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MX2011005124A - Derivados de carbamatos de alquil-heterociclos, preparacion y su aplicacion en terapeutica. - Google Patents

Derivados de carbamatos de alquil-heterociclos, preparacion y su aplicacion en terapeutica.

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Publication number
MX2011005124A
MX2011005124A MX2011005124A MX2011005124A MX2011005124A MX 2011005124 A MX2011005124 A MX 2011005124A MX 2011005124 A MX2011005124 A MX 2011005124A MX 2011005124 A MX2011005124 A MX 2011005124A MX 2011005124 A MX2011005124 A MX 2011005124A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
carbon atoms
group
broad
phenyl
moles
Prior art date
Application number
MX2011005124A
Other languages
English (en)
Inventor
Ahmed Abouabdellah
Mourad Saady
Philippe Yaiche
Corinne Veronique
Nathalie Chereze
Julien Vache
Aude Fayol
Original Assignee
Sanofi Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=40852115&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MX2011005124(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Sanofi Aventis filed Critical Sanofi Aventis
Publication of MX2011005124A publication Critical patent/MX2011005124A/es

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Abstract

Compuesto que corresponde a fórmula general (I): en donde R2 representa un átomo de hidrógeno o flúor o un grupo hidroxilo, ciano, trifluorometilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o NR8R9 n es un número entero igual a 1, 2 ó 3 y m es un número entero igual a 1 ó 2; A representa un enlace covalente o un grupo de alquileno de 1 a 8 átomos de carbono; R1 representa un grupo fenilo, piridinilo, piridacinilo, pirimidinilo, piracinilo, triacinilo, naftalenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalacinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, naftiridinilo, este grupo se sustituirán finalmente; R3 representa un átomo de hidrógeno ó flúor, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o grupo trifluorometilo; R4 representa un grupo seleccionado de un furanilo, pirrolilo, tíenilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolina, oxazolidona, isoxazolona, isoxazolidinona, isotiazolona, isotiazolidinona, imidazolona, imidazolidinona, pirazolona, pirazolidinona, oxadiazolona, tiadiazolona, triazolona, este grupo se sustituirán opcionalmente; en la forma de una base o de una sal de adición con un ácido. Uso terapéutico.

Description

DERIVADOS DE CARBAMATOS DE ALQU I L-HETEROCICLOS . SU PREPARAC ION Y SU APLICACION EN TERAPEUTICA Cam po de la Invención La invención tiene por objeto los derivados de carbamatos de alquil-heterociclos , su preparación y su aplicación en terapéutica.
Antecedentes de la Invención Siempre hay u na necesidad de encontrar y de desarrollar productos inhibidores de la enzima FAAH (Fatty Acid Amide Hyd rolase) . Los compuestos de la invención responden a este objetivo. Estos compuestos deben presentar propiedades metabólicas, farmacocinéticas y toxicológicas que permitan su uso como medicamentos. Entre estas propiedades, se puede citar principalmente, el efecto i nhibidor sobre los citocromos P450 y más particularmente sobre la isoenzima CYP3A4.
El documento WO2004/0991 76 describe compuestos q ue tienen una actividad in hibidora de la enzima FAAH que tiene un g rupo carbamato de glicolamida.
Los compuestos de la invención responden a la fórmu la general (I): en donde R2 representa un átomo de hidrógeno, de flúor o un grupo hidroxilo, ciano, trifluorometilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, NR8Rg; n representa un número entero igual a 1, 2 ó 3 y m representa un número entero igual a 1 ó 2; A representa un enlace covalente o un grupo alquileno de 1 a 8 átomos de carbono; R^ representa un grupo R5 opcionalmente sustituido por uno o varios grupos R6 y/o R7; R5 representa un grupo seleccionado entre un fenilo, piridinilo, piridacinilo, pirimidinilo, piracinilo, triacinilo, naftalenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalacinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, naftiridinilo; R6 representa un átomo de halógeno, un grupo ciano, -CH2CN, nitro, hidroxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, tioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halotioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquileno de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquileno de 1 a 3 átomos de carbono-O-, NR8R9, NR8COR9, NR8C02R9, NR8S02R9, NR8S02NR8R9, COR8, C02R8, CONR8R9, S02R8, S02NR8R9 o -O-(alquileno de 1 a 3 átomos de carbono)-0-; R7 representa un , grupo seleccionado entre un furanilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, fenilo, p i r id i n i I o , piridacinilo, pirimidinilo, piracinilo, triacinilo, naftalenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalacinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, naftiridinilo, imidazopirimidinilo, tienopirimidinilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, pirrolopiridinilo, furopiridinilo, tienopiridinilo, imidazopiridinilo, pirazolopiridinilo, oxazolopiridinilo, isoxazolopiridinilo, tiazolopiridinilo, feniloxi, benciloxi, pirimidinoxi; pudiendo estar el o los grupos R7 sustituidos con uno o varios grupos R6 idénticos o diferentes el uno del otro; R3 representa un átomo de hidrógeno, de flúor, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo trifluorometilo; R4 representa un grupo seleccionado entre un furanilo, pirrolilo, tienilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo; estando este grupo opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquileno de 1 a 3 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, NR8R9, NR8COR9, NR8C02R9. N.R8S02R9, NR8S02NR8R9l COR8, C02R8, CONR8R9, CON(R8)(alquileno de 1 a 3 átomos de carbono-NR10R11), S02R8, S02NR8R9. -0-(alqu¡leno de 1 a 3 átomos de carbono)-0-, fenilo, feniloxi, benciloxi, piridinilo, piracinilo, piridacinilo, triacinilo o pirimidinilo; pudiendo estar los grupos fenilo, feniloxi, piridinilo, piracinilo, piridacinilo, triacinilo y pirimidinilo sustituidos por uno o varios sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo ciano, nitro, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, tioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halotioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquileno de 1 a 3 átomos de carbono; Re, R9, R10 y R11 representan independientemente uno del otro un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, . o forman con el o los átomos a los que están unidos, en el caso de NR8Rg, un ciclo seleccionado entre los ciclos azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, azepina, oxazepina o piperacina, estando este ciclo opcionalmente sustituido por un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o bencilo; en el caso de NR8COR9, un ciclo lactámico; en el caso de NR8C02R9, un ciclo oxazolidinona, oxacinona u oxazepinona; en el caso de NR8S02R9,, un ciclo sultame; en el caso de NR8S02NR8R9, un ciclo dióxido de tiazolidina o dióxido de tiadiacinano.
Entre los compuestos de fórmula general (I), un primer subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos en donde; R2 representa un átomo de hidrógeno o de flúor o un grupo hidroxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o NR6R9. Más particularmente, R8 y R9 representan un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
Entre los compuestos de fórmula general (I), un segundo subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos en donde; R2 representa un átomo de hidrógeno.
Entre los compuestos de fórmula general (I), un tercer subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos en donde; n representa un número entero igual a 2 y m representa un número entero igual a 2.
Entre los compuestos de fórmula general (I), un cuarto subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos en donde; A representa un grupo alquileno de 1 a 8 átomos de carbono, más particularmente un grupo etileno, propileno o etileno.
Entre los compuestos de fórmula general (I), un quinto subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos en donde; A representa un enlace covalente.
Entre los compuestos de fórmula general (I), un sexto subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos en donde; Rn representa un grupo R5 opcionalmente sustituido por uno 0 varios grupos R6 y/o R7; R5 representa un grupo fenilo, piridinilo, piridacinilo, pirimidinilo, piracinilo, quinoliniio, ftalacinilo o quinoxalinilo; R6 representa un grupo nitro, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, -0-(alquileno de 1 a 3 átomos de carbono)-0- o un átomo de halógeno, más particularmente un átomo de cloro o de flúor; R7 representa un grupo fenilo que puede estar sustituido por uno o varios grupos R6 idénticos o diferentes el uno del otro.
Entre los compuestos de fórmula general (I), un séptimo subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos en donde; R-i representa un grupo R5 opcionalmente sustituido por uno 0 varios grupos R6 y/o R7; R5 representa un grupo piridinilo, piridacinilo, pirimidinilo, piracinilo, quinoliniio, ftalacinilo o quinoxalinilo; R6 representa un grupo nitro, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, -0-(alquileno de 1 a 3 átomos de carbono)-0- o un átomo de halógeno, más, particularmente un átomo de cloro o de flúor; R7 representa un grupo fenilo que puede estar sustituido por uno o varios grupos R6 idénticos o diferentes uno del otro.
Entre los compuestos de fórmula general (I), un octavo subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos en donde; R-, representa un grupo Rs opcionalmente sustituido por uno o varios grupos R6 y/o R7; R5 representa un grupo fenilo, piridinilo, piracinilo o quinolinilo; R6 representa un átomo de halógeno, más particularmente un átomo de cloro o de flúor; R7 representa un grupo fenilo que puede estar sustituido por uno o varios grupos R6 idénticos o diferentes uno del otro.
Entre los compuestos de fórmula general (I), un noveno subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos en donde; R3 representa un trifluorometilo, un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, más particularmente un isobutilo, o un átomo de hidrógeno.
Entre los compuestos de fórmula general (I), un décimo subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos en donde R3 representa un átomo de hidrógeno.
Entre los compuestos de fórmula general (I), un undécimo subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos en donde; R4 representa un grupo seleccionado entre un oxazolilo, isoxazolilo, furanilo, imidazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo; este grupo opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, más particularmente metilo, etilo, isopropilo o íerc-butilo, COOR8, CON(R8)(alquileno de 1 a 3 átomos de carbono-NR10Rn), CONR8R9, fenilo; pudiendo estar el grupo fenilo sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, más particularmente de cloro o de flúor, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, más particularmente metoxi; Re y Rg representan independientemente uno del otro un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, más particularmente un metilo o etilo, o forman junto con el átomo al que están unidos un ciclo piperacina, Río y R11 representan independientemente uno del otro un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
Entre los compuestos de fórmula general (I), un duodécimo subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos en donde; R representa un grupo seleccionado entre un oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo; este grupo opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, más particularmente metilo, etilo, isopropilo o ferc-butilo, COOR8, CON(R8)(alquileno de 1 a 3 átomos de carbono-NR 0R ), CONReRg. fenilo; pudiendo estar el grupo fenilo sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, más particularmente de cloro o de flúor, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, más particularmente metoxi; R8 y R9 representan independientemente uno del otro un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, más particularmente un metilo o etilo, o forman junto con el átomo al que están unidos un ciclo piperacina, R10 y R11 representan independientemente uno del otro un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
Entre los compuestos de fórmula general (I), un decimotercer subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos en donde; R4 representa un grupo seleccionado entre un oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo; este grupo opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, más particularmente metilo, etilo, isopropilo o ferc-butilo, CONRBR9, fenilo; pudiendo estar el grupo fenilo sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, más particularmente de cloro o de flúor, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, más particularmente metoxi; R8 y R9 representan independientemente uno del otro un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, más particularmente un metilo.
Entre los compuestos de fórmula general (I), un decimocuarto subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos en donde; R4 representa un grupo 3-carbamoil-isoxazol-5-ilo.
Entre los compuestos de fórmula general (I), un decimoquinto subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos en donde; R4 representa un grupo 2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilo.
Entre los compuestos de fórmula general (I), un decimosexto subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos en donde; R4 representa un grupo 3-(4-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ilo.
Entre los compuestos de fórmula general (I), un decimoséptimo subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos en donde; R4 representa un grupo 3-(4-cloro-fenil)-isoxazol-5-ilo.
Entre los compuestos de fórmula general (I), un decimoctavo subgrupo de compuestos, está constituido por los compuestos en donde; R4 representa un grupo 3-etil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ilo.
Entre los compuestos de fórmula general (I), un decimonoveno subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos en donde; R4 representa un grupo 5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilo.
Entre los compuestos de fórmula general (I), un vigésimo subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos en donde; R4 representa un grupo 3-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ilo.
Entre los compuestos de fórmula general (I), un vigésimo primer subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos en donde; R4 representa un grupo 1 -metil-1 H-pirazol-3-ilo.
Entre los compuestos de fórmula general (I), un vigésimo segundo subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos en donde; R representa un grupo [1 ,2,3]tiadiazol-4-ilo.
Entre los compuestos de fórmula general (I), un vigésimo tercer subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos en donde; R representa un grupo 5-ferc-butil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilo.
Entre los compuestos de fórmula general (I), un vigésimo cuarto subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos en donde; R representa un grupo 5-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilo.
Entre los compuestos de fórmula general (I), un vigésimo quinto subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos en donde; R4 representa un grupo 5-(4-fluoro-fenil)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ilo.
Entre los compuestos de fórmula general (I), un vigésimo sexto subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos en donde; R4 representa un grupo 5-(4-cloro-fenil)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ilo.
Entre los compuestos de fórmula general (I), un vigésimo séptimo subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos en donde; R4 representa un grupo 5-(4-metoxi-fenil)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ilo.
Entre los compuestos de fórmula general (I), un vigésimo octavo subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos en donde; R4 representa un grupo 3-(4-fluoro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ilo.
Entre los compuestos de fórmula general (I), un vigésimo noveno subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos en donde; R4 representa un grupo 3-(3-fluoro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ilo.
Entre los compuestos de fórmula general (I), un trigésimo subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos en donde; R representa un grupo 5-(4-cloro-fenil)-[1 ,2,4]tiadazol-3-ilo.
Entre los compuestos de fórmula general (I), un trigésimo primer subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos en donde; R4 representa un grupo 3-metilcarbamoil-isoxazol-5-ilo.
Entre los compuestos de fórmula general (I), un trigésimo segundo subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos en donde; R4 representa un grupo 4-carbamoil-oxazol-2-ilo.
Entre los compuestos de fórmula general (I), un trigésimo tercer subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos en donde; R4 representa un grupo 3-dimetilcarbamoil-isoxazol-5-ilo.
Entre los compuestos de fórmula general (I), un trigésimo cuarto subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos en donde; Ri representa un grupo R5 opcionalmente sustituido por uno o varios grupos Re y/o R7; R5 representa un grupo fenilo, piridinilo, piracinilo o quinolinilo; R6 representa un átomo de halógeno, más particularmente un átomo de cloro o de flúor; R7 representa un grupo fenilo que puede estar sustituido por uno o varios grupos Re idénticos o diferentes uno del otro.
R2 y R3 representan un átomo de hidrógeno; R4 representa un grupo 3-carbamoil-isoxazol-5-ilo; n representa un número entero igual a 2 y m representa un número entero igual a 2; A representa un grupo alquileno.
Entre los compuestos de fórmula general (I), un trigésimo quinto subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos en donde; R representa un grupo R5 opcionalmente sustituido por uno o varios grupos R6 y/o R7; R5 representa un grupo piridinilo, piridacinilo, pirimidinilo, piracinilo, quinolinilo, ftalacinilo o quinoxalinilo; R6 representa un grupo nitro, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, -0-(alquileno de 1 a 3 átomos de carbono)-0- o un átomo de halógeno, más particularmente un átomo de cloro o de flúor; R7 representa un grupo fenilo que puede estar sustituido por uno o varios grupos R6 idénticos o diferentes uno del otro.
R2 y 3 representan un átomo de hidrógeno; R4 representa un grupo seleccionado entre un furanilo, pirrolilo, tienilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo opcionalmente sustituido por CONR8R9 ó R8 y R9 representan independientemente uno del otro un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; n representa un número entero igual a 2 y m representa un número entero igual a 2; A representa un grupo alquileno.
Entre los compuestos de fórmula general (I), un trigésimo sexto subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos de fórmula general (I) en donde; a la vez R y/o R2 y/o R3 y/o R4 y/o n y/o m. y/o A son tales como se han definido en los grupos anteriores.
Entre los compuestos de fórmula general (I), pueden citarse los compuestos siguientes (nomenclatura IUPAC generada por el programa informático AutoNom): 1. 2-[1-(6-cloro-quinolin-2-il)-piperidin-4-il]-etilcarbamato de 3-carbamo i l-isoxazol-5-il metilo; 2. 2-[1-(6-cloro-quinolin-2-il)-piperidin-4-il]-etilcarbamato de 2-metil-2H-[1 ,2,4]triazol-3-ilmetilo; 3. 2-[1-(6-cloro-quinolin-2-il)-piperidin-4-il]-etilcarbamato de 3-(4-cloro-fenil)-isoxazol-5-il metilo; 4. 2-[1 -(6-cloro-quinolin-2-il)-piperidin-4-il]-etilcarbamato de 3-(4-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ilmet¡lo; 5. 2-[5'-(4-fluoro-fenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H- [1 ,2']bipiridinil-4-il]-etilcarbamato de 3-etil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ilmetilo; 6. 2-[1 -(6-cloro-quinolin-2-il)-piperidin-4-il]-etilcarbamato de 5-metil-3-fen i l-isoxazol-4-il metilo; 7. 2-[5'-(4-fluoro-fenil)-3,4)5,6-tetrahidro-2H- [1 ,2']bipiridinil-4-il]-etilcarbamato de 3-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ilmetilo; 8. 2-[5'-(4-fluoro-fenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H- [1 ,2']bipiridinil-4-il]-etilcarbamato de 1 -metil-1 H-pirazol-3-ilmetilo; 9. 2-[5'-(4-fluoro-fenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H- [1 ,2']bipiridinil-4-il]-etilcarbamato de [1 ,2,3]tiadiazol-4-ilmetilo; 10. 2-[5'-(4-fluoro,-fenil)-3,4)5,6-tetrahidro-2H- [1 ,2,]bipiridinil-4-M]-etilcarbamato de 5-ferc-butil-[1 ,3,4]tiadiazol- 2- ilmetilo; 11. 2-[5'-(4-fluoro-fenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H- [1 ,2']bipiridinil-4-il]-etilcarbamato de 5-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol- 3- ilmetilo; 12. 2-[1-(6-cloro-quinolin-2-il)-piperidin-4-il]-etilcarbamato de 5-(4-fluoro-fenil)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ilmetilo; 13. 2-[1-(6-cloro-quinolin-2-il)-piperidin-4-il]-etilcarbamato de 5-(4-cloro-fenil)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ilmetilo; 14. 2-[1-(6-cloro-quinolin-2-il)-piperidin-4-il]-etilcarbamato de 5-(4-metoxi-fenil)-[ ,3,4]oxadiazol-2-ilmetilo; 15. 2-[1-(6-cloro-quinolin-2-il)-piperidin-4-il]-etilcarbamato de 3-(4-fluoro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ilmetilo; 16. 2-[1 - (6-cloro-quinolin-2-il)-piperidin-4-il]-etilcarbamato de 3-(3-fluoro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ilmetilo; 17. 2-[1-(6-cloro-quinolin-2-il)-piperidin-4-M]-etilcarbamato de 5-(4-cloro-fenil)-[1 ,2,4]tiadiazol-3-ilmetilo; 18. 2-[1-(6-cloro-quinolin-2-il)-piperidin-4-il]-etilcarbamato de [1 ,2,3]tiadiazol-4-ilmetilo; 19. 2-[5'-(4-fluoro-fenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H- [1 ,2']bipiridinil-4-il]-etilcarbamato de 3-carbamoil-isoxazol-5-ilmetilo; 20. 2-[1-(6-cloro-quinolin-2-il)-piperidin-4-il]-etilcarbamato de 3-metilcarbamoil-isoxazol-5-il metilo; 21. 2-[5,-(4-fluoro-fenil)-3,4,5,6-tetrah¡dro-2H- [1 ,2']bipiridin¡l-4-il]-etilcarbamato de 4-carbamoil-oxazol-2-¡Imetilo; 22. 2-[6'-(4-fluoro-fen¡l)-3,4,5,6-tetrahidro-2H- [1 ,2']bip¡r¡d¡n¡l-4-¡l]-etilcarbamato de 3-metilcarbamoil-isoxazol-5-ilmetilo; 23. 2-[1-(6-fluoro-quinolin-2-il)-piperidin-4-il]-etilcarbamato de 3-carbamoil-isoxazol-5-ilmetilo; 24. 2-[6,-(4-fluoro-fen¡l)-3,4,5,6-tetrahidro-2H- [1 ,2']bipiridinil-4-il]-etilcarbamato de 3-carbamoil-isoxazol-5-ilmetilo; 25. 2-[1-(6-fluoro-quinolin-2-il)-piperidin-4-il]-et¡lcarbamato de 3-meti lea rbamoil-isoxazol-5-il metilo; 26. 2-[5,-(4-fluoro-fenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H- [1 ,2']bip¡r¡dinil-4-¡l]-etilcarbamato de 3-metilcarbamoil-¡soxazol-5-¡Imetilo; 27. 2-[6'-(4-fluoro-fenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H- [1 ,2']bipiridinil-4-il]-etilcarbamato de 3-dimet¡lcarbamoil-¡soxazol-5-ilmetilo; 28. 2-[5'-(3-fluoro-fenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H- [1 ,2']bipiridin¡l-4-il]-etilcarbamato de 3-carbamoil-isoxazol-5-ilmetilo; 29. 2-[1 -(4'-fluoro-bifenil-4-il)-piper¡din-4-il]-et¡lcarbamato de 3-met¡ lea rbamoil-isoxazol-5-il metilo; 30. 2-[5,-(4-fluoro-fenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H- [1 ,2']bipiridinil-4-il]-etilcarbamato de 3-dimetilcarbamoil-isoxazol-5-ilmetilo; 31 . 2-[1 -(6-cloro-q ui noli n-2-il)-piperidin-4-il]-etilcarbamato de 3-dimetilcarbamoil-isoxazol-5-ilmetilo; 32. 2-{1 -[6-(4-fluoro-fenil)-piracin-2-il]-piperidin-4-il}-etilcarbamato de 3-metilcarbamoil-isoxazol-5-ilmetilo; 33. (2-{1 -[6-(4-fluoro-fenil)-piracin-2-il]-piperidin-4-il]-etilcarbamato de 3-carbamoil-isoxazol-5-ilmetilo; 34. (2-{1 -[6-(4-fluoro-fen il)-piracin-2-il]-piperidin-4-il]-etilcarbamato de 3-dimetilcarbamoil-isoxazol-5-ilmetilo; 35. (2-{1 -[5-(4-fluoro-fenil)-pirimidin-2-il]-piperidin-4-il]-etilcarbamato de 3-metilcarbamoil-isoxazol-5-ilmetilo; 36. (2-{1 -[5-(4-fluoro-fenil)-pirimidin-2-il]-piperidin-4-il]-etilcarbamato de 3-dimetilcarbamoil-isoxazol-5-ilmetilo; 37. {2-[1 -(4-trifluorometil-pirimidin-2-il)-piperidin-4-il]-etilcarbamato de 3-metilcarbamoil-isoxazol-5-ilmetilo; 38. {2-[1 -(4-trifluorometil-pirimidin-2-il)-piperidin-4-il] etilcarbamato de 3-carbamoil-isoxazol-5-ilmetilo; 39. (2-{1 -[5-(4-fluoro-fenil)-pirimidin-2-il]-piperidin-4-i l] eti lca rbamato de 3-carbamoil-isoxazol-5-ilmetilo; 40. {2-[1 -(4-trifluorometil-pirimidin-2-il)-piperidin-4-il] etilcarbamato de 3-d imetilcarbamoil-isoxazol-5-ilmetilo; 41 . (2-{1 -[6-(4-fluoro-fenil)-piridacin-3-il]-piperidin-4-il] eti lcarbamato de 3-carbamoil-isoxazol-5-ilmetilo; 42. {2-[5'-(4-fluoro-fenil)-3 ,4 (5 >6-tetrah id ro-2H- [1 ,2']bipiridinil-4-il]-etilcarbamato de 3-(2-d¡met¡lamino-et¡lcarbamoil)-isoxazol-5-ilmetilo; 43. [2-(5'-isobutil-3 ,4,5 ,6-tetrahidro-2H-[1 )2,]bipiridinil-4-il]-etilcarbamato de 3-carbamoil-isoxazol-5-ilmetilo; 44. {2-[5'-(2 ,2-dimetil-propil)-3,4,5 ,6-tetrahid ro-2H- [1 ,2']bipiridinil-4-il]-etilcarbamato de 3-carbamoil-isoxazol-5-¡Imetilo; 45. [2-(5,-m-tolil-3,4;5,6-tetrah¡dro-2H-[1 ,2,]bipiridin¡l-4-il]-etilcarbamato de 3-carbamoil-isoxazol-5-ilmetilo; 46. {2-[5'-(4-fluoro-fenil)-3,4 ,5,6-tetrah¡d ro-2H- [1 ,2']bipiridinil-4-il]-etilcarbamato de 3-(4-metil-p¡perac¡na- 1 -carbón i l)-isoxazol-5-¡l metilo; 47. {2-[5,-(3-tr¡fluorometox¡-fen¡l)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bipir¡dinil-4-¡l]-etilcarbamato de 3-carbamoil-isoxazol-5-ilmetilo; 48. {2-[5'-(3-cloro-fenil)-3,4, 5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']b¡pirid¡nil-4-¡l]-etilca rbamato de 3-carbamoil-isoxazol-5-ilmetilo ; 49. {2-[5,-(3-fluoro-5-metoxi-fen¡l)-3,4, 5,6-tetrahidro-2H- [1 ,2']bipiridinil-4-il]-etilcarbamato de 3-carbamoil-isoxazol-5- i lmetilo; 50. [2-(5'-benzo[1 , 3]dioxol-5-il-3 ,4,5,6-tetrah¡dro-2H [1 ,2']bip¡r¡din¡l-4-¡l]-etilcarbamato de 3-carbamoil-isoxazol-5 ilmetilo; 51 . 5-[4-fluoro-1 -(4-trifluorometil-p¡rimid i n-2-¡l)-piperid in-4 ilmetilcarbamoiloximetil]-isoxazol-3-carboxilato de etilo; 52. {3-[1 -(4-trifl uorometil-pirimidin-2-il)-piperid i n-4-il]-propilcarbamato de 1 -met¡l- 1 H-pirazol-3-ilmetilo; 53. ácido 5-{2-[1 -(6-cloro-quinolin-2-il)-piperidin-4-il]-eti lea rbamoiloxi metí l}-isoxazol-3-carboxílico; 54. [1 -(6-cloro-quinoxalin-2-il)-piperidin-4-il]-metilcarbamato de 5-isopropil-[1 ,2 ,4]oxadiazol-3-ilmetilo; 55. [1 -(4-trifluorometil-pirimidin-2-il)-piperidin-4-il]-metilcarbamato de 5-isopropil-[1 ,2 ,4]oxadiazol-3-ilmetilo; 56. 5-[1 -(6-cloro-quinolin-2-il)-4-fluoro-piperidin-4-ilmetilcarbamoiloximetil]-isoxazol-3-carboxilato de etilo; 57. [4-fluoro-1 -(4-trifluorometil-pirimidin-2-il)-piperid in-4-il]-metilcarbamato de 3-metilcarbamoil-isoxazol-5-ilmetilo; 58. [1 -(4-nitro-2-trifluorometil-fenil)-piperidin-4-il]-metilcarbamato de 5-isopropil-[1 ,2 ,4]oxadiazol-3-ilmetilo; 59. [1 -(4-cloro-ftalacin-1 -il)-piperidin-4-il]-metilcarbamato de 5-isopropil-[1 ,2 ,4]oxadiazol-3-ilmetilo; 60. {2-[3-d imetilamino-1 -(4-trifluorometil-pirimidin-2-il)-azetidin-3-il]-etilcarbamato de 3-metilcarbamoil-isoxazol-5-ilmetilo; 61 . {2-[4-etil-1 -(4-trifluorometil-pirimidin-2-il)-piperidin-4-il]-eti lcarbamato de 3-metilcarbamoil-isoxazol-5-ilmetilo; 62. {2-[4-hid roxi- 1 -(4-trifluorometil-pirimidin-2-il)-piperidin-4-i l]-etilcarbamato de 3-metilca rbamoi l-isoxazol-5-ilmetilo; 63. {2-[1 - (4-cloro-ftalaci n- 1 -il)-3-dimetilamino-azetid in-3-il]- etil}-carbamato de 2 ,2 ,2-trifluoro-1 -( 1 -metil-1 H-imidazol-2-il)-etilo; 64. {2-[1 -(6-cloro-q uinoxalin-2-il)-4-etil-piperidi n-4-il]-etilcarbamato de 3-metilcarbamoil-isoxazol-5-¡lmetilo; 65. {2-[1 -(6-cloro-qu inoxalin-2-il)-4-isobutil-piper¡din-4-il]-etilcarbamato de 3-metilcarbamoil-isoxazol-5-ilmetilo; 66. {2-[4-isobutil-1 -(4-nitro-2-trifluorometil-fenil)-piperidin-4-il]-etil}-carbamato de 3-metilcarbamoil-isoxazol-5-ilmetilo; 67. ( 1 -isoquinolin-1 -il-p¡per¡din-4-ilmetil)-carbamato de 5-isopropil-[1 , 2 ,4]oxadiazol-3-i (metilo; 68. (2-{1 -[5-(4-fluoro-fenil)-piracin-2-il]-piperidin-4-il}-etil)-ca rbamato de 3-carbamoil-isoxazol-5-ilmet¡lo; 69. (2-{1 -[5-(4-fluoro-fenil)-piracin-2-¡l]-piperidin-4-il}-etil)-carbamato de 3-metilcarbamoil-¡soxazol-5-ilmetilo; 70. [1 -(4-trifluorometil-pirim¡d in-2-il)-piperidin-4-il]-carbamato de 3-metilcarbamoil-isoxazol-5-ilmetilo; 71 . 5-{2-[1 -(6-cloro-quinolin-2-il)-piperid in-4-il]-etilcarbamoiloximetil}-isoxazol-3-carboxilato de etilo; 72. {2-[4-metil-1 -(4-trifluorometil-pirimidin-2-il)-piperidin-4- il]-etil}-carbamato de 3-metilcarbamo¡l-isoxazol-5-ilmetilo; 73. {2-[1 -(6-cloro-q uinoli n-2-il)-piperid in-4-il]-etil}-carbamato de 2 ,2 ,2-trifluoro-1 -( 1 -metil-1 K-imidazol-2-il)-etilo; 74. (+/-)-[1 -(4-trifluorometil-pirimidin-2-il)-azepa n-4-il]- carbamato de 3-carbamoil-isoxazol-5-ilmetilo; 75. [ 1 ~(4-cloro-ftalacin-1 -il)-piperidin-4-il]-carbamato de 3- metilcarbamoil-isoxazol-5-ilmetilo ; 76. [1-(4-nitro-2-trifluorometil-fenil)-piperidin-4-il]-carbamato de 3-metilcarbamoil-isoxazol-5-ilmetilo; 77. [1-(6-cloro-quinoxalin-2-il)-piperidin-4-il]-carbamato de 3-metilcarbamoil-isoxazol-5-ilmetilo; 78. {2-[1-(6-cloro-quinoxalin-2-il)-4-metil-piperidin-4-il]-etil}-carbamato de 3-metilcarbamoil-isoxazol-5-ilmetilo; 79. (+/-)-[1-(4-cloro-ftalacin-1-il)-pirrolidin-3-ilmetil]-carbamato de 3-metilcarbamoil-isoxazol-5-ilmetilo; 80. {2-[1-(6-cloro-quinolin-2-il)-piperidin-4-il]-etil}-carbamato de 1 -furan-3-il-3-metil-butilo; 81. {2-[6'-(4-fluoro-fenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bipiridinil-4-M]-etil}-carbamato de 1 -furan-3-M-3-metil-butilo; 82. {2-[1-(4-trifluorometil-pirimidin-2-il)-azetidin-3-il]-etil}-carbamato de 3-carbamoil-isoxazol-5-ilmetilo; 83. {2-[1-(4-trifluorometil-pirimidin-2-il)-azetidin-3-il]-etil}-carbamato de 3-metilcarbamoil-isoxazol-5-ilmetilo; 84. (-)-[1 -(4-cloro-pirimidin-2-il)-pirrolidin-3-ilmetil]-carbamato de 3-metilcarbamoil-isoxazol-5-ilmetilo; 85. (+)-[1 -(4-cloro-pirimidin-2-il)-pirrolidin-3-ilmetil]-carbamato de 3-metilcarbamoil-isoxazol-5-ilmetilo; en el estado de base o de sal de adición a un ácido.
