MX2011005002A - Inhibidor de p70 s6 quinasa y terapia de combinacion de inhibidor del receptor de egfr. - Google Patents
Inhibidor de p70 s6 quinasa y terapia de combinacion de inhibidor del receptor de egfr.Info
- Publication number
- MX2011005002A MX2011005002A MX2011005002A MX2011005002A MX2011005002A MX 2011005002 A MX2011005002 A MX 2011005002A MX 2011005002 A MX2011005002 A MX 2011005002A MX 2011005002 A MX2011005002 A MX 2011005002A MX 2011005002 A MX2011005002 A MX 2011005002A
- Authority
- MX
- Mexico
- Prior art keywords
- fluoro
- trifluoromethyl
- phenyl
- methyl
- pyrimidine
- Prior art date
Links
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 title claims abstract description 39
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 title abstract description 16
- 108010013238 70-kDa Ribosomal Protein S6 Kinases Proteins 0.000 title description 9
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 title description 4
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 41
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 37
- FYXRSVDHGLUMHB-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[4-[4-fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-1-methylimidazol-2-yl]piperidin-1-yl]-1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound N1=C(C2CCN(CC2)C=2C=3C=NNC=3N=CN=2)N(C)C=C1C1=CC=C(F)C(C(F)(F)F)=C1 FYXRSVDHGLUMHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 23
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 201000010915 Glioblastoma multiforme Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000017662 Hodgkin disease lymphocyte depletion type stage unspecified Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 206010049459 Lymphangioleiomyomatosis Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 claims abstract description 8
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 8
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims abstract description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 29
- -1 4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl Chemical group 0.000 claims description 23
- GTTBEUCJPZQMDZ-UHFFFAOYSA-N erlotinib hydrochloride Chemical group [H+].[Cl-].C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 GTTBEUCJPZQMDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 229960005073 erlotinib hydrochloride Drugs 0.000 claims description 17
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 7
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 5
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 4
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 36
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 17
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 12
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 8
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 8
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 5
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- YMXQUFUYCADCFL-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound ClC1=NC=NC2=C1C=NN2 YMXQUFUYCADCFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DWSNQDAWPRATGM-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C=C(C=C1)C=1N=C(N(C=1)C)C1CCN(CC1)N1N=CC=2C1=NC=NC=2)C(F)(F)F Chemical compound FC1=C(C=C(C=C1)C=1N=C(N(C=1)C)C1CCN(CC1)N1N=CC=2C1=NC=NC=2)C(F)(F)F DWSNQDAWPRATGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- JXCIEKVLIVDZJH-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-[4-fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]ethanone;4-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.NCC(=O)C1=CC=C(F)C(C(F)(F)F)=C1 JXCIEKVLIVDZJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BUNOSKWLVXNWEH-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-[4-fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]ethanone Chemical compound FC1=CC=C(C(=O)CBr)C=C1C(F)(F)F BUNOSKWLVXNWEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 2
- 229920002556 Polyethylene Glycol 300 Polymers 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 2
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- LVGHAXNNRRKPIJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 1-[[2-[4-fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-2-oxoethyl]carbamoyl]piperidine-4-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C(=O)NCC(=O)C1=CC=C(F)C(C(F)(F)F)=C1 LVGHAXNNRRKPIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVTAORBMYQLVOL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[4-[4-fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-1-methylimidazol-2-yl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound CN1C=C(C=2C=C(C(F)=CC=2)C(F)(F)F)N=C1C1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 OVTAORBMYQLVOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLLYEBNXXOZNAR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[5-[4-fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-1h-imidazol-2-yl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1C1=NC(C=2C=C(C(F)=CC=2)C(F)(F)F)=CN1 DLLYEBNXXOZNAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-N 1-Piperidine carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGIZMACCWLVNLZ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[4-fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-1-methylimidazol-2-yl]-1-(1h-pyrazol-4-yl)piperidine Chemical compound CN1C=C(C=2C=C(C(F)=CC=2)C(F)(F)F)N=C1C(CC1)CCN1C=1C=NNC=1 VGIZMACCWLVNLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 102000038030 PI3Ks Human genes 0.000 description 1
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 1
- 102000009516 Protein Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010009341 Protein Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000003861 Ribosomal protein S6 Human genes 0.000 description 1
- 108090000221 Ribosomal protein S6 Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100023935 Transmembrane glycoprotein NMB Human genes 0.000 description 1
- MWAREVYCFWUDTM-UHFFFAOYSA-N [2-[4-fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-2-oxoethyl]azanium;chloride Chemical compound Cl.NCC(=O)C1=CC=C(F)C(C(F)(F)F)=C1 MWAREVYCFWUDTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000230 acceptable toxicity Toxicity 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N allopurinol Chemical compound OC1=NC=NC2=C1C=NN2 OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003459 allopurinol Drugs 0.000 description 1
- 238000013103 analytical ultracentrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000003305 autocrine Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;propan-2-one Chemical compound O=C=O.CC(C)=O RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 230000006369 cell cycle progression Effects 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229940082789 erbitux Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 235000010299 hexamethylene tetramine Nutrition 0.000 description 1
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940084651 iressa Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 238000011551 log transformation method Methods 0.000 description 1
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 1
- 229960004011 methenamine Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002297 mitogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000014399 negative regulation of angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- IIKFXOLJMNWWCH-UHFFFAOYSA-N piperidine-1,4-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCN(C(O)=O)CC1 IIKFXOLJMNWWCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000028706 ribosome biogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 208000000649 small cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229940120982 tarceva Drugs 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 108091007466 transmembrane glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 238000007492 two-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
La presente invención provee una terapia de combinación que comprende el compuesto 4-[4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1 -metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimi dina, o su sal farmacéuticamente aceptable, y un inhibidor de EGFR para uso en el tratamiento de glioblastoma multiforme, adenocarcinomas del colon, cáncer pulmonar de célula no pequeña, cáncer pulmonar de célula pequeña, cáncer pulmonar de célula pequeña resistente a cisplatina, cáncer ovárico, leucemia, cáncer pancreático, cáncer de próstata, carcinoma mamario, carcinoma de célula renal, mieloma múltiple, sarcoma de Kaposi, linfoma de Hodgkin, linfangioleiomiomatosis, linfoma no de Hodgkin o sarcoma.
Description
INHIBIDOR DE P70 S6 QUINASA Y TERAPIA DE COMBINACION DE
INHIBIDOR DEL RECEPTOR DE EGFR
Antecedentes de la invención
La fosfotidilinositol-3-quinasa (P13K) /AKT/obj etivo mamífero de la ruta rapamicina (mTOR) incluye un número de puntos de señalización que son críticos en el control de crecimiento y supervivencia celular. Quinasa P70 S6 es una serina-treonina proteína quinasa que es un efector corriente abajo de P13K/AKT/ruta de señalización de mTOR. Quinasa P70 S6 fosforila la proteína ribosomal S6 en células y regula la biogénesis de ribosoma, crecimiento celular y progresión de ciclo celular en respuesta a estimulación mitogénica. Quinasa P70 S6 se activa comúnmente en muchos tumores sólidos. Inhibidores de quinasa p70 S6, que son útiles en el tratamiento de dichos tumores, se describen en WO 2006/046024 y WO 2008/075109.
Receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) es una glicoproteína de trans-membrana que pertenece a una familia de tirosinas quinasas del receptor relacionadas estructuralmente . EGFR se alimenta en la ruta de P13/AKT/ruta de mTOR en el nivel de superficie celular. EGFR se cree que es importante en múltiples rutas de transducción de señal múltiple y parece jugar una función crítica en tumorigenesis y crecimiento tumoral. EGFR y sus ligandos se sobreexpresan o involucran en bucles de crecimiento autocrino en un número de tipos tumorales. EP 0 817 775 describe una serie de derivados de 4- ( sustituidofenilamino) quinazolina que tienen actividad inhibidora de EGFR y son útiles en el tratamiento de cáncer.
