 7 Hz), 3.05 (t, 1H, J= 12.5 Hz), 2.90 (d, 1H, J = 12.5 Hz), 2.75 (t, 1H, J = 11.5 Hz), 2.20 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.60-1.80 (m, 3H), 1.50 (m, 1H), 1.15 (q, 1H, J= 11.5 Hz), 0.95 (d, 3H, J = 6.5 Hz).
EM (M+1): 576.
EJEMPLO 158 N 6 r2-rrr(2-fluorofenil)amino1carbonillmetila piridinil1-2-(3-metilpiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamid 58) El compuesto 158 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.35 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.95 (d, 1H, J = 9.5 Hz), 7.80 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.10 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 6.75 (d, 1H, J= 9.5 Hz), 4.20 (d, 1H, J= 14 Hz), 4.15 (d, 1H, J = 13 Hz), 3.55 (amplio s, 4H), 3.15 (S, 3H), 3.15 (m, 1H), 3.00 (t, 1H, J= 12 Hz), 2.70 (t, 1H, J= 13 Hz), 1.85 (m, 2H), 1.75 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.15 (q, 1H, J= 11.5 Hz), 1.00 (d, 3H, J= 6.5 Hz).
EM (M+1): 564.
EJEMPLO 159 N-(2-fluorofenil -r4-rrr2-(3-metiH oxazolil]carbonil]amino]fenin-1-piperazinacarboxamida (159) El compuesto 159 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111.
H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.10 (t, 1 H, J= 8.5 Hz), 7.65 (s, 1 H), 7.55 (d, 2H, J= 9 Hz), 7.15 (t, 1 H, J= 8 Hz), 7.10 (t, 1 H, J = 11.5 Hz), 7.00 (t, 1 H1 J= 6 Hz), 6.95 (d, 2H, J = 9.5 Hz), 6.65 (d, 1 H, J= 3.5 Hz), 4.10 (t, 2H, J= 14.5 Hz), 3.70 (m, 4H), 3.25 (m, 4H), 3.05 (t, 1 H, J= 10 Hz), 2.70 (t, 1 H, J = 1 1 Hz), 1.60-1.95 (m, 4H), 1.20 (q, 1 H, J = 12 Hz), 1.00 (d, 3H, J = 7 Hz).
EM (M+1): 575.
EJEMPLO 160 4-f5-rfr2-(1-piperidinil)-4-(trifluorometil)-5-tiazolincarbonil]amino1-2- piridinin-1-piperazinaacetato de etilo (160) El compuesto 160 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 1 1. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.20 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 7.89-7.87 (m, 1 H), 7.59 (m, 1H), 6.68 (d, 1 H, J= 9.0 Hz), 4.23 (q, 2H, J= 7.0 Hz), 3.62-3.54 (m, 8H), 3.29 (s, 2H), 2.73-2.71 (m, 4H), 1.71 (m, 6H), 1.31 (t, 3H, J= 7.0 Hz); LCEM (ESI) [ +1]+ 527.3.
EJEMPLO 161 Ácido 4-r5-ffr2-(1^iperidinil)-4-(trifluorometil)-5 iazol¡ncarbon¡namino1-2- piridinin-1 -piperazinaacético (161) El compuesto 161 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 127, al usar el compuesto 160 como material de inicio. 1H RMN (500 MHz, (CD3)2CO) d 10.37 (s, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 7.79-7.77 (m, 1 H), 6.85 (d, 1 H, J= 9.0 Hz), 3.49- 3.46 (m, 8H), 3.16 (s, 2H), 2.65-2.63 (m, 4H), 1.63 (m, 6H); LCEM (ESI) [M+1]+ 499.3.
EJEMPLO 162 4-(5-(2-(4-fenilpiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamid]o)- piridin-2-iloxi)benzoato de metilo (162) El compuesto 162 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 11 . 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.35 (dd, 1 H, J= 2.5, 9 Hz), 8.27 (d, 1 H1 J= 2.5 Hz), 8.13 (d, 2H, J= 8.5 Hz), 7.73 (s, 1 H), 7.40 (t, 2H, J= 7.5 Hz), 7.28 (d, 2H, J = 7 Hz), 7.20 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.05 (d, 1 H, J = 9 Hz), 4.42 (d, 2H, J = 13.5 Hz), 3.95 (s, 3H), 3.28 (t, 2H, J = 12.5 Hz), 2.85 (t, 1 H, J = 12.5 Hz), 2.07 (d, 2H, J= 13 Hz), 1.90 (q, 2H, J= 13 Hz).
EM (M+1): 567.
EJEMPLO 163 Ácido 4-(5-(2-(4-fenilpiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5- carboxamido)piridin-2-iloxi)benzóico (163) El compuesto 163 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 127, al usar el compuesto 162 como material de inicio. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.36 (s, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 8.20 (d, 1 H1 J= 9 Hz), 8.00 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.30 (m, 4H), 7.20 (m, 4H), 4.35 (d, 2H, J= 12.5 Hz), 3.25 (t, 2H, J = 13 Hz), 2.83 (t, 1 H, J = 12 Hz), 1.90 (d, 2H, J = 12 Hz), 1.75 (q, 2H, J = 13 Hz).
EM (M+1): 553.
EJEMPLO 164 4'-(2-(4-fen¡lpiper¡din-1-il)-4-(trif1uorometil)oxazol-5-carboxamido)bifenil- 4-carboxilato de metilo (164) El compuesto 163 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111.
H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.15 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.80 (s, 1 H), 7.80 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.75 (d, 2H, J= 8 Hz), 7.70 (d, 2H1 J= 8.5 Hz), 7.40 (t, 2H, J= 7.5 Hz), 7.30 (m, 3H), 4.45 (d, 2H, J= 12.5 Hz), 4.00 (s, 3H), 3.28 (td, 2H, J = 13, 2.5 Hz), 2.85 (tt, 1 H, J= 3, 13 Hz), 2.08 (d, 2H, J= 12.5 Hz), 1.89 (qd, 2H, J = 12.5, 4 Hz).
EM (M+1): 550.
EJEMPLO 165 4'-(2-(4-fenilpiperidin-1-il)^-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamido b¡fenil- 4-carboxílico (165) El compuesto 165 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 127, al usar el compuesto 164 como material de inicio.
H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.28 (s, 1 H), 8.02 (d, 2H, J= 8.5 Hz), 7.82 (m, 6H), 7.30 (m, 4H), 7.23 (m, 1 H), 4.38 (d, 2H, J = 13 Hz), 3.25 (t, 2H, J= 13.5 Hz), 2.83 (t, 1 H, J= 12.5 Hz), 1.90 (d, 2H, J = 11.5 Hz), 1 .77 (q, 2H, J - 12.5 Hz).
EM (M+1 ): 536.
EJEMPLO 166 2-(4-fenilpiperidin-1-il)-N-(6-(4-(o-tolilcarbamoil)fenoxi)piridin-3-il)-4- (trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (166) El compuesto 166 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 147, al usar el compuesto 163 y 2-metilanilina como material de inicio. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.33 (dd, 1 H, J = 2.5, 8.5 Hz), 8.28 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 7.97 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.95 (amplio s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.40 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 7.30 (m, 7H), 7.18 (t, 1 H, J= 7.5 Hz), 7.07 (d, 1 H, J= 9 Hz), 4.43 (d, 2H, J= 13 Hz), 3.25 (td, 2H, J= 13, 2 Hz), 2.83 (tt, 1 H, J= 3, 12.5 Hz), 2.38 (s, 3H), 2.05 (m, 2H), 1.87 (qd, 2H, J= 13, 4.5 Hz).
EM (M+1 ): 642.
EJEMPLO 167 2-(4-fenilpiperidin-1-il)-N-(4Mo-tolilcarbam oxazol-5-carboxamida (167) El compuesto 167 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 147, al usar el compuesto 165 y 2-metilanilina como material de inicio. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.28 (s, 1 H), 9.94 (s, 1 H), 8.10 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.85 (d, 4H, J = 8 Hz), 7.80 (d, 2H, J= 9 Hz), 7.35 (t, 1 H, J= 8 Hz), 7.30 (m, 5H), 7.25 (m, 2H), 7.20 (t, 1 H, J= 6 Hz), 4.40 (d, 2H, J= 1 3 Hz), 3.25 (t, 2H, J= 11 Hz), 2.85 (t, 1 H1 J= 11.5 Hz), 2.27 (s, 3H), 1.90 (d, 2H, J= 11.5 Hz), 1.75 (q, 2H, J = 12.5 Hz).
EM (M+1 ): 625.
EJEMPLO 168 N-(4'-(2-etilfenilcarbamoil)bifenil-4-il)-2-(3-metilpiperidin-1-il)-4- (tr¡fluorometil)oxazol-5-carboxamida (168) El compuesto 168 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 147. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.00 (amplio s, 1 H), 8.00 (d, 2H, J= 8 Hz), 7.80 (m, 6H), 7.70 (d, 2H, J= 8.5 Hz), 7.35 (t, 1 H, J= 8 Hz), 7.25 (t, 1 H, J= 7.5 Hz), 4.15 (t, 2H, J= 13.5 Hz), 3.10 (t, 1 H, J= 12.5 Hz), 2.75 (m, 3H), 1.95 (d, 1 H, J = 9.5 Hz), 1.60-1.90 (m, 3H), 1.35 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 1.25 (q, 1 H, J = 9.5 Hz), 1.05 (d, 3H1 J= 6.5 Hz).
EM (M+1 ): 577.
EJEMPLO 169 N-(4'-(2.6-dimetilfenilcarbamoil)bifenil-4-in-2-(3-metilpiperidin-1-in-4- (trifluoromet¡l)oxazol-5-carboxamida (169) El compuesto 169 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 147. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.05 (d, 2H, J= 8 Hz), 7.80 (m, 5H), 7.70 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.50 (s, 1 H), 7.20 (amplio s, 3H), 4.15 (t, 2H, J= 13 Hz), 3.10 (t, 1 H, J = 10 Hz), 2.80 (t, 1 H, J = 1 1.5 Hz), 2.35 (s, 6H), 1.65-1.95 (m, 4H), 1.25 (q, 1 H1 J= 10.5 Hz), 1.05 (d, 3H, J= 6.5 Hz).
EM (M+1 ): 577.
EJEMPLO 170 2-(3-Metilpiperidin-1-il)-N-(4'-(2-propilfenilcarbamoil)bifeni -il)- - (trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (170) El compuesto 170 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 147. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.05 (amplio s, 1 H), 8.00 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.80 (m, 6H), 7.70 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.35 (t, 1 H, J = 8.5 Hz)1 7.30 (m, 1 H), 7.20 (t, 1 H1 J= 8 Hz), 4.17 (m, 2H), 3.10 (t, 1 H, J= 12.5 Hz), 2.78 (t, 1 H, J= 11 Hz), 2.70 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 1.65-1.95 (m, 6H), 1.25 (q, 1 H, J= 12.5 Hz), 1.05 (m, 6H).
EM (M+1): 591.
EJEMPLO 171 N-(4'-(2-butilfenilcarbamoil)bifen¡l-4-il)-2-(3-metilpiperidin-1-il)-4- (trifluorometiQoxazol-5-carboxamida (171) El compuesto 171 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 147. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.05 (d, 1 H, J= 6.5 Hz), 8.00 (d, 2H, J= 8.5 Hz), 7.80 (m, 6H), 7.70 (d, 2H, J= 8.5 Hz), 7.35 (t, 1 H, J= 8.5 Hz), 7.30 (m, 1 H), 7.20 (t, 1 H, J = 7 Hz), 4.15 (m, 2H), 3.10 (t, 1 H, J= 12.5 Hz), 2.78 (t, 1 H, J = 1 1 Hz), 2.73 (t, 2H, J = 8 Hz), 1.65-1.95 (m, 6H), 1.48 (m, 2H), 1.25 (q, 1 H, J = 12.5 Hz), 1 .05 (d, 3H, J = 6.5 Hz), 1.00 (t, 3H, J = 7.5 Hz).
EM (M+1 ): 605.
EJEMPLO 172 3-(4'-(2-(3-metilpiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5- carboxamido)bifenil-4-ilcarboxamido)propanoato de etilo (172) El iento general para el compuesto 147. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 7.90 (d, 2H, J= 8.5 Hz), 7.78 (m, 3H), 7.70 (d, 2H, J= 8.5 Hz), 7.65 (d, 2H, J= 8.5 Hz), 6.95 (t, 1 H, J= 6 Hz), 4.25 (m, 2H), 4.15 (t, 2H, J= 13.5 Hz), 3.80 (m, 2H), 3.10 (t, 1 H, J= 9 Hz), 2.78 (t, 1 H, J= 11Hz), 2.72 (m, 2H), 1.65-1.95 (m, 4H), 1.35 (t, 3H, J= 7.5 Hz), 1 .25 (q, 1 H, J = 11 .5 Hz), 1.05 (d, 3H, J = 6.5 Hz).
EM (M+1 ): 573.
EJEMPLO 173 1 -(4'-(2-(3-metilpiperidin-1 -il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamido)bifenilcarbonil)pirrolidina-2-carboxilato de (2S)-metilo (173) El compuesto 173 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 147.
H RMN (500 MHz, CDCI3) d 7.75 (m, 3H), 7.65 (m, 6H), 4.75 (amplio s, 1 H), 4.15 (m, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.77 (m, 1 H), 3.65 (amplio s, 1 H), 3.10 (t, 1 H, J= 13 Hz), 2.75 (t, 1 H, J= 11 Hz), 2.40 (m, 1 H), 1.65-2.10 (m, 6H), 1.25 (q, 1H, J= 13.5 Hz), 1.05 (d, 3H, J= 6.5 Hz).
EM (M+1): 585.
EJEMPLO 174 Ácido (2S)-1 -f4'-(2-(3-Metilpiperidin-1 -il)-4-(trifluorometihoxazol-5- carboxamido)bifenilcarbonil)pirrolidina-2-carbox¡lico (174) El compuesto 174 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 146. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.23 (s, 1 H), 7.83 (m, 2H), 7.77 (m, 4H), 7.63 (d, 2H, J= 8 Hz), 4.45 (m, 1 H), 4.15 (d, 1 H, J= 13.5 Hz), 4.10 (d, 1 H, J= 13 Hz), 3.55 (m, 2H), 3.07 (t, 1 H, J = 10.5 Hz), 2.77 (t, 1 H, J= 12.5 Hz), 2.30 (m, 1 H), 1.50-1.95 (m, 7H), 1.18 (m, 1 H), 0.95 (d, 3H, J = 7 Hz).
EM (M+1 ): 571.
EJEMPLOS 175-183 Compuestos 175-183 se preparan por el método para la síntesis de genoteca combinatoria de amida que se describe posteriormente.
Usando un agitador con una capacidad de 24 cartuchos, las siguientes reacciones se corren. A cada cartucho se añade 49.2 mg de resina EDC (3 equiv. @ 1.39 mmol/g) 1 mi de solución del compuesto 3 y HOBt en CH3CN:THF 3:1 (10.0 mg del compuesto 3 y 4.6 mg de HOBt para cada cartucho) y 45.6 µ? de cada ácido carboxilico (solución 1 M en DMF). Los cartuchos se detienen y se agitan toda la noche. Entonces, a cada cartucho se añade 30.7 mg de resina Trisamina (6 eq. @ 4.46 mmol/g), 46.9 mg de resina ICN (3 eq. @ 1.46 mmol/g), y 500 µ? adicionales de CH2CN:THF 3:1 . Los cartuchos se re-detienen y se agitan toda la noche. Los cartuchos se filtran en frascos previamente codificados con barras pre-pesados, y las resinas se lavan con CH3CN (6 x 500 µ?). En concentración de los filtrados, las amidas enlistadas posteriormente se obtienen como productos.
EJEMPLOS 184-194 Compuestos 184-194 se preparan por el método para la síntesis genoteca combinatoria de amida que se describe posteriormente.
Usando un agitador con una capacidad de 24 cartuchos, las siguientes reacciones se corren. A cada cartucho se añade 49.2 mg de resina EDC (3 equiv. @ 1.39 mmol/g) 1 mi de solución del compuesto 128 y HOBt en CH3CN:THF 3:1 (10.0 mg de 128 y 4.6 mg de HOBt para cada cartucho) y 45.6 µ? de cada amina (solución 1 M en DMF). Los cartuchos se detienen y se agitan toda la noche. Entonces, a cada cartucho se añade 30.7 mg de resina Trisamina (6 eq. @ 4.46 mmol/g), 46.9 mg de resina ICN (3 eq. @ 1.46 mmol/g), y 500 µ? adicionales de CH2CN:THF 3:1. Los cartuchos se re-detienen y se agitan toda la noche. Los cartuchos se filtran en frascos previamente codificados con barras pre-pesados, y las resinas se lavan con CH3CN (6 x 500 pl). En concentración de los filtrados, las amidas enlistadas posteriormente se obtienen como productos.
EJEMPLO 195 N-(6-(4-(2-(2-fluorofen¡lamino)-2-oxoetil)piperidin-1-il)piridin-3-in-2- (piperidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (195) El compuesto 195 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 147.
H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.32 (t, 1 H, J= 7.9 Hz), 8.14 (s, 1 H), 7.97 (d, 1 H, J = 12.0 Hz), 7.97 (s, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 7.17-7.02 (m, 3H), 6.67 (d, 1 H1 J= 9.2 Hz), 4.26 (d, 2H, J= 13.3 Hz), 4.06 (q, 2H, J= 7.3 Hz), 3.61 (br s, 4H), 3.61 - 2.83 (m, 2H), 2.35 (d, 1 H, J= 6.9 Hz), 2.18 (m, 1 H), 1.88 (d, 2H, J= 12.4 Hz), 1.68 (m, 6H) ), 1.35 (q, 2H, J= 12.5 Hz); LCEM (ESI) Rt = 3.32 min, [M+1]+ 575.3.
EJEMPLO 196 1-(5-(2-(piperidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazole-5-carboxamido)piridin-2- il)piperidin-4-ilcarbamato de tere -butilo ( 96) El compuesto 196 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111.
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 10.00 (s, 1 H), 8.30 (d, 1 H, J= 2.6 Hz), 7.76 (dd, 1 H, J= 9.2, 2.9 Hz), 6.86 (s, 1 H), 6.85 (d, 1 H, J= 9.2 Hz), 4.17 (m, 2H), 3.61 (br s, 4H), 3.47 (m, 1 H), 2.86 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.61 (br s, 6H), 1.38 (s, 9H), 1.33 (m, 2H); LCEM (ESI) Rt = 3.27 min, [M+1]+ 539.3.
EJEMPLO 197-208 Etapa 1 N-(6-(4-aminopiperidin-1-il)piridin-3-il)-2-(piperidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (C-4) El compuesto C-4 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 3, al usar el compuesto 196 como material de inicio.
LCEM (ESI) Rt = 2.34 minutos, [M+1]+ 439.2.
Compuestos 197-208 se preparan por el método para la síntesis de genoteca combinatoria de urea que se describe posteriormente.
Usando un agitador con una capacidad de 24 cartuchos, las siguientes reacciones se corren. A cada cartucho se añade 1 mi de solución del compuesto C-4 en DCE (10 mg de C-4 para cada cartucho), y 46.6 µ? de cada isocianato (solución 1 M en DCE). Los cartuchos se detienen y se agitan toda la noche. Entonces, a cada cartucho se añade 31.7 mg de resina Trisamina (6 eq. @ 4.46 mmol/g), 48.4 mg de resina ICN (3 eq. @ 1.46 mmol/g), y 500 µ? adicionales de DCE. Los cartuchos se re-detienen y se agitan toda la noche. Los cartuchos se filtran en frascos pre-pesados, y las resinas se lavan con acetonitrilo (6 x 500 µ?). En concentración de los filtrados, las amidas enlistadas posteriormente se obtienen como productos.
EJEMPLO 209 Ácido 1 -(5-(2-(4,4-difluoropiperidin-1 -il)-4-(trifluorometil)oxazol-5- carboxamido)piridin-2-il)piperidina-4-carboxilico (209) El compuesto 209 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 146.