Los compuestos de fórmula general (I) pueden contener uno o varios carbonos asimétricos. Pueden existir en el estado de enantiómeros o de diastereoisómeros. Los compuestos de fórmula general (I) pueden existir igualmente en forma de estereoisómeros cis (Z) o trans (E). Estos estereoisómeros, enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus mezclas, incluyendo las mezclas racémicas, forman parte de la invención.
Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en forma de bases o de sales de adición a ácidos. Tales sales de adición forman parte de la invención.
Estas sales se preparan ventajosamente con ácidos farmacéuticamente aceptables, pero las sales de otros ácidos útiles, por ejemplo, para la purificación o el aislamiento de los compuestos de fórmula (I) forman igualmente parte de la invención.
En el marco de la invención, se entiende por: Ct-Z, ó t y z pueden tomar los valores de 1 a 8, una cadena carbonada que puede tener de t a z átomos de carbono, por ejemplo d-3 una cadena carbonada que puede tener de 1 a 3 átomos de carbono; alquilo, un grupo alifático saturado, lineal o ramificado; por ejemplo un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono representa una cadena carbonada de 1 a 6 átomos de carbono, lineal o ramificada, más particularmente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, rere-butilo, pentilo, hexilo; alquileno, un grupo alquilo divalente saturado, lineal o ramificado, por ejemplo un grupo alquileno de 1 a 3 átomos de carbono representa una cadena carbonada divalente de 1 a 3 átomos de carbono, lineal o ramificada, más particularmente metileno, etileno, 1 -metiletileno, propileno; cicloalquilo, un grupo alquilo cíclico, por ejemplo un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono representa un grupo carbonado cíclico de 3 a 7 átomos de carbono, más particularmente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo; alcoxi, un grupo -O-alquilo de cadena alifática saturada, lineal o ramificada; tioalquilo, un grupo -S-alquilo de cadena alifática saturada, lineal o ramificada; haloalquilo, un grupo alquilo en donde uno o varios átomos de hidrógeno han sido sustituidos por un átomo de halógeno; haloalcoxi, un grupo alcoxi en donde uno o varios átomos de hidrógeno han sido sustituidos por un átomo de halógeno; halotioalquilo, un grupo tioalquilo en donde uno o varios átomos de hidrógeno han sido sustituidos por un átomo de halógeno; átomo de halógeno, un átomo de flúor, cloro, bromo o iodo.
Los compuestos de la invención pueden prepararse de acuerdo a diferentes métodos, ilustrados por los Esquemas de Reacción siguientes.
Así, un primer método (Esquema de Reacción 1) consiste en hacer reaccionar una amina de fórmula general (II), en donde A, Ri, R2, m y n son tales como se han definido en fórmula general (I) definida anteriormente, con un carbonato de fórmula general (III) en donde Z representa un átomo de hidrógeno o un grupo nitro, R3 y R4 son tales como se han definido en fórmula general (I) definida anteriormente, en presencia de una base tal como trietilamina, piridina, ?/,/?-dimetilaminopiridina o diisopropiletilamina, en un solvente tal como tolueno o 1 ,2-dicloroetano, a una temperatura que comprende entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente.
Esquema de Reacción 1 (IV) Una variante de obtención de los compuestos de fórmula general (I) (Esquema de Reacción 1) consiste en hacer reaccionar una amina de fórmula general (II), tal como se ha definido anteriormente, con cloroformiato de fenilo o de 4-nitro-fenilo, en presencia de una base tal como trietilamina o diisopropiletilamina, en un solvente tal como diclorometano o tetrahidrofurano, a una temperatura que comprende entre 0°C y temperatura ambiente, para dar lugar al derivado carbamato de fórmula general (IV), en donde A, Ri, R2, m y n son tales como se han definido en fórmula general (I) definida anteriormente, y Z representa un átomo de hidrógeno o un grupo nitro. El derivado carbamato de fórmula general (IV) así obtenido se transforma en compuesto de fórmula general (I), por acción de un alcohol de fórmula general HOCHR3R4 (Illa), tal como se ha definido anteriormente, en presencia de una base tal como trietilamina, piridina, ?/,/V-dimetilaminopiridina o diisopropiletilamina, en un solvente tal como tolueno o dicloroetano, a una temperatura que comprende entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente.
Un segundo método (Esquema de Reacción 2) permite la obtención de compuestos de fórmula general (I), en donde Ri representa un grupo R5 sustituido principalmente con un grupo R6 de tipo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquileno de 1 a 3 átomos de carbono o por un grupo R7 tal como se ha definido en fórmula general (I) definida anteriormente.
Esquema de Reacción 2 proteeclón Suzuki (la) (IVb) Así, la primera etapa consiste en hacer reaccionar una amina de fórmula general (Ha), en donde A, R2, m y n son tales como se han definido en fórmula general (I) definida anteriormente, y GP representa un grupo protector tal como un Boc (ferc-butiloxicarbonilo), un Cbz (benciloxicarbonilo), un bencilo o un bencidrilo, con un derivado de fórmula general (V), en donde R5 es tal como se ha definido anteriormente, ?? representa un átomo de halógeno o un grupo O-triflato y U2 representa un átomo de cloro, de bromo, de iodo o un grupo O-triflato, utilizando las reacciones de sustitución nucleófila aromática, heteroaromática o de A/-arilación, /V-heteroarilación de Buchwaid, por ejemplo mediante un catalizador de Paladio o de Cobre, para obtener el intermedio de fórmula general (IVa), en donde A, R2, 5, m, n, U2 y GP son tales como se han definido anteriormente. El compuesto (IVa) así obtenido se aplica, en primer lugar, en una reacción de desprotección por ejemplo en presencia de ácido trifluoroacético o de una solución de ácido clorhídrico (5N) en isopropanol o dioxano, seguido de una reacción de condensación con un carbonato de fórmula general (III) tal como se ha definido anteriormente, en las condiciones descritas para el Esquema de Reacción 1 anterior, para dar lugar al derivado carbamato de fórmula general (IVb), en donde A, R2, R5, m, n, U2 y Z son tales como se han definido anteriormente. El compuesto de fórmula general (IVb) así obtenido se transforma en derivado carbamato de fórmula general (la), por acción de un alcohol de fórmula general HOCHR3R (Illa), tal como se ha definido anteriormente, en presencia de una base tal como trietilamina, piridina, A/,A/-dimet¡laminopiridina o N,N-ditsopropiletilamina, en un solvente tal como tolueno o dicloroetano, a una temperatura que comprende entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente. La última etapa consiste en efectuar una reacción de acoplamiento catalizada mediante un metal de transición como Paladio (0), sobre el intermedio de fórmula general (la), en donde A, R2, 3, R4, R5, m, n y U2 son tal como se han definido anteriormente, estando U2 en la posición en donde se desea introducir el grupo Re ó R7: - bien por una reacción de tipo Suzuki, por ejemplo mediante un ácido borónico de alquilo, de cicloalquilo, de arilo o de heteroarilo, - bien de acuerdo a una reacción de tipo Stille, por ejemplo utilizando un derivado tri-alquilestañoso de arilo o de heteroarilo - bien por una reacción de tipo Négishi, por ejemplo utilizando un derivado zincato de halogenuro de alquilo, de cicloalquilo, de arilo o de heteroarilo.
Esquema de Reacción 3 (llb) Un tercer método (Esquema de Reacción 3) consistiría en hacer reaccionar en primer lugar una amina de fórmula general (llb), en donde A, R2, m y n son tales como se han definido en fórmula general (I) definida anteriormente, y PG es tal como se ha definido anteriormente, con un carbonato de fórmula general (III) tal como se ha definido anteriormente, en las condiciones descritas anteriormente durante la reacción de la amina de fórmula general (II) con el carbonato de fórmula general (III), seguido de una reacción de desprotección, por ejemplo en presencia de una solución de ácido clorhídrico (5N) en isopropanol o dioxano, para obtener el intermedio de fórmula general (la), en donde A, R2, R3, R4, m y n son tales como se han definido en fórmula general (I).
Una variante de obtención de los intermedios de fórmula general (Ib) (Esquema de Reacción 3, variante vía A) consistiría en hacer reaccionar una amina de fórmula general (Ha), tal como se ha definido anteriormente, con cloroformiato de fenilo o de 4-nitro-fenilo, en las condiciones descritas anteriormente cuando el compuesto de fórmula (II) reacciona con el compuesto de fórmula (IV) (Esquema de Reacción 1, variante), para dar lugar al derivado carbamato de fórmula general (IVc), en donde A, R2, m y n son tales como se han definido en fórmula general (I) definida anteriormente, PG y Z son tales como se han definido anteriormente. El derivado carbamato de fórmula general (IVc) así obtenido se transforma en compuesto de fórmula general (la), por acción de un alcohol de fórmula general HOCHR3R4 (Illa), en las condiciones descritas anteriormente cuando el compuesto de fórmula (IV) reacciona con el compuesto de fórmula (Illa) (Esquema de Reacción 1, variante).
El compuesto de fórmula general (I) se obtiene por reacción del compuesto de fórmula general (Ib) con un derivado de fórmula general (Va), en donde R1 y U-\ son tales como se han definido en fórmula general (I), utilizando las condiciones de reacciones de sustitución nucleófilas aromáticas o heteroaromática, por ejemplo mediante una base tal como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina o A/,/V-dimetilaminopiridina en un solvente tal como diclorometano, dicloroetano, acetonitrilo, A/./V-dimetilformamida, dioxano o tetrahidrofurano, a una temperatura que comprende entre 0°C y la temperatura de reflujo del solvente. Esta transformación puede realizarse igualmente utilizando las condiciones de A/-arilación o A/-heteroarilación de Buchwaid, por ejemplo mediante un catalizador de Paiadio o de Cobre.
De acuerdo al Esquema de Reacción 3 vía B, los compuestos de fórmula general (I), en donde Ri representa un grupo R5 sustituido principalmente con un grupo R6 de tipo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquileno de 1 a 3 átomos de carbono, o con un grupo R7 tal como se ha definido en fórmula general (I) definida anteriormente, pueden prepararse igualmente de acuerdo a una reacción de acoplamiento, catalizada mediante un metal de transición, por ejemplo Paiadio (0), realizada sobre el compuesto de fórmula general (la), en donde A, R2, R3, R4, R5, m, n, o y p son tales como se han definido en fórmula general (I) y U2 representa un átomo de cloro, de bromo, de iodo o un grupo triflato, estando U2 en la posición en donde se desea introducir el grupo R6 o R7 (Esquema de Reacción 3, vía B) de acuerdo a las condiciones de reacción utilizadas para transformar el compuesto de fórmula (la) en compuesto de fórmula (I) (ver el Esquema de Reacción 2).
El intermedio de fórmula general (la) tal como se ha definido anteriormente se obtiene previamente haciendo reaccionar una amina de fórmula general (Ib) tal como se ha definido anteriormente con un derivado de fórmula general (Vb) en donde R5, Ui y U2 son tales como se han definido anteriormente de acuerdo a las condiciones descritas anteriormente en el Esquema de Reacción 2 cuando el compuesto de fórmula general (lia) reacciona con el compuesto de fórmula (V) para proporcionar el compuesto de fórmula (IVa).
Una variante de obtención de los intermedios de fórmula general (la) (Esquema de Reacción 3, variante vía B) consistiría en hacer reaccionar en primer lugar una amina de fórmula general (llb), en donde A, R5, R2. m y n son tales como se han definido en fórmula general (I) definida anteriormente, y U2 es tal como se ha definido anteriormente, con un carbonato de fórmula general (III) tal como se ha definido anteriormente, en las condiciones descritas anteriormente durante la reacción de la amina de fórmula general (II) con el carbonato de fórmula general (III), para obtener el intermedio de fórmula general (la), en donde A, R5, R2, R3, R4, m y n son tales como se han definido en fórmula general (I), y U2 es tal como se ha definido anteriormente.
Otro objeto de la presente invención se refiere a los intermedios de fórmula (Ib) siguientes: Hidrocloruro de pirrolidin-3-ilmetil-carbamato de 3-meti lea rbamoil-isoxazol-5-il metilo; PF(°C): 187 - 189, LC-EM: M + H = 283.
RMN 1H (DMSO) d (ppm): 8.70 (s amplio, 1H); 8.00 (m, 2H); 6.80 (m, 1H); 5.25 (s, 2H); 3.60 (m, 1H); 3.45 (m, 1H); 3.30 (m, 1H); 3.10 (m, 1H); 2.90 (m, 2H); 2.80 (s, 3H); 2.50 (m, 1H); 2.05 (m, 1H); 1.70 (m, 1H). • [2-(4-metil-piperidin-4-il)-etil]-carbamato de 3-metilcarbamoil-isoxazol-5-ilmetilo; PF(°C): 188 - 190, LC-EM: M + H = 361.
RMN 1H (DMSO) d (ppm): 8.70 (s amplio, 1H); 8.50 (s amplio, 1H); 7.45 (s amplio, 1H); 6.80 (s, 1H); 5.20 (s, 2H); 3.00 (m, 6H); 2.75 (d, 3H); 1.60 - 1.40 (m, 6H); 0.95 (m, 3H). • [2-(4-¡sobutil-p¡peridin-4-il)-etil]-carbamato de 3-m eti lcarbamo i l-isoxazol-5-il metilo; LC-EM: M + H = 367.
RMN 1H (DMSO) d (ppm): 8.70 (s amplio, 1H); 8.50 (s amplio, 1H); 7.40 (m, 1H); 6.80 (s, 1H); 5.20 (s, 2H); 3.00 (m, 6H); 2.75 (d, 3H); 1.70 (m, 1H); 1.50 (m, 6H); 1.30 (m, 2H); 0.90 (d, 6H).
Hidrocloruro de [2-(4-etil-piperidin-4-il)-etil]-carbamato de 3-meti lea rbamo i l-isoxazol-5-il metilo; PF(°C): 222 - 224, LC-EM: M + H = 339.
RMN 1H (DMSO) d (ppm): 8.70 (s amplio, 2H); 7.40 (t, 1H); 6.80 (s, 1H); 5.20 (s, 2H); 2.95 (m, 6H); 2.75 (d, 3H); 1.55 (q, 2H); 1.45 (t, 2H); 1.35 (m, 4H); 0.80 (t, 3H).
Piperidin-4-il-carbamato de 3-metilcarbamoil-isoxazol- 5-ilmetilo LC-EM: M + H = 283.
RMN 1H (DMSO) S (ppm): 8.80 (s amplio, 1H); 8.70 (m, 1H); 7.75 (m, 1H); 6.80 (s, 1H); 5.25 (s, 1H); 3.65 (m, 1H); 3.25 (m, 2H); 3.00 (m, 2H); 2.80 (d, 3H); 1.95 (m, 2H); 1.70 (m, 2H).
Piperidin-4-ilmetil-carbamato de 5-isopropil- [1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetilo; LC-EM: M + H = 282 RMN 1H (D SO) d (ppm): 7.25 (ti, 1H); 4.90 (s, 2H); 2.80 (m, 2H); 2.70 (m, 2H); 2.30 (m, 2H); 1.40 (m, 2H); 1.30 (m, 1H); 1.10 (d.6H); 0.85 (m, 2H).
• Hidrocloruro de [2-(3-dimetilamino-azetidin-3-il)-etil]-carbamato de 2,2,2-trifluoro-1 -(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)-etilo; RMN 1H (DMSO) d (ppm): 12.50 (s amplio, 1H); 10.00 (s amplio, 1H); 9.20 (s amplio, 1H); 8.30 (t, 1H); 7.60 (s, 1H); 7.30 (s, 1H); 6.80 (m, 1H); 4.50 (m, 2H); 4.10 (m, 2H); 3.90 (s, 3H); 3.40 (m, 2H); 2.70 (s, 6H); 2.15 (m, 2H).
Hidrocloruro de [2-(3-dimetilamino-azetidin-3-il)-etil]-carbamato de 3-metilcarbamoil-isoxazol-5-ilmetilo; PF(°C): 210 - 212°C.
RMN 1H (DMSO) d (ppm): 12.50 (s amplio, 1H); 9.80 (s amplio, 1H); 9.20 (s amplio, 1H); 8.80 (s amplio, 1H); 7.80 (s amplio, 1H); 6.80 (s, 1H); 5.20 (s, 2H); 4.50 (m, 2H); 4.10 (m, 2H); 3.40 (m, 2H); 2.80 (s, 3H); 2.55 (s, 6H); 2.10 (t, 2H).
Trifluoroacetato de 5-(4-fluoro-piperidin-4-ilmetilcarbamoiloximetil)-isoxazol-3-carboxilato de etilo; (3-piperidin-4-il-propil)-carbamato de 1-metil-1H- pirazol-3-ilmet¡lo; LC-EM: M + H = 281.
RMN 1H (DMSO) d (ppm): 9.10 (si, 1H); 8.85 (si, 1H); 7.65 (s, 1H); 7.15 (si, 1H); 6.20 (s, 1H); 4.90 (s, 2H); 3.80 (s, 3H); 3.20 (m, 2H); 3.00 (m, 2H); 2.80 (m, 2H); 1.80 (m, 2H); 1.50 - 1.20 (m, 6H).
• Azepan-4-il-carbamato de 3-carbamo¡l-isoxazol-5-ilmetilo; Otro objeto de la presente invención se refiere a los intermedios de fórmula (II) siguientes: « [1 -(4-trifluorometil-pirimidin-2-il)-pirrolidin-3-il]-metilamina; 4-(2-amino-etil)-1-(4-trifluorometil-pirimidin-2-il)-piperidin-4-ol; RMN 1H (CDCI3) d (ppm): 8.40 (d, 1H); 6.60 (d, 1H); 4.50 (m, 2H); 3.50 - 3.20 (m, 2H); 3.20 (m, 2H); 2.90 - 2.60 (s amplio, 2H); 1.70 (m, 2H); 1.50 - 1.30 (m, 4H). 2-[5,-(3-fluoro-fenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 , 2']bipiridi nil-4-il]-eti lamina; 2-[1 -(4'-fluoro-bifenil-4-il)-piperidin-4-il]-etilamina; LC-EM: M + H = 299.
RMN H (DMSO) d (ppm): 7.60 (m, 2H); 7.50 (d, 2H); 7.25 (m, 2H); 7.00 (d, 2H); 3.75 (m, 2H); 2.85 (m, 2H)¡ 2.75 (m, 2H); 1.70 (m, 2H); 1.50 (m, 1H); 1.35 (m, 2H); 1.25 (m, 2H). 2-(5,-isobutil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)- etilamina; LC-EM: M + H = 262.
RMN 1H (CDCI3) d (ppm): 8.00 (m, 1H); 7.30 (m, 1H); 6.65 (d, 1H); 4.25 (m, 2H); 2.80 (m, 4H); 2.35 (d, 2H); 1.80 (m, 3H); 1.60 (m, 1H); 1.45 (m, 2H); 1.30 (m, 4H); 0.90 (d, 6H). • 2-{1 - [6-(4-fluoro-fenil)-piridacin-3-il]-piperidin-4-il}-etilamina; 2-[5'-(2,2-dimetil-propil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bipiridinil-4-il]-eti lamina; · 2-[1 -(4-trifluorometil-pirimidin-2-il)-pipendin-4-il]-etilamina; 2-{1 -[6-(4-fluoro-fenN)-piracin-2-il]-piperidin-4-il}-etilamina; 2-{1 -[5-(4-fluoro-fenil)-pirimidin-2-il]-piperidin-4-il}-etilamina; 2-[1-(4-trifluorometil-pirimidin-2-il)-azetidin-3-il]-etilamina; LC-EM: M + H = 247.
RMN 1H (CDCI3) d (ppm): 8.50 (d, 1H); 6.80 (d, 1H); 4.30 (m, 2H); 3.90 (m, 2H); 2.85 (m, 1H); 2.75 (m, 2H); 1.85 (m, 2H); 1.30 (si, 2H).
Otro objeto de la presente invención se refiere a los intermedios de fórmula (Ha) siguientes: » 4-(2-amino-etil)-4-etil-piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo; 4-(2-amino-etil)-4-isobutil-piperid ina-1 -carbox¡lato de ferc-butilo; 3-(2-ami no-etil)-3-d imetilamino-azetid¡na-1 -carboxi late-de rere-butilo; Otro objeto de la presente invención se refiere a los intermedios de fórmula (IV) siguientes: {2-[5'-(4-fluoro-fenil)-3,4 ,5)6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bipiridinil-4-il]-etil}-carbamato de nitro-fenilo; {2-[5,-(3-fluoro-fenil)-3,4,5,6-tetrahid ro-2H-[1 ,2']bipir¡dinil-4-il]-etil}-carbamato de 4-nitro-fenilo; [2-(5,-bromo-3 ,4, 5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bipiridinil-4-il)-eti l]-carbamato de 4-nitro-fenilo; {2-[1 -(4-trifluorometil-pirimidin-2-il)-piperidin-4-il]-etil}-carbamato de 4-nitro-fenilo; . (2-{1 -[6-(4-fluoro-fenil)-piracin-2-il]-piperidin-4-il}-etil)-carbamato de 4-nitro-fen ilo; . (2-{1 - [5-(4-fluoro-fen il)-pirimidin-2-il]-piperidin-4-il}-etil)-carbamato de 4-n itro-fenilo; [2-(5'-bromo-3,4 , 5,6-tetrahid ro-2H-[1 ,2']bipiridinil-4-il)-etilcarbamato de 4-n itro-fen ilo .
Los demás compuestos de fórmulas generales (II) , (Ha) , (III) , (Illa) y (V) así como los demás reactivos están dispon ibles comercialmente o descritos en la bibliog rafía, o bien pueden prepararse de acuerdo a los métodos descritos en ésta o que son conocidos por el experto en la técn ica .
Principalmente, el carbonato de fórmula general (III) puede prepararse de acuerdo a cualquier método descrito en la bibliografía, por ejemplo por reacción de un alcohol de fórmula general HOCHR3R4 (Illa), en donde R3 y R son tales como se han definido en fórmula general (I) tal como se ha definido anteriormente, con cloroformiato de fenilo o de 4-nitro-fenilo, en presencia de una base tal como trietilamina, /V-metilmorfolina o diisopropiletilamina, en un solvente tal como diclorometano o tetrahidrofurano, a una temperatura que comprende entre 0°C y la temperatura ambiente.
Los ejemplos siguientes ilustran la preparación de algunos compuestos de la invención. Estos ejemplos no son limitativos y sirven únicamente para ilustrar la invención. Los microanálisis, los espectros de I.R. y de R.M.N. y/o los análisis por LC-EM (Cromatografía Líquida acoplada con Espectroscopia de Masas) confirman las estructuras y las purezas de los compuestos obtenidos.
Método A: UPLC / TOF - Gradiente 3 min - H20 / ACN / TFA TO: 98% A - T 1.6 a T 2.1 min: 100% B - T 2.5 a T 3 min: 98%A Vía A: H20 + 0.05% TFA; Vía B: ACN + 0.035% TFA Caudal: 1.0 ml/min - T = 40°C - Inyección 2 iL Columna Acquity BEH C18 (50*2.1 mm; 1.7 µ??); 220 nm.
Método B: HPLC / ZQ - Gradiente 10 min - CH3COONH4 5 mM / ACN T0: 100%A - T 5.5 a T 7 min: 100% B - T 7.1 a T 10 min: 100% A Vía A: CH3COONH4 + 3% ACN; Vía B: ACN Caudal: 0.8 ml/min - T = 40°C - Inyección 5 µ?_ Columna Kromasil C18 (50*2.1 mm; 3.5 µ??); 220 nm.
PF(°C) representa el punto de fusión en grados Celsius.
Los números indicados entre paréntesis en los títulos de los ejemplos corresponden a los de la 1a columna de la tabla siguiente.
La nomenclatura UICPA (Unión Internacional de Química Pura y Aplicada - IUPAC en inglés) se utilizó para la denominación de los compuestos en los ejemplos siguientes.
Ejemplo 1 (Compuesto No.9). 2-[S'-(4-fluoro-fenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2,]bipiridinil-4-il]-etilcarbamato de [1 ,2,3]tiadiazol-4-ilmetilo; 1.1. 2-(5'-bromo-3,4,5l6-tetrahidro-2H-[1,2,]bipiridinil-4-il)-etanol; En un autoclave, se introducen 11.00 g (46.43 moles) de 2,5-dibromopiridina, 6.00 g (46.43 moles) de piperidin-4-il-etanol y 6.74 g (48.76 moles) de carbonato de potasio en 8 mi de DMSO. Se calienta a 160°C durante 20 horas.
Se deja que vuelva a temperatura ambiente y se recoge la mezcla de reacción con acetato de etilo y agua. Se separa la fase acuosa, se extrae dos veces con acetato de etilo, se lavan las fases orgánicas reunidas con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio y se concentra el filtrado bajo presión reducida.
Se obtienen así 11.00 g de producto en forma de aceite utilizado tal cual en la etapa siguiente. 1.2. 2-[5,-(4-fluoro-fenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il]-etanol; Bajo atmósfera inerte, se introducen 3.60 g (12.62 moles) de 2-(5,-bromo-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bipiridinil-4-il)-etanol, preparado en la etapa 1.1., 3.53 g (25.25 moles) de ácido 4-fluorofenilborónico, 5.23 g (37.87 moles) de carbonato de potasio y 4.88 g (15.15 moles) de bromuro de tetrabutilamonio en suspensión en 20 mi de agua. Se añaden 0.142 g (0.63 moles) de Pd(OAc)2. La mezcla de reacción se lleva a reflujo durante 24 horas.
Se deja que vuelva a temperatura ambiente, se separan las sales por filtración sobre celite, se recoge el filtrado con acetato de etilo, se separa la fase acuosa, se extrae dos veces con acetato de etilo, se lavan las fases orgánicas reunidas con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secan sobre sulfato de sodio. Después de evaporar el solvente, el resto obtenido se purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 50/50 de acetato de etilo y de ciclohexano.
Se obtienen así 1.6 g de producto en forma de polvo blanco.