Existe una necesidad de terapias mejoradas para el tratamiento de cánceres. Además, existe una necesidad de terapias que tienen mayor eficacia que las terapias existentes. Terapias de combinación preferidas de la presente invención muestran mayor eficacia que el tratamiento con agente terapéutico solo. Terapias de combinación más preferidas de la presente invención muestran mayor eficacia cuando dosis sub-óptimas de cada uno de los agentes terapéuticos se administran.
Breve descripción de la invención
La presente invención provee un producto que contiene el compuesto 4- [4- [4- (4-fluoro-3-trifluorometil-fenil) -l-metil-lH-imidazol-2-il] -piperidin-l-il] -1H-pirazolo [3, 4-d] pirimidina, o su sal farmacéuticamente aceptable, y un inhibidor de EGFR como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en terapia .
La presente invención además provee un producto que contiene el compuesto 4- [4- [4- (4-fluoro-3-trifluorometil-fenil ) -l-metil-lH-imidazol-2-il ] -piperidin-l-il ] -1H-pirazolo [3, -d] pirimidina, o su sal farmacéuticamente aceptable, y un inhibidor de EGFR como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de glioblastoma multiforme, adenocarcinomas de colon, cáncer pulmonar de célula no pequeña, cáncer pulmonar de célula pequeña, cáncer pulmonar de célula pequeña resistente a cisplatina, cáncer ovárico, leucemia, cáncer pancreático, cáncer de próstata, carcinoma mamario, carcinoma de célula renal, mieloma múltiple, sarcoma de Kaposi, linfoma de Hodgkin, linfangioleiomiomatosis, linfoma no de Hodgkin o sarcoma .
La presente invención además provee el compuesto 4-[4- [4- (4-fluoro-3-trifluorometil-fenil ) -1-metil-lH-imidazol-2-il] -piperidin-l-il ] -lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidina, o su sal farmacéuticamente aceptable, para uso en combinación simultánea, separada o secuencial con un inhibidor de EGFR en el tratamiento de glioblastoma multiforme, adenocarcinomas del colon, cáncer pulmonar de célula no pequeña, cáncer pulmonar de célula pequeña, cáncer pulmonar de célula pequeña resistente a cisplatina, cáncer ovárico, leucemia, cáncer pancreático, cáncer de próstata, carcinoma mamario, carcinoma de célula renal, mieloma múltiple, sarcoma de Kaposi, linfoma de Hodgkin, linfangioleiomiomatosis, linfoma no de Hodgkin o sarcoma .
La presente invención además provee un método para tratar un cáncer seleccionado del grupo que consiste de glioblastoma multiforme, adenocarcinomas del colon, cáncer pulmonar de célula no pequeña, cáncer pulmonar de célula pequeña, cáncer pulmonar de célula pequeña resistente a cisplatina, cáncer ovérico, leucemia, cáncer pancreático, cáncer de próstata, carcinoma mamario, carcinoma de célula renal, mieloma múltiple, sarcoma de Kaposi, linfoma de Hodgkin, linfangioleiomiomatosis , linfoma no de Hodgkin y sarcoma que comprende la administración a un paciente en su necesidad del compuesto 4- [4- [4- (4-fluoro-3-trifluorometil-fenil ) -l-metil-lH-imidazol-2-il ] -piperidina-l-il ] -1H-pirazolo [3, 4-d] pirimidina, o su sal farmacéuticamente aceptable, y un inhibidor de EGFR en cantidades que en combinación son efectivas.
Descripción detallada de la invención
El compuesto 4 - [4 - [4- (4-fluoro-3-trifluorometil-fenil) -l-metil-lH-imidazol-2-il] -piperidin-l-il ] -1Pipirazólo [3, 4-d] pirimidina :
es un inhibidor de quinasa p70 S6.
El compuesto 4- [4- [4- ( 4-fluoro-3-trifluorometil-fenil) -l-metil-lH-imidazol-2-il ] -piperidin-l-il] -1H-pirazolo [3, 4-d] pirimidina es una base, y en consecuencia reaccionará con cualquier número de ácidos orgánicos e inorgánicos para formar sales farmacéuticamente aceptables. El término "sal farmacéuticamente aceptable" como se usa aquí, se refiere a sales del compuesto 4- [ 4- [ 4- ( 4-fluoro-3-trifluorometil-fenil ) -l-metil-lH-imidazol-2-il ] -piperidin-1-il ] -lH-pirazolo [ 3 , 4-d] pirimidina que son sustancialmente no tóxicos a organismos vivos. Dichas sales incluyen sales farmacéuticamente aceptables enlistadas en Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2-19 (1977), que son conocidos para personas con experiencia. El tosilato (también conocido como sulfonato de p-tolueno) y sales de clorhidrato son preferidos. La sal de tosilato es específicamente preferida.
"Inhibidor EGFR" significa un compuesto, péptido o anticuerpo que es un inhibidor de EGFR. Inhibidores de EGFR preferidos incluyen erlotinib, cetuximab (Erbitux®; descrito en EP 0 359 282), panitumumab (Vectibix®; descrito en EP 0 359 282) y gefinitib (Iressa®; descrito en EP 0 566 226). Un inhibidor de EGFR particularmente preferido es erlotinib, N-( 3-etinilfenil ) -6, 7-bis- (metoxieoxi ) -4-quinazolinamina, y, en particular, clorhidrato de erlotinib (Tarceva®) . El inhibidor de EGFR erlotinib y métodos para su preparación se describe
en EP 817 775.
El término "terapia de combinación" se refiere a tratamiento que comprende la administración del compuesto 4- [4- [4- ( 4-fluoro-3-trifluorometil-fenil ) -1-metil-lH-imidazol-2-il] -piperidin-l-il ] -IH-pirazolo [ 3 , -d] pirimidina, o su sal farmacéuticamente aceptable, y un inhibidor de EGFR ("agentes terapéuticos") en combinación. Los agentes terapéuticos se pueden administrar de manera simultánea, separada o secuencial .
El término "que trata" o "tratamiento" incluye hacer más lento, interrumpir, detener, controlar, suspender, reducir, o invertir la progresión o severidad de un síntoma, trastorno, condición o enfermedad.
El término "cantidades que están en combinación efectiva" significa la cantidad del compuesto 4- [4- [4- (4-fluoro-3-trifluorometil-fenil ) -l-metil-lH-imidazol-2-il ] -piperidin-l-il] -IH-pirazolo [3, 4-d] pirimidina, o su sal farmacéuticamente aceptable, y la cantidad del inhibidor de EGFR que son efectivos en tratar los trastornos descritos aquí cuando se administran en combinación. La cantidad de cada agente terapéutico que es efectiva en combinación puede ser igual a la cantidad que es efectiva cuando el agente terapéutico se administra por si solo o puede ser menor que la cantidad que es efectiva cuando el agente terapéutico se administra por si solo (es decir, puede ser una dosis sub-óptima) .
La terapia de combinación descrita aquí se puede usar en el tratamiento de trastornos proliferativos tal como cáncer y en la inhibición de angiogénesis en mamíferos. En todas las modalidades de la presente invención, es preferido que el cáncer a ser tratado se seleccione de glioblastoma multiforme, adenocarcinomas del colon, cáncer pulmonar de célula no pequeña, cáncer pulmonar de célula pequeña, cáncer pulmonar de célula pequeña resistente a cisplatina, cáncer ovárico, leucemia, cáncer pancreático, cáncer de próstata, carcinoma mamario, carcinoma de célula renal, mieloma múltiple, sarcoma de Kaposi, linfoma de Hodgkin, linfangioleiomiomatosis , linfoma no de Hodgkin y sarcoma. Es especialmente preferido que el cáncer a ser tratado sea carcinoma de célula no pequeña. Es preferido que el mamífero a ser tratado sea un humano.
En una modalidad alternativa de la presente invención, un inhibidor de EGFR se puede usar en combinación simultánea, separada o secuencial con el compuesto 4 - [ 4 - [ 4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil ) -l-metil-lH-imidazol-2-il ] -piperidin-l-il] -lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidina, o su sal farmacéuticamente aceptable, en el tratamiento de cáncer, en particular, los cánceres descritos anteriormente.
El compuesto 4- [ 4- [ 4- ( 4- luoro-3-trifluorometil-fenil) -l-metil-lH-imidazol-2-il] -piperidin-l-il] -1H-
pirazolo [3, 4-d] pirimidina, o su sal farmacéuticamente aceptable, se puede usar en la fabricación de un medicamento para el uso en terapia de combinación para tratar cáncer, en particular, los cánceres descritos anteriormente, en donde dicho medicamento es para ser administrado en combinación con un inhibidor de EGFR.
En una modalidad alternativa adicionalmente de la presente invención, un inhibidor de EGFR se puede usar en la fabricación de un medicamento para el uso en terapia de combinación para tratar cáncer, en particular, los cánceres descritos anteriormente, en donde dicho medicamento es para ser administrado en combinación con el compuesto 4- [4- [4- (4-fluoro-3-trifluorometil-fenil) -l-metil-lH-imidazol-2-il ] -piperidin-l-il] -lH-pirazolo [ 3 , 4-d] pirimidina, o su sal farmacéuticamente aceptable.
En una modalidad alternativa adicional, se provee una formulación farmacéutica que comprende el compuesto 4- [4-[4- ( -fluoro-3-trifluorometil-fenil ) -l-metil-lH-imidazol-2-il] -piperidin-l-il] -lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidina , o su sal farmacéuticamente aceptable, y un inhibidor de EGFR, en combinación con un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
El compuesto 4- [4- [4- (4-fluoro-3-trifluorometil-fenil) -l-metil-lH-imidazol-2-il] -piperidin-l-il] -1H-pirazolo [3, 4-d] pirimidina, o su sal farmacéuticamente aceptable, y el inhibidor de EGFR se pueden administrar por una variedad de rutas. Se pueden administrar por la misma ruta o por diferentes rutas. Preferiblemente, el compuesto 4- [4- [4- ( 4-fluoro-3-trifluo ometil-fenil ) -1-metil-lH-imidazol-2-il] -piperidin-l-il] -lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidina, o su sal farmacéuticamente aceptable, o el inhibidor de EGFR se administra oralmente. Más preferiblemente ambos se administran oralmente.
Los regímenes de dosificación óptimos para cada uno de los agentes terapéuticos usados en la terapia de combinación de la presente invención pueden variar dependiendo de, por ejemplo, la ruta de administración, la enfermedad a ser tratada y el inhibidor de EGFR usado. Por ejemplo, la dosis del compuesto 4 - [ - [ 4- ( 4-fluoro-3-trifluorometil-fenil ) -l-metil-lH-imidazol-2-il ] -piperidin-l-il] -lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidina, o su sal farmacéuticamente aceptable, puede estar en el intervalo de 100 mg a 2000 mg por día. Dosis preferidas están en el intervalo de 600 mg a 1600 mg por día. En una modalidad preferida, el compuesto se administra dos veces diariamente y cada dosis está en el intervalo de 300 mg a 800 mg . La dosis del inhibidor de EGFR clorhidrato de erlotinib puede estar en el intervalo de 10 mg a 450 mg por día. Dosis preferidas de clorhidrato de erlotinib son de 150 mg o 100 mg por día.
La terapia de combinación se puede administrar por un periodo fijado sencillo de tiempo, por ejemplo, 6 meses. La terapia de combinación se puede administrar de acuerdo con un programa cíclico, donde existe alternación de periodos de tratamiento y no tratamiento. De manera alternativa, la terapia de combinación se puede administrar continuamente. Es preferido que la terapia de combinación se administre continuamente (hasta la progresión de enfermedad o toxicidad no aceptable) .
En una modalidad, el compuesto 4- [4- [4- (4-fluoro-3-trifluorometil-fenil ) -l-metil-lH-imidazol-2-il] -piperidin-1-il] -lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidina o su sal farmacéuticamente aceptable, y el inhibidor de EGFR se administran de manera separada. Cuando se administra de manera separada, el compuesto 4- [ 4- [ 4- ( 4-fluoro-3-trifluorometil-fenil ) -1-metil-lH-imidazol-2-il ] -piperidin-l-il] -lH-pirazolo[3, 4-d] pirimidina, o su sal farmacéuticamente aceptable, y el inhibidor de EGFR se pueden administrar de acuerdo con diferentes regímenes de dosificación y por rutas diferentes de administración.
En otra modalidad, el compuesto 4- [ 4- [ 4- ( 4-fluoro- 3-trifluorometil-fenil ) -l-metil-lH-imidazol-2-il ] -piperidin-l-il ] -lH-pirazolo [ 3, 4-d] pirimidina, o su sal farmacéuticamente aceptable, y el inhibidor de EGFR se administran de manera secuencial. En esta modalidad el agente terapéutico se puede administrar primero. Preferiblemente el
inhibidor de EGFR se administra primero seguido por el compuesto 4- [4- [4- (4-fluoro-3-trifluorometil-fenil) -1-metil-lH-imidazol-2-il ] -piperidin-l-il] -lH-pirazolo[3, 4-d] pirimidina, o su sal farmacéuticamente aceptable. Es preferido que el tiempo entre una dosis de un agente terapéutico del otro es menor de 8 horas. Más preferiblemente, menos de 4 horas y aún más preferiblemente, menos de una hora.
En aún otra modalidad, el compuesto 4- [4- [4- (4-fluoro-3-trifluorometil-fenil ) -l-metil-lH-imidazol-2-il ] -piperidin-l-il] -lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidina, o su sal farmacéuticamente aceptable, y el inhibidor de EGFR se administra de manera simultánea. En esta modalidad, los agentes se pueden administrar en la misma formulación o de manera simultánea vía diferentes rutas de administración.
El agente terapéutico tosilato de 4-[4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil ) -l-metil-lH-imidazol-2-il ] -piperidin-l-il] -lH-pirazólo [3, 4-d] pirimidina es preferiblemente administrado oralmente. Es además preferido que dos . dosis de tosilato de 4- [ 4- [ - (4-fluoro-3-trifluorometil-fenil ) -l-metil-lH-imidazol-2-il] -piperidin-l-il ] -lH-pirazolo [ 3, 4-d] pirimidina se administra por día sobre el curso del tratamiento y que cada dosis está en el intervalo de 300 mg a 800 mg.
En una modalidad, los agentes terapéuticos usados en la terapia de combinación son tosilato de 4-[4-[4-(4- fluoro-3-trifluorometil-fenil ) -l-metil-lH-imidazol-2-il ] -piperidin-l-il] -lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidina y clorhidrato de erlotinib. Es preferido que tosilato de 4- [4- [4- (4-fluoro-3-trifluorometil-fenil ) -l-metil-lH-imidazol-2-il ] -piperidin-1-il ] -lH-pirazolo [ 3 , 4-d] pirimidina se administre oralmente de acuerdo con el programa de dosificación preferido descrito anteriormente. En esta modalidad, es preferido que clorhidrato de erlotinib también se administre oralmente. Es además preferido que una dosis de erlotinib se administre por día y que cada dosis sea de 100 mg o 150 mg. En esta modalidad, es preferido que la terapia de combinación se administre continuamente.
El compuesto 4- [4- [4- (4-fluoro-3-trifluorometil-fenil) -l-metil-lH-imidazol-2-il ] -piperidin-l-il] -1H-pirazolo [3, 4-d] pirimidina, y sus sales farmacéuticamente aceptables, se pueden preparar de acuerdo con los métodos descritos posteriormente.
Preparación del intermedio 4-cloro-lH-pirazolo [ 3, 4-d]pirimidina
A una solución de alopurinol (20 g; 146.94 mmoles) en tolueno (205.71 mi), se añaden cloruro de fosforilo (68.27 mi; 734.68 mmoles) y diisopropiletilamina (56.38 mi; 323.26 mmoles) y se calienta la mezcla a 80°C durante 2 horas. Se remueve el solvente in vacuo a la mitad y se vierte la mezcla en fosfato de potasio 2 , se hace dibásica (734.68 nal; 1.47 moles) en agua a 4°C. Se agita la mezcla durante la noche a temperatura ambiente (RT) . Se filtra el precipitado a través de una almohadilla de Celite® y se lava posteriormente con EtOAc . Se separa el filtrado, se lava la capa acuosa con más EtOAc, se juntan las capas orgánicas, se secan sobre MgS04, se filtran y concentran in vacuo para producir el compuesto del titulo (16 g; 70.45% de rendimiento) como un sólido amarillo .
MS (APCI): m/z = 155.1 [M + H] .
Preparación de clorhidrato de 4- { 4- [ 4- (4-fluoro-3-trifluorornetil-fenil ) -l-metil-lH-imidazol-2-il] -piperidin-1-il}-lH-pirazolo[3, 4-d] pirimidina
Se añade metenamina (1.10 equivalentes; 231.55 mmoles; 32.46 g) a una solución de bromuro de 4-fluoro-3-(trifluorometil ) fenacilo (60.00 g; 1.00 equivalente; 210.50 mmoles) en acetato de etilo (450 mi; 4.60 moles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se remueve el solvente in vacuo y se tritura el sólido en metil ter-butil éter (MTBE) . Se filtra y se seca bajo presión reducida. Se añade etanol (450 mi; 7.73 moles), seguido por cloruro de hidrógeno (150 mi; 8.30 equivalentes; 1.75 moles) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se remueve el solvente in vacuo y se seca el sólido in vacuo a 50°C durante una semana para obtener clorhidrato de 2-amino-l- ( 4-fluoro-3-trifluorometil-fenil-1 ) -etanona (54.23 g; 100% de rendimiento) como un sólido blanco.
Se añade N-metilmorfolina (3 equivalentes; 631.52 mmoles; 69.66 mi) a una solución de éster mono-ter-butílico del ácido piperidina-1 , 4-dicarboxilico (1.20 equivalentes; 252.61 mmoles; 57.92 g) en tetrahidrofurano (THF) (400 mi). Se enfria la mezcla a -10°C con un baño de hielo seco-acetona Se añade cloroformiato de isobutilo (1.1 equivalentes; 231.56 mmoles; 30.26 mi) a gotas mientras se mantiene la temperatura debajo de -5°C. Después de 30 minutos a -5°C-10°C, se añade clorhidrato de 2-amino-l- ( 4-fluoro-3-trifluorometil-fenil ) -etanona (54.23 g; 1.00 equivalente; 210.51 mmoles) suspendida en THF (300 mi) y se agita la mezcla en el baño a -5°C durante 20 minutos. Se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. Se añade agua y EtOAc, después se lava la capa orgánica con agua y cloruro de sodio acuoso saturado. Se seca sobre MgS04, se filtra y remueve el solvente in vacuo. Se suspende el crudo en MTBE y se agita durante 2 horas. Se filtra el sólido y seca in vacuo para dar éster ter-butilico del ácido 1- [2- ( 4-fluoro-3-trifluorometil-fenil ) -2-oxo-etilcarbamoil] -piperidina-4-carboxílico (64.44 g; 70.79% de rendimiento) .
Se añade acetato de amonio (15 equivalentes; 1.02 moles; 78.61 g) a una solución de éster ter-butilico del ácido 1- [2- ( 4-fluoro-3-trifluorometil-fenil ) -2-oxo-etilcarbamoil ] -piperidina-4-carboxílico (29.4 g; 1.00 equivalente; 67.99 mmoles) en 1-butanol (150 mi; 1.64 moles), después se añade trietilamina (1 equivalente; 67.99 mmoles; 9.48 mi). Se agita la mezcla a 160°C en un tubo sellado durante 3 horas. Se añade EtOAc y agua, después se lava la capa orgánica con más agua y cloruro de sodio acuoso saturado y se concentra in vacuo. Se tritura el crudo en MTBE, se filtra y seca bajo presión reducida para dar éster ter-butilico del ácido 4- [ 4- ( -Fluoro-3-trifluorometil-fenil ) -1H-imidazol-2-il] -piperidina-l-carboxilico (18.23 g; 44.10 mmoles, 64.86% de rendimiento) como un sólido blanco.
Se añade éster ter-butilico del ácido 4-[4-(4-Fluoro-3-trifluorometil-fenil ) -lH-imidazol-2-il ] -piperidina-1-carboxilico (16.03 g; 1.00 equivalente; 38.77 mmoles) en 40 mi de sulfóxido de dimetilo (DIVISO) a una solución de hidróxido de potasio (1.5 equivalentes; 58.16 mmoles; 3.26 g) en 200 mi de DMSO. Después de 5 minutos a temperatura ambiente, se añade yoduro de metilo (1.1 equivalentes; 42.65 mmoles; 2.66 mi) en una porción. Se agita a temperatura ambiente durante dos horas, después se vierte la mezcla en agua helada. Se filtra el sólido, se lava con agua, y se seca bajo presión reducida. Se tritura el sólido en heptano caliente, se filtra y se seca bajo presión reducida para dar éster ter-butilico de ácido 4- [ 4- ( -Fluoro-3-trifluorometil-fenil) -l-metil-lH-imidazol-2-il] -piperidina-l-carboxilico (8.7 g; 52.49% de rendimiento) como un sólido blanco.
Se añade cloruro de hidrógeno (4.00 equivalentes; 81.41 mmoles; 20.35 mi) a una solución de éster ter-butilico del ácido 4- [ - ( 4-fluoro-3-trifluorometil-fenil ) -1-metil-lH-imidazol-2-il] -piperidina-l-carboxilico (8.7 g; 1.00 equivalente; 20.35 mmoles) en diclorometano (101.77 mi), a temperatura ambiente. Se agita la solución a temperatura ambiente durante 1 hora. Se remueve el solvente bajo presión reducida, y se disuelve el crudo en alcohol isopropilico (101.77 mi). Se añade 4-cloro-lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidina (1.65 equivalentes; 33.58 mmoles; 5.19 g) y trietilamina (10 equivalentes; 203.54 mmoles; 28.37 mi). Se agita la mezcla a reflujo durante 1 hora. Se remueve el solvente bajo presión reducida y se tritura el crudo en agua durante la noche. Se filtra el sólido y se tritura en acetonitrilo caliente, se filtra y se seca in vacuo. 4- { - [5- (4-Fluoro-3-trifluorometil-fenil ) -3-metil-lH-imidazol-2-il] -piperidin-1-il}-lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidina (8.42 g; 18.86 mmoles; 92.66% de rendimiento) se obtiene como un sólido amarillo ligero .
Se añade cloruro de hidrógeno (1.1 equivalentes; 18.52 mmoles; 4.63 mi) a una suspensión de 4- { 4- [ 4- ( 4-fluoro-3-trifluorometil-fenil) -l-metil-lH-imidazol-2-il ] -piperidin-l-il}-lH-pirazolo[3, -d] pirimidina (7.5 g; 1.00 equivalente;
16.84 mmoles) en diclorometano (50 mi), y se agita la mezcla durante 1 hora a temperatura ambiente. Se remueve el solvente in vacuo, y se tritura el crudo en MTBE durante 1 hora. Se filtra el sólido y se seca in vacuo durante la noche para dar clorhidrato de 4- { 4- [ 4- ( -fluoro-3-trifluorometil-fenil ) -3-metil-lH-imidazol-2-il] -piperidin-l-il } -lH-pirazolo [3,4-d]pirimidina (7.99 g; 16.58 mmoles; 98.47% de rendimiento) como un sólido blanco.
1H-NMR (300 MHz , DMSO) : 614.01-13.99 (m, 1H) , 8.57-8.54 (m, 2H), 8.26-8.19 (m, 3H) , 7.72-7.63 (m, 1H) , 5.23-5.20 (m, 2H), 3.89 (s, 3H) , 3.41 (m, 2H) , 2.15-2.07 (m, 3H) , 1.10 (s, 2H) .
Preparación de p-toluenosulfonato de 4- { 4- [ 4- ( 4-fluoro-3-trifluorometil-fenil ) -l-metil-lH-imidazol-2-il] -piperidin-l-il } -lH-pirazólo [3, 4-d] pirimidina
Se enfria una solución de bromuro de 4-fluoro-3-(trifluorometil) fenacilo (93% puro por HPLC, 1000 g; 3.51 moles) y THF (5 1) a <5°C en un baño de hielo. Se añade una solución de azida de sodio (239 g; 3.68 moles, 1.05 equivalentes) en agua (800 mi) a gotas durante una hora a <5°C. Después de agitar a <5°C durante hora, se separa y desecha la capa acuosa. Mientras continua fría, se añade la capa orgánica lentamente durante 3 horas a una solución de trifenilfosfina (920.2 g, 3.51 moles, 1.0 equivalente),
monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (1335 g; 7.02 moles, 2.0 equivalentes), y THF (5 1) . Se mantiene la temperatura a <15°C a lo largo de esta adición y los sólidos precipitan durante la adición.
Se agita la mezcla de reacción a <20°C durante 2 horas y después se filtra el sólido, se lava con THF (3 x 2 1), y se seca a 50°C bajo vacio para dar 1167.4 g (85%, 92% corregido para pureza de material de inicio) de p-toluenosulfonato de 2-amino-l- ( 4-fluoro-3-trifluorometil-fenil ) -etanona como un sólido cristalino blanco.
Se combina p-toluenosulfonato de 2-amino-l- ( 4-fluoro-3-trifluorometil-fenil) -etanona (1133 g; 2.88 moles), ácido 1- (ter-butoxicarbonil) piperdidina-4-carboxílico (795 g; 3.47 moles; 1.20 equivalentes), THF (3450 mi), y acetato de etilo (7500 mi) para formar una suspensión blanca delgada. Se enfría la suspensión a <5°C en un baño de hielo y se añade anhídrido de ácido 2-propanofosfónico (T3P) (50% de solución en EtOAc) (2385 g; 3.75 moles, 1.3 equivalentes). Entonces se añade N-metilmorfolina (795 mi, 7.21 moles; 2.5 equivalentes) durante 1 hora, manteniendo la temperatura <10°C. Se calienta la suspensión resultante a temperatura ambiente y se agita durante 2 horas .
Se templa la reacción por medio de la adición de agua. Se separa la fase orgánica, después se lava con NaHC03 acuoso, NaCl acuoso. Se calienta la fase orgánica a 50°C en un evaporador giratorio y se añade n-heptano. Se destila solvente bajo vacio hasta que el volumen de suspensión final es de aproximadamente 5 1. Se enfria la suspensión a temperatura ambiente y se filtran los sólidos, se lava con n-heptano (2 x 1 1) y después se seca en un horno de vacio a 50°C durante la noche, resultando en éster ter-butilico del ácido 1- [ 2- ( 4-fluoro-3-trifluorometil-fenil ) -2-oxo-etilcarbamoil ] -piperidina-4-carboxílico (1124.8 g; 90%) como un sólido blanco.
Se combina éster ter-butilico del ácido l-[2-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil ) -2-oxo-etilcarbamoil ] -piperidina-4-carboxílico (100 g, 231 mmoles), acetato de amonio (178.3 g; 2.31 moles; 10 equivalentes), y metanol (1000 mi) . El reactor usado para esta transformación es un tubo de acero inoxidable en serpentín 1/16" ID (volumen interno total de entubado en horno es de 541 mol). Se calienta el reactor en un horno a 140°C. Se controla la contra-presión en este tubo a 250 psig por medio de un regulador para permitir un super-calentamiento de la solución arriba de su punto de ebullición normal. Se bombea la solución preparada antes de manera continua a través del tubo caliente bajo presión a 6.01 ml/minuto (produciendo un tiempo de residencia total en el tubo caliente de 90 minutos). Conforme la solución sale del horno, se enfría nuevamente a 20°C en un intercambiador de calor tubo en tubo. Una vez que el proceso de solución entera a través del reactor (8 horas de tiempo de procesamiento total), se concentra la solución naranja resultante bajo vacio a 30°C a un volumen total de 600 mi. Se añade acetonitrilo (200 mi) y se calienta la solución a 50°C. Se añade agua (700 mi) a gotas con siembra durante 2 horas para cristalizar el producto. Se enfria la suspensión resultante a 20°Cy se filtra el sólido, después se lava con 20% MeOH en agua (2 x 200 mi) . Se seca el sólido resultante bajo vacio a 50°C. La re-suspensión del sólido en acetonitrilo (200 mi) a 50°C. Se enfria la suspensión a temperatura ambiente, se filtra el sólido y se lava con acetonitrilo (100 mi) para dar éster ter-butilico del ácido 4- [4- (4-fluoro-3-trifluorometil-fenil ) -lH-imidazol-2-il ] -piperidina-l-carboxilico (54.43 g; 132 mmoles, 57%) como un sólido blancuzco.
Se disuelve éster ter-butilico del ácido 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil ) -lH-imidazol-2-il ] -piperidina-l-carboxilico (80.02 g; 183.69 mmoles) en DMSO (1060 mi). Se añade KOH (18.47 g; 279.82 mmoles, 1.5 equivalentes) en una porción. Se añade yoduro de metilo (27.74 g; 193.48 mmoles, 1.05 equivalentes) durante 30 minutos a 25°C. Se agita la solución a 25°C durante 1 hora. Se añade una mezcla de cristales de semilla de éster ter-butilico del ácido 4 - [ - ( 4 -fluoro-3-trifluorometil-fenil ) -l-metil-lH-imidazol-2-il ] -piperidina-l-carboxilico (0.17 g) y agua (80 mi) durante 5 minutos a la solución. Se agita la suspensión delgada resultante a 25°C durante 30 minutos. Se añade agua adicional (240.73 mi) durante 30 minutos a 25°C. Se filtra el sólido y se lava con 20% DMSO en agua (2 x 120 mi) y después agua (120 mi) . Se seca el sólido bajo vacio a 60°C. Se disuelven los sólidos secos resultantes en etanol (480 mi) a 50°C. Se añade agua (240 mi) durante 5 minutos. Después se añade una semilla de éster ter-butilico del ácido 4- [4- (4-fluoro-3-trifluorometil-fenil ) -l-metil-lH-imidazol-2-il] -piperidina-1-carboxilico (0.038 g) y más agua (240 mi) durante 30 minutos. Se enfria la suspensión resultante a 25°C durante 2 horas. Se filtran los sólidos y se lava la torta con 20% de EtOH en agua. Se seca el sólido bajo vacio a 60°C para dar éster ter-butilico de ácido 4- [4- ( -fluoro-3-trifluorometil-fenil ) -1-metil-lH-imidazol-2-il] -piperidina-l-carboxilico (72.36 g, 92%) como un sólido blanco.
Se prepara una solución de HC1 anhidra mediante adición lenta de cloruro de acetilo (193.14 mi; 2.71 moles, 4.00 equivalentes) a metanol (1160 mi) durante 45 minutos a <5°C. Se añade la solución resultante a un matraz separado que contiene una solución de éster ter-butilico del ácido 4-[4- (4-fluoro-3-trifluorometil-fenil ) -l-metil-lH-imidazol-2-il] -piperidina-l-carboxilico (290 g; 678.46 mmoles) en metanol (2320 mi) durante 90 minutos a 20°C. Se agita la mezcla de reacción a 20°C durante la noche. Se concentra la mezcla de reacción bajo vacio a 30°C. Se añade DMSO (1080 mi; 15.20 moles, 1.08 1; 1.19 kg) y la destilación continúa hasta que la temperatura interna alcance los 50°C a una presión de 20 mm Hg. Se añade DMSO hasta un volumen total de 2030 mi. Después se añade trietilamina (473 mi; 3.39 moles; 5 equivalentes) vía un embudo de adición durante 30 minutos. Se carga 4-cloro-lH-pirazolo [ 3 , 4-d] pirimidina sólida (110.29 g; 713.58 mmoles; 1.05 equivalentes) en porciones iguales espaciadas igualmente durante 30 minutos. Se agita la suspensión resultante a 20°C durante la noche. Se calienta la suspensión a 80°C. Se añade agua (229 mi) para producir una solución clara. Se siembra la reacción y se añade más agua (1273 mi) lentamente durante 4 horas para cristalizar completamente el producto. Se enfria la suspensión a 50°C y se filtra el sólido. Se lava la torta con 30% de agua en DMSO (2 x 290 mi), entonces agua (290 mi) . Se secan los sólidos bajo vacio a 60°C para producir 4- { - [ 4- ( 4-fluoro-3-trifluorometil-fenil ) -l-metil-lH-imidazol-2-il] -piperidin-1-il } -lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidina (301 g, 99%) como un sólido blancuzco.
Se disuelve 4- { 4- [ 4- ( 4-fluoro-3-trifluorometil-fenil) -l-metil-lH-imidazol-2-il] -piperidin-l-il } -lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidina (20 g, 44.9 mmoles) en una mezcla 20:1 H20:acetona (360 mi) . Se añade una solución de monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (10.25 g; 53.9 mmoles; 1.2 equivalentes) en una mezcla 20:1 H20:acetona (40 mi) a la reacción durante 20 minutos a 20°C. Se calienta la mezcla de reacción a 55°C, se mantiene durante 1 hora, después se enfría a 25°C durante 1 hora. Se filtra el sólido y se lava la torta con agua (40 mi) . Se seca bajo vacío a 50°C para dar p-toluenosulfonato de 4- { - [ 4- ( 4-fluoro-3-trifluorometil-fenil ) -l-metil-lH-imidazol-2-il ] -piperidin-l-il } -lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidina (23.9 g; 86%) como un sólido blanco.
Preparación de p-toluenosulfonato de 4- { 4- [ 4- ( 4-Fluoro-3-trifluorometil-fenil ) -l-metil-lH-imidazol-2-il ] -piperidin-1-il}-lH-pirazolo[3, 4-d] pirimidina cristalino
A un matraz de fondo redondo de 1 1 con un agitador en la parte superior se carga con 60.12 g de 4-{4-[4-(4-flúor?-3-trifluorometil-fenil ) -l-metil-lH-imidazol-2-il ] -piperidin-l-il } -lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidina (preparada de acuerdo a cualquiera de las preparaciones anteriores sin la etapa de formación de sal final), seguido por 250 mi de MeOH acuoso 5%. Se agita la suspensión resultante y se añade monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (26.88 g) seguido por un enjuague directo con los restantes 50 mi de MeOH acuoso 5%. Se agita la suspensión resultante y se enfrían los cristales a 5°C. Después de 1 hora a 5°C, se detiene la agitación y se filtra la suspensión en un embudo Buchner. Se enjuaga el matraz con 75 mi de MeOH acuoso 5% frío y usa este enjuague para lavar la torta de filtro. Se transfieren los sólidos a un disco de pesado y se seca a 50°C in vacuo todo el día y toda la noche, con un desinflado de aire lento. El peso final es de 71.44 g.
El análisis de difracción de polvo de rayos X se realiza con un difractómetro Endeaver D4, equipado con una fuente de CuKa (?=1.54056 Á) operando a 40 kV y 50 mA. La muestra se explora de 40 a 40° en 2T, con un tamaño de paso de 0.009 en 2T y una velocidad de exploración de >1.5 segundos por etapa.
Determinación de eficacia in vivo
Células de carcinoma de pulmón de célula no pequeña A549 (5 x 106) se implantan de manera subcutánea en el flanco de ratones hembra C.B-17 (Fox Chase SCID) Modelo #CB17SC-M en 0.2 mi de matrigel . Aproximadamente 1 semana después del implante cuando el tamaño del tumor es aproximadamente 100 mg, los ratones se asignan al azar en grupos de 10 y se dosifican oralmente una vez al día a 2.5 mg/kg de 4- [4- [4- (4-fluoro-3-trifluorometil-fenil) -l-metil-lH-imidazol-2-il] -piperidin-1-il ] -lH-pirazolo [ 3 , 4-d] pirimidina (el inhibidor p70 S6 quinasa; formulado en 35% PEG300/10%HPBCD/10%PS80 en H20; concentración de inhibidor es 0.31 mg/ml) o 20 mg/kg de clorhidrato de erlotinib (formulada en NaCMC Tween 80; concentración de clorhidrato de erlotinib es de 2.5 mg/ml) o en combinación (2.5 mg/kg del inhibidor p70 S6 quinasa y 20 mg/kg de clorhidrato de erlotinib) . El grupo vehículo se da a los 2 vehículos (NaCMC Tween 80 y 35% PEG300/10%HPBCD/10%PS80 en H2O) en combinación (0.1 mi de cada uno). El tratamiento continúa durante 38 días. Los volúmenes del tumor se miden usando técnicas estándar dos veces a la semana y se informa. El tamaño del tumor y peso corporal se registran y analizan dos veces por semana. El volumen del tumor se estima al usar la fórmula: v = 1 x w2 x 0.536 donde 1 = más grande de diámetro medido y w = más pequeño del diámetro perpendicular. El análisis usa un software SAS versión 8.2 (SAS Institutes Inc, Cary NC) para analizar los datos de volumen de tumor log usando un modelo ANOVA de mediciones repetidas con una estructura de co-varianza de energía espacial. Para cada
punto del tiempo tomado, los grupos de tratamiento se comparan con el grupo de control de vehículo. Volúmenes de tumor se dan como media ± error estándar para cada grupo de tratamiento determinado de un ANOVA de mediciones repetidas en cada grupo. (SAS para Mixed Models, 2a Ed., Littell et al., 2006, SAS Institutes Inc, Cary, NC) .
Análisis estadístico de interacción del compuesto
El volumen de tumor vs . datos de tiempo para cada animal se usa para calcular un área bajo la curva (AUC) usando la regla trapezoide. Estas AUC se analizan por ANOVA de dos vías usando una transformación log para igualar la varianza a través de los grupos. Los dos factores son la dosis de 4- [ 4- [ 4- ( -fluoro-3-trifluorometil-fenil ) -1-metil-lH-imidazol-2-il ] -piperidin-l-il] -??-pirazólo [3,4-d]pirimidina y la dosis de clorhidrato de erlotinib. El efecto de interacción entre los factores se usa para analizar la desviación de aditividad. (An Introduction to Statistical Methods and Data Analysis, R. Lyman Ott, 1993, Duxbury Press, Belmont, CA) .
Los resultados de este estudio se muestran en el cuadro de abajo, n (el número de ratones) es 9 para todos los datos, excepto para los datos del día 17 hacia adelante en el grupo de solo rapamicina y los datos del día 38 hacia adelante en el grupo de clorhidrato de erlotinib cuando es 8.
Los datos en la columna con encabezado signif. indica si la diferencia relativa al grupo vehículo es significante de manera estadística: NS = no significante (p > 0.05); * = 0.01 < p = 0.05; ** = 0.001 < p = 0.01; *** = p = 0.001.
O O
Vehículo Inhibidlo p70 S6 Clorhidrato de I quinasa Erlotinib solamente qu solamente
Día Media SE Media SE Signif . Media SE Signif Med
7 40.3 4.5 33.8 4.8 NS 39.5 3.6 NS 35.
9 52.7 5.1 51.9 6.2 NS 51.5 4.7 NS 52.
14 67.7 6.7 56.2 6.5 NS 61.8 7.6 NS 48
17 86.6 10.2 75.9 11 NS 74.8 11.1 NS 54
21 110.1 16.9 94.1 15.2 NS 91.1 13.4 NS 75
24 139.3 18.9 113.5 23.2 NS 101.6 13.9 NS 74
28 208.2 22.9 196.6 22.6 NS 139.9 21.7 NS 89
31 279.1 27.2 231.3 24.9 NS 141.8 17.4 * * 118
35 347.6 38.2 302.4 41 NS 196.7 29.3 * * 127
38 426.2 47.5 353.3 46.1 NS 259.4 35.9 * 15
42 500 64.8 425.5 66.2 NS 260.1 42.1 * * 198
44 576.2 74.3 530.9 71 NS 373.8 39.7 * 253
La AUC de volumen de tumor log para la combinación (3.58) es diferente estadísticamente (p<0.0008) del vehículo (3.91), mientras los valores de AUC de volumen de tumor log para los grupos de tratamiento de inhibidor p70 S6 quinasa solamente (3.85) y clorhidrato de erlotinib solamente (3.76) no son diferentes significativamente del vehículo. Los grupos de tratamiento de inhibidor p70 S6 quinasa solamente y clorhidrato de erlotinib solamente también son significativamente diferentes del grupo de combinación en comparaciones en par de los valores de AUC de volumen de tumor log.
Cuando se combina con el clorhidrato de erlotinib inhibidor de EGFR, 4- [4- [4- ( -fluoro-3-trifluorometil-fenil ) -l-metil-lH-imidazol-2-il] -piperidin-l-il ] -lH-pirazólo [3,4-d]pirimidina muestra la capacidad de inhibir el crecimiento de tumores de cáncer de pulmón de célula no pequeña A549. En este estudio 4- [4- [4- (4-fluoro-3-trifluorometil-fenil ) -1-metil-lH-imidazol-2-il ] -piperidin-l-il ] -lH-pirazolo[3, 4-djpirimidina se dosifica a 2.5 mg/kg QDx35 y clorhidrato de erlotinib en 20 mg/kg QDx35. Estas dosis son dosis sub-optimas para cada agente y la combinación muestra eficacia incrementada en comparación a los grupos inhibidor p70 S6 quinasa solamente y clorhidrato erlotinib solamente. El tratamiento de combinación no resulta en alguna toxicidad evidente.
Estos resultados muestran que la modulación de la ruta PI3K corrientes arriba y corrientes abajo resultará en una mayor eficacia.
Claims (16)
1. Un producto que contiene el compuesto 4- [ 4- [ 4- (4-fluoro-3-trifluorometil-fenil ) -l-metil-lH-imidazol-2-il] -piperidin-1-il] -lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidina, o su sal farmacéuticamente aceptable, y un inhibidor de EGFR como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en terapia .
2. Un producto que contiene el compuesto 4- [4- [4- (4-fluoro-3-trifluorometil-fenil ) -l-metil-lH-imidazol-2-il ] -piperidin-1-il] -lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidina, o su sal farmacéuticamente aceptable, y un inhibidor de EGFR como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de glioblastoma multiforme, adenocarcinomas de colon, cáncer pulmonar de célula no pequeña, cáncer pulmonar de célula pequeña, cáncer pulmonar de célula pequeña resistente a cisplatina, cáncer ovárico, leucemia, cáncer pancreático, cáncer de próstata, carcinoma mamario, carcinoma de célula renal, mieloma múltiple, sarcoma de Kaposi, linfoma de Hodgkin, linfangioleiomiomatosis , linfoma no de Hodgkin o sarcoma .
3. El producto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la preparación combinada es para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de cáncer pulmonar de célula no pequeña.
4. El producto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el inhibidor de EGFR es clorhidrato de erlotinib.
5. El producto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el compuesto 4- [4- [4- ( 4-fluoro-3-trifluorometil-fenil ) -1-metil-lH-imidazol-2-il ] -piperidin-l-il ] -lH-pirazolo [ 3 , 4-d] pirimidina , o su sal farmacéuticamente aceptable, es tosilato de 4- [4- [4- (4-fluoro-3-trifluorometil-fenil ) -l-metil-lH-imidazol-2-il ] -piperidin-l-il] -lH-pirazolo[3, -d] pirimidina .
6. El producto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el compuesto 4- [4- [ 4- ( 4 -fluoro-3-trifluorometil-fenil ) -1-metil-lH-imidazol-2-il ] -piperidin-l-il ] -lH-pirazolo [ 3 , 4-d] pirimidina, o su sal farmacéuticamente aceptable, y el inhibidor de EGFR es para ser administrado oralmente.
7. El compuesto 4- [4- [4- ( -fluoro-3-trifluorometil-fenil ) -1-metil-lH-imidazol-2-il ] -piperidin-l-il ]-lH-pirazolo[3,4-d] pirimidina, o su sal farmacéuticamente aceptable, para uso en combinación simultánea, separada o secuencial con un inhibidor de EGFR en el tratamiento de glioblastoma multiforme, adenocarcinomas de colon, cáncer pulmonar de célula no pequeña, cáncer pulmonar de célula pequeña, cáncer pulmonar de célula pequeña resistente a cisplatina, cáncer ovárico, leucemia, cáncer pancreático, cáncer de próstata, carcinoma mamario, carcinoma de célula renal, mieloma múltiple, sarcoma de Kaposi, linfoma de Hodgkin, linfangioleiomiomatosis , linfoma no de Hodgkin o sarcoma.
8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, o su sal farmacéuticamente aceptable, para uso en combinación simultánea, separada o secuencial con un inhibidor de EGFR en donde el uso es en el tratamiento de cáncer pulmonar de célula no pequeña.
9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7 o reivindicación 8, o su sal farmacéuticamente aceptable, para uso en combinación simultánea, separada o secuencial con un inhibidor de EGFR en donde el inhibidor de EGFR sea clorhidrato de erlotinib.
10. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, caracterizado porque el compuesto es tosilato de 4- [ 4- [ 4- ( 4-fluoro-3-trifluorometil-fenil ) -1-metil-lH-imidazol-2-il] -piperidin-l-il ] -lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidina .
11. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, o su sal farmacéuticamente aceptable, para uso en combinación simultánea, separada o secuencial con un inhibidor de EGFR en donde el compuesto y el inhibidor de EGFR es para ser administrado oralmente.
12. Un método para tratar un cáncer seleccionado del grupo que consiste de glioblastoma multiforme, adenocarcinomas de colon, cáncer pulmonar de célula no pequeña, cáncer pulmonar de célula pequeña, cáncer pulmonar de célula pequeña resistente a cisplatina, cáncer ovárico, leucemia, cáncer pancreático, cáncer de próstata, carcinoma mamario, carcinoma de célula renal, mieloma múltiple, sarcoma de Kaposi, linfoma de Hodgkin, linfangioleiomiomatosis, linfoma no de Hodgkin y sarcoma que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo el compuesto 4- [4- [4- ( 4-fluoro-3-trifluorometil-fenil) -l-metil-lH-imidazol-2-il] -piperidin-l-il] -1H-pirazolo [3, 4-d] pirimidina, o su sal farmacéuticamente aceptable, y un inhibidor de EGFR en cantidades que en combinación son efectivas.
13. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque el cáncer es cáncer pulmonar de célula no pequeña.
14. El método de conformidad con la reivindicación 12 o reivindicación 13, caracterizado porque el inhibidor de EGFR es clorhidrato de erlotinib.
15. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14 caracterizado porque el compuesto 4- [4- [4- (4-fluoro-3-trifluorometil-fenil ) -1-metil-lH-imidazol-2-il] -piperidin-l-il] -lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidina, o su sal farmacéuticamente aceptable, es tosilato de 4- [4- [4- (4-fluoro-3-trifluorometil-fenil ) -l-metil-lH-imidazol-2-il ] -piperidin-l-il] -??-pirazólo [3, 4-d] pirimidina .
16. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 15, caracterizado porque el compuesto 4- [4- [4- (4-fluoro-3-trifluorometil-fenil ) -1-metil-lH-imidazol-2-il ] -pipe idin-l-il ] -lH-pirazolo[3, 4-d] pirimidina , o su sal farmacéuticamente aceptable, y el inhibidor de EGFR se administran oralmente.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US11327608P | 2008-11-11 | 2008-11-11 | |
| PCT/US2009/063189 WO2010056575A1 (en) | 2008-11-11 | 2009-11-04 | P70 s6 kinase inhibitor and egfr inhibitor combination therapy |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MX2011005002A true MX2011005002A (es) | 2011-05-25 |
Family
ID=41664868
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MX2011005002A MX2011005002A (es) | 2008-11-11 | 2009-11-04 | Inhibidor de p70 s6 quinasa y terapia de combinacion de inhibidor del receptor de egfr. |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8334293B2 (es) |
| EP (1) | EP2355821A1 (es) |
| JP (1) | JP2012508240A (es) |
| KR (1) | KR20110075015A (es) |
| CN (1) | CN102209538B (es) |
| AU (1) | AU2009314336B2 (es) |
| BR (1) | BRPI0921888A2 (es) |
| CA (1) | CA2743295A1 (es) |
| EA (1) | EA018624B1 (es) |
| MX (1) | MX2011005002A (es) |
| WO (1) | WO2010056575A1 (es) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20140255471A1 (en) | 2013-03-11 | 2014-09-11 | Wake Forest University Health Sciences | Method of treating brain tumors |
| AU2014228385B2 (en) * | 2013-03-11 | 2018-08-09 | Merck Patent Gmbh | 6-[4-(1-H-imidazol-2-yl]piperidin-1 -yl]pyrimidin-4-amine derivatives as modulators of kinase activity |
| US9457019B2 (en) * | 2013-11-07 | 2016-10-04 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Methods for inhibiting tie-2 kinase useful in the treatment of cancer |
| KR102406334B1 (ko) * | 2014-04-04 | 2022-06-07 | 아스트라제네카 아베 | Nras-돌연변이 암의 치료에서 사용하기 위한 egfr 억제제 및 mek 억제제의 조합물 |
| WO2019147934A1 (en) * | 2018-01-29 | 2019-08-01 | Sackner Bernstein Jonathan | Methods for dopamine modulation in human neurologic diseases |
| DE102018205152A1 (de) | 2018-04-05 | 2019-10-10 | Glatt Ingenieurtechnik Gmbh | Verfahren und Reaktor zur Herstellung von Partikeln |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3103799B1 (en) | 1995-03-30 | 2018-06-06 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Quinazoline derivatives |
| WO2005117909A2 (en) * | 2004-04-23 | 2005-12-15 | Exelixis, Inc. | Kinase modulators and methods of use |
| MY179032A (en) | 2004-10-25 | 2020-10-26 | Cancer Research Tech Ltd | Ortho-condensed pyridine and pyrimidine derivatives (e.g.purines) as protein kinase inhibitors |
| WO2006071819A1 (en) | 2004-12-28 | 2006-07-06 | Exelixis, Inc. | [1h-pyrazolo[3, 4-d]pyrimidin-4-yl]-piperidine or -piperazine compounds as serine-theoronine kinase modulators (p70s6k, atk1 and atk2) for the treatment of immunological, inflammatory and proliferative diseases |
| CN101421625A (zh) * | 2005-10-18 | 2009-04-29 | 乔治梅森知识产权公司 | mTOR途径治疗诊断学 |
| AR064416A1 (es) | 2006-12-21 | 2009-04-01 | Cancer Rec Tech Ltd | Derivados de purina, piridina y pirimidina condensadas con heterociclos, moduladores de pka y/o pkb, composiciones farmaceuticas que los contienen, y usos para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas. |
| UA99284C2 (ru) * | 2007-05-11 | 2012-08-10 | Елі Ліллі Енд Компані | ИНГИБИТОРЫ р70 S6-КИНАЗЫ |
-
2009
- 2009-11-04 KR KR1020117010621A patent/KR20110075015A/ko not_active Abandoned
- 2009-11-04 EP EP09752049A patent/EP2355821A1/en not_active Withdrawn
- 2009-11-04 US US13/126,484 patent/US8334293B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-11-04 EA EA201170682A patent/EA018624B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2009-11-04 MX MX2011005002A patent/MX2011005002A/es not_active Application Discontinuation
- 2009-11-04 JP JP2011535633A patent/JP2012508240A/ja not_active Withdrawn
- 2009-11-04 BR BRPI0921888A patent/BRPI0921888A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2009-11-04 CN CN2009801448775A patent/CN102209538B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2009-11-04 CA CA2743295A patent/CA2743295A1/en not_active Abandoned
- 2009-11-04 WO PCT/US2009/063189 patent/WO2010056575A1/en active Application Filing
- 2009-11-04 AU AU2009314336A patent/AU2009314336B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102209538B (zh) | 2013-06-12 |
| KR20110075015A (ko) | 2011-07-05 |
| CN102209538A (zh) | 2011-10-05 |
| US8334293B2 (en) | 2012-12-18 |
| CA2743295A1 (en) | 2010-05-20 |
| EA018624B1 (ru) | 2013-09-30 |
| US20110207752A1 (en) | 2011-08-25 |
| JP2012508240A (ja) | 2012-04-05 |
| EP2355821A1 (en) | 2011-08-17 |
| AU2009314336A1 (en) | 2010-05-20 |
| WO2010056575A1 (en) | 2010-05-20 |
| AU2009314336B2 (en) | 2013-09-12 |
| EA201170682A1 (ru) | 2011-10-31 |
| BRPI0921888A2 (pt) | 2015-12-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI423805B (zh) | Ｐ７０ｓ６激酶抑制劑 | |
| EP2716633B1 (en) | Quinazoline derivative as tyrosine-kinase inhibitor, preparation method therefor and application thereof | |
| US20240360085A1 (en) | Glucose Uptake Inhibitors | |
| US8436002B2 (en) | AKT inhibitors | |
| MX2011005002A (es) | Inhibidor de p70 s6 quinasa y terapia de combinacion de inhibidor del receptor de egfr. | |
| JP2021515767A (ja) | Ｅｒｋ５阻害剤の同定及び使用 | |
| AU2021298154A1 (en) | Combination of a CBP/p300 bromodomain inhibitor and a KRAS inhibitor for the treatment of cancer | |
| AU2009314335B2 (en) | P70 S6 kinase inhibitor and mTOR inhibitor combination therapy | |
| AU2010295492A1 (en) | Novel compounds and therapeutic use thereof for protein kinase inhibition | |
| CN103965119B (zh) | 含有锌结合基的不可逆egfr酪氨酸激酶抑制剂 | |
| CN113416181A (zh) | 喹唑啉类衍生物及其用途 | |
| CN114829370A (zh) | 蛋白质精氨酸甲基转移酶5(prmt5)的选择性抑制剂 | |
| CN102452989B (zh) | 苯胺取代的喹唑啉衍生物 | |
| MXPA06013635A (es) | Metodo para el tratamiento de cancer. | |
| RU2784853C2 (ru) | Комбинационная терапия с применением диарильных макроциклических соединений | |
| HK1193104B (en) | Quinazoline derivative as tyrosine-kinase inhibitor, preparation method therefor and application thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FA | Abandonment or withdrawal |