LCEM (ESI) Rt = 3.05 min, [M+1]+ 504.3.
EJEMPLO 210 Ácido 1-(5-(2-(2-metilpiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5- carboxamido)piridin-2-il)piperidina-4-carboxílico (210) El compuesto 210 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 146.
LCEM (ESI) Rt = 2.98 min, [M+1]+ 482.3.
EJEMPLO 211 Ácido 1-(5-(2-morfolino-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamido)piridin-2- il)piperidina-4-carboxílico (211) El c cedimiento general para el compuesto 146.
LCEM (ESI) Rt = 2.38 min, [M+1]+ 470.3.
EJEMPLO 212 Ácido 1 -(5-f 2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamido)- piridin-2-¡l)piperidina-4-carboxílico (212) El compuesto 12 se prepara me ante e procedimiento general para el compuesto 146.
LCEM (ESI) Rt = 2.47 min, [M+1]+ 454.2.
EJEMPLO 213 4-r5-rfr2-(1-piperidinil -ftrifluorometin-5 iazolincarboninamino1-2- piridinin-1-piperazinaacetato de etilo (2 3) El compuesto 213 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.20 (d, 1 H, J= 2.5 Hz), 7.89-7.87 (m, 1 H), 7.59 (m, 1 H), 6.68 (d, 1 H, J= 9.0 Hz), 4.23 (q, 2H, J= 7.0 Hz), 3.62-3.54 (m, 8H), 3.29 (s/2H), 2.73-2.71 (m, 4H), 1.71 (m, 6H), 1.31 (t, 3H, J= 7.0 Hz); LCEM (ESI) [M+1]+ 527.3.
EJEMPLO 214 Ácido 4-f5-f[[2-(1-piperidmil)^-(trifluoromet¡l)-5-tiazolil1carboninamino1-2- piridiniH-1-piperazinaacético (214) El compuesto 214 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 146. 1H RMN (500 MHz, (CD3)2CO) d 10.37 (s, 1 H), 8.31 (S1 1 H), 7.79-7.77 (m, I H), 6.85 (d, 1 H, J= 9.0 Hz), 3.49-3.46 (m, 8H), 3.16 (s, 2H), 2.65-2.63 (m, 4H), 1.63 (m, 6H); LCEM (ESI) [ +1]+ 499.3.
EJEMPLO 215 2-((1r.4r)^-(4-(2-(4-fenilpiperidin-1-il)-4-(trifluorometihoxazol-5- carboxamido)fenil)ciclohexil)acetato de metilo (215) El compuesto 215 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 7.70 (s, 1 H), 7.54 (d, 2H, J= 8.5 Hz), 7.34 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 7.24-7.30 (m, 3H), 7.20 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 4.37 (d, 2H, J = 11.0 Hz), 4.16 (m, 1 H), 3.70 (s, 3H), 3.22 (t, 2H, J = 13.0 Hz), 2.80 (m, 2H), 2.48 (m, 2H), 2.27 (d, 2H, J = 6.5 Hz), 1.79-2.03 (m, 6H), 1.49 (q, 2H, J = 12.5 Hz), 1.16 (q, 2H, J= 12.5 Hz); EM (M+1): 556.3.
EJEMPLO 216 Ácido 2-((1 r,4r)-4-(4-(2-í4-fenilpiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5- carboxamido)fenil)ciclohexil)acético (216) El compuesto 216 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 146. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.09 (s, 1 H), 7.58 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.29-7.34 (m, 5H), 7.20 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 4.35 (d, 2H, J = 12.5 Hz), 3.21 (t, 2H, J = 12.5 Hz), 2.81 (t, 1 H, J = 12.0 Hz), 2.49 (t, 1 H, J = 12.0 Hz), 2.14 (d, 2H, J = 7.0 Hz), 1.71-1.90 (m, 9H), 1.45(q, 2H, J= 12.0 Hz)1 1 .12 (q, 2H, J= 12.0 Hz); EM (M+1 ): 590.2.
EJEMPLO 217 2-((1r.4r)-4-(4-(2-(3-metilpiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5- carboxamido)fenil)ciclohexil)acetato de metilo (217) El compuesto 217 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.03 (s, 1 H), 7.57 (d, 2H, J = 7.0 Hz), 7.22 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 4.08 (dd, 2H, J = 25.0, 12.5 Hz), 3.60 (s, 3H), 3.38 (m, 2H), 3.05 (d, 2H, J = 12.0 Hz), 2.75 (t, 2H, J = 12.0 Hz), 2.48 (m, 2H), 2.25 (d, 2H, J = 6.5 Hz), 1.65-1.80 (m, 4H), 1.42-1.54 (m, 3H), 1.14 (m, 2H), 0.93 (d, 3H, J = 6.5 Hz); EM (M+1 ): 508.3.
EJEMPLO 218 Ácido 2-((1 r.4r -(4-(2-(3-metilpiperidin-1 -H}-4-(trifluorometil)oxazol-5- carboxamido)fenil)ciclohexil)acético (218) El compues o se prepara me ante e procedimiento general para el compuesto 146.
H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 12.04 (s, 1 H), 10.05 (s, 1 H), 7.55 (d, 2H, J= 9.0 Hz), 7.22 (d, 2H, J= 8.5 Hz), 4.08 (dd, 2H, J= 25.0, 12.5 Hz), 3.38(m, 2H), 3.05 (d, 2H, J= 11.0 Hz),.2.74 (t, 2H, J= 11.0 Hz), 2.47 (m, 2H), 2.14 (d, 2H, J= 7.0 Hz), 1.64-1.80 (m, 4H), 1.41 -1.57(m, 3H), 1.08-1.17 (m, 2H), 0.93 (d, 3H, J= 6.5 Hz); EM (M+1 ): 494.3.
EJEMPLO 219 N-(6-(4-(2-fluorofenilcarbamoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-2-(4- fenilpiperidin-1 -il)-4-(trifluorometil)pirimidina-5-carboxamida (219) El compuesto 219 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111.
H MN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.41 (s, 1 H), 8.83 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 8.40 (br d, 2H, J = 11.8 Hz), 7.89 (dd, 1 H, J= 2.2, 9.3 Hz), 7.48-7.42 (m, 1 H), 7.34- 7.26 (m, 4H), 7.24-7.17 (m, 2H), 7.15-7.10 (m, 2H), 6.94 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 4.90-4.82 (m, 2H), 3.57 (br s, 4H), 3.51 (br s, 4H), 3.13 (t, 2H, J = 12.1 Hz), 2.90 (br t, 1 H, J= 12.0 Hz), 1.92 (d, 2H1 J= 12.5 Hz), 1.61 (dq, 2H, J = 3.0, 12.0 Hz).
EM (M+1): 649.4.
EJEMPLO 220 2-(ciclopentil(metil)amino)-N-(6-(4-(2-fluorofenilcarbamoil)p¡perazin-1- il)pirid¡n-3-il)-4-(trifluorometil)pirimidina-5-carboxamida (220) El compuesto 220 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111.
H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.38 (s, 1H), 8.80 (s, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 8.38 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 7.87 (dd, 1 H, J = 2.9, 9.0 Hz), 6.93 (d, 1 H, J = 8.7 Hz), 3.57 (br s, 4H), 3.60-3.55 (m, 4H), 3.54-3.49 (m, 4H), 3.18 (d, 1 H, J= 5.2 Hz), 3.06 (s, 3H), 1.89-1.80 (m, 2H, 1.78-1.71 (m, 2H, 1.70-1.57 (m, 4H).
EM (M+1): 587.4.
EJEMPLO 221 2-(ciclopentiltio)-N-(6-(4-(2-fluorofenilcarbamoil)piperazin-1 -il)piridin-3-il)- 4-(trifluorometil)pirimidina-5-carboxamida (221 ) El compuesto 221 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.64 (s, 1 H), 9.17 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.37 (d, 1 H, J = 2.7 Hz), 7.88 (dd, 1 H, J= 2.5, 8.8 Hz), 7.47-7.43 (m, 1 H), 7.23-7.17 (m, 1 H), 7.15-7.11 (m, 2H), 6.96 (d, 1 H1 J = 9.3 Hz), 4.06-4.00 (m, 1 H), 3.59- 3.55 (m, 4H), 3.55-3.51 (m, 4H), 2.28-2.19 (m, 2H), 1.79-1 .70 (m, 2H), 1.70- 1.57 (m, 4H).
EM (M+1 ): 590.3.
EJEMPLO 222 4-(6-(2-(3-metilpiperidin-1-il)-4-(trifluorometinoxazol-5- carboxamido)piridin-3-il)benzoato de metilo (222) El compuesto 222 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.61 (m, 2H), 8.49 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 8.16 (m, 2H), 8.03 (dd, 1 H, J = 2.5, 8.8 Hz), 7.68 (m, 2H), 4.17 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.08 (m, 1 H), 2.75 (m, 1 H), 1.85 (m, 2H), 1 .65 (m, 2H), 1.20 (m, 1 H), 1.02 (d, 3H, J= 6.6 Hz).
EM (M+1 ): 489.3.
EJEMPLO 223 6'-(2-(3-metilpiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamido)-313'- bipiridina-6-carboxilato de metilo (223) El compuesto 223 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.99 (s, 1 H), 8.61 (s, 1 H), 8.53 (m, 2H), 8.27 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 8.04 (m, 2H), 4.14 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.05 (m, 1 H), 2.72 (m, 1 H), 1.76 (m, 4H), 1.24 (m, 1 H), 1.02 (d, 3H, J= 6.6 Hz).
EM (M+1): 490.3.
EJEMPLO 224 Ácido 4-(6-(2-(3-metilpiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5- carboxamido)piridin-3-il)benzóico (224) El compuesto 224 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 146. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 13.01 (s, 1 H), 11.05 (s, 1 H), 8.82 (s, 1 H), 8.25 (m, 2H), 8.05 (d. 2H, J = 8.5 Hz), 7.91 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 4.18 (m, 2H), 3.05 (m, 1 H), 2.75 (m, 1 H), 1.73 (m, 3H), 1.53 (m, 1 H), 1.16 (m, 1 H), 0.95 (d, 3H, J= 6.6 Hz).
EM (M+1 ): 475.3.
EJEMPLO 225 N-(5-(4-(2-fluorofenilcarbamoil)fenil)piridin-2-il)-2-(3-metilpiperidin-1-il)^- (trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (225) El compuesto 225 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 147. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 10.25 (s, 1 H), 8,72 (d, 1 H, J = 9.1 Hz), 8.56 (s, 1 H), 8.51 (m, 1 H), 8.20 (m, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 8.05 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.75 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.19 (m, 3H), 4.26 (m, 2H), 3.09 (m, 1 H), 2.77 (m, 1 H), 1.77 (m, 4H), 1.22 (m, 1 H), 1.01 (d, 3H, J = 6.6 Hz).
EM (M+1): 568.3.
EJEMPLO 226 5-(4-(2-(3-metilpiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamido)- fenil)picolinato de metilo (226) El compuesto 226 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111. 1H RMN (500 Hz, CDCI3) d 9.10 (s, 1H), 8.29 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 8.20 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.81 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.68 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 4.14 (m, 2H), 3.09 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 1.80 (m, 4H), 1.22 (m, 1H), 1.02 (d, 3H, J = 6.6 Hz).
EM (M+1): 489.3.
EJEMPLO 227 2-(3-metilpiperidin-1-in-N-(5-(4-(o-tolilcarbamoinfeninpiridin-2-il)-4- (trífluorometil)oxazol-5-carboxamida (227) El compuesto 227 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 147. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 10.90 (s, 1H), 8.81 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.54 (s, 1H), 8.26 (d, 1H, J = 9.1Hz), 8.05 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 7.98 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.74 (m, 3H), 7.30 (m, 2H), 7.18 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 4.32 (m, 2H), 3.09 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.84 (m, 3H), 1.65 (m, 1H), 1.22 (m, 1H), 1.01 (d, 3H, J = 6.6 Hz).
EM (M+1): 564.3.
EJEMPLO 228 Ácido 6'-(2-(3-metilpiperidin-1-in-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamido¾- 3,3'-bipiridina-6-carboxílico (228) El compuesto 228 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 146. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 11.11 (s, 1 H), 9.13 (s, 1 H), 8.90 (s, 1 H), 8.36 (m, 2H), 8.26 (d.1 H, J = 8.5 Hz), 8.14 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 4.18 (m, 2H), 3.04 (m, 1 H), 2.74 (m, 1 H), 1.73 (m, 3H), 1.53 (m, 1 H), 1.16 (m, 1 H), 0.95 (d, 3H, J = 6.6 Hz).
EM (M+1 ): 476.3.
EJEMPLO 229 Ácido 5-(4-(2-(3-metilpiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5- carboxamido)fenil)picolínico (229) El compuesto 229 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 146. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.29 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.29 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 8.11 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.88 (m, 4H), 4.12 (m, 2H), 3.04 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 1.65 (m, 4H), 1.16 (m, 1H), 0.95 (d, 3H, J= 6.6 Hz).
EM (M+1): 475.3 EJEMPLO 230 N-(6,-(2-nuorofenilcarbamoin-3.3'-bipiridin^ l)-2-(3-metUpiperidin-1-il - (trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (230) El compuesto 230 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 147. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 10.34 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.63 (m, 2H), 8.54 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.50 (s, 1H), 8.41 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 8.13 (m, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.18 (m, 2H), 4.16 (m, 2H), 3.09 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 1.77 (m, 4H)11.22 (m, 1H), 1.01 (d, 3H, J= 6.6 Hz).
EM (M+1 ): 569.3.
EJEMPLO 231 N-(4-f6-f2-fluorofenilcarbamoil)piridin-3-il)fenil)-2-(3-metilpiperidin-1 -??-4- (trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (231 ) El compuesto 231 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 147. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.89 (s, 1 H), 8.63 (m, 1 H), 8.36 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 8.1 1 (m, 1 H), 7.82 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 7.77 (s, 1 H), 7.68 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.18 (m, 3H), 4.16 (m, 2H), 3.09 (m, 1 H), 2.77 (m, 1 H), 1.77 (m, 4H), 1.22 (m, 1 H), 1.01 (d, 3H, J = 6.6 Hz).
EM (M+1 ): 568.3.
EJEMPLO 232 2-(3-metilpiperidin-1 -il)-N-(4-(6-(o-tolilcarbamoil)piridin-3-il)fenil)-4- (trifluorometil)oxazole-5-carboxamida (232) El compuesto 232 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 147. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 10.11 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.38 (d, 1H1 J = 8.2 Hz), 8.33 (d, 1H1 J = 7.9 Hz), 8.1 1 (m, 1H), 7.82 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.80 (s, 1H), 7.67 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.30 (m, 2H), 7.12 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 4.14 (m, 2H), 3.09 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.84 (m, 3H), 1.65 (m, 1H), 1.22 (m, 1H), 1.02 (d, 3H, J = 6.6 Hz).
EM (M+ ): 564.3.
EJEMPLO 233 2-(3-metilpiperidin-1-il)-N-(6,-(o-tolilcarbamoil)-3,3,-bipiridin-6-ih-4- (trif1uorometil)oxazol-5-carboxamida (233) El compuesto 233 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 147.
H RMN (500 MHz, CDCI3) d 10.09 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.55 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.53 (s, 1H), 8.43 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.33 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 8.14 (m, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.12 (m, 1H), 4.17 (m, 2H), 3.09 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.84 (m, 3H), 1.65 (m, 1H), .22 (m, 1H), 1.03 (d, 3H, J = 6.6 Hz).
EM (M+1): 565.3 EJEMPLO 234 4-(6-(2-(4-fenilpiperidin-1-in-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamido)- piridin-3-il)benzoato de metilo (234) El compuesto 234 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.59 (s, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 8.48 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 8.16 (s, 2H, J = 7.9 Hz), 8.03 (m, 1 H), 7.68 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.37 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 7.27 (m, 3H), 4.44 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.26 (m, 2H), 2.82 (m, 1 H), 2.05 (m, 2H), 1.85 (m, 2H).
EM (M+1): 551.3.
EJEMPLO 235 2-(4-fenilpiperídin-1-il)-N-(5-(4-(o-tolilcarbamoil)fenil)piridin-2-il)-4- (trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (235) El compuesto 235 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 147. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.61 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 8.57 (s, 1H), 8.49 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 8.03 (m, 4H), 7.74 (m, 3H), 7.37 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 7.29 (m, 4H), 7.17 (m, 1H), 4.44 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 2.82 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.05 (m, 2H), 1.85 (m, 2H).
EM (M+1): 626.3.
EJEMPLO 236 N-(5-(4-(2-fluorofenilcarbamoil)piperazin-1-il)piridin-2-il)-2-(3- metilpiperidin-1-il)- -(trif1uorometil)oxazol-5-carboxamida (236) El compuesto 236 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111.
H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.42 (s, 1H), 8.30 (d, 1H, J = 9.1Hz), 8.11 (m, 1H), 8.00 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 7.36 (m, 1H), 7.15 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.10 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 7.67 (d, 1H, J = 3.8 Hz), 4.14 (m, 2H), 3.74 (m, 4H), 3.28 (m, 4H), 3.05 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 1.76 (m, 4H), 1.18 (m, 1H), 1.01 (d, 3H, J = 6.6 Hz).
EM (M+1): 576.3.
EJEMPLO 237 N-(5-f4-(2-fluorofenilcarbamoil)piperazin-1-il)piridin-2-il)-2- (4- fenilpiperidin-1 -il)-4-(tr¡fluorometil)oxazol-5-carboxamida (237) El compuesto 237 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111.
H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.75 (s, 1 H), 8.33 (d, 1 H1 J = 8.2 Hz), 8.1 1 (t, 1 H, J = 8.2 Hz), 7.97 (s, 1 H), 7.37 (m, 3H), 7.26 (m, 3H), 7.12 (m, 2H), 7.03 (m, 1 H), 6.67 (d, 1 H, J = 3.5 Hz), 4.44 (m, 2H), 3.74 (m, 4H), 3.28 (m, 4H), 3.23 (m, 2H), 2.80 (m, 1 H), 2.02 (m, 2H), 1.84 (m, 2H).
EM (M+1): 638.4.
EJEMPLO 238 N-(6-(4-(2-fluorofenilcarbamoil)piperazin-1-il)pir¡din-3-¡l)-2-(piperidin-1- ilmetil)-4-(trifluorometil)tiazol-5-carboxamida (238) El compuesto 238 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111.
H RMN (500 MHz, CD3OD-d4) d 8.50 (s, 1 H), 7.97 (m, 1 H), 7.49 (m, 1 H), 7.16 (m, 4H), 4.81 (s, 2H), 3.75 (m, 8H), 3.64 (br s, 2H), 3.20 (br s, 2H), 1.90 (m, 6H).
EM (M+1): 592.3.
EJEMPLO 239 4-(6-(2-(piperidin-1-ilmet¡l)-4-(trifluoromet¡l)tiazol-5-carboxamido)piridin- 3-iHbenzoato de metilo (239) El compuesto 239 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.58 (s, 1 H), 8.35 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 8.16 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 8.05 (m, 1 H), 7.67 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 4.38 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.17 (br s, 4H), 1.92 (m, 6H).
EM (M+1): 505.3.
EJEMPLO 240 N-(6-(4-(2-fluorofenilcarbamoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-2- (morfolinometil)-4-(trifluorometil)tiazol-5-carboxamida (240) El compuesto 240 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.27 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 8.11 (m, 1 H), 7.93 (m, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.14 (t, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.09 (m, 1 H), 7.02 (m, 1 H), 6.72 (d, 1 H, J = 9.1 Hz), 6.65 (d, 1 H, J = 3.5 Hz), 3.87 (s, 2H), 3.79 (m, 4H), 3.71 (m, 8H), 2.70 (m, 4H).
EM (M+1 ): 594.3.