PF (°C) = 118 - 120°C. 1.3. 2-{2-[5'-(4-fluoro-fenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bipiridinil-4-il]-etil}-isoindol-1 ,3-diona; A una solución de 2.00 g (6.66 moles) de 2-[5'-(4-fluoro-fenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bipiridinil-4-il]-etanol, preparado en la etapa 1.2., de 2.096 g (7.99 moles) de trifenilfosfina y de 1.077 g (7.32 moles) de ftalimida en 40 mi de tetrahidrofurano, enfriada a aproximadamente -2°C, se añade gota a gota bajo atmósfera inerte, una solución de 1.61 g (7.99 moles) de diisopropilazodicarboxilato (DIAD) en 4 mi de tetrahidrofurano manteniendo la temperatura del medio de reacción entre -2°C y 0°C. Se continúa la agitación a 0°C durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 12 horas.
Se concentra bajo presión reducida y se recoge el resto con diclorometano y agua. Se separa la fase acuosa y se extrae 2 veces con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas y se lavan sucesivamente con una solución acuosa de ácido clorhídrico (1N), una solución acuosa saturada de hidrógenooarbonato de sodio y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se concentra el filtrado bajo presión reducida. Se purifica el resto así obtenido por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 20/80 de acetato de etilo y de ciclohexano.
Se obtienen así 2.1 g del producto esperado en forma de polvo blanco.
PF (°C) = 180 - 182°C. 1.4. 2-[5"-(4-fluoro-fenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il]-etilamina; A una solución de 1.3 g (3.03 moles) de 2-{2-[5'-(4-fluoro- fenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bipiridinil-4-il]-et¡l}-isoindol-1 ,3- diona, preparada en la etapa 1.3. en 30 mi de etanol, se añaden lentamente a temperatura ambiente 0.485 g (15.13 moles) de hidrazina monohidrato. La mezcla de reacción se lleva a reflujo durante tres horas.
Se deja que vuelva a temperatura ambiente, se separa el insoluble por filtración y se concentra el filtrado bajo presión reducida. Se recoge el resto con 20 mi de éter y se deja con agitación a temperatura ambiente durante una hora. Se separa de nuevo el insoluble y se concentra el filtrado bajo presión reducida.
Se obtienen así 0.70 g del producto esperado en forma de polvo blanco.
PF (°C) = 88 - 94°C.
RMN 1H (CDCI3) d (ppm): 8.3 (d, 1H); 7.55 (dd, 1H); 7.35 (m, 2H); 7.05 (d, 1H); 7.1 (d, 1H); 6.65 (d, 1H); 4.25 (d amplio, 2H); 3.0 - 2.8 (m, 4H); 1.8 (m, 2H); 1.6 - 1.1 (m, 5H). 1.5. 2-[5,-(4-fluoro.fenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridin¡l-4-il]-etilcarbamato de 4-nitro-fenilo; A una solución de 5 g (16.7 moles) de 2-[5'-(4-fluoro-fenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bipiridinil-4-il]-etilamina, preparada en la etapa 1.4., de 4.32 g (33.40 moles) de ?/,/V-diisopropiletilamina y de 0.10 g (0.84 moles) de N, /V-dimetilaminopiridina en 50 mi de diclorometano, enfriada aproximadamente 0°C, se añaden en pequeñas partes 3.7 g (18.37 moles) de cloroformiato de 4- nitrofenilo. Se continúa la agitación a 0°C durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 2 horas.
Se añade agua al medio de reacción, se separa la fase acuosa, se extrae varias veces con diclorometano, se lavan las fases orgánicas reunidas con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio y se concentra el filtrado bajo presión reducida.
Se obtienen así 4.6 g de producto en forma de sólido beige amorfo utilizado tal cual en la etapa siguiente.
LC-EM: M + H = 465.
RMN 1H (DMSO) d (ppm): 8.40 (s, 1H); 8.30 (d, 2H); 8.10 (ti, 1H); 7.80 (m, 1H); 7.70 (m, 2H); 7.45 (d, 2H); 7.25 (m, 2H); 6.90 (d, 1H); 4.35 (m, 2H); 3.20 (m, 2H); 2.80 (m, 2H); 1.80 (m, 2H); 1.65 (m, 1H); 1.50 (m, 2H); 1.20 (m, 2H). 1.6. 2-[5'-(4-fluoro-fenil)-3,4,5,6"tetrahidro-2H-[1,2']bip¡ridinil-4-il]-etilcarbamato de [1 ,2,3]tiadiazol-4-ilmetilo; Se calienta en un tubo reactor a 80°C durante 12 horas, una solución de 0.50 g (0.50 moles) de 2-[5'-(4-fluoro-fenil)-3, 4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bipiridinil-4-il]-etilcarbamato de 4-nitro-fenilo, preparado en la etapa 1.5., de 0.128 g (0.99 moles) de N,N- diisopropiletilamina, de 0.030 g (0.25 moles) de N,N- dimetilaminopiridina y de 0.079 g (0.5 moles) de [1 ,2,3]tiadiazol- 4-ilmetanol (Acta Pharmaceutica Suecica (1973), 10(4), 285-96) en 5 mi de 1 ,2-dicloroetano.
Se deja que vuelva a temperatura ambiente. Se recoge el resto con diclorometano y una solución acuosa de sosa 1N, se separa la fase acuosa, se extrae dos veces con diclorometano, se lavan sucesivamente las fases orgánicas reunidas con una solución acuosa de sosa 1N y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secan sobre sulfato de sodio. Después de evaporar el solvente, se purifica el resto obtenido por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 99/1/0.1 de diclorometano, de metanol y de amoniaco al 28%.
Se obtienen así 0.23 g de producto puro en forma de polvo blanco.
PF(°C): 139 - 141°C; LC-EM: M + H = 442.
RMN 1H (DMSO) d (ppm): 9.15 (s, 1H); 8.4 (s, 1H); 7.8 (d, 1H); 7.7 (dd, 2H); 7.40 (t amplio, 1H); 7.25 (t, 2H); 6.90 (d, 1H); 5.5 (s, 2H); 4.35 (d amplio, 2H); 3.1 (m, 2H); 2.85 (t amplio, 2H); 1.75 (d amplio, 2H); 1.55 (m, 1H); 1.4 (m, 2H); 1.15 (m, 2H).
Ejemplo 2 (Compuesto No.5). 2-[5'-(4-fluoro-fenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2,]bipiridinil-4-il]-etilcarbamato de 3-eti ,2,4]oxadiazol-5-ilmetilo; Se procede de acuerdo al modo de operación descrito en el ejemplo 1 (etapa 1.6.). A partir de 0.23 g (0.5 moles) de 2-[5'-(4-fluoro-fenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bipiridinil-4-il]-etilcarbamato de 4-nitro-fenilo, descrito en el ejemplo 1 (etapa 1.5.), de 0.128 g (0.99 moles) de A/./V-diisopropiletilamina, de 0.030 g (0.25 moles) de A/,A/-dimetilaminopiridina, de 0.067 g (0.50 moles) de 3-etil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ilmetanol, y después de cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 99/1/0.1 de diclorometano, de metanol y de amoniaco al 28%, se obtienen 0.138 g de producto puro en forma de polvo blanco.
PF(°C): 110 - 112°C, LC-EM: M + H = 454.
RMN H (DMSO) d (ppm): 8.40 (s, 1H); 7.8 (d, 1H); 7.7 (dd, 2H); 7.65 (t amplio, 1H); 7.30 (t, 2H); 6.90 (d, 1H); 5.30 (s, 2H); 4.35 (d amplio, 2H); 3.1 (m, 2H); 2.85 (t amplio, 2H); 2.75 (q, 2H); 1.75 (d amplio, 2H); 1.60 (m, 1H); 1.45 (m, 2H); 1.25 (t, 3H); 1.15 (m, 2H).
Ejemplo 3 (Compuesto No.26). 2-[5,-(4-fluoro-fenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2,]bipiridinil-4-¡l]-etilcarbamato de 3-metilcarbamoil-isoxazol-5-ilmetilo; Se procede de acuerdo al modo de operación descrito en el ejemplo 1 (etapa 1.6.). A partir de 0.20 g (0.43 moles) de 2-[5'-(4-fluoro-feni -S^.S.e-tetrahidro^H-ll^'lbipiridinil^-il]-etilcarbamato de 4-nitro-fenilo, descrito en el ejemplo 1 (etapa 1.5.), de 0.122 g (0.95 moles) de A,A-diisopropiletilamina, de 0.026 g (0.22 moles) de N, /V-dimetilaminopiridina, de 0.074 g (0.47 moles) de 3-metilcarbamoil-isoxazol-5-ilmetanol, y después de cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 98/2/0.2 de diclorometano, de metanol y de amoniaco al 28%, se obtienen 0.170 g de producto puro en forma de polvo blanco.
PF(°C): 191 - 193°C, LC-EM: M + H = 482.
RMN 1H (DMSO) d (ppm): 8.7 (s amplio, 1H); 8.40 (s, 1H); 7.85 (d, 1H); 7.65 (dd, 2H); 7.45 (t amplio, 1H); 7.30 (t, 2H); 6.90 (d, 1H); 6.8 (s, 1H); 5.20 (s, 2H); 4.35 (d amplio, 2H); 3.10 (m, 2H); 2.80 (m, 5H); 1.75 (d amplio, 2H); 1.60 (m, 1H); 1.40 (m, 2H); 1.15 (m, 2H).
Ejemplo 4 (Compuesto No.19). 2-[5,-(4-fluoro-fenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2,]bipiridinil-4-il]-etilcarbamato de 3-carbamoil-isoxazol-5-ilmetilo; Se calienta en un tubo sellado a 90°C durante 12 horas, una solución de 0.25 g (0.54 moles) de 2-[5'-(4-fluoro-fenil)-3, 4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bipiridinil-4-il]-etilcarbamato de 4-nitro-fenilo, preparado en la etapa 1.5., de 0.139 g (1.08 moles) de N,N-diisopropiletilamina, de 0.033 g (0,27 moles) de N,N-dimetilaminopiridina y de 0.084 g (0.59 moles) de 3-carbamoil-isoxazol-5-il-metanol en 5 mi de 1 ,2-dicloroetano.
Se deja que vuelva a temperatura ambiente. El precipitado formado en el medio de reacción se filtra sobre frita y se lava abundantemente con éter y con agua. El sólido se seca en vacío a aproximadamente 80°C durante la noche.
Se obtienen así 0.202 g de producto puro en forma de polvo blanco.
PF(°C): 202-204°C, LC-EM: M + H = 468 RMN 1H (DMSO) d (ppm): 8.45 (s, 1H); 8.15 (s amplio, 1H); 7.85 (m, 2H); 7.70 (dd, 2H); 7.45 (t amplio, 1H); 7.30 (t, 2H); 6.90 (d, 1H); 6.8 (s, 1H); 5.20 (s, 2H); 4.40 (d amplio, 2H); 3.10 (m, 2H); 2.85 (t amplio, 2H); 1.80 (d amplio, 2H); 1.60 (m, 1H); 1.40 (m, 2H); 1.15 (m, 2H).
Ejemplo 5 (Compuesto No.21). 2-[5,-(4-fluoro-fenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il]-etilcarbamato de 4-carbamoil-oxazol-2-ilmetilo; 5.1.2-acetoximetil-oxazol-4-carboxilato de metilo; A una solución de 1.2 g (4.20 moles) de 2-bromometil-oxazol-4-carboxilato de metilo (US2005215577) en 42 mi de acetonitrilo, se añaden a temperatura ambiente 0.453 g (4.62 moles) de acetato de potasio y se continúa la agitación a temperatura ambiente durante 12 horas.
Después de concentrar bajo presión reducida, el resto se recoge en diclorometano y agua. Se separa la fase acuosa y se extrae 2 veces con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas y se lavan con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se concentra el filtrado bajo presión reducida.
Se obtienen así 1.1 g del producto esperado en forma de aceite utilizado tal cual en la etapa siguiente. 5.2.4-carbamoil-oxazol-2-ilmetanol; En un matraz que contiene 0.60 g (3.01 moles) de 2-acetoximetil-oxazol-4-carboxilato de metilo, preparado en la etapa 5.1., se añaden 20 mi (352 moles) de amoniaco acuoso al 28% y el medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante 24 horas.
Después de concentrar bajo presión reducida, el resto obtenido se purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 90/10/01 de diclorometano, de metanol y de amoniaco al 28%.
Se obtienen así 0.230 g de producto puro en forma de polvo blanco.
PF(°C): 148 - 150°C. 5.3. 2-[5,-(4-fluoro-fenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2,]bipiridinil-4-il]-etilcarbamato de 4-carbamoil-oxazol-2-ilmetilo; Se procede de acuerdo al modo de operación descrito en el ejemplo 4. A partir de 0.25 g (0.54 moles) de 2-[5'-(4-fluoro-fenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bipiridinil-4-il]-etilcarbamato de 4-nitro-fenilo, descrito en el ejemplo 1 (etapa 1.5.), de 0.139 g (1.08 moles) de ?/, ?-di'isopropiletilamina, de 0.033 g (0.27 moles) de A/,A/-dimetilaminopiridina, de 0.084 g (0.59 moles) de 4-carbamoil-oxazol-2-ilmetanol, preparado en la etapa 5.2., se obtienen 0.162 g de producto puro en forma de polvo blanco.
PF(eC): 206 - 208°C, LC-EM: M + H = 468.
R N 1H (DMSO) d (ppm): 8.60 (s, 1H); 8.40 (s, 1H); 7.80 (dd, 1H); 7.65 (m, 3H); 7.45 (m, 2H); 7.25 (t, 2H); 6.85 (d, 1H)¡ 5.10 (s, 2H); 4.30 (d amplio, 2H); 3.10 (m, 2H); 2.75 (t amplio, 2H); 1.75 (d amplio, 2H); 1.55 (m, 1H); 1.35 (m, 2Hj; 1.10 (m, 2H).
Ejemplo 6 (Compuesto No.1). 2-[1 -(6-cloro-quinolin-2-il)-piperidin-4-il]-etilcarbamato de 3-carbamoil-isoxazol-5-il metilo; 6.1. Metanosuifonato de 2-[1 -(6-cloro-quinolin-2-il)-piperidin-4-il]-etilo; A una solución de 4.00 g (13.76 moles) de 2-[1-(6-cloro-quinolin-2-il)-piperidin-4-il]-etanol (WO2004/099176), de 3.55 g (27.51 moles) de A/,A/-diisopropiletilamina y de 0.84 g (6.88 moles) de ?/,/ -dimetilaminopiridina en 30 mi de diclorometano, enfriada a aproximadamente 0°C, se añade gota a gota, bajo atmósfera inerte, una solución de 2.36 g (20.63 moles) de cloruro de mesilo en 3 mi de diclorometano. Se continúa la agitación a 0°C durante dos horas y a temperatura ambiente durante una hora.
Se añade agua al medio de reacción, se separa la fase acuosa, se extrae varias veces con diclorometano, se lavan las fases orgánicas reunidas con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio y se concentra el filtrado bajo presión reducida.
Se obtienen así 5.1 g de producto en forma de aceite utilizado tal cual en la etapa siguiente. 6.2.2-[4-(2-azido-etil)-pi erid¡n-1-il]-6-cloro-quinolina; Se lleva a reflujo durante 4 horas, bajo atmósfera inerte, una solución de 5 g (13.55 moles) de metanosuifonato de 2-[1-(6-cloro-quinolin-2-il)-piperidin-4-il]-etilo, preparado en la etapa 6.1. y de 1.76 g (27.11 moles) de nitrogenuro de sodio en 30 mi de N, /V-dimetilformamida.
Se deja que vuelva a temperatura ambiente y se concentra bajo presión reducida. Se recoge el resto con diclorometano y agua, se separa la fase acuosa, se extrae dos veces con diclorometano, se lavan las fases orgánicas reunidas con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secan sobre sulfato de sodio. Después de evaporar el solvente, se obtienen 3.8 g de producto en forma de aceite utilizado tal cual en la etapa siguiente. 6.3.2-[1-(6-cloro-quinolin-2-il)-piperidin-4-il]-etilamina; A una solución de 3.50 g (11.08 moles) de 2-[4-(2-azido-etil)-piperidin-1 -il]-6-cloro-quinolina, obtenida en la etapa 6.2. en 100 mi de THF/Agua (1/1), se añaden en pequeñas partes, a temperatura ambiente, 4.36 g (16.62 moles) de trifenilfosfina. Se continúa la agitación a temperatura ambiente durante diez horas.
Se concentra bajo presión reducida. Se añade acetato de etilo, se separa la fase acuosa, se extrae tres veces con acetato de etilo, se lavan las fases orgánicas reunidas con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio y se concentra el filtrado bajo presión reducida. Después de cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 90/10/1 de diclorometano, de metanol y de amoniaco al 28%, se obtienen 1.77 g de producto puro en forma de aceite que cristaliza a temperatura ambiente.
PF (°C): 68 - 70°C.
RMN 1H (CDCI3) d (ppm): 7.70 (d, 1H); 7.50 (m, 2H); 7.35 (m, 1H); 6.95 (d, 1H); 4.45 (d amplio, 2H); 2.90 (td amplio, 2H); 2.70 (t, 2H); 1.70 (m, 2H); 1.60 - 1.10 (m, 5H). 6.4. 2-[1 -(6-cloro-quinolin-2-il)-piperidin-4-il]-etilcarbamato de 4-nitro-fenilo; Se procede de acuerdo al método descrito en el ejemplo 1 (etapa 1.5.). A partir de 5.00 g (17.25 moles) de 2-[1 -(6-cloro-quinolin-2-il)-piperidin-4-il]-etilamina, preparada en la etapa 6.3., de 3.825 g (18.98 moles) de cloroformiato de 4-nitrofenilo, de 4.46 g (34.51 moles) de A/,A/-diisopropiletilamina, de 0.105 g (0.86 moles) de N, /V-dimetilaminopiridina, y después de triturar en una mezcla de diisopropiléter y de hexano, se obtienen 7.8 g de producto puro en forma de polvo blanco.
PF(°C): 80 - 84°C. 6.5. 2-[1~(6-cloro-quinolin-2-il)-piperidin-4-il]-etilcarbamato de 3-carbamoil-isoxazol-5-ilmetilo; Se procede de acuerdo al modo de operación descrito en el ejemplo 4. A partir de 0.50 g (1.10 moles) de 2-[1 -(6-cloro-quinol¡n-2-il)-piperidin-4-il]-etilcarbamato de 4-nitro-fenilo, obtenido en la etapa 6.4., de 0.284 g (2.2 moles) de N,N-diisopropiletilamina, de 0.067 g (0.55 moles) de N,N-dimetilaminopiridina, de 0.156 g (1.1 moles) de 3-carbamoil- isoxazol-5-ilmetanol, se obtienen 0.250 g de producto puro en forma de polvo blanco.
PF(°C): 220 - 222°C; LC-EM: M + H = 468.
RMN 1H (DMSO) d (ppm): 8.15 (s amplio, 1H); 8.0 (d, 1H); 7.85 (s amplio, 1H); 7.75 (d, 1H); 7.50 (q, 2H); 7.45 (t amplio, 1H); 7.30 (d, 1H); 6.80 (s, 1H); 5.20 (s, 2H); 4.50 (d amplio, 2H); 3.10 (m, 2H); 2.90 (t amplio, 2H); 1.80 (d amplio, 2H); 1.60 (m, 1H); 1.40 (m, 2H); 1.15 (m, 2H).
Ejemplo 7 (Compuesto No.20). 2- [1 -(6-cloro-quinolin-2-il)-piperidin-4-il]-etilcarbamato de 3-metilcarbamoil-isoxazol-5-ilmetilo; 7.1. 5-{2-[1-(6-cloro-quinolin-2-il)-piperidin-4-iletilcarbamoiloximetil}-isoxazol-3-carboxilato de etilo; Se procede de acuerdo al modo de operación descrito en el ejemplo 1 (etapa 1.7.). A partir de 0.5 g (1.1 moles) de 2-[1-(6-cloro-quinolin-2-il)-piperidin-4-il]-etilcarbamato de 4-nitro-fenilo, descrito en el ejemplo 6 (etapa 6.4.), de 0.311 g (2.2 moles) de ?/,/?-diisopropiletilamina, de 0.067 g (0.55 moles) de N,N-dimetilaminopiridina, de 0.188 g (1.1 moles) de 5-hidroximetil-isoxazol-3-carboxilato de etilo, y después de cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 98/2 de diclorometano y de metanol, se obtienen 0.4 g de producto puro en forma de un polvo blanco.
PF(°C): 113 - 115°C.
RMN 1H (CDCI3) d (ppm): 7.70 (d, 1H); 7.50 (m, 1H); 7.45 (m, 1H); 7.35 (m, 1H); 6.90 (d, 1H); 6.65 (s, 1H); 5.20 (s, 2H); 4.70 (m, 2H); 4.50 - 4.30 (m, 5H); 3.20 (m, 2H); 2.90 (t amplio, 2H); 1.80 (d amplio, 2H); 1.60 - 1.20 (m, 6H). 7.2. 2-[1 -(6-cloro-quinolin-2-il)-piperidin-4-il]-etilcarbamato de 3- metilcarbamoil-isoxazo!-5-il metilo; A una solución de 0.17 g (0.35 moles) de 5-{2-[1 -(6-cloro-quinolin-2-il)-piperidin-4-iletilcarbamoiloximetil}-isoxazol-3-carboxilato de etilo, preparado en la etapa 7.1., en 5 mi de una mezcla 5/1 de metanol y de diclorometano, se añade a temperatura ambiente, 1 mi (6.98 moles) de una solución de metilamina (7M) en tetrahidrofurano. Se mantiene la agitación a aproximadamente 50°C durante 2 horas.
Se deja que vuelva a temperatura ambiente y se enfría con un baño de hielo. El precipitado así formado se filtra y se lava abundantemente con éter. Después de secar en vacío a aproximadamente 70°C, se obtienen 0.12 g de producto puro en forma de polvo blanco.
. PF(°C): 200 - 202°C, LC-EM: M + H = 472.
RMN 1H (DMSO) d (ppm): 8.70 (s amplio, 1H); 8.0 (d, 1H); 7.80 (s, 1H); 7.55 (q, 2H); 7.45 (t amplio, 1H); 7.30 (d, 1H); 6.80 (s, 1H); 5.20 (s, 2H); 4.50 (d amplio, 2H); 3.10 (m, 2H); 2.90 (t amplio, 2H); 2.80 (d, 3H); 1.80 (d amplio, 2H); 1.60 (m, 1H)¡ 1.40 (m, 2H); 1.15 (m, 2H).
Ejemplo 8 (Compuesto No.23). 2-[1-(6-fluoro-quinolin-2-il)-piperidin-4-il]-etilcarbamato de 3-carbamoil-isoxazol-5-il metilo; 8.1. 2-[1 -(6-fluoro-quinolin-2-il)-piperidin-4-il]-etilcarbamato de íerc-butilo; En un tubo sellado, se introducen 2.18 g (9.64 moles) de 2-bromo-6-fluoro-quinolina, 2.00 g (8.76 moles) de 2-piperidin-4-il- etilcarbamato de rere-butilo, 2.08 g (26.28 moles) de piridina y 15 mi de acetonitrilo. Se calienta a 80°C durante 12 horas.
Se deja que vuelva a temperatura ambiente y se enfría con un baño de hielo. El precipitado así formado se filtra y se lava abundantemente con éter. Después de secar en vacío a aproximadamente 50°C, se obtienen 2.00 g de producto puro en forma de polvo blanco.
PF(°C): 127 - 129°C. 8.2. Hidrocloruro de 2-[1 -(6-f luoro-quinolin-2-il)-piperidin-4-il]-etilamina; A una solución de 1.9 g (5.09 moles) de 2-[1 -(6-fluoro-quinolin-2-il)-piperidin-4-il]-etilcarbamato de ferc-butilo, obtenido en la etapa 8.1., en 6 mi de diclorometano, enfriada con un baño de hielo/agua, se añaden lentamente 10 mi (40 moles) de una solución de ácido clorhídrico 4N en dioxano. Se continúa la agitación a temperatura ambiente durante 2 horas.
Después de evaporar bajo presión reducida, se obtienen 0.9 g de producto en forma de hidrocloruro utilizado tal cual en la etapa 8.4., siguiente. 8.3.4-nitro-fenil-carbonato de 3-carbamoil-isoxazol-5-ilmetilo; A una solución de 2.00 g (14.07 moles) de 3-carbamoil- isoxazol-5-ilmetanol, de 1.71 mi (21.11 moles) de piridina y de 0.172 g (1.41 moles) de ?/,/V-dimetilaminopiridina en 15 mi de diclorometano, enfriada a aproximadamente 0°C, se añaden en pequeñas partes 2.84 g (14.07 moles) de cloroformiato de 4- nitrofenilo. Se continúa la agitación a 0°C durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 1 hora.
El precipitado así formado se filtra y se lava abundantemente con diisopropiléter. Después de secar en vacío a aproximadamente 60°C, se obtienen 3.12 g de producto en forma de sólido blanco utilizado tal cual en la etapa siguiente.
PF(°C): 143-145°C RMN 1H (D SO) d (ppm): 8.40 (d, 2H); 8.25 (s amplio, 1H); 7.90 (s amplio, 1H); 7.65 (d, 2H); 7.0 (s, 1H); 5.50 (s, 2H). 8.4. 2-[1-(6-fluoro-quinolin-2-il)-piperidin-4-il]-etilcarbamato de 3-carbamoil-isoxazol-5-il metilo; Se procede de acuerdo al modo de operación descrito en el ejemplo 1 en la etapa 1.6. A partir de 0.30 g (0.87 moles) de hidrocloruro de 2-[1-(6-fluoro-quinolin-2-il)-piperidin-4-il]-etilamina, obtenida en la etapa 8.2., de 0.266 g (0.87 moles) de 4-nitro-fenil-carbonato de 3-carbamoil-isoxazol-5-ilmetilo, obtenido en la etapa 8.3., de 0.367 g (2.6 moles) de N,N-diisopropiletilamina y de 0.053 g (0.43 moles) de N,N-dimetilaminopiridina, se obtienen 0.260 g de producto puro en forma de polvo blanco.
PF(°C): 200 - 202°C, LC-EM: M + H = 442.
RMN 1H (DMSO) S (ppm): 8.15 (s amplio, 1H); 8.05 (d, 1H); 7.80 (s amplio, 1H); 7.55 (dd, 1H); 7.50 (dd, 1H); 7.40 (m, 2H); 7.30 (d, 1H); 6.75 (s, 1H); 5.20 (s, 2H); 4.50 (d amplio, 2H); 3.10 (m, 2H); 2.90 (t amplio, 2H); 1.75 (d amplio, 2H); 1.60 (m, 1H); 1.40 (m, 2H); 1.15 (m, 2H).
Ejemplo 9 (Compuesto No.25). 2- [1-(6-fluoro-quinolin-2-il)-piperidin-4=il]-etilcarbamato de 3-m etilcar ba moi l-i soxazol-5-¡l metilo; 9.1. 4-nitro-fenil-carbonato de 3-metilcarbamoil-isoxazol-5-ilmetilo; Se procede de acuerdo al modo de operación descrito en el ejemplo 8 (etapa 8.3.). A partir de 2 g (12.81 moles) de 3-metilcarbamoil-isoxazol-5-ilmetanol, de 2.58 g (12.81 moles) de cloroformiato de 4-nitrofenilo, de 1.52 g (19.21 moles) de piridina y de 0.157 g (1.28 moles) de /V,A/-dimetilaminopiridina, se obtienen 2.6 g de producto puro en forma de polvo blanco.
PF(°C): 166 - 168°C.
RMN 1H (CDCI3) d (ppm): 8.40 (d, 2H); 7.50 (d, 2H); 7.0 (s, 1H); 6.90 (s amplio, 1H); 5.50 (s, 2H); 3.10 (d, 3H). 9.2. 2-[1 -(6-fluoro-quinolin-2-il)-piperidin-4-il]-etilcarbamato de 3-m etilcarbamo i l-isoxazol-5-il metilo; Se procede de acuerdo al modo de operación descrito en el ejemplo 1 (etapa 1.6.). A partir de 0.310 g (1.13 moles) de 2-[1-(6-fluoro-quinolin-2-il)-piperidin-4-il]-etilamina, obtenida en la etapa 8.2., de 0.383 g (1.19 moles) de 4-nitro-fenil-carbonato de 3- metilcarbamoil-isoxazol-5-ilmetilo, obtenido en la etapa 9.1. y de 0.32 g (2.27 moles) de /V,A/-diisopropiletilamina, se obtienen 0.33 g de producto puro en forma de polvo blanco.
PF(°C): 180 - 182°C, LC-EM: M + H = 456.
RMN 1H (DMSO) d (ppm): 8.70 (s amplio, 1H); 8.0 (d, 1H); 7.55 (dd, 1H); 7.50 (dd, 1H); 7.40 (m, 2H); 7.30 (d, 1H); 6.80 (s, 1H); 5.20 (s, 2H); 4.50 (d amplio, 2H); 3.10 (m, 2H); 2.85 (t amplio, 2H); 2.75 (d, 3H); 1.75 (d amplio, 2H); 1.60 (m, 1H); 1.40 (m, 2H); 1.15 (m, 2H).
Ejemplo 10 (Compuesto No.28). 2-[5'-(3-fluoro-fenil)-3.4>5>6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il]-etilcarbamato de 3-carbamoil-isoxazol-5-ilmetilo; 10.1. 2-(5,-bromo-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2>]bipiridinil-4-il)-etilcarbamato de ferc-butilo; En un autoclave, se introducen 10.37 g (43.80 moles) de 2,5-dibromopiridina, 10.00 g (43.80 moles) de 2-piperidin-4-il-etilcarbamato de ferc-butilo y 6.05 g (43.80 moles) de carbonato de potasio. Se calienta a 130°C durante 12 horas.
Se deja que vuelva a temperatura ambiente y se recoge la mezcla de reacción con cloroformo y una solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio. Se separa la fase acuosa, se extrae dos veces con cloroformo, se lavan las fases orgánicas reunidas con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio y se concentra el filtrado bajo presión reducida.
Después de cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 95/5 de diclorometano y de metanol, se obtienen 6.9 g de producto puro en forma de polvo blanco.
PF(°C): 108 - 110°C. 10.2. 2-(5,-bromo-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bip¡ridin¡l-4-il)-etilamina; A una solución de 6.90 g (17.95 moles) de 2-(5'-bromo-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bipiridinil-4-il)-etilcarbamato de f ere-butilo, obtenido en la etapa 10.1., en 100 mi de diclorometano, enfriada con un baño de hielo/agua, se añaden lentamente 20.47 g (179.54 moles) de ácido trifluoroacético. Se continúa la agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se vierte la mezcla de reacción en una mezcla de agua helada y de amoniaco al 28 %. Se decanta, se extrae dos veces la fase acuosa con diclorometano, se lavan las fases orgánicas reunidas con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida.
Se obtienen 4.9 g de producto en forma de aceite utilizado tal cual en la etapa siguiente. 10.3. [2-(5'-bromo-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2,]bipiridinil-4-il)-etilcarbamato de 4-nitro-fenilo; Se procede de acuerdo al método descrito en el ejemplo 1 (etapa 1.5.)· A partir de 3.00 g (10.56 moles) de 2-(5'-bromo-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bipiridinil-4-il)-etilamina, preparada en la etapa 10.2., de 2.34 g (11.61 moles) de cloroformiato de 4-nitrofenilo, de 3.41 g (26.39 moles) de N, /V-diisopropiletilamina, de 0.129 g (1.06 moles) de ?/,/?-dimetilaminopiridina, y después de triturar en diisopropiléter, se obtienen 3.27 g de producto en forma de un sólido amorfo. 10.4. 2-(5,-bromo-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2,]bipiridinil-4-il)-etilcarbamato de 3-carbamoil-isoxazol-5-ilmetilo; Se procede de acuerdo al modo de operación descrito en el ejemplo 4. A partir de 1.00 g (2.23 moles) de [2-(5'-bromo-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bipir¡dinil-4-il)-etilcarbamato de 4-n ¡tro-fe ni lo, obtenido en la etapa 10.3., de 0.575 g (4.45 moles) de N,N-diisopropiletilamina, de 0.136 g (1.11 moles) de N,N-dimetilaminopiridina y de 0.381 g (2.67 moles) de 5-hidroximetil-isoxazol-3-carboxamida, y después de triturar con éter etílico, se obtienen 0.740 g de producto puro en forma de polvo blanco.
PF(°C): 164 - 166°C. 10.5. 2-[5'-(3-fluoro-fen¡l)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bipiridinil-4-il]-et¡lcarbamato de carbamoil-isoxazol-5-ilmetilo; Bajo atmósfera inerte, se introducen 0.735 g (1.63 moles) de 2-(5,-bromo-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2,]bipiridinil-4-il)-etilcarbamato de 3-carbamoil-isoxazol-5-ilmetilo, obtenido en la etapa 10.4., 0.256 g (1.83 moles) de ácido 3-fluorofenilborónico, 1.493 g (4.58 moles) de carbonato de cesio en suspensión en 8 mi de una mezcla 9/1 de tetrahidrofurano y de agua. Se añaden 0.125 g (0.15 moles) de PdCI2dppf.CH2CI2. Se calienta a aproximadamente 80°C durante 18 horas.
Se deja que vuelva a temperatura ambiente, se separan las sales por filtración sobre celite, se recoge el filtrado con acetato de etilo y agua, se separa la fase acuosa, se extrae dos veces con acetato de etilo, se lavan las fases orgánicas reunidas con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secan sobre sulfato de sodio. Después de evaporar el solvente, la goma marrón obtenida se tritura en diisopropiléter. El sólido verde obtenido se filtra y se seca en vacío a aproximadamente 80°C.
Se obtienen 0.651 g de producto.
PF(°C): 172 - 176°C, LC-EM: M + H = 468.
RMN 1H (DMSO) d (ppm): 8.50 (s, 1H); 8.15 (s amplio, 1H); 7.90 (dd, 1H); 7.80 (s amplio, 1H); 7.70 - 7.40 (m, 4H); 7.15 (m, 1H); 6.90 (d, 1H); 6.80 (s, 1H); 5.20 (s, 2H); 4.35 (d amplio, 2H); 3.10 (m, 2H); 2.85 (t amplio, 2H); 1.80 (d amplio, 2H); 1.60 (m, 1H); 1.40 (m, 2H); 1.15 (m, 2H).
Ejemplo 11 (Compuesto No.53). 2-[1 -(6-cloro-quinolin-2-il)-piperidin-4-il]-etilcarbamoiloximetil}-isoxazol-3-ácido carboxílico; 11.1. {2-[1-(6-cloro-quinolin-2-il)-piperidin-4-il]-etil}-carbamato de ferc-butilo; En un tubo sellado, se introducen 2.00 g (8.76 moles) de 2-piperidin-4-il-etil)-carbamato de ferc-butilo (comercial), 1.73 g (8.76 moles) de 2,6-dicloro-quinolina (comercial) y 1.27 g (36.79 moles) de carbonato de potasio en 11 mi de DMSO. Se calienta a 130°C durante 12 horas. Se deja que vuelva a temperatura ambiente y se recoge la mezcla de reacción con diclorometano y agua. Se separa la fase acuosa, se extrae dos veces con diclorometano, se lavan las fases orgánicas reunidas con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, se secan sobre sulfato de sodio y se concentra el filtrado bajo presión reducida. Después de evaporar el solvente, se purifica el resto obtenido por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 98/2/0.2 de diclorometano, de metanol y de amoniaco al 28%. Se obtienen así 3.40 g de producto puro en forma de polvo.
LC-EM: M + H = 390.
PF(°C): 120 - 122°C.
RMN 1H (CDCI3) d (ppm): 7.80 (d, 1H); 7.65 (d, 1H); 7.60 (s, 1H); 7.40 (d, 1H); 7.00 (d, 1H); 4.50 (d amplio, 3H); 3.25 (m, 2H); 2.90 (m, 2H); 1.90 (d, 2H); 1.65 (m, 1H); 1.45 (m, 11H); I .25 (m, 2H).
I I .2. 2-[1 -(6-cloro-quinolin-2-il)-piperidin-4-il]-etilamina; A una solución de 10.95 g (28.08 moles) de 2-[1 -(6-cloro-quinolin-2-il)-piperidin-4-il]-etil}-carbamato de ferc-butilo, obtenido en la etapa 11.1., en 10 mi de dioxano, enfriada con un baño de hielo/agua, se añaden lentamente 28 mi (112.00 moles) de una solución de ácido clorhídrico 4N en dioxano. Se continúa la agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de filtrar sobre frita, se obtiene el producto en forma de hidrocloruro y se basifica por un tratamiento con sosa al 35%. Después de extraer con diclorometano, de secar sobre sulfato de sodio y de evaporar a sequedad, se obtienen 8.13 g de un polvo blanco.
LC-EM: M + H = 290.
PF(°C): 118 - 120°C.
RMN 1H (CDCI3) d (ppm): 7.80 (d, 1H); 7.65 (d, 1H); 7.60 (s, 1H); 7.45 (d, 1H); 7.00 (d, 1H); 4.50 (d amplio, 2H); 3.00 (m, 2H); 2.80 (t, 2H); 1.85 (d, 2H); 1.65 (m, 1H); 1.50 (m, 2H); I.30 - 1.10 (m, 4H).
II.3. 5-{2-[1-(6-cloro-quinolin-2-il)-piperidin-4-il]-etilcarbamoiloximetil}-isoxazol-3-carboxilato de etilo; A una solución de 3.54 g (20.70 moles) de 5-hidroximetil-isoxazol-3-carboxilato de etilo (comercial), 7.88 mi (41.41 moles) de A/,A/-diisopropiletilamina y 1.26 g (10.35 moles) de N,N-dimetilaminopiridina en 120 mi de diclorometano y enfriada a 0°C, se añaden en pequeñas partes 4.17 g (20.70 moles) de cloroformato de p-nitrofenilo. La mezcla se agita a 10°C durante 2 horas y se evapora a sequedad. El resto obtenido se recoge en 120 mi de 1 ,2-dicloroetano y se añaden 6.00 g (20.70 moles) de 2-[1 -(6-cloro-quinolin-2-il)-piperidin-4-il]-etilamina, obtenida en la etapa 11.2. y 5 mi (26.27 moles) de A/./V-diisopropiletilamina. La mezcla se calienta a 70°C durante 12 horas.
Después de volver a temperatura ambiente, se filtra el insoluble y se añade una solución acuosa 1 N de sosa al filtrado. El producto se extrae con diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se lavan sucesivamente con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Después de haber secado las fases orgánicas sobre sulfato de sodio, se concentra bajo presión reducida. Después de purificar en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla 98/2/0.2 de diclorometano, de metanol y de amoniaco al 28%, se tritura en diisopropiléter para obtener 5.10 g de producto esperado en forma de un sólido blanco.
PF(°C): 113 - 115°C.
RMN 1H (CDCI3) d (ppm): 7.70 (d, 1H); 7.50 (m, 1H); 7.45 (m, 1H); 7.35 (m, 1H); 6.90 (d, 1H); 6.65 (s, 1H); 5.20 (s, 2H); 4.70 (m, 2H); 4.50 - 4.30 (m, 5H); 3.20 (m, 2H); 2.90 (t amplio, 2H); 1.80 (d amplio, 2H); 1.60 - 1.20 (m, 6H). 11.4. 5-{2-[1-(6-cloro-qu¡nolin-2-¡l)-piperid¡n-4-il]-etilcarbamoiloximetil}-isoxazol-3-ácido carboxílico; A una solución de 1.00 g (2.05 moles) de 5-{2-[1 -(6-cloro-quinolin-2-il)-piperidin-4-il]-et¡lcarbamo¡loximetil}-isoxazol-3-carboxilato de etilo, obtenido en la etapa 11.3. en 51 mi de etanol, se añaden 10.27 mi (10.27 moles) de una solución acuosa de sosa (1N). La mezcla se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. Después de evaporar a sequedad, el resto se recoge en un mínimo de agua y se añade, a 0°C, una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N hasta pH 4-5. Después de decantar, el aceite obtenido se tritura en acetona para obtener 0.45 g de producto esperado en forma de un sólido blanco.
PF(°C): 180 - 182°C, LC-EM: M + H = 459.
RMN 1H (DMSO) d (ppm): 8.40 (s amplio, 1H); 8.00 (s amplio, 2H); 7.85 (s amplio, 1H); 7.75 (d, 1H); 7.55 (d, 1H); 6.85 (s, 1H); 5.20 (s, 2H); 4.50 (d amplio, 2H); 3.55 (m, 2H); 3.10 (m, 2H); 1.90 (m, 2H); 1.70 (m, 1H); 1.40 (m, 2H); 1.25 (m, 2H).
Ejemplo 12 (Compuesto No.60). {2-[3-dimetilamino-1 -(4-trifluorometil-pirimidin-2-il)-azetidin-3-il]-etil}-carbamato de 3-metilcarbamo¡l-isoxazol-5-ilmetilo; 12.1. 3-cianometil-3-dimetilamí no-azetidina-1 -carboxilato de ferc-butilo; En un tubo sellado, se ponen en solución 1.20 g (6.18 moles) de 3-cianometilen-azetidina-1-carboxilato de ferc-butilo (WO2009/064835) en 15 mi de metanol. Se añaden 6.18 mi (12.36 moles) de una solución de dimetilamina en metanol y el medio de reacción se agita a 80°C durante 3 horas.
Se deja que vuelva a temperatura ambiente y se evapora a sequedad. El resto obtenido se cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla 97/3/0.3 de diclorometano, de metanol y de amoniaco al 28% y se obtienen 1.32 g de producto esperado en forma de aceite.
LC-EM: M + H = 240.
RMN 1H (DMSO) d (ppm): 3.75 (m, 4H); 2.90 (s, 2H); 2.15 (s, 6H); 1.40 (s, 9H). 12.2. 3-(2-amino-etil)-3-dimeti lamí no-azetidina-1 -carboxilato de ferc-butilo; A una solución de 1.30 g (5.43 moles) de 3-cianometil-3-dimetilamino-azetidina-1 -carboxilato de ferc-butilo obtenido en la etapa precedente, en 27 mi de una solución de metanol, se añaden 1.59 g (27.16 moles) de Níquel de Raney. El medio de reacción se pone en un aparato de Parr bajo atmósfera de hidrógeno (70 psi) a 50°C durante 6 horas. Se filtra sobre büchner y se concentra el filtrado bajo presión reducida. Se obtienen así 1.28 g de producto esperado en forma de un aceite incoloro.
RMN 1H (CDCI3) d (ppm): 3.90 (d, 2H); 3.60 (d, 2H); 2.90 (m, 2H); 2.25 (s, 6H); 2.10 (m, 2H); 1.90 (m, 2H); 1.40 (s, 9H). 12.3. 3-dimetilamino-3-[2-(3-metilcarbamoil-isoxazol-5-ilmetoxicarbonilamino)-etil]-azetidina-1 -carboxilato de tere-butilo; Se calienta a 80°C durante 3 horas, una solución que contiene 0.60 g (2.47 moles) de 3-(2-amino-etil)-3-dimetilamino-azetidina-1 -carboxilato de ferc-butilo obtenido en la etapa 12.2., 0.87 g (2.71 moles) de 4-nitro-fenil-carbonato de 3-(metilcarbamoil)-isoxazol-5-ilmetilo obtenido en la etapa 9.2., 860 µ?_ (4.93 moles) de N, /V-diisopropiletilamina y de 0.15 g (1.23 moles) de /V,A/-dimetilaminopiridina en 12 mi de 1 ,2-dicloroetano.
Se añade agua al medio de reacción, se separa la fase acuosa, se extrae varias veces con diclorometano, se lavan las fases orgánicas reunidas con una solución acuosa de sosa (1N) y con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. Se secan sobre sulfato de sodio y se concentra el filtrado bajo presión reducida.
Después de evaporar el solvente, se purifica el resto obtenido por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 97/3/0.3 de diclorometano, de metanol y de amoniaco al 28% y se obtienen 0.64 g de producto esperado en forma de cera.
LC-EM: M + H = 426.
RMN 1H (DMSO) d (ppm): 8.70 (s amplio, 1H); 7.40 (s amplio, 1H); 6.80 (s, 1H); 5.20 (s, 2H); 3.80 (m, 2H); 3.60 (m, 2H); 3.10 (m, 2H); 2.80 (s, 3H); 2.15 (s, 6H); 1.80 (m, 2H); 1.40 (s, 9H). 12.4. Hidrocloruro de [2-(3-dimetilamino-azetidin-3-il)-etil]-carbamato de 3-metilcarbamoil-isoxazol-5-ilmetilo (1:2); Se procede de acuerdo al modo de operación descrito en el ejemplo 11 (etapa 11.2.). A partir de 0.58 g (1.36 moles) de 3-dimetilamino-3-[2-(3-metilcarbamoil-isoxazol-5-ilmetoxicarbonilamino)-etil]-azetidina-1 -carboxilato de ferc-butilo, obtenido en la etapa 12.3., 4 mi (16 moles) de una solución de ácido clorhídrico 4N en dioxano, y después de triturar en éter, se obtienen 1.27 g del producto esperado en forma de un polvo blanco.
PF(°C): 210 - 212°C.
RMN 1H (DMSO) d (ppm): 12.50 (s amplio, 1H)¡ 9.80 (s amplio, 1H); 9.20 (s amplio, 1H); 8.80 (s amplio, 1H); 7.80 (s amplio, 1H); 6.80 (s, 1H); 5.20 (s, 2H); 4.50 (m, 2H); 4.10 (m, 2H); 3.40 (m, 2H); 2.80 (s, 3H); 2.55 (s, 6H); 2.10 (t, 2H). 12.5. {2-[3-dimet¡lamino-1 -(4-trif luorometil-pirimidin-2-il)-azetidin-3-il]-etil}-carbamato de 3-metilcarbamoil-isoxazol-5-ilmetilo; En un reactor de microondas (BIOTAGE modelo Initiator™ 2.0), se ponen en solución 0.40 g (1.00 mmol) de hidrocloruro de [2-(3-d¡metilam¡no-azetidin-3-il)-etil]-carbamato de 3-metilcarbamoil-isoxazol-5-ilmetilo)(1 :2) preparado en la etapa precedente, 0.20 g (1.10 moles) de 2-cloro-4-trifluorometil-pirimidina y 700 pL (4.02 moles) de ?/,/ -diisopropiletilamina en 5 mi de acetonitrilo. El medio de reacción se somete a radiaciones microondas durante 10 minutos a 130°C.
Se deja que vuelva a temperatura ambiente y se añade agua al medio de reacción. Se separa la fase acuosa, se extrae varias veces con diclorometano y se lavan las fases orgánicas reunidas con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. Se secan sobre sulfato de sodio y se concentra el filtrado bajo presión reducida.
Se purifica el resto obtenido por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 97/3/0.3 de diclorometano, de metanol y de amoniaco al 28% y después de triturar en éter diisopropílico y de filtrar, se obtienen 0.38 g de producto esperado en forma de polvo blanco.
PF(°C): 154 - 156°C, LC-EM: M + H = 472.
RMN H (DMSO) d (ppm): 8.70 (s amplio, 2H); 7.45 (t, 1H); 7.10 (m, 1H); 6.80 (s, 1H); 5.20 (s, 2H); 4.10 (d, 2H); 3.80 (d, 2H); 3.10 (m, 2H); 2.80 (s, 3H); 2.20 (s, 6H); 1.90 (m, 2H). Ejemplo 13 (Compuesto No.63). {2-[1-(4-cloro-ftalacin-1-il)-3-dimetilamino-azetidin-3-il]-etil}- carbamato de 2,2,2-trifluoro-1 -(1 -metí 1-1 H-¡midazol-2-il)-et¡lo: 13.1. 3-dimetilamino-3-{2-[2,2,2-trifluoro-1-(1-metil=1H-imidazol-2-il)-etoxicarbon¡lamino]-etil}-azet¡dina°1 -car boxi lato de íerc-butilo; A una solución de 0.60 g (2.47 moles) de 3-(2-amino-etil)-3-dimetilamino-azetidina-1 -carboxilato de íerc-butilo, preparado en la etapa 12.2., de 0.95 g (7.40 moles) de ?/, AZ-diisopropiletilamina y de 0.06 g (0.49 moles) de N, /V-dimetilaminopiridina en 12 mi de 1 ,2-dicloroetano, enfriada a aproximadamente 0°C, se añaden en pequeñas partes 0.497 g (2.47 moles) de cloroformiato de 4-nitrofenilo disueltos en 3 mi de 1 ,2-dicloroetano. Se continúa la agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añaden 0.488 g (2.71 moles) de 2,2,2-trifluoro-1 -(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)-etanol (comercial) y 0.47 g (3.70 moles) de N,N-diisopropiletilamina. La mezcla se calienta a 80°C durante 12 horas.
Después de volver a temperatura ambiente, se añade agua al medio de reacción, se separa la fase acuosa, se extrae varias veces con diclorometano, se lavan las fases orgánicas reunidas con una solución acuosa de sosa (1N) y con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. Se secan sobre sulfato de sodio y se concentra el filtrado bajo presión reducida.
Después de purificar en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla 97/3/0.3 de diclorometano, de metanol y de amoniaco al 28%, se obtienen 0.71 g de producto esperado en forma de cera.
LC-EM: M + H = 450.
RMN 1H (DMSO) d (ppm): 7.85 (t, 1H); 7.25 (s, 1H); 7.00 (s, 1H); 6.45 (m, 1H); 3.75 (m, 5H); 3.50 (m, 2H); 3.10 (m, 2H); 2.15 (s, 6H); 1.85 (t, 2H); 1.40 (s, 9H). 13.2. Hidrocloruro de [2-(3-dimet¡lamino-azetidin-3-il)-etil]-carbamato de 2,2,2-tr¡fluoro- -( -metil-1 H-imidazol-2-il)-etilo (1:2); Se procede de acuerdo al modo de operación descrito en el ejemplo 11 (etapa 11.2.). A partir de 0.71 g (1.58 moles) de 3-dimetilamino-3-{2-[2, 2, 2-trifluoro-1-(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)-etoxicarbonilamino]-etil}-azetidina-1 -carboxilato de ferc-butilo, obtenido en la etapa 13.1., de 3.90 mi (15.75 moles) de una solución de ácido clorhídrico 4N en dioxano, y después de triturar con éter, se obtienen 0.84 g del producto esperado en forma de un sólido amorfo.
RMN 1H (DMSO) d (ppm): 12.50 (s amplio, 1H); 10.00 (s amplio, 1H); 9.20 (s amplio, 1H); 8.30 (t, 1H); 7.60 (s, 1H); 7.30 (s, 1H); 6.80 (m, 1H); 4.50 (m, 2H); 4.10 (m, 2H); 3.90 (s, 3H); 3.40 (m, 2H); 2.70 (s, 6H); 2.15 (m, 2H). 13.3. {2-[1 -(4-cloro-ftalacin-1 -il)-3-d¡metilamino-azetidin-3-¡l]- etil}-carbamato de 2,2,2-trifluoro-1 -(1 -metil-1 H-¡mídazol-2-il)- etilo; Se procede de acuerdo al modo de operación descrito en el ejemplo 12 (etapa 12.5.). A partir de 0.50 g (1.09 moles) de hidrocloruro de [2-(3-dimetilamino-azetidin-3-il)-etil]-carbamato de 2,2,2-trifluoro-1 -(1-metil-1 H-imidazol-2-il)-etilo (1:2) obtenido en la etapa precedente 13.2., de 0.26 g (1.31 moles) de 1,4-dicloro-ftalacina (comercial) y de 0.70 g (5.45 moles) de N,N-diisopropiletilamina en 5.45 mi de acetonitrilo, se obtienen 0.185 g del producto esperado en forma de polvo.
PF(°C): 168 - 170°C, LC-EM: M + H = 512.
RMN 1H (DMSO) d (ppm): 8.20 (m, 2H); 8.05 (m, 1H); 7.90 (m, 1H); 7.80 (s amplio, 1H); 7.20 (m, 1H); 6.90 (s, 1H); 6.40 (m, 1H); 4.40 (s amplio, 2H); 4.20 (s amplio, 2H); 3.70 (s, 3H); 3.20 (m, 2H); 2.30 (m, 6H); 1.95 (m, 2H).
Ejemplo 14 (Compuesto No.56). 5-[1 -(6-cloro-quinolin-2-il)-4-fluoro-piperidin°4-ilmetilcarbamoiloximetil]-isoxazol-3-carboxilato de etilo; 14.1. 5-(4-nitro-fenoxicarboniloxi metí l)-isoxazol-3-carboxi lato de etilo; Se procede de acuerdo al modo de operación descrito en el ejemplo 8 (etapa 8.3.). A partir de 3.00 g (17.53 moles) de 5-hidroxietil-isoxazol-3-carboxilato de etilo, de 3.71 g (18.40 moles) de cloroformato de 4-nitrofenilo, de 2.07 g (26.29 moles) de piridina y de 0.214 g (1.75 moles) de A/. V-dimetilaminopiridina, se obtienen 3.80 g de producto esperado en forma de polvo blanco.
PF(°C): 85 - 87°C, LC-EM: M + H = 337.
RMN 1H (DMSO) d (ppm): 8.40 (d, 2H); 7.60 (d, 2H); 7.10 (s, 1H); 5.55 (s, 2H); 4.40 (q, 2H); 1.40 (t, 3H). 14.2. 4-[( 3-etoxicarboni l-isoxazol-5-il metoxi carbón i lamino)-metil]-4-fluoro-piperidina-1 -carboxilato de tere-butilo; Se procede de acuerdo al modo de operación descrito en el ejemplo 1 (etapa 1.6.). A partir de 0.70 g (3.01 moles) de 4-aminometil-4-fluoro-piperidina-1-carboxilato de rere-butilo (comercial), de 1.11 g (3.31 moles) de 5-(4-Nitro-fenoxicarboniloximetil)-isoxazol-3-carboxilato de etilo, obtenido en la etapa 14.1., se obtienen 0.33 g de producto puro en forma de un aceite naranja.
R N H (DMSO) d (ppm): 7.75 (t amplio, 1H); 6.90 (s, 1H); 5.25 (s, 2H); 4.40 (q, 2H); 3.80 (m, 2H); 3.00 (m, 2H); 3.25 (m, 2H); 1.75 - 1.45 (m, 4H); 1.40 (s, 9H); 1.30 (t, 3H). 14.3. Trifluoroacetato de 5-(4-f luoro-piperidin-4-ilmetilcarbamoiloximetil)-isoxazol-3-carboxilato de etilo; A una solución de 0.90 g (2.10 moles) de 4-[(3-etoxicarbonil-isoxazol-5-ilmetoxicarbonilamino)-metil]-4-fluoro-piperidina-1 -carboxilato de íerc-butilo, obtenido en la etapa 14.2., en 10 mi de diclorometano, enfriada con un baño de hielo/agua, se añaden lentamente 1.06 mi (12.57 moles) de una solución de ácido trifluoroacético. Se continúa la agitación a temperatura ambiente durante 3 horas.
Después de evaporar bajo presión reducida, se obtienen 0.46 g de producto en forma de trifluoroacetato utilizado tal cual en la etapa 14.4., siguiente. 14.4. 5-[1-(6-cloro-quinolin-2-il)-4-fluoro-piperidin-4-ilmetilcarbamoiloximetil]-isoxazol-3-carboxilato de etilo; En un tubo sellado, se introducen 0.465 g (1.05 moles) de trifluoroacetato de 5-(4-fluoro-piperidin-4- ¡lmetilcarbamoiloximetil)-isoxazol-3-carboxilato de etilo, obtenido en la etapa 14.3., 0.23 g (1.15 moles) de 2,6-dicloro-quinolina y 730 pL (4.20 moles) de /V,/V-düsoprop¡let¡lamina en 5 mi de acetonitrilo. Se calienta a 120°C durante 12 horas. Se deja que vuelva a temperatura ambiente, se recoge el medio de reacción con acetato de etilo, se separa la fase acuosa, se extrae dos veces con acetato de etilo, se lavan las fases orgánicas reunidas con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se secan sobre sulfato de sodio. Después de evaporar el solvente, se purifica el resto obtenido por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla 99/1 de diclorometano y de metanol y se obtienen así 0.07 g de producto puro en forma de polvo blanco.
PF(°C): 132 - 134°C, LC-EM: M + H = 491.
RMN 1H (DMSO) d (ppm): 8.05 (d, 1H); 7.90 - 7.70 (m, 2H); 7.60 - 7.50 (m, 2H); 7.35 (d, 1H); 6.90 (s, 1H); 5.25 (m, 2H); 4.45 - 4.30 (m, 4H); 3.40 - 3.20 (m, 4H); 1.90 - 1.60 (m, 4H); 1.35 (t, 3H).
Ejemplo 15 (compuesto No.57). [4-fluoro-1 -(4-trif luorometil-pirimidin-2-il)-piperidin-4-il]-metilcarbamato de 3-metilcarbamoil-isoxazol-5-ilmetilo; 15.1. 5-[4-fluoro-1 -(4-trifluorometil-pirimidin-2-il)-piperidin°4-ilmetilcarbamoiloximetil]-isoxazol-3-carboxilato de etilo; Se procede de acuerdo al modo de operación descrito en el ejemplo 14 (etapa 14.4.). A partir de 0.46 g (1.05 moles) de trifluoroacetato de 5-(4-fluoro-piperidin-4-ilmetilcarbamoiloximetil)-isoxazol-3-carboxilato de etilo, obtenido en la etapa 14.3., 0.21 g (1.15 moles) de 2-cloro-4-trifluorometil-pirimidina y 730 µ?_ (4.20 moles) de A/,A/-diisopropiletilamina en 5 mi de acetonitrilo, se obtienen así 0.22 g de producto puro en forma de polvo blanco.
PF(°C): 136 - 138°C, LC-EM: M + H = 476.
RMN H (DMSO) d (ppm): 8.70 (d, 1H); 7.75 (t, 1H); 7.00 (d, 1H); 6.90 (s, 1H); 5.25 (s, 2H); 4.50 - 4.30 (m, 4H); 3.40 - 3.15 (m, 4H); 1.90 - 1.50 (m, 4H); 1.30 (t, 3H). 15.2. [4-fluoro-1 -(4-trif luorometil-pirimidin-2-il)-piperidin-4-il]-metilcarbamato de 3-metilcarbamoil-isoxazol-5-ilmetilo; En un tubo sellado, una solución de 0.14 g (0.29 moles) de 5-[4-fluoro-1 -(4-trifluorometil-pirimidin-2-il)-piperidin-4-ilmetilcarbamoiloximetil]-isoxazol-3-carboxilato de etilo, preparado en la etapa 15.1., en 1.10 mi (8.83 moles) de una solución de metilamina en etanol, se agita a temperatura ambiente durante 1 hora y 30 minutos. Se evapora a sequedad. El resto obtenido se tritura en éter y se filtra. Después de secar en vacío a aproximadamente 60°C, se obtienen 0.12 g de producto puro en forma de polvo blanco.
PF(°C): 187 - 189°C, LC-EM: M + H = 461.
RMN 1H (DMSO) d (ppm): 8.70 (m, 2H); 7.75 (m, 1H); 7.00 (m, 1H); 6.80 (s, 1H); 5.20 (m, 2H); 4.45 (m, 2H); 3.40 - 3.20 (m, 4H); 2.80 (m, 3H); 1.90 - 1.55 (m, 4H).
Ejemplo 16 (compuesto No.43). [2-(5,-isobutil-3,4,5»6~tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il]-etilcarbamato de 3-carbamoil-isoxazol-5-ilmetilo; 16.1. [2-(5'-bromo-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2,]bipiridinil-4-il)-etil]-carbamato de etilo; Se procede de acuerdo al método descrito en el ejemplo 1 (etapa 1.5.). A partir de 4.52 g (15.90 moles) de 2-(5'-bromo-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bipiridinil-4-il)-etilamina, preparada en la etapa 10.2., de 1.89 g (17.49 moles) de cloroformato de etilo, de 5.13 g (39.76 moles) de /V,A/-diisopropiletilamina, de 0.19 g (1.59 moles) de /V,A/-dimetilaminopiridina, y después de purificar en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla 99/1/0,1 de diclorometano, de metanol y de amoniaco al 28%, se obtienen 3.87 g de producto esperado en forma de polvo.
PF(°C): 87 - 89°C.
RMN 1H (DMSO) d (ppm): 8.00 (m, 1H); 7.30 (m, 1H); 6.40 (d, 1H); 4.45 (s amplio, 1H); 4.15 - 3.90 (m, 4H); 3.10 (m, 2H); 2.60 (m, 2H); 1.65 (m, 2H); 1.55 - 1.25 (m, 3H); 1.20 - 0.95 (m, 5H). 16.2. {2-[5,-(2-metil-propenil)-3,4,5,6-tetrah¡dro-2H-[1 ,2']bipiridinil-4-il]-etil}-carbamato de etilo; Se procede de acuerdo al método descrito en el ejemplo 10 (etapa 10.5.)· A partir de 1.00 g (2.81 moles) de [2-(5'-bromo-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bipiridinil-4-il)-etil]-carbamato de etilo, preparado en la etapa precedente, de 0.61 g (3.37 moles) de 2-metil-1-propenilboronato de pinacol (comercial), de 2.74 g (8.42 moles) de carbonato de cesio, en suspensión en 18 mi de una mezcla 9/1 de tetrahidrofurano y de agua, de 0.23 g (0.28 moles) de PdCI2dppf.CH2CI2 y después de purificar en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla 99/1/0.1 de diclorometano, de metanol y de amoniaco al 28%, se obtienen 0.75 g de producto esperado en forma de cera.
RMN 1H (CDCI3) d (ppm): 8.10 (m, 1H); 7.40 (m, 1H); 6.65 (d, 1H); 6.10 (m, 1H); 4.65 (s amplio, 1H); 4.40 - 4.10 (m, 4H); 3.25 (m, 2H); 2.85 (m, 2H); 1.90 - 1.75 (m, 8H); 1.70 - 1.40 (m, 4H); 1.35 - 1.20 (m, 4H). 16.3. [2-(5'-isobutil-3,4>5,6-tetrahidro-2H-[1,2l]bipiridinil-4-il)-etil]-carbamato de etilo; A una solución de 0.74 g (2.23 moles) de {2-[5'-(2-Metil-propenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bipiridinil-4-il]-etil}-carbamato de etilo obtenido en la etapa precedente, en 30 mi de metanol, se añaden 0.10 g (0.94 moles) de Paladio sobre carbón. El medio de reacción se pone en un aparato de Parr bajo atmósfera de hidrógeno (10 psi) a temperatura ambiente durante 1 hora y 30 minutos. Se filtra sobre büchner y se concentra el filtrado bajo presión reducida. Se obtienen así 0.74 g de producto esperado en forma de un polvo.
PF(°C): 78 - 80°C.
RMN 1H (CDCI3) d (ppm): 8.00 (m, 1H); 7.30 (m, 1H); 6.65 (d, 1H); 4.65 (s amplio, 1H); 4.35 - 4.05 (m, 4H); 3.30 (m, 2H); 2.80 (m, 2H); 2.35 (d, 2H); 1.90 - 1.75 (m, 2H); 1.70 - 1.45 (m, 2H); 1.35 - 1.20 (m, 3H); 0.90 (d, 6H). 16.4. 2-(5,-isobutil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2,]bipiridinil-4-il)-etilamina; A una solución de 0.64 g (1.93 moles) de [2-(5'-isobutil-3,4,5,6-tetrahidro-2l-l-[1 ,2']bipiridinil-4-il)-etil]-carbamato de etilo, obtenido en la etapa 16.3., en 9.70 mi de etanol/agua (1/1), se añaden, a temperatura ambiente, 2.17 g (38.68 moles) de hidróxido de potasio. Se calienta a 110°C durante 12 horas. Se añaden 2.17 g (38.68 moles) de hidróxido de potasio y se deja agitar 4 horas. Se deja que vuelva a temperatura ambiente y se concentra bajo presión reducida. Se recoge el medio de reacción con diclorometano, se separa la fase acuosa, se extrae dos veces con diclorometano, se lavan las fases orgánicas reunidas con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secan sobre sulfato de sodio. Después de evaporar bajo presión reducida, se obtienen 0.37 g de producto esperado en forma de cera de color amarillo.
LC-EM: M + H = 262.
RMN H (CDCI3) d (ppm): 8.00 (m, 1H); 7.30 (m, 1H); 6.65 (d, 1H); 4.25 (m, 2H); 2.80 (m, 4H); 2.35 (d, 2H); 1.80 (m, 3H); 1.60 (m, 1H); 1.45 (m, 2H); 1.30 (m, 4H); 0.90 (d, 6H). 16.5. [2-(5'-isobutil-3l4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2,]bipiridinil-4-il]-etilcarbamato de 3-carbamoil-isoxazol-5-ilmetilo; Se procede de acuerdo al modo de operación descrito en el ejemplo 1 en la etapa 1.6. A partir de 0.37 g (1.42 moles) de 2-(5'-¡sobutil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bipiridinil-4-il)-etilamina, obtenida en la etapa 16.4., de 0.52 g (1.70 moles) de 4-nitro-fenil-carbonato de 3-carbamoil-isoxazol-5-ilmetilo, obtenido en la etapa 8.3., de 0.62 mi g (3.54 moles) de ?/,/?-diisopropiletilamina y de 0.087 g (0.71 moles) de A/,A/-dimetilaminopiridina, en 14 mi de 1 ,2-dicloroetano, se obtienen 0.42 g de producto puro en forma de polvo blanco.
PF(eC): 168 - 170°C, LC-EM: M + H = 430.
RMN 1H (DMSO) d (ppm): 8.10 (m, 1H); 7.95 - 7.75 (m, 2H); 7.50 - 7.25 (m, 2H); 6.75 (m, 2H); 5.20 (m, 2H); 4.20 (m, 2H); 3.10 (m, 2H); 2.70 (m, 2H); 2.30 (d, 2H); 1.85 - 1.65 (m, 3H); 1.60 - 1.30 (m, 3H); 1.10 (m, 2H); 0.85 (m, 6H).
Ejemplo 17 (compuesto No.72). {2-[4-metil-1 -(4-trif luorometil-pirimidin-2-il)-piperidin-4-il]-etil}-carbamato de 3-metilcarbamoil-isoxazol-5-ilmetilo; 17.1. 4-(2-amino-etil)-4-metil-piperidina-1 -carboxilato de tere-butilo; Se procede de acuerdo al modo de operación descrito en el ejemplo 12 (etapa 12.2.). A partir de 1.40 g (5.87 moles) de 4-cianometil-4-metil-p¡perid¡na-1 -carboxilato de ferc-butilo (WO 2006/001752) y de 1.72 g (29.37 moles) de Níquel de Raney en 20 mi de metanol bajo atmósfera de hidrógeno (70 psi) a 45°C, se obtienen 1.35 g de producto esperado en forma de cera.
LC-EM: M + H = 243.
RMN 1H (CDCI3) d (ppm): 3.60 - 3.40 (m, 2H); 3.30 - 3.10 (m, 2H); 2.75 (m, 2H); 1.50 (s, 9H); 1.40 - 1.25 (m, 6H); 0.95 (s, 3H). 17.2. 4-metil-4-[2-(3-metilcarbamoil-isoxazol-5-ilmetoxicarbonilamino)-etil]-piperidina- -carboxilato de terc-butilo; Se procede de acuerdo al modo de operación descrito en el ejemplo 12 (etapa 12.3.). A partir de 0.54 g (2.22 moles) de 4-(2-amino-etil)-4-metil-piperidina-1 -carboxilato de ferc-butilo y de 0.78 g (2.45 moles) de 4-nitro-fenil-carbonato de 3-(metilcarbamoil)-isoxazol-5-ilmetilo obtenido en la etapa 9.2., de 580 µ?_ (3.34 moles) de N, /V-diisopropiletilamina y de 0.13 g (1.11 moles) de N, /V-dimetilaminopiridina en 22 mi de 1 ,2-dicloroetano, se obtienen 0.94 g de producto esperado en forma de cera.
LC-E : M + H = 425.
RMN H (DMSO) d (ppm): 8.70 (s amplio, 1H); 7.40 (s amplio, 1H); 6.75 (s, 1H); 5.20 (s, 2H); 3.40 (m, 2H); 3.20 (m, 2H); 3.05 (m, 2H); 2.80 (d, 3H); 1.40 (m, 11H); 1.25 (m, 4H); 0.95 (s, 3H). 17.3. Hidrocloruro de [2-(4-metil-piperidin-4-il)-etil]-carbamato de 3-meti lea rbamoil-isoxazol-5-il metilo; Se procede de acuerdo al modo de operación descrito en el ejemplo 11 (etapa 11.2.). A partir de 0.97 g (2.30 moles) de 4-metil-4-[2-(3-metilcarbamoil-isoxazol-5-ilmetoxicarbonilamino)-etil]-piperidina-1 -carboxilato de ferc-butilo, obtenido en la etapa 17.2. y 5.74 mi (22.97 moles) de una solución de ácido clorhídrico 4N en dioxano, y después de triturar con éter, se obtienen 0.73 g del producto esperado en forma de un polvo blanco.
PF(°C): 188 - 190, LC-EM: M + H = 361.
RMN 1H (DMSO) d (ppm): 8.70 (s amplio, 1H); 8.50 (s amplio, 1H); 7.45 (s amplio, 1H); 6.80 (s, 1H); 5.20 (s, 2H); 3.00 (m, 6H); 2.75 (d, 3H); 1.60 - 1.40 (m, 6H); 0.95 (m, 3H). 17.4. {2-[4-metil-1-(4-trifluorometil-pirimidin-2-il)-piperidin-4-il]-etil}-carbamato de 3-metilcarbamoil-¡soxazol-5-ilmetilo; Se procede de acuerdo al modo de operación descrito en el ejemplo 12 (etapa 12.5.). A partir de 0.30 g (0.83 moles) de hidrocloruro de [2-(4-metil-piperidin-4-il)-etil]-carbamato de 3-metilcarbamoil-isoxazol-5-ilmetilo, de 0.23 g (1.25 moles) de 2-cloro-4-trifluorometil-pirimidina y 430 iL (2.49 moles) de N, V-diisopropiletilamina, en solución en 2.77 mi de acetonitrilo, se obtienen 0.29 g de producto esperado en forma de polvo.
PF(°C): 160 - 162°C, LC-EM: M + H = 471.
RMN 1H (DMSO) d (ppm): 8.80 - 8.60 (m, 2H); 7.45 (m, 1H); 6.95 (m, 1H); 6.80 (s, 1H); 5.20 (s, 2H); 3.95 (m, 2H); 3.60 (m, 2H); 3.10 (m, 2H); 2.80 (s, 3H); 1.50 (m, 2H); 1.40 (m, 4H); 1.00 (s, 3H).
Ejemplo 18 (compuesto No.64). {2-[1-(6-cloro-quinoxalin-2-il)-4-etil-piperidin-4-¡l]-etilcarbamato de 3-metilcarbamoil=isoxazol-5-ilmetilo; 18.1. 4-(ciano-etoxicarbonil-metil)-4-etil-p¡peridina-1 -carboxilato de tere-butilo; A una solución de 2.00 g (6.79 moles) de éster 4-(ciano-etoxicarbonil-metilen)-piperidina-1 -carboxilato de íerc-butilo (WO 2006/001752) en 33 mi de tetrahidrofurano, se añaden gota a gota y a -5°C bajo argón, 4.53 mi (13.59 moles) de una solución 3M en éter de bromuro de etilo magnesio. El medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante 12 horas. Se añade acetato de etilo y el medio se enfría con un baño de hielo/agua y se añade una solución saturada de cloruro de amonio. Se separa la fase acuosa, se extrae tres veces con acetato de etilo, se lavan las fases orgánicas reunidas con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio y se concentra el filtrado bajo presión reducida. El resto se cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 95/5 de ciclohexano y de acetato de etilo y se obtienen 1.63 g de producto puro en forma de polvo blanco.
LC-EM: + H = 325.
RMN 1H (CDCI3) d (ppm): 4.25 (s, 1H), 4.20 (q, 2H), 3.50 - 3.15 (t, 4H); 1.60 (q, 2H); 2.50 - 1.55 (t, 2H); 1.40 (s, 9H); 1.20 (t, 3H); 0.85 (t, 3H). 18.2. 4-cianometil-4-etil-piperidina-1 -carboxilato de tere-butilo; A una solución de 1.30 g (4.01 moles) de 4-(ciano-etoxi carbón i l-metil)-4-et i l-pi pe rid i n a- 1 -carboxilato de rere-butilo obtenido en la etapa precedente, en 14 mi de dimetilsulfóxido, se añaden 0.09 g (1.60 moles) de cloruro de sodio y 0.14 g (8.01 moles) de agua. El medio de reacción se agita a 150°C durante 1 hora. Se añade éter dietílico y agua. Se separa la fase acuosa, se extrae tres veces con éter dietílico, se lavan las fases orgánicas reunidas con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio y se concentra el filtrado bajo presión reducida. El resto se cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 95/5 de ciclohexano y de acetato de etilo y se obtienen 0.96 g de producto puro en forma de cera.
LC-EM: M + H = 253.
RMN 1H (CDCI3) d (ppm): 3.30 (t, 4H); 2.60 (s, 2H); 1.45 (q, 2H); 1.40 (t, 4H); 1.35 (s, 9H); 0.80 (t, 3H). 18.3. 4-(2-amino-etil)-4-etil-piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo; Se procede de acuerdo al modo de operación descrito en el ejemplo 12 (etapa 12.2.). A partir de 0.96 g (3.83 moles) de 4-cianometil-4-etil-piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo y de 1.12 g (19.15 moles) de Níquel de Raney en 50 mi de metanol bajo atmósfera de hidrógeno (70 psi) a 50°C y después de cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla 95/5/0.5 de diclorometano, de metanol y de amoniaco al 28%, se obtienen 0.71 g de producto esperado en forma de cera.
LC-EM: M + H = 257.
RMN 1H (CDCI3) d (ppm): 3.30 (m, 4H); 2.50 (m, 2H); 1.35 (t, 2H); 1.40 (s, 9H); 1.30 (q, 2H); 1.25 (m, 4H); 0.80 (t, 3H). 18.4. 4-etil-4-[2-(3-metilcarbamoil-isoxazol-5-¡lmetoxicarbonilamino)-etil]-piperidina-1-carboxilato de rere-butilo; Se procede de acuerdo al modo de operación descrito en el ejemplo 12 (etapa 12.3.). A partir de 0.71 g (2.78 moles) de 4-(2-amino-etil)-4-etil-piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo y de 0.98 g (3.06 moles) de 4-nitro-fenil-carbonato de 3-(metilcarbamoil)-isoxazol-5-ilmetilo obtenido en la etapa 9.1., de 730 µ?_ (4.17 moles) de A/,/V-diisopropiletilamina y de 0.17 g (1.39 moles) de /S/,A/-dimetilaminopiridina en 27 mi de 1 ,2-dicloroetano, se obtienen 0.94 g de producto esperado en forma de polvo.
¦( LC-EM: M + H = 439.
RMN 1H (ODCI3) d (ppm): 8.70 (d, 1H); 7.40 (t, 1H); 6.75 (s, 1H); 5.20 (s, 2H); 3.30 (q, 2H); 3.25 (m, 4H); 2.80 (d, 3H); 1.50 - 1.20 (m, 8H); 1.10 (s, 9H); 0.80 (t, 3H). 18.5. Hidrocloruro de [2-(4-etil-piperidin-4-il)-etil]-carbamato de 3-metilcarbamoil-isoxazol-5-ilmetilo; Se procede de acuerdo al modo de operación descrito en el ejemplo 11 (etapa 11.2.). A partir de 0.94 g (2.14 moles) de 4-etil-4-[2-(3-metilcarbamoil-isoxazol-5-ilmetoxicarbonilamino)-etil]- piperidina-1 -carboxilato de ferc-butilo, obtenido en la etapa 18.4., de 2.68 mi (10.72 moles) de una solución de ácido clorhídrico 4N en dioxano, y después de triturar en éter, se obtienen 0.76 g del producto esperado en forma de un polvo blanco.
PF(°C): 222 - 224, LC-EM: M + H = 339.
RMN 1H (DMSO) d (ppm): 8.70 (s amplio, 2H); 7.40 (t, 1H); 6.80 (s, 1H); 5.20 (s, 2H); 2.95 (m, 6H); 2.75 (d, 3H); 1.55 (q, 2H); 1.45 (t, 2H); 1.35 (m, 4H); 0.80 (t, 3H). 18.6. {2-[1-(6-cloro-quinoxalin-2-M)-4-etil-pipendin-4-il]-etilcarbamato de 3-metilcarbamoil-isoxazol-5-ilmetilo; Se procede de acuerdo al modo de operación descrito en el ejemplo 12 (etapa 12.5.). A partir de 0.30 g (0.89 moles) de hidrocloruro de [2-(4-etil-piperidin-4-il)-etil]-carbamato de 3-metilcarbamoil-isoxazol-5-ilmetilo, de 0.26 g (1.33 moles) de 2,6-dicloro-quinoxalina y 460 µ?_ (2.66 moles) de N,N-diisopropiletilamina en solución en 3 mi de acetonitrilo, se obtienen 0.29 g de producto esperado en forma de polvo amarillo.
PF(°C): 158 - 160°C, LC-EM: M + H = 501.
RMN H (DMSO) d (ppm): 8.80 (s, 1H); 8.70 (m, 1H); 7.90 (s, 1H); 7.60 (s, 2H); 7.40 (m, 1H); 6.80 (s, 1H); 5.20 (s, 2H); 3.90 - 3.60 (m, 4H); 3.00 (m, 2H); 2.80 (m, 3H); 1.50 - 1.30 (m, 8H); 0.80 (t, 3H).
Ejemplo 19 (compuesto No.65). {2-[1 -(6-cloro-quinoxalin-2-il)-4-isobutil-piperidin-4- il]-etil}- carbamato de 3-metilcarbamoil-isoxazol-5-ilmetilo; 19.1. 4-(ciano-etoxi carbón ¡l-met¡l)-4-isobutil-p¡perid i na-1 -carboxilato de ferc-butilo; Se procede de acuerdo al modo de operación descrito en el ejemplo 18 (etapa 18.1.)- partir de 5.00 g (16.99 moles) de 4-(ciano-etoxicarbonil-metilen)-piperidina- -carboxilato de ferc-butilo éster (WO2006/001752) en 56 mi de tetrahidrofurano, y de 16.99 mi (33.97 moles) de una solución 2M en éter de bromuro de isobutilo magnesio, se obtienen 1.46 g de producto puro en forma de cera.
LC-EM: M + H = 353.
RMN 1H (CDCI3) d (ppm): 4.25 (q, 2H); 3.80 (s, 1H); 3.45 (m, 2H); 3.30 (m, 2H); 1.75 (m, 5H); 1.60 (m, 2H); 1.40 (s, 9H); 1.30 (t, 3H); 0.90 (d, 6H). 19.2. 4-cianometil-4°isobutil-piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo; Se procede de acuerdo al modo de operación descrito en el ejemplo 18 (etapa 18.2.). A partir de 1.46 g (4.16 moles) de 4-(ciano-etoxicarbon i l-metil)-4-isobutil-piperid i na-1 -carboxilato de ferc-butilo obtenido en la etapa precedente, en 14 mi de dimetilsulfóxido, de 0.097 g (1.66 moles) de cloruro de sodio y de 0.15 g (8.31 moles) de agua, se obtienen 1.10 g de producto puro en forma de cera.
LC-EM: M + H = 281.
RMN H (CDCI3) S (ppm): 3.50 - 3.30 (m, 4H); 2.45 (m, 2H); 2.40 (s, 2H); 1.70 (m, 2H); 1.60 (m, 3H); 1.40 (s, 9H); 0.90 (d, 6H). 19.3. 4-(2-amino=etil)-4-isobutil-piperidina-1 -carboxilato de ferc-butilo; Se procede de acuerdo al modo de operación descrito en el ejemplo 12 (etapa 12.2.). A partir de 1.10 g (3.95 moles) de 4-cianometil-4-isobutil-piperid¡na-1 -carboxilato de ferc-butilo y de 1.16 g (19.75 moles) de Níquel de Raney en 13 mi de metanol bajo atmósfera de hidrógeno (70 psi) a 45°C y después de cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla 96/4/0.4 de diclorometano, de metanol y de amoniaco al 28%, se obtienen 0.50 g de producto esperado en forma de aceite.
LC-EM: M + H = 285.
RMN 1H (CDCI3) d (ppm): 3.50 - 3.30 (m, 4H); 2.45 (m, 2H); 1.70 (m, 1H); 1.60 (m, 4H); 1.40 (s, 9H); 1.35 (m, 4H); 1.25 (m, 2H); 0.90 (d, 6H). 19.4. 4-isobutil-4-[2-(3-metilcarbamoil-isoxazol-5-ilmetoxicarbonilamino)-etil]-piperidina-1-carboxilato de tere-butilo; Se procede de acuerdo al modo de operación descrito en el ejemplo 12 (etapa 12.3.). A partir de 0.49 g (1.73 moles) de 4-(2-amino-etil)-4-isobutil-piperidina-1 -carboxilato de ferc-butilo, de 0.61 g (1.91 moles) de 4-nitro-fenil-carbonato de 3-(metilcarbamoil)-isoxazol-5-ilmetilo obtenido en la etapa 9.2., de 450 µ?_ (2.60 moles) de N, /V-diisopropiletilamina y de 0.10 g (0.87 moles) de ?/,/V-dimetilaminopiridina en 17 mi de 1 ,2-dicloroetano, se obtienen 0.73 g de producto esperado en forma de cera.
LC-EM: M + H = 467.
RMN 1H (DMSO) d (ppm): 8.70 (s amplio, 1H); 7.40 (m, 1H); 6.80 (s, 1H); 5.20 (s, 2H); 3.40 - 3.15 (m, 4H); 3.00 (m, 2H); 2.80 (d, 3H); 1.70 (m, 1H); 1.50 (m, 2H); 1.40 (s, 9H); 1.30 (m, 4H); 1.20 (m, 2H); 0.90 (d, 6H). 19.5. [2-(4-¡sobutil-piperidin-4-il)-etil]-carbamato de 3-metilcarbamoil-isoxazol-5-ilmet¡lo; Se procede de acuerdo al modo de operación descrito en el ejemplo 11 (etapa 11.2.). A partir de 0.71 g (1.53 moles) de 4-etil-4-[2-(3-metilcarbamoil-isoxazol-5-ilmetoxicarbonilamino)-isobutil]-piperidina-1-carboxilato de rere-butilo, obtenido en la etapa 19.4., de 3.83 mi (15.30 moles) de una solución de ácido clorhídrico 4N en dioxano, y después de triturar en éter, se obtienen 0.60 g del producto esperado en forma de aceite.
LC-EM: M + H = 367.
RMN 1H (DMSO) d (ppm): 8.70 (s amplio, 1H); 8.50 (s amplio, 1H); 7.40 (m, 1H); 6.80 (s, 1H); 5.20 (s, 2H); 3.00 (m, 6H); 2.75 (d, 3H); 1.70 (m, 1H); 1.50 (m, 6H); 1.30 (m, 2H); 0.90 (d, 6H). 19.6. {2-[1-(6-cloro-quinoxalin-2-il)-4-isobutil-p¡peridin-4-il]-etil}-carbamato de 3-metilcarbamoil-isoxazol-5-ilmetilo; Se procede de acuerdo al modo de operación descrito en el ejemplo 12 (etapa 12.5.). A partir de 0.30 g (0.74 moles) de hidrocloruro de [2-(4-etil-piperidin-4-il)-isobutil]-carbamato de 3-metilcarbamoil-isoxazol-5-ilmetilo obtenido en la etapa precedente, de 0.22 g (1.12 moles) de 2,6-dicloro-quinoxalina y 390 µ?_ (2.23 moles) de N, A/-diisopropiletilamina en solución en 2.50 mi de acetonitrilo, se obtienen 0.29 g de producto esperado en forma de polvo amarillo.
PF(°C): 144 - 146°C, LC-EM: M + H = 530.
RMN 1H (DMSO) d (ppm): 8.80 (s, 1H); 8.70 (m, 1H); 7.90 (s, 1H); 7.60 (s, 2H); 7.40 (m, 1H); 6.80 (s, 1H); 5.20 (s, 2H); 3.90 (m, 2H); 3.70 (m, 2H); 3.10 (m, 2H); 2.80 (m, 3H);1.80 (m, 1H); 1.60 - 1.40 (m, 6H); 1.30 (m, 2H); 0.90 (d, 6H).
Ejemplo 20 (compuesto No.62). {2-[4-hidroxi-1 -(4-trifluorometil-pirimidin-2-il)-piperidin-4-il]-etil}-carbamato de 3-metilcarbamoil-isoxazol-5-ilmetilo; 20.1. 4-etoxicarbonilmetil-4-hidroxi-piperidina-1-carboxilato de bencilo; A una solución de 5.00 g (56.75 moles) de acetato de etilo en 140 mi de dietil éter, se añaden lentamente y a -78°C bajo argón, 28.38 mi (56.75 moles) de una solución de diisopropilamiduro de litio (2N). Después de 30 minutos de agitación, se añaden gota a gota y a -78°C bajo argón, 12.57 g (53.91 moles) de 4-oxo-piperidina-1 -carboxilato de bencilo en solución en 140 mi de dietil éter. El medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añade acetato de etilo y el medio se enfría con un baño de hielo/agua y se añade una solución saturada de cloruro de amonio. Se separa la fase acuosa, se extrae tres veces con acetato de etilo, se lavan las fases orgánicas reunidas con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio y se concentra el filtrado bajo presión reducida. El resto se cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 85/15 de ciclohexano y de acetato de etilo y se obtienen 13.00 g de producto puro en forma de aceite.
LC-EM: M + H = 322.
RMN 1H (DMSO) S (ppm): 7.50 - 7.30 (m, 5H); 5.10 (s, 2H); 4.70 (s, 1H); 4.10 (q, 2H); 3.70 (m, 2H); 3.20 (s amplio, 2H); 2.40 (s, 2H); 1.60 (m, 4H); 1.20 (t, 3H). 20.2. Hidrobromuro de (4-hidroxi-piperidin-4-il)-acetato de etilo; A una solución de 2.00 g (6.22 moles) de 4-etoxicarbonilmetil-4-hidroxi-piperid¡na-1 -carboxilato de bencilo, obtenido en la etapa precedente, en 31 mi de diclorometano, enfriada con un baño de hielo/agua, se añaden lentamente 5.46 mi (31.12 moles) de una solución de ácido bromhídrico 5.7N en ácido acético. Se continúa la agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añaden 50 mi de tolueno y se evapora a sequedad. El resto se tritura en éter. Después de filtrar sobre frita, se obtienen 1.50 g del producto en forma de hidrobromuro.
RMN 1H (DMSO) d (ppm): 8.45 (s amplio, 2H); 4.10 (q, 2H); 3.40 (s amplio, 1H); 3.10 (m, 4H); 2.40 (m, 2H); 1.80 (m, 4H); 1.20 (t, 3H). 20.3. [4-hidroxi-1 -(4-trif iuorometil-pirimidin-2-il)-piperidin-4-il]-acetato de etilo; Se procede de acuerdo al modo de operación descrito en el ejemplo 12 (etapa 12.5.)· A partir de 1.21 g (4.51 moles) de hidrobromuro de (4-hidroxi-piperidin-4-il)-acetato de etilo, obtenido en la etapa precedente, de 0.90 g (4.96 moles) de 2-cloro-4-trifluorometil-pirimidina y de 1.65 mi (9.48 moles) de N,N-diisopropiletilamina en solución en 10 mi de acetonitrilo, y después de purificar por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 99/1/0.1 de diclorometano, de metanol y de amoniaco al 28%, se obtienen 1.33 g de producto esperado en forma de cera.
RMN H (CDC ) d (ppm): 8.40 (d, 1H); 6.60 (d, 2H); 4.45 (m, 2H); 4.10 (q, 2H); 3.65 (s amplio, 1H); 3.40 - 3.20 (m, 2H); 2.40 (s, 2H); 1.75 (m, 2H); 1.60 - 1.30 (m, 2H); 1.20 (t, 3H). 20.4. 4-(2-hidroxi-etil)-1 -(4-trifluorometil-pirimidin-2-il)-piperidin-4-ol; A una solución de 1.30 g de [4-hidroxi-1 -(4-trifluorometil-pirimidin-2-il)-piperidin-4-il]-acetato de etilo, obtenido en la etapa precedente, en 39 mi de tetrahidrofurano, se añaden por partes y a -10°C, 0.15 g de hidruro de litio y de aluminio. Se deja agitar a temperatura ambiente durante 1 hora. Se enfría el medio de reacción a aproximadamente 0°C y se añaden lentamente 15 mi de una solución acuosa de hidróxido de sodio (1M). Se deja con agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos y se añade en pequeñas partes sulfato de sodio húmedo. Se separan las sales por filtración sobre celite y se deja decantar. Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo, se secan las fases orgánicas reunidas sobre sulfato de sodio y sé concentra el filtrado bajo presión reducida. Se purifica el resto así obtenido por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 97/3/0.3 de diclorometano, de metanol y de amoniaco al 28%. Se obtienen 0.64 g de producto esperado en forma de cera.
RMN 1H (CDCI3) d (ppm): 8.40 (d, 1H); 6.60 (d, 1H); 4.45 (m, 2H); 4.00 (q, 2H); 3.60 - 3.30 (m, 2H); 3.20 (s amplio, 1H); 2.50 (s amplio, 1H); 1.80 (m, 4H); 1.65 - 1.40 (m, 2H). 20.5. 4,5,6,7-tetracloro-2-{2-[4-hidroxi-1-(4-trífluoromet¡l-pirim¡din-2-il)-piperidin-4-il]-etil}-isoindol- ,3 -di o na; Se procede de acuerdo al modo de operación descrito en el ejemplo 1 (etapa 1.3.). A partir de 0.63 g (2.16 moles) de 4-(2-hidroxi-etil)-1 -(4-trifluorometil-pirimidin-2-il)-piperidin-4-ol, obtenido en la etapa precedente, de 0.62 g (2.38 moles) de trifenilfosfina, de 0.69 g (2.38 moles) de 4,5,6,7-tetracloro-isoindol-1 ,3-diona y de una solución de 0.41 g (2.38 moles) de dietilazodicarboxilato (DEAD) en 10 mi de tetrahidrofurano, se obtienen 0.38 g del producto esperado.
RMN 1H (CDCI3) d (ppm): 8.40 (d, 1H); 6.70 (d, 1H); 4.50 (m, 2H); 3.90 (m, 2H); 3.60 - 3.30 (m, 2H); 1.90 (m, 2H); 1.70 - 1.40 (m, 4H). 20.6. 4-(2-amino-et¡l)-1-(4-trifluorometil-pirimidin-2-il)-piperidin-4-ol; Se procede de acuerdo al modo de operación descrito en el ejemplo 1 (etapa 1.4.). A partir de 0.38 g (0.68 moles) de 4,5,6,7-tetracloro-2-{2-[4-hidroxi-1 -(4-trifluorometil-pirimidin-2-il)-piperidin-4-il]-etil}-isoindol-1 ,3-diona), obtenida en la etapa precedente y disuelta en una mezcla acetonitrilo/tetrahidrofurano/agua (2/1/1) y de 0.18 g (3.06 moles) de etilen diamina en 4.50 mi de etanol y después de cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 90/10/1 de diclorometano, de metanol y de amoniaco al 28%, se obtienen 0.15 g de producto esperado en forma de cera.
RMN 1H (CDCI3) d (ppm): 8.40 (d, 1H); 6.60 (d, 1H); 4.50 (m, 2H); 3.50 - 3.20 (m, 2H); 3.20 (m, 2H); 2.90 - 2.60 (s amplio, 2H); 1.70 (m, 2H); 1.50 - 1.30 (m, 4H). 20.7. {2-[4-hidroxi-1 -(4-trif luorometil-pirimidin-2-il)-piperidin-4-il]-etil}-carbamato de 3-metilcarbamoM-isoxazol-5-¡lmetMo; Se procede de acuerdo al modo de operación descrito en el ejemplo 12 (etapa 12.3 ). A partir de 0.13 g (0.45 moles) de 4-(2-amino-etil)-1 -(4-trifluorometil-pirimidin-2-il)-piperidin-4-ol, obtenido en la etapa precedente, de 0.187 g (0.58 moles) de 4-nitro-fenil-carbonato de 3-(metilcarbamoil)-isoxazol-5-ilmetilo, obtenido en la etapa 9.1., de 200 µ?_ (1.12 moles) de N,N-diisopropiletilamina y de 0.027 g (0.22 moles) de N,N-dimetilaminopiridina en 2.20 mi de ,2-dicloroetano, se obtienen 0.165 g de producto esperado en forma de polvo.
PF(°C): 138 - 140°C, LC-EM: M + H = 473.
RMN 1H (DMSO) d (ppm): 8.70 (m, 2H); 7.35 (t, 1H); 6.95 (m, 1H); 6.80 (s, 1H); 5.20 (m, 2H); 4.50 (s, 1H); 4.30 (m, 2H); 3.40 (m, 2H); 3.20 (m, 2H); 2.80 (m, 3H); 1.90 (m, 4H); 1.45 (m, 2H).
Ejemplo 21 (compuesto No.29). {2-[1 -(4'-fluoro-bifenil-4-il)=piperidin-4-il]-etil}-carbamato de 3-metilcarbamoil-isoxazol-5-il metilo; 21.1. {2-[1-(4-bromo-fenil)-piperidin-4-il]-etil}-carbamato de ferc-butilo; Bajo atmósfera inerte, se introducen 6.19 g (21.90 moles) de 1-bromo-4-iodo-benceno, 5.00 g (21.90 moles) de (2-piperidin-4-il-etil)-carbamato de ferc-butilo, 9.98 g (60.66 moles) de carbonato de cesio y 0.54 g (0.88 moles) de BINAP (2,2'-bis(difenilfosfina)-1.1 '-binaftilo) en suspensión en 100 mi de tolueno. Se añaden 0.098 g (0.44 moles) de diacetato de paladio. Se lleva la mezcla de reacción a reflujo durante 6 horas. Se añaden 0.045 g (0.20 moles) de diacetato de paladio y 0.25 g (0.40 moles) de BINAP y se deja agitar a reflujo durante 12 horas. Se deja enfriar el medio de reacción y se añade acetato de etilo y agua. Se separa la fase acuosa, se extrae dos veces con acetato de etilo, se lavan las fases orgánicas reunidas con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secan sobre sulfato de sodio. Después de evaporar el solvente, el resto obtenido se purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 98/2/0.2 de diclorometano, de metanol y de amoniaco al 28% y se obtienen 1.66 g de producto esperado en forma de sólido blanco.
PF(°C): 120 - 122°C, LC-EM: M + H = 384.
RMN 1H (DMSO) d (ppm): 7.30 (d, 2H); 6.90 (d, 2H); 6.70 (s amplio, 1H); 3.70 (m, 2H); 2.95 (m, 2H); 2.60 (m, 2H); 1.70 (m, 2H); 1.40 (s, 9H); 1.35 (m, 3H); 1.20 (m, 2H). 21.2. {2-[1-(4'-fluoro-bifenil-4-il)-piperidin-4-il]-etil}-carbamato de ferc-butilo; Se procede de acuerdo al modo de operación descrito en el ejemplo 10 (etapa 10.5.). A partir de 1.50 g (3.91 moles) de {2-[1-(4-bromo-fenil)-piperidin-4-il]-etil}-carbamato de rere-butilo, obtenido en la etapa precedente, de 0.66 g (4.70 moles) de ácido 4-fluorofenilborónico, de 3.82 g (11.74 moles) de carbonato de cesio en 40 mi de una mezcla 9/1 de tetrahidrofurano y de agua y de 0.32 g (0.39 moles) de PdCI2dppf.CH2CI2, y después de purificar por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 98/2/0.2 de diclorometano, de metanol y de amoniaco al 28%, se obtienen 1.23 g de producto esperado en forma de sólido blanco.
PF(°C): 173 - 175°C, LC-EM: M + H = 399.
RMN 1H (DMSO) d (ppm): 7.60 (m, 2H); 7.50 (d, 2H); 7.20 (m, 2H); 6.95 (d, 2H); 6.75 (s amplio, 1H); 3.70 (m, 2H); 2.95 (m, 2H); 2.70 (m, 2H); 1.70 (m, 2?); 1.40 (s, 9H); 1.35 (m, 3H); 1.20 (m, 2H). 21.3. 2-[1-(4'-fluoro-bifenil-4-il)-piperidin-4-il]-etilamina; Se procede de acuerdo al modo de operación descrito en el ejemplo 14 (etapa 14.3.). A partir de 1.10 g (2.76 moles) de {2-[1-(4'-fluoro-bifenil-4-il)-piperidin-4-il]-etil}-carbamato de íerc-butilo, obtenido en la etapa precedente, de 2.11 mi (25.09 moles) se ácido trifluoroacético en 20 mi de diclorometano y después de basifica con un tratamiento con sosa al 35%, extraer con diclorometano, secar sobre sulfato de sodio y evaporar a sequedad, se obtienen 0.74 g de producto esperado en forma de un sólido amorfo de color naranja.
LC-EM: M + H = 299.
RMN 1H (DMSO) d (ppm): 7.60 (m, 2H); 7.50 (d, 2H); 7.25 (m, 2H); 7.00 (d, 2H); 3.75 (m, 2H); 2.85 (m, 2H); 2.75 (m, 2H); 1.70 (m, 2H); 1.50 (m, 1H); 1.35 (m, 2H); 1.25 (m, 2H). 21.4. {2-[1-(4'-fluoro-bifenil-4-il)-piperidin-4-il]-etil}-carbamato de 3-metilcarbamoil-isoxazol-5-il metilo; Se procede de acuerdo al modo de operación descrito en el ejemplo 12 (etapa 12.3.). A partir de 0.27 g (0.90 moles) de 2-[1-(4'-fluoro-bifenil-4-il)-piperidin-4-il]-etilamina, obtenida en la etapa precedente, de 0.29 g (0.90 moles) de 4-nitro-fenil-carbonato de 3-(metilcarbamoil)-isoxazol-5-ilmetilo obtenido en la etapa 9.1., de 320 µ?_ (1.81 moles) de ?/,/V-diisopropiletilamina en 10 mi de 1 ,2-dicloroetano y después de triturar en éter, se obtienen 0.26 g de producto esperado en forma de polvo blanco.
PF(°C): 212 - 215°C, LC-EM: M + H = 481.
RMN 1H (DMSO) d (ppm): 8.70 (s amplio, 1H); 7.60 (m, 2H); 7.50 (m, 2H); 7.45 (s amplio, 1H); 7.25 (m, 2H); 7.00 (m, 2H); 6.90 (s, 1H); 5.20 (s, 2H); 3.75 (m, 2H); 3.10 (m, 2H); 2.80 (s, 3H); 2.70 (m, 2H); 1.75 (m, 2H); 1.45 (m, 3H); 1.25 (m, 2H). Ejemplo 22 (compuesto No.79). (+/-)-[1 -(4-cloro-ftalacin-1 -il)-pirrolidin-3-ilmetil]-carbamato de 3-metilcarbamoil-isoxazol-5-il metilo; 22.1 (+/-)-3-[(3-metilcarbamoil-isoxazol-5-ilmetoxicarbonilamino)-metil]-pirrolidina-1 -carboxilato de ferc-butilo; Se procede de acuerdo al modo de operación descrito en el ejemplo 1 (etapa 1.6.). A partir de 2.00 g (9.99 moles) de (+/-)-1-boc-3-(aminometil) pirrolidina (comercial), 3.52 g (10.98 moles) de 4-nitro-fenil-carbonato de 3-(metilcarbamoil)-isoxazol-5-ilmetilo obtenido en la etapa 9.2., de 2.61 mi (14,98 moles) de /V,/V-diisoprop¡letilamina y 0.61 g (4.99 moles) de dimetilaminopiridina en 100 mi de 1 ,2-dicloroetano y después de purificar por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla de 100/0/0 a 98/2/0.2 de diclorometano, de metanol y de amoniaco al 28%, se obtienen 1.32 g de producto esperado en forma de cera.
LC-EM: M + H = 383.
RMN 1H (DMSO) d (ppm): 8.70 (si, 1H); 7.00 (si, 1H); 6.80 (s, 1H); 5.25 (s, 2H); 3.40 (m, 3H); 3.00 (m, 3H); 2.80 (s, 3H); 2.20 (m, 1H); 1.90 (m, 1H); 1.60 (m, 1H); 1.40 (s, 9H). 22.2 (+/-)-Hidrocloruro de pirrolidin-3-ilmetil-carbamato de 3-metilcarbamoil-isoxazol-5-ilmetilo; Se procede de acuerdo al modo de operación descrito en el ejemplo 11 (etapa 11.2.). A partir de 1.30 g (3.40 moles) de 3-[(3-metilcarbamoil-isoxazol-5-ilmetoxicarbonilamino)-metil]-pirrolidina-1-carboxilato de rere-butilo, 4.25 mi de ácido clorhídrico en solución 4N en dioxano y después de triturar en éter dietílico, se obtienen 0.82 g de un polvo blanco.
PF(°C): 187 - 189°C, LC-EM: M + H = 283.
RMN 1H (DMSO) d (ppm): 8.70 (si, 1H); 8.00 (m, 2H); 6.80 (m, 1H); 5.25 (s, 2H); 3.60 (m, 1H); 3.45 (m, 1H); 3.30 (m, 1H); 3.10 (m, 1H); 2.90 (m, 2H); 2.80 (s, 3H); 2.50 (m, 1H); 2.05 (m, 1H); 1.70 (m, 1H). 22.3 (+/-)-[i-(4-cloro-ftalacin-1-il)-pirrolidin-3-¡lmetil]-carbamato de 3-metilcarbamoil-isoxazol-5-ilmetilo; Se procede de acuerdo al modo de operación descrito en el ejemplo 12 (etapa 12.5.). A partir de 0.19 g (0.60 moles) de hidrocloruro de pirrolidin-3-ilmetil-carbamato de 3-metilcarbamoil- isoxazol-5-ilmetilo, 0.17 g (0.89 moles) de 1.4-dicloro-ftalacina y 0.21 mi (0.15 moles) de /V,A/-diisopropiletilamina (15 min, 150°C) y después de purificar por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla de 100/0/0 a 98/2/0.2 de diclorometano, de metanol y de amoniaco al 28%, se obtienen 0.09 g de producto esperado en forma de polvo blanco.
PF(°C): 159 - 161°C, LC-EM: M + H = 445.
RMN 1H (DMSO) d (ppm): 8.80 (m, 1H); 8.40 (m, 1H); 8.15 (m, 1H); 8.05 (m, 2H); 7.80 (m, 1H); 6.80 (s, 1H); 5.25 (s, 2H); 3.65 (m, 1H); 3.50 (m, 2H); 3.30 (m, 1H); 3.20 (m, 2H); 2.80 (m, 4H); 2.05 (m, 1H); 1.70 (m, 1H).
Ejemplo 23 (compuesto No.82). {2-[1-(4-trifluorometil-pirimidin-2-il)-azetidin-3-il]-etil}-carbamato de 3-carbamoil-isoxazol-5-ilmetilo; 23.1 {2-[1-(4-trifluorometil-pirimidin-2-il)-azetidin-3-il]-etil}-carbamato de ferc-butilo; Se procede de acuerdo al modo de operación descrito en el ejemplo 14 (etapa 14.4.). A partir de 3.00 g (12.57 moles) de (2-azetidin-3-il-etil)-carbamato de ferc-butilo (comercial), de 3.00 g (16.47 moles) de 2-cloro-4-trifluorometil-pirimidina y 7.73 mi (44.35 moles), se obtienen 4.00 g de producto en forma de polvo naranja después de purificar por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla de 100/0/0 a 98/2/0.2 de diclorometano, de metanol y de amoniaco al 28%.
PF(°C): 95 - 97°C. 23.2 2-[1 -(4-trifluorometil-pirimidin-2-il)-azetidin-3-il]-etilamina; Se procede de acuerdo al modo de operación descrito en el ejemplo 11 (etapa 11.2.). A partir de 3.67 g (10.60 moles) de {2-[1 -(4-trifluorometil-pirimidin-2-il)-azetidin-3-il]-etil}-carbamato de rere-butilo y 10.60 mi (42.38 moles) de una solución de ácido clorhídrico 4N en dioxano, se obtienen 1.75 g de producto en forma de aceite amarillo después de purificar por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla de 100/0/0 a 90/10/1 de diclorometano, de metanol y de amoniaco al 28%.
LC-EM: M + H = 247.
RMN 1H (CDCI3) d (ppm): 8.50 (d, 1H); 6.80 (d, 1H); 4.30 (m, 2H); 3.90 (m, 2H); 2.85 (m, 1H); 2.75 (m, 2H); 1.85 (m, 2H); 1.30 (si, 2H). 23.3 {2-[1-(4-trifluorometil-pir¡midin-2-il)-azet¡din-3-il]-etil}-carbamato de 3-carbamoil-¡soxazol-5-ilmetilo; Se procede de acuerdo al modo de operación descrito en el ejemplo 1 (etapa 1.6.). A partir de 0.30 g (1.22 moles) de 2-[1-(4-trifluoromet¡l-pirimidin-2-il)-azetidin-3-il]-etilamina, de 0.45 g (1.46 moles) de 4-nitro-fenil-carbonato de 3-carbamoil-isoxazol-5-ilmetilo descrito en el ejemplo 8 (etapa 8.3.), de 0.53 mi (3.05 moles) de diisopropiletilamina y de 0.07 g (0.61 moles) de dimetilaminopiridina, se obtienen 0.41 g de producto en forma de polvo blanco después de purificar por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla de 100/0/0 a 98/2/0.2 de diclorometano, de metanol y de amoniaco al 28%.
PF(°C): 163 - 165°C, LC-EM: M + H = 415.
RMN 1H (DMSO) d (ppm): 8.65 (d, 1H)¡ 8.15 (si, 1H); 7.85 (si, 1H); 7.50 (ti, 1H); 7.05 (d, 1H); 6.80 (s, 1H); 5.20 (s, 2H); 4.20 (s, 2H); 3.70 (m, 2H); 3.10 (m, 2H); 2.75 (m, 1H); 1.80 (m, 2H).
Ejemplo 24 (compuesto No.84). (-)-[1-(4-cloro-pirimidin-2=il)-pirrolidin-3-ilmetil]-carbamato de 3-metilcarbamoil-i$oxazol-5-ilmetilo; Se separaron 0.32 g de (+/-)-[1 -(4-cloro-pirimidin-2-il)-pirrolidin-3-ilmetil]-carbamato de 3-metilcarbamoil-isoxazol-5-¡Imetilo por cromatografía preparativa quiral HPLC (Chiralpak AD_20pm 50 x 220 mm) eluyendo con una mezcla propanol/n-heptano en las proporciones 25/75 para proporcionar 0.070 g de producto obtenido en forma de base. tR: 45 min.
PF(°C): 114.4 - 118.3°C, LC-EM: + H = 429. [a]20°c - 9.88 (c = 0.333, DMSO, 589 nm).
RMN 1H (DMSO) d (ppm):8.70 (si, 1H); 8.60 (si, 1H); 8.05 (m, 1H); 7.00 (m, 1H); 6.80 (s, 1H); 5.25 (s, 2H); 3.45 (m, 2H); 3.30 (m, 3H); 3.10 (m, 1H); 2.80 (m, 3H); 2.50 (m, 1H); 2,00 (m, 1H); 1.70 (m, 1H).
Ejemplo 25 (compuesto No.85). (+)-[1 -(4-cloro-pirimidin-2-il)-pirrolidin-3-ilmetil]-carbamato de 3-m eti lea rbamoil-isoxazol-5-il metilo.
Se separaron 0.32 g de (+/-)-[1 -(4-cloro-pirimidin-2-il)-pirrolidin-3-ilmetil]-carbamato de 3-metilcarbamoil-isoxazol-5-¡Imetilo por cromatografía preparativa quiral HPLC (Chiralpak AD_20pm 50x220 mm) eluyendo con una mezcla propanol/n-heptano en las proporciones 25/75 para proporcionar 0.090 g de producto obtenido en forma de base. tR: 52 min.
PF(°C): 114.4 - 118.3°C, LC-EM: M + H = 429. [a]20°c + 9.55(c = 0,222, DMSO, 589 nm).
RMN 1H (DMSO) d (ppm): 8.70 (si, 1H); 8.60 (si, 1H); 8.05 (m, 1H); 7.00 (m, 1H); 6.80 (s, 1H); 5.25 (s, 2H); 3.45 (m, 2H); 3.30 (m, 3H); 3.10 (m, 1H); 2.80 (m, 3H); 2.50 (m, 1H); 2.00 (m, 1H); 1.70 (m, 1H).
La tabla 1 siguiente ilustra las estructuras químicas y las propiedades físicas de algunos compuestos de acuerdo a la invención.
En esta tabla: - todos los compuestos están en forma de base; - la columna « PF (°C) » muestra los puntos de fusión de los productos en grados Celsius (°C); - el término « Rot. » indica la propiedad levógira o dextrógira del compuesto.
El enlace punteado « » representa el enlace que une el sustituyente al resto de la molécula.
Tabla 1 25 25 La siguiente tabla 2 proporciona los resultados de los análisis por RMN 1H, así como los resultados de los análisis por LC-EM para los compuestos de la tabla 1. En esta tabla, la columna TR indica el tiempo de retención.
Tabla 2 LC-EM No. RMN 1H M+H TR Método (DMSO) d (ppm): 8.15 (s amplio, 458 1H); 8.0 (d, 1H); 7.85 (s amplio, 1H); 7.75 (d, 1H); 7.50 (q, 2H); 7.45 (t amplio, 1H); 7.30 (d, 1H); 1 6.80 (s, 1H); 5.20 (s, 2H); 4.50 0.79 A (d amplio, 2H); 3.10 (m, 2H); 2.90 (t amplio, 2H); 1.80 (d amplio, 2H); 1.60 (m, 1H); 1.40 (m, 2H); 1.15 (m, 2H).
(DMSO) d (ppm): 8.0 (d, 1H); 7.9 429 (s, 1H); 7.80 (s, 1H); 7.50 (q, 2H); 7.40 (t amplio, 1H); 7.30 (d, 1H); 5.15 (s, 2H); 4.55 (d amplio, 2H); 2 0.75 A 4.10 (s, 3H); 3.10 (m, 2H); 2.90 (t amplio, 2H); 1.80 (d amplio, 2H); 1.60 (m, 1H); 1.40 (m, 2H); 1.15 (m, 2H).
LC-E RMN 1H M+H TR Método (DMSO) d (ppm): 8.0 (d, 1H); 7.90 525 (d, 2H); 7.80 (s, 1H); 7.60 (q, 2H); 7.50 (q, 2H); 7.40 (t amplio, 1H); 7.25 (d, 1H); 7.10 (s, 1H); 5.2 1.12 A (s, 2H); 4.50 (d amplio, 2H); 3.10 (m, 2H); 2.85 (t amplio, 2H); 1.80 (d, amplio, 2H); 1.65 (m, 1H); 1.4 (m, 2H); 1.15 (m, 2H).
(DMSO) d (ppm): 8.05 (m, 3H); 7.80 526 (s, 1H); 7.75 (m, 3H); 7.50 (q, 2H); 7.25 (d, 1H); 5.4 (s, 2H); 4.50 (d amplio, 2H); 3.15 (m, 2H); 2.85 5.87 B (t amplio, 2H); 1.80 (d amplio, 2H); 1.65 (m, 1H); 1.4 (m, 2H); 1.15 (m, 2H).
(DMSO) d (ppm): 8.40 (s, 1H); 7.8 454 (d, 1H); 7.7 (dd, 2H); 7.65 (t amplio, 1H); 7.30 (t, 2H); 6.90 (d, 1H); 5.30 (s, 2H); 4.35 0.93 A (d, amplio, 2H); 3.1 (m, 2H); 2.85 (t amplio, 2H); 2.75 (q, 2H); 1.75 (d amplio, 2H); 1.60 (m, 1H); 1.45 (m, 2H); 1.25 (t, 3H); 1.15 (m, 2H).
LC-EM RMN 1H M + H TR Método (DMSO) d (ppm): 8.0 (d, 1H); 7.75 505 (m, 3H); 7.55 (m, 5H); 7.30 (m, 2H); 5.0 (s, 2H); 4.55 1.04 A (d amplio, 2H); 3.10 (m, 2H); 2.90 (t amplio, 2H); 2.5 (s, 3H); 1.75 (d amplio, 2H); 1.60 (m, 1H); 1.4 (m, 2H); 1.15 (m, 2H).
(DMSO) d (ppm): 8.40 (s, 1H); 7.8 468 (d, 1H); 7.65 (dd, 2H); 7.55 (t amplio, 1H); 7.25 (t, 2H); 6.90 (d, 1H); 5.30 (s, 2H); 4.30 0.98 A (d amplio, 2H); 3.10 (m, 3H); 2.80 (t amplio, 2H); 1.75 (d amplio, 2H); 1.60 (m, 1H); 1.4 (m, 2H); 1.25 (d, 6H); 1.15 (m, 2H).
(DMSO) d (ppm): 8.40 (s, 1H); 7.8 438 (d, 1H); 7.65 (m, 3H); 7.25 (t, 2H); 7.15 (t amplio, 1H); 6.90 (d, 1H); 6.2 (s, 1H)¡ 4.95 (s, 2H); 4.30 0.85 A (d amplio, 2H); 3.80 (s, 3H); 3.05 (m, 2H); 2.80 (t amplio, 2H); 1.75 (d amplio, 2H); 1.60 (m, 1H); 1.4 (m, 2H); 1.15 (m, 2H).
LC-EM RMN 1H M + H TR Método (DMSO) d (ppm): 9.15 (s, 1H); 8.4 442 (s, 1H); 7.8 (d, 1H); 7.7 (dd, 2H); 7.40 (t amplio, 1H); 7.25 (t, 2H); 6.90 (d, 1H); 5.5 (s, 2H); 4.35 0.87 A (d amplio, 2H); 3.1 (m, 2H); 2.85 (t amplio, 2H); 1.75 (d amplio, 2H); 1.55 (m, 1H); 1.4 (m, 2H); 1.15 (m, 2H).
(DMSO) d (ppm): 8.40 (s, 1H); 7.80 498 (d, 1H); 7.70 (dd, 2H); 7.50 (t amplio, 1H); 7.30 (t, 2H); 6.90 (d, 1H); 5.40 (s, 2H); 4.35 0.99 A (d, amplio, 2H); 3.10 (m, 2H); 2.80 (t amplio, 2H); 1.75 (d amplio, 2H); 1.55 (m, 1H); 1.45 (m, 11H); 1.15 (m, 2H).
(DMSO) d (ppm): 8.40 (s, 1H); 7.80 468 (d, 1H); 7.65 (dd, 2H); 7.45 (t amplio, 1H); 7.25 (t, 2H); 6.90 (d, 1H); 5.15 (s, 2H); 4.30 0.97 A (d amplio, 2H); 3.30 (m, 1H); 3.10 (m, 2H); 2.80 (t amplio, 2H); 1.75 (d amplio, 2H); 1.60 (m, 1H); 1.40 (m, 2H); 1.30 (d, 6H); 1.10 (m, 2H).
LC-EM RMN 1H M+H TR Método (DMSO) d (ppm): 8.10 (dd, 2H); 8.0 510 (d, 1H); 7.80 (s, 1H); 7.60 - 7.40 (m, 5H); 7.25 (d, 1H); 5.30 (s, 2H); 4.50 (d amplio, 2H); 3.10 (m, 2H); 0.97 A 2.85 (t amplio, 2H); 1.80 (d amplio, 2H); 1.60 (m, 1H); 1.40 (m, 2H); 1.15 (m, 2H).
(DMSO) d (ppm): 8.05 (m, 3H); 7.80 526 (d, 1H); 7.70 (d, 2H); 7.65 - 7.45 (m, 3H); 7.25 (d, 1H); 5.30 (s, 2H); 4.50 (d amplio, 2H); 3.10 (m, 2H); 1.02 A 2.85 (t amplio, 2H); 1.75 (d amplio, 2H); 1.60 (m, 1H); 1.40 (m, 2H); 1.15 (m, 2H).
(DMSO) d (ppm): 8.0 (d, 1H); 7.95 522 (d, 2H); 7.80 (s, 1H); 7.55 (t amplio, 1H); 7.50 (q, 2H); 7.30 (d, 1H); 7.15 (d, 2H); 5.30 (s, 2H); 0.95 A 4.50 (d amplio, 2H); 3.85 (s, 3H); 3.10 (m, 2H); 2.85 (t amplio, 2H); 1.80 (d amplio, 2H); 1.60 (m, 1H); 1.40 (m, 2H); 1.15 (m, 2H).
LC-E RMN 1H M+H TR Método 432 (DMSO) d (ppm): 9.15 (s, 1H); 8.0 (d, 1H); 7.75 (s, 1H); 7.50 (q, 2H); 7.35 (t amplio, 1H); 7.25 (d, 1H); 0.84 A 5.50 (s, 2H); 4.50 (d amplio, 2H); 3.10 (m, 2H); 2.90 (t amplio, 2H); 1.80 (d amplio, 2H); 1.60 (m, 1H); 1.40 (m, 2H); 1.15 (m, 2H). 468 (DMSO) d (ppm): 8.45 (s, 1H); 8.15 (s amplio, 1H); 7.85 (m, 2H); 7.70 (dd, 2H); 7.45 (t amplio, 1H); 7.30 (t, 2H); 6.90 (d, 1H); 6.8 (s, 1H); 0.82 A 5.20 (s, 2H); 4.40 (d amplio, 2H); 3.10 (m, 2H); 2.85 (t amplio, 2H); 1.80 (d amplio, 2H); 1.60 (m, 1H); 1.40 (m, 2H); 1.15 (m, 2H). 472 (DMSO) d (ppm): 8.70 (s amplio, 1H); 8.0 (d, 1H); 7.80 (s, 1H); 7.55 (q, 2H); 7.45 (t amplio, 1H); 7.30 (d, 1H); 6.80 (s, 1H); 5.20 (s, 2H); 0.82 A 4.50 (d amplio, 2H); 3.10 (m, 2H); 2.90 (t amplio, 2H); 2.80 (d, 3H); 1.80 (d amplio, 2H); 1.60 (m, 1H); 1.40 (m, 2H); 1.15 (m, 2H).
LC-EM RMN 1H M + H TR Método 468 (DMSO) d (ppm): 8.60 (s, 1H); 8.40 (s, 1H); 7.80 (dd, 1H); 7.65 (m, 3H); 7.45 (m, 2H); 7.25 (t, 2H); 6.85 (d, 1H); 5.10 (s, 2H); 4.30 0.8 A (d amplio, 2H); 3.10 (m, 2H); 2.75 (t amplio, 2H); 1.75 (d amplio, 2H); 1.55 (m, 1H); 1.35 (m, 2H); 1.10 (m, 2H). 482 (DMSO) d (ppm): 8.70 (s amplio, 1H); 8.05 (dd, 2H); 7.60 (dd, 1H); 7.45 (t amplio, 1H); 7.30 (t, 2H); 7.15 (d, 1H); 6.80 (s, 1H); 6.75 0.95 A (s, 1H); 5.20 (s, 2H); 4.40 (d amplio, 2H); 3.10 (m, 2H); 2.85 (t amplio, 2H); 2.80 (d, 3H); 1.75 (d amplio, 2H); 1.60 (m, 1H); 1.40 (m, 2H); 1.15 (m, 2H). 442 (DMSO) d (ppm): 8.15 (s amplio, 1H); 8.05 (d, 1H); 7.80 (s amplio, 1H); 7.55 (dd, 1H); 7.50 (dd, 1H); 7.40 (m, 2H); 7.30 0.73 A (d, 1H); 6.75 (s, 1H); 5.20 (s, 2H); 4.50 (d amplio, 2H); 3.10 (m, 2H); 2.90 (t amplio, 2H); 1.75 (d amplio, 2H); 1.60 (m, 1H); 1.40 (m, 2H); 1.15 (m, 2H).
LC-EM RMN 1H M+H TR Método 468 (DMSO) d (ppm): 8.10 (s amplio, 1H); 8.05 (dd, 2H); 7.80 (s amplio, 1H); 7.60 (dd, 1H); 7.45 (t amplio, 1H); 7.30 (dd, 2H); 7.15 0.92 A (d, 1H); 6.80 (s, 1H); 6.75 (s, 1H); 5.20 (s, 2H); 4.40 (d amplio, 2H); 3.15 (m, 2H); 2.85 (t amplio, 2H); 1.80 (d amplio, 2H); 1.60 (m, 1H); 1.40 (m, 2H); 1.15 (m, 2H).
(DMSO) d (ppm): 8.70 456 (s amplio, 1H); 8.0 (d, 1H); 7.55 (dd, 1H); 7.50 (dd, 1H); 7.40 (m, 2H); 7.30 (d, 1H); 6.80 (s, 1H) 0.75 A 5.20 (s, 2H); 4.50 (d amplio, 2H) 3.10 (m, 2H); 2.85 (t amplio, 2H) 2.75 (d, 3H); 1.75 (d amplio, 2H) 1.60 (m, 1H); 1.40 (m, 2H); 1.15 (m, 2H).
(DMSO) d (ppm): 8.75 482 (s amplio, 1H); 8.40 (s, 1H); 7.80 (d, 1H); 7.65 (dd, 2H); 7.45 (t amplio, 1H); 7.25 (t, 2H); 6.90 0.85 A (d, 1H); 6.80 (s, 1H); 5.20 (s, 2H) 4.40 (d amplio, 2H); 3.10 (m, 2H) 2.80 (t amplio, 2H); 2.75 (d, 3H) 1.75 (d amplio, 2H); 1.60 (m, 1H) 1.40 (m, 2H); 1.15 (m, 2H).
LC-EM RMN 1H M+H TR Método 496 (DMSO) d (ppm): 8.10 (dd, 2H); 7.60 (dd, 1H); 7.45 (t amplio, 1H); 7.30 (dd, 2H); 7.15 (d, 1H); 6.80 (d, 1H); 6.70 (s, 1H); 5.20 (s, 2H); 0.99 A 4.40 (d amplio, 2H); 3.10 (m, 2H); 3.05 (s, 3H); 3.0 (s, 3H); 2.80 (t amplio, 2H); 1.80 (d, amplio, 2H); 1.60 (m, 1H); 1.40 (m, 2H); 1.15 (m, 2H). 468 (DMSO) d (ppm): 8.50 (s, 1H); 8.15 (s amplio, 1H); 7.90 (dd, 1H); 7.80 (s amplio, 1H); 7.70 - 7.40 (m, 4H); 7.15 (m, 1H); 6.90 (d, 1H); 6.80 0.82 A (s, 1H); 5.20 (s, 2H); 4.35 (d amplio, 2H); 3.10 (m, 2H); 2.85 (t amplio, 2H); 1.80 (d amplio, 2H); 1.60 (m, 1H); 1.40 (m, 2H); 1.15 (m, 2H). 481 (DMSO) d (ppm): 8.70 (s, 1H); 7.60 (dd, 2H); 7.50 (d, 2H); 7.40 (t amplio, 1H); 7.25 (t, 2H); 7.0 (d, 2H); 6.90 (s, 1H); 5.20 (s, 2H); 0.91 A 3.75 (d amplio, 2H); 3.10 (m, 2H); 2.75 (d, 3H); 2.65 (t amplio, 2H); 1.75 (d amplio, 2H); 1.45 (m, 3H); 1.15 (m, 2H).
LC-EM RMN 1H M+H TR Método 496 DMSO) d (ppm): 8.40 (s, 1H); 7.80 d, 1H); 7.65 (dd, 2H); 7.45 t amplio, 1H); 7.30 (t, 2H); 6.90 d, 1H); 6.70 (s, 1H); 5.20 (s, 2H); 0.89 L30 (d amplio, 2H); 3.15 (m, 2H); M0 (s, 3H); 3.05 (s, 3H); 2.80 t amplio, 2H); 1.75 (d amplio, 2H); .60 (m, 1H); 1.40 (m, 2H); 1.15 m, 2H).
DMSO) d (ppm): 8.0 (d, 1H); 7.80 486 s, 1H); 7.50 (q, 2H); 7.45 t amplio, 1H); 7.30 (d, 1H); 6.70 s, 1H); 5.20 (s, 2H); 4.55 0.86 d amplio, 2H); 3.15 (m, 2H); 3.10 s, 3H); 3.05 (s, 3H); 2.90 t amplio, 2H); 1.80 (d amplio, 2H); .60 (m, 1H); 1.40 (m, 2H); 1.15 m, 2H).
DMSO) d (ppm): 8.70 483 s amplio, 1H); 8.4 (s, 1H); 8.3 s, 1H); 8.150 (dd, 2H); 7.45 t amplio, 1H); 7.35 (t, 2H); 6.80 1.09 s, 1H); 5.20 (s, 2H); 4.45 d amplio, 2H); 3.10 (m, 2H); 2.90 t amplio, 2H); 2.75 (d, 3H); 1.80 d amplio, 2H); 1.60 (m, 1H); 1.40 m, 2H); 1.15 (m, 2H).
LC-EM RMN 1H M+H TR Método (DMSO) d (ppm): 8.40 (s, 1H); 8.30 469 (s, 1H); 8.15 (m, 3H); 7.85 (m, 1H); 7.45 (m, 1H); 7.35 (m, 2H); 6.80 (s, 1H); 5.25 (m, 2H); 4.45 (m, 2H); 1.06 A 3.10 (m, 2H); 2.80 (m, 2H); 1.80 (m, 2H); 1.60 (m, 1H); 1.40 (m, 2H); 1.20 (m, 2H).
(DMSO) d (ppm): 8.40 (s, 1H); 8.30 497 (s, 1H); 8.15 (m, 2H); 7.45 (m, 1H); 7.35 (m, 2H); 6.70 (s, 1H); 5.25 (m, 2H); 4.45 (m, 2H); 3.15 - 3.00 1.13 A (m, 8H); 2.90 (m, 2H); 1.80 (m, 2H); 1.60 (m, 1H); 1.40 (m, 2H); 1.20 (m, 2H).
(DMSO) d (ppm): 8.75 - 8.60 483 (m, 3H); 7.70 (m, 2H); 7.45 (m, 1H); 7.30 (t, 2H); 6.80 (s, 1H); 5.20 (m, 2H); 4.70 (m, 2H); 3.10 1.13 A (m, 2H); 3.90 (m, 2H); 2.90 (m, 3H); 1.75 (m, 2H); 1.60 (m, 1H); 1.4 (m, 2H); 1.10 (m, 2H).
LC-EM RMN 1H M+H TR Método (DMSO) d (ppm): 8.70 (s, 2H); 7.70 497 (m, 2H); 7.45 (m, 1H); 7.30 (m, 2H); 6.70 (s, 1H); 5.20 (m, 2H); 4.70 (m, 2H); 3.15 - 3.00 (m, 8H); 1.16 A 3.00 - 2.80 (m, 2H); 1.75 (m, 2H); 1.65 (m, 1H); 1.40 (m, 2H); 1.10 (m, 2H).
(DMSO) d (ppm): 8.80 - 8.60 457 (m, 2H); 7.45 (m, 1H); 7.00 (m, 1H); 6.80 (s, 1H); 5.20 (m, 2H); 4.65 (m, 2H); 3.10 (m, 2H); 2.95 1.44 A (m, 2H); 2.80 (m, 3H); 1.80 (m, 2H); 1.60 (m, 1H); 1.40 (m, 2H); 1.10 (m, 2H).
(DMSO) d (ppm): 8.65 (m, 1H); 8.15 443 (m, 1H); 7.85 (m, 1H); 7.45 (m, 1H); 6.95 (m, 1H); 6.80 (s, 1H); 5.20 (m, 2H); 4.65 (m, 2H); 3.10 1.39 A (m, 2H); 2.95 (m, 2H); 1.80 (m, 2H); 1.60 (m, 1H); 1.40 (m, 2H); 1.10 (m, 2H).
LC-EM RMN 1H M + H TR Método (DMSO) d (ppm): 8.70 (s, 2H); 8.15 469 (m, 1H); 7.85 (m, 1H); 7.70 (m, 2H); 7.45 (m, 1H); 7.30 (m, 2H); 6.75 (s, 1H); 5.20 (m, 2H); 1.33 A 4.70 (m, 2H); 3.10 (m, 2H); 2.90 (m, 2H); 1.75 (m, 2H); 1.60 (m, 1H); 1.40 (m, 2H); 1.10 (m, 2H).
(DMSO) d (ppm): 8.65 (m, 1H); 7.45 471 (m, 1H); 6.95 (m, 1H); 6.70 (s, 1H); 5.20 (m, 2H); 4.65 (m, 2H); 3.20 1.4 A (m, 5H); 3.05 (s, 3H); 2.90 (m, 2H); 1.80 (m, 2H); 1.60 (m, 1H); 1.40 (m, 2H); 1.10 (m, 2H).
(DMSO) d (ppm): 8.25 - 8.00 469 (m, 3H); 7.90 (m, 1H); 7.85 (m, 1H); 7.55 - 7.25 (m, 4H); 6.80 (s, 1H); 5.25 (m, 2H); 4.45 (m, 2H); 0.84 A 3.10 (m, 2H); 2.95 (m, 2H); 1.80 (m, 2H); 1.65 (m, 1H); 1.40 (m, 2H); 1.20 (m, 2H).
LC-EM RMN 1H M+H TR Método 539 (DMSO) d (ppm): 8.60 (m, 1H); 8.40 (s, 1H); 7.80 (m, 1H); 7.65 (m, 2H); 7.45 (m, 1H); 7.30 (m, 2H); 6.90 (m, 1H); 6.80 (s, 1H); 5.20 (m, 2H); 0.81 A 4.35 (m, 2H); 3.30 (m, 2H); 3.10 (m, 2H); 2.80 (m, 2H); 2.40 (m, 2H); 2.10 (s, 6H); 1.75 (m, 2H); 1.60 (m, 1H); 1.40 (m, 2H); 1.15 (m, 2H). 430 (DMSO) d (ppm): 8.10 (m, 1H); 7.95 - 7.75 (m, 2H); 7.50 - 7.25 (m, 2H); 6.75 (m, 2H); 5.20 (m, 2H); 4.20 0.9 A (m, 2H); 3.10 (m, 2H); 2.70 (m, 2H); 2.30 (d, 2H);1.85 - 1.65 (m, 3H); 1.60 - 1.30 (m, 3H); 1.10 (m, 2H); 0.85 (m, 6H). 444 (DMSO) d (ppm): 8.00 (m, 1H); 7.90 - 7.80(m, 2H); 7.45 (m, 1H); 7.30 (m, 1H); 6.75 (m, 2H); 5.20 0.95 A (m, 2H); 4.20 (m, 2H); 3.10 (m, 2H); 2.70 (m, 2H); 2.35 (s, 2H); 1.75 (m, 2H); 1.60 - 1.30 (m, 3H); 1.10 (m, 2H; 0.85 (s, 9H).
LC-EM RMN 1H M + H TR Método 464 (DMSO) d (ppm): 8.40 (s, 1H); 8.15 (s amplio, 1H); 7.80 (m, 2H); 7.40 (m, 2H); 7.30 (t, 1H); 7.10 (d, 1H); 6.90 (d, 1H); 6.75 (s, 1H); 5.20 0.8 A (s, 2H); 4.30 (d, 2H); 3.10 (t, 2H); 2.80 (t, 2H); 2.35 (s, 3H); 1.75 (d, 2H); 1.60 (m, 1H); 1.40 (q, 2H); 1.10 (q, 2H) . 551 (DMSO) d (ppm): 8.25 (s, 1H); 8.10 (d amplio, 1H); 7.70 (m, 2H); 7.40 - 7.30 (m, 3H); 6.80 (s, 1H); 5.25 0.82 A (s, 2H); 4.30 (m, 2H); 3.65 - 3.35 (m, 8H); 3.20 - 2.90 (m, 4H); 2.85 (s, 3H); 1.80 (d, 2H); 1.65 (m, 1H); 1.40 (m, 2H); 1.30 - 1.10 (m, 2H). 534 (DMSO) d (ppm): 8.50 (s, 1H); 8.15 (s amplio, 1H); 7.90 (d, 1H); 7.85 (s amplio, 1H); 7.70 (d, 1H); 7.60 (m, 2H); 7.55 (m, 1H); 7.30 (d, 1H); 1.03 A 6.95 (d, 1H); 6.80 (s, 1H); 5.20 (s, 2H); 4.35 (d, 2H); 3.10 (m, 2H); 2.85 (t, 2H); 1.75 (d, 2H); 1.60 (m, 1H); 1.40 (m, 2H); 1.15 (m, 2H).
LC-EM RMN H M+H TR Método 484 (DMSO) d (ppm): 8.40 (s, 1H); 8.15 (s, 1H); 7.85 (m, 2H); 7.70 (s, 1H); 7.60 (m, 1H); 7.50 - 7.20 (m, 3H); 6.85 (d, 1H); 6.75 (s, 1H); 5.20 0.96 A (s, 2H); 4.30 (d, 2H); 3.05 (m, 2H); 2.80 (m, 2H);1.70 (d, 2H); 1.55 (m, 1H); 1.35 (m, 2H); 1.10 (m, 2H). 498 (DMSO) d (ppm): 8.45 (s, 1H); 8.15 (s amplio, 1H); 7.85 (m, 2H); 7.45 (m, 1H); 7.05 (m, 2H); 6.90 (d, 1H); 0.93 A 6.75 (m, 2H); 5.20 (s, 2H); 4.35 (m, 2H); 3.85 (s, 3H); 3.10 (m, 2H); 2.85 (m, 2H); 1.75 (m, 2H); 1.60 (m, 1H); 1.40 (m, 2H); 1.10 (q, 2H). 494 (DMSO) d (ppm): 8.35 (s, 1H); 8.15 (s amplio, 1H); 7.80 (s amplio, 1H); 7.75 (d, 1H); 7.45 (t, 1H); 7.20 (s, 1H); 7.10 (d, 1H); 7.00 (d, 1H); 0.88 A 6.90 (d, 1H); 6.80 (s, 1H); 6.05 (s, 2H); 5.20 (s, 2H); 4.30 (d, 2H); 3.10 (m, 2H); 2.80 (t, 2H); 1.75 (d, 2H); 1.55 (m, 1H); 1.40 (m, 2H); 1.15 (m, 2H).
LC-EM RMN 1H M + H TR Método (DMSO) d (ppm): 8.70 (m, 1H); 7.75 476 (m, 1H); 7.00 (m, 1H); 6.90 (s, 1H); 5.25 (m, 2H); 4.50 - 4.30 (m, 4H); 1.36 A 3.40 - 3.15 (m, 4H); 1.90 - 1.50 (m, 4H); 1.35 (m, 3H).
(DMSO) d (ppm): 8.65 (d, 1H); 7.60 427 (d, 1H); 7.15 (m, 1H); 6.95 (d, 1H); 6.20 (d, 1H); 4.90 (m, 2H); 4.60 (m, 2H); 3.80 (s, 3H); 3.05 - 2.80 1.33 A (m, 4H); 1.80 - 1.65 (m, 2H); 1.60 -1.35 (m, 3H); 1.20 (m, 2H); 1.05 (m, 2H).
(DMSO) d (ppm): 8.40 (s amplio, 459 1H); 8.00 (s amplio, 2H) ; 7.85 (s amplio, 1H); 7.75 (d, 1H); 7.55 (d, 1H); 6.85 (s, 1H); 5.20 (s, 2H); 0.84 A 4.50 (d amplio, 2H); 3.55 (m, 2H); 3.10 (m, 2H); 1.90 (m, 2H); 1.70 (m, 1H); 1.40 (m, 2H); 1.25 (m, 2H).
LC-EM RMN 1H M+H TR Método 445 (DMSO) d (ppm): 8.90 (s, 1H); 7.90 (s, 1H); 7.65 - 7.50 (m, 3H); 5.65 (m, 2H); 4.60 (m, 2H); 3.30 1.31 A (m, 1H); 3.10 - 2.90 (m, 4H); 1.85 -1.70 (m, 3H); 1.35 (d, 6H); 1.20 (m, 2H). 429 (DMSO) d (ppm): 8.70 (m, 1H); 7,55 (m, 1H); 7.00 (m, 1H); 5.15 (m, 2H); 4.65 (m, 2H); 3.30 1.37 A (m, 1H); 3.00 - 2.90 (m, 4H); 1.80 -1.60 (m, 3H); 1.35 (m, 6H); 1.10 (m, 2H). 491 (DMSO) d (ppm): 8.05 (d, 1H); 7.90 - 7.70 (m, 2H); 7.60 - 7.50 (m, 2H); 7.35 (d, 1H); 6.90 (s, 1H); 5.25 1.00 A (m, 2H); 4.45 - 4.30 (m, 4H); 3.40 -3.20 (m, 4H); 1.90 - 1.60 (m, 4H); 1.35 (t, 3H). 461 (DMSO) d (ppm): 8.70 (m, 2H); 7.75 (m, 1H); 7.00 (m, 1H); 6.80 (s, 1H); 1.19 A 5.20 (m, 2H); 4.45 (m, 2H); 3.40 - 3.20 (m, 4H); 2.80 (m, 3H); 1.90 - 1.55 (m, 4H).
LC-EM RMN 1H M + H TR Método 472 (DMSO) d (ppm): 8.40 (m, 2H); 7.60 - 7.50 (m, 2H); 5.15 (m, 2H); 3.40 - 1.44 A 3.25 (m, 3H); 3.05 - 2.80 (m, 4H); 1.80 (m, 2H); 1.65 (m, 1H); 1.40 -1.20 (m, 8H). 445 (DMSO) d (ppm): 8.20 (m, 1H)¡ 8.00 - 8.20 (m, 3H); 7.60 (t, 1H); 5.15 (s, 2H); 3.85 (d, 2H); 3.30 (m, 1H); 1.06 A 3.00 (m, 4H); 1.85 (m, 2H); 1.75 (m, 1H); 1.60 - 1.40 (m, 2H); 1.30 (m, 6H). 472 (DMSO) d (ppm): 8.70 (s amplio, 2H); 7.45 (t, 1H); 7.10 (m, 1H); 6.80 (s, 1H); 5.20 (s, 2H); 4.10 0.77 A (d, 2H); 3.80 (d, 2H); 3.10 (m, 2H); 2.80 (s, 3H); 2.20 (s, 6H); 1.90 (m, 2H). 485 (DMSO) d (ppm): 8.70 (m, 2H); 7.45 (m, 1H); 7.00 (m, 1H); 6.80 (s, 1H); 5.20 (s, 2H); 3.90 - 3.60 (m, 4H); 1.39 A 3.10 (m, 2H); 2.80 (m, 3H); 1.50 (m, 2H); 1.40 (m, 6H); 0.80 (m, 3H).
LC-EM RMN 1H M + H TR Método 473 (DMSO) d (ppm): 8.70 (m, 2H); 7.35 (t, 1H); 6.95 (m, 1H); 6.80 (s, 1H); 5.20 (m, 2H); 4.50 (s, 1H); 4.30 1.14 A (m, 2H); 3.40 (m, 2H); 3.20 (m, 2H); 2.80 (m, 3H); 1.90 (m, 4H); 1.45 (m, 2H). 512 (DMSO) d (ppm): 8.20 (m, 2H); 8.05 (m, 1H); 7.90 (m, 1H); 7.80 (s amplio, 1H); 7.20 (m, 1H); 6.90 0.74 A (s, 1H); 6.40 (m, 1H); 4.40 (s amplio, 2H); 4.20 (s amplio, 2H); 3.70 (s, 3H); 3.20 (m, 2H); 2.30 (m, 6H); 1.95 (m, 2H). 501 (DMSO) d (ppm): 8.80 (s, 1H); 8.70 (m, 1H); 7.90 (s, 1H); 7.60 (s, 2H); 7.40 (m, 1H)¡ 6.80 (s, 1H); 1.33 A 5.20 (s, 2H); 3.90 - 3.60 (m, 4H); 3.00 (m, 2H); 2.80 (m, 3H);1.50 -1.30 (m, 8H); 0.80 (t, 3H). 529 (DMSO) d (ppm): 8.80 (s, 1H); 8.70 (m, 1H); 7.90 (s, 1H); 7.60 (s, 2H); 7.40 (m, 1H); 6.80 (s, 1H); 5.13 B 5.20 (s, 2H); 3.90 (m, 2H); 3.70 (m, 2H); 3.10 (m, 2H); 2.80 (m, 3H);1.80 (m, 1H); 1.60 - 1.40 (m, 6H); 1.30 (m, 2H); 0.90 (d, 6H).
LC-EM RMN 1H M+H TR Método (DMSO) d (ppm): 8.70 (s, 1H); 8.40 556 (m, 2H); 7.60 (d, 1H); 7.40 (t, 1H); 6.80 (s, 1H); 5.20 (s, 2H); 3.20 - 1.54 A 3.00 (m, 6H); 2.80 (m, 3H);1.70 (m, 1H); 1.60 - 1.40 (m, 6H); 1.30 (m, 2H); 0.90 (d, 6H).
(DMSO) d (ppm): 8.15 (d, 1H); 8.05 410 (d. 1H);7.90 (d, 1H); 7.70 (m, 1H); 7.60 (m, 2H); 7.35 (d, 1H); 5.20 (s, 2H); 3.75 (d, 2H); 3.30 (m, 1H); 0.92 A 3.10 (m, 2H); 2.90 (t, 2H); 1.85 (d, 2H); 1.70 (m, 1H); 1.45 (m, 2H); 1.30 (d, 6H).
(DMSO) d (ppm): 8.70 (s, 1H); 8.40 469 (s, 1H); 8.15 (s amplio, 1H); 8.00 (m, 2H); 7.80 (s amplio, 1H); 7.45 (m, 1H); 7.30 (m, 2H); 6.80 (s, 1H); 1.20 A 5.25 (m, 2H); 4.40 (m, 2H); 3.10 (m, 2H); 2.90 (m, 2H); 1.80 (m, 2H); 1.60 (m, 1H); 1.40 (m, 2H); 1.20 (m, 2H).
LC-E R N 1H M + H TR Método (DMSO) d (ppm): 8.75 (s amplio, 483 1H); 8.70 (s, 1H); 8.40 (s, 1H); 8.00 (m, 2H); 7.45 (s amplio, 1H); 7.30 (t, 2H); 6.85 (s, 1H); 5.25 1.24 A (m, 2H); 4.40 (m, 2H); 3.10 (m, 2H); 2.90 (m, 2H); 2.75 (s, 3H); 1.80 (m, 2H); 1.60 (m, 1H); 1.40 (m, 2H); 1.20 (m, 2H).
(DMSO) d (ppm): 8.80 - 8.60 429 (m, 2H); 7.55 (m, 1H); 7.00 (m, 1H); 6.80 (s, 1H); 5.20 (s, 2H); 1.18 A 4.50 (m, 2H); 3.70 (m, 1H); 3.15 (m, 2H); 2.80 (s, 3H); 1.90 (m, 2H); 1.40 (m, 2H).
(DMSO) d (ppm): 8.00 (d, 1H); 7.80 487 (s, 1H); 7.45 - 7.55 (m, 3H); 7.30 (d, 1H); 6.90 (s, 1H); 5.20 (s, 2H); 4.55 (m, 2H); 4.40 (q, 2H); 3.10 1.05 A (m, 2H); 2.90 (m, 2H); 1.80 (m, 2H); 1.60 (m, 1H); 1.40 (m, 2H); 1.30 (t, 3H); 1.15 (m, 2H).
LC-EM o. RMN 1H M + H TR Método (DMSO) d (ppm):8.80 - 8.60 471 (m, 2H); 7.45 (m, 1H); 6.95 (m, 1H); 6.80 (s, 1H); 5.20 (s, 2H); 72 4.48 B 3.95 (m, 2H); 3.60 (m, 2H); 3.10 (m, 2H); 2.80 (s, 3H); 1.50 (m, 2H); 1.40 (m, 4H); 1.00 (s, 3H).
(DMSO) d (ppm): 8.10 (d, 1H); 7.85 496 (m, 1H); 7.80 (s, 1H); 7.50 (m, 2H); 7.30 (d, 1H); 7.25 (s, 1H); 6.95 73 (s, 1H); 6.45 (m, 1H); 4.40 (d, 2H); 0.77 A 3.75 (s, 3H); 3.10 (m, 2H); 2.90 (m, 2H); 1.80 (d, 2H); 1.60 (m, 1H); 1.40 (m, 2H); 1.10 (m, 2H).
(DMSO) d (ppm): 8.70 (s, 1H); 8.10 429 (s amplio, 1H); 7.90 (s amplio, 1H); 7.50 (m, 1H); 7.00 (m, 1H); 6.80 74 (s, 1H); 5.20 (s, 2H); 3.90 (m, 1H); 1.1 A 3.75 (m, 2H); 3.55 (m. 2H); 2.00 - 1.85 (m, 2H); 1.80 - 1.65 (m, 3H); 1.40 (m, 1H) .
LC-EM RMN 1H M+H TR Método 445 (DMSO) d (ppm): 8.70 (m, 1H); 8.20 (m, 1H); 8.10 (m, 3H); 7.65 (m, 1H); 6.80 (s, 1H); 5.25 (s, 2H); 3.52 B 3.80 (m, 2H); 3.60 (m, 1H); 3.15 (m, 2H); 2.80 (s, 3H); 2.00 (m, 2H); 1.75 (m, 2H). 472 (DMSO) d (ppm): 8.70 (m, 1H); 8.40 (m, 2H); 7.60 (m, 2H); 6.80 (s, 1H); 4.30 B 5.20 (s, 2H); 3.30 (m, 2H); 3.60 (m, 1H); 3.05 (m, 2H); 2.80 (s, 3H); 1.90 (m, 2H); 1.60 (m, 2H). 445 (DMSO) d (ppm): 8.90 (s, 1H); 8.70 (m, 1H); 7.90 (s, 1H); 7.60 (m, 2H); 7.55 (d amplio, 1H); 6.80 (s, 1H); 4.02 B 5.20 (m, 2H); 4.50 (m, 2H); 3.70 (s, 1H); 3.20 (m, 2H); 2.80 (s, 3H); 1.90 (m, 2H); 1.50 (m, 2H). 487 (DMSO) d (ppm): 8.90 (s, 1H); 8.70 (s amplio, 1H); 7.90 (s, 1H); 7.60 (s, 2H); 7.40 (m, 1H)¡ 6.80 (s, 1H); 1.24 5.20 (s, 2H); 3.95 (m, 2H); 3.60 (m, 2H); 3.10 (m, 2H); 2.80 (m, 3H); 1.60 - 1.40 (m, 6H); 1.00 (s, 3H).
LC-EM o. RMN 1H M+H TR Método 445 (DMSO) d (ppm): 8.80 (m, 1H); 8.40 (m, 1H); 8.15 (m, 1H); 8.05 (m, 2H); 7.80 (m, 1H); 6.80 (s, 1H); 79 0.82 5.25 (s, 2H); 3.65 (m, 1H); 3.50 (m, 2H); 3.30 (m, 1H); 3.20 (m, 2H); 2.80 (m, 4H); 2.05 (m, 1H); 1.70 (m, 1H). 470 (DMSO) d (ppm): 8.00 (d, 1H); 7.80 (s, 1H); 7.65 (m, 2H); 7.50 (m, 2H); 7.30 (d, 1H); 7. 10 (m, 1H); 6.50 80 (m, 1H) 5.65 (m, 1H); 4.50 1.16 (m, 2H) 3.05 (m, 2H); 2.85 (m, 2H) 1.75 (m, 3H); 1.60 (m, 3H) 1.35 (m, 2H); 1.10 (m, 2H); 0.90 (d, 6H). 480 (DMSO) d (ppm): 8.10 (m, 2H); 7.60 (m, 3H); 7.30 (m, 2H); 7.20 (d, 1H); 7.10 (ti, 1H)¡ 6.80 (d, 1H); 6.45 81 (m, 1H) 5.65 (m, 1H) 4.40 1.25 (m, 2H) 3.05 (m, 2H) 2.80 (m, 2H) 1.80 (m, 3H) 1.55 (m, 3H) 1.35 (m, 2H) 1.15 (m, 2H); 0.90 (d, 6H).
LC-EM o. RMN 1H M+H TR Método 415 (DMSO) d (ppm): 8.65 (d, 1H); 8.15 (sl, 1H); 7.85 (sl, 1H); 7.50 (ti, 1H); 82 7.05 (d, 1H); 6.80 (s, 1H); 5.20 0.94 A (s, 2H); 4.20 (s, 2H); 3.70 (m, 2H); 3.10 (m, 2H); 2.75 (m, 1H); 1.80 (m, 2H). 429 (DMSO) d (ppm): 8.70 (sl, 1H); 8.65 (d, 1H); 7.50 (ti, 1H); 7.05 (d, 1H); 83 6.80 (s, 1H); 5.20 (s, 2H); 4.20 0.98 A (s, 2H); 3.70 (m, 2H); 3.05 (m, 2H); 2.80 (s, 3H); 2.70 (m, 1H); 1.80 (m, 2H). 429 (DMSO) d (ppm): 8.70 (sl, 1H); 8.60 (sl, 1H); 8.05 (m, 1H); 7.00 (m, 1H); 6.80 (s, 1H); 5.25 (s, 2H); 84 1.00 A 3.45 (m, 2H); 3.30 (m, 3H); 3.10 (m, 1H); 2.50 (m, 1H); 2.80 (m, 3H); 2.00 (m, 1H); 1.70 (m, 1H). 429 (DMSO) d (ppm): 8.70 (sl, 1H); 8.60 (sl, 1H); 8.05 (m, 1H); 7.00 (m, 1H); 6.80 (s, 1H); 5.25 (s, 2H); 85 1.01 A 3.45 (m, 2H); 3.30 (m, 3H); 3.10 (m, 1H); 2.80 (m, 3H); 2.50 (m, 1H); 2.00 (m, 1H); 1.70 (m, 1H).
Los compuestos de la invención han sido objeto de ensayos farmacológicos que permiten determinar su efecto inhibidor de la enzima FAAH (Fatty Acid Amide Hydrolase).
Protocolo 1: La actividad inhibidora se puso de manifiesto en un ensayo radioenzimático basado en la medida del producto de hidrólisis de la anandamida [etanolamina 1-3H] por la FAAH {Life Sciences (1995), 56, 1999-2005 y Journal of Biochemical and Biophysical Methods (2004), 60(2), 171-177). Así, se extirpan los cerebros de ratón (menos el cerebelo) y se conservan a -80°C. Los homogenados de membrana se preparan extemporáneamente por homogeneización de los tejidos mediante un aparato Precellys® en el amortiguador de reacción (Tris-HCI 10 mM pH = 8, NaCI 150 mM y ácido etilen-diamino-tetraacético (EDTA) 1 mM). La reacción enzimática se realiza en placas de filtración Multiscreen de 96 pocilios en un volumen final de 70 µ?. El amortiguador de reacción suplementado con albúmina de suero bovino sin ácidos grasos (BSA, 1 mg/ml) se utiliza para la reacción enzimática, la dilución de los compuestos y de la anandamida [etanolamina 1-3H]. Se añaden sucesivamente a los pocilios, amortiguador de reacción que contiene BSA (43 µ?/pocillo), los compuestos diluidos ensayados a diferentes concentraciones (7 µ?/pocillo que contiene 1% de DMSO) y la preparación de membrana (10 µ?/pocillo es decir 200 µg de tejido por ensayo). Después de 20 minutos de preincubación de los compuestos con la enzima a 25°C, la reacción se inicia por la adición de anandamida [etanolamina 1-3H] (actividad específica de 15-20 Ci/mmol) diluida con anandamida fría (1 ?µ?/pocillo, concentración final de 10 µ?, O.OIpCi por ensayo). Después de 20 minutos de incubación a 25°C, la reacción enzimática se para por adición de una solución de carbón activo 5M preparada en un amortiguador NaCI 1.5 M y HCI 0.5 M (50 µ?/pocillo). La mezcla se agita 10 minutos, la fase acuosa que contiene la etanolamina [1-3H] se recupera por filtración en vacío y se cuenta por centelleo líquido.
Protocolo 2: La actividad inhibidora se puso de manifiesto por técnica fluorescente en un ensayo enzimático basado en la medida del producto de hidrólisis fluorescente de la araquidonoil 7-amino 4-metil cumarina amida (AAMC) por la FAAH (Analytical Biochemistry (2005), 343:143-151, J. of Biomolecular Screening (2006), 11(5): 519-527 y J. of Neurosciences Methods (2007), 161: 47-54). Así. se extirpan los cerebros de ratón (menos el cerebelo) y se conservan a -80°C. Los homogenados de cerebro se preparan extemporáneamente por homogeneización de los tejidos mediante un aparato Precellys® en el amortiguador de reacción (Tris-HCI 10 m pH = 8, NaCI 150 mM y ácido etilen-diamino-tetraacético (EDTA) 1 mM). La reacción enzimática se realiza en placas de 384 pocilios negras de poliestireno en un volumen final de 50 µ?. El amortiguador de reacción suplementado con albúmina de suero bovino sin ácidos grasos (BSA, 1 mg/ml) se utiliza para la reacción enzimática, la dilución de los compuestos y la dilución de AAMC. Se añaden sucesivamente a los pocilios, amortiguador de reacción que contiene BSA (25 µ?/pocillo), los compuestos diluidos ensayados a diferentes concentraciones (5 µ?/pocillo que contiene 1% de DMSO) y la preparación de membrana (10 µ?/pocillo es decir 200 de tejido por ensayo). Después de 20 minutos de preincubación de los compuestos con la enzima a 25°C, la reacción se inicia por la adición de 10 µ?_ de sustrato por pocilio (AAMC, concentración final de 10 µ?). Después de 40 minutos de incubación a 37°C, se mide la aminometil cumarina (AMC) producida por contaje fluorescente (lector de placa Envision).
En estas condiciones, los compuestos más activos de la invención presentan valores de Cl50 (concentración que inhibe en 50% la actividad enzimática control de la FAAH) comprendidos entre 0.001 y 1 µ?. Determinados compuestos presentan Cl50 inferiores a 50 nM y más particularmente inferiores a 15 nM.
La tabla 3 proporciona ejemplos de Cl50 obtenidas con los compuestos de la invención.
Tabla 3 No. de Protocolo Cl50 (nM) compuesto utilizado 1 1 1 2 40 1 5 2 1 No. de Protocolo Clso (nM) compuesto utilizado 9 2 1 12 47 1 19 1 1 29 0.7 38 2 1 41 0.6 1 46 16 1 52 28 1 64 3 1 Parece, por lo tanto, que los compuestos de acuerdo a la invención tienen una actividad inhibidora sobre la enzima FAAH.
La actividad in vivo de los compuestos de la invención se evaluó en un ensayo de analgesia.
Así, la administración intraperitoneal (i p ) de PBQ (fenilbenzoquinona, 2 mg/kg en una solución de cloruro de sodio al 0.9% que contiene 5% de etanol) a ratas macho OF1 de 25 a 30 g, provoca estiramientos abdominales, 30 torsiones o contracciones de media durante el periodo de 5 a 15 minutos después de la inyección. Los compuestos ensayados se administran por vía oral (p.o.) o por vía intraperitoneal (i.p.) en suspensión en Tween 80 al 0.5%, 60 minutos ó 120 minutos antes de la administración de la PBQ. En estas condiciones, los compuestos más potentes de ia invención reducen de 30 a 80% el número de estiramientos inducidos por la PBQ, en un intervalo de dosis comprendido entre 1 y 30 mg/kg.
Por ejemplo, los compuestos No. 1 y No. 19 de la tabla reducen, respectivamente, en 55% y 30% el número de estiramientos inducidos por la PBQ, a la dosis 30 mg/kg p.o. a 120 minutos.
La enzima FAAH (Chemistry and Physics of Lipids, (2000), 108, 107-121) cataliza la hidrólisis de los derivados endógenos de amidas y ésteres de diferentes ácidos grasos, tales como N-araquidonoil-etanolamina (anandamida), /V-palmitoil-etanolamina, /V-oleoiletanolamina, oleamida ó 2-araquidonoilglicerol. Estos derivados ejercen diferentes actividades farmacológicas interaccionando, entre otros, con los receptores cannabinoides y vanilloides.
Los compuestos de la invención bloquean esta vía de degradación y aumentan el nivel tisular de estas sustancias endógenas. Pueden utilizarse a este respecto en la prevención y el tratamiento de las patologías en las que están implicados los cannabinoides endógenos y/o cualquier otro sustrato metabolizado por la enzima FAAH. Por ejemplo se pueden citar las enfermedades y las afecciones siguientes: dolor, principalmente dolores agudos o crónicos de tipo neurógeno: migraña, dolores neuropáticos que incluyen las formas asociadas a los virus del herpes y la diabetes y la quimioterapia, dolores agudos o crónicos asociados con las enfermedades inflamatorias: artritis, artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis, gota, vascularitis, enfermedad de Crohn, síndrome de colon irritable, dolores agudos o crónicos periféricos, vértigos, vómitos, nauseas en particular las derivadas de una quimioterapia, trastornos del comportamiento alimentario, en particular anorexias y caquexias de varias naturalezas, patologías neurológicas y psiquiátricas: temblores, disquinesias, distonías, espasticidad, comportamientos compulsivos y obsesivos, síndrome de Tourette, todas las formas de depresión y ansiedad de cualquier naturaleza y origen, trastornos del humor, psicosis, enfermedades neurodegenerativas agudas y crónicas: enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, demencia senil, corea de Huntington, lesiones asociadas con la isquemia cerebral y con los traumatismos craneales y medulares, epilepsia, trastornos del sueño incluyendo apneas del sueño, enfermedades cardiovasculares, en particular hipertensión, arritmias cardiacas, arterioesclerosis, crisis cardiaca, isquemias cardiacas, isquemia renal, cánceres: tumores benignos de la piel, papilomas y tumores cerebrales, tumores de la próstata, tumores cerebrales (glioblastomas, meduloepiteliomas, meduloblastomas, neuroblastomas, tumores de origen embrionario, astrocitomas, astroblastomas, ependiomas, oligodendrogliomas, tumor del plexo, neuroepiteliomas, tumor de la epífisis, ependimoblastomas, meningiomas malignos, sarcomatosis, melanomas malignos, schwennomas), trastornos del sistema inmunitario, principalmente enfermedades autoinmunes: psoriasis, lupus eritematoso, enfermedades del tejido conjuntivo o conectivitis, síndrome de Sjógrer, espondilartritis anquilosante, espondilartritis no diferenciada, enfermedad de Behcet, anemias autoinmunes hemolíticas, esclerosis en placas, esclerosis lateral amiotrófica, amilosis, rechazo de injertos, enfermedades que afectan a la línea plasmocitaria, enfermedades alérgicas: hipersensibilidad inmediata o retardada, rinitis o conjuntivitis alérgicas, dermatitis de contacto, enfermedades infecciosas parasitarias, virales o bacterianas: SIDA, meningitis, enfermedades inflamatorias, principalmente enfermedades articulares: artritis, artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis, gota, vascularitis, enfermedad de Crohn, síndrome de colon irritable, osteoporosis, afecciones oculares: hipertensión ocular, glaucoma, afecciones pulmonares: enfermedades de las vías respiratorias, broncoespasmos, tos, asma, bronquitis crónica, obstrucción crónica de las vías respiratorias, enfisema, enfermedades gastrointestinales: síndrome de colon irritable, trastornos inflamatorios intestinales, úlceras, diarreas, incontinencia urinaria e inflamación vesical.
El uso de los compuestos de acuerdo a la invención, en el estado de base, de sal de adición a un ácido, de hidrato o de solvato farmacéuticamente aceptable, para la preparación de un medicamento destinado a tratar las patologías mencionadas anteriormente forma parte integrante de la invención.
La invención tiene igualmente por objeto los medicamentos que comprenden un compuesto de fórmula (I), o una sal de adición a un ácido o un hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula (I). Estos medicamentos encuentran su uso en terapéutica, principalmente en el tratamiento de las patologías mencionadas anteriormente.
De acuerdo a otro de sus aspectos, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen, como principio activo, al menos un compuesto de acuerdo a la invención. Estas composiciones farmacéuticas contienen una dosis eficaz de un compuesto de acuerdo a la invención, o una sal de adición a un ácido, o un hidrato, o un solvato farmacéuticamente aceptable de tal compuesto, y opcionalmente uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables.
Tales excipientes se seleccionan de acuerdo a la forma farmacéutica y el modo de administración deseado, entre los excipientes habituales que son conocidos por el experto en la técnica.
En las composiciones farmacéuticas de la presente invención para la administración oral, sublingual, subcutánea, intramuscular, intravenosa, tópica, local, intratecal, intranasal, transdérmica, pulmonar, ocular o rectal, el principio activo de fórmula (I) anterior, o su sal de adición a un ácido, solvato o hidrato opcional, puede administrarse en forma unitaria de administración, mezclado con excipientes farmacéuticos clásicos, a los animales y a los seres humanos para la profilaxis o el tratamiento de los trastornos o enfermedades anteriores.
Las formas unitarias de administración apropiadas comprenden las formas por vía oral, tales como comprimidos, cápsulas blandas o duras, polvos, gránulos, chicles y soluciones o suspensiones orales, las formas de administración sublingual, bucal, intratraqueal, intraocular, intranasal, por inhalación, las formas de administración subcutánea, intramuscular o intravenosa, y las formas de administración rectal o vaginal. Para la aplicación tópica, se pueden utilizar ios compuestos de acuerdo a la invención en cremas, pomadas o lociones.
A título de ejemplo, una forma unitaria de administración de un compuesto de acuerdo a la invención en forma de comprimido puede comprender los componentes siguientes: Compuesto de acuerdo a la invención 50.0 mg Manitol 223.75 mg Croscaramelosa sódica 6.0 mg Almidón de maíz 15.0 mg Hidroxipropil-metilcelulosa 2.25 mg Estearato de magnesio 3.0 mg Tales formas unitarias se dosifican para permitir una administración diaria de 0.01 a 20 mg de principio activo por kg de peso corporal, de acuerdo a la forma galénica.
Se pueden dar casos particulares en los que son apropiadas dosificaciones mayores o menores, perteneciendo igualmente tales dosificaciones a la invención. De acuerdo a la práctica habitual, la dosificación apropiada para cada paciente es determinada por el médico de acuerdo al modo de administración, el peso y la respuesta de tal paciente.
La invención de acuerdo a otro de sus aspectos, se refiere igualmente a un método de tratamiento de las patologías indicadas anteriormente que comprende la administración de una dosis eficaz de un compuesto de acuerdo a la invención, de una de sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable, de un solvato o de un hidrato de tal compuesto.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Compuesto que responde a la fórmula (I) en donde R2 representa un átomo de hidrógeno, de flúor o un grupo hidroxilo, ciano, trifluorometilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, NR8Re; n representa un número entero igual a 1, 2 ó 3 y m representa un número entero igual a 1 ó 2; A representa un enlace covalente o un grupo alquileno de 1 a 8 átomos de carbono; R1 representa un grupo R5 opcionalmente sustituido por uno o varios grupos R6 y/o R7; R5 representa un grupo seleccionado entre un fenilo, piridinilo, piridacinilo, pirimidinilo, piracinilo, triacinilo, naftalenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalacinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, naftiridinilo; R6 representa un átomo de halógeno, un grupo ciano, -CH2CN, nitro, hidroxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, tioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halotioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquileno de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquileno de 1 a 3 átomos de carbono-O-, NR8R9, NR8COR9, NR8C02R9, NR8S02R9, NR8S02NR8R9, COR8, C02R8, CONR8R9, S02R8, S02NR8R9 ó -0-(alquileno de 1 a 3 átomos de carbono)-0-; R7 representa un grupo seleccionado entre un furanilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, fenilo, piridinilo, piridacinilo, pirimidinilo, piracinilo, triacinilo, naftalenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalacinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, naftiridinilo, imidazopirimidinilo, tienopirimidinilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, pirrolopiridinilo, furopiridinüo, tienopiridinilo, imidazopiridinilo, pirazolopiridinilo, oxazolopiridinilo, isoxazolopiridinilo, tiazolopiridinilo, feniloxi, benciloxi, pirimidinoxi; pudiendo estar el o los grupos R7 sustituidos por uno o varios grupos R6 idénticos o diferentes el uno del otro; R3 representa un átomo de hidrógeno, de flúor, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo trifluorometilo; R4 representa un grupo seleccionado entre un furanilo, pirrolilo, tienilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo; estando este grupo opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquílo de 3 a 7 átomos de carbono-alquileno de 1 a 3 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, Rs g. NR8COR9, NR8C02R9, NR8S02R9, NR8S02NR8R9, COR8, C02R8, CONR8R9l CON(R8)(alquileno de 1 a 3 átomos de carbono-NR10R11), S02R8, S02NR8R9, -0-(alquileno de 1 a 3 átomos de carbono)-0-, fenilo, feniloxi, benciloxi, piridinilo, piracinilo, piridacinilo, triacinilo o pirimidinilo; pudiendo estar los grupos fenilo, feniloxi, piridinilo, piracinilo, piridacinilo, triacinilo y pirimidinilo sustituidos por uno o varios sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo ciano, nitro, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, tioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halotioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquileno de 1 a 3 átomos de carbono; R8, Rg, Río y R11 representan independientemente uno del otro un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o forman con el o los átomos a los que están unidos, en el caso de NR8R9, un ciclo seleccionado entre los ciclos azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, azepina, oxazepina o piperacina, estando este ciclo opcionalmente sustituido por un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o bencilo; en el caso de NR8COR9, un ciclo lactama; en el caso de NR8C02Rg, un ciclo oxazolidinona, oxacinona u oxazepinona; en el caso de NR8S02Rg, un ciclo sultama; en el caso de NR8S02NR8R9, un ciclo dióxido de tiazolidina o dióxido de tiadiacinano; en el estado de base o de sal de adición a un ácido.
2. Compuesto de fórmula (I) de acuerdo a la reivindicación 1, caracterizado porque R2 representa un átomo de hidrógeno o de flúor o un grupo hidroxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o NR8R9.; en el estado de base o de sal de adición a un ácido.
3. Compuesto de fórmula (I) de acuerdo a la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque n representa un número entero igual a 2 y m representa un número entero igual a 2; en el estado de base o de sal de adición a un ácido.
4. Compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque A representa un grupo alquileno de 1 a 8 átomos de carbono; en el estado de base o de sal de adición a un ácido.
5. Compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque Ri representa un grupo R5 opcionalmente sustituido por uno o varios grupos R6 y/o 7; R5 representa un grupo fenilo, piridinilo, piridacinilo, pirimidinilo, piracinilo, quinolinilo, ftalacinilo o quinoxalinilo; R6 representa un grupo nitro, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, -O-(alquileno de 1 a 3 átomos de carbono)-0- o un átomo de halógeno; R7 representa un grupo fenilo que puede estar sustituido por uno o varios grupos R6 idénticos o diferentes el uno del otro; en el estado de base o de sal de adición a un ácido.
6. Compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque R3 representa un trifluorometilo, un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un átomo de hidrógeno; en el estado de base o de sal de adición a un ácido.
7. Compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque R4 representa un grupo seleccionado entre un oxazolilo, isoxazolilo, furanilo, imidazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo; esté grupo opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, COOR8, CON(R8)(alquileno de 1 a 3 átomos de carbono-NR10R ), CO ReRg, fenilo; pudiendo estar el grupo fenilo sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno o un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; R8 y R9 representan independientemente uno del otro un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o forman junto con el átomo al que están unidos un ciclo piperacina, Río y R11 representan independientemente uno del otro un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; en el estado de base o de sal de adición a un ácido.
8. Compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque Ri representa un grupo R5 opcionalmente sustituido por uno o varios grupos R6 y/o R7; Rs representa un grupo fenilo, piridinilo, piracinilo o quinolinilo; R6 representa un átomo de halógeno; R7 representa un grupo fenilo que puede estar sustituido por uno o varios grupos Re idénticos o diferentes el uno del otro. R2 y R3 representan un átomo de hidrógeno; R4 representa un grupo 3-carbamoil-isoxazol-5-ilo; n representa un número entero igual a 2 y m representa un número entero igual a 2; A representa un grupo alquileno; en el estado de base o de sal de adición a un ácido.
9. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que comprende la etapa que consiste en hacer reaccionar una amina de fórmula general (II), O") en donde A, R1, R2, m y n son tales como se han definido en fórmula general (I) de acuerdo a la reivindicación 1, con un carbonato de fórmula general (III) (III) en donde Z representa un átomo de hidrógeno o un grupo nitro, R3 y R4 son tales como se han definido en fórmula general (I) de acuerdo a la reivindicación 1, en presencia de una base, en un solvente a una temperatura que comprende entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente.
10. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que comprende la etapa que consiste en hacer reaccionar una amina de fórmula general (II), en donde A, R2, m y n son tales como se han definido en fórmula general (I) de acuerdo a la reivindicación 1, con cloroformiato de fenilo o de 4-nitro-fenilo, en presencia de una base, en un solvente a una temperatura que comprende entre 0°C y la temperatura ambiente, para dar lugar al derivado carbamato de fórmula general (IV), (IV) en donde A, R,, R2, m y n son tales como se han definido en fórmula general (I) de acuerdo a la reivindicación 1, y Z representa un átomo de hidrógeno o un grupo nitro; transformar el derivado carbamato de fórmula general (IV) así obtenido en compuesto de fórmula general (I), por acción de un alcohol de fórmula general HOCHR3R4 (Illa), en donde R3 y R son tales como se han definido en fórmula general (I) de acuerdo a la reivindicación 1 , en presencia de una base, en un solvente a una temperatura que comprende entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente.
11. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, y en donde R1 representa un grupo R5 sustituido principalmente con un grupo R6 de tipo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquileno de 1 a 3 átomos de carbono, o con un grupo R7 tal como se ha definido en fórmula general (I), que comprende la etapa que consiste en; efectuar sobre el compuesto de fórmula general (la), (la) en donde A, R2, R3, R , R5, n y m son tales como se han definido en fórmula general (I) de acuerdo a la reivindicación 1 y U2 representa un átomo de cloro, de bromo, de iodo o un grupo O- triflato, estando U2 en la posición en donde se desea introducir el grupo R6 o R7) una reacción catalizada mediante un metal de transición seleccionado entre: - una reacción de tipo Suzuki, mediante un ácido borónico de alquilo, de cicloalquilo, de arilo o de heteroarilo, - una reacción de tipo Stille, utilizando un derivado tri-alquilestañoso de arilo o de heteroarilo, - una reacción de tipo Négishi, utilizando un derivado zincato de halogenuro de alquilo, de cicloalquilo, de arilo o de heteroarilo.
12. Compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el estado de base ó de sal de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable, para su uso como medicamento.
13. Composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el estado de base o de sal de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable y opcionalmente uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables.
14. Uso de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el estado de base o de sal de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable, para la preparación de un medicamento destinado a prevenir o a tratar una patología en donde están implicados los cannabinoides endógenos y/o cualquier otro sustrato metabolizado por la enzima FAAH.
15. Uso de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el estado de base o de sal de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable, para la preparación de un medicamento destinado a prevenir o a tratar los dolores agudos o crónicos, vértigos, vómitos, nauseas, trastornos del comportamiento alimentario, patologías neurológicas y psiquiátricas, enfermedades neurodegenerativas agudas o crónicas, epilepsia, trastornos del sueño, enfermedades cardiovasculares, isquemia renal, cánceres, trastornos del sistema inmunitario, enfermedades alérgicas, enfermedades infecciosas parasitarias, virales o bacterianas, enfermedades inflamatorias, osteoporosis, afecciones oculares, afecciones pulmonares, enfermedades gastrointestinales o incontinencia urinaria.
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2934265B1 (fr) * 2008-07-23 2010-07-30 Sanofi Aventis Derives de carbamates d'alkylthiazoles, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2011085216A2 (en) 2010-01-08 2011-07-14 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Use of faah inhibitors for treating parkinson's disease and restless legs syndrome
WO2011123719A2 (en) 2010-03-31 2011-10-06 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Use of faah inhibitors for treating abdominal, visceral and pelvic pain
FR2960875B1 (fr) 2010-06-04 2012-12-28 Sanofi Aventis Derives de carbamates d'hexafluoroisopropyle, leur preparation et leur application en therapeutique
GB201309508D0 (en) * 2013-05-28 2013-07-10 Redx Pharma Ltd Compounds
ITMI20131180A1 (it) * 2013-07-15 2015-01-16 Fond Istituto Italiano Di Tecnologia O-alchil triazolil carbammati come inibitori di idrolasi delle ammidi degli acidi grassi (faah)
US10251396B2 (en) * 2014-07-28 2019-04-09 Sumitomo Chemical Company, Limited Amide compound and use of same for noxious arthropod control
CN111171315B (zh) * 2020-02-25 2021-08-17 常熟理工学院 一种结晶性n-取代聚硫代氨基甲酸酯及其制备方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20050088992A (ko) * 2002-10-07 2005-09-07 더 리전트 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 아난드아미드 가수분해 차단을 통한 불안감의 조절
FR2854633B1 (fr) * 2003-05-07 2005-06-24 Sanofi Synthelabo Derives de piperidinyl-et piperazinyl-alkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique
JP4705630B2 (ja) 2004-03-26 2011-06-22 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー テトラヒドロカルバゾール及び誘導体
SE0401656D0 (sv) 2004-06-24 2004-06-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1780210A4 (en) * 2004-08-11 2009-06-10 Kyorin Seiyaku Kk NEW CYCLIC DERIVATIVE OF AMINOBENZOIC ACID
AR053712A1 (es) * 2005-04-18 2007-05-16 Neurogen Corp Heteroarilos sustituidos, antagonistas de cb1 (receptor 1 canabinoide)
GB0510140D0 (en) 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B2
WO2007146761A2 (en) * 2006-06-12 2007-12-21 Neurogen Corporation Diaryl pyrimidinones and related compounds
MY152948A (en) 2007-11-16 2014-12-15 Incyte Corp 4-pyrazolyl-n-arylpyrimidin-2-amines and 4-pyrazolyl-n-heteroarylpyrimidin-2-amines as janus kinase inhibitors
FR2934265B1 (fr) * 2008-07-23 2010-07-30 Sanofi Aventis Derives de carbamates d'alkylthiazoles, leur preparation et leur application en therapeutique

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