[go: up one dir, main page]

MX2011002899A - Compuestos de amida utiles en terapia. - Google Patents

Compuestos de amida utiles en terapia.

Info

Publication number
MX2011002899A
MX2011002899A MX2011002899A MX2011002899A MX2011002899A MX 2011002899 A MX2011002899 A MX 2011002899A MX 2011002899 A MX2011002899 A MX 2011002899A MX 2011002899 A MX2011002899 A MX 2011002899A MX 2011002899 A MX2011002899 A MX 2011002899A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
carboxamide
pyrazole
cyanophenyl
isopropyl
cyclopropyl
Prior art date
Application number
MX2011002899A
Other languages
English (en)
Inventor
Florian Wakenhut
Toby James Underwood
Karl Richard Gibson
Martin Peter Green
Original Assignee
Pfizer Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Ltd filed Critical Pfizer Ltd
Publication of MX2011002899A publication Critical patent/MX2011002899A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/34—Gestagens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/16—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Orthopedics, Nursing, And Contraception (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Un compuesto de Fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo (Ver Fórmula I)en la que, cada uno de R1 y R2 representa independientemente H, halógeno, CF3, alquilo C1-3 o alcoxi C1-3 R3 representa alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, fenilo (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre Ra) o Het (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre OH, oxo o alquilo C1-4); R4 representa H o alquilo C1-3; R5 representa alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre Rb), cicloalquilo C3-6 (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre oxo o OH) o Het2 (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre Rd); átomo de oxigeno o 1 átomo de azufre, o (c) 1 átomo de oxígeno o 1 átomo de azufre, (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre OH, oxo o alquilo C1-4); y R6 representa alquilo C1-3 (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre Rf), cicloalquilo C3-5 (opcionalmente sustituido con uno o más halógenos), CN o halógeno: en los que Rf representa halógeno o fenilo: y composiciones, procedimientos para la preparación y usos del mismo, por ejemplo en el tratamiento de endometriosis o fibromiosis uterina.

Description

COMPUESTOS DE AMIDA ÚTILES EN TERAPIA La presente invención se refiere a nuevos compuestos de amida y sus derivados, que son útiles en terapia, y a procedimientos para su preparación. También se refiere a intermedios usados en la preparación de dichos compuestos y derivados. También se refiere a composiciones que contienen dichos compuestos y a sus usos, por ejemplo, a su uso en medicina. Un uso preferido de los compuestos es en el tratamiento de afecciones que se alivian por el uso de un modulador del receptor de progesterona, preferentemente un antagonista del receptor de progesterona. Preferentemente, los compuestos son útiles en anticoncepción, en el tratamiento de endometriosis, fibromiomas uterinos y afecciones relacionadas, y en el tratamiento del cáncer de mama, ovario o endometrial.
La endometriosis es una enfermedad ginecológica común que afecta al 10-20% de las mujeres en edad reproductiva y se manifiesta en la presencia de glándulas endometriales ectópicas funcionales y estroma en localizaciones fuera de la cavidad uterina {Prentice, A. (2001 ). Bmj 323, 93-95}. Las pacientes con endometriosis pueden presentar muchos síntomas y gravedades diferentes. La mayoría de las veces estos síntomas son dismenorrea, pero también forman parte de la constelación de síntomas de endometriosis dolor pélvico crónico, dispareunia, disquecia, menorragia, dolor abdominal inferior o lumbar, infertilidad, distensión abdominal y dolor durante la micción.
Descrita originalmente por Von Rokitansky en 1860 {Von Rokitansky, C. (1860). Ztsch K K Gesellsch der Aerzte zu Wien 37, 577-581.}, no está clara la patogénesis exacta de la endometriosis {Witz, C. A. (1999). Clinical Obstetrics & Gynaecology 42, 566-585.; Witz, C. A. (2002). Gynaecologic & Obstetric Investigation 53, 52-62.}, pero la teoría aceptada más ampliamente es la teoría de la implantación o de Sampson {Sampson, J. A. (1927). American Journal of Obstetrics & Gynaecology 14, 422-429}. La teoría de Sampson propone que el desarrollo de la endometriosis es una consecuencia de la diseminación retrógrada e implantación de tejido endometrial en la cavidad peritoneal durante la menstruación. Después de la unión, los fragmentos de endometrio recluían un suministro vascular y experimentan ciclos de proliferación y desprendimiento bajo controles hormonales locales y sistémicos. En mujeres con trompas de Falopio permeables, la menstruación retrógrada parece ser un fenómeno universal {Liu, D. T. (Hitchcock, A ). Brítish Journal of Obstetrics & Gynaecology 93, 859-862.}. La enfermedad con frecuencia se manifiesta como una endometriosis rectovaginal o adenomiosis, endometriomas ováricos quísticos y, la mayoría de las veces, endometriosis peritoneal. Los sitios principales de unión y crecimiento de lesiones dentro de la pelvis son los ovarios, ligamentos anchos y redondos, trompas de Falopio, cuello del útero, vagina, peritoneo y el saco de Douglas. En su estado más severo, la endometriosis puede producir una modificación estructural profunda en la cavidad peritoneal, incluyendo adhesiones a múltiples órganos y fibromiosis.
La endometriosis sintomática puede tratarse médica y quirúrgicamente, siendo la intención retirar el tejido ectópico de la lesión. La intervención quirúrgica puede ser conservativa, con la intención de conservar el potencial reproductivo de la paciente, o comparativamente radical por enfermedad grave, que implica disección del tracto urinario, intestino y tabique rectovaginal, o histerectomía abdominal total y salpingo-ooforectomía bilateral. Los tratamientos farmacológicos médicos tales como terapias androgénicas, danazol y gestrinona, la constelación de agonistas de GnRH, buserelina, goserelina, leuprolida, nafarelina y triptorelina, antagonistas de GnRH, cetrorelix y abarelix, asi como los progestágenos, incluyendo el acetato de medroxiprogesterona, inducen la atrofia de la lesión al reprimir la producción de estrógenos. Estos enfoques no carecen de efectos secundarios indeseados; en el caso del danazol y la gestrinona incluyen aumento de peso, hirsutismo, acné, cambios del estado de ánimo y efectos metabólicos sobre el sistema cardiovascular. Se ha descubierto que el grupo de agonistas y antagonistas de GnRH produce una profunda supresión de estrógenos que conduce a efectos vasomotores (sofocos) y reducción de la densidad mineral ósea, lo cual restringe su uso únicamente a seis meses de terapia. El grupo de progestágenos, incluyendo el acetato de medroxiprogesterona, reprime las gonadotropinas, pero no regula negativamente la producción de estrógenos por el ovario en la misma medida que los análogos de GnRH. Los efectos secundarios incluyen un sangrado irregular, distensión abdominal, aumento de peso y efectos metabólicos sobre el sistema cardiovascular.
Los leiomiomas uterinos {Flake, G. P. y col (2003). Environmental Health Perspectives 111 , 1037-1054.; Walker, C. L. (2002). Recent Progress in Hormone Research 57, 277-294.}, o fibromiomas son los tumores benignos más comunes encontrados en mujeres y aparecen en la mayoría de las mujeres en el momento en el que alcanzan la menopausia. Aunque los fibromiomas uterinos son la indicación más frecuente de histerectomía en los Estados Unidos, como ocurre con la endometriosis, se sabe muy poco sobre la patofisiologia subyacente de la enfermedad. Como ocurre con las lesiones endometriósicas, la presencia de fibromiomas uterinos grandes está asociada con una hemorragia uterina anormal, dismenorrea, dolor pélvico e infertilidad. Fuera del tratamiento quirúrgico, se ha demostrado que los tratamientos médicos usados comúnmente para la endometriosis, tales como análogos de GnRH o danazol, reprimen el crecimiento de los fibromiomas al inducir un estado hipoestrogénico reversible {Chrisp, P., y Goa, K. L. (1990). Drugs 39, 523-551.; Chrisp, P., y Goa, K. L. (1991). Drugs 41, 254-288.; De Leo, V., y col. (2002). Drug Safety 25, 759-779.; Ishihara, H., y col. (2003). Fertility & Sterility 79, 735-742.}. Sin embargo, el tratamiento futuro de la enfermedad tanto de los fibromiomas uterinos como de la endometriosis se basará en el desarrollo de agentes más eficaces, bien tolerados y más seguros que los que están disponibles actualmente.
Comúnmente se usan progestágenos esteroideos (es decir, agonistas del receptor de progesterona) en mujeres sanas, tal como en anticoncepción y terapia hormonal y para el tratamiento de trastornos ginecológicos. Ciertos estudios recientes en mujeres y en primates no humanos también indican que los antagonistas del receptor de progesterona pueden tener aplicaciones potenciales en anticoncepción y para el tratamiento de trastornos reproductivos tales como fibromiomas y endometriosis, así como en la hemorragia uterina disfuncional y carcinomas de mama y ovario {Spitz, I.M. (2007), Expert Review of Obstetrics and Gynecology 2(2), 227-242}. Actualmente, todos los agonistas y antagonistas del receptor de progesterona disponibles clínicamente son compuestos esteroideos. Con frecuencia producen diversos efectos secundarios debido a sus interacciones funcionales con otros receptores de esteroides o debido a efectos asociados con sus metabolitos esteroideos {Winneker, Richard C. y col.; Endocrinology and Reproductive Disorders División, Women's Health Research Institute, Collegeville, PA, USA. Seminars in Reproductive Medicine (2005), 23(1), 46-57}.
Los antagonistas del receptor de progesterona [anti-progestágenos (AP)], incluyendo los miembros fundadores de la clase mifepristona (RU-486; Roussel UCLAF, Romainville, Francia), onapristona (ZK 98 299; Schering AG), ZK 137 316 y ZK-230 21 1 , son compuestos que se unen al receptor de progesterona (PR) y previenen la expresión génica inducida por progesterona {Spitz, I. M. (2003). Steroids 68, 981-993}. Al actuar sobre el endometrio sensibilizado por estrógenos, la progesterona juega un papel esencial en la diferenciación y morfogénesis ductal del tejido endometrial, pero también participa en la inhibición de la contractilidad del miometrio y la polarización de respuestas Th1/Th2 de leucocitos que son críticas para la implantación del embrión y el mantenimiento del embarazo. Varios estudios han investigado los posibles efectos beneficiosos de los anti-progestágenos sobre los signos y síntomas de endometriosis {Grow, D. R., y col. (1996). Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 81, 1933-1939.; Kettel, L. M., y col. (1996). Fertility & Sterility 65, 23-28.; Kettel, L. M., y col. (1998). American Journal of Obstetrics & Gynaecology 178, 1151-1 156.} y fibromiomas uterinos {Eisinger, S. H., y col. (2003). Obstetrics & Gynaecology 101, 243-250.; Murphy, A. A., y Castellano, P. Z. (1994). Current Opinión in Obstetrics & Gynaecology 6, 269-278.; Murphy, A. A., y col. (1995). Fertility & Sterility 63, 761-766.; Steinauer, J., Pritts, y col. (2004). Obstetrics & Gynaecology 103, 1331-1336.; Yang, Y., y col. (1996). Chínese. Chung-Hua Fu Chan Ko Tsa Chih [Chínese Journal of Obstetrics & Gynaecology] 31, 624-626.}. A diferencia de los análogos de GnRH y otros enfoques farmacológicos convencionales, los anti-progestágenos, especialmente la mifepristona, parecen ser capaces de reducir la lesión o el volumen de los fibromiomas mientras que mantienen un nivel tónico de secreción de estrógenos por los ovarios. Dichos anti-progestágenos inducen amenorrea y compactación endometrial, y también parecen proteger suficientemente frente a una pérdida ósea rápida dependiente de estrógenos {Grow, D. R., y col. (1996). Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 81, 1933-1939.}. Por el contrario, los análogos de GnRH producen una pérdida rápida en la densidad mineral ósea, una característica clínica que limita su duración de tratamiento a 6 meses.
Mientras que la mifepristona es un potente anti-progestágeno, también tiene una actividad anti-glucocorticoide equipotente. Aparte de un tratamiento paliativo del hipercortisolismo para el síndrome de Cushing {Chu, J. W., y col. (2001). J Clin Endocrinol Metab 86, 3568-3573.; Sartor, O., y Cutler, G. B., Jr. (1996). Clin Obstet Gynaecol 39, 506-510.; Spitz, I. M. (2003). Steroids 68, 981-993.; Van Look, P. F., y von Hertzen, H. (1995). Human Reproduction Update 1, 19-34.}, la actividad anti-glucocorticoide es una característica indeseable de la mifepristona y potencialmente de muchas de las clases de anti-progestágenos esteroideos.
También se ha descrito otra clase de compuestos esteroideos y no esteroideos, denominados moduladores del receptor de progesterona (PRM o mesoprogestágenos), incluyendo asoprisnil (J867, benzaldehído, 4-[(1 i ,17 )-17-metoxi-17-(metoximetil)-3-oxoestra-4,9-dien-11-il]-, 1-oxima; Jenpharm, TAP), J912, J956, J1042. Además de su utilidad potencial en la sustitución de hormonas y como anticonceptivos, podría considerarse que estas clases de compuestos tienen utilidad en el tratamiento de la endometriosís y leiomiomas uterinos {Chwalisz, K., y col. (2004). Semin Reprod Med 22, 113-1 19.; Chwalisz, K., y col. (2002). Annals of the New York Academy of Sciences 955, 373-388; discussion 389-393.; DeManno, D., y col. (2003). Steroids 68, 1019-1032.}. El asoprisnil y los PRM relacionados estructuralmente difieren de los anti-progestágenos y los progestágenos en modelos animales, demostrando una actividad progestogénica parcial en el endometrio de conejo (ensayo de McPhail {McPhail, M. K. (1934). Journal of physiology 83, 145-156.}) y vagina de cobaya, por ejemplo. Los estudios preclínicos con asoprisinil en primates han indicado que los PRM reprimen el crecimiento endometrial y, a diferencia de los efectos de los progestágenos, no se reprime la expresión endometrial de ER y PR {Chwalisz, K., y col. (2000). Steroids 65, 741-751.; DeManno, D., y col. (2003). Steroids 68, 1019-1032.; Elger, W., y col. (2000). Steroids 65, 713-723.}.
La expresión de las dos isoformas de PR en tejidos reproductivos está alterada durante la carcinogénesis. Por ejemplo, se ha demostrado que la sobreexpresión de PR-B se correlaciona con cánceres ováricos y endometriales más agresivos {Fujimoto y col (1995) Tumour Biology 16, 254-60}. En el área de la protección frente al cáncer de mama o para el tratamiento del cáncer de mama dependiente de hormonas, ya hay datos preclínicos con RU486, onapristona y CDB-4124 en el cáncer de mama inducido por DMBA en la rata {Wiehle y col 2007 Oncology Reports 18, 167-174}. En estos estudios, los dos agentes redujeron el volumen del tumor y aumentaron la apoptosis. Tres ensayos clínicos pequeños en mujeres con cáncer de mama metastásico avanzado han mostrado que la onapristona y el RU486 tienen alguna eficacia {Klijn y col.1989 Cáncer Research 49, 2851-6; Romieu y col. 1987 Bull Cáncer 74, 455-61 ; Robertson y col. 1999 European Journal of Cáncer 35, 214-8}. En un estudio de fase 2 en pacientes con cáncer de ovario refractario a cisplatino y paclitaxel, el 26,5% de las pacientes tuvieron una respuesta clínica a RU486 (200 mg/día) {Rocereto y col. 2000 Gynecological Oncology 77, 429-32}.
Las mujeres con mutaciones en el gen de susceptibilidad al cáncer de mama BRCA1 están predispuestas a cánceres de mama y de ovario. Las glándulas mamarias de ratones deficientes en Brca1/p53 nuliparos desarrollan tumores palpables antes de que hayan transcurrido los 6 meses de edad. El tratamiento de ratones deficientes en Brca1/p53 con RU486 previno la tumorigénesis mamaria, lo cual plantea la posibilidad de que el tratamiento anti-progesterona pueda ser eficaz en la prevención del cáncer de mama en individuos con mutaciones de BRCA1 {Aleksandra y col. 2006 Science 314, 1467-1470}.
Un antagonista selectivo del receptor de progesterona, que está desprovisto de actividad anti-glucocorticoide, puede verse menos afectado por los efectos secundarios limitantes de la dosis y resultar eficaz en el tratamiento del cáncer endometrial, de ovario y de mama.
Se ha descubierto que los compuestos de la presente invención tienen propiedades farmacéuticas potencialmente útiles. Pueden usarse para tratar afecciones tales como endometriosis, fibromiomas uterinos (leiomiomas) y menorragia, adenomiosis, dismenorrea primaria y secundaria (incluyendo síntomas de dispareunia, disquecia y dolor pélvico crónico), síndrome de dolor pélvico crónico, pubertad precoz, maduración del cuello uterino, anticoncepción (de urgencia), carcinoma de mama, carcinoma de ovario, carcinoma endometrial, carcinoma de próstata, carcinoma pulmonar, carcinoma testicular, carcinoma gástrico, meningioma, ansiedad, síndrome premenstrual, trastorno disfórico premenstrual, abuso y adicción al alcohol, o enfermedad de Charcot-Marie-Tooth. Es particularmente interesante el tratamiento de las siguientes enfermedades o trastornos: endometriosis, fibromiomas uterinos (leiomiomas), menorragia, adenomiosis, dismenorrea primaria y secundaria (incluyendo síntomas de dispareunia, dísquecia y dolor pélvico crónico), síndrome de dolor pélvico crónico y cáncer de mama, ovario o endometríal.
Más particularmente, es de interés el tratamiento o prevención de uno o más de los siguientes: dolor y/u otros síntomas asociados con endometriosis y/o fibromiomas uterinos. Estos síntomas pueden comprender dismenorrea; dolor pélvico no menstrual crónico; dispareunia; disquecia; menorragia; dolor abdominal inferior o lumbar; infertilidad y subfertilídad; disuria; distensión abdominal y dolor en la micción, náuseas, vómitos y/o diarrea. Dicho tratamiento puede implicar el tratamiento curativo, profiláctico o paliativo de la afección subyacente o de uno o más síntomas de la afección, por ejemplo, dolor.
En particular, los compuestos y derivados de la presente invención presentan actividad como moduladores del receptor de progesterona y pueden ser útiles para el tratamiento cuando está indicada la modulación del receptor de progesterona.
Más particularmente, los compuestos y derivados de la presente invención pueden ser útiles para el tratamiento de endometriosis y/o fibromiomas uterinos (leiomiomas), incluyendo los síntomas dolorosos de los mismos, y para el tratamiento del cáncer de mama, ovario o endometríal.
De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de Fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo: en la que, cada uno de R1 y R2 representa independientemente H, halógeno, CF3, alquilo C1.3 o alcoxi Ci-3; R3 representa alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-6, fenilo (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre Ra) o Het (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre OH, oxo o alquilo Ci_4); Ra representa halógeno, CF3 o CN; Het representa un anillo heterocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático de 5 ó 6 miembros que comprende (a) de 1 a 4 átomos de nitrógeno, o (b) 1 ó 2 átomos de nitrógeno y 1 átomo de oxígeno o 1 átomo de azufre, o (c) 1 átomo de oxígeno o 1 átomo de azufre; R4 representa H o alquilo C-i-3; R5 representa alquilo Ci-6 (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre Rb), cicloalquilo C3-6 (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre oxo o OH), o Het2 (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre Rd); en los que Rb representa OH, halógeno, cicloalquilo C3-6, Oalquilo C- , CORc, NRd2, o Het1; en los que Rc representa independientemente -NH2, -NHalquilo Ci-4, -N(alquilo Ci-4)2, -Oalquilo Ci-4 o -alquilo Ci- ¡ Rd representa independientemente H o alquilo C1.4; y Het1 representa independientemente un anillo heterociclico saturado, parcialmente saturado o aromático de 5 ó 6 miembros que comprende (a) de 1 a 4 átomos de nitrógeno, o (b) 1 ó 2 átomos de nitrógeno y 1 átomo de oxígeno o 1 átomo de azufre, o (c) 1 átomo de oxígeno o 1 átomo de azufre, (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre OH, oxo o alquilo Ci-4); Het2 representa un anillo monocíclico heterociclico saturado, parcialmente saturado o aromático de 4 a 6 miembros, o un anillo biciclico heterociclico saturado, parcialmente saturado o aromático de 7 a 12 miembros, que comprende (a) de 1 a 4 átomos de nitrógeno, o (b) 1 ó 2 átomos de nitrógeno y 1 átomo de oxígeno o 1 átomo de azufre, o (c) 1 átomo de oxígeno o 1 átomo de azufre; y Rd representa alquilo Ci-4, oxo, OH, COalquilo C -4, COOalquilo C1-4, SO2alquilo d-4, NH2, CONHalquilo Ci-4, o CON(alquilo C1- )2; y R6 representa alquilo Ci-3 (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre Rf), cicloalquilo C3-5 (opcionalmente sustituido con uno o más halógenos), CN o halógeno; en el que Rf representa halógeno o fenilo.