EJEMPLO 241 N-(6-(4-(2-fluorofenilcarbamoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-2- ((fenilamino)metil)-4-(triliuorometil)tiazol-5-carboxarn¡da (241) El compuesto 241 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.23 (s, 1H), 8.11 (t, 1H, J = 8. Hz), 7.89 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.24 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.11 (m, 2H), 7.02 (rr 1H), 6.85 (t, 1H, J = 8.5 Hz), 6.67 (m, 4H), 4.70 (s, 2H),.3.69 (m, 8H).
EM (M+ ): 600.3.
EJEMPLO 242 2-(3-metilp¡peridin-1-il)-N-(4-(5-(o-to^ (trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (242) El compuesto 242 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 9.29 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.05 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.98 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.94 (s, 1H), 7.85 (m, 3H), 7.29 (m, 2H), 7.21 (m, 1H), 4.14 (m, 2H), 3.08 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.82 (m, 4H), 1.22 (m, 1H), 1.01 (d, 3H, J = 6.6 Hz).
EM (M+1): 564.3.
EJEMPLO 243 (5-(6-(4-(2-fluorofenilcarbamoil)piperazin-1 -il)piridin-3-ilcarbamoii)-4- (trifluorometil)tiazol-2-il metil(propil)carbamato de tere-butilo (243) El compuesto 243 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.89 (s, 1 H), 8.51 (m, 2H), 7.89 (t, 1 H, J = 7.3 Hz), 7.04 (m, 5H), 4.67 (s, 2H), 3.80 (br s, 8H), 3.27 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 1.59 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 0.89 (t, 3H, J = 7.3 Hz).
EM (M+1 ): 666.4.
EJEMPLO 244 2-(piperidin-1-ilmetil)-N-(5-(4-(o-tolilcarbamoil)fenil)piridin (trifluorometil)tiazol-5-carboxamida (244) El compuesto 244 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.67 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 8.57 (s, 1 H), 8.31 (m, 1 H), 8.07 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 7.96 (s, 1 H), 7.75 (m, 3H), 7.30 (m, 3H), 7.19 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 4.66 (s, 2H), 3.30 (br s, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.00 (m, 6H).
EM (M+1): 580.3.
EJEMPLO 245 N-(6-(4-(2-fluorofenilcarbamoil)piperazin-1-¡l)pir¡d¡n-3-il)-2- ((propilamino)metil)-4-(trifluorometil)tiazol-5-carboxamida (245) El compuesto 245 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111. 1H RMN (500 MHz, CD3OD-d4) d 8.41 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 7.92 (m, 1 H), 7.49 (m, 1 H), 7.16 (m, 3H), 6.96 (t, 1 H, J = 9.1 Hz), 4.74 (s, 2H), 3.68 (m, 8H), 3.15 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.08 (t, 3H, J = 7.6 Hz).
EM (M+1): 566.3.
EJEMPLO 246 N-(6-(4-(2-fluorofenilcarbamoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-2-((N- propilacetamido)metil)-4-(trif1uorometil)tiazol-5-carboxamida (246) El compuesto 245 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 10.38 (s, 1 H), 8.51 (m, 2H), 7.78 (m, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 7.08 (m, 4H), 4.75 (s, 2H), 3.82 (br s, 8H), 3.37 (t, 2H, J = 7.9 Hz), 2.14 (s, 3H), 1.66 (m, 2H), 0.93 (t, 3H, J = 7.3 Hz).
EM (M+1 ): 608.3.
EJEMPLO 247 N-(6-(4-(2-fluorofenilcarbamoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-2- ((metil(fenil)amino)metil)-4-(trifluorometil)tiazol-5-carboxamida (247) El compuesto 247 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111.
H R N (500 MHz, CDCI3) d 8.29 (s, 1H), 8.05 (t, 1H, J = 8.2 Hz), 8.00 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.12 (m, 2H), 7.02 (m, 1H), 6.87 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 6.81 (m, 2H), 6.73 (d, 1H, J = 9.5 Hz), 6.65 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 4.77 (s, 2H), 3.71 (br s, 8H), 3.15 (s, 3H).
E (M+1): 614.3.
EJEMPLO 248 N-(6-(4-(2-fluorofenilcarbamoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-2-((N- metilbenzamido)metil)-4-(trifluorometil)tiazol-5-carboxamida (248) El compuesto 248 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.68 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.17 (d, 1H, J = 9.1Hz), 8.03 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 7.47 (m, 5H), 7.11 (m, 2H), 7.02 (m, 1H), 6.81 (m, 2H), 4.98 (s, 2H), 3.73 (br s, 8H), 3.15 (s, 3H).
EM (M+1): 642.4.
EJEMPLO 249 (1s,4s)-4-(4-(6-(2-(3-metilpiperidin-1-il)-4-(trifluorometinoxazol-5- carboxamido)piridin-3-il)piperazina-1- carboniDciclohexanocarboxilico 1249) El compuesto 249 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 146. 1H RMN (500 MHz, CD3OD-d4) d 7.96 (m, 2H), 7.84 (d, 1 H, J = 9.1 Hz), 4.23 (m, 2H), 3.79 (m, 4H), 3.32 (m, 4H), 3.15 (m, 1 H), 2.81 (m, 2H), 2.65 (m, 1 H), 2.21 (m, 2H), 1.78 (m, 10H), 1.26 (m, 1 H), 1.02 (d, 3H, J= 6.6 Hz).
EM (M+1): 593.3.
EJEMPLO 250 2-((metil(fenil)amino)metil)-N-(5-(4-(o-tolilcarbamoil)fenil)pirid¡n-2-il)-4- trifluorometil)tiazol-5-carboxamida (250) El compuesto 250 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111. 1H MMR (500 MHz, CDCI3) d 8.64 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 8.55 (s, 1 H), 8.26 (m, 1 H), 8.05 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.97 (s, 1 H), 7.73 (m, 3H), 7.31 (m, 5H), 7.18 (t, 1 H, J = 7.9 Hz), 6.89 (t, 1 H, J = 7.3 Hz), 6.85 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 4.82 (s, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.39 (s, 3H).
EM (M+1): 602.3.
EJEMPLO 251 Ácido 1 -(6-(4-(2-(3-metilpiperidin-1 -il)-4-(trifluorometil)oxazol-5- carboxam¡do)fenil)nicotinoil)piperidina-4-carboxílico (251 ) El compuesto 251 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 146. 1H RMN (500 MHz, CD3OD-d4) d 8.73 (s, 1 H), 8.08 (m, 4H), 7.89 (d, 2H, J = 9.1 Hz), 4.51 (m, 1 H), 4.22 (m, 2H), 3.79 (m, 1 H), 3.14 (m, 3H), 2.79 (m, 1 H), 2.70 (m, 1 H), 1.86 (m, 8H), 1.26 (m, 1 H), 1.02 (d, 3H, J= 6.6 Hz).
EM (M+1 ): 586.3.
EJEMPLO 252 N^6-(4-(2-fluorofenilcarbamoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-2-(fenoximetil - (trifluorometil)tiazol-5-carboxamida (252) El compuesto 252 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111.
H RMN (500 MHz, CD3OD-d4) d 8.62 (d, 1 H, J = 2.2 Hz), 8.03 (m, 1 H), 7.50 (m, 1H), 7.36 (m, 3H), 7.16 (m, 3H), 7.09 (m, 3H), 5.50 (s, 2H), 3.81 (s, 8H).
EM (M+1): 601.3.
EJEMPLO 253 N-(6-(4-(2-fluorofenilcarbamoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-2-(fen¡ltiomet¡l)- 4-(trifluorometil)t¡azol-5-carboxamida (253) El compuesto 253 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111. 1H RMN (500 MHz, CD3OD-d4) d 8.56 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 7.98 (m, 1 H), 7.47 (m, 3H), 7.36 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.16 (m, 3H), 4.59 (s, 2H), 3.78 (s, 8H).
EM (M+1 ): 617.3.
EJEMPLO 254 2-(feniltiometil)-N-(5-(4-(o-tolilcarbamoil)fenil)piridin-2-il)-4- (trilluorometil)tiazol-5-carboxamida (254) El compuesto 254 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111. 1H RMN (500 MHz, CD3OD-d4) d 8.72 (s, 1 H), 8.23 (m, 1 H), 8.12 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.86 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.46 (m, 2H), 7.3 (m, 8H), 4.59 (s, 2H), 2.35 (s, 3H).
EM (M+1 ): 605.3.
EJEMPLO 255 2-(4,4-dimetilpiperidin-1-il -N-(6-(4-(2-fluorofenilcarbamoil¾piperazin-1- il)piridin-3-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (255) El compuesto 255 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111.
H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.07 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 7.85 (d, 1 H, J = 9 Hz), 7.45 (m, 1 H), 7.20 (m, 1 H), 7.12 (m, 2H), 6.93 (d, 1 H, J = 9.5 Hz), 3.63 (m, 4H), 3.56 (m, 4H), 3.54 (m, 4H), 1.43 (m, 4H), 1.00 (s, 6H).
EM (M+1): 590.2.
EJEMPLO 256 (R)-N-(6-(1-(2-fluorofenilcarbamoil)pirrolidin-3-ílamino)pir¡din-3-il)-2-(4- fenilpiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (256) El compuesto 256 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.15 (amplio s, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.83 (amplio s, 1 H), 7.52 (m, 1 H), 7.30 (m, 4H), 7.22 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 6.78 (amplio s, 1 H), 4.35 (d, 2H, J = 12 Hz), 3.75 (m, 1 H), 3.55 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.23 (t, 2H, J= 12.5 Hz), 2.82 (t, 1 H, J = 12 Hz), 2.23 (m, 1 H), 1.95 (amplio s, 1 H), 1.90 (d, 2H, J= 12 Hz), 1.75 (q, 2H, J = 12 Hz).
EM (M+1): 638.4.
EJEMPLO 257 (S)-N-(6-(1-(2-fluorofenilcarbamoil)pirrolidin-3-ilamino)piridin-3-il)-2-(4- fenilpiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (257) El compuesto 257 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.15 (amplio s, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.83 (amplio s, 1 H), 7.53 (m, 1 H), 7.30 (m, 4H), 7.22 (m, 2H), 7.12 (m, 2H), 6.80 (amplio s, 1 H), 4.35 (d, 2H, J= 13.5 Hz), 3.75 (m, 1 H), 3.55 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.23 (t, 2H, J= 13 Hz), 2.82 (t, 1 H, J= 12 Hz), 2.25 (m, 1 H), 1.95 (m, 1 H), 1.90 (d, 2H, J = 11.5 Hz), 1.75 (q, 2H, J = 9 Hz).
EM (M+1 ): 638.4.
EJEMPLO 258 (R -N-(6-(1-(2-fluorofenilcarbamoinpirrolidin-3-Hamíno)piridin-3-U)-2-(4- fenilpiperidin-1-il)-4-(trifluorometiHtiazoi-5-carboxamida (258) El compuesto 258 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.30 (s, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 7.88 (s, 1H), 7.65 (d, 1 H, J= 9.5 Hz), 7.53 (m, 1 H), 7.30 (m, 4H), 7.22 (t, 1 H, J= 7.5 Hz), 7.18 (m, 1 H), 7.10 (m, 2H), 6.88 (amplio s, 1 H), 6.55 (d, 1 H, J = 8 Hz), 4.37 (amplio s, 1 H), 4.03 (d, 2H, J= 12 Hz), 3.73 (amplio s, 1 H), 3.55 (t, 1 H, J= 9 Hz), 3.48 (m, 1 H), 3.27 (m, 3H), 2.83 (t, 1 H, J= 11.5 Hz), 2.17 (m, 1 H), 1.90 (m, 3H), 1.73 (q, 2H, J= 12.5 Hz).
EM (M+1): 654.4.
EJEMPLO 259 (S)-N-(6-(1-(2-fluorofenilcarbamoil)pirrolidin-3-ilamino)piridin-3-il)-2-(4- fenilpiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)tiazol-5-carboxamida (259) El compuesto 259 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.33 (s, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.67 (d, 1 H, J= 7 Hz), 7.53 (m, 1 H), 7.30 (m, 4H), 7.22 (t, 1 H, J= 7 Hz), 7.18 (m, 1 H), 7.10 (m, 2H), 6.95 (amplio s, 1 H), 6.60 (amplio s, 1 H), 4.37 (amplio s, 1 H), 4.03 (d, 2H, J= 12 Hz), 3.72 (amplio s, 1 H), 3.55 (t, 1 H, J= 9 Hz), 3.50 (m, 1 H), 3.30 (m, 3H), 2.83 (t, 1 H, J= 12 Hz), 2.18 (m, 1 H), 1.90 (m, 3H), 1.73 (q, 2H, J= 12.5 Hz).
EM (M+1): 654.3.
EJEMPLO 260 N-(6-((S)-1-(2-fluorobenzoil)pirrolidin-3-ilamino)piridin-3-il)-2-(3- metilpiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (260) El compuesto 260 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111.
Rotámeros 1 :1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 9.98 (s, 1/2H), 9.92 (s, 1/2H), 8.22 (s, 1/2H), 8.10 (s, 1/2H), 7.67 (d, 1/2H, J = 8.5 Hz), 7.62 (d, 1/2H, J = 8.5 Hz), 7.45 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 6.90 (amplio s, 1 H), 6.58 (d, 1/2H, J= 9 Hz), 6.53 (d, 1/2H, J= 9 Hz), 4.40 (m, 1/2H), 4.32 (m, 1/2H), 4.07 (m, 2H), 3.83 (m, 1/2H), 3.70 (m, 1/2H), 3.60 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 3.13 (m, 1H), 3.03 (m, 1 H), 2.23 (m, 1/2H), 2.17 (m, 1/2H), 1 .93 (m, 1/2H), 1.88 (m, 1/2H), 1.75 (m, 2H), 1.65 (amplio s, 1 H), 1.52 (amplio s, 1 H), 1.27 (d, 1 1/2H, J = 7 Hz), 1.25 (d, 1 1/2H, J= 7 Hz).
EM (M+1): 561 .3.
EJEMPLO 261 N-(6-((R)-1-(2-fluorobenzoil)pirrolidin-3-ilamino)piridin-3-il)-2-(3- metilpiperidin-1 -il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (261 ) El compuesto 261 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111. 1H MMR (500 MHz, DMSO-d6) d 9.98 (s, 1/2H), 9.92 (s, 1/2H), 8.22 (S, 1/2H), 8.10 (s, 1/2H), 7.67 (d, 1/2H, J = 8 Hz), 7.62 (d, 1/2M, J= 9 Hz), 7.45 (m, 2H), 7.27 (m, 2H), 6.90 (amplio s, 1 H), 6.58 (d, 1/2H, J= 9 Hz), 6.52 (d, 1/2H, J= 8 Hz), 4.40 (m, 1/2H), 4.32 (m, 1/2H), 4.07 (m, 2H), 3.83 (m, 1/2H), 3.70 (m, 1/2H), 3.60 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.13 (m, 1 H), 3.03 (m, 1 H), 2.23 (m, 1/2H), 2.17 (m, 1/2H), 1.93 (m, 1/2H), 1.88 (m, 1/2H), 1.75 (m, 2H), 1.65 (amplio s, 1 H), 1.52 (amplio s, 1 H), 1 .27 (d, 1 1/2H, J= 7 Hz), 1.25 (d, 1 1/2H, J= 6.5 Hz).
EM (M+1 ): 561.2 EJEMPLO 262 (R)-N-(6-(1-(2-fluorofenilcarbamoil)pirrolidin-3-iloxi)piridin-3-il)-2-(4- fenilpiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (262) El compuesto 262 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.23 (s, 1H), 8.44 (s, 1 H), 7.97 (s, 2H), 7.52 (m, 1 H), 7.30 (m, 4H), 7.20 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 6.90 (d, 1 H, J= 9 Hz), 5.55 (s, 1 H), 4.35 (d, 2H, J = 13 Hz), 3.75 (d, 1 H, J= 11 Hz), 3.60 (t, 2H, J= 12.5 Hz), 3.50 (q, 1 H, J = 8 Hz), 3.23 (t, 2H, J= 12 Hz), 2.82 (t, 1 H, d= 12 Hz), 2.25 (m, 1 H), 2.15 (m, 1 H), 1.90 (d, 2H, J= 12 Hz), 1.75 (q,'2H, J= 12.5 Hz).
EM (M+1 ): 639.2.
EJEMPLO 263 N-(6-((R)-1-(2-fluorofenilcarbamo¡hpirroiidin-3-iloxi)piridin-3-il)-2-(3- metilpiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (263) El compuesto 263 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111. 1H MMR (500 MHz, DMSO-d6) d 10.18 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.10 (m, 2H), 6.89 (d, 1H, J= 8.5 Hz), 5.55 (s, 1H), 4.12 (d, 1H, J= 12 Hz), 4.07 (d, 1H, J= 10.5 Hz), 3.75 (m, 1H), 3.60 (t, 2H1 J= 11.5 Hz), 3.50 (m, 1H), 3.06 (t, 1H, J= 10.5 Hz), 2.75 (t, 1H1 J = 12.5 Hz), 2.25 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.77 (m, 2H), 1.67 (m, 1H), 1.54 (m, 1H), 1.15 (m, 1H), 0.93 (d, 3H, J= 6.5 Hz).
EM (M+1): 577.2.
EJEMPLO 264 (S)-N-(6-(1-(2-fluorofenilcarbamoil)pirrolidin-3-iloxi)piridin-3-il)-2-(4- fenilpiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (264) El compuesto 264 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.23 (s, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 8.17 (amplio s, 1H), 7.97 (s, 2H), 7.52 (m, 1 H), 7.31 (m, 3H), 7.20 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 6.90 (d, 1 H, J= 9 Hz), 5.55 (s, 1 H), 4.35 (m, 2H), 3.75 (d, 1 H, J= 12 Hz), 3.52 (q, 1 H, J= 7.5 Hz), 3.23 (t, 2H, J= 13 Hz), 3.15 (m, 2H), 2.82 (t, 1 H, J= 12.5 Hz), 2.25 (m, 1 H), 2.14 (m, 1 H), 1.90 (d, 2H, J = 12.5 Hz), 1.75 (q, 2H, J= 12 Hz).
EM (M+1 ): 639.3.
EJEMPLO 265 N-(6-((S)-1-(2-fluorofenilcarbamoil)pirrolidin-3-iloxi)piridin-3-il)-2-(3- metilpiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (265) El compuesto 265 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111.
H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.18 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.11 (m, 2H), 6.89 (d, 1H, J= 8.5 Hz), 5.55 (s, 1H), 4.12 (d, 1H, J= 13 Hz), 4.07 (d, 1H, J= 11Hz), 3.75 (d, 1H, J = 11Hz), 3.60 (m, 2H), 3.50 (q, 1H, J= 7.5 Hz), 3.06 (t, 1H, J= 13 Hz), 2.75 (t, 1H, J= 11Hz), 2.25 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.78 (t, 2H, J= 16.5 Hz), 1.68 (m, 1H), 1.53 (q, 1H, J= 12 Hz), 1.15 (q, 1H, J= 13.5 Hz), 0.94 (d, 3H, J= 6.5 Hz).
EM (M+1): 577.2.
EJEMPLO 266 (R)-N-(6-(4-(2-fluorofenilcarbamoil)-3-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-2- (4- fenilciclohexil)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (266) El compuesto 266 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111.
H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.08 (s, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 7.83 (d, 1 H, J= 9.5 Hz), 7.43 (m, 1 H), 7.31 (m, 4H), 7.22 (m, 2H), 7.12 (m, 2H), 6.93 (d, 1 H, J = 9 Hz), 4.42 (amplio s, 1 H), 4.35 (d, 2H, J = 11 .5 Hz), 4.20 (d, 1 H, J= 11.5 Hz), 4.12 (d, 1 H, J= 13 Hz), 3.95 (d, 1 H, J= 12.5 Hz), 3.62 (m, 1/2H), 3.35 (m, 1/2H), 3.22 (t, 2H, J= 12 Hz), 3.11 (d, 1 H, J= 9.5 Hz), 2.90 (t, 1 H, J= 12 Hz), 2.82 (t, 1 H, J= 12 Hz), 1.90 (d, 2H1 J= 12 Hz), 1.75 (q, 2H, J = 12 Hz), 1.18 (d, 3H, J= 6 Hz).
EM (M+1): 652.5.
EJEMPLO 267 N-(6-((R)^-(2-fluorofenilcarbamoil)-3-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-2-(3- metilpiperidin-1-ii)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (267) El compuesto 267 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.03 (s, 1 H), 8.34 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 7.82 (d, 1 H, J = 9 Hz), 7.43 (m, 1 H), 7.20 (m, 1H), 7.12 (m, 2H), 6.92 (d, 1 H, J= 9 Hz), 4.42 (amplio s, 1 H), 4.20 (d, 1 H, J= 12.5 Hz), 4.12 (d, 2H, J= 12.5 Hz), 4.07 (d, 1 H, J= 11.5 Hz), 3.95 (d, 1 H, J= 13.5 Hz), 3.62 (m, 1/2H), 3.23 (t, 1 H, J= 9.5 Hz), 3.12 (m, 1 1/2H), 3.05 (t, 1 H, J= 12.5 Hz), 2.88 (t, 1 H, J= 12 Hz), 2.75 (t, 1 H1 J= 11.5 Hz), 1.77 (m, 2H), 1.67 (m, 1 H), 1.53 (q, 1 H, J = 12Hz), 1.17 (d, 3H, J= 6.5 Hz), 0.94 (d, 3H, J= 6.5 Hz).
EM (M+1): 590.4 EJEMPLO 268 (S)-N-(6-(4-(2-fluorofenilcarbamoil)-3-metilpipera2in-1-il)piridin-3-il)-2-(4- fenilciclohexil)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (268) El compuesto 268 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.07 (s, 1 H), 8.35 (S, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 7.83 (d, 1 H, J= 9 Hz), 7.43 (m, 1 H), 7.31 (m, 4H), 7.22 (m, 2H), 7.13 (m, 2H), 6.92 (d, 1 H, J= 9 Hz), 4.42 (amplio s, 1 H), 4.36 (d, 2H, J= 12 Hz), 4.20 (d, 1 H, J = 12 Hz), 4.12 (d, 1 H, J= 12.5 Hz), 3.95 (d, 1 H, J= 13.5 Hz), 3.22 (t, 3H, J = 12.5 Hz), 3.11 (d, 1 H, J= 13 Hz), 2.88 (t, 1 H, J= 12 Hz), 2.82 (t, 1 H, J= 12 Hz), 1.90 (d, 2H, J= 13 Hz), 1.75 (q, 2H, J= 12.5 Hz), 1.18 (d, 3H, J= 6.5 Hz).
EM (M+1): 652.4.
EJEMPLO 269 N-(6-((S -4-(2-fluorofenilcarbamoil)-3-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-2-(3- metilpiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (269) El compuesto 269 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.04 (s, 1H), 8.34 (d, 2H, J= 9.5 Hz), 7.82 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.44 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.13 (m, 2H), 6.93 (d, 1H, J = 9 Hz), 4.42 (m, 1H), 4.20 (d, 1H, J = 13.5 Hz), 4.12 (d, 2H, J= 12.5 Hz), 4.07 (d, 1H, J= 13 Hz), 3.95 (d, 1H, J= 13 Hz), 3.63 (m, 1H), 3.23 (t, 1H, J= 12 Hz), 3.14 (m, 1H), 3.05 (t, 1H, J= 13 Hz), 2.90 (td, 1H, J= 12.5, 3.5 Hz), 2.75 (t, 1H, J= 12.5 Hz), 1.77 (m, 2H),*1.67 (m, 1H), 1.54 (m, 1H), 1.17 (d, 3H, J = 7 Hz), 0.94 (d, 3H, J= 7 Hz).
EM (M+1): 590.2.
EJEMPLO 270 (R)-N-(6-(4-(2-fluorofenilcarbamoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-2-(3- fenilpirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (270) El compuesto 270 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.23 (s, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 8.43 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 8.10 (d, 1 H, J= 9.5 Hz), 7.45 (m, 1 H), 7.37 (m, 5H), 7.28 (m, 1 H), 7.21 (m, 1 H), 7.13 (m, 2H), 4.10 (t, 1 H, J= 7 Hz), 3.85 (t, 1 H, J= 8.5 Hz), 3.66 (amplio s, 8H), 3.56 (m, 3H), 2.40 (m, 1 H), 2.15 (m, 1 H).
EM (M+1 ): 624.3.
EJEMPLO 271 (S)-N-(6-(4-(2-fluorofenilcarbamoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-2-(3- fenilpirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxam¡da (271 ) El compuesto 271 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111. 1H RMN (500 MHz, D SO-d6) d 10.21 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.07 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.45 (m, 1H), 7.38 (m, 4H), 7.28 (m, 2H), 7.21 (m, 1H), 7.13 (m, 2H), 4.10 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 3.84 (t, 1H, J= 9.5 Hz), 3.65 (m, 9H), 3.56 (m, 2H), 2.40 (m, 1H), 2.15 (t, 1H, J= 11Hz).
EM (M+1): 624.3 EJEMPLO 272 2-(3-(4-fluorofenil)pirrolidin-1-il)-N-(6-(4-(2-fluorofenilcarbamoil)piperazin- 1 -il)piridin-3-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (272) El compuesto 272 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.13 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.97 (amplio s, 1H), 7.43 (m, 4H), 7.20 (t, 3H, J= 8.5 Hz), 7.13 (m, 2H), 4.08 (t, 1H, J= 8 Hz), 3.83 (t, 1H, J = 10.5 Hz), 3.60 (m, 10H), 3.51 (t, 1H, J = 10 Hz), 2.39 (m, 1H), 2.13 (t, 1H, J= 10 Hz).
EM (M+1): 642.3.
EJEMPLO 273 2-(4-(4-clorofenil)piperidin-1-il)-N-(6-(4-(2-fluorofenilcarbamoil)pipGrazin- 1 -il)piridin-3-il)-4-trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (273) El compuesto 273 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111. 1H R N (500 MHz, DMSO-d6) d 10.27 (s, 1 H), 8.44 (s, 1H), 8.43 (s, 1 H), 8.08 (d, 1 H, J =10.5 Hz), 7.45 (m, 1 H), 7.38 (d, 2H, J= 8.5 Hz), 7.34 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.30 (m, 1 H), 7.21 (m, 1 H), 7.13 (m, 2H), 4.34 (d, 2H, J = 12.5 Hz), 3.65 (S, 8H), 3.23 (t, 2H, J = 11.5 Hz), 2.86 (t, 1 H, J = 11.5 Hz), 1.89 (d, 2H1 J = 12.5 Hz), 1.73 (q, 2H, J = 12.5 Hz).
EM (M+1): 672.3.
EJEMPLO 274 2-(4-(3-clorofenil)piperidin-1-¡l)-N-(6-(4-(2-fluorofenilcarbamoil)piperazin- 1-il)piridin-3-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (274) El compuesto 274 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.23 (s, 1H), 8.43 (s, 1 H), 8.42 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 8.03 (amplio s, 1 H), 7.45 (m, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.35 (d, 1H1 J = 7.5 Hz), 7.28 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 7.21 (m, 2H), 7.13 (m, 2H), 4.35 (d, 2H, J = 11 Hz), 3.63 (S, 8H), 3.22 (t, 2H, J = 12 Hz), 2.86 (t, 1 H, J= 10.5 Hz), 1.90 (d, 2H, J= 11.5 Hz), 1.75 (q, 2H, J = 12 Hz).
EM (M+ ): 672.1.
EJEMPLO 275 2-(3-(2-fluorofenil)pirrolidin-1-il)-N-(6-(4-(2-fluorofenilcarbamoil)piperazin- 1-il)piridin-3-il)-4-(trifluorometil)oxazol- 5-carboxamida (275) El compuesto 275 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111.
H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.22 (s, 1H), 8.43 (d, 2H, J = 8 Hz), 8.07 (d, 1 H, J= 9 Hz), 7.46 (m, 2H), 7.35 (m, 1 H), 7.30 (d, 1 H, J= 8 Hz), 7.23 (m, 3H), 7.14 (m, 2H), 4.08 (t, 1 H, J = 9 Hz)1 3.82 (m, 2H), 3.65 (m, 9H), 3.59 (t, 1 H, J = 9.5 Hz), 2.40 (m, 1 H), 2.20 (m, 1 H).
EM (M+1 ): 642.4.
EJEMPLO 275A 2-(4-(2,4-difluorofeninpiperidin-1-il)-N-(6-(4-(2- fluorofenilcarbamoil)piperazin-1-H)piridin-3-il)-4-(trif1uorometil)oxazol- 5- carboxamida (275A) El compuesto 275A se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.26 (s, 1 H), 8.77 (d, 1/2H, J= 4 Hz), 8.54 (d, 1/2H, J= 8.5 Hz), 8.43 (d, 1 1/2H, J= 8 Hz), 8.06 (d, 1 H, J= 7 Hz), 7.53 (dd, 1/2H, J= 4.5, 8.5 Hz), 7.45 (m, 2H), 7.27 (m, 1/2H), 7.21 (m, 2H), 7.13 (m, 1 1/2H), 7.07 (t, 1 H, J = 8.5 Hz), 4.35 (d, 2H, J= 12 Hz), 3.65 (s, 8H), 3.27 (t, 2H1 J= 12 Hz), 3.11 (t, 1 H, J= 11.5 Hz), 1.85 (m, 2H), 1.79 (m, 2H).
EM (M+1 ): 674.3.
EJEMPLO 276 2-(3-(4-clorofenil)pirrolidin-1-il)-N-(6-(4-(2-fluorofenilcarbamoil)piperazin- 1 -il)pir¡din-3-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (276) El compuesto 276 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111.
H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.18 (s, 1 H), 8.42 (d, 2H, J = 10 Hz), 8.03 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7.42 (m, 5H), 7.21 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 4.08 (t, 1 H, J= 8.5 Hz), 3.83 (t, 1 H, J = 8 Hz), 3.64 (m, 10H), 3.53 (t, 1 H, J= 9.5 Hz), 2.39 (m, 1 H), 2.12 (m, 1 H).
EM (M+1 ): 658.3 EJEMPLO 277 2-(4-(3-fluorofenil)piperidin-1-il)-N-(6-(4-(2-fluorofenilcarbamoil)piperazin- 1-il)piridin-3-il)-4-(trifluorometil)oxazol- 5-carboxamida (277) El compuesto 277 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.25 (s, 1H), 8.44 (s, 1 H), 8.42 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 8.06 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.45 (m, 1 H), 7.37 (q, 1 H, J = 8 Hz), 7.27 (amplio s, 1 H), 7.15 (m, 5H), 7.05 (td, 1H, J = 8.5, 2.5 Hz), 4.34 (d, 2H, J= 13 Hz), 3.65 (s, 8H), 3.23 (t, 2H, J= 12 Hz), 2.88 (t, 1 H, J= 12 Hz), 1.91 (d, 2H, J = 11 Hz), 1.76 (qd, 2H, J = 13, 4 Hz).
EM (M+1 ): 656.4.
EJEMPLO 278 2-(4-(3.5-difluorofenil)piperidin-1-il)-N-(6-í4-(2- fluorofenilcarbamoil)piperazin-1-il)pirídin^-il)^-ftrifluorometil)oxazol-5- carboxamida (278) El compuesto 278 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.26 (s, 1 H), 8.43 (d, 2H, J= 9.5 Hz), 8.06 (d, 1 H, J= 8.5 Hz), 7.45 (m, 1 H), 7.28 (m, 1H), 7.20 (m, 1 H), 7.13 (m, 2H), 7.08 (m, 3H), 4.34 (d, 2H, J= 13.5 Hz), 3.65 (s, 8H), 3.21 (t, 2H, J= 12 Hz), 2.90 (t, 1 H, J= 12 Hz), 1.91 (d, 2H, J= 12.5 Hz), 1.75 (q, 2H, J= 12.5 Hz).
EM (M+1): 674.3.
EJEMPLO 279 2-(3-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)-N-(6-(4-(2-fluorofenilcarbamoil)piperazin- 1-il)piridin-3-il)-4-(trifluorometil)oxazol- 5-carboxamida (279) E compuesto 79 se prepara medante el procedimiento general para el compuesto 111.
H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.02 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.38 (d, 1H, J= 3 Hz), 7.85 (dd, 1H, J= 9, 2.5 Hz), 7.45 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.26 (d, 1H, J = 10.5 Hz), 7.23 (d, 1H, J= 8 Hz), 7.19 (m, 1H), 7.13 (m, 3H), 6.93 (d, 1H, J= 9 Hz), 4.10 (t, 1H, J= 9.5 Hz), 3.84 (t, 1H, J= 8 Hz), 3.63 (m, 2H), 3.55 (m, 9H)12.40 (m, 1H), 2.15 (m, 1H).
EM (M+1): 642.3.
EJEMPLO 280 2-(4-(4-metilfenil)piperidin-1-il)-N-(6-(4-(2-fluorofenilcarbamoil)piperazin- 1-il)piridin-3-il)-4-trifluorometil)oxazol- 5-carboxamida (280) El compuesto 280 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.09 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.38 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 7.85 (dd, 1H, J= 9, 2.5 Hz), 7.45 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.18 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.13 (m, 4H), 6.93 (d, 1H, J = 9 Hz), 4.34 (d, 2H, J= 12.5 Hz), 3.56 (m, 4H), 3.54 (m, 4H), 3.21 (t, 2H, J = 11Hz), 2.77 (t, 1H, J = 12.5 Hz), 1.86 (d, 2H, J= 11Hz)', 1.72(q, 2H, J= 12.5 Hz).
EM (M+1): 652.3.
EJEMPLO 281 2-(3-(3-clorofenil)pirrolidin-1-il)-N-(6-(4-(2-fluorofenilcarbamoil)piperazin- 1-il)piridin-3-il)-4-(trifluorometil)oxazol- 5-carboxamida (281) El compuesto 281 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.02 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.38 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 7.85 (dd, 1H, J= 9.5, 2.5 Hz), 7.48 (s, 1H), 7.45 (m, 1H), 17.39 (d, 1H, J= 7.5 Hz), 7.35 (m, 2H), 7.20 (m, 1H), 7.13 (m, 2H), 6.93 (d, 1H, J= 9 Hz), 4.09 (t, H, J= 9.5 Hz), 3.84 (t, H, J= 8.5 Hz), 3.63 (m, 2H), 3.56 (m, 4H), 3.54 (m, 4H), 2.40 (m, 1H), 2.15 (m, 1H).
EM ( +1): 658.3.
EJEMPLO 282 2-(4-fenilpíperidin-1-il)-N-(6-(4-(p-tolilcarbam 4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (282) El compuesto 282 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 11.
H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.10 (s, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 8.38 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 7.86 (dd, 1 H, J = 9, 2.5 Hz), 7.36 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.31 (m, 4H), 7.22 (m, 1 H), 7.05 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 6.94 (d, 1 H, J = 9 Hz), 4.35 (d, 2H, J= 12.5 Hz), 3.55 (m, 4H), 3.53 (m, 4H), 3.22 (t, 2H, J= 12 Hz), 2.82 (t, 1 H, J = 12.5 Hz), 2.24 (s, 3H), 1.90 (d, 2H, J= 11 Hz), 1.75 (qd, 2H, J = 12.5, 4 Hz).
EM (M+1): 634.3 EJEMPLO 283 2-(4-fenilpiperidin-1-il)-N-(6-(4-(m-tolifc 4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (283) El compuesto 283 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111. 1H MMR (500 MHz, DMSO-d6) d 10.09 (S, 1H), 8.55 (s, 1 H), 8.38 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 7.85 (dd, 1 H, J = 9, 2.5 Hz), 7.31 (m, 6H), 7.22 (m, 1 H), 7.12 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 6.93 (d, 1 H, J= 9.5 Hz), 6.77 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 4.36 (d, 2H, J = 12 Hz), 3.56 (m, 4H), 3.53 (m, 4H), 3.22 (t, 2H, J= 12.5 Hz), 2.82 (t, 1 H, J = 12 Hz), 2.26 (S, 3H), 1.89 (d, 2H, J= 12 Hz), 1.75 (qd, 2H, J = 12.5, 4 Hz).
EM (M+1 ): 634.3.
EJEMPLO 284 N-(6-(4-(2-fluorobenzoil)piperazin-1-il)piridin-3-8l)-2-(4-fenilpíperidin-1-il)- 4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (284) iento general para el compuesto 111.
H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.10 (s, 1 H), 8.38 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 7.86 (dd, 1 H, J = 9.5, 2.5 Hz), 7.53 (q, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.46 (t, 1 H, J = 6 Hz), 7.32 (m, 6H), 7.22 (t, 1 H, J = 6.5 Hz), 6.90 (d, 1 H, J = 9 Hz), 4.35 (d, 2H, J= 13 Hz), 3.77 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.22 (t, 2H, J = 12.5Hz), 2.81 (t, 1 H, J= 12 Hz), 1.89 (d, 2H1J= 11 Hz), 1.75 (q, 2H, J= 13 Hz).
EM (M+1): 623.3.
EJEMPLO 285 N-f6-(4-(3-fluorofenilcarbamoil)piperazin-1 -il)piridin-3-il)-2-(4- fenilpiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (285) El general para el compuesto 111. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.10 (s, 1 H), 8.83 (s, 1 H), 8.38 (d, 1 H, J= 3 Hz), 7.85 (dd, 1 H, J= 9, 2.5 Hz), 7.46 (d, 1 H, J= 12 Hz), 7.31 (m, 6H), 7.22 (m, 1 H), 6.94 (d, 1 H, J= 9 Hz), 6.75 (m, 1 H), 4.36 (d, 2H, J= 12.5 Hz), 3.57 (m, 4H), 3.54 (m, 4H), 3.22 (t, 2H, J= 12.5 Hz), 2.82 (t, 1 H, J= 12 Hz), 1.89 (d, 2H, J= 12.5 Hz), 1.75 (qd, 2H, J= 13, 4.5 Hz).
EM (M+1): 638.3.
EJEMPLO 286 N-(6-(4-(4-fluorofenilcarbamoil)piperazin-1 -il)piridin-3-il)-2-(4- fenilpiperidin-1-il)-4-(trif1uorometil)oxazol-5-carboxam¡da (286) El compuesto 286 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111.
H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.10 (s, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 8.38 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 7.85 (dd, 1 H, J = 9, 2.5 Hz), 7.49 (d, 1 H, J= 5 Hz), 7.47 (d, 1 H1 J = 5.5 Hz), 7.31 (m, 4H), 7.22 (t, 1 H, J = 6.5 Hz), 7.09 (t, 2H, J= 9 Hz), 6.94 (d, 1 H, J= 9.5 Hz), 4.35 (d, 2H, J = 14 Hz), 3.56 (m, 4H), 3.53 (m, 4H), 3.22 (t, 2H, J = 12.5 Hz), 2.82 (t, 1 H, J = 12 Hz), 1 .89 (d, 2H, J= 11 Hz), 1.75 (qd, 2H, J= 13, 4 Hz).
EM (M+1 ): 638.3.
EJEMPLO 287 N-(6-(4-(fenilcarbamoil)piperazin-1-il)pirídín-3-il)-2-(4-fen¡lpiper¡din-1 (trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (287) El compuesto 287 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.10 (s, 1 H), 8.62 (s, 1 H), 8.38 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 7.85 (dd, 1 H, J= 9.5, 2.5 Hz), 7.48 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.31 (m, 4H), 7.24 (m, 3H), 6.95 (t, 2H, J = 8.5 Hz), 4.35 (d, 2H, J= 13.5 Hz), 3.57 (m, 4H), 3.53 (m, 4H), 3.22 (t, 2H, J= 10.5 Hz), 2.82 (t, 1 H, J = 12 Hz), 1 .90 (d, 2H, J = 11 Hz), 1.75 (qd, 2H, J= 12.5, 3.5 Hz).
EM (M+1): 620.3 EJEMPLO 288 N-(6-(4-(2-hidroxibenzoil)piperazin-1-il)piridin-3-i0-2-(4-fenilpiperidi 4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (288) El compuesto 288 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111.
H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.09 (amplio s, 1 H), 9.88 (amplio s, 1 H), 8.37 (d, 1 H, J= 2 Hz), 7.84 (dd, 1 H, J= 9, 2 Hz), 7.31 (m, 4H), 7.23 (m, 2H), 7.16 (dd, 1 H, J = 7.5, 1.5 Hz), 6.89 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 6.86 (t, 1 H, J = 7 Hz), 4.35 (d, 2H, J= 13 Hz), 3.72 (amplio s, 2H), 3.52 (amplio s, 4H), 3.34 (amplio s, 2H), 3.22 (t, 2H, J = 13 Hz), 2.81 (t, 1 H, J= 12 Hz), 1.89 (d, 2H, J= 1 1 Hz), 1.75 (qd, 2H, J= 12.5, 4 Hz).
EM (M+1): 621.3.
EJEMPLO 289 N-(6-(4-(2-(2-fluorofenil)-2-oxoetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-2-(4- fenilpiperidin-1-il)-4-(trifluorometi»oxazol-5-carboxamida (289) El compuesto 289 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.07 (s, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 7.85 (t, 1 H, J= 7 Hz), 7.81 (dd, 1 H, J = 9, 2.5 Hz), 7.67 (q, 1 H, J= 6.5 Hz), 7.33 (m, 6H), 7.22 (t, 1 H, J = 7 Hz), 6.86 (d, 1 H, J = 9 Hz), 4.36 (m, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.45 (m, 4H), 3.21 (t, 2H, J= 12 Hz), 2.81 (t, 1 H, J = 1 1.5 Hz), 2.62 (m, 4H), 1.89 (d, 2H, J = 11.5 Hz), 1.74 (qd, 2H, J = 13, 4 Hz).
EM (M+1): 637.4.
EJEMPLO 290 4-(4-(5-(2-(4-fenilpiper¡din-1-¡n-4-(trifluoromctil)oxazol-5- carboxamido)piridin-2-il)piperazina-1 -carboxamido)benzoato de metilo (290) El compuesto 290 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.09 (s, 1 H), 9.02 (s, 1 H), 8.39 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 7.85 (m, 3H), 7.65 (d, 2H, J = 9 Hz), 7.31 (m, 4H), 7.22 (t, 1 H, J= 6.5 Hz), 6.93 (d, 1H, J = 9.5 Hz), 4.35 (d, 2H, J= 13 Hz), 3.81 (s, 3H), 3.61 (m, 4H), 3.54 (m, 4H), 3.22 (t, 2H, J= 12 Hz), 2.82 (t, 1 H, J= 12 Hz), 1 .90 (d, 2H, J= 11.5 Hz), 1.75 (qd, 2H, J= 12.5, 3.5 Hz).
EM (M+1): 678.5.
EJEMPLO 291 2-(4-(5-(2-(4-fenilpiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5- carboxamido)piridin-2-il)piperazina-1-carboxamido)benzoato de metilo Í29U El compuesto 291 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111.
H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.42 (s, 1 H), 10.09 (s, 1 H), 8.39 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 8.35 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.94 (dd, 1 H, J = 8, 1.5 Hz), 7.86 (dd, 1 H, J = 9, 2.5 Hz), 7.58 (td, 1 H, J = 7, 1.5 Hz), 7.31 (m, 4H), 7.22 (m, 1 H), 7.07 (t, 1 H, J= 8 Hz), 6.93 (d, 1 H, J = 9.5 Hz), 4.36 (d, 2H, J = 12.5 Hz), 3.89 (s, 3H), 3.61 (m, 8H), 3.22 (t, 2H, J= 13 Hz), 2.82 (t, 1 H, J = 11.5 Hz), 1.89 (d, 2H, J = 11.5 Hz), 1.75 (qd, 2H, J= 12.5, 4 Hz).
EM (M+1 ): 678.5.
EJEMPLO 292 Ácido 2-(4-(5-(2-(4-feni>p»peridin-1-il -(trifluorometil)oxazol-5- carboxamido)piridin-2-il)piperazina-1-carboxamido)benzóico (292) El compuesto 292 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 13.60 (amplio s, 1 H), 10.96 (s, 1 H), 10.24 (s, 1 H), 8.44 (amplio s, 2H), 8.01 (amplio s, 1 H), 7.97 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.56 (t, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.31 (m, 4H), 7.22 (m, 1 H), 7.11 (amplio s, 1 H), 7.04 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 4.36 (d, 2H, J = 11.5 Hz), 3.67 (s, 8H), 3.23 (t, 2H, J = 11.5 Hz), 2.82 (t, 1 H, J = 12 Hz), 1.90 (d, 2H, J = 13 Hz), 1.75 (qd, 2H, J = 12, 3.5 Hz).
EM (M+1): 664.5.
EJEMPLO 293 Ácido 4-(4-(5-(2-(4-feni piperidin-1-il)-4-(trifluorometinoxazol-5- carboxamido)pirid¡n-2-il)piperazina-1-carboxamido)benzóico (293) El compuesto 293 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.27 (s, 1 H), 9.03 (s, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 8.05 (amplio s, 1 H), 7.84 (d, 2H, J = 9 Hz), 7.63 (d, 2H, J= 8.5 Hz), 7.31 (m, 4H), 7.22 (t, 1H, J= 6.5 Hz), 7.17 (amplio S, 1 H), 4.36 (d, 2H, J= 13 Hz), 3.65 (s, 8H), 3.23 (t, 2H, J= 12 Hz), 2.82 (t, 1 H, J= 12 Hz), 1.90 (d, 2H, J= 13 Hz), 1.75 (qd, 2H, J= 12.5, 3.5 Hz).
EM (M+1): 664.4.
EJEMPLO 294 3-(4-(S-(2-(4-fenilpiperidin-1-íl)-4-(trifluorometil)oxazol-S- carboxamido)piridin-2-il)piperazina-1 -carboxamido)benzoato de etilo 1294) El compuesto 294 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.09 (s, 1H), 8.87 (s, 1 H), 8.39 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 8.13 (s, 1 H), 7.85 (dd, 1 H, J= 9, 2.5 Hz), 7.81 (d, 1 H, J= 9 Hz), 7.55 (d, 1 H, J= 8 Hz)17.39 (t, 1 H, J= 7.5 Hz), 7.31 (m, 4H), 7.22 (m, 1 H), 6.94 (d, 1 H, J= 9 Hz), 4.35 (d, 2H, J= 13 Hz), 4.31 (q, 2H, J= 7.5 Hz), 3.60 (m, 4H), 3.54 (m, 4H), 3.22 (t, 2H, J= 11 Hz), 2.82 (t, 1 H, J= 12 Hz), 1.90 (d, 2H, J = 11.5Hz), 1.75 (qd, 2H, J= 13, 4.5 Hz), 1.33 (t, 3H, J= 7 Hz).
EM (M+1): 692.4.
EJEMPLO 295 Ácido 3-(4-(5-(2-(4-fenilpiper¡din-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5- carboxam¡do)piridin-2-il)piperazina-1-carboxamido)benzóico (295) El compuesto 295 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 146. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.31 (S, 1 H), 8.88 (s, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 8.09 (amplio s, 1 H), 7.78 (d, 1 H, J= 7.5 Hz), 7.53 (d, 1 H, J= 7.5 Hz), 7.37 (t, 1 H, J= 7.5 Hz), 7.31 (m, 4H), 7.22 (m, 2H), 4.37 (d, 2H, J= 12.5 Hz), 3.66 (s, 8H), 3.24 (t, 2H, J= 12 Hz), 2.82 (t, 1 H, J= 12.5 Hz), 1.90 (d, 2H, J = 11.5 Hz), 1.75 (qd, 2H, J= 13, 3 Hz).
EM ( +1): 664.5.
EJEMPLO 296 Ácido trans-4-(4-(5-(2-(4-fenilpiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5- carboxamido)piridin-2-il)piperazina-1-carbonil)ciclohexanecarboxílico (296) El compuesto 296 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 146.
H RMN (500 Hz, DMSO-d6) d 12.12 (amplio s, 1 H), 10.08 (s, 1 H), 8.38 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 7.85 (dd, 1 H, J = 9, 2.5 Hz), 7.31 (m, 4H), 7.22 (t, 1 H, J = 6.5 Hz), 6.90 (d, 1 H, J = 9 Hz), 4.35 (d, 2H, J = 13 Hz)1 3.60 (amplio s, 2H), 3.55 (amplio s, 2H), 3.50 (amplio s, 2H), 3.44 (amplio s, 2H), 3.38 (amplio s, 1 H), 3.22 (t, 2H, J= 13.5 Hz), 2.82 (t, 1 H, J = 12 Hz), 2.70 (amplio s, 1H), 2.53 (amplio s, 1 H), 2.01 (m, 2H), 1.90 (d, 2H, J = 13 Hz), 1.75 (qd, 2H, J= 13, 4 Hz), 1.54 (m, 5H).
EM (M+1 ): 655.4.
EJEMPLO 297 4-(4-(5-(2-(3-metilpiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5- carboxamido)piridin-2-il)piperazina-1 -carboxamido)benzoato de metilo (297) El compuesto 297 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.04 (s, 1 H), 9.03 (s, 1 H), 8.37 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 7.86 (d, 2H, J= 8.5 Hz), 7.84 (dd, 1 H, J= 9, 3 Hz), 7.65 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 6.93 (d, 1 H, J= 9 Hz), 4.12 (d, 1 H, J= 13.5 Hz), 4.07 (d, 1 H, J= 11.5 Hz), 3.81 (s, 3H), 3.60 (m, 4H), 3.54 (m, 4H), 3.06 (t, 1 H, J= 12.5 Hz), 2.75 (t, 1 H, J= 11 Hz), 1.77 (m, 2H), 1.67 (m, 1 H), 1.53 (q, 1 H, J= 12.5 Hz), 1.15 (q, 1 H, J = 11 Hz), 0.94 (d, 3H, J = 7 Hz).
EM (M+1): 616.3.
EJEMPLO 298 3-(4-(5-(2-(3-metilpiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5- carboxam¡do)piridin-2-il)piperazina-1 -carboxamido)benzoato de etilo (298) El compuesto 298 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111.
H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.04 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.38 (d, 1H, J= 2 Hz), 8.13 (s, 1H), 7.84 (d, 1H, J= 9, 2 Hz), 7.81 (d, 1H, J= 9 Hz), 7.55 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.39 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 6.93 (d, 1H, J = 9 Hz), 4.32 (q, 2H, J = 7 Hz), 4.12 (d, 1H, J= 12 Hz), 4.07 (d, 1H, J= 12 Hz), 3.60 (m, 4H), 3.54 (m, 4H), 3.05 (t, 1H, J= 11.5 Hz), 2.75 (t, 1H, J = 12 Hz), 1.77 (m, 2H), 1.67 (m, 1H), 1.53 (q, 1H, J= 11.5 Hz), 1.33 (t,3H, J= 6.5 Hz), 1.15 (q, 1H, J= 12 Hz), 0.94 (d, 3H, J= 6.5 Hz).
EM (M+1): 630.4.
EJEMPLO 299 2-(4-(5-(2-(3-metilpiperidin-1-il)-4-(trif)uorometil)oxazol-5- carboxamido)piridin-2-il)piperazina-1 -carboxamido)benzoato de metilo (299) El compuesto 299 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.42 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 8.38 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 8.35 (d, 1H, J= 8.5 Hz), 7.95 (dd, 1H, J= 8, 1.5 Hz), 7.84 (dd, 1H, J = 8.5, 3 Hz), 7.58 (td, 1H, J= 7, 1.5 Hz), 7.07 (t, 1H, J= 8 Hz), 6.93 (d, 1H, J = 9.5 Hz), 4.12 (d, 1H, J= 11.5 Hz), 4.07 (d, 1H, J= 13.5 Hz), 3.89 (s, 3H), 3.61 (amplio s, 8H), 3.05 (td, 1H, J= 12, 3 Hz), 2.75 (t, 1H, J= 11Hz), 1.77 (m, 2H), 1.67 (m, 1H), 1.53 (q, 1H, J= 13 Hz), 1.15 (q, 1H, J= 10Hz), 0.94 (d, 3H, J= 6.5 Hz).
EM (M+1): 616.4.
EJEMPLO 300 Ácido 2-(4-(5-(2-(3-metilpiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5- carboxamido)piridin-2-il)piperazina-1 -carboxamido)benzóico (300) El compuesto 300 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.96 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 8.43 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 8.41 (d, 1H, J= 2.5 Hz), 7.97 (dd, 1H, J = 8, 1.5 Hz), 7.94 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.55 (t, 1H, J= 9 Hz), 7.04 (t, 2H, J= 7.5 Hz), 4.13 (d, 1H, J= 13 Hz), 4.07 (d, 1H, J = 12.5 Hz), 3.64 (s, 8H), 3.06 (t, 1H, J = 10 Hz), 2.75 (t, 1H, J = 11Hz), 1.77 (m, 2H), 1.66 (m, 1H), 1.53 (q, 1H, J= 12 Hz), 1.15 (q, 1H1 J = 9.5 Hz), 0.94 (d, 3H, J= 6.5 Hz).
EM (M+1): 602.3 EJEMPLO 301 Ácido 3-(4-(5-(2-(3-metilpiperid¡n-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5- carboxamido)piridin-2-il)piperazina-1 -carboxamido)benzóico (301 ] El compuesto 301 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 146.
H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.20 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.01 (amplio S, 1H), 7.78 (d, 1H, J= 7.5 Hz), 7.53 (d, 1H, J= 7.5 Hz), 7.37 (t, 1H, J= 8 Hz), 7.15 (amplio S, 1H), 4.12 (d, 1H, J= 12 Hz), 4.09 (d, 1H, J= 13.5 Hz), 3.64 (s, 8H), 3.06 (t, 1H, J= 11Hz), 2.76 (t, 1H, J= 12 Hz), 1.78 (m, 2H), 1.68 (m, 1H), 1.54 (q, 1H, J= 12.5 Hz), 1.15 (q, 1H, J= 11.5 Hz), 0.94 (d, 3H, J= 6.5 Hz).
EM (M+1): 602.3.
EJEMPLO 302 Ácido 4-(4-(5-(2-(3-metilpiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5- carboxamido¾piridin-2-il)piperazina-1-carboxamido)benzóico (302) El compuesto 302 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 146. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.18 (s, 1 H), 9.01 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 7.98 (amplio s, 1 H), 7.84 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.63 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.11 (amplio s, 1 H), 4.13 (d, 1 H, J = 12.5 Hz), 4.08 (d, 1 H, J = 12.5 Hz), 3.63 (m, 8H), 3.06 (t, 1 H, J = 10.5 Hz), 2.76 (t, 1 H, J= 12 Hz), 1.77 (m, 2H), 1.67 (m, 1 H), 1.53 (q, 1 H, J= 12 Hz), 1.15 (q, 1 H, J= 12 Hz), 0.94 (d, 3H, J = 7 Hz).
EM (M+1): 602.3.
EJEMPLO 303 N-(6-(1-(2-fluorofenilcarbamoil)piperidin-4-ilamino)piridin-3-il)-2-(3- metilpiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (303) El compuesto 303 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.13 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 8.05 (t, 1 H, J= 8.5 Hz), 7.93 (d, 1 H, J= 8.5 Hz), 7.68 (s, 1 H), 7.12 (t, 1 H, J= 8 Hz), 7.08 (t, 1 H, J = 11 Hz). 7.00 (t, 1 H1 J = 7.5 Hz), 6.68 (d, 1 H, J = 3.5 Hz), 6.47 (d, 1 H, J = 9.5 Hz), 4.78 (amplio s, 1 H), 4.10 (m, 4H), 3.90 (amplio s, 1 H), 3.17 (t, 2H, J = 8 Hz), 3.05 (t, 1 H, J= 9.5 Hz), 2.72 (t, 1 H1 J = 11.5 Hz), 2.17 (d, 2H, J= 11 Hz), 1.50-1.87 (m, 6H), 1.18 (q, 1 H, J = 13 Hz), 1.00 (d, 3H, J = 6.5 Hz).
EM (M+1 ): 590.3.
EJEMPLO 304 (S)-N-(6-(1-(2-f1uorobenzoil)pirrolidin-3-ilamino)piridin-3-il)-2-(4- fenilpiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (304) El compuesto 304 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.20 (d, 1/2H, J = 3 Hz), 8.12 (d, 1/2H, J = 2.5 Hz), 7.88 (amplio s, 1/2H), 7.85 (dd, 1/2H, J = 2.5, 9 Hz), 7.82 (dd, 1/2H, J = 2.5, 9 Hz), 7.72 (s, 1/2H), 7.42 (m, 2H), 7.35 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 7.23 (m, 5H), 7.13 (t, 1/2H, J= 7.5 Hz), 7.10 (t, 1/2H, J= 9 Hz), 6.50 (d, 1/2H, J - 9 Hz), 6.43 (d, 1/2H, J = 8.5 Hz), 4.88 (d, 1/2H, J = 5 Hz), 4.70 (d, 1/2H, J = 7.5 Hz), 4.43 (m, 2H), 4.03 (dd, 1/2H, J= 6.5, 12.5 Hz), 3.85 (m, 1/2H), 3.75 (m, 1 H), 3.70 (t, 1 H, J = 6.5 Hz), 3.67 (t, 1 H, J= 6.5 Hz), 3.62 (dd, 1/2H, J = 4.5, 13 Hz), 3.55 (m, 1/2H), 3.45 (m, 1/2H), 3.27 (dd, 1/2H, J= 4.5, 11 Hz), 3.20 (t, 1 H1 J = 1 1 Hz), 2.78 (tm, 1 H, J= 1 1.5 Hz), 2.35 (m, 1/2H), 2.28 (m, 1/2H), 2.00 (d, 2H, J = 11.5 Hz), 1.82 (m, 2H). } EM (M+1): 623.3.
EJEMPLO 305 (R)-N-(6-(1-(2-f]uorobenzoil)pirrolidin-3-ilamino¾piridin-3-il)-2-(4- fenilpiperidin-1-¡l)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (305) El compuesto 305 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.20 (d, 1/2H, J= 2.5 Hz), 8.12 (d, 1/2H, J = 2.5 Hz), 7.90 (amplio s, 1/2H), 7.85 (dd, 1/2H, J = 2.5, 9 Hz), 7.82 (dd, 1/2H, J= 3, 8.5 Hz), 7.73 (s, 1/2H), 7.43 (m, 2H), 7.35 (t, 2H, J= 8 Hz), 7 25 (m, 5H), 7.13 (t, 1/2H, J = 9.5 Hz), 7.10 (t, 1/2H, J = 9.5 Hz), 6.52 (d, 1/2H, J = 8.5 Hz), 6.45 (d, 1/2H, J= 9 Hz), 4.95 (d, 1/2H, J = 5 Hz), 4.75 (d, 1/2H, J= 7.5 Hz), 4.43 (m, 2H), 4.02 (dd, 1/2H, J= 6.5, 12.5 Hz), 3.85 (m, 1/2H), 3.77 (m, 1 H), 3.70 (t, 1 H, J = 6.5 Hz), 3.68 (t, 1 H, J= 6.5 Hz), 3.62 (dd, 1/2H, J= 4.5, 12.5 Hz), 3.55 (m, 1/2H), 3.45 (m, 1/2H), 3.27 (dd, 1/2H, J = 5, 11.5 Hz), 3.20 (t, 1 H, J = 13 Hz), 2.78 (tm, 1 H, J= 12 Hz), 2.37 (m, 1/2H), 2.28 (m, 1/2H), 2.00 (d, 2H, J= 12.5 Hz), 1.83 (m, 2H).
EM (M+1): 623.3.
EJEMPLO 306 N-(6-(4-(2-fluorofenilcarbamoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-2-(tetrahidro-2H- piran-4-ilamino)"4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (306) El compuesto 306 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.20 (d, 1 H, J = 3 Hz), 8.07 (t, 1 H, J= 8.5 Hz), 8.03 (d, 1 H, J= 9 Hz), 7.72 (s, 1 H), 7.13 (t, 1 H, J= 7.5 Hz), 7.08 (t, 1 H, J = 9.5 Hz), 7.00 (m, 1H), 6.68 (d, 1 H, J = 9 Hz), 6.67 (m, 1 H), 4.03 (d, 2H, J = 11.5 Hz), 3.95 (m, 1 H), 3.68 (m, 4H), 3.66 (m, 4H), 3.55 (t, 2H, J = 11.5 Hz), 2.10 (d, 2H, J = 1 1 Hz), 1.60 (m, 2H).
EM (M+1): 578.3 EJEMPLO 307 2-(1-bencilpirrolidin-3-ilamino)-N-(6-(4-(2-fluorofenilcarbamoil)piperazin- 1 -il)piridin-3-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (307) El compuesto 307 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.10 (s, 1 H), 8.53 (amplio s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 7.85 (d, 1 H, J = 9.5 Hz), 7.45 (m, 1 H), 7.33 (m, 4H), 7.20 (m, 1 H), 7.13 (m, 2H), 6.92 (d, 1 H, J = 9 Hz), 4.28 (amplio s, 1 H), 3.60 (m, 2H), 3.55 (m, 4H), 3.53 (m, 4H), 2.83 (amplio s, 1 H), 2.60 (amplio s, 1 H), 2.45 (m, 2H), 2.25 (amplio s, 1 H), 1.72 (amplio s, 1 H).
EM (M+1 ): 653.4.
EJEMPLO 308 2-(1-bencilpiperidin-4-ilamino)-N-(6-(4-(2-fluorofenilcarbamoil)piperazin-1- ll)piridin-3-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (308) El compuesto 308 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111.
H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.12 (s, 1H), 9.50 (amplio s, 1H), 8.55 (amplio s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.85 (d, 1H, J = 9 Hz), 7.45 (m, 5H), 7.20 (m, 1H), 7.13 (m, 2H), 6.92 (d, 1H, J = 9 Hz), 4.30 (amplio s, 1H), 3.80 (amplio s, 1H), 3.52 (m, 4H), 3.56 (m, 4H), 3.45 (m, 3H), 3.10 (amplio s, 2H), 2.08 (m, 3H), 1.72 (amplio s, 1H).
EM (M+1): 667.4.
EJEMPLO 309 (S)-N-(6-(4-(2-luorofenilcarbamoil)-2-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-2-(4- fenilpiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (309) El compuesto 309 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.22 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 8.13 (t, 1H, J= 8.5 Hz), 8.03 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.37 (t, 2H, J= 7.5 Hz), 7.25 (m, 3H), 7.13 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.10 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.63 (m, 2H), 4.50 (m, 1H), 4.40 (d, 2H, J= 13 Hz), 4.08 (d, 2H, J = 9 Hz), 3.88 (d, 1H, J= 13 Hz), 3.53 (dd, 1H, J= 4, 13 Hz), 3.33 (m, 2H), 3.23 (t, 2H, J= 10.5 Hz), 2.03 (d, 2H, J= 13.5 Hz), 1.85 (q, 2H, J= 13 Hz), 1.25 (d, 3H, J= 6.5 Hz).
EM (M+1 ): 652.4.
EJEMPLO 310 (R)-N-(6-(4-(2-fluorofenilcarbamoil)-2-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-2-(4- fenilpiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (310) El compuesto 310 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.22 (d, 1 H, J= 2.5 Hz), 8.12 (t, 1 H, J= 8 Hz), 8.02 (m, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.37 (t, 2H, J= 7.5 Hz), 7.25 (m, 3H), 7.13 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.09 (m, 1 H), 7.00 (m, 1 H), 6.63 (m, 2H), 4.50 (m, 1 H), 4.40 (d, 2H, J= 13 Hz), 4.08 (d, 2H, J= 9 Hz), 3.88 (d, 1 H, J= 12.5 Hz), 3.55 (dd, 1 H, J = 3.5, 13.5 Hz), 3.34 (m, 2H), 3.23 (t, 2H, J = 13 Hz), 2.03 (d, 2H, J= 12 Hz), 1.85 (q, 2H, J = 12.5 Hz), 1.25 (d, 3H, J = 6.5 Hz).
EM (M+1 ): 652.4.
EJEMPLO 311 2-(4-fenilpiperidin-1-il)-N-(4-(2-(o-tolilcarbamoil)tiazol-4-il)fenil)-4- (trifluorometiHoxazol-5-carboxamida (311) El compuesto 311 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.32 (s, 1 H), 10.28 (s, 1 H), 8.47 (s, 1 H), 8.17 (d, 2H, J= 8.5 Hz), 7.85 (d, 2H, J= 9 Hz), 7.50 (d, 1 H, J= 8 Hz), 7.32 (m, 5H), 7.27 (t, 1 H, J= 7.5 Hz), 7.22 (m, 2H), 4.38 (d, 2H, J= 11.5 Hz), 3.24 (t, 2H, J= 12 Hz), 2.83 (t, 1 H, J= 12.5 Hz), 2.31 (s, 3H), 1.90 (d, 2H, J= 12 Hz), 1.75 (q, 2H, J= 13 Hz).
EM (M+1): 632.3.
EJEMPLO 312 2-(4-fenilpiperidin-1-il)-N-(3'-(o-tolilcarbamoil)bifenil-4-il)-4- (trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (312) El compuesto 312 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.28 (s, 1 H), 10.04 (s, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 7.95 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7.92 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7.86 (d, 2H, J= 7 Hz), 7.82 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.62 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.32 (m, 6H), 7.22 (m, 3H), 4.38 (d, 2H, J= 11.5 Hz), 3.23 (t, 2H, J= 12.5 Hz), 2.83 (t, 1 H, J= 12 Hz), 2.27 (s, 3H), 1.90 (d, 2H, J = 11 Hz), 1.75 (q. 2H, J = 12.5 Hz).
EM (M+1): 625.3.
EJEMPLO 313 2-(4-fenilpiperidin-1-il)-N-(4-(4-(o-tol¡lcarbamoil)fen¡l)tiazol-2-il)-4- (trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (313) El compuesto 313 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 13.04 (s, 1 H), 9.95 (s, 1 H), 8.12 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 8.07 (d, 2H, J= 8.5 Hz), 7.94 (s, 1 H), 7.32 (m, 6H), 7.23 (m, 2H), 7.18 (t, 1 H, J= 7 Hz), 4.50 (d, 2H, J= 12.5 Hz), 3.23 (t, 2H, J= 13 Hz), 2.84 (t, 1 H, J= 12 Hz), 2.25 (s, 3H), 1.90 (d, 2H, J= 11.5 Hz), 1.75 (q, 2H, J= 12 Hz).
EM (M+1 ): 632.3 EJEMPLO 314 N-(6-((R)-4-(2-fluorofenilcarbamoil)-2-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-2-(3- metilpiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (314) El compuesto 314 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.03 (s, 1 H), 8.37 (m, 2H), 7.82 (d, 1 H, J= 9 Hz), 7.43 (m, 1 H), 7.20 (m, 1 H), 7.13 (m, 2H), 6.85 (d, 1 H, J = 9.5 Hz), 4.50 (amplio s, 1 H), 4.13 (t, 2H, J= 12 Hz), 4.07 (d, 1 H, J= 12.5 Hz), 4.01 (t, 2H, J = 12 Hz), 3.22 (d, 1 H, J= 10 Hz), 3.07 (m, 3H), 2.73 (m, 1 H), 1.77 (m, 2H), 1.67 (m, 1 H), 1.52 (q, 1 H, J= 11.5 Hz), 1.15 (q, 1 H, J= 11 Hz), 1.08 (d, 3H, J = 6.5 Hz), 0.93 (d, 3H, J= 6.5 Hz).
EM (M+1 ): 590.3.
EJEMPLO 315 N-(6-((S)-4-(2-fluorofenilcarbamoil)-2-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-2-(3- metilpiperidin-1 -il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (315) El compuesto 315 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.03 (s, 1 H), 8.36 (d, 2H, J= 8 Hz), 7.81 (d, 1 H, J = 9 Hz), 7.43 (m, 1 H), 7.20 (m, 1 H), 7.13 (m, 2H), 6.85 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 4.50 (amplio s, 1 H), 4.14 (t, 2H, J= 12 Hz), 4.07 (d, 1 H, J= 14 Hz), 4.01 (t, 2H, J= 12 Hz), 3.22 (d, 1 H, J= 10.5 Hz), 3.05 (m, 3H), 2.73 (t, 1 H, J= 5.5 Hz), 1.77 (m, 2H), 1.67 (m, 1 H), 1.53 (m, 1 H), 1.17 (m, 1 H), 1.08 (d, 3H, J = 6.5 Hz), 0.93 (d, 3H, J= 6.5 Hz).
EM (M+1): 590.3 EJEMPLO 316 N-(6-(4-(2-fluorofenilcarbamoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-2- metil(fenetil)amino)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamid (316) El compuesto 316 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111.
H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.19 (d, 1 H, J= 2.5 Hz), 8.11 (t, 1 H, J= 8 Hz), 8.05 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 8.04 (s, 1 H), 7.33 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.30 (d, 1 H, J = 9.5 Hz), 7.23 (m, 3H), 7.14 (t, 1 H, J= 8 Hz), 7.09 (m, 1 H), 7.00 (m, 1 H), 6.70 (d, 1 H, J = 9 Hz), 6.66 (d, 1 H, J = 3.5 Hz), 3.78 (t, 2H, J= 6.5 Hz), 3.68 (m, 8H), 3.16 (s, 3H), 2.99 (t, 2H, J= 6.5 Hz).
EM (M+1): 612.3 EJEMPLO 317 N-(6-(4-(2-fluorofenilcarbamoil)piperazin-1 -il)piridin-3-il)-2-(metil((1-fenilciclopropil)metil)amino)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (317) El compuesto 317 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 9.79 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 7.82 (d, 1 H, J= 9.5 Hz), 7.45 (m, 1 H), 7.39 (d, 2H, J= 7.5 Hz), 7.19 (t, 3H, J= 7.5 Hz), 7.13 (m,' 3H), 6.94 (d, 1 H, J= 9 Hz), 3.83 (s, 2H), 3.57 (m, 4H), 3.55 (m, 4H), 3.06 (s, 3H), 0.97 (s, 2H), 0.88 (S, 2H).
EM (M+ ): 638.4 EJEMPLO 318 2-(4-fenilpiperidin-1-il)-N-(6-(4-(o-tolilcarbamoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)- 4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (318) El compuesto 318 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.09 (s, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 7.85 (d, 1 H, J= 7.5 Hz), 7.31 (m, 4H), 7.21 (m, 1 H), 7.19 (t, 2H, J= 9 Hz), 7.13 (t, 1 H, J= 7.5 Hz), 7.05 (t, 1 H, J= 7.5 Hz), 6.93 (d, 1 H, J= 9.5 Hz), 4.35 (d, 2H, J= 12.5 Hz), 3.56 (m, 4H), 3.54 (m, 4H), 3.22 (t, 2H, J= 12.5 Hz), 2.82 (t, 1H, J= 11.5 Hz), 2.18 (s, 3H), 1.90 (d, 2H, J= 11.5 Hz), 1.75 (q, 2H, J= 12.5 Hz).
EM (M+1): 634.3.
EJEMPLO 319 N-(6-(4-(2,4-d¡ luorofenilcarbamoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-2-(4- fenilpiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (319) El compuesto 319 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.09 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 7.85 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7.41 (q, 1 H, J = 6 Hz), 7.31 (m, 4H), 7.24 (m, 2H), 7.02 (t, 1 H, J= 7.5 Hz), 6.93 (d, 1 H, J = 9 Hz), 4.35 (d, 2H, J = 13.5 Hz), 3.55 (m, 4H), 3.53 (m, 4H), 3.22 (t, 2H, J = 12.5 Hz), 2.82 (t, 1 H, J= 12 Hz), 1.89 (d, 2H, J = 12 Hz), 1.75 (q, 2H, J = 12.5 Hz).
EM ( +1): 656.4.
EJEMPLO 320 N-(6-(4-(2-fluorofenilcarbamoil)piperazin-1-il)-4-metilpiridin-3-il)-2-(4- fenilpiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (320) El compuesto 320 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 9.86 (s, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.45 (m, 1 H) 7.31 (m, 4H), 7.21 (m, 2H), 7.12 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.35 (d, 2H, J = 12 Hz), 3.56 (m, 8H), 3.21 (t, 2H, J = 12 Hz), 2.81 (t, 1 H, J = 11.5 Hz), 2.17 (s, 3H), 1.88 (d, 2H, J = 11 Hz), 1.75 (q, 2H, J= 12.5 Hz).
EM (M+1 ): 652.4.
EJEMPLO 321 N-(6-(4-(2-fluorofenilcarbamoil)piperazin-1 -il)-4-metilpiridin-3-il)-2-(3- metilpiperidin- -il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (321 ) El compuesto 321 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111. 1H RMN (500 MHz1 CDCI3) d 8.31 (s, 1H), 8.12 (t, 1H, J = 8.5 Hz), 7.38 (s, 1H), 7.13 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.09 (m, 1H), 7.00 (t, 1H, J = 7 Hz), 6.65 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 6.55 (s, 1H), 4.12 (t, 2H, J= 13.5 Hz), 3.69 (s, 8H), 3.05 (td, 1H, J = 13, 3.5 Hz), 2.72 (t, 1H, J= 11Hz), 1.90 (d, 1H, J= 13 Hz), 1.82 (d, 1H, J = 13.5 Hz), 1.75 (m, 1H), 1.63 (m, 1H), 1.18 (q, 1H, J = 11Hz), 0.99 (d, 3H, J = 6.5 Hz).
EM (M+1): 590.3.
EJEMPLO 322 N-(6-(4-(2-fluorofenilcarbamoil)piperazin-1-il)-5-metilpiridin-3-il)-2-(4- fenilpiperidin-1 -il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (322) El compuesto 322 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.15 (d, 1 H, J = 3 Hz), 8.11 (m, 2H), 7.76 (s, 1 H), 7.36 (t, 2H, J= 8 Hz), 7.28 (m, 1 H) 7.24 (d, 2H, J= 8.5 Hz), 7.13 (t, 1 H, J = 8 Hz), 7.09 (tm, 1H, J= 11 Hz), 7.00 (m, 1 H), 6.68 (d, 1 H, J= 3.5 Hz), 4.40 (d, 2H, J= 13 Hz), 3.68 (m, 4H), 3.23 (t, 2H, J= 13 Hz), 3.21 (m, 4H), 2.80 (m, 1 H), 2.34 (s, 3H), 2.03 (d, 2H, J = 13 Hz), 1.85 (qd, 2H, J = 13, 4 Hz).
EM (M+1): 652.4.
EJEMPLO 323 N-(6-(4-(2-fluorofenilcarbamoil)piperazin-1-il)-2-metilpiridin-3-il)-2-(4- fenilpiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (323) El compuesto 323 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.12 (t, 1 H, J = 8 Hz), 7.95 (d, 1 H, J= 9 Hz), 7.46 (s, 1 H), 7.36 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 7.28 (d, 1 H, J = 7 Hz) 7.25 (d, 2H, J = 8.5Hz), 7.13 (t, 1 H, J= 8 Hz), 7.09 (tm, 1 H, J= 11.5 Hz), 7.00 (m, 1 H), 6.66 (s, 1 H), 6.54 (d, 1 H, J= 9 Hz), 4.37 (d, 2H, J= 13 Hz), 3.68 (s, 8H), 3.23 (t, 2H, J = 13 Hz), 2.80 (m, 1 H), 2.44 (s, 3H), 2.02 (d, 2H, J = 13 Hz), 1.85 (qd, 2H1J= 12.5,3.5 Hz).
EM (M+1): 652.4.
EJEMPLO 324 N-(6-(4-(2-fluorofenilcarbamoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-2-(4-hidroxi-4- fenilpiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (324) El compuesto 324 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.06 (s, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 7.85 (d, 1 H, J= 9 Hz), 7.54 (d, 2H, J= 8 Hz), 7.45 (m, 1 H), 7.35 (t, 2H, J= 7.5 Hz), 7.24 (t, 1 H, J= 7 Hz), 7.20 (m, 1 H), 7.12 (m, 2H), 6.93 (d, 1 H, J= 9.5 Hz), 4.17 (d, 2H, J= 10 Hz), 3.54 (m, 9H), 3.10 (m, 1 H), 2.07 (td, 2H, J= 13, .5 Hz), 1.72 (d, 2H, J= 12.5 Hz).
EM (M+1): 654.4.
EJEMPLO 325 N-(6-(4-(2-fluorofenHcarbamoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-2-(4-fluoro-4- fenilpiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (325) El c miento general para el compuesto 111. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.13 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.85 (d, 1H, J = 9 Hz), 7.50 (d, 2H, J= 8 Hz), 7.45 (m, 1H), 7.42 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 7.35 (t, 1H, J= 7 Hz), 7.20 (m, 1H), 17.13 (m, 2H), 6.94 (d, 1H, J = 9 Hz), 4.30 (d, 2H, J= 14.5 Hz), 3.56 (m, 4H), 3.54 (m, 4H), 3.45 (t, 2H, J= 12.5 Hz), 2.32 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 2.04 (t, 2H, J= 10 Hz).
EM (M+1): 656.4.
EJEMPLO 326 N-(6-(4-(bencilcarbamoil)piperazin-1-inpiridin-3-il)-2-(4-fenilpiperidin-1-il)- 4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (326) El compuesto 326 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.08 (s, 1 H), 8.37 (d, 1 H, J= 2.5 Hz), 17.84 (dd, 1 H, J= 9.5, 2.5 Hz), 7.31 (m, 8H), 7.21 (m, 3H), 6.91 (d, 1 H, J= 9 Hz), 4.35 (d, 2H, J= 13 Hz), 4.27 (d, 2H, J= 6 Hz), 3.46 (s, 8H), 3.22 (t, 2H, J = 12.5Hz), 2.81 (t, 1 H, J= 12 Hz), 1.89 (d, 2H, J= 11 Hz), 1.75 (qd, 2H, J = 12.5, 4Hz).
EM (M+1): 634.3.
EJEMPLO 327 N-(2-(4-(2-fluorofen¡lcarbamoil)piperazin-1-il)pirimidin-5-il)-2-(4- fenHpiperidin-1-¡l)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (327) El compuesto 327 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.16 (s, 1 H), 8.62 (s, 2H), 8.43 (s, 1 H), 7.45 (m, 1 H), 7.31 (m, 4H), 7.22 (m, 2H), 7.13 (m, 2H), 4.35 (d, 2H, J = 13 Hz), 3.78 (m, 4H), 3.55 (m, 4H), 3.23 (t, 2H, J= 11.5 Hz), 2.82 (t, 1 H, J= 12 Hz), 1.90 (d, 2H, J= 12.5 Hz), 1.75 (qd, 2H, J= 12.5, 4 Hz).
EM (M+1 ): 639.2.
EJEMPLO 328 Ácido 3-(4'-(2-(3-metiipiperidin-1-il)-4-(trif1uorometil)oxazol-5- carboxamidoibifenil-4-ilcarboxamido)propanóico (328) El compuesto 328 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 146. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) d 7.87 (m, 2H), 7.73 (m, 4H), 4.19 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.08 (m, 1 H), 2.75 (m, 1 H), 2.65 (m, 2H), 1.79 (m, 4H), 1.00 (m, 3H).
EM (M+1 ): 545 EJEMPLO 329 2-(4'-(2-(4-fenilpiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamido)- bifenil-4-iHacetato de etilo (329) El compuesto 329 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111.
H RMN (500 MHz, CDCI3) d 7.69 (m, 3H), 7.55 (m, 3H), 7.34 (m, 4H), 7.23 (m, 4H), 4.38 (m, 2H), 4.16 (m, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.22 (m, 2H), 2.78 (m, 1 H), 2.01 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.56 (s, 2H), 1.27 (m, 3H).
EM (M+1 ): 578.
EJEMPLO 330 N-(4,-(2-oxo-2-(o-tolilamino)etil)bifenil-4-il)-2-(4-fenilpiperidin-1-il)-4- (trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (330) El compuesto 330 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.23 (s, 1 H), 9.53 (s, 1 H), 7.79 (m, 2H), 7.67 (m, 4H), 7.46 (m, 2H), 7.38 (m, 1 H), 7.31 (m, 3H), 7.22 (m, 2H), 7.15 (m, 1 H), 7.08 (m, 1 H), 4.36 (m, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.23 (m, 2H), 2.82 (m, 1 H), 2.19 (s, 3H), 1.89 (m, 2H), 1.77 (m, 2H).
EM (M+1): 639.
EJEMPLO 331 Ácido 2-(4'-(2-(4-fenilpiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5- carboxamido)bifenil-4-il)acético (331 ) El compuesto 331 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 146. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 12.36 (s, 1 H), 10.23 (s, 1 H), 7.79 (m, 2H), 7.70 (m, 4H), 7.62 (m, 5H), 7.31 (m, 1 H), 4.36 (m, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.23 (m, 2H), 2.82 (m, 1 H),1.89 (m, 2H), 1.76 (m, 2H) EM (M+1): 550.
EJEMPLO 332 2-(4-fenilpiperidin-1-il)-N-(6-(4-(o-tolilcarbamoinfenil)piridin-3-il - (trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (332) El compuesto 332 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.71 (m, 1 H), 8.47 (m, 1 H), 8.13 (m, 2H), 7.98 (m, 4H), 7.81 (m, 1 H), 7.76 (m, 1 H), 7.35 (m, 1 H), 7.28 (m, 7H), 7.15 (m, 1 H), 4.40 (m, 2H), 4.30 (m, 1 H), 3.25 (m, 2H), 3.15 (m, 1 H), 2.81 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.02 (m, 3H), 1.85 (m, 3H), 1.63 (m, 3H).
EM (M+1): 636.
EJEMPLO 333 2-(3-metilp¡peridin-1-il)-N-(6-(4-(o-tolilcarbamoil)fenil)piridin-3-il)-4- (trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (333) El compuesto 333 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.44 (s,1 H), 9.99 (s, 1 H), 8.99 (s, 1 H), 8.24 (m, 3H), 8.10 (m, 3H), 7.29 (m, 4H), 4.14 (m, 2H), 3.09 (m, 1 H), 2.78 (m, 1 H), 2.26 (S, 3H), 1.81 (m, 3H), 1.56 (m, 1 H).
EM (M+1): 564.
EJEMPLO 334 2-(azepan-1-il)-N-(6-(4-(2-fluorofenilcarbamoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-4- (trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (334) El compuesto se prepara me ante e proce imiento general para el compuesto 111.
H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.01 (s, 1 H), 8.42-8.36 (m, 2H), 7.83 (dd, J=2.0, 9.0 Hz, 1 H), 7.47-7.43 (m, 1 H), 7.22-7.12 (m, 3H), 6.93 (d, J= 9.0 Hz, 1 H), 3.67 (t, J= 6.0 Hz, 4 H), 3.57-3.53 (m, 8 H), 1.78-1.72 (m, 4 H), 1.58 - 1.54 (m, 4 H); EM (ESI) [M+1]+ 576.
EJEMPLO 335 2-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-N-(6-(4-(2-fluorofenilcarbamoil)- piperazin-1-il)piridin-3-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (335) El compuesto 335 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111.
H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.24 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 8.09 (dt, J= 1.0, 8.0 Hz, 1 H), 8.03 (dd, J= 1.0, 9.0 Hz, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.29-7.19 (m, 4 H), 7.13 - 6.98 (m, 3 H), 6.69 - 6.65 (m, 2 H), 4.82 (s, 2 H), 3.93 (t, J=6.0 Hz, 2 H), 3.69 - 3.65 (m, 8 H), 3.02 (t, J=6.0 Hz, 2 H); EM (ESI) [M+1]+ 610.
EJEMPLO 336 2-(4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il)-N-(6-(4-(2-fluorofenilcarbamoil)- piperazin-1-il)piridin-3-il)-4-trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (336) El compuesto 336 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.23 (d, J= 2.5 Hz, 1 H), 8.11 (dt, J= 1.5, 8.0 Hz, 1 H), 8.04 (dd, J= 3.0, 9.0 Hz, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.14 - 6.98 (m, 7H), 6.69 (d, J= 9.0 Hz, 1 H), 6.65 (d, J= 4.0 Hz, 1 H), 3.88-3.86 (m, 4H), 3.71-3.66 (m, 8H), 3.23 - 3.21 (m, 4 H); EM (ESI) [M+1]+ 657.
EJEMPLO 337 N-(6-(4-(2-fluorofenilcarbamoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-2-(3- azaspiror5.51undecan-3-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (337) El compuesto 337 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.06 (s, 1H), 8.42 (s, 1 H), 8.38 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.85 (dd, J=2.0, 9.0 Hz, 1 H), 7.47 - 7.43 (m, 1 H), 7.22 - 7.12 (m, 3H), 6.93 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 3.63 - 3.53 (m, 12 H), 1.51-1.40 (m, 14 H); EM (ESI) [M+1 ]+ 630.
EJEMPLO 338 N-(6-(4-(2-fluorofenilcarbamoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-2-(4-fenilazepan- 1 -il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamida (338) El compuesto 338 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.02 (s, 1H), 8.41 (s, 1 H), 8.37 (d, J= 2.0 Hz, 1 H), 7.83 (dd, J= 2.0, 9.0 Hz, 1 H), 7.47 - 7.43 (m, 1 H), 7.30 -7.12 (m, 8 H), 6.93 (d, J= 9.0 Hz, 1 H), 4.00 - 3.97 (m, 1 H), 3.85 - 3.82 (m, 1 H), 3.74-3.61 (m, 2 H), 3.57 - 3.53 (m, 8 H), 2.76 - 2.71 (m, 1 H), 2.05 - 1.68 (m, 6 H); EM (ESI) [M+1]+ 652.
EJEMPLO 339 N-(6-(4-(2-fluorofen¡lcarbamoil)piperazin-1-il)pirid¡n-3-il)-2-morfolino-4- (tr¡fluorometil)oxazol-5-carboxamida (339) El compuesto 339 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111.
H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.11 (s, 1H), 8.42 (s, 1 H), 8.37 (d, J= 2.0 Hz, 1 H), 7.85 (dd, J= 3.0, 9.0 Hz, 1 H), 7.47-7.43 (m, 1H), 7.22 - 7.12 (m, 3 H), 6.94 (d, J= 9.0 Hz, 1 H), 3.74 - 3.73 (m, 4 H), 3.64 - 3.62 (m, 4 H), 3.57 - 3.53 (m, 8 H); EM (ESI) [M+1]+ 564.
EJEMPLO 340 Ácido cis-4-rr4-r5-rrr2-(3-metil-1-piperidinil)-4-(trifluorometil)-5-oxazolil1-carboni|]amino1-2-píridin¡n-1-piperazinin-carboníl1ciclohexanocarboxHíco Í340) Sal HCI del compuesto 4 (50 mg, 0.1 mmol) se mezcla con ácido cis-hexanodicarboxílico (35 mg), diisopropiletilamina (0.1 mi), y HATU (60 mg) en 1 mi de DMF seco. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 4 horas, se diluye con DMF, y después se somete a purificación por HPLC Gilson para proporcionar 18 mg del producto 340. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.09 (s, 1H), 8.38 (s, 1 H), 7.88 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 6.98 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 4.10 (m, 2H), 3.54 (m, 6H), 3.06 (m, 1 H), 2.76 (m, 2H), 2.54 (m, 1 H), 2.00 (m, 2H), 1.72 (m, 3H), 1.53 (m, 1.20 (m, 3H), 0.93 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.85 (m, 1 H).
EM (M+1 ): 593.3.
EJEMPLO 341 Ácido trans-4-rr4-r5-rrr2-(3-metil-1-piperidinil)-4-(trifluorometil)-5- oxazolincarbonil]amino1-2-piridinin-1-piperazini|lcarbonin- ciclohexanocarboxilico (341) El compuesto 341 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 340.
H MMR (500 MHz, DMSO-d6) d 10.09 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.89 (d, 1 H, J = 9.1 Hz), 6.99 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 4.10 (m, 2H), 3.55 (m, 6H), 3.06 (m, 1 H), 2.71 (m, 2H), 1.96 (m, 3H), 1.75 (m, 4H), 1.53 (m, 5H), 1.42 (m, 2H), 1.20 (m, 2H), 0.93 (d, 3H, J = 6.6 Hz).
EM (M+1): 593.3.
EJEMPLO 342 4-f5-(2-(pirrolidin-1-n)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamido)piridin-2- il]piperazina-1-carboxilato de ciclopentilo (342) El compuesto 342 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111.
H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.20 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.05 (d, 1 H, J=7.5 Hz), 7.20 (br s, 1 H), 5.00 (br s, 1 H), 3.55 (m, 8H), 3.50 (m, 4H), 2.00 (br s, 4H), 1.80 (m, 2H), 1.60 (m, 6H).
EM (M+1): 523.
EJEMPLO 343 4-(5-(2-(piperidin-1-il)^-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamido)pirid¡n-2- il)piperazina-1-carboxilato de isopropilo (343) El compuesto 343 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 1 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 10.05 (s, 1 H), 8.35 (d, 1 H, J = 2.6 Hz), 7.83 (dd, 1 H, J = 9.2, 2.6 Hz), 6.88(d, 1 H, J = 9.2 Hz), 4.80 (m, 1 H), 3.61 (br s, 4H), 3.46 (s, 8H), 1.61 (br s, 6H), 1.20 (d, 6H, J = 6.2 Hz).
LCEM (ESI) Rt = 3.21 min, [M+1J+ 511.3.
EJEMPLOS 344-346 4-(5-(2-(piperidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5-carboxamido)piridin-2- il)piperazina-1-carboxilato de ciclopentilo (344) El compuesto 344 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111.
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 10.06 (s, 1 H), 8.35 (d, 1 H, J = 2.9 Hz), 7.83 (dd, 1 H, J = 9.2, 2.6 Hz), 6.88 (d, 1 H, J = 9.2 Hz), 5.00 (m, 1 H), 3.61 (br s, 4H), 3.45 (br s, 8H), 1.79 (m, 2H), 1.66 - 1.54 (m, 12 H).
LCEM (ESI) Rt = 3.53 min, [M+1]+ 537.3.
De manera alternativa, el compuesto 344 se prepara por el método para la síntesis de genoteca combinatoria de carbamatos que se describe posteriormente.
Usando un agitador con una capacidad de 24 cartuchos, las siguientes reacciones se corren. A cada cartucho se añade 1 mi de solución del intermedio de piperazina en DCE (10.0 mg para cada cartucho), 33.1 mg de resina de diisopropiletilamina (5 eq. @ 3.56 mmol/g), y 47.1 µ? de cloroformiato (soluciones 1 M en DCE para los cloroformiatos; 2 equivalentes). Los cartuchos se detienen y se agitan toda la noche. Después, a cada cartucho se añade 31.7 mg de resina Trisamina (6 eq @ 4.46 mmol/g), 48.4 mg de resina ICN (3 eq @ 1.46 mmol/g), y 500 µ? adicionales de DCE. Los cartuchos se re-detienen y se agitan toda la noche. Los cartuchos se filtran en frascos pre-pesados, y las resinas se lavan con acetonitrilo (6 x 500 µ?). En concentración de los filtrados, los carbamatos enlistados posteriormente se obtienen como productos.
EJEMPLO 347 4-r5-(2-(3.4-dihidro-1(2H -quinolinil)-4-(trífluoromet¡noxazol-5- carboxamido)piridin-2-inpiperazina-1-carboxilato de ciclopentilo (347) El compuesto 347 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 8.40 (S, 1 H), 8.05 (d, 1 H, J=8.5 Hz), 7.85 (d, 1 H, J=8.5 Hz), 7.20 (m, 2H), 7.05 (t, 1 H, J=7.5 Hz), 6.90 (d, 1 H, J=9.5 Hz), 5.00 (m, 1 H), 4.10 (m, 2H), 3.45 (br s, 8H), 2.85 (m, 2H), 2.00 (t, 2H, J=6 Hz), 1.85 (m, 2H), 1.65 (m, 4H), 1.55 (m, 2H).
EM (M+1 ): 585.
EJEMPLO 348 4-r5-(2-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5- carboxamido)piridin-2-il]piperazin-1-carboxilato de ciclopentilo (348) El compuesto se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 8.40 (s, 1 H), 7.85 (t, 2H, J= 12 Hz), 7.30 (m, 2H), 7.05 (t, 1 H, J= 7 Hz), 6.90 (t, 1 H, J= 9 Hz), 5.00 (br s, 1 H), 4.30 (t, 2H, J= 8.5 Hz), 3.45 (m, 8H), 3.30 (t, 2H, J= 8.5 Hz), 1.80 (m, 2H), 1.65 (m, 4H), 1.55 (m, 2H).
EM (M+1): 571.
EJEMPLO 349 4-r5-(2-í3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)-4-(trifluoromet¡l)oxazol-5- carboxamido)piridin-2-illpiperazina-1-carboxilato de ciclopentilo (349) El compuesto 349 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 8.40 (s, 1 H), 7.85 (dd, 1 H, J= 2.5, 9 Hz), 7.25 (m, 4H), 6.90 (d, 1 H, J= 9 Hz), 5.00 (m, 1 H), 4.80 (s, 2H), 3.90 (t, 2H, J= 6 Hz), 3.45 (br s, 8H), 3.00 (t, 2H, J= 6 Hz), 1.80 (m, 2H), 1.65 (m, 4H), 1.55 (m, 2H).
EM (M+1 ): 585.
EJEMPLO 350 4-f5-(2-(3-trifluorometilpiperidin-1-il)-4-(trifluororr>etil)oxazol-5- carboxamido)piridin-2-inpiperazina-1-carboxilato de ciclopentilo (350) El compuesto 350 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.45 (s, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 8.10 (d, 1 H, J= 10 Hz), 7.25 (d, 1 H, J= 8 Hz), 5.00 (s, 1 H), 4.30 (d, 1 H, J=13 Hz), 4.20 (d, 1H, J =13 Hz), 3.65 (m, 4H), 3.50 (m, 4H), 3.25 (t, 1 H, J= 13 Hz), 3.1 5 (t, 1 H, J= 12.5 Hz), 2.75 (m, 1 H), 2.00 (d, 1 H, J= 11 Hz), 1.80 (m, 3H), 1.60 (m, 8H).
EM (M+1):605.
EJEMPLO 351 4-f5-(2-(3-fluoropiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5- carboxamido)pir¡d¡n-2-¡l]piperazina-1-carboxilato de ciclopentilo (351) ^°^-\^ El compuesto 351 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111.
H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.35 (s, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 8.10 (m, 1 H), 7.20 (m, 1 H), 5.00 (brs, 1 H), 4.95 (s, 1/2H), 4.85 (s, 1/2H), 4.10 (m, 1 H), 3.95 (d, 1 H, J= 12.5 Hz), 3.70 (d, 1 H, J= 13.5 Hz), 3.60 (m, 4H), 3.50 (m, 4H), 3.40 (m, 1 H), 1.95 (m, 2H), 1.80 (m, 3H), 1.60 (m, 7H).
EM (M+1): 555.
EJEMPLO 352 4-r5-(2-(3-hidroxipiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5- carboxamido)p¡r¡din-2-¡npiperazina-1-carboxilato de ciclopentílo (352) El compuesto 352 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.25 (s, 1H), 8.40 (s, 1 H), 8.05 (d, 1H, J= 10Hz), 7.20 (d, 1 H, J= 8.5 Hz), 5.00 (br s, 1 H), 3.90 (d, 1 H, J= 9.5 Hz), 3.75 (d, 1 H, J= 13.5 Hz), 3.65 (m, 1 H), 3.60 (m, 4H), 3.50 (m, 4H), 3.35 (m, 1 H), 3.20 (m, 1 H), 1.80 (m, 4H), 1.65 (m, 4H), 1.50 (m, 4H).
EM (M+1): 553.
EJEMPLO 353 4-[5-(2-(3-metoxipiperidin-1-in-4-(trifluorometil)oxazol-5- carboxamido)piridin-2-inpiperazina-1-carboxilato de ciclopentilo (353) El compuesto 353 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111.
H RMN (500 Hz, D SO-d6) d 10.35 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.10 (d, 1 H, J= 8.5 Hz), 7.25 (br s, 1 H), 5.00 (br s, 1 H), 3.75 (d, 1 H, J= 13 Hz), 3.60 (m, 7H), 3.50 (m, 4H), 3.40 (m, 1 H), 3.30 (s, 3H), 1.80 (m, 4H), 1.60 (m, 8H).
EM (M+1 ): 567.
EJEMPLO 354 4-r5-(2-(3-metilpirrolidin-1-il)-4-(trif1uorometil)oxazol-5- carboxamido)piridin-2-illpiperazina-1-carboxilato de ciclopentilo (354) El compuesto 354 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.35 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.15 (d, 1H, J= 7.5 Hz), 7.25 (br s, 1H), 5.00 (br s, 1H), 3.80 (t, 1H, J= 7.5 Hz), 3.70 (m, 1H), 3.65 (m, 5H), 3.50 (m, 5H), 3.10 (t, 1H, J= 8.5 Hz), 2.40 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.60 (m, 7H), 1.10 (d, 3H, J= 6.5 Hz).
EM (M+1): 537.
EJEMPLO 355 4-[5-(2-(3-metoxipirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5- carboxamido)piridin-2-il1piperazina-1-carboxilato de ciclopentilo (355) El compuesto 355 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111.
H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.25 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.10 (d, 1H, J= 8 Hz), 7.25 (d, 1H, J= 8.5 Hz), 5.00 (br s, 1H), 4.10 (s, 1H), 3.65 (t, 2H, J= 10.5 Hz), 3.60 (m, 5H), 3.50 (m, 5H), 3.25 (s, 3H), 2.10 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.65 (m, 4H), 1.55 (m, 2H).
EM (M+1): 553.
EJEMPLO 356 4-f5-(2-(dietilamino)-4-(trif1uorometil)oxazol-5-carboxamido)piridin-2- illpiperazina-l-carboxilato de ciclopentilo (356) El compuesto 356 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.15 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.00 (d, 1 H, J= 9.5 Hz), 7.15 (d, 1 H, J= 7.5 Hz), 5.00 (br s, 1 H), 3.55 (m, 8H), 3.50 (m, 4H), 1.80 (m, 2H), 1.65 (m, 4H), 1.55 (m, 2H), 1.20 (t, 6H, J=7 Hz).
EM (M+1 ): 525.
EJEMPLO 357 4-(5-(2-(2-oxopirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)oxazol-5- carboxamido)p¡ridin-2-il)piperazina-1-carboxilato de ciclopentilo (357) El compuesto 357 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111. 1H RMN (500 MHz, CD3OD-d4) d 8.44 (d, 1 H, J= 2.8 Hz), 7.94 (dd, 1 H, J= 9.1 , 2.9 Hz), 6.92 (d, 1 H, J= 9.1 Hz), 5.12 (m, 1 H), 4.13 (t, 2H, J= 7.1 Hz), 3.62 - 3.50 (m, 10H), 2.74 (t, 2H, J= 8.2 Hz), 2.29 (m, 2H), 1.94-1.84 (m, 2H), 1.80-1.72 (m, 4H), 1.70-1.60 (m, 2H); LCEM (ESI) Rt = 3.2 minutos, [M+1 ]+ 537.3.
EJEMPLO 358 4-r5-r[2-(1-piperidinil)-4-(trifluorometil)-5-tiazolil1carbonilaminol-2- piridinilM-piperazinacarboxilato de ciclopentilo (358) El compuesto 358 se prepara mediante el procedimiento general para el compuesto 111. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.21 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 7.91-7.89 (m, 1 H), 7.61 (m, 1 H), 6.68 (d, 1 H, J = 9.0 Hz), 5.18-5.15 (m, 1 H), 3.59-3.52 (m, 12H), 1.78-1.72 (m, 10H). 1.92-1.85 (m, 2H), 1.66-1.60 (m, 2H); LCEM (ESI) [M+1]+ 553.3.
Ensayo Un ensayo útil para determinar la actividad inhibidora de DGAT compuestos inventivos se describe posteriormente.
El ensayo in vitro para identificar inhibidores de DGAT1 usa enzima de DGAT1 humana expresada en células de insecto S19 preparadas como microsomas. La reacción se inicia por la adición de los sustratos combinados 1 ,2-dioleoil-sn-glicerol y [ 4C]-palmitoil-CoA y se incuba con compuestos de prueba y membranas microsomales durante 2 horas a temperatura ambiente. El ensayo se detiene mediante la adición de 0.5 mg de perlas de aglutinina de germen de trigo en regulador de pH con 1 % de Brij-35 y 1 % de sulfonato de 3-colamidopropildimetil-amonio-1-propano. Las placas se sellan con TopSeal y se incuban durante 18 horas para permitir al producto triglicérido radioactivo entrar en proximidad con la perla. Las placas se leen en un instrumento TopCount.
Por ciento de inhibición se calcula como el por ciento de (inhibición de compuesto de prueba menos unión no específica) en relación con (unión total menos unión no específica). Los valores IC50 se determinan mediante la curva que ajusta los datos a una respuesta-dosis sigmoidal en GraphPad Prism usando la siguiente ecuación: Y = A + (B-A)/(1 +10A((LoglC50-X))). o en donde A y B son el fondo y la parte superior de la curva (inhibición más alta y más baja), respectivamente, y X es el logaritmo de concentración.
Los valores de IC50 para varios compuestos ilustrativos de la invención como se muestra en el cuadro posterior, donde A representa IC50 = 1 a 10 nM, B representa IC50 = 11 a 100 nM, y C representa IC50 = 101 a 500 nM.
CUADRO 490 491 La presente invención no se limita por las modalidades específicas descritas en los ejemplos que se destinan como ilustración de algunos aspectos de la invención y cualquiera de las modalidades que son funcionalmente equivalentes están dentro del alcance de esta invención. Efectivamente, varias modificaciones de la invención además de aquellas mostradas y descritas aquí llegarán a ser aparentes para aquellos de experiencia en la técnica y se destinan para estar dentro del alcance de reivindicaciones anexadas.

Claims (15)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, el compuesto está representado por la fórmula general I: I en donde: cada A se selecciona independientemente de C(R3) y N; o alternativamente el radical: X se selecciona independientemente de C(R3), N, N(R4), O y S, siempre que no más de una X sea S u O, y al menos una X o una Y sea N, O o S; Y se selecciona independientemente de C y N; Z es un enlace, N(R4) u O; L es cualquiera de las tres opciones (i), (ii), (iii): (i) RI \ en donde W se selecciona de alquilo, alquenilo, alquinilo, \— (CH2),-Q— \ }— Q-(CH2)t— ~\, en donde Q se selecciona del grupo que consta de -NH-, N(R11)-, -O-, -S-, -C(0)-NH-, y -NH-C(O)-; t es 0, 1 , 2 o 3; R11 es H o alquilo; y R se selecciona de alquilo, arilo o cicloalquilo, en donde cada uno de dicho alquilo, arilo y cicloalquilo es no sustituido o sustituido opcionalmente independientemente con uno o más radicales que son iguales o diferentes, cada sustituyente siendo seleccionado independientemente del grupo que consiste de alquilo, haloalcoxi, alcoxi, alcoxialquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, -CN, -ORc, =0, -C(0)Rc, -C(0)ORc, -C(0)N(Rc)(Rd), -SF5, -OSF5, -Si(Rc)3, -SRC, -S(O)N(Rc)(Rd), -CH(Rc)(Rd), -S(0)2N(Rc)(Rd), -C(=NORc)Rd, -P(0)(ORc)(ORd), -N(Rc)(Rd), -alquilo-N(Rc)(Rd), -N(Rc)C(O)Rd, -CH2-N(Rc)C(0)Rd, -CH2-N(Rc)C(0)N(Rd)(Rb), -CH2-RC; -CH2N(Rc)(Rd), -N(Rc)S(0)Rd, -N(Rc)S(0)2Rd, -CH2-N(Rc)S(O)2Rd, -N(Rc)S(O)2N(Rd)(Rb), -N(Rc)S(0)N(Rd)(Rb), N(Rc)C(0)N(Rd)(Rb), -CH2-N(Rc)C(0)N(Rd)(Rb), -N(Rc)C(0)ORd, -CH2-N(Rc)C(0)ORd, -S(0)Rc, =NORc, -N3, -N02 y -S(0)2Rc, en donde cada Rb, Rc y Rd se selecciona independientemente; o (ii) R 2 W ^ en donde W se selecciona de alquilo, alquenilo, alquinilo, ¾— (CH2),-Q— \ o \— Q-(C ^ -\ en donde Q se selecciona del grupo que consta de -NH-, -N(R11)-, -O-, -S-, -C(O)-NH-, y -NH-C(O)-; t es 0, 1 , 2 o 3; R11 es H o alquilo; y R12 es un heterocicloalquilo que contiene 1 -4 heteroátomos que pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste de O, S y N, donde dicho heterocicloalquilo es no sustituido o sustituido opcionalmente independientemente con uno o más radicales que son iguales o diferentes, cada sustituyente siendo seleccionado independientemente del grupo que consiste de alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxi, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, -CN, -ORc, =0, -C(0)Rc, -C(0)ORc, -C(0)N(Rc)(Rd), -SF5, -OSF5, -Si(Rc)3> -SRC, -S(0)N(Rc)(Rd), -CH(Rc)(Rd), -S(O)2N(Rc)(Rd), -C(=NORc)Rd, -P(0)(ORc)(ORd), -N(Rc)(Rd), -alquilo-N(Rc)(Rd), -N(Rc)C(O)Rd, -CH2-N(Rc)C(0)Rd, -CH2-N(Rc)C(0)N(Rd)(Rb), -CH2-RC; -CH2N(Rc)(Rd), -N(Rc)S(0)Rd, -N(Rc)S(0)2Rd, -CH2-N(Rc)S(0)2Rd, -N(Rc)S(0)2N(R )(Rb), -N(Rc)S(0)N(Rd)(Rb), -N(Rc)C(0)N(Rd)(Rb), -CH2-N(Rc)C(0)N(Rd)(Rb), -N(Rc)C(0)ORd, -CH2-N(Rc)C(0)ORd, -S(0)Rc, =NORc, -N3, -N02 y -S(0)2Rc, en donde cada Rb, Rc y Rd se selecciona independientemente; o alternativamente, dicho heterocicloalquilo para R 2 en (ii) se puede fusionar con arilo, donde dicho arilo puede ser no sustituido o sustituido opcionalmente independientemente con uno o más radicales que son los mismos o diferentes, cada sustituyente siendo seleccionado independientemente del grupo que consiste de alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxi, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -CN, -ORc, -C(0)Rc, -C(0)ORc, -C(0)N(Rc)(Rd), -SF5, -0SF5, -Si(Rc)3, -SRC, -S(O)N(Rc)(Rd), -CH(Rc)(Rd), -S(0)2N(Rc)(Rd), -C(=NORc)Rd, -P(0)(ORc)(ORd), -N(Rc)(Rd), -alquilo-N(Rc)(Rd), -N(Rc)C(0)Rd, -CH2-N(Rc)C(0)Rd, -CH2-N(Rc)C(0)N(Rd)(Rb), -CH2-RC; -CH2N(Rc)(Rd), -N(Rc)S(0)Rd, -N(Rc)S(0)2Rd, -CH2-N(Rc)S(0)2Rd, -N(Rc)S(0)2N(Rd)(Rb), -N(Rc)S(0)N(Rd)(Rb), -N(Rc)C(0)N(Rd)(Rb), -CH2-N(Rc)C(0)N(Rd)(Rb), - N(Rc)C(0)ORd, -CH2-N(Rc)C(0)ORd, -S(0)RC, -N3l -N02 y -S(0)2Rc, en donde cada Rb, Rc y Rd se selecciona independientemente; o alternativamente todavía, dicho heterocicloalquilo para R12 en (ii) se puede fusionar con arilo, donde cada uno de dicho heterocicloalquilo y arilo puede ser no sustituido o sustituido opcionalmente independientemente con uno o más radicales que son los mismos o diferentes, cada sustituyente siendo seleccionado independientemente del grupo que consiste de alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxi, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, CN, -ORc, =0, -C(0)Rc, -C(0)ORc, -C(0)N(Rc)(Rd), -SF5, -OSF5, -Si(Rc)3, -SRC, -S(0)N(Rc)(Rd), -CH(Rc)(Rd), -S(0)2N(Rc)(Rd), -C(=NORc)Rd, -P(0)(ORc)(ORd), -N(Rc)(Rd), -alquilo-N(Rc)(Rd), -N(Rc)C(0)Rd, -CH2-N(Rc)C(O)Rd, -CH2-N(Rc)C(0)N(Rd)(Rb), -CH2-RC; -CH2N(Rc)(Rd), -N(Rc)S(0)Rd, -N(Rc)S(0)2Rd, -CH2-N(Rc)S(0)2Rd, -N(Rc)S(0)2N(Rd)(Rb), -N(Rc)S(0)N(Rd)(Rb), N(Rc)C(O)N(Rd)(Rb), -CH2-N(Rc)C(0)N(Rd)(Rb), -N(Rc)C(0)ORd, -CH2-N(Rc)C(0)ORd, -S(0)Rc, =NORc, -N3, -N02 y -S(0)2Rc, en donde cada Rb, Rc y Rd se selecciona independientemente; o (¡ii) L es un heterocicloalquilo que contiene 1-4 heteroátomos que pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste de O, S y N, donde dicho heterocicloalquilo es no sustituido o sustituido opcionalmente independientemente con uno o más radicales que son iguales o diferentes, cada sustituyente siendo seleccionado independientemente del grupo que consiste de alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxi, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, -CN, -ORc, =0, -C(0)Rc, -C(0)ORc, -C(0)N(Rc)(Rd), -SF5, -OSF5, -Si(Rc)3, -SRC, -S(0)N(Rc)(Rd), -CH(Rc)(Rd), -S(0)2N(Rc)(Rd), -C(=NORc)Rd, -P(0)(ORc)(ORd), -N(Rc)(Rd), -alquilo-N(Rc)(Rd), -N(Rc)C(0)Rd, -CH2-N(Rc)C(0)Rd, -CH2-N(Rc)C(O)N(Rd)(Rb), -CH2-RC; -CH2N(Rc)(Rd), -N(Rc)S(0)Rd, -N(Rc)S(0)2Rd, -CH2-N(Rc)S(0)2Rd, -N(Rc)S(0)2N(Rd)(Rb), -N(Rc)S(0)N(Rd)(Rb), -N(Rc)C(0)N(Rd)(Rb), -CH2-N(Rc)C(0)N(Rd)(Rb), -N(Rc)C(0)ORd, -CH2-N(Rc)C(0)ORd, -S(0)Rc, =NORc, -N3, -N02 y -S(0)2Rc, en donde cada Rb, Rc y Rd se selecciona independientemente; o alternativamente, dicho heterocicloalquilo para L en (ii) se puede fusionar con arilo, donde dicho arilo puede ser no sustituido o sustituido opcionalmente independientemente con uno o más radicales que son los mismos o diferentes, cada sustituyente siendo seleccionado independientemente del grupo que consiste de alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxi, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, CN, -ORc, =0, -C(0)Rc, -C(0)ORc, -C(0)N(Rc)(Rd), -SF5, -OSFs, -Si(Rc)3, -SRC, -S(0)N(Rc)(Rd), -CH(Rc)(Rd), -S(0)2N(Rc)(Rd), -C(=NORc)Rd, -P(0)(ORc)(ORd), -N(Rc)(Rd), -alquilo-N(Rc)(Rd), -N(Rc)C(O)Rd, -CH2-N(Rc)C(0)Rd, -CH2-N(Rc)C(O)N(Rd)(Rb), -CH2-RC; -CH2N(Rc)(Rd), -N(Rc)S(0)Rd, -N(Rc)S(0)2Rd, -CH2-N(Rc)S(0)2Rd, -N(Rc)S(O)2N(Rd)(Rb), -N(Rc)S(0)N(Rd)(Rb), -N(Rc)C(0)N(Rd)(Rb), -CH2-N(Rc)C(0)N(Rd)(Rb), -N(Rc)C(0)ORd, -CH2-N(Rc)C(0)ORd, -S(0)Rc, -N3, -NQ2 y -S(0)2Rc, en donde cada Rb, Rc y Rd se selecciona independientemente; o alternativamente, dicho heterocicloalquilo para L en (iii) se puede fusionar con arilo, donde cada uno de dicho heterocicloalquilo y arilo puede ser no sustituido o sustituido opcionalmente independientemente con uno o más radicales que son los mismos o diferentes, cada sustituyente siendo seleccionado independientemente del grupo que consiste de alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxi, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, CN, -ORc, =0, -C(0)Rc, -C(0)ORc, -C(0)N(Rc)(Rd), -SF5, -OSF5, -Si(Rc)3, -SRC, -S(0)N(Rc)(Rd), -CH(Rc)(Rd), -S(0)2N(Rc)(Rd), -C(=NORc)Rd, -P(0)(ORc)(ORd), -N(Rc)(Rd), -alquilo-N(Rc)(Rd), -N(Rc)C(O)Rd, -CH2-N(Rc)C(0)Rd, -CH2-N(Rc)C(0)N(Rd)(Rb), -CH2-RC; -CH2N(Rc)(Rd), -N(Rc)S(0)Rd, -N(Rc)S(O)2Rd, -CH2-N(Rc)S(0)2Rd, -N(Rc)S(0)2N(Rd)(Rb), -N(R0)S(O)N(Rd)(Rb), N(Rc)C(0)N(Rd)(R ), -CH2-N(Rc)C(0)N(Rd)(Rb), -N(Rc)C(0)ORd, -CH2-N(Rc)C(0)ORd, -S(0)Rc, =NORc, -N3, -N02 y -S(0)2Rc, en donde cada Rb, Rc y Rd se selecciona independientemente; R3 se selecciona del grupo de H, alquilo inferior, hidroxi, halo, O-alquilo, O-haloalquilo, O-cicloalquilo, S-alquilo, S-haloalquilo, NC, CF3, -SF5, -OSF5, -Si(Rc)3, -SRC, cicloalquilo, heterociclilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, N-alquilo, N-haloalquilo y N-cicloalquilo; R4 se selecciona del grupo de H, alquilo inferior, cicloalquilo, heterociclilo, haloalquilo, arilo, y heteroarilo; R5 se selecciona del grupo de alquilo inferior, cicloalquilo, heterociclilo, haloalquilo, arilo, y heteroarilo; y R10 es (i) un anillo de heterociclilo de 5-6 miembros que tiene de 1 a 3 átomos de N del anillo, (ii) un anillo de arilo, o (¡ii) un anillo de heteroarilo, en donde cada uno de dicho anillo heterociclilo, anillo de arilo y anillo de heteroarilo es no sustituido o sustituido opcionalmente independientemente, de un átomo de N de anillo o un átomo de C de anillo, con uno o más radicales G, donde G es el mismo o diferente y se selecciona de forma independiente de: x/wr -(CH2),-C(0)-N(Rb)-Ra; -(CH2),-C(0)-OR5¡ v/w -(CH2)rC(0)-OH; v w -C(O)-(cicloalquilo)- -C(0)-N(Rb)-Ra; v/v/wr _C(0)-(cicloalquilo)- -C(0)-OR5; -C(0)-(cicloalquilo)- -C(0)-OH; y W P -C(0)-(cicloalquilo)- -C(O)-OH bioisostero; donde Ra se selecciona del grupo que consiste de alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo y cicloalquilo, en donde cada uno de dicho alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo y cicloalquilo es no sustituido o sustituido opcionalmente independientemente con uno o más radicales que son iguales o diferentes, cada radical siendo seleccionado independientemente del grupo que consiste de O-haloalquilo, S-haloalquilo, CN, N02, CF3, cicloalquilo, heterociclilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, N-alquilo, N-haloalquilo y N-cicloalquilo; alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroariloalquilo, halo, -ORc, -C(0)Rc, -C(0)ORc, -C(0)N(Rc)(Rd), -SF5, -OSF5, -Si(Rc)3l -SRC, -S(0)N(Rc)(Rd), -CH(Rc)(Rd), -S(O)2N(Rc)(Rd), -C(=NORc)Rd, -P(0)(ORc)(ORd), -N(Rc)(Rd), -alquilo-N(Rc)(Rd), -N(Rc)C(0)Rd, -CH2-N(Rc)C(O)Rd, -CH2-N(Rc)C(0)N(Rd)(Rb), -CH2-RC; -CH2N(Rc)(Rd), -N(Rc)S(O)Rd, -N(Rc)S(0)2Rd, -CH2-N(Rc)S(0)2Rd, -N(Rc)S(0)2N(Rd)(Rb), -N(Rc)S(0)N(Rd)(Rb), -N(Rc)C(0)N(Rd)(Rb), -CH2- N(Rc)C(0)N(Rd)(R ), -N(Rc)C(0)ORd, -CH2-N(Rc)C(O)ORd, -S(0)Rc, =NORc, -N3, y -S(0)2Rc, en donde cada Rb, Rc y Rd se selecciona independientemente; Rb es H, alquilo inferior, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo; Rc es H, alquilo inferior, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo; Rd es H, alquilo inferior, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo; en donde cada uno de dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo en Rb, Rc y Rd puede ser no sustituido o sustituido opcionalmente independientemente con 1-2 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, OH, NH2, CF3, CN, Oalquilo, NHalquilo, N(alquilo)2 y Si(alquilo)3; y t es 0, 1 , 2 o 3.
2.- Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consta de los siguientes: 503 504 505
3. - Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de al menos un compuesto de la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable.
4. - Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de al menos un compuesto de la reivindicación 2 y un portador farmacéuticamente aceptable.
5. - El uso de al menos un compuesto de la reivindicación 1 , para preparar un medicamento para el tratamiento de una enfermedad cardiovascular, un trastorno metabólico, obesidad, un trastorno relacionado con obesidad, dislipidemia, diabetes, una complicación diabética, tolerancia a glucosa deteriorada o glucosa en ayunas deteriorada en un paciente.
6. - El uso de al menos un compuesto de la reivindicación 2, para preparar un medicamento para el tratamiento de una enfermedad cardiovascular, un trastorno metabólico, obesidad, un trastorno relacionado con obesidad, dislipidemia, diabetes, una complicación diabética, tolerancia a glucosa deteriorada o glucosa en ayunas deteriorada en un paciente.
7 - El uso como el que se reclama en la reivindicación 5, en donde la enfermedad tratada es diabetes.
8.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 6, en donde la diabetes es diabetes tipo II.
9.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 5, en donde la enfermedad tratada es obesidad.
10. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 5, en donde la enfermedad tratada es un trastorno metabólico.
11. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 5, en donde dicho medicamento está adaptado para ser administrable con al menos un agente terapéutico adicional, en donde el o los agentes terapéuticos adicionales se seleccionan de un agente anti-diabético o un agente antiobesidad.
12. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 11 , en donde la enfermedad tratada es diabetes.
13. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 12, en donde la diabetes es diabetes tipo II.
14.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 6, en donde la enfermedad tratada es un trastorno metabólico.
15.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 6, en donde dicho medicamento está adaptado para ser administrable con al menos un agente terapéutico adicional, en donde el o los agentes terapéuticos adicionales se seleccionan de un agente anti-diabético o un agente antiobesidad.
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