La invención descrita en el presente documento también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable (incluyendo hidrato) del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Se prefieren las siguientes modalidades: (i) un compuesto de Fórmula (I), como se ha definido anteriormente, en la que R1 representa H o alquilo C1-3; (ii) un compuesto de Fórmula (I), como se ha definido anteriormente, o la modalidad (i) anterior, en la que R representa alquilo d-3, preferentemente metilo; (iii) un compuesto de Fórmula (I), como se ha definido anteriormente, o la modalidad (i) anterior, en la que R1 representa H; (iv) un compuesto de Fórmula (I), como se ha definido anteriormente, o la modalidad (i) anterior, en la que R1 representa metilo; (v) un compuesto de Fórmula (I), como se ha definido anteriormente, o cualquiera de las modalidades (i) a (iv) anteriores, en la que R2 representa H, Cl o alquilo C -3; (vi) un compuesto de Fórmula (I), como se ha definido anteriormente, o cualquiera de las modalidades (i) a (v) anteriores, en la que R2 representa alquilo d-3, preferentemente metilo; (vii) un compuesto de Fórmula (I), como se ha definido anteriormente, o cualquiera de las modalidades (i) a (v) anteriores, en la que R2 representa H; (viii) un compuesto de Fórmula (I), como se ha definido anteriormente, o cualquiera de las modalidades (i) a (v) anteriores, en la que R2 representa metilo; (ix) un compuesto de Fórmula (I), como se ha definido anteriormente, o cualquiera de las modalidades (i) a (viii) anteriores, en la que R3 representa alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-6, o Het; (x) un compuesto de Fórmula (I), como se ha definido anteriormente, o cualquiera de las modalidades (i) a (ix) anteriores, en la que cuando R3 representa alquilo C -6, es alquilo C3-4, preferentemente isopropilo o butan-2-ilo; (xi) un compuesto de Fórmula (I), como se ha definido anteriormente, o cualquiera de las modalidades (i) a (ix) anteriores, en la que cuando R3 representa cicloalquilo, es cicloalquilo C3-4, preferentemente ciclopropilo o ciclobutilo; (xii) un compuesto de Fórmula (I), como se ha definido anteriormente, o cualquiera de las modalidades (i) a (ix) anteriores, en la que cuando R3 representa cicloalquilo, es ciclobutilo; (xiii) un compuesto de Fórmula (I), como se ha definido anteriormente, o cualquiera de las modalidades (i) a (ix) anteriores, en la que cuando R3 representa Het, es tetrahidrofuranoilo, preferentemente 3-tetrahidrofuranoilo; (xiv) un compuesto de Fórmula (I), como se ha definido anteriormente, o cualquiera de las modalidades (i) a (x) anteriores, en la que R3 representa alquilo C3, preferentemente isopropilo. (xv) un compuesto de Fórmula (I), como se ha definido anteriormente, o cualquiera de las modalidades (i) a (xiv) anteriores, en la que R4 representa H o alquilo C1.3, preferentemente H o metilo; (xvi) un compuesto de Fórmula (I), como . se ha definido anteriormente, o cualquiera de las modalidades (i) a (xv) anteriores, en la que R4 representa H; (xvii) un compuesto de Fórmula (I), como se ha definido anteriormente, o cualquiera de las modalidades (i) a (xvi) anteriores, en la que cuando R5 representa alquilo C-i-6, es alquilo Ci-4; (xviii) un compuesto de Fórmula (I), como se ha definido anteriormente, o cualquiera de las modalidades (i) a (xvii) anteriores, en la que cuando R5 representa alquilo Ci-4, Rb representa OH; (xix) un compuesto de Fórmula (I), como se ha definido anteriormente, o cualquiera de las modalidades (i) a (xvii) anteriores, en la que cuando R5 representa alquilo C1, Rb representa CORc; (xx) un compuesto de Fórmula (I), como se ha definido anteriormente, o cualquiera de las modalidades (i) a (xvii) anteriores, en la que cuando R5 representa alquilo C2-3, está sin sustituir; (xxi) un compuesto de Fórmula (I), como se ha definido anteriormente, o cualquiera de las modalidades (i) a (xvii) anteriores, en la que cuando R5 representa alquilo C3, está sin sustituir; (xxii) un compuesto de Fórmula (I), como se ha definido anteriormente, o cualquiera de las modalidades (i) a (xvi) anteriores, en la que cuando R5 representa cicloalquilo C3, está sin sustituir; (xxiii) un compuesto de Fórmula (I), como se ha definido anteriormente, o cualquiera de las modalidades (i) a (xvii) anteriores, en la que Rb representa OH, halógeno, cicloalquilo C3-4, Oalquilo C1-4, CORc, NRd2 o Het1; (xxiv) un compuesto de Fórmula (I), como se ha definido anteriormente, o cualquiera de las modalidades (i) a (xvii) anteriores, en la que Rb representa OH, halógeno, cicloalquilo C3-4, OMe, CORc, NRd2 o Het1; (xxv) un compuesto de Fórmula (I), como se ha definido anteriormente, o cualquiera de las modalidades (i) a (xvii) anteriores, en la que Rb representa OH, cicloalquilo C3-6, Oalquilo C1-4, CORc, NRd2; (xxvi) un compuesto de Fórmula (I), como se ha definido anteriormente, o cualquiera de las modalidades (i) a (xvii) anteriores, en la que Rb representa OH, cicloalquilo C3-6, Oalquilo CM| CORc, NRd2; (xxvii) un compuesto de Fórmula (I), como se ha definido anteriormente, o cualquiera de las modalidades (i) a (xvii) anteriores, en la que Rb representa OH, cicloalquilo C3-4, Oalquilo C1-4, CORc, NRd2; (xxvüi)un compuesto de Fórmula (I), como se ha definido anteriormente, o cualquiera de las modalidades (i) a (xvii) anteriores, en la que Rb representa OH, cicloalquilo C3-4, OMe, CORc, NRd2; (xxix) un compuesto de Fórmula (I), como se ha definido anteriormente, o cualquiera de las modalidades (i) a (xvii) anteriores, en la que Rb representa NRd2¡ (xxx) un compuesto de Fórmula (I), como se ha definido anteriormente, o cualquiera de las modalidades (i) a (viii) anteriores, en la que Rc representa -NHMe, -Oalquilo Ci-4, o -alquilo C1-4; (xxxi) un compuesto de Fórmula (I), como se ha definido anteriormente, o cualquiera de las modalidades (i) a (viii) anteriores, en la que R° representa -NHalquilo C- , -OMe o -alquilo d^¡ (xxxii) un compuesto de Fórmula (I), como se ha definido anteriormente, o cualquiera de las modalidades (i) a (viii) anteriores, en la que Rc representa -NHalquilo d-4, -Oalquilo Ci-4, o metilo; (xxxiii) un compuesto de Fórmula (I), como se ha definido anteriormente, o cualquiera de las modalidades (i) a (xxxi) anteriores, en la que Rc representa -NHMe, -OMe o -alquilo Ci- ¡ (xxxiv) un compuesto de Fórmula (I), como se ha definido anteriormente, o cualquiera de las modalidades (i) a (xxxiii) anteriores, en la que Rc representa -NHMe, -OMe o metilo, (xxxv) un compuesto de Fórmula (I), como se ha definido anteriormente, o cualquiera de las modalidades (i) a (xxxiv) anteriores, en la que Rd se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-2; (xxxvi) un compuesto de Fórmula (I), como se ha definido anteriormente, o cualquiera de las modalidades (i) a (xxxiv) anteriores, en la que Rd se selecciona independientemente entre H y etilo; (xxxvii) un compuesto de Fórmula (I), como se ha definido anteriormente, o cualquiera de las modalidades (i) a (xxxiv) anteriores, en la que Rd se selecciona independientemente entre H y metilo; (xxxviii) un compuesto de Fórmula (I), como se ha definido anteriormente, o cualquiera de las modalidades (i) a (xxxvii) anteriores, en la que Het1 representa un anillo heterocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático de 5 ó 6 miembros que comprende (a) de 1 a 4 átomos de nitrógeno, o (b) 1 ó 2 átomos de nitrógeno y 1 átomo de oxígeno, o (c) 1 átomo de oxígeno, (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C- u OXO); (xxxix) un compuesto de Fórmula (I), como se ha definido anteriormente, o cualquiera de las modalidades (i) a (xxxviii) anteriores, en la que Het1 representa un anillo heterocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático de 5 ó 6 miembros que comprende (a) de 1 a 2 átomos de nitrógeno, o (b) 1 ó 2 átomos de nitrógeno y 1 átomo de oxígeno, o (c) 1 átomo de oxígeno, (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-4 u oxo); (xl) un compuesto de Fórmula (I), como se ha definido anteriormente, o cualquiera de las modalidades (i) a (xxxix) anteriores, en la que Het1 representa tetrahidrofurano, pihmidina, pirrolidinona o pirazol; (xli) un compuesto de Fórmula (I), como se ha definido anteriormente, o cualquiera de las modalidades (i) a (xl) anteriores, en la que Het2 representa un anillo monocíclico heterocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático de 4 a 6 miembros o un anillo bicíclico heterocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático de 7 a 12 miembros, que comprende (a) de 1 a 4 átomos de nitrógeno, o (b) 1 ó 2 átomos de nitrógeno y 1 átomo de oxígeno, o (c) 1 átomo de oxigeno, (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre oxo); (xlii) un compuesto de Fórmula (I), como se ha definido anteriormente, o cualquiera de las modalidades (i) a (xli) anteriores, en la que Het2 representa un anillo monocíclico heterocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático de 4 a 6 miembros o un anillo bicíclico heterocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático de 7 a 12 miembros, que comprende (a) 1 ó 2 átomos de nitrógeno, o (b) 1 átomo de nitrógeno y 1 átomo de oxígeno, o (c) 1 átomo de oxígeno, (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre oxo); (xliii) un compuesto de Fórmula (I), como se ha definido anteriormente, o cualquiera de las modalidades (i) a (xlii) anteriores, en la que Het2 representa pirrolidina, pirrolidinona, piperidinona, azetidina, tetrahidrofurano, dihídrofuranona; tetrahidropirano o dihidropirroloimidazol; (xliv) un compuesto de Fórmula (I), como se ha definido anteriormente, o cualquiera de las modalidades (i) a (xliii) anteriores, en la que R6 representa alquilo C1.3 (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes fenilo), cicloalquilo C3.5 (opcionalmente sustituido con uno o más halógenos), CN o halógeno; (xlv) un compuesto de Fórmula (I), como se ha definido anteriormente, o cualquiera de las modalidades (i) a (xliv) anteriores, en la que R6 representa alquilo Ci-3 (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes fenilo), cicloalquilo C3.5 (opcionalmente sustituido con uno o más F), CN o halógeno; (xlvi) un compuesto de Fórmula (I), como se ha definido anteriormente, o cualquiera de las modalidades (i) a (xlv) anteriores, en la que R6 representa alquilo Ci-2 (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes fenilo), cicloalquilo C3.4 (opcionalmente sustituido con uno o más F), CN o halógeno, preferentemente metilo, etilo, ciclopropilo, 3,3-difluorociclobutilo, bencilo, ciano o cloro; (xlvii) un compuesto de Fórmula (I), como se ha definido anteriormente, o cualquiera de las modalidades (i) a (xlvi) anteriores, en la que R6 representa alquilo C1-3, cicloalquilo C3-5, CN o halógeno; (xlviii) un compuesto de Fórmula (I), como se ha definido anteriormente, o cualquiera de las modalidades (i) a (xlvii) anteriores, en la que R6 representa alquilo Ci-3, cicloalquilo C3-5, CN o cloro; (xlix) un compuesto de Fórmula (I), como se ha definido anteriormente, o cualquiera de las modalidades (i) a (xlvi) anteriores, en la que R6 representa metilo, etilo, ciclopropilo, 3,3-difluorociclobutilo, cloro o ciano; (I) un compuesto de Fórmula (I), como se ha definido anteriormente, o cualquiera de las modalidades (i) a (xlvi) anteriores, en la que cuando R6 representa ciclopropilo o metilo, preferentemente ciclopropilo. (li) un compuesto de Fórmula (I), como se ha definido anteriormente, o cualquiera de las modalidades (i) a (I) anteriores, cuando se pueda permitir, en la que R5 representa alquilo d-6 opcionalmente sustituido con hidroxi, flúor, metoxi, alcanoílo Ci-4, alquilaminocarbonilo Ci-4, amino, alcoxicarbonilo Ci-4, cicloalquilo C3.6 o Het1; Het2 o cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con hidroxi; y preferentemente es alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido con hidroxi; (lii) un compuesto de Fórmula (I), como se ha definido anteriormente, o cualquiera de las modalidades (i) a (li) anteriores, cuando se pueda permitir, en la que R5 representa metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, t-butilo, 2-butilo, 2,2-dimetilprop-1-ilo, 2-metil-2-hidroxiprop-1-ilo, 2-hidroxiprop-1-ilo, 3-hidroxi-2-metilprop-2-ilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 3-metoxiprop-1-ilo, 2-metoxietilo, 3,3,3-trifluoroprop-1-ilo, acetilmetilo, metilaminocarbonilmetilo, etilaminocarbonilmetilo, 2-aminoetilo, 2-amino-2-metilprop-1-ilo, 2-metoxicarbonilprop-2-ilo, ciclopropilmetilo, 2-ciclopropiletilo, tetrahidrofurano-2-ilmetilo, 1 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)etilo, pirimidin-4-ilmetilo, 1-(1H-pirazol-1-il)prop-2-ilo, 3-(2-oxopirrolidin-1-il)prop-1-ilo, (1 -metil-1 H-pirazol-4-il)metilo, 1-t-butoxicarbonilpirrolidin-3-ilo, 1 -t-butoxicarbonilazetidin-3-ilo, pirrolidin-3-ilo, azetidin-3-ilo, 1-isopropilcarbonilpirrolidin-3-ilo, 1-etilcarbonilpirrolidin-3-ilo, 1-metanosulfonilpirrolidin-3-ilo, 1 -isopropilcarbonilazetidin-3-ilo, 1 - etilcarbonilazetidin-3-ilo, 1-metanosulfonilazetidin-3-ilo, 1-acetilazetidin-3-ilo, 2-oxotetrahidrofurano-3-ilo, 6,7-dihidro-5H-pirrolo[1 ,2-a]imidazol-6-ilo, tetrahidro-2H-piran-3-ilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, 1-metil-6-oxopiperidin-3-ilo, 5-oxopirrolidin-3-ilo, tetrahidrofurano-3-ilo, 1 , 1 -dioxidotetrahidro-3-tienilo, ciclopentilo, ciclobutilo, 3-hidroxiciclobutilo o 3-hidroxiciclopentilo; y preferentemente es 2-met¡l-2-hidroxiprop-1-ilo.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de Fórmula (la), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo: (la) en la que, R1, R2 y R5 son como se han definido para un compuesto de fórmula (I) anterior y preferentemente R y R2 son ambos H.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de Fórmula (Ib), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo: (Ib) en la que, R5 es como se ha definido para un compuesto de fórmula (I) anterior.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de Fórmula (le), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo: (le) en la que, R3 y R5 son como se han definido para un compuesto de fórmula (I) anterior.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de Fórmula (Id), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo: (Id) en la que, R5 y R6 son como se han definido para un compuesto de fórmula (I) anterior.
Son compuestos de interés particulares que están dentro del alcance de la invención: 3-(4-cianofenil)-4-ciclopropil-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1-isopropil-1 H-pirazol-5-carboxamida¡ 3-(4-cianofenil)-4-ciclopropil-N-[(2S)-2-hidroxipropil]-1-isopropil-1 H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-cianofenil)-4-ciclopropil-N-[(2R)-2-hidroxipropil]-1-isopropil-1 H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-cianofenil)-4-ciclopropil-N,1-diisopropil-1 H-pirazol-5-carboxamida; (3R)-3-({[3-(4-cianofenil)-4-ciclopropil-1-isopropil-1 H-pirazol-5-il]carbonil}amino)pirrolidina-1-carboxilato de tere-butilo; (3S)-3-({[3-(4-cianofenil)-4-ciclopropil-1 -isopropil- H-pirazol-5-il]carbonil}amino)pirrolidina-1-carboxilato de tere-butilo; 3-({[3-(4-cianofenil)-4-ciclopropil-1 -isopropil-1 H-pirazol-5-il]carbonil}amino)azetidina-1-carboxilato de tere-butilo; 3-(4-cianofenil)-4-ciclopropil-1-isopropil-N-[(3R)-pirrolidin-3-¡l]-1 H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-cianofenil)-4-ciclopropil-1-isopropil-N-[(3S)-pirrolidin-3-il]-1 H-p¡razol-5-carboxam¡da¡ N-azetid¡n-3-il-3-(4-c¡anofen¡l)-4-ciclopropil-1 -isopropil-1 H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-cianofenil)-4-ciclopropil-N-[(3R)-1-isobutinlpirrolidin-3-il]-1-isopropil-1H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-c¡anofenil)-4-ciclopropil-1-isopropil-N-[(3S)-1-propion¡lpirrolidin-3-il]-1 H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-cianofenil)-4-cicloprop¡l-1-isoprop¡l-N-[(3R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il]-1 H-pirazol-5-carboxam¡da; 3-(4-cianofen¡l)-4-cicloprop¡l-N-[(3S)-1-isobutirilp¡rrolid¡n-3-¡l]-1-isopropil-1 H-pirazol-5-carboxam¡da; 3-(4-cianofenil)-4-c¡cloprop¡l-1-¡sopropil-N-[(3S)-1-propion¡lpirrolid¡n-3-¡l]-1 H-p¡razol-5-carboxamida; 3-(4-c¡anofen¡l)-4-ciclopropil-N-(1-isobutirilazet¡d¡n-3-¡l)-1-isopropil-1 H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-cianofen¡l)-4-ciclopropil-1-isopropil-N-(1-propionilazet¡din-3-il)-1 H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-cianofenil)-4-ciclopropil-1-isopropil-N-[1-(metilsulfonil)azetidin-3-¡l]-1 H-p¡razol-5-carboxam¡da; N-(1-acetilazetidin-3-¡l)-3-(4-cianofenil)-4-c¡cloprop¡l-1-isopropil- 1 H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-c¡anofenil)-4-cicloprop¡l-1-isopropil-N-prop¡l-1 H-p¡razol-5-carboxamida; 3-(4-cianofenil)-4-ciclopropil-1-isopropil-N-(3-metox¡prop¡l)-1 H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-cianofenil)-4-ciclopropil-1-isopropil-N-(3,3,3-trifluoropropil)-1 H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-cianofenil)-4-ciclopropil-1-¡soprop¡l-N-(p¡rimidin-4-ilmetil)-1 H-p¡razol-5-carboxamida; 3-(4-c¡anofenil)-4-ciclopropil-1 -isopropil-N-[(3S)-2-oxotetrah¡drofurano-3-il]-1 H-pirazol-5-carboxam¡da; 3-(4-cianofenil)-4-ciclopropil-1-isopropil-N-[2-(met¡lamino)-2-oxoetil]-1 H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-cianofenil)-4-cicloprop¡l-1-isoprop¡l-N-[3-(2-oxopirrol¡d¡n-1-il)propil]-1 H-pirazol-5-carboxamida; N-{[3-(4-c¡anofenil)-4-cicloprop¡l-1-isoprop¡l-1 H-pirazol-5-il]carbonil}-2-met¡lalaninato de metilo; N-(2-am¡noetil)-3-(4-cianofenil)-4-cicloprop¡l-1-isopropil-1 H-pirazol-5-carboxamida; N-(2-amino-2-met¡lprop¡l)-3-(4-cianofen¡l)-4-ciclopropil-1 -isopropil-1 H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-cianofen¡l)-4-c¡cloprop¡l-1-isoprop¡l-N-[(1-met¡l-1 H-pirazol-4-¡l)metil]-1 H-pirazol-5-carboxamida¡ 3-(4-cianofenil)-4-ciclopropil-N-[(1 R,3S)-3-hidroxiciclopentil]-1-¡sopropil-1 H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-cianofen¡l)-4-ciclopropil-N-(cis-3-hidrox¡c¡clobutil)-1-¡soprop¡l-1 H-p¡razol-5-carboxam¡da¡ 3-(4-cianofenil)-4-cicloprop¡l-1-isopropil-N-[(1S)-1-metilpropil]-1 H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-cianofenil)-4-ciclopropil-N-(2,2-d¡met¡lpropil)-1-isopropil-1 H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-c¡anofenil)-4-cicloprop¡l-1-¡sopropil-N-[(1 R)-1-metilprop¡l]-1 H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-cianofenil)-4-c¡clopropil-1-isopropil-N-(tetrahidrofurano-2-ilmetil)-1H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-cianofen¡l)-4-ciclopropil-N-[(6S)-6,7-d¡hidro-5H-pirrolo[1 ,2-a]imidazol-6-il]-1-isopropil-1H-pirazol-5-carboxamida, 3-(4-c¡anofenil)-4-ciclopropil-N-[(6R)-6,7-dih¡dro-5H-p¡rrolo[1 ,2-a]¡m¡dazol-6-il]-1 -isopropil-1 H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-c¡anofenil)-4-ciclopropil-1-isopropil-N-[1-(1-met¡l-1 H-pirazol-4-¡l)etil]-1H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-c¡anofenil)-4-ciclopropil-1-isoprop¡l-N-(tetrahidro-2H-piran-3-¡l)-1 H-pirazol-5-carboxam¡da; 3-(4-c¡anofen¡l)-4-cicloprop¡l-1-isopropil-N-(1-met¡l-6-oxopiperidin-3-il)-1 H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-cianofenil)-4-cicloprop¡l-N-[2-(etilamino)-2-oxoetil]-1- isopropil-1 H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-cianofenil)-4-ciclopropil-1-isopropil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-cianofenil)-4-ciclopropil-1-isopropil-N-[1-metil-2-(1 H-pirazol-1-il)etil]-1 H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-cianofenil)-4-ciclopropil-1-isopropil-N-[(3R)-5-oxopirrolidin-3-il]-1 H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-cianofenil)-4-ciclopropil-1-isopropil-N-metil-1 H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-cianofenil)-4-ciclopropil-N-etil-1 -isopropil-1 H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-cianofenil)-4-ciclopropil-1-isopropil-N-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-cianofenil)-4-ciclopropil-N-(ciclopropilmetil)-1-isopropil-1 H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-cianofenil)-N-ciclobutil-4-ciclopropil-1-isopropil-1 H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-cianofenil)-4-ciclopropil-N-(ciclopropilmetil)-1-isopropil-N-metil-1 H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-cianofenil)-4-ciclopropil-1-isopropil-N-(tetrahidrofurano-3-il)-1 H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-cianofenil)-4-ciclopropil-1-isopropil-N-[(2R)-tetrahidrofurano-2-ilmetil]- 1 H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-cianofenil)-4-ciclopropil-N-(2-ciclopropiletil)-1-isopropil-1 H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-cianofenil)-4-ciclopropil-1-isopropil-N-[(2S)-tetrahidrofurano-2-ilmetil]-1 H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-cianofenil)-4-ciclopropil-N-(2-hidroxi-1 , 1 -dimetiletil)-1 -isopropil-1 H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-cianofenil)-4-ciclopropil-N-(1 ,1 -dioxidotetrahidro-3-tienil)-1-isopropil-1 H-pirazol-5-carboxamida; S^-cianofeni -N^-diciclopropil-l-isopropil-I H-pirazol-S-carboxamida; 3-(4-cianofenil)-4-ciclopropil-1-isopropil-N-(2-metoxietil)-1 H-pirazol-5-carboxamida; N-terc-butil-3-(4-cianofenil)-4-ciclopropil-1-isopropil-1 H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-cianofenil)-4-ciclopropil-1 -isopropil-N-(2-oxopropil)-1 H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-ciano-3-metilfenil)-N-(ciclopropilmetil)-1-isopropil-4-metil-1 H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-ciano-3-metilfenil)-N-[(2S)-2-hidroxipropil]-1-isopropil-4-metil-1 H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-ciano-3-metilfenil)-N-[(2R)-2-hidr'oxipropil]-1-isopropil-4-metil-1 H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-ciano-3-metilfenil)-N-etil-1-isopropil-4-metil-1 H-pirazol-5- carboxamida; 3-(4-ciano-3-metilfenil)-N,1-diisopropil-4-metil-1 H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-ciano-3-metilfenil)-N-ciclopropil-1-isopropil-4-metil-1H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-ciano-3-metilfenil)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1-isopropil-4-metil-1 H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-cianofenil)-1-ciclobutil-N-(ciclopropilmetil)-4-metil-1 H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-cianofenil)-1-ciclobutil-N,4-dimetil-1 H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-cianofenil)-1-ciclobutil-N-ciclopropil-4-metil-1 H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-cianofenil)-1-ciclobutil-N-[(2S)-2-hidroxipropil]-4-metil-1 H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-cianofenil)-1-ciclobutil-N-[(2R)-2-hidroxipropil]-4-metil-1 H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-cianofenil)-1-ciclobutil-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-metil-1 H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-cianofenil)-1-ciclobutil-4-metil-N-[2-(metilamino)-2-oxoetil]-1 H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-cianofenil)-N-etil-4-metil-1-(tetrahidrofurano-3-il)-1 H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-cianofenil)-N-isopropil-4-metil-1 -(tetrahidrofurano-3-il)-1 H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-cianofenil)-N-[(2S)-2-hidroxipropil]-4-metil-1-(tetrahidrofurano-3-il)- H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-cianofenil)-N-[(2R)-2-hidroxipropil]-4-metil-1-(tetrahidrofurano-3-il)-1 H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-cianofenil)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-metil-1-(tetrahidrofurano-3-il)-1 H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-cianofenil)-1-ciclopropil-N,4-dimetil-1 H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-cianofenil)-1-ciclopropil-N-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-cianofenil)-1-ciclopropil-N-etil-4-metil-1 H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-cianofenil)-N , 1 -diciclopropil-4-metil-1 H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-cianofenil)-1-ciclopropil-N-isopropil-4-metil-1 H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-cianofenil)-1-ciclopropil-N-[(2S)-2-hidroxipropil]-4-metil-1 H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-cianofenil)-1-ciclopropil-N-[(2R)-2-hidroxipropil]-4-metil-1 H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-cianofenil)-1-ciclopropil-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-metil- 1 H-pirazol-5-carboxamida; 4-ciano-3-(4-cianofenil)-N-etil-1-isopropil-1H-pirazol-5-carboxamida; 3- (4-c¡ano-3-metilfenil)-1-isopropil-N,4-d¡metil-1 H-pirazol-5-carboxamida; 4- ciano-3-(4-cianofenil)-N, 1 -düsopropil-1 H-pirazol-5-carboxamida; 4-ciano-3-(4-cianofen¡l)-1-¡sopropil-N-metil-1 H-pirazol-5-carboxamida; 4-ciano-3-(4-cianofenil)-N-(ciclopropilmetil)-1-isopropil-1 H-pirazol-5-carboxamida; 4-ciano-3-(4-cianofenil)-N-c¡cloprop¡l-1-isopropil-1H-pirazol-5-carboxamida; 4-bencil-3-(4-cianofen¡l)-N,1 -düsopropil-1 H-pirazol-5-carboxamida; 4-bencil-3-(4-cianofenil)-N-ciclopropil-1-isopropil-1H-pirazol-5-carboxamida; 4-bencil-3-(4-cianofenil)-N-etil-1-isopropil-1H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-cianofenil)-N-ciclopropil-4-(3,3-difluorociclobutil)-1-isopropil-1 H-pírazol-5-carboxamida; 3-(4-cianofenil)-4-(3,3-difluorociclobutil)-1-isopropil-N-metil-1H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-cianofenil)-4-(3,3-difluorociclobutil)-N-etil-1-isopropil-1 H-pirazol-5-carboxamida; 1-sec-butil-3-(4-cianofenil)-N-(ciclopropilmetil)-4-etil-1 H-pirazol-5-carboxamida; 1-sec-butil-3-(4-cianofenil)-4-etil-N-isopropil-1 H-pirazol-5-carboxamida; 1-sec-butil-3-(4-cianofenil)-N,4-dietil-1 H-pirazol-5-carboxamida; 1-sec-butil-3-(4-cianofenil)-N-ciclopropil-4-etil-1 H-pirazol-5-carboxamida; 1 -sec-butil-3-(4-cianofenil)-4-etil-N-metil-1 H-pirazol-5-carboxamida; 1-sec-butil-3-(4-cianofenil)-4-etil-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1 H-pirazol-5-carboxamida; 1-sec-butil-3-(4-cianofenil)-4-etil-N-[(2R)-2-hidroxipropil]-1 H-pirazol-5-carboxamida; 1-sec-butil-3-(4-cianofenil)-4-etil-N-[(2S)-2-hidroxipropil]-1H-pirazol-5-carboxamida; 1-sec-butil-3-(4-cianofenil)-4-etil-N-[2-(metilamino)-2-oxoetil]-1 H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-cianofenil)-N-(ciclopropilmetil)-4-etil-1-isopropil-1H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-cianofenil)-N-ciclopropil-4-etil-1-isopropil-1 H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-cianofenil)-4-etil-1 -isopropil-N-metil-1 H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-ciano-3-metilfenil)-1-isopropil-4-metil-N-[2-(metilamino)-2-oxoetil]-1 H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-cianofenil)-4-etil-N-[(2S)-2-hidroxipropil]-1-isopropil-1 H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-cianofenil)-4-etil-N-[(2R)-2-hidroxipropil]-1-isopropil-1H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-cianofenil)-N,4-dietil-1-isopropil-1 H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-cianofenil)-4-etil-N,1-diisopropil-1 H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-cianofenil)-4-etil-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1-isopropil-1 H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-cianofenil)-4-etil-1-isopropil-N-[2-(metilamino)-2-oxoetil]-1 H-pirazol-5-carboxamida; y 3-(4-ciano-3-metilfenil)-4-ciclopropil-1-isopropil-N-[2-(met¡lamino)-2-oxoet¡l)-1 H-p¡razol-5-carboxam¡da; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los mismos.
Los compuestos preferidos adicionales de la invención se seleccionan entre los descritos en los Ejemplos 121 a 134 a continuación en el presente documento, incluyendo las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En las definiciones anteriores, los grupos alquilo que contienen el número necesario de átomos de carbono, excepto cuando se indique, pueden ser de cadena no ramificada o ramificada. Los ejemplos incluyen metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, sec-butilo y t-butilo. Los ejemplos de alquiloxi (alcoxi) incluyen metoxi, etoxi, n-propiloxi, i-propiloxi, n-butiloxi, i-butiloxi, sec-butiloxi y t-butiloxi. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. El término halógeno se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo.
Las modalidades (preferidas) de la invención que se han descrito anteriormente pueden combinarse con una o más modalidades adicionales de tal forma que se proporcionen modalidades adicionales en las que dos o más variables se definan más específicamente en combinación. Todas estas combinaciones de las modalidades específicas que se han descrito y definido anteriormente están dentro del alcance de la invención.
Los derivados farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) incluidos en la presente invención incluyen sales, solvatos (incluyendo hidratos), complejos, polimorfos y hábitos cristalinos de los mismos, profármacos, estereoisómeros, isómeros geométricos, formas tautoméricas y variaciones isotópicas de compuestos de fórmula (I). Preferentemente, los derivados farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula (I) comprenden sales o solvatos (incluyendo hidratos) de los compuestos de fórmula (I).
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) incluyen las sales de adición de ácidos y de bases de los mismos.
Las sales de adición de ácidos adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales acetato, adipato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, ciclamato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro, yod hidrato/yod uro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/fosfato ácido/fosfato diácido, piroglutamato, sacarato, estearato, succinato, tanato, tartrato, tosilato, trifluoroacetato y xinofoato.
Las sales de bases adecuadas se forman a partir de bases que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales de aluminio, arginina, benzatina, calcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnesio, meglumina, olamina, potasio, sodio, trometamina y cinc.
También pueden formarse hemi-sales de ácidos y bases, por ejemplo, sales hemi-sulfato y hemicalcio.
Para una recapitulación de las sales adecuadas, véase "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" de Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, 2002).
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse mediante uno o más de tres procedimientos: (i) haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (I) con el ácido o base deseados; (ü) eliminando un grupo protector lábil de ácido o base de un precursor adecuado del compuesto de fórmula (I) o mediante la apertura de anillo de un precursor cíclico adecuado, por ejemplo, una lactona o lactama, usando el ácido o base deseado; o (iií) convirtiendo una sal del compuesto de fórmula (I) en otra por reacción con un ácido o base apropiados o por medio de una columna de intercambio iónico adecuada.
Estas tres reacciones se realizan típicamente en solución. La sal resultante puede retirarse por precipitación y recogerse por filtración o puede recuperarse por evaporación del disolvente. El grado de ionización en la sal resultante puede variar desde completamente ionizado a casi no ionizado. Por la misma razón, las sales de los profármacos de los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse de una manera análoga.
Los compuestos de la invención pueden existir en un continuo de estados sólidos que varían de completamente amorfos a completamente cristalinos. El término "amorfo" se refiere a un estado en el que el material carece de orden de largo alcance a nivel molecular y, dependiendo de la temperatura, puede mostrar las propiedades físicas de un sólido o un líquido. Típicamente, dichos materiales no proporcionan patrones de difracción de rayos X característicos y, aunque muestran las propiedades de un sólido, se describen formalmente como un líquido. Tras el calentamiento, se da un cambio de las propiedades sólidas a líquidas que se caracteriza por un cambio de estado, típicamente de segundo orden ("transición vitrea"). El término "cristalino" se refiere a una fase sólida en la que el material tiene una estructura interna de orden regular a nivel molecular y proporciona un patrón de difracción de rayos X característico con picos definidos. Dichos materiales, cuando se calientan lo suficiente, también pueden mostrar las propiedades de un liquido, pero el cambio de sólido a liquido se caracteriza por un cambio de fase, típicamente de primer orden ("punto de fusión").
Los compuestos y sales de la invención también pueden existir en formas no solvatadas o solvatadas. El término "solvato" se usa en el presente documento para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la invención y una o más moléculas de disolvente farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, etanol. El término "hidrato" se emplea cuando dicho disolvente es agua.
Un sistema de clasificación actualmente aceptado para hidratos orgánicos es el que define los hidratos de sitio aislado, de canal o coordinados con iones de metales - véase "Polymorphism in Pharmaceutical Solids" by K. R. Morris (Ed. H. G. Brittain, Marcel Dekker, 1995). Los hidratos de sitio aislado son aquellos en los que las moléculas de agua están aisladas del contacto directo entre si por intervención de moléculas orgánicas. En los hidratos de canal, las moléculas de agua están situadas en canales de estructura cristalina en las que están próximas a otras moléculas de agua. En los hidratos coordinados con iones de metales, las moléculas de agua están unidas al ión de metal.
Cuando el disolvente o el agua están unidos firmemente, el complejo tendrá una estequiometría bien definida independiente de la humedad. Sin embargo, cuando el disolvente o el agua están unidos débilmente, como en los solvatos de canal y compuestos higroscópicos, el contenido de agua/disolvente dependerá de las condiciones de humedad y de secado. En dichos casos, la no estequiometría será la norma.
También se incluyen dentro del alcance de la invención complejos multicomponentes (distintos de sales y solvatos) en los que el fármaco y al menos otro componente están presentes en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. Los complejos de este tipo incluyen clatratos (complejos de inclusión fármaco-huésped) y co-cristales. Estos últimos se definen típicamente como complejos cristalinos de constituyentes moleculares neutros que se unen a través de interacciones no covalentes, pero también pueden ser un complejo de una molécula neutra con una sal. Los co-cristales pueden separarse por cristalización de fusión, por recristalización en disolventes, o moliendo físicamente los componentes juntos - véase Chem Commun, 17, 1889-1896, de O. Almarsson y M. J. Zaworotko (2004). Para una recapitulación general de complejos multicomponentes, véase J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288, de Haleblian (agosto de 1975).
Los compuestos de la invención también pueden existir en un estado mesofórmico (mesofase o cristal líquido) cuando se someten a las condiciones adecuadas. El estado mesomórfico es intermedio entre el estado cristalino verdadero y el estado líquido verdadero (en estado fundido o en solución). El mesomorfismo que surge como resultado de un cambio en la temperatura se describe como "termotrópico" y el que se obtiene de la adición de un segundo componente, tal como agua u otro disolvente, se describe como "liotrópico". Los compuestos que tienen el potencial para formar mesofases liotrópicas se describen como "anfífilos" y consisten en moléculas que poseen un grupo de cabeza polar iónico (tal como -COO"Na+, -COO K+ o -S03"Na+) o no iónico (tal como -N"N+(CH3)3). Para más información, véase Crystals and the Polarizinq Microscope de N. H. Hartshorne y A. Stuart, 4a Edición (Edward Arnold, 1970).
En lo sucesivo en el presente documento, todas las referencias a compuestos de fórmula (I) incluyen referencias a sales, solvatos, complejos multicomponentes, profármacos, cristales líquidos, etc. de los mismos y solvatos, complejos multicomponentes y cristales líquidos de sales de los mismos, etc.
Como se ha indicado anteriormente, los denominados "profármacos" de los compuestos de fórmula (I) también están dentro del alcance de la invención. Así, ciertos derivados de compuestos de fórmula (I), que pueden tener poca o ninguna actividad farmacológica por si mismos, pueden convertirse en compuestos de fórmula (I) que tienen la actividad deseada, por ejemplo por escisión hidrolítica, cuando se administran en, o sobre, el cuerpo. Dichos derivados se denominan "profármacos". Puede encontrarse información adicional sobre el uso de profármacos en "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi y W. Stella) y "Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987 (Ed.
E. B. Roche, American Pharmaceutical Association).
Pueden producirse profármacos de acuerdo con la invención reemplazando funcionalidades presentes en los compuestos de fórmula (I) con ciertos restos conocidos por los expertos en la materia como "pro-restos" como se describe, por ejemplo, en "Design of Prodrugs" por H. Bundgaard (Elsevier, 1985).
Algunos ejemplos de profármacos de acuerdo con la invención incluyen (i) cuando el compuesto de fórmula (I) contiene una funcionalidad alcohol, el éster fosfato del mismo, por ejemplo, un compuesto en el que el hidrógeno de la funcionalidad alcohol del compuesto de fórmula (I) se reemplaza por P03H2 (estos profármacos pueden prepararse por procedimientos descrita en el documento WO 99/33815) y (ii) cuando el compuesto de fórmula (I) contiene una funcionalidad amino primaria o secundaria (-NH2 o -NHR en la que R? H), una amida del mismo, por ejemplo, un compuesto en el que, como puede ser el caso, uno o ambos hidrógenos de la funcionalidad amino del compuesto de fórmula (I) se reemplazan por alcanoílo (CrCio).
Además, ciertos compuestos de fórmula (I) pueden actuar por sí mismos como profármacos de otros compuestos de fórmula (I).
También se incluyen dentro del alcance de la invención los metabolitos de compuestos de fórmula (I), es decir, compuestos formados in vivo tras la administración del profármaco. Por lo tanto, dentro del alcance de la invención se prevé que los metabolitos de los compuestos de fórmula (I) se formen in vivo.
Los compuestos de fórmula (I) o derivados definidos en el presente documento que contienen uno o más átomos de carbono asimétricos pueden existir en forma de dos o más estereoisómeros. Cuando un compuesto de fórmula (I) o derivado contiene un grupo alquenilo o alquenileno, son posibles isómeros cis/trans (o Z/E) geométricos. Cuando los isómeros estructurales se interconvierten a través de una barrera de baja energía, puede aparecer isomería tautomérica ("tautomería"). Ésta puede tomar la forma de tautomería de protones en compuestos de fórmula (I) o derivados que contienen, por ejemplo, un grupo ¡mino, ceto u oxima, o la así llamada tautomería de valencia en compuestos que contienen un resto aromático. De esto se deduce que un único compuesto puede mostrar más de un tipo de isomería.
Dentro del alcance de la presente invención se incluyen todos los estereoisómeros, isómeros geométricos y formas tautoméricas de los compuestos de fórmula (I) o derivados, incluyendo compuestos que muestran más de un tipo de isomería, y mezclas de uno o más de los mismos. También se incluyen sales de adición de ácidos o bases en las que el contraión es ópticamente activo, por ejemplo, d-lactato o /-lisina, o racémico, por ejemplo, d artrato o oY-arginina.
Los isómeros cis/trans pueden separarse mediante técnicas convencionales bien conocidas por los expertos en la materia, por ejemplo, cromatografía y cristalización fraccionada.
Las técnicas convencionales para la preparación/aislamiento de enantiómeros individuales incluyen síntesis quiral de un precursor ópticamente puro adecuado o resolución del racemato (o el racemato de una sal o derivado) usando, por ejemplo, cromatografía líquida de alta presión quiral (HPLC).
Como alternativa, el racemato (o un precursor racémico) puede hacerse reaccionar con un compuesto ópticamente activo adecuado, por ejemplo, un alcohol, o, en el caso de que el compuesto de fórmula (I) o derivado contenga un resto ácido o básico, una base o ácido, tal como 1-feníletilamina o ácido tartárico. La mezcla diastereomérica resultante puede separarse por cromatografía y/o cristalización fraccionada y uno o ambos diaestereoisómeros convertirse en los enantiómeros puros correspondientes por medios bien conocidos por un experto.
Los compuestos quirales de la invención (y precursores quirales de los mismos) pueden obtenerse de forma enriquecida enantioméricamente usando cromatografía, típicamente HPLC, en una resina asimétrica con una fase móvil que consiste en un hidrocarburo, típicamente heptano o hexano, que contiene del 0 al 50 % en volumen de isopropanol, típicamente del 2 % al 20 %, y del 0 al 5 % en volumen de una alquilamína, típicamente dietilamina al 0,1 %. La concentración del eluato proporciona la mezcla enriquecida.
Cuando cualquier racemato cristaliza, son posibles cristales de dos tipos diferentes. El primer tipo es el compuesto racémico (racemato verdadero) al que se ha hecho referencia anteriormente en el que se produce una forma homogénea de cristal que contiene ambos enantiómeros en cantidades equimolares. El segundo tipo es la mezcla racémica o conglomerado en el que se producen dos formas de cristal en cantidades equimolares, comprendiendo cada una un enantiómero individual.
Aunque ambas formas cristalinas presentes en una mezcla racémica tienen propiedades físicas idénticas, pueden tener propiedades físicas diferentes cuando se comparan con el racemato verdadero. Las mezclas racémicas pueden separarse por técnicas convencionales conocidas por los expertos en la materia - véase, por ejemplo, "Stereochemistry of Organic Compounds" de E. L. Eliel y S. H. Wilen (Wiley, 1994).
La presente invención incluye todos los compuestos marcados con isótopos farmacéuticamente aceptables de fórmula (I) o derivados definidos en el presente documento, en los que uno o más átomos se reemplazan por átomos que tienen el mismo número atómico, pero una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o el número másico que predomina en la naturaleza.
Los ejemplos de isótopos adecuados para su inclusión en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, tales como 2H y 3H, carbono, tales como 1C, 13C y 14C, cloro, tales como 36CI, flúor, tales como 18F, yodo, tales como 123l y 125l, nitrógeno, tales como 13N y 15N, oxígeno, tales como 150, 170 y 180, fósforo, tales como 32P, y azufre, tales como 35S.
Ciertos compuestos marcados con isótopos de fórmula (I) o derivados definidos en el presente documento, por ejemplo, los que incorporan un isótopo radioactivo, son útiles en estudios de distribución de fármacos y/o sustratos en tejidos. Los isótopos radiactivos tritio, es decir 3H, y carbono-14, es decir 14C, son particularmente útiles para este fin en vista de su fácil incorporación y medios inmediatos de detección.
La sustitución con isótopos más pesados, tales como deuterio, es decir 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas gracias a su mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, mayor semivida in vivo o menos requisitos de dosificación, y por lo tanto puede preferirse en algunas circunstancias.
La sustitución con isótopos emisores de positrones, tales como I IQ i8 I5Q y 13^ pUecje ser U†j| en |os estudios de Topografía de Emisión de Positrones (PET) para examinar la ocupación del receptor sustrato. Los compuestos marcados con isótopos de fórmula (I) o derivados definidos en el presente documento pueden prepararse generalmente por técnicas convencionales conocidas por los expertos en la materia o por procedimientos análogos a los descritos en los Ejemplos y Preparaciones adjuntas usando un reactivo marcado con isótopos apropiado en lugar del reactivo no marcado que se ha empleado previamente.
Los solvatos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la invención incluyen aquellos en los que el disolvente de cristalización puede estar sustituido con isótopos, por ejemplo D20, d6-acetona, d6-DMSO.
Los compuestos de fórmula (I) o sus derivados definidos en el presente documento deben evaluarse para obtener sus propiedades biofarmacéuticas, tales como solubilidad y estabilidad en solución (a través de un pH), permeabilidad, etc., para seleccionar la forma farmacéutica y vía de administración apropiada para el tratamiento de la indicación propuesta.
Los compuestos (I) y derivados definidos en el presente documento de la invención destinados al uso farmacéutico pueden administrarse en forma de productos cristalinos o amorfos. Pueden obtenerse, por ejemplo, en forma de tacos sólidos, polvos o películas mediante procedimientos tales como precipitación, cristalización, liofilización, secado por pulverización o secado por evaporación. Puede usarse secado por radiofrecuencia o por microondas para este fin.
Los compuestos (I) y derivados de la invención pueden administrarse solos o en combinación con uno o más compuestos o derivados distintos de la invención o en combinación con una o más sustancias (fármacos) terapéuticamente activas distintas (o como cualquier combinación de las mismas).
Los compuestos (I) y derivados de la presente invención pueden administrarse en combinación con inhibidores de COX. De esta manera, en un aspecto adicional de la invención, se proporciona un producto farmacéutico que contiene un modulador del receptor de progesterona y uno o más inhibidores de COX como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de la endometriosis.
Los inhibidores de COX útiles para combinar con los compuestos de fórmula (I) y derivados de los mismos de la presente invención incluyen, pero sin limitación: (i) ¡buprofeno, naproxeno, benoxaprofeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, fenbufeno, ketoprofeno, indoprofeno, pirprofeno, carprofeno, oxaprozina, prapoprofeno, miroprofeno, tioxaprofeno, suprofeno, alminoprofeno, ácido tiaprofénico, fluprofeno, ácido buclóxico, indometacina, sulindac, tolmetina, zomepirac, diclofenaco, fenclofenaco, alclofenaco, ibufenaco, isoxepac, furofenaco, tiopinaco, zidometacina, ácido acetil salicílico, indometacina, piroxicam, tenoxicam, nabumetona, ketorolaco, azapropazona, ácido mefenámico, ácido tolfenámico, diflunisal, derivados de podofilotoxina, acemetacina, droxicam, floctafenina, oxifenbutazona, fenilbutazona, proglumetacina, acemetacina, fentiazac, clidanaco, oxipinaco, ácido mefenámico, ácido meclofenámico, ácido flufenámico, ácido niflúmico, flufenisal, sudoxicam, etodolaco, piprofeno, ácido salicílico, trisalicilato de colina y magnesio, salicilato, benorilato, fentiazaco, clopinaco, feprazona, isoxicam y ácido 2-fluoro-a-metil[1 ,1'-bifenil]-4-acético, 4-(nitrooxi)butil éster (véase Wenk, y col., Europ. J. Pharmacol. 453:319-324 (2002)); (ii) meloxicam, (número de registro CAS 71 125-38-7; descrito en la Patente de Estados Unidos N° 4.233.299) o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; (iii) celecoxib (Patente de Estados Unidos N° 5.466.823), valdecoxib (Patente de Estados Unidos N° 5.633.272), deracoxib (Patente de Estados Unidos N° 5.521.207), rofecoxib (Patente de Estados Unidos N° 5.474.995), etoricoxib (Publicación de Solicitud de Patente Internacional N° WO 98/03484), JTE-522 (Publicación de Solicitud de Patente Japonesa N° 9052882) o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; (iv) Parecoxib (descrito en la Patente de Estados Unidos N° 5.932.598), que es un profármaco terapéuticamente eficaz del inhibidor selectivo de Cox-2 tricíclico valdecoxib (descrito en la Patente de Estados Unidos N° 5.633.272), en particular parecoxib sódico; (v) ABT-963 (descrito en la Publicación de la Solicitud de Patente Internacional N° WO 00/24719) (vi) Nimesulida (descrita en la Patente de Estados Unidos N° 3.840.597), flosulida (descrita en J. Cárter, Exp.Opin.Ther.Patents, 8(1 ), 21-29 (1997)), NS-398 (descrita en la Patente de Estados Unidos N° 4.885.367), SD 8381 (descrita en la Patente de Estados Unidos N° 6.034.256), BMS-347070 (descrita en la Patente de Estados Unidos N° 6.180.651), S-2474 (descrita en la Publicación de Patente de Estados Unidos N° 595546) y MK-966 (descrita en la Patente de Estados Unidos N° 5.968.974); (vii) darbufelona (Pfizer), CS-502 (Sankyo), LAS 34475 (Almirall Profesfarma), LAS 34555 (Almirall Profesfarma), S-33516 (Servier), SD 8381 (Pharmacia, descrita en la Patente de Estados Unidos N° 6.034.256), BMS-347070 (Bristol Myers Squibb, descrita en la Patente de Estados Unidos N° 6.180.651), MK-966 (Merck), L-783003 (Merck), T-614 (Toyama), D-1367 (Chiroscience), L-748731 (Merck), CT3 (Atlantic Pharmaceutical), CGP-28238 (Novartis), BF-389 (Biofor/Scherer), GR-253035 (Glaxo Wellcome), ácido 6- dioxo-9H-purin-8-il-c¡nám¡co (Glaxo Wellcome) y S-2474 (Shionogi).
Los compuestos de fórmula (I) o derivados, como se definen en el presente documento, de la presente invención pueden administrarse en combinación con un agente que reduce los niveles de estrógenos, o que antagoniza el receptor de estrógenos. De esta manera, en un aspecto adicional de la invención se proporciona un producto farmacéutico que contiene un compuesto de fórmula (I) o un derivado como se define en el presente documento y uno o más agentes que reducen los niveles de estrógenos, o antagonizan el receptor de estrógenos, como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de endometriosis.
Los agentes que reducen los niveles de estrógenos incluyen agonistas de la hormona de liberación de gonadotropina (GnRH), antagonistas de GnRH e inhibidores de la síntesis de estrógenos. Los agentes que antagonizan el receptor de estrógenos, es decir, los antagonistas del receptor de estrógenos incluyen anti-estrógenos o agentes que agonizan selectivamente el subtipo beta del receptor de estrógenos (agonistas de ERp).
Los agonistas de GnRH adecuados para la presente invención incluyen leuprorelina (Prostap - Wyeth), buserelina (Suprefact - Shire), goserelina (Zoladex - Astra Zeneca), triptorelina (De-capeptyl - Ipsen), nafarelina (Synarel, Searle), deslorelina (Somagard - Shire) e histrelina/supprelin (Ortho Pharmaceutical Corp/Shire).
Los antagonistas de GnRH adecuados para la presente invención incluyen teverelix (también conocido como antarelix), abarelix (Plenaxis - Praecis Pharmaceuticals Inc.), cetrorelix (Cetrotide - ASTA (Medica), ganirelix (Orgalutran - Organon), ozarelix (Spectrum) y elagolix (Neurocrine Biosciences Inc).
Los anti-estrógenos adecuados para la presente invención incluyen tamoxifeno, Faslodex (Astra Zeneca), idoxifeno (véase Coombes y col. (1995) Cáncer Res. 55, 1070-1074), raloxifeno o EM-652 (Labrie, F y col., (2001) J steroid Biochem Mol Biol, 79, 213).
Los agonistas de ER adecuados para la presente invención incluyen prinaberel (ERB-04 ) y ERB-196 (Wyeth).
Los inhibidores de la síntesis de estrógenos adecuados para la presente invención incluyen inhibidores de aromatasa. Los ejemplos de inhibidores de aromatasa incluyen Formestano (4-OH androstenodiona), Exemestano, Anastrozol (Arimidex) y Letroxol.
Los compuestos de fórmula (I) o derivados, como se definen en el presente documento, de la presente invención pueden administrarse en combinación con un ligando alfa-2-delta. De esta manera, en un aspecto adicional de la invención se proporciona un producto farmacéutico que contiene un compuesto de fórmula (I) o un derivado como se define en el presente documento y uno o más ligandos alfa-2-delta, como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de endometriosis.
Son ejemplos de ligandos alfa-2-delta para uso en la presente invención los compuestos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, desvelados de forma general o específica en el documento US4024175, particularmente gabapentina, en el documento EP641330, particularmente pregabalina, en los documentos US5563175, WO-A-97/33858, WO-A-97/33859, WO-A-99/31057, WO-A-99/31074, WO-A-97/29101 , WO-A-02/085839, particularmente ácido [( R,5R,6S)-6-(aminometil)biciclo[3.2.0]hept-6-il]acético, en el documento WO-A-99/31075, particularlmente 3-(1-aminometil-ciclohexilmetil)-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona y C-[1-(1 /-/-tetrazol-5-ilmetil)-cicloheptil]-metilamina, en el documento WO-A-99/21824, particularmente ácido (3S,4S)-(1-aminometil-3,4-dimetil-ciclopentil)-acético, en los documentos WO-A-01/90052 y WO-A-01/28978, particularmente ácido (1 a,3 ,5a)(3-amino-metil-biciclo[3.2.0]hept-3-il)-acético, en los documentos EP0641330, WO-A-98/17627, WO-A-00/76958, particularlmente ácido (3S,5R)-3-aminometil-5-metil-octanoico, en el documento WO-A-03/082807, particularmente ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-heptanoico, ácido (3S,5f?)-3-amino-5-metil-nonanoico y ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-octanoico, en el documento WO-A-2004/039367, particularmente ácido (2S,4S)-4-(3-fluoro-fenoximetil)-pirrolidina-2-carboxílico, ácido (2S,4S)-4-(2,3-difluoro-bencil)-pirrolidina-2-carboxílico, (2S,4S)-4-(3-clorofenoxi)prolina y (2S,4S)-4-(3-fluorobencil)prolina, en los documentos EP1 178034, EP1201240, WO-A-99/31074, WO-A-03/000642, WO-A-02/22568, WO-A-02/3087 , WO-A-02/3088 , WO-A-02/ 00392, WO-A-02/100347, WO-A-02/42414, WO-A-02/32736 y WO-A-02/2888 , todos los cuales se incorporan en el presente documento por referencia.
Los ligandos alfa-2-delta preferidos para uso en la combinación de la presente invención incluyen: gabapentina, pregabalina, ácido [(1R,5f?,6S)-6-(aminometil)biciclo[3.2.0]hept-6-il]acético, 3-(1-aminometil-ciclohexilmetil)-4 -/-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona, C-[1-(1H-tetrazol-5-ilmetil)-cicloheptil]-metilamina, ácido (3S,4S)-(1-aminometil-3,4-dimetil-ciclopentil)acético, ácido (1a,3a,5a)(3-amino-metil-biciclo[3.2.0]hept-3-il)acético, ácido (3S,5R)-3-aminometil-5-metil-octanoico, ácido (3S,5f?)-3-amino-5-metil-heptanoico, ácido (3S,5ft)-3-amino-5-metil-nonano¡co, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-octanoico, (2S,4S)-4-(3-clorofenoxi)prolina y (2S.4S)-4-(3-fluorobencil)prolina o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Son otros ligandos alfa-2-delta preferidos para uso en la combinación de la presente invención ácido (3S,5f?)-3-amino-5-metiloctanoico, ácido (3S,5f?)-3-amino-5-metilnonanoico, ácido (3f?,4f?,5f?)-3-amino-4,5-dimetilheptanoico y ácido (3R,4f?,5 ?)-3-amino-4,5-dimetiloctanoico, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los ligandos alfa-2-delta particularmente preferidos para uso en la combinación de la presente invención se seleccionan de gabapentina, pregabalina, ácido (1 a,3a,5a)(3-amino-metil-biciclo[3.2.0]hept-3-il)acético, ácido (2S,4S)-4-(3-clorpfenoxi)prolina y (2S,4S)-4-(3-fluorobencil)prolina o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Son otros ligandos alfa-2-delta preferidos para uso en la combinación de la presente invención gabapentina, pregabalina, 3- metilgabapentina, ácido (1a,3 ,5a)(3-amino-metil-biciclo[3.2.0]hept-3-il)-acético, ácido (3S,5R)-3-aminometil-5-metil-heptanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-heptanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-octano¡co, (2S,4S)-4-(3-clorofenoxi)prolina, (2S,4S)-4-(3-fluorobencil)-prolina, ácido [(I R.SR.eSJ-e-íaminometi bicicloIS^.Olhept-e-illacético, 3-(1-aminometil-ciclohexilmetil)-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona, C-[1-(1 /- -tetrazol-5-ilmetil)-cicloheptil]-metilamina, ácido (3S,4S)-(1 -aminometil-3,4-dimetil-ciclopentil)-acético, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-nonanoico, ácido (3R,4R,5R)-3-amino-4,5-dimetil-heptanoico, ácido (3R,4R,5R)-3-amino-4,5-dimetil-octano¡co, ácido (3S,5R)-3-aminometil-6-ciclopropil-5-metilhexanoico, ácido (3S,5R)-3-aminometil-6-ciclobutil-5-metilhexanoico y ácido (3S,5R)-3-aminometil-6-ciclopentil-5-metilhexanoico.
Los contenidos de las solicitudes de patente publicadas mencionadas anteriormente y, en particular, las fórmulas generales del compuesto terapéuticamente activo de fórmula (I) o derivado, como se define en el presente documento, de las reivindicaciones y compuestos ejemplificados del presente documento, se incorporan en su totalidad por referencia.
Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse en combinación con uno cualquiera o más de los siguientes (i) inhibidor de aromatasa; (ii) agonista del receptor de estrógenos; (iii) inhibidor de la angiogénesis; (iv) inhibidor de VEGF; (v) inhibidor de quinasa; (vi) inhibidor de la proteína farnesil transferasa; (vii) modulador del receptor de andrógenos; (viii) agonistas del receptor de andrógenos; (ix) antagonistas del receptor de andrógenos; (x) agonista del receptor de prostanoides; (xi) antagonista del receptor de prostanoides; (xi) inhibidor de la prostaglandina sintetasa; (xii) bioflavanoide; (xiii) agente alquilante; (xiv) modulador de microtúbulos, por ejemplo, estabilizador de microtúbulos; (xv) inhibidor de la topoisomerasa I; (xvi) inhibidor de metaloproteasa; (xvii) modulador de progesterona; o (xviii) inhibidor de la 17- -hidroxiesteroide deshidrogenasa.
De esta manera, en un aspecto adicional de la invención se proporciona un producto farmacéutico que contiene un compuesto de fórmula (I) o derivado como se define en el presente documento y uno cualquiera o más de los siguientes (i) inhibidor de aromatasa; (ii) agonista del receptor de estrógenos; (¡ii) inhibidor de la angiogénesis; (iv) inhibidor de VEGF; (v) inhibidor de quinasa; (vi) inhibidor de la proteina farnesil transferasa; (vii) modulador del receptor de andrógenos; (viii) agonista del receptor de andrógenos; (ix) antagonista del receptor de andrógenos; (x) agonista del receptor de prostanoides; (xi) antagonista del receptor de prostanoides; (xi) inhibidor de la prostaglandina sintetasa; (xii) bioflavanoide; (xiii) agente alquilante; (xiv) modulador de microtúbulos, por ejemplo, estabilizador de microtúbulos; (xv) inhibidor de la topoisomerasa I; (xvi) inhibidor de metaloproteasa; (xvii) modulador de progesterona; o (xviii) inhibidor de 17-p-hidroxiesteroide deshidrogenasa. como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de endometriosis o fibromiomas uterinos.
Los compuestos de la invención pueden tener la ventaja de que son más potentes, tienen una mayor duración de acción, tienen un intervalo de actividad más amplio, son más estables, tienen menos efectos secundarios o son más selectivos, o tienen otras propiedades más útiles que los compuestos de la técnica.
De esta manera, la invención proporciona: (i) un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato (incluyendo hidrato) o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en el presente documento; (ii) un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato (incluyendo hidrato) o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo como se define en el presente documento; (iii) una formulación farmacéutica que incluye un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato (incluyendo hidrato) o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo como se define en el presente documento, junto con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable; (iv) un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato (incluyendo hidrato) o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo como se define en el presente documento, o composición del mismo, para uso como un medicamento; (v) un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato (incluyendo hidrato) o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo como se define en el presente documento, para uso como un medicamento para el tratamiento de un trastorno que se beneficiaría del antagonismo del receptor de progesterona; (vi) un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato (incluyendo hidrato) o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo como se define en el presente documento, o composición del mismo, para uso en el tratamiento de endometriosis, fibromiomas uterinos (leiomioma), menorragia, adenomiosis, dismenorrea primaria y secundaria (incluyendo síntomas de dispareunia, disquecia y dolor pélvico crónico) o síndrome de dolor pélvico crónico; (vii) un compuesto como en (vi) en el que la enfermedad o trastorno es endometriosis y/o fibromiomas uterinos (leiomiomas); (viii) el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato (incluyendo hidrato) o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo como se define en el presente documento, o composición del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de endometriosis, fibromiomas uterinos (leiomiomas), menorragia, adenomiosis, dismenorrea primaria y secundaria (incluyendo síntomas de dispareunia, disquecia y dolor pélvico crónico) o síndrome de dolor pélvico crónico; (ix) uso como en (viii) en el que la enfermedad o trastorno es endometriosis y/o fibromiomas uterinos (leiomiomas); (x) un procedimiento de tratamiento de un mamífero para tratar endometriosis, fibromiomas uterinos (leiomiomas), menorragia, adenomiosis, dismenorrea primaria y secundaria (incluyendo síntomas de dispareunia, disquecia y dolor pélvico crónico) o síndrome de dolor pélvico crónico que incluye tratar a dicho mamífero con una cantidad eficaz de compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato (incluyendo hidrato) o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo como se define en el presente documento, o composición del mismo; (xi) un procedimiento como en (x) en el que la enfermedad o trastorno es endometriosis y/o fibromiomas uterinos (leiomiomas); (xii) un compuesto de la fórmula (III), (IV), (V), (VI) o (VII); (xiii) una combinación como se describe en el presente documento; (xiv) un compuesto, sal, solvato (incluyendo hidrato), profármaco, procedimiento, procedimiento de tratamiento, terapia de combinación, intermedio o composición farmacéutica, sustancialmente como se describe en el presente documento.
Otros aspectos de la invención serán evidentes por las reivindicaciones.
En general, los compuestos de fórmula (I) o derivados, como se definen en el presente documento, de la invención se administrarán como una formulación en asociación con uno o más excipientes, diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables. El término "excipiente" se usa en el presente documento para describir cualquier ingrediente distinto del compuesto o compuestos de la invención. La elección del excipiente dependerá, en gran medida, de factores tales como el modo de administración particular, el efecto del excipiente sobre la solubilidad y estabilidad, y la naturaleza de la forma farmacéutica.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la liberación de los compuestos de fórmula (I) o derivados, como se definen en el presente documento, de la presente invención y los procedimientos para su preparación serán evidentes fácilmente para los expertos en la materia. Pueden encontrarse dichas composiciones y procedimientos para su preparación, por ejemplo, en "Remington's Pharmaceutical Sciences", 19a Edición (Mack Publishing Company, 1995).
Los compuestos de fórmula (I) o derivados, como se definen en el presente documento, de la invención pueden administrarse por vía oral. La administración oral puede implicar deglución, de forma que el compuesto entre en el tracto gastrointestinal, y/o administración bucal, lingual o sublingual por medio de la cual el compuesto entra en la corriente sanguínea directamente desde la boca.
Las formulaciones adecuadas para administración oral incluyen sistemas sólidos, semisólidos y líquidos tales como comprimidos; cápsulas blandas o duras que contienen multi- o nanopartículas, líquidos o polvos; pastillas para chupar (incluyendo rellenas de líquido); chicles; geles; formas farmacéuticas de dispersión rápida; películas; óvulos; pulverizaciones y parches bucales/mucoadhesivos.
Las formulaciones líquidas incluyen suspensiones, soluciones, jarabes y elixires. Dichas formulaciones pueden emplearse como cargas en cápsulas blandas o duras (hechas, por ejemplo, de gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa) y típicamente comprenden un vehículo, por ejemplo, agua, etanol, polietilenglicol, propilenglicol, metilcelulosa o un aceite adecuado, y uno o más agentes emulsionantes y/o agentes de suspensión. También pueden prepararse formulaciones líquidas por la reconstitución de un sólido, por ejemplo, desde un sobre.
Los compuestos de fórmula (I) o derivados, como se definen en el presente documento, de la invención también pueden usarse en formas farmacéuticas de disolución rápida y disgregación rápida tales como las descritas en Expert Opinión in Therapeutic Patents, H (6), 981-986, por Liang y Chen (2001).
Para formas farmacéuticas en comprimidos, dependiendo de la dosis, el fármaco puede constituir de un 1 % en peso a un 80% en peso de la forma farmacéutica, más típicamente de un 5% en peso a un 60% de la forma farmacéutica. Además del fármaco, los comprimidos generalmente contienen un disgregante. Los ejemplos de disgregantes incluyen almidón glicolato sódico, caboximetil celulosa sódica, carboximetil celulosa de calcio, croscarmelosa sódica, crospovidona, polivinilpirrolidona, metil celulosa, celulosa microcristalina, hidroxipropil celulosa sustituida con alquilo inferior, almidón, almidón pregelatinizado y alginato sódico. Generalmente, el disgregante comprenderá de un 1% en peso a un 25% en peso, preferentemente de un 5% en peso a un 20% en peso de la forma farmacéutica.
Generalmente se usan aglutinantes para impartir cualidades cohesivas a una formulación de comprimidos. Los aglutinantes adecuados incluyen celulosa microcristalina, gelatina, azúcares, polietilenglicol, gomas naturales y sintéticas, polivinilpirrolidona, almidón pregelatinizado, hidroxipropil celulosa e hidroxipropil metilcelulosa. Los comprimidos también pueden contener diluyentes tales como lactosa (monohidrato, monohidrato secado por pulverización, anhidro y similares), manitol, xilitol, dextrosa, sacarosa, sorbitol, celulosa microcristalina, almidón y fosfato cálcico dibásico dihidrato.
Los comprimidos también pueden comprender opcionalmente agentes tensioactivos tales como lauril sulfato sódico y polisorbato 80, y deslizantes tales como dióxido de silicio y talco. Cuando están presentes, los agentes tensioactivos pueden constituir de un 0,2% en peso a un 5% del peso del comprimido, y los deslizantes pueden constituir de un 0,2% en peso a un 1% en peso del comprimido.
Los comprimidos generalmente también contienen lubricantes tales como estearato de magnesio, estearato cálcico, estearato de cinc, estearil fumarato sódico y mezclas de estearato de magnesio con lauril sulfato sódico. Los lubricantes generalmente constituyen del 0,25% en peso al 10% en peso, preferentemente del 0,5% en peso al 3% en peso del comprimido.
Otros posibles ingredientes incluyen antioxidantes, colorantes, agentes saporíferos, conservantes y agentes para enmascarar el sabor.
Ciertos comprimidos ejemplares contienen hasta aproximadamente un 80% de fármaco, de aproximadamente un 10% en peso a aproximadamente un 90% en peso de aglutinante, de aproximadamente un 0% en peso a aproximadamente un 85% en peso de diluyente, de aproximadamente un 2% en peso a aproximadamente un 10% en peso de disgregante y de aproximadamente un 0,25% en peso a aproximadamente un 10% en peso de lubricante.
Las mezclas de comprimidos pueden comprimirse directamente o mediante rodillos para formar comprimidos. Las mezclas o las porciones de mezclas de comprimidos, como alternativa, pueden granularse en húmedo, en seco o en estado fundido, coagularse en estado fundido o extruirse antes de formar los comprimidos. La formulación final puede comprender una o más capas y puede estar revestida o sin revestir; incluso puede estar encapsulada.
La formulación de comprimidos se analiza en "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets", Vol. 1 , por H. Lieberman y L. Lachman (Marcel Dekker, Nueva York, 1980).
Las películas orales consumibles típicamente son formas farmacéuticas de película fina, flexibles, solubles en agua o hinchables en agua que pueden disolverse rápidamente o son mucoadhesivas y típicamente comprenden un compuesto de fórmula (I) o derivado, como se define en el presente documento, un polímero formador de película, un aglutinante, un disolvente, un humectante, un plastificante, un estabilizante o emulsionante, un agente para modificar la viscosidad y un disolvente. Algunos componentes de la formulación pueden realizar más de una función.
El polímero formador de películas puede seleccionarse de polisacáridos naturales, proteínas o hidrocoloides sintéticos y típicamente está presente en el intervalo del 0,01 al 99% en peso, más típicamente en el intervalo del 30 al 80% en peso.
Otros posibles ingredientes incluyen antioxidantes, colorantes, aromatizantes y potenciadores del sabor, conservantes, agentes estimulantes salivales, agentes refrescantes, codisolventes (incluyendo aceites), emolientes, agentes para impartir volumen, agentes antiespumantes, tensioactivos y agentes para enmascarar el sabor.
Las películas de acuerdo con la invención típicamente se preparan por secado evaporativo de películas acuosas finas aplicadas como un revestimiento sobre un soporte o papel desprendible. Esto puede realizarse en una estufa o túnel de secado, típicamente una revestidora-secadora combinada o por liofilización o aplicación de vacío.
Las formulaciones sólidas para administración oral pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen la liberación retardada, sostenida, pulsátil, controlada, dirigida y programada.
En la Patente de Estados Unidos N° 6.106.864 se describen formulaciones de liberación modificada adecuadas para los fines de la invención. Pueden encontrarse detalles de otras tecnologías de liberación adecuadas tales como dispersiones de alta energía y partículas osmóticas y revestidas en "Pharmaceutical Technology On-line", 25(2), 1-14, por Verma y col. (2001 ). El uso de chicle para conseguir la liberación controlada se describe en el documento WO 00/35298.
Los compuestos de fórmula (I) o derivados, como se definen en el presente documento, de la invención también pueden administrarse directamente en la corriente sanguínea, en el músculo o en un órgano interno. Los medios adecuados para administración parenteral incluyen la administración intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracraneal, intramuscular, intrasinovial y subcutánea. Los dispositivos adecuados para la administración parenteral incluyen inyectores de aguja (incluyendo microagujas), inyectores sin aguja y técnicas de infusión.
Las formulaciones parenterales típicamente son soluciones acuosas que pueden contener excipientes tales como sales, carbohidratos y agentes tamponantes (preferentemente a un pH de 3 a 9) pero, para algunas aplicaciones, pueden formularse más convenientemente como una solución no acuosa estéril o como una forma seca a usar junto con un vehículo adecuado tal como agua estéril sin pirógenos.
La preparación de formulaciones parenterales en condiciones estériles, por ejemplo, por liofilización puede realizarse fácilmente usando técnicas farmacéuticas convencionales bien conocidas por los expertos en la materia.
La solubilidad de compuestos de fórmula (I) o derivados, como se definen en el presente documento, usados en la preparación de soluciones parenterales puede aumentar mediante el uso de técnicas de formulación apropiadas, tales como la incorporación de agentes potenciadores de la solubilidad.
Pueden formularse formulaciones para administración parenteral para que sean de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen la liberación retardada, sostenida, pulsátil, controlada, dirigida y programada. De esta manera, los compuestos de la invención pueden formularse como una suspensión o como un sólido, semisólido o líquido tixotrópico para administración como un depósito implantado que proporciona la liberación modificada del compuesto activo. Los ejemplos de dichas formulaciones incluyen endoprótesis vasculares revestidas con fármaco y semisólidos y suspensiones que contienen microesferas de poli-ácido(d/-láctico-coglicólico) (PGLA) cargadas con fármaco.
Los compuestos de fórmula (I) o derivados, como se definen en el presente documento, de la invención también pueden administrarse por vía tópica, (intra)dérmica o transdérmica en la piel o mucosa. Las formulaciones típicas para este fin incluyen geles, hidrogeles, lociones, soluciones, cremas, pomadas, polvos de espolvoreo, apositos, espumas, películas, parches cutáneos, obleas, implantes, esponjas, fibras, vendas y microemulsiones. También pueden usarse liposomas. Los vehículos típicos incluyen alcohol, agua, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, glicerina, polietilenglicol y propilenglicol. Pueden incorporarse potenciadores de la penetración - véase, por ejemplo, J Pharm Sci, 88 (10), 955-958, por Finnin y Morgan (octubre de 1999).
Otros medios de administración tópica incluyen la liberación por electroporación, iontoforesis, fonoforesis, sonoforesis e inyección con microaguja o sin aguja (por ejemplo, Powderject™, Bioject™, etc.).
Las formulaciones para administración tópica pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen la liberación retardada, sostenida, pulsátil, controlada, dirigida y programada.
Los compuestos de fórmula (I) o derivados, como se define en el presente documento, de la invención también pueden administrarse por vía intranasal o por inhalación, típicamente en forma de un polvo seco (solo, como una mezcla, por ejemplo, en una mezcla seca con lactosa, o como una partícula componente mezclada, por ejemplo, mezclada con fosfolípidos, tales como fosfatidilcolina) desde un inhalador de polvo seco, como una pulverización de aerosol desde un recipiente presurizado, bomba, pulverizador, atomizador (preferentemente un atomizador que usa la electrohidrodinámica para producir una niebla fina) o nebulizador, con o sin el uso de un propulsor adecuado tal como 1 ,1 ,1 ,2-tetrafluoroetano o 1 ,1 ,1 ,2,3,3,3-heptafluoropropano, o como gotas nasales. Para uso intranasal, el polvo puede comprender un agente bioadhesivo, por ejemplo, quitosano o ciclodextrina.
El recipiente presurizado, bomba, pulverizador, atomizador o nebulizador contiene una solución o suspensión del compuesto o compuestos de la invención que comprende, por ejemplo, etanol, etanol acuoso o un agente alternativo adecuado para la dispersión, solubilización o prolongación de la liberación del ingrediente activo, uno o más propulsores como disolvente y un tensioactivo opcional, tal como trioleato de sorbitano, ácido oleico o un ácido oligoláctico.
Antes del uso en una formulación de suspensión o polvo seco, el producto de fármaco se microniza a un tamaño adecuado para la liberación por inhalación (típicamente menos de 5 micrómetros). Esto puede conseguirse por cualquier procedimiento de trituración apropiado, tal como trituración en un molino de chorro en espiral, trituración en molino de chorro de lecho fluidizado, procesamiento de fluidos supercríticos para formar nanopartículas, homogeneización de alta presión o secado por pulverización.
Pueden formularse cápsulas (hechas, por ejemplo, de gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa), blisteres y cartuchos para uso en un inhalador o insuflador de forma que contengan una mezcla en polvo del compuesto de la invención, un base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón y un modificador del rendimiento tal como /-leucina, manitol o estearato de magnesio. La lactosa puede ser anhidra o estar en forma del monohidrato, preferentemente esto último. Otros excipientes adecuados incluyen dextrano, glucosa, maltosa, sorbitol, xilitol, fructosa, sacarosa y trehalosa.
Una formulación en solución adecuada para uso en un atomizador usando la electrohidrodinámica para producir una niebla fina puede contener de 1 µg a 20 mg del compuesto de la invención por actuación y el volumen de actuación puede variar de 1 µ? a 100 µ?. Una formulación típica puede comprender un compuesto de fórmula (I) o un derivado como se define en el presente documento, propilenglicol, agua estéril, etanol y cloruro sódico. Los disolventes alternativos que pueden usarse en lugar de propilenglicol incluyen glicerol y polietilenglicol.
Pueden añadirse saporíferos adecuados, tales como mentol y levomentol, o edulcorantes, tales como sacarina o sacarina sódica a las formulaciones de la invención destinadas a la administración inhalada/intranasal.
Las formulaciones para administración inhalada/intranasal pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada usando, por ejemplo, PGLA. Las formulaciones de liberación modificada incluyen la liberación retardada, sostenida, pulsátil, controlada, dirigida y programada.
Los compuestos de fórmula (I) o derivados, como se definen en el presente documento, de la-invención pueden administrarse por vía rectal o vaginal, por ejemplo, en forma de un supositorio, supositorio vaginal o enema. La manteca de cacao es una base de supositorio tradicional, pero pueden usarse diversas alternativas cuando sea apropiado.
Las formulaciones para administración rectal/vaginal pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen la liberación retardada, sostenida, pulsátil, controlada, dirigida y programada.
Los compuestos de fórmula (I) o derivados, como se definen en el presente documento, de la invención pueden combinarse con entidades macromoleculares solubles tales como ciclodextrina y derivados adecuados de las mismas o polímeros que contienen polietilenglicol, para mejorar su solubilidad, velocidad de disolución, enmascarado del sabor, biodisponibilidad y/o estabilidad para uso en cualquiera de los modos de administración mencionados anteriormente.
Los compuestos de fórmula (I) o derivados, como se definen en el presente documento, de la invención también pueden administrarse por vía vaginal a través de un anillo vaginal. Se describen ejemplos de formulaciones de anillo vaginal en los documentos US 5.972.372; US 6.126.958 y US 6.125.850. El uso del anillo vaginal está sincronizado con el ciclo en el que está administrando el compuesto, incluyendo un ciclo de 28 días. Sin embargo, puede insertarse durante un período de tiempo mayor o menor. Por ejemplo, el anillo puede insertarse en la vagina para permanecer en su sitio durante tres semanas consecutivas. Durante la cuarta semana, el anillo vaginal se retira y tiene lugar la menstruación. La semana siguiente puede insertarse un nuevo anillo y llevarse puesto durante las siguientes tres semanas consecutivas y después retirarse para que se produzca la siguiente menstruación. En un régimen alternativo, el anillo vaginal puede reemplazarse semanalmente durante tres semanas consecutivas, seguido de una semana sin el anillo durante la menstruación. También se prevén regímenes que incluyen ciclos más largos y más cortos.
Los complejos de fármaco-ciclodextrina, por ejemplo, se consideran generalmente útiles para la mayoría de las formas farmacéuticas y vías de administración. Pueden usarse tanto complejos de inclusión como complejos que no son de inclusión. Como alternativa a la complejación directa con el fármaco, la ciclodextrina puede usarse como un aditivo auxiliar, es decir, como un vehículo, diluyente o solubilizante. Los más usados comúnmente para estos fines son alfa, beta y gamma-ciclodextrinas, de las que pueden encontrarse ejemplos en las Solicitudes de Patente Internacionales N° WO 91/1 1172, WO 94/02518 y WO 98/55148.
Puesto que es deseable administrar una combinación de compuestos activos, por ejemplo, para tratar una enfermedad o afección particular, está dentro del alcance de la presente invención que dos o más composiciones farmacéuticas, de las que al menos una contiene un compuesto de fórmula (I) o derivado como se define en el presente documento de acuerdo con la invención, pueda combinarse convenientemente en forma de un kit adecuado para la coadministración de las composiciones.
De esta manera, el kit de la invención comprende dos o más composiciones farmacéuticas distintas, al menos una de las cuales contiene un compuesto de fórmula (I) o derivado como se define en el presente documento de acuerdo con la invención, y medios para retener por separado dichas composiciones, tales como un recipiente, un frasco dividido o un envase de papel de aluminio. Un ejemplo de dicho kit es el blister familiar usado para el envasado de comprimidos, cápsulas y similares.
El kit de la invención es particularmente adecuado para administrar diferentes formas farmacéuticas, por ejemplo, oral y parenteral, para administrar las composiciones distintas a diferentes intervalos de dosificación o para ajustar la dosis de las composiciones distintas entre sí. Para ayudar a la adherencia, el kit típicamente comprende instrucciones para la administración y puede proporcionarse con un denominado recordatorio.
Para la administración a pacientes humanos, la dosis diaria total del compuesto de fórmula (I) o derivado, como se define en el presente documento, de la invención típicamente está en el intervalo de <1 mg a 1000 mg dependiendo, por supuesto, del modo de administración. Por ejemplo, la administración oral puede requerir una dosis diaria total de <1 mg a 1000 mg, mientras que una dosis intravenosa puede requerir únicamente de <1 a 500 mg. La dosis diaria total puede administrarse en dosis individuales o divididas y, a la discreción del médico, puede estar fuera del intervalo típico proporcionado en el presente documento.
Estas dosificaciones se basan en un ser humano medio que tiene un peso de aproximadamente 60 kg a 70 kg. El médico podrá determinar fácilmente dosis para sujetos cuyos pesos estén fuera de este intervalo, tales como niños y ancianos.
Los términos "tratamiento" o "tratar", como se usan en el presente documento, pretenden incluir tanto la prevención como el control, es decir, el tratamiento profiláctico, paliativo y curativo de las afecciones indicadas.
Como se usan en el presente documento, los términos "tratamiento" y "tratar" se refieren a aliviar los síntomas, eliminar la causa en una base temporal o permanente o prevenir o ralentizar la aparición de los síntomas. El término "tratamiento" incluye el alivio, eliminación de la causa (en una base temporal o permanente) o la prevención de síntomas y trastornos asociados con endometriosis y/o leiomiomas uterinos. El tratamiento puede ser un pretratamiento así como un tratamiento cuando aparecen los síntomas.
Los compuestos de la presente invención deben ser útiles para el tratamiento de síntomas ginecológicos de menstruación dolorosa (dismenorrea), coito doloroso (dispareunia), defecación dolorosa (disquecia) o micción dolorosa (disuria) provocada por menstruación, dolor pélvico crónico (síntomas dolorosos constantes o cíclicos presentes durante más de seis meses), pérdida de sangre menstrual excesiva (menorragia), períodos frecuentes (polimenorragia) o periodos infrecuentes o irregulares (oligoamenorrea o amenorrea) que se producen en ausencia de una patología específica (hemorragia uterina disfuncional y/o dismenorrea primaria), o en asociación con endometriosis, adenomiosis, síndrome de ovario poliquístico o fibromiomas uterinos (leiomiomas).
Se pretende que el término tratamiento incluya no sólo el tratamiento de los síntomas de dolor asociados con las afecciones mencionadas anteriormente, sino también la modificación de la propia progresión de la enfermedad, es decir, se consigue un efecto beneficioso clínicamente significativo para los pacientes. La modificación de la progresión de la enfermedad puede dar como resultado la reducción o eliminación del dolor. Más preferentemente, la modificación de la progresión de la enfermedad puede dar como resultado la reducción o eliminación del dolor e intervalos prolongados hasta la aparición de los síntomas. Incluso más preferentemente, la modificación de la progresión de la enfermedad puede dar como resultado la reducción o eliminación del dolor, intervalos prolongados hasta la aparición de los síntomas y reducción de la necesidad de cirugía. Más preferentemente, la modificación de la progresión de la enfermedad puede dar como resultado una reducción o eliminación del dolor, intervalos prolongados hasta la aparición de los síntomas, una reducción en la necesidad de cirugía, y conservación y/o mejora de la fertilidad.
Los compuestos de fórmula (I) o derivados, como se definen en el presente documento, de la presente invención pueden ensayarse en las pruebas proporcionadas a continuación: 1 .0 Ensayo funcional in vitro de antagonistas, agonistas y moduladores del receptor de proqesterona (PR) El ensayo de antagonismo de PR aprovecha la modulación notificada ampliamente de la expresión de la fosfatasa alcalina (AP) en células de carcinoma mamario T47D de mama humana {Beck y col., D. P. (1993). The progesterone antagonist RU486 acquires agonist activity upon stimulation of cAMP signalling pathways. Proc Nati Acad Sci USA 90, 4441 -4445; Fensome y col. (2002). New progesterone receptor antagonists: 3,3-disubstituted-5-aryloxindoles. Bioorg Med Chem Lett 12, 3487-3490; Zhang y col. , (2002a). 6-Aryl-1 ,4-dihydro-benzo d 1 ,3 oxazin-2-ones: a novel class of potent, selective, and orally active nonsteroidal progesterone receptor antagonists. Journal of Medicinal Chemistry 45, 4379-4382; Zhang y col., (2003). Novel 6-aryl-1 ,4-dihydrobenzo d oxazine-2-thiones as potent, selective, and orally active nonsteroidal progesterone receptor agonists. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 13, 1313-1316; Zhang y col., (2002b). Potent nonsteroidal progesterone receptor agonists: synthesis and SAR study of 6-aryl benzoxazines. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 12, 787-790; Zhang, Z. y col., (2000). In vitro characterization of trimegestone: a new potent and selective progestin. Steroids 65, 637-643}. En presencia de progesterona o agonistas del receptor de progesterona se induce la expresión de AP endógena en células T47D y se inhibe por compuestos que poseen actividad antagonista de PR. En ausencia de progesterona también se observa alguna actividad agonista como inducción de la actividad de AP. Realizando el ensayo en dos formatos (+/- progesterona (P4)), pueden identificarse compuestos que se comportan como antagonistas, agonistas, agonistas parciales o moduladores de PR con actividad agonista/antagonista mixta.
El equipo necesario para desarrollar células T47D y realizar el ensayo de AP inducido por progesterona se perfila a continuación.
Lista de equipo • Placas: placas de polipropileno de fondo en v de 96 Greiner 651201 pocilios placas de polipropileno de 384 pocilios Matrix 4314 placas con tapa de polipropileno, blancas, de Greiner 781080- 384 pocilios (tratadas para el cultivo de tejidos) PFI PlateMate Plus: Puntas DART de 0,5 µ? a 30 µ? Matrix 5316 Analizador LJL: • Multidrop: con cabezal estéril Thermolabsystems Cedex: contador de células AS20 Innovatis Equipo de laboratorio general • Pipetas que varían de 2 µ? a 5000 µ? • tubos de centrífuga de 50 mi y 15 mi • campana de flujo laminar de Clase II • Congelador -80 °C Los materiales necesarios para cultivar las células T47D y realizar el ensayo de AP inducido por progesterona se indican en el cuadro 1.
CUADRO 1 Medio de crecimiento: DMEM + Rojo (21969-035) 50 mi de FCS (10%) glutamina 6 mi (2 mM) Medio de ensayo: DMEM - Rojo (31053-028) 25 mi de FCS purificado con carbón vegetal (5%) 6 mi de glutamina (2 mM) En resumen, se cultivan células T47D por propagación en DMEM con rojo de fenol + FCS al 10% + glutamina 2 mM a 37°C/5% de C02. A un 70-80% de confluencia, se cambia el medio por DMEM sin rojo de fenol + CS-FCS al 5% (medio de ensayo). Las células se incuban durante una noche en medio de ensayo y después se recogen y se congelan en medio de ensayo que contiene DMSO al 10% a 1 ,5e7 células/ml en alícuotas de 2 mi usando un Planer e inmediatamente se almacenan en nitrógeno líquido. Los viales se retiran del almacenamiento en nitrógeno líquido e inmediatamente se descongelan en un baño de agua a 37°C. La suspensión celular se añade gota a gota a 20 mi de medio de ensayo, después el tubo se centrifuga a 1000 rpm durante 4 minutos, el sobrenadante se desecha y el sedimento se resuspende en 20 mi de medio de ensayo. Las células T47D después se cultivan a 8750 células/pocilio en 35 µ? de medio de ensayo en suficientes placas TC sólidas de 384 pocilios blanóas para el ensayo. Para el ensayo de formato de agonista se añaden a cada pocilio 10 µ? más de medio de ensayo.
Estas placas después se cultivan durante 3-6 horas a 37°C/5% de CO2 antes de la adición de compuesto.
Preparación de sustancias de ensayo Las sustancias de ensayo se preparan en DMSO al 100% a concentraciones semilogaritmicas de 4 mM en placas de 384 pocilios a 5 µ?/pocillo (denominadas en este documento "placas abuelas"). La progesterona se lleva a 100 µ? en etanol y PBS (es decir, se añade 1 mi de etanol a la progesterona inicialmente para ayudar a la disolución) y se almacena en alícuotas de 0,5-1 mi a -20°C.
Tampón Diluyente PBS + Pluronic F1267 al 0,05% PBS+ DMSO al 2,5% + Pluronic F1267 al 0,05% Usando un Multidrop (Thermolabsystems), se añaden 60 µ?/pocillo de tampón a una placa de 384 pocilios - esta será la "placa madre". Añadir 45 µ?/pocillo de tampón a la placa abuela usando el Multidrop (= dilución de DMSO al 10% 400 µ?). Mezclar y centrifugar para eliminar las burbujas de aire.
Se toman 20 µ? de la placa abuela (DMSO al 10% 400 µ?) y se añaden a la placa madre (= DMSO al 2,5% 100 µ?). Se mezcla y se centrifuga para eliminar las burbujas de aire.
Preparación de Max/min: Los Max y Min se preparan como se indica a continuación en tubos Falcon y después se transfieren 100 µ? a los pocilios apropiados de una placa de 384 pocilios: Max de Agonista: (bloque relleno en mapa de placas) progesterona 10 uM (FAC 1 µ?) • 500 µ? de progesterona 100 µ? • 4,5 mi de diluyente Min de Agonista: (patrón de comprobación en mapa de placas) Diluyente • Diluyente Max de Antagonista: (bloque relleno en mapa de placas) Diluyente • Diluyente Min de Antagonista: (patrón de comprobación en mapa de placas) RU-486 1 uM (FAC 0,1 uM) • 50 µ? de RU-486 0,2 mM • 10 mi de diluyente Adición de sustancia de ensayo a placas de células • Se usó el PlateMate Plus para añadir 5 µ? de MAX/MIN a placas de células • Después se añaden 5 µ? de sustancias de ensayo desde la placa madre (después de retirar las puntas PlateMate max/min: columnas 1 y 24) Adición de agonista (progesterona FAC 5 nM) sólo para el formato de antagonista Se prepara progesterona 25 nM en medio de ensayo a partir de una solución madre de 100 µ? (12,5 µ? de progesterona / 50 mi de medio), de la cual se transfieren 10 µ? por pocilio a la placa de ensayo usando el PlateMate Plus (que ya contiene células y compuesto).
Las placas de células se incuban a 37°C, con un 5% de C02 durante una noche (al menos 16 horas).
Después: • Retirar el medio golpeando suavemente las placas de células y drenar con un pañuelo de papel • Lavar con 40 µ? de PBS/pocillo · Eliminar el PBS golpeando suavemente, drenar con pañuelo de papel • Congelar durante 5 minutos en un congelador a -80°C • Descongelar en un incubador de cultivo de tejidos (15 minutos) • Congelar 15 minutos en un congelador a -80X (puede almacenarse durante al menos una semana sin degradación de la señal) • Descongelar en un incubador de cultivo de tejido durante 5 minutos y eliminar la humedad de las placas • Añadir 10 µ?/pocillo de reactivo Emerald II listo para el uso TROPIX CSPD usando el Multidrop · Incubar 1 hora en papel de aluminio a temperatura ambiente • Leer en un contador de luminiscencia LJL Analyst En el formato de agonista, se consigue un ajuste sigmoideo de los resultados expresados como inducción de fosfatasa alcalina (% de respuesta máxima de progesterona) por las sustancias de ensayo y se determina un valor de CE50. En el formato de antagonista, los resultados se expresan como inhibición de fosfatasa alcalina por los compuestos de ensayo y se determina un valor de Cl50. % de inhibición • Se calcula el mínimo medio y se resta de todas las demás lecturas • Se calcula el máximo medio y se calcula el % de inhibición, es decir, lectura/X x 100 = % de respuesta (R) y 100 - R = % de inhibición.
El valor de CE50 se define como la concentración de fármaco necesaria para producir una inducción del 50% de la actividad de AP en comparación con progesterona 5 nM sola. Las sustancias de ensayo con agonismo completo consiguen un 100% de la respuesta de progesterona, mientras que los agonistas parciales inducen la actividad de AP a un nivel que es submáximo con respecto al inducido por progesterona. En el formato de antagonista, el valor de Cl50 se define como la concentración de fármaco necesaria para producir una inhibición del 50% de la actividad de AP en comparación con progesterona 5 nM sola.
El cálculo de K¡ se realizó sobre los datos de CI5o resultantes usando la ecuación de Cheng-Prusoff. En los ensayos de unión la concentración de antagonista necesaria para desplazar el 50% de un ligando radiomarcado de una preparación de receptor se mide como CI50. Depende de la concentración de ligando radiomarcado y, como tal, se convierte en K¡ usando la ecuación de Cheng-Prusoff mostrada a continuación. El valor de K¡ es una estimación de la concentración de antagonista a la que están ocupados el 50% de los receptores.
K¡ = Cl50 / 1 + (L/Kd) L = concentración de ligando K = constante de disociación de equilibrio para el ligando La ecuación de Cheng-Prusoff usada en los ensayos de unión con frecuencia se usa para calcular un valor de K¡ derivado de la CI50 para ensayos funcionales sustituyendo L por la concentración de agonista (A) y la Kd por el valor de CE50 de agonista.
K¡ = Cl50 / 1 + (A/CE50) A = concentración de agonista CE50 = CE50 de agonista Para los fines de las sustancias ejemplificadas en el presente documento, los valores de Ki son menores de 5 µ?. En una modalidad preferida, el valor de Ki es menor de 500 nM. En una modalidad más preferida, el valor de Ki es menor de 50 nM.
Las rutas proporcionadas a continuación, incluyendo las mencionadas en los Ejemplos y Preparaciones, ilustran procedimientos para sintetizar compuestos de fórmula (I) y ciertos derivados de los mismos. El experto en la materia apreciará que los compuestos de fórmula (I) o derivados, como se definen en el presente documento, de la invención, e intermedios de los mismos, pueden prepararse por procedimientos distintos de los descritos específicamente en el presente documento, por ejemplo, por adaptación de los procedimientos descritos en el presente documento, por ejemplo por procedimientos conocidos en la técnica. Son pautas adecuadas para la síntesis, interconversiones de grupos funcionales, uso de grupos protectores etc., por ejemplo: "Comprehensive Organic Transformations" por RC Larock, VCH Publishers Inc. (1989); Advanced Organic Chemistry" por J. March, Wiley Interscience (1985); "Designing Organic Synthesis" por S Warren, Wiley Interscience (1978); "Organic Synthesis - The Disconnection Approach" por S Warren, Wiley Interscience (1982); "Guidebook to Organic Synthesis" por RK Mackie and DM Smith, Longman (1982); "Protective Groups in Organic Synthesis" por TW Greene and PGM Wuts, John Wiley and Sons, Inc. (1999); y "Protecting Groups" por PJ, Kocienski, Georg Thieme Verlag (1994); y cualquier versión actualizada de dichos trabajos convencionales.
La presente invención también incluye uno cualquiera o más de esos procedimientos para preparar los compuestos de fórmula (I) o derivados como se definen en el presente documento, además de cualquier nuevo intermedio usado en el presente documento.
En los siguientes procedimientos generales, los sustituyentes son como se han definido anteriormente para un compuesto de fórmula (I) o un derivado como se define en el presente documento a menos que se indique otra cosa.
Esquema 1 Los compuestos de fórmula (la) pueden prepararse a partir de los compuestos de fórmula (III) y formula (II) por acilación in situ en presencia de una base adecuada, tal como piridina o trietilamina (etapa (¡i)). Las condiciones típicas comprenden el uso de 1 a 2 equivalentes molares de un compuesto de fórmula (II), de 1 a 5 equivalentes molares de piridina, en un disolvente orgánico, a una temperatura de -20 a 80 °C. Las condiciones preferidas comprenden 1 ,2 equivalentes molares de un compuesto de fórmula (II) y 2 equivalentes molares de trietilamina en 2-metiltetrahidrofurano, a temperatura ambiente.
Los compuestos de fórmula (III) pueden prepararse a partir de los compuestos de fórmula (IV) por formación de cloruro de ácido con un reactivo adecuado, tal como cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo (etapa (i)). Las condiciones típicas comprenden un exceso de cloruro de tionilo a una temperatura de 20 a 80 °C. Las condiciones preferidas comprenden un exceso de cloruro de tionilo a una temperatura de 80 °C.
Como alternativa, los compuestos de fórmula (la) pueden prepararse a partir de los compuestos de fórmula (IV) y formula (II) por acoplamiento de amida en presencia de un reactivo de acoplamiento adecuado, tal como anhídrido cíclico del ácido 1-propanofosfónico, 1-hidroxibenzotriazol hidrato, 1 ,1 '-carbonildiimidazol o hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio, y una base adecuada, tal como trietilamina o piridina, en un disolvente orgánico (etapa (iii)). Las condiciones típicas comprenden el uso de 1 a 3 equivalentes molares de un compuesto de fórmula (II), de 1 a 3 equivalentes molares de hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio y de 1 a 5 equivalentes molares de piridina, en 2-metiltetrahidrofurano, a una temperatura de 0 °C a 80 °C. Las condiciones preferidas comprenden 1 ,3 equivalentes molares de un compuesto de fórmula (II), 2 equivalentes molares de hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio y 3 equivalentes molares de piridina, en 2-metiltetrahidrofurano, a una temperatura de 80 °C.
Esquema 2 Los compuestos de fórmula (IV) pueden prepararse a partir de los compuestos de fórmula (VI) mediante carboxilación sobre dióxido de carbono en presencia de una base adecuada, tal como n-butil litio, sec-butil litio o /erc-butil litio (etapa (v)). Las condiciones típicas comprenden el uso de un exceso de dióxido de carbono en presencia de 1 a 3 equivalentes molares de n-butil litio, en un disolvente orgánico, a una temperatura de -100 a 20 °C. Las condiciones preferidas comprenden el uso de un exceso de dióxido de carbono en presencia de 1 ,5 equivalentes molares de n-butil litio, en tetrahidrofurano, a una temperatura de -78 °C.
Como alternativa, los compuestos de fórmula (IV) pueden prepararse a partir de los compuestos de fórmula (V) (en la que RE es un grupo de formación de éster adecuado, por ejemplo alquilo CMO, fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre alquilo d.6, halo y nitro, o fenilmetilo opcionalmente sustituido en el anillo fenilo con 1 a 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre alquilo d-6, halo y nitro) por hidrólisis con una base adecuada tal como hidróxido sódico o hidróxido de litio (etapa (viii)). Las condiciones típicas comprenden el uso de 1 a 5 equivalentes molares de hidróxido sódico en un disolvente prótico adecuado y agua, a una temperatura de 20 a 100 °C. Las condiciones preferidas comprenden 1 ,5 equivalentes molares de hidróxido sódico en una mezcla de agua/metanol a una temperatura de 100 °C.
Los compuestos de fórmula (V) pueden prepararse a partir de los compuestos de fórmula (VI) mediante carbonilación con una fuente de monóxido de carbono en presencia de un catalizador adecuado y una base, usando un alcohol adecuado como disolvente (etapa (vii)). Las condiciones típicas comprenden el uso de 0,01 a 0,20 equivalentes molares de cloruro de [1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) y de 1 a 5 equivalentes molares de trietilamina, en metanol, cargados a entre 15 y 300 psi (103 a 2070 kPa) sobre monóxido de carbono, a una temperatura de 20 a 150 °C. Las condiciones preferidas comprenden el uso de 0,05 equivalentes molares de cloruro de [1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) y 2 equivalentes molares de trietilamina, en metanol, cargados a 100 psi (690 kPa) sobre monóxido de carbono, a una temperatura de 100 °C.
Los compuestos de fórmula (VI) pueden prepararse a partir de los compuestos de fórmula (VII) por una reacción de Sandmeyer con un reactivo adecuado, tal como nitrito de 'butilo, nitrito de isoamilo o un nitrito sódico, en presencia de un ácido adecuado, tal como ácido acético o ácido sulfúrico concentrado, y en presencia de una fuente de yoduro adecuada, tal como yoduro potásico, yoduro de cobre o diyodometano. Las condiciones típicas comprenden el uso de 1 a 5 equivalentes molares de nitrito de 'butilo en presencia de 1 a 10 equivalentes molares de ácido acético y de 1 a 5 equivalentes molares de yoduro potásico, en un disolvente adecuado, a una temperatura de -40 a 80 °C. Las condiciones preferidas comprenden 2,5 equivalentes molares de nitrito de 'butilo en presencia de 3 equivalentes molares de ácido acético y 2,5 equivalentes molares de yoduro potásico, en acetonitrilo y agua, a temperatura ambiente.
(VII) (X) Esquema 3 (en el que X es un grupo saliente adecuado, tal como cloro, yodo, bromo, metanosulfoniloxi o tosilo).
Los compuestos de fórmula (VII) pueden prepararse a partir de los compuestos de fórmula (VIII) y formula (IX) mediante la formación de un anillo pirazol en presencia de una base adecuada, tal como trietilamina o diisopropiletilamina, y un ácido, tal como ácido acético, con o sin una cantidad catalítica de un ácido fuerte, tal como ácido trifluoroacético, en un disolvente orgánico adecuado (etapa (ix)). Las condiciones típicas comprenden el uso de 1 a 10 equivalentes molares de un compuesto de fórmula (VIII), de 1 a 20 equivalentes molares de diisopropiletilamina, de 6 a 60 equivalentes molares de ácido acético, en etanol, de 0 °C a 78 °C. Las condiciones preferidas comprenden 1 ,1 equivalentes molares de un compuesto de fórmula (VIII), 2 equivalentes molares de diisopropiletilamina, y 6 equivalentes molares de ácido acético, en etanol a 60 °C.
Como alternativa, los compuestos de fórmula (VII) pueden prepararse a partir de los compuestos de fórmula (X) por desprotección en presencia de un reactivo de hidrazina adecuado, tal como hidrazina hidrato o metilhidrazina, en un disolvente orgánico adecuado (etapa (xiii)). Las condiciones típicas comprenden el uso de 1 a 5 equivalentes molares de metilhidrazina, en tetrahidrofurano, de -20 °C a 67 °C. Las condiciones preferidas comprenden 1 molar equivalente de metilhidrazina, en tetrahidrofurano, a temperatura ambiente.
Los compuestos de fórmula (X) pueden prepararse a partir de los compuestos de fórmula (XI) y fórmula (XII) por alquilación en presencia de una base adecuada (tal como carbonato potásico, carbonato sódico, tere butóxido potásico o hidruro sódico) en un disolvente orgánico adecuado (etapa (xii)). Las condiciones típicas comprenden el uso de 1 a 3 equivalentes molares de un compuesto de fórmula (XI), y de 1 a 5 equivalentes molares de carbonato potásico, en acetonitrilo, de 0 a 82 °C. Las condiciones preferidas comprenden 1 ,1 equivalentes molares de un compuesto de fórmula (XI), y 3 equivalentes molares de carbonato potásico, en acetonitrilo, a 80 °C.
Los compuestos de fórmula (XII) pueden prepararse a partir de los compuestos de fórmula (XIII), por protección, usando anhídrido ftálico en un disolvente orgánico adecuado (etapa (xi)). Las condiciones típicas comprenden el uso de 1 a 3 equivalentes molares de anhídrido ftálico, en 1 ,4-dioxano, de -20 °C a 100 °C. Las condiciones preferidas comprenden 1 ,14 equivalentes molares de anhídrido ftálico, en 1 ,4-dioxano, a temperatura ambiente.
Los compuestos de fórmula (XIII) pueden prepararse a partir de los compuestos de fórmula (IX) e hidrazina por formación de pirazol en presencia de un catalizador ácido, tal como ácido acético o ácido trifluoroacético, en un disolvente orgánico (etapa (x)). Las condiciones típicas comprenden el uso de 1 a 3 equivalentes molares de hidrazina hidrato, y de 0,01 a 0,2 equivalentes molares de ácido trifluoroacético, en etanol, de -20 °C a 78 °C. Las condiciones preferidas comprenden el uso de 1 ,1 equivalentes molares de hidrazina hidrato y ácido trifluoroacético al 10 %, en etanol, a temperatura ambiente.
Esquema 4 (en el que Y es un haluro o triflato adecuado y R5A es un grupo de formación de éster adecuado, por ejemplo alquilo d.-io, fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre alquilo Ci-6, halo y nitro, o fenilmetilo opcionalmente sustituido en el anillo fenilo con 1 a 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre alquilo C-i-6, halo y nitro).
Los compuestos de las fórmulas (XVI) y (XVIII) son compuestos conocidos.
Los compuestos de fórmula (IX) pueden prepararse a partir de los compuestos de fórmula (XIV) y (XV) por formación de a-ciano-cetona en presencia de una base, tal como diisopropilamida de litio, tere butóxido potásico o hidruro sódico, en un disolvente orgánico (etapa (xv)). Las condiciones típicas comprenden el uso de 1 a 3 equivalentes molares de un compuesto de fórmula (XIV) y de 1 a 3 equivalentes molares de diisopropilamida de litio, en tetrahidrofurano, de -100 °C a 25 °C. Las condiciones preferidas comprenden 1 equivalente molar de un compuesto de fórmula (XIV) y 1 ,5 equivalentes molares de diisopropilamida de litio, en tetrahidrofurano a -78 °C.
Los compuestos de fórmula (XV) son compuestos conocidos y pueden prepararse a partir de los compuestos de fórmula (XVI) por cianación con una fuente de cianuro adecuada, tal como cianuro de cinc, en presencia de un catalizador de paladio adecuado, en un disolvente orgánico adecuado (etapa (xiv)). Las condiciones típicas comprenden el uso de 0,5 a 2 equivalentes molares de cianuro de cinc, de 0,01 a 0,2 equivalentes molares de tris-(dibencilidenoacetona)dipaladio y de 0,02 a 0,3 equivalentes molares de 1 ,1 'bis(difenilfosfino)ferroceno, en dimetilformamida, de 25 °C a 153 °C. Las condiciones preferidas comprenden 0,6 equivalentes molares de cianuro de cinc, 0,1 equivalentes molares de tris-(dibencilidenoacetona)dipaladio y 0,2 equivalentes molares de 1 ,1'bis(difenilfosfino)ferroceno, en dimetilformamida, a 153 °C.
Como alternativa, los compuestos de fórmula (XV) pueden prepararse a partir de los compuestos de fórmula (XVII) mediante carbonilación con una fuente de monóxido de carbono en presencia de un catalizador adecuado y una base, usando un alcohol adecuado como disolvente (etapa (xvü)). Las condiciones típicas comprenden el uso de 0,01 a 0,20 equivalentes molares de cloruro de [1 ,1 -bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) y de 1 a 5 equivalentes de trietilamina, en metanol, cargados a entre 15 y 300 psi (103 a 2070 kPa) sobre monóxido de carbono, a una temperatura de 20 a 150 °C. Las condiciones preferidas comprenden 0,05 equivalentes molares de cloruro de [1 ,1 -bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) y 2 equivalentes molares de trietilamina, en metanol, cargados a 100 psi (690 kPa) sobre monóxido de carbono, a una temperatura de 100 °C.
Los compuestos de fórmula (XVII) pueden prepararse a partir de los compuestos de fórmula (XVIII) por triflación con un agente adecuado, tal como trifluorometanosulfónico anhídrido, en presencia de una base adecuada tal como trietilamina o piridina (etapa (xvi)). Las condiciones típicas comprenden el uso de 1 a 2 equivalentes molares de trifluorometanosulfónico anhídrido y de 1 a 5 equivalentes molares de base, en un disolvente orgánico, a una temperatura de -78 °C a 0 °C. Las condiciones preferidas comprenden 1 ,2 equivalentes molares de trifluorometanosulfónico anhídrido y 2 equivalentes molares de trietilamina, en diclorometano a -15 °C.
X es un haluro adecuado, tal como cloro o yodo.
Esquema 5 Los compuestos de fórmula (XX) pueden prepararse a partir de los compuestos de fórmula (XIX) por cianación con una fuente de cianuro adecuada, tal como cianuro de cinc, en presencia de un catalizador de paladio adecuado, en un disolvente orgánico adecuado (etapa (xix)). Las condiciones típicas comprenden el uso de 0,5 a 2 equivalentes molares de cianuro de cinc, de 0,01 a 0,2 equivalentes molares de tris-(dibencilidenoacetona)dipaladio y de 0,02 a 0,3 equivalentes molares de 1 ,1 'bis(difenílfosfino)ferroceno, en dimetilformamída, a una temperatura de 25 °C a 153 °C. Las condiciones preferidas comprenden 0,6 equivalentes molares de cianuro de cinc, 0,1 equivalentes molares tris-(dibencilidenoacetona)dipaladio y 0,2 equivalentes molares de 1 ,1 'bis(difenilfosfino)ferroceno, en dimetilformamída, a 153 °C.
Los compuestos de fórmula (XIX) pueden prepararse a partir de los compuestos de Fórmula (Vlla) por halogenación con un reactivo adecuado, tal como N-yodosuccimida (etapa (xviii)). Las condiciones típicas comprenden el uso de 1 a 2 equivalentes molares de N-yodosuccimida en un disolvente orgánico, a una temperatura de 20 a 100 °C. Las condiciones preferidas comprenden 1 ,2 equivalentes molares de N-yodosuccimida en acetonitrilo a 82 °C.
Como alternativa, cuando X es cloruro, los compuestos de fórmula (XIX) pueden prepararse a partir de los compuestos de Fórmula (VI la) por halogenación con un reactivo adecuado, tal como cloruro potásico, en presencia de Oxone® (marca registrada) (peroximonosulfato potásico) Las condiciones típicas comprenden el uso de 1 a 2 equivalentes molares de cloruro potásico y de 1 a 2 equivalentes molares de Oxone® en un disolvente orgánico, a una temperatura de 0 a 80 °C. Las condiciones preferidas comprenden 1 ,1 equivalentes molares de cloruro potásico y 1 ,1 equivalentes molares de Oxone® en acetonitrilo a 20 °C.
Las Preparaciones y Ejemplos que se indican a continuación ilustran la invención pero no limitan la invención en ningún modo. Todos los materiales de partida están disponibles en el mercado o se describen en la bibliografía. Todas las temperaturas están en °C. La cromatografía en columna ultrarrápida se realizó usando placas de gel de sílice Merck 60 (9385). La cromatografía de capa fina (TLC) se realizó sobre placas de gel de sílice Merck 60 (5729). "Rr" representa la distancia recorrida por un compuesto dividido por la distancia recorrida por el disolvente desde una placa de TLC. Los puntos de fusión se determinaron usando un aparato Gallenkamp MPD350 y están sin corregir. La RMN se realizó usando un espectrómetro de RMN Varian-Unity Inova 400 MHz o un espectrómetro de RMN Varían Mercury 400 MHz. La espectroscopia de masas se realizó usando un espectrómetro de masas por electronebulizacion de un solo cuadrupolo Finnigan Navigator o un espectrómetro de masas de IQPA Finnigan aQa.
Cuando se indica que los compuestos se prepararon de la manera que se describe para una Preparación o Ejemplo anterior, el experto en la materia apreciará que los tiempos de reacción, número de equivalentes de reactivos y temperaturas de la reacción pueden modificarse para cada reacción específica, y que, sin embargo, puede ser necesario o deseable emplear condiciones de tratamiento o purificación diferentes.
La invención se ilustra mediante los siguientes Ejemplos no limitantes en los que se usan las siguientes abreviaturas y definiciones: IQPA espectro de masas por ionización química a presión atmosférica CDCI3 cloroformo deuterado CD3OD metanol deuterado (CD3)2SO dimetilsulfóxido deuterado d desplazamiento químico d doblete 9 gramos IQEN ionización por electronebulizacion HPLC cromatografía líquida de alta presión EMBR espectro de masas de baja resolución M molar m multiplete mg miligramos MHz mega hertzios min minutos mi mililitros ? microlitros mm milímetros mmol milimoles mol moles EM espectrometría de masas m/z pico del espectro de masas RMN resonancia magnética nuclear c cuadruplete Tr Tiempo de retención s singlete t triplete TFA ácido trifluoroacético Cuando se han analizado los compuestos de forma individual por CLE , se han usado seis procedimientos. Estos se ilustran a continuación.
Sistema 1 - Modalidad básica de 6 minutos: A: hidróxido de amonio al 0,1 % en agua B: hidróxido de amonio al 0,1 % en acetonitrilo Columna: C18 phase Fortis 50 x 4,6 mm con un tamaño de partículas de 5 micrómetros Gradiente: 95-5 % de A durante 3 min, 1 min de mantenimiento, 1 ml/min UV: DAD de 210 nm-450 nm Temperatura: 50 °C Sistema 2 - Modalidad ácida de 2 minutos: A: ácido fórmico al 0,1 % en agua B: ácido fórmico al 0,1 % en acetonitrilo Columna: C18 phase Fortis Pace 20 x 2,1 mm con un tamaño de partículas de 3 micrómetros Gradiente: 70-2 % de A durante 1 ,8 min, 0,2 min de mantenimiento, 1 ,8 ml/min UV: DAD de 210 nm-450 nm Temperatura: 75°C Sistema 3 - Espec. de masas: IQEN: EM Modalidad de 1 minuto de un disolvente de amoniaco 20 mM Sistema 4 - Modalidad ácida de 6 minutos: A: ácido fórmico al 0,1 % en agua B: ácido fórmico al 0,1 % en acetonitrilo Columna: C18 phase Phenomenex Luna 50 x 4,6 mm con un tamaño de partículas de 5 micrómetros Gradiente: 95-5 % de A durante 3 min, 1 min de mantenimiento, 1 ml/min UV: DAD de 210 nm-450 nm Temperatura: 50 °C Sistema 5 - Modalidad ácida de 5 minutos: A: TFA al 0,0375 % en agua B: TFA al 0,01875 % en acetonitrilo Columna: Ymc ODS-AQ 50 mm x 2 mm con un tamaño de partículas de 5 micrómetros Gradiente: 90-10 % de A durante 4,7 min, 1 min de mantenimiento, 0,8 ml/min Temperatura: 50 °C Sistema 6 - Modalidad ácida de 5 minutos: A: TFA al 0,0375 % en agua B: TFA al 0,01875 % en acetonitrilo Columna: Ymc ODS-AQ 50 mm x 2 mm con un tamaño de partículas de 5 micrómetros Gradiente: 99-0 % de A durante 4,7 min, 1 min de mantenimiento, 0,8 ml/min Temperatura: 50 °C Modelo de Espectrómetro de Masas: Agilent 1956A Modo de Ionización: IPA-EN Polaridad: Positiva Cuando se han purificado los compuestos de forma individual por cromatografía líquida de alta resolución, a menos que se indique otra cosa, se usaron uno de dos procedimientos, y estos se muestran a continuación.
Procedimiento a Procedimiento b Sunfire C18 4,6 x 50 mm de Xterra 4,6 x 50 mm de Columna di di Temperatura Ambiente Ambiente ácido fórmico al 0,05 % en amoniaco al 0,05 % en Fase Móvil A agua agua ácido fórmico al 0,05 % en amoniaco al 0,05 % en Fase Móvil B acetonitrilo acetonitrilo Gradiente - Inicial 5 % de B 5 % de B Tiempo 0 min 5 % de B 5 % de B Tiempo 3 min 98 % de B 98 % de B Tiempo 4 min 98 % de B 98 % de B Tiempo 4,1 min 5 % de B 5 % de B Tiempo 5 min 5 % de B 5 % de B Caudal 1 ,5 ml/min 1 ,5 ml/min Volumen de inyección 5 µ? 5 µ? EJEMPLO 1 3-(4-Ciano-fen¡l)-4-ciclopropil-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1-isopropil-1H- pirazol-5-carboxamida Se añadió cloruro de tionilo (20 mi) al compuesto descrito en la Preparación 5 (2,50 g, 8,47 mmol). Esta mezcla se calentó a reflujo durante 16 horas. Después se evaporó a presión reducida y se destiló azeotrópicamente con tolueno (3 x 50 mi), dando una goma. A la mezcla en bruto se le añadió 2- metiltetrahidrofurano (20 mi) seguido de trietilamina (2,36 mi, 17 mmol) y 1- amino-2-metil-propan-2-ol (907 mg, 10,2 mmol). Después, esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, después de lo cual se inactivo sobre una solución saturada acuosa de carbonato ácido sódico (20 mi) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa al 10 % p/v de ácido cítrico (20 mi) y se evaporó a presión reducida, dando una goma. Esta goma se trituró con éter dietílico, dando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (2,32 g, 75 %). RMN 1H (400 MHz, CDCI3): d 0,40 (m, 2H), 1 ,00 (m, 2H), 1 ,35 (s, 6H), 1 ,55 (d, 6H), 1 ,80 (m, 1 H), 3,50 (d, 2H), 5,40 (m, 1 H), 7,00 (m, 1 H), 7,65 (d, 2H), 7,80 (d, 1 H). Tr de CLEM = 3,02 min EM por IQPA m/z 367 [MHf.
EJEMPLO 1A 3-(4-Ciano-fenil)-4-ciclopropil-N-(2-hidroxi-2-met¡lpropil)-1-isopropil-1H- pirazol-5-carboxamida Se añadió cloruro de tionilo (16,6 mi, 203 mmol) al compuesto descrito en la Preparación 72 (60 g, 203 mmol) en una solución en acetato de isopropilo (600 mi). Esta mezcla se agitó a 70°C durante 3,5 horas y después se dejó enfriar a temperatura ambiente. Después, a esta mezcla se le añadió lentamente trietilamina (62,3 mi, 447 mmol) seguido de una solución de 1-amino-2-metil-propan-2-ol (21 ,7 mg, 244 mmol) en acetato de isopropilo (200 mi) durante 20 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente. Después se diluyó con una solución saturada acuosa de carbonato ácido sódico (600 mi), agua (500 mi) y se extrajo con acetato de etilo (1700 mi). La fase orgánica se lavó con una solución acuosa de hidróxido potásico (1 ,0 M, 3 x 200 mi), se secó con sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida, dando un sólido de color pardo. Este sólido se recristalizó en acetonitrilo:agua (9:1 , 660 mi), proporcionando un sólido que se retiró por filtración, se aclaró con agua (70 mi) y se secó, dando el compuesto del titulo en forma de un sólido de color blanco (42 g, 56 %). (2,32 g, 75 %). RMN 1H (400 MHz, CDCI3): d 0,40 (m, 2H), 1 ,00 (m, 2H), 1 ,35 (s 6H), 1 ,55 (d, 6H), 1 ,80 (m, 1 H), 3,50 (d, 2H), 5,40 (m, 1 H), 7,00 (m, 1 H), 7,65 (d, 2H), 7,80 (d, 1 H). Tr de CLEM = 3,02 min EM por IQPA m/z 367 [MH]+.
EJEMPLO 2 3-(4-Ciano-fenil)-4-ciclopropil-N-r(2S)-2-hidrox¡prop¡n-1-¡sopropil-1H- pirazol-5-carboxamida Usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1 , pero usando (S)-(+)-1-amino-2-propanol, y por purificación usando cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo al 50 % en pentano, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (67 mg, 14 %). RMN 1H (400 MHz, CDCI3): d 0,40 (m, 2H), 1,00 (m, 2H), 1,35 (d, 3H), 1,55 (d, 6H), 1,80 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 5,35 (m, 1H), 6,95 (m, H), 7,65 (d, 2H), 7,95 (d, 2H). EM por IQEN m/z 353 [MH]+.
EJEMPLO 3 3-(4-Ciano-fenil)-4-c¡clopropil-N-r(2?)-2-hidroxipropin-1-isopropiMH- pirazol-5-carboxamida Usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1, pero usando (R)-(+)-1-amino-2-propanol, y por purificación usando cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo al 50 % en pentano, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (79 mg, 17 %). RMN 1H (400 MHz, CDCI3): d 0,40 (rh, 2H), 1,00 (m, 2H), 1,35 (d, 3H), 1,55 (d, 6H), 1,80 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 5,35 (m, 1H), 6,95 (m, 1 H), 7,65 (d, 2H), 7,95 (d, 2H). EM por IQPA m/z 353 [MH]+.
EJEMPLO 4 3-(4-Ciano-fenil)-4-ciclopropil-N,1-diisopropil-1H-pirazol-5-carboxamida Usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1 , pero usando isopropilamina, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (186 mg, 41 %). RMN 1H (400 MHz, CDCI3): d 0,40 (m, 2H), 1 ,00 (m, 2H), 1 ,30 (d, 6H), 1 ,50 (d, 6H), 1 ,80 (m, 1 H), 4,30 (m, 1 H), 5,30 (m, 1 H), 6,25 (m, 1 H), 7,65 (d, 2H), 7,95 (d, 2H). EM por IQPA m/z 337 [MH]+.
EJEMPLO 5 (3/?)-3-(([3-(4-Cianofenil)-4-ciclopropil-1-¡sopropil-1H-pirazol-5- il1carbonil)amino)-pirrolidina-1-carboxilato de tere-butilo Se añadió hexafluorofosfato de 0-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio (642 mg, 1 ,69 mmol) a una solución del compuesto descrito en la Preparación 5 (250 mg, 0,85 mmol) en 2-metiltetrahidrofurano (5 mi) seguido de piridina (0,21 mi, 2,54 mmol) y (R)-(+)-N-Boc-3-aminopirrolidina (0,19 mi, 1 ,10 mmol). Esta mezcla se agitó a reflujo durante 1 hora y después se dejó en reposo a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se evaporó a presión reducida, dando una goma. Este residuo en bruto se repartió entre una solución saturada acuosa de carbonato ácido sódico (10 mi) y diclorometano (5 mi). La fase orgánica se lavó con un ácido cítrico acuoso al 10 % p/v (10 mi) y se evaporó a presión reducida, dando un sólido (321 mg, 82 %). RMN 1H (400 MHz, CDCI3): d 0,45 (m, 2H), 1 ,00 (m, 2H), 1 ,45 (s, 9H), 1 ,50 (d, 6H), 1 ,80 (m, 1 H), 2,05-2,40 (m, 2H), 3,40 -3,80 (m, 4H), 4,65 (m, 1 H), 5,35 (m, 1 H), 6,70 (d, 1 H), 7,70 (d, 2H), 7,90 (m, 2H). EM por IQPA m/z 464 [MH]+.
EJEMPLO 6 (3S)-3-((r3-(4-Cianofenil)-4-ciclopropil-1-¡sopropil-1H-pirazol-5- ¡ncarbonil>amino)-pirrolidina-1-carboxilato de tere-butilo Usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 5, pero usando (S)-(+)-N-Boc-3-aminopirrolidina, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (343 mg, 88 %). RMN H (400 MHz, CDCI3): d 0,45 (m, 2H), 1 ,00 (m, 2H), 1 ,45 (s, 9H), 1 ,50 (d, 6H), 1 ,80 (m, 1 H), 2,05-2,40 (m, 2H), 3,40 -3,80 (m, 4H), 4,65 (m, 1 H), 5,35 (m, 1 H), 6,70 (d, 1 H), 7,70 (d, 2H), 7,90 (m, 2H). EM por IQPA m/z 464 [MH]+.
EJEMPLO 7 3-(([3-(4-Cianofenil)-4-ciclopropil-1 -isopropil-1 H-pirazol-5- iHcarbonil)amino)azetidina-1-carboxilato de ferc-butilo Usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 5, pero usando 3-amino-1 -N-boc-azetidina, se preparó el compuesto del titulo en forma de un sólido (224 mg, 59 %). RMN 1H (400 MHz, CDCI3): d 0,45 (m, 2H), 1 ,05 (m, 2H), 1 ,45 (s, 9H), 1 ,50 (d, 6H), 1 ,85 (m, 1H), 3,85 (m, 2H), 4,40 (m, 2H), 4,85 (m, 1 H), 5,35 (m, 1 H), 7,00 (d, 1 H), 7,70 (d, 2H), 7,90 (m, 2H). EM por IQPA m/z 450 [MH]+.
EJEMPLO 8 Clorhidrato de 3-(4-cianofenil)-4-ciclopropil-1 -isopropil-N-r(3 ?)-pirrolidin- 3-??-1 H-pirazol-5-carboxamida HCI Usando un procedimiento similar al descrito para la Preparación 19, pero usando el compuesto descrito en el Ejemplo 5, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (205 mg, 77 %). RMN 1H (400 MHz, CD3OD): d 0,30 (m, 2H), 0,95 (m, 2H), 1,45 (d, 6H), 1,95 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 4,85 (m, 1H), 7,80 (d, 2H), 8,05 (d, 2H). EM por IQPA m/z 364 [MH]+.
EJEMPLO 9 Clorhidrato de 3-(4-cianofenil)-4-ciclopropil-1 -isopropil-N-r(3S)-pirrolidin- 3-ÍI1-1 H-pirazol-5-carboxamida Usando un procedimiento sími lar al descrito para la Preparación 19, pero usando el compuesto descrito en el Ejemplo 6, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (156 mg, 58 %). RMN 1H (400 MHz, CD3OD): d 0,30 (m, 2H), 0,95 (m, 2H), 1,45 (d, 6H), 1,95 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 4,85 (m, 1H), 7,80 (d, 2H), 8,05 (d, 2H). EM por IQPA m/z 364 [MH]+.
EJEMPLO 10 N-Azetidin-3-il-3-(4-cianofenin-4-ciclopropil-1-isopropil-1H-pirazol-5- carboxamida Usando un procedimiento similar al descrito para la Preparación 19, pero usando el compuesto descrito en el Ejemplo 7, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (134 mg, 52 %). RMN 1H (400 MHz, CD3OD): d 0,30 (m, 2H), 0,95 (m, 2H), 1 ,45 (d, 6H), 2,00 (m, 1 H), 3,30m, 1 H), 4,40 (m, 4H), 4,90 (m, 1 H), 7,80 (d, 2H), 8,05 (d, 2H). EM por IQPA m/z 350 [MH]+.
EJEMPLO 11 3-(4-Cianofenil)-4-ciclopropil-N-r(3/?)-1-isobutirilpirrolidin-3-il1-1-i8opropil- 1 H-pirazol-5-carboxamida Se añadió cloruro de isobutirilo (18 µ?, 0,17 mmol) a una solución del compuesto descrito en el Ejemplo 8 (46 mg, 0,12 mmol) y trietilamina (48 µ?, 0,35 mmol) en diclorometano (2 mi). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después este tiempo, se lavó con una solución saturada acuosa de carbonato ácido sódico (5 mi) y una solución acuosa al 10 % p/v de ácido cítrico (5 mi) y después se evaporó a presión reducida, dando un sólido (40 mg, 80 %). Tr de CLEM = 1 ,49 min EM por IQEN m/z 434 [MH]\ EJEMPLO 12 3-(4-Cianofenil)-4-ciclopropil-1-isopropil-N-[(3S)-1-propionilpirrolidin-3-¡n- 1 H-pirazol-5-carboxamida Usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 11 , pero usando cloruro de propionilo, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (26 mg, 54 %). Tr de CLEM = 1 ,43 min EM por IQEN m/z 420 [MH]+.
EJEMPLO 13 3-(4-Cianofenil)-4-ciclopropil-1 -isopropil-N-r(3R)-1 -(metilsulfonil) pirrolin- 3-Ü1-1 H-pirazol-5-carboxamida Usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 11 , pero usando cloruro de metanosulfonilo, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (34 mg, 67 %). Tr de CLEM = 1 ,49 min EM por IQEN m/z 442 [MH]+.
EJEMPLO 14 3-(4-Cianofenil)^^iclopropil-N-r(3S)-1-isobutirilp¡rrolidin-3-¡n-1-isopropil- 1 H-pirazol-5-carboxamida Usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 11 , pero usando el compuesto descrito en el Ejemplo 9, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (32 mg, 84 %). Tr de CLEM = 1 ,49 min EM por IQEN m/z 434 [MH]+.
EJEMPLO 15 3-(4-Cianofenil)-4-ciclopropil-1-isopropil-N-r(3S)-1-propionilpirrolidin-3-¡n- 1 H-pirazol-5-carboxamida Usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1 1 pero usando el compuesto descrito en el Ejemplo 9 y cloruro de propionilo, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (24 mg, 65 %). Tr de CLEM = 1 ,43 min EM por IQEN m/z 420 [MH]+.
EJEMPLO 16 3-(4-Cianofenil -ciclopropil-N-(1 -isobutirilazetidin-3-il)-1 -isopropíi- H- pirazol-5-carboxamida Usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 11 , pero usando el compuesto descrito en él Ejemplo 10, se preparó el compuesto del titulo en forma de un sólido (21 mg, 64 %). Tr de CLEM = 1 ,49 min EM por IQEN m/z 420 [MH]+.
EJEMPLO 17 3-(4-Cianofenil)-4-ciclopropil-1-isopropil-N-(1-propionilazetidin-3-il)-1H- pirazol-5-carboxamida Usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1 1 pero usando el compuesto descrito en el Ejemplo 10 y cloruro de propionilo, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (24 mg, 76 %). Tr de CLE = 1 ,42 min EM por IQEN m/z 406 [MH]+.
EJEMPLO 18 3-(4-Cianofenil)-4-ciclopropil-1 -isopropil-N-M -(metilsulfonil) azetidin-3-??- 1 H-pirazol-5-carboxamida Usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1 1 pero usando el compuesto descrito en el Ejemplo 10 y cloruro de metanosulfonilo, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (15 mg, 45 %). Tr de CLEM = 1 ,50 min EM por IQEN m/z 428 [MH]+.
EJEMPLO 19 N-(1 -Acetilazetidin-3-il)-3-(4-cianofenil)-4-ciclopropil-1 -isopropil-1 H- pirazol-5-carboxamida Usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1 1 pero usando el compuesto descrito en el Ejemplo 10 y cloruro de acetilo, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (28 mg, 92 %). Tr de CLEM = 1 ,35 min EM por IQEN m/z 392 [MH]+.
EJEMPLO 20 3-(4-Cianofenil)-4-ciclopropil-1-isopropil-N-propil-1H-pírazol-5- Se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1 , pero usando N-propilamina, y el compuesto del título se purificó por cromatografía líquida de alta resolución. Tr de CLEM = 3,65 min EM por IQEN m/z 337 [MH]+.
EJEMPLO 21 3-(4-Cianofenil)-4-ciclopropil-1 -isopropil-N-(3-metoxi propil)-1 H-pirazol-5- carboxamida Se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1 , pero usando 3-metoxipropilamina, y el compuesto del titulo se purificó por cromatografía líquida de alta resolución. T, de CLEM = 2,50 min EM por IQEN m/z 367 [MH]+.
EJEMPLO 22 3-(4-Cianofenil)-4-ciclopropil-1 -isopropil-N-(3.3,3-trif1uoro propiQ-1 H- pirazol-5-carboxamida Se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1 , pero usando amina clorhidrato de 3,3,3-trifluoropropilo, y el compuesto del título se purificó por cromatografía líquida de alta resolución. Tr de CLEM = 3,88 min EM por IQEN m/z 391 [MH]+.
EJEMPLO 23 3-(4-Cianofenil)-4-ciclopropil-1-isopropil-N-(pirimidin-4-ilmetil)-1H-pirazol- 5-carboxamida Se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1 , pero usando clorhidrato de 4-(aminometil)-pirimidina, y el compuesto del título se purificó por cromatografía líquida de alta resolución. Tr de CLEM = 3,29 min EM por IQEN m/z 387 [MH]+.
EJEMPLO 24 3-(4-Cianofenil)-4-ciclopropil-1-isopropil-N-[(3S)-2-oxo tetrahidrofurano-3- H-pirazol-5-carboxamida Se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1 , pero usando bromhidrato de (S)-(-)-a-amino-y-butirilactona, y el compuesto del título se purificó por cromatografía líquida de alta resolución. Tr de CLEM = 3,23 min EM por IQEN m/z 379 [MH]+.
EJEMPLO 25 3-(4-Cianofenil)-4-ciclopropil-1-isopropil-N-f2-(metilamino)-2-oxoetil]-1H- pirazol-5-carboxamida Se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1 , pero usando clorhidrato de H-Gly-NHMe, y el compuesto del título se purificó por cromatografía liquida de alta resolución. Tr de CLEM = 3,07 min EM por IQEN m/z 366 [MH]+.
EJEMPLO 26 3-(4-Cianofenil)-4-ciclopropil-1-isopropil-N-f3-(2-oxopirrolidin-1-il)propil1- 1 H-pirazol-5-carboxamida Se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1 , pero usando N-(3-aminopropíl)-2-pirrolid¡nona, y el compuesto del título se purificó por cromatografía líquida de alta resolución. Tr de CLEM = 3,20 min EM por IQEN m/z 420 [MH]+.
EJEMPLO 27 N- f3-(4-Cianofenil)-4-ciclopropil-1-isopropil-1 H-pirazol-5-ilcarbonil>-2- metil-alaninato de metilo Se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1 , pero usando clorhidrato del éster metílico del ácido -aminoisobutírico, y el compuesto del título se purificó por cromatografía líquida de alta resolución. Tr de CLEM = 3,66 min EM por IQEN m/z 395 [MH]+.
EJEMPLO 28 N-(2-Aminoetil)-3-(4-cianofenil)-4-ciclopropil-1-isopropil-1H-pirazol-5- carboxamida Se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1 , pero usando etilendiamina, y el compuesto del título se purificó por cromatografía líquida de alta resolución. Tr de CLEM = 2,30 min EM por IQEN m/z 338 [MH]+.
EJEMPLO 29 N-(2-amino-2-metilpropil)-3-(4-cianofenil)-4-ciclopropil-1-isopropil-1 H- pirazol-5-carboxamida Se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1 , pero usando 1 ,2-diamino-2-metilpropano, y el compuesto del título se purificó por cromatografía líquida de alta resolución. Tr de CLEM = 2,33 min EM por IQEN m/z 366 [MH]+.
EJEMPLO 30 3-(4-Cianofenil)-4-ciclopropil-1 -isopropil-N-rd -metil-1 H-pirazol-4-il)met¡n- 1 H-pirazol-5-carboxamida Se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1 , pero usando C-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-metilamina, y el compuesto del título se purificó por cromatografía líquida de alta resolución. Tr de CLEM = 1 ,43 min EM por IQEN m/z 389 [MH]+.
EJEMPLO 31 3-(4-Cianofenil)-4-cicloprop¡l-N-f(1/?,3S)-3-hidroxi ciclopentill-1-isopropil- 1 H-pirazol-5-carboxamida Se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1 , pero usando (1 S,3f?)-3-amino-ciclopentanol, y el compuesto del título se purificó por cromatografía líquida de alta resolución. Tr de CLEM = 1 ,43 min EM por IQEN m/z 379 [MH]+.
EJEMPLO 32 3-(4-Cianofenil)-4-ciclopropil-N-(c/s-3-hidroxiciclobutil)-1-isopropil-1H- pirazol-5-carboxamida Se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1 , pero usando el compuesto descrito en la Preparación 65, y el compuesto del título se purificó por cromatografía líquida de alta resolución. Tr de CLEM = 1 ,37 min EM por IQEN m/z 365 [MH]+.
EJEMPLO 33 3-(4-Cianofenil)-4-ciclopropil-1 -isopropil-N-r(1S)-1-metilpropin-1H-pirazol- 5-carboxamida Se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1 , pero usando (+)-2-aminobutano, y el compuesto del título se purificó por cromatografía líquida de alta resolución. Tr de CLEM = 2,38 min EM por IQEN m/z 351 [MHf.
EJEMPLO 34 3-(4-Cianofenil)^-ciclopropil-N-(2,2-dimetilpropil)-1-isopropil-1H-pirazol- 5-carboxamida Se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1 , pero usando neopentilamina, y el compuesto del título se purificó por cromatografía líquida de alta resolución. Tr de CLEM = 3,54 min EM por IQEN m/z 365 [MH]+.
EJEMPLO 35 3-(4-Cianofenil -c¡clopropil-1 -isopropil-N-f(1 R)-1 -metilpropill-1 H-pirazol- 5-carboxamida Se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1 , pero usando (R)-(-)-2-aminobutano, y el compuesto del título se purificó por cromatografía líquida de alta resolución. Tr de CLEM = 2,38 min EM por IQEN m/z 351 [MH]+.
EJEMPLO 36 (+/-)-3-(4-C¡anofenil)-4-ciclopropil-1-isopropil-N-(tetrahidrofurano-2- ilmetil)-1H-pirazol-5-carboxamida Se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1 , pero usando (+/-)-tetrahidrofurfurilamina, y el compuesto del título se purificó por cromatografía líquida de alta resolución. Tr de CLEM = 3,18 min EM por IQEN m/z 379 [MH]+.
EJEMPLO 37 3-(4-Cianofenil¾- -ciclopropil-N-r(6S)-6,7-dihidro-5H-pirrolof1,2- a]imidazol-6-¡n-1 -isopropil-1 H-pirazol-5-carboxamida Se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1 , pero usando el compuesto descrito en la Preparación 68, y el compuesto del titulo se purificó por cromatografía líquida de alta resolución. Tr de CLEM = 2,29 min EM por IQEN m/z 401 [MHf.
EJEMPLO 38 3-(4-Cianofenil)-4-ciclopropil-N-f(6 ?)-6,7-dihidro-5H-pirrolon,2- a1imidazol-6-¡n-1 -isopropil-1 H-pirazol-5-carboxamida Se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1 , pero usando el compuesto descrito en la Preparación 67, y el compuesto del título se purificó por cromatografía líquida de alta resolución. Tr de CLEM = 2,30 min EM por IQEN m/z 401 [MH]+.
EJEMPLO 39 (+/-)-3-(4-Cianofenil)-4-ciclopropil-1 -isopropil N-f1 -(1 -metil-1 H-pirazol-4- il)et¡l-1 H-pirazol-5-carboxamida Se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1 , pero usando (+/-)-1 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-etilamina, y el compuesto del título se purificó por cromatografía líquida de alta resolución. Tr de CLEM = 3,01 min EM por IQEN m/z 403 [MH]+.
EJEMPLO 40 (+/-)-3-(4-C¡anofenil)-4-c¡cloprop¡l-1-isopropil-N-(tetrahidro-2H-piran-3-il)- 1 H-pirazol-5-carboxamida Se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1 , pero usando (+/-)-tetrahidro-piran-3-ilamina, y el compuesto del título se purificó por cromatografía líquida de alta resolución. Tr de CLEM = 3,10 min EM por IQEN m/z 379 [MH]+.
EJEMPLO 41 (+/-)-3-(4-Cianofenil)-4-c¡clopropil-1 -isopropil-N-(1-metil-6-oxopiperid¡n-3- il)-1 H-pirazol-5-carboxamida Se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1 , pero usando 5-amino-1-metil-piperidin-2-ona (preparada de acuerdo con J. Antibiot. Ser. A. 17, 1964, 172), y el compuesto del título se purificó por cromatografía líquida de alta resolución. Tr de CLEM = 2,80 min EM por IQEN m/z 406 [MH]+.
EJEMPLO 42: 3-(4-Cianofenil)-4-ciclopropil-N-r2-fetilam¡no)-2-oxoet¡n-1-isopropil-1H- pirazol-5-carboxamida Se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1 , pero usando 2-amino-N-etil-acetamida, y el compuesto del título se purificó por cromatografía líquida de alta resolución. Tr de CLEM = 2,89 min EM por IQEN m/z 380 [MH]+.
EJEMPLO 43 3-(4-CianofeniQ^-ciclopropil-1-isoprop¡l-N-ftetrah¡dro-2H-piran^4-il-1H- pirazol-5-carboxamida Se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1 , pero usando tetrahidro-piran-4-ilamina, y el compuesto del titulo se purificó por cromatografía líquida de alta resolución. Tr de CLEM = 3,00 min EM por IQEN m/z 379 [MH]+.
EJEMPLO 44 (+/-)-3-(4-Cianofenil)-4-cicloprop¡l-1-isopropil-N-n-metil-2-(1H-pirazol-1- il)etil1-1H-pirazol-5-carboxamida Se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1 , pero usando (+/-)-1-metil-2-pirazol-1-il-etilamina, y el compuesto del titulo se purificó por cromatografía líquida de alta resolución. Tr de CLEM = 3,09 min EM por IQEN m/z 403 [MH]+.
EJEMPLO 45 (+ -3-(4-Cianofenil ^iclopropil-1-¡soprop¡l-N-r(3ffl-5-oxop¡rrolidin-3-¡n- 1 H-pirazol-5-carboxamida Se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1 , pero usando (+/-)-4-amino-pirrolidin-2-ona, y el compuesto del título se purificó por cromatografia líquida de alta resolución. Tr de CLEM = 2,67 min EM por IQEN m/z 378 [MH]+.
EJEMPLO 46 3-(4-Cianofenil)-4-ciclopropil-1-isopropil-N-metil-1H-pirazol-5- carboxamida Se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1 , pero usando clorhidrato de metilamina, y el compuesto del título se preparó en forma de un sólido de color blanco (44 mg, 85 %). RMN H (400 MHz, CDCI3): d 0,40 (m, 2H), 0,95 (m, 2H), 1 ,50 (d, 6H), 1 ,75 (m, 1 H), 3,05 (d, 3H), 5,30 (m, 1 H), 6,45 (m, 1 H), 7,65 (d, 2H), 7,95 (d, 2H). Tr de CLEM = 2,91 min EM por IQEN m/z 309 [MH]+.
EJEMPLO 47 3-(4-Cianofenil)-4-ciclopropil-N-etil-1-isopropil-1H-pirazol-5-carboxamida Se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1 , pero usando clorhidrato de etilamina, y el compuesto del título se aisló en forma de un sólido de color blanco (14 mg, 26 %). Tr de CLEM = 3,04 min EM por IQEN m/z 323 [MH]+.
EJEMPLO 48 3-f 4-Cianofenil)-4-ciclopropil-1 -isopropil-N-(2,2,2-trifluoro etil)-1 H-pirazol- 5-carboxamida Se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1 , pero usando 2,2,2-trifluoroetilamina, y el compuesto del titulo se purificó por cromatografía líquida de alta resolución. Tr de CLEM = 3,31 min EM por IQEN m/z 377 [MH]+.
EJEMPLO 49 3-(4-Cianofenil -ciclopropil-N-(ciclopropilmetil)-1-isopropil-1H-pirazol-5- carboxamida Se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1 , pero usando ciclopropilmetilamina, y el compuesto del titulo se purificó por cromatografía líquida de alta resolución. Tr de CLEM = 3,30 min EM por IQEN m/z 349 [MH]+.
EJEMPLO 50 3-(4-Cianofenil)-N-ciclobutil-4-ciclopropil-1-isopropil-1H-pirazol-5- carboxamida Se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1 , pero usando ciclobutilamina, y el compuesto del título se purificó por cromatografía líquida de alta resolución. Tr de CLEM = 3,27 min EM por IQEN m/z 349 [MH]+.
EJEMPLO 51 3-(4-Cianofen¡I -ciclopropil-N-(ciclopropilmetil)-1-isopropil-N-metil-1H- pirazol-5-carboxamida Se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1 , pero usando ciclopropilmetil-metil-amina (preparada de acuerdo con J. Heterociclic Chem., 20, 1031 (1983)), y el compuesto del título se purificó por cromatografía líquida de alta resolución. T, de CLEM = 3,38 min EM por IQEN m/z 363 [MH]+.
EJEMPLO 52 3-(4-Cianofenil)-4-ciclopropil-1-isopropil-N-(tetrahidrofurano-3-il)-1H- pirazol-5-carboxamida Se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1 , pero usando clorhidrato de (+/-)-tetrahidrofurano-3-ilamina, y el compuesto del titulo se purificó por cromatografía líquida de alta resolución. Tr de CLEM = 2,93 min EM por IQEN m/z 365 [MH]+.
EJEMPLO 53 3-(4-Cianofenil)-4-ciclopropil-1-isopropil-N-f(2R)-tetrahidrofurano-2- ilmetil]-1H-pirazol-5-carboxamida Se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1 , pero usando ( ?)-(-)-tetrahidrofurfurilamina, y el compuesto del título se purificó por cromatografía liquida de alta resolución. Tr de CLEM = 3,12 min EM por IQEN m/z 379 [MH]+.
EJEMPLO 54 3-(4-C¡anofenil)-4-ciclopropil-N-(2-ciclopropiletil)-1-isoprop¡l-1H-pirazol-5- carboxamida Se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1 , pero usando clorhidrato de 2-ciclopropil-etilamina (preparada de acuerdo con Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14 (2004) 3147-3149), y el compuesto del título se purificó por cromatografía líquida de alta resolución. Tr de CLEM = 3,36 min EM por IQEN m/z 363 [MH)+.
EJEMPLO 55 3-(4-Cianofenil)-4-c¡clopropil-1-isopropil-N-r(2S)-tetrahidrofurano-2- ilmet¡n-1H-pirazol-5-carboxamida Se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1 , pero usando (S)-(-)-tetrahidrofurfurilamina, y el compuesto del título se purificó por cromatografía líquida de alta resolución. Tr de CLEM = 3,12 min EM por IQEN m/z 379 [MH]+.
EJEMPLO 56 3-(4-Cianofenil -ciclopropil-N-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)-1-isopropil-1H- pirazol-5-carboxamida Se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1 , pero usando 2-amino-2-metil- -propanol, y el compuesto del titulo se purificó por cromatografía líquida de alta resolución. Tr de CLEM = 3,02 min EM por IQEN m/z 367 [MH]+.
EJEMPLO 57 (+/-)-3-(4-Cianofenil)-4-ciclopropil-N-( 1 ,1 -dioxidotetrahidro-3-tienil)-1¦ isopropil-1H-pirazol-5-carboxamida Se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1 , pero usando 1 , 1 -dióxido de tetrahidro-3-tiofenamina, y el compuesto del titulo se purificó por cromatografía líquida de alta resolución. Tr de CLEM = 2,90 min EM por IQEN m/z 413 [MH]+.
EJEMPLO 58 3-(4-Cianofenil)-N,4-diciclopropil-1-isopropil-1H-pirazol-5-carboxam¡da Se añadieron diisopropiletilamina (13,80 mi, 39,5 mmol) y ciclopropilamina (2,77 mi, 39,5 mmol) a una solución del compuesto descrito en la Preparación 5 (2,92 g, 9,89 mmol) en 2-metiltetrahidrofurano (1 15 mi). Esta mezcla se calentó a 70 °C y se añadió anhídrido cíclico del ácido 1-propanofosfónico (solución al 50 % en peso en dicloroetano) (17,30 mi, 59,3 mmol). La mezcla se calentó a 70 °C durante 16 horas y después se diluyó con acetato de etilo (200 mi). Se lavó con carbonato sódico saturado (100 mi), una solución acuosa al 10 % p/v de ácido cítrico (100 mi) y carbonato sódico (100 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron a presión reducida, dando un aceite. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con acetato de etilo al 50 % en heptano, dando un sólido. Este sólido se recristalizó con 2-propanol, dando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (2,46 g, 74 %). RMN H (400 MHz, CDCI3): d 0,40 (m, 2H), 0,65 (m, 2H), 0,95 (m, 4H), 1 ,50 (d, 6H), 1 ,75 (m, 1 H), 2,95 (m, 1 H), 5,35 (m, 1 H), 6,60 (m, 1 H), 7,65 (d, 2H), 7,90 (d, 2H). EM por IQEN m/z 335 [MH]+.
EJEMPLO 59 3-(4-Cianofenil -4-ciclopropil-1 -isopropil-N-f 2-metoxi et¡l)-1 H-pirazol-5- carboxamída Se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1 , pero usando 2-metoxietilamina, y el compuesto del titulo se purificó por cromatografía líquida de alta resolución. Tr de CLE = 3,05 min EM por IQEN m/z 353 [MH]+.
EJEMPLO 60 N-terc-Butil-3-(4-cianofenil)-4-ciclopropil-1-isopropil-1H-pirazol-5- carboxamida Se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1 , pero usando ferc-butilamina, y el compuesto del título se purificó por cromatografía líquida de alta resolución. Tr de CLEM = 3,40 min EM por IQEN m/z 351 [MH]+.
EJEMPLO 61 3-(4-Cianofenil)-4-ciclopropil-1-isopropil-N-f2-oxopropil)-1H-pirazol-5- carboxamida Se añadió trietilamina (0,16 mi, 1 ,22 mmol) a una solución de cualquiera de los compuestos descritos en el Ejemplo 2, o el Ejemplo 3, o una mezcla de los mismos (215 mg, 0,61 mmol), en dimetilsulfóxido (10 mi) seguido de una solución de complejo de trióxido de azufre-piridina (0,19 g, 1 ,22 mmol) en dimetilsulfóxido (5 mi). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y después se repartió entre agua (50 mi) y acetato de etilo (50 mi, 20 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (30 mi), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron a presión reducida, dando un aceite. Este residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo al 50 % en heptano, dando un sólido (0,085 g, 40 %). RMN H (400 MHz, CDCI3): d 0,00 (m, 2H), 0,65 (m, 2H), 1 ,15 (d, 6H), 1 ,55 (m, 1 H), 1 ,90 (s, 3H), 4,05 (d, 2H), 5,00 (m, 1 H), 7,05 (m, 1 H), 7,30 (d, 1 H), 7,55 (d, 1 H). EM por IQEN m/z 351 [MH]+.
EJEMPLO 62 3-(4-Ciano-3-metilfenil)-N-fciclopropilmetil)-1-isoproDÍM-metil-1H-pirazol- 5-carboxamida Usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1 , pero usando el compuesto descrito en la Preparación 11 y ciclopropilmetilamina, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (0,21 g, 64 %). Tr de CLEM = 2,49 min EM por IQEN m/z 335 [MH]\ EJEMPLO 63 3-(4-Ciano-3-metilfenil)-N-r(2S)-2-hidroxipropin-1-isopropi -metil-1 H- pirazol-5-carboxamida Usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1 , pero usando el compuesto descrito en la Preparación 11 y (S)-(+)-1-amino-2-propanol, se preparó el compuesto del titulo en forma de un sólido (0,055 g, 54 %). RMN H (400 MHz, CDCI3): d 1 ,30 (d, 3H), 1 ,50 (d, 6H), 2,30 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 3,30 (m, 1 H), 3,70 (m, 1 H), 4,05 (m, 1 H), 5,05 (m, 1 H), 6,25 (m, 1 H), 7,50 (m, 1 H), 7,60 (d, 1 H), 7,65 (d, 1 H). Tr de CLEM = 1 ,79 min EM por IQEN m/z 341 [MH]+.
EJEMPLO 64 3-(4-Ciano-3-metilfenil)-N-f(2R)-2-hidrox¡prop¡n-1-¡sopropil-4-metil-1H- pirazol-5-carboxamida Usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1 , pero usando el compuesto descrito en la Preparación 11 y (R)-(+)-1-amino-2- propanol, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (0,05 g, 49 %). RMN 1H (400 MHz, CDCI3): d 1 ,30 (d, 3H), 1 ,50 (d, 6H), 2,30 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 3,30 (m, 1 H), 3,70 (m, 1 H), 4,05 (m, 1 H), 5,05 (m, 1 H), 6,25 (m, 1 H), 7,50 (m, 1 H), 7,60 (d, 1 H), 7,65 (d, H). Tr de CLEM = 1 ,79 min EM por IQEN m/z 341 [MH]+.
EJEMPLO 65 3-(4-Ciano-3-metilfenil)-N-€til-1-¡soprop¡l-4-metil-1H-pirazol-5- carboxamida Usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1 , pero usando el compuesto descrito en la Preparación 11 y clorhidrato de etilamina, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (0,06 g, 49 %). Tr de CLEM = 2,18 min EM por IQEN m/z 311 [MH]+.
EJEMPLO 66 3-(4-Ciano-3-metilfenil)-N ÍiisopropiM-metil-1H-pirazol-5-carboxamida Usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1 , pero usando el compuesto descrito en la Preparación 1 1 e isopropilamina, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (0,065 g, 40 %). Tr de CLEM = 2,40 min EM por IQEN m/z 325 [MH]+.
EJEMPLO 67 3-f4-Ciano-3-metilfenil)-N-ciclopropil-1-isopropil-4-metíl-1H-pirazol-5- carboxamida Usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1 , pero usando el compuesto descrito en la Preparación 11 y ciclopropilamina, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (0,12 g, 49 %). Tr de CLEM = 2,18 min EM por IQEN m/z 323 [MH]+.
EJEMPLO 68 3-(4-Ciano-3-metilfenil)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1 -isopropi -metiMH- pirazol-5-carboxamida Usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1 , pero usando el compuesto descrito en la Preparación 1 1 y clorhidrato de 1-amtno-2-metil-propan-2-ol, se preparó el compuesto del titulo en forma de un sólido (0,063 g, 56 %). RMN 1H (400 MHz, CDCI3): d 1 ,30 (s, 6H), 1 ,50 (d, 6H), 2,30 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 3,50 (d, 2H), 5,10 (m, 1 H), 6,25 (m, 1 H), 7,50 (m, 1 H), 7,60 (d, 1 H), 7,65 (d, 1 H). Tr de CLEM = 1 ,93 min EM por IQEN m/z 355 [MH]+.
EJEMPLO 69 3-(4-Cianofenil)-1^¡clobutil-N-(ciclopropilmetil -metil-1H-pirazol-5- carboxamida Usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1 pero usando el compuesto descrito en la Preparación 16 y ciclopropilmetilamina, se preparó el compuesto del titulo en forma de un sólido (0,034 g, 11 %). Tr de CLEM = 2,45 min EM por IQEN m/z 335 [MH]+.
EJEMPLO 70 3-(4-Cianofenil)-1-ciclobutil-N,4-dimetil-1H-pirazol-5-carboxamida Usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1 pero usando el compuesto descrito en la Preparación 16 y clorhidrato de metilamina, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (0,033 g, 46 %). Tr de CLEM = 1 ,93 min EM por IQEN m/z 295 [MHf.
EJEMPLO 71 3-(4-Cianofenil)-1 -ciclobutil-N-ciclopropil-4-metil-1 H-pirazol-5- carboxamida Usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1 pero usando el compuesto descrito en la Preparación 16 y ciclopropilamina, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (0,034 g, 44 %). Tr de CLEM = 2,14 min EM por IQEN m/z 321 [MH]+.
EJEMPLO 72 3-(4-Cianofenil)-1-ciclobutil-N-r(2S)-2-hidroxipropil1-4-metil-1H-pirazol-5- carboxamida Usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1 , pero usando el compuesto descrito en la Preparación 16 y (S)-(+)-1 -amino-2-propanol, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (0,055 g, 56 %). Tr de CLEM = 1 ,79 min EM por IQEN m/z 339 [MH]+.
EJEMPLO 73 3-(4-Cianofenil)-1-ciclobutil-N-r(2R)-2-hidroxipropil -metil-1H-pirazol-5- carboxamida Usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1 , pero usando el compuesto descrito en la Preparación 16 y ( )-(+)-1-amino-2-propanol, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (0,057 g, 58 %). Tr de CLEM = 1 ,78 min EM por IQEN m/z 339 [MH]+.
EJEMPLO 74 3-(4-Cianofenil)-1^iclobutil-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)^-met¡l-1H-pirazol- 5-carboxamida Usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1 , pero usando el compuesto descrito en la Preparación 16 y clorhidrato de 1-amino-2-metil-propan-2-ol, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (0,05 g, 49 %). Tr de CLEM = 1 ,91 min EM por IQEN m/z 353 [MH]+.
EJEMPLO 75 3-(4-Cianofenil)-1-ciclobutil-4-metil-N-r2-(metilamino)-2-oxoetill-1H- pirazol-5-carboxamida Usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1 , pero usando el compuesto descrito en la Preparación 16 y clorhidrato de H-Gly-NHMe, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (0,017 g, 17 %). Tr de CLEM = 1 ,65 min EM por IQEN m/z 352 [MH]+.
EJEMPLO 76 3-(4-Cianofenil)-N-et¡M-metil-1-ftetrahidrofurano-3-il)-1H-pirazol-S- carboxamida Usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1 pero usando el compuesto descrito en la Preparación 23 y clorhidrato de etilamina, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (0,084 g, 68 %). Tr de CLEM = 1 ,72 min EM por IQEN m/z 325 [MH]+.
Esta mezcla racémica se separó por cromatografía liquida de alta resolución preparativa quiral usando una columna Chiralpak AS-H (250 x 20 mm de di) eluyendo con 20 % etanol en heptano, dando: Enantiómero 1 : Tr de CL = 10,45 min Enantiómero 2: Tr de CL = 1 1 ,98 min EJEMPLO 77 3-(4-Cianofenil)-N-isopropil-4-metil-1-(tetrahidrofurano-3-il)-1H-p¡ra2ol-5- carboxamida Usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1 pero usando el compuesto descrito en la Preparación 23 e isopropilamina, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (0,12 g, 70 %). Tr de CLEM = 1 ,87 min EM por IQEN m/z 339 [MH]+.
Esta mezcla racémica se separó por cromatografía líquida de alta resolución preparativa quiral usando una columna Chiralpak AS-H (250 x 20 mm de di) eluyendo con 10 % etanol en heptano, dando: Enantiómero 1 : Tr de CL = 1 1 ,00 min Enantiómero 2: Tr de CL = 12,36 min EJEMPLO 78 3-(4-Cianofenil)-N-r(2S)-2-hidroxipropil1-4-metil-1-(tetrahidrofurano-3-il)- 1 H-pirazol-5-carboxamida Usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1 pero usando el compuesto descrito en la Preparación 23 y (S)-(+)-1-amino-2-propanol, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (0,053 g, 36 %). Tr de CLEM = 1 ,46 min EM por IQEN m/z 355 [MH]+.
Esta mezcla de diaestereoisómeros se separó por cromatografía líquida de alta resolución preparativa quiral usando una columna Chiralpak AD-H (250 x 21 ,2 mm de di) eluyendo con 50 % etanol en metanol, dando: Diastereómero 1 : Tr de CL = 4,22 min Diastereómero 2: Tr de CL = 5, 19 min EJEMPLO 79 3-(4-Cianofenil)-N-r(2R)-2-hidroxipropin-4-metil-1-(tetrahidrofurano-3-in- 1 H-pirazol-5-carboxamida Usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1 , pero usando el compuesto descrito en la Preparación 23 y (f?)-(+)-1-amino-2-propanol, se preparó el compuesto del titulo en forma de un sólido (0,052 g, 36 %). Tr de CLEM = 1 ,46 min EM por IQEN m/z 355 [ H]+.
Esta mezcla de diaestereoisómeros se separó por cromatografía líquida de alta resolución preparativa quiral usando una columna Chiralpak AS-H (250 x 20 mm de di) eluyendo con 10 % etanol en heptano, dando: Diastereómero 1 : Tr de CL = 4,40 min Diastereómero 2: Tr de CL = 5,44 min EJEMPLO 80 3-(4-Cianofenil)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-metil-1-(tetrahidrofurano-3- H-pirazol-5-carboxamida Usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1 pero usando el compuesto descrito en la Preparación 23 y clorhidrato de 1-amino-2-metil-propan-2-ol, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (0,05 g, 33 %). Tr de CLEM = 1 ,57 min EM por IQEN m/z 369 [MH]+.
Esta mezcla racémica se separó por cromatografía líquida de alta resolución preparativa quiral usando una columna Chiralpak AS-H (250 x 20 mm de di) eluyendo con 10 % etanol en heptano, dando: Enantiómero 1 : Tr de CL = 3,94 min Enantiómero 2: Tr de CL = 4,57 min EJEMPLO 81 3-(4-Cianofenil)-1-ciclopropil-N,4-dimetil-1H-pirazol-5-carboxamida Usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1 pero usando el compuesto descrito en la Preparación 29 y clorhidrato de metilamina, se preparó el compuesto del titulo en forma de un sólido (0,048 g, 35 %). Tr de CLEM = 1 ,57 min EM por IQEN m/z 281 [MHf.
EJEMPLO 82 3-(4-CianofenilM-ciclopropil-N-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H-pirazol-5- carboxamida Usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1 pero usando el compuesto descrito en la Preparación 29 y ciclopropilmetilamina, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (0,096 g, 61 %). Tr de CLEM = 1 ,98 min EM por IQEN m/z 321 [MH]+.
EJEMPLO 83 3-(4-Cianofenil -ciclopropil-N-etil-4-metil-1H-p¡razol-5-carboxamida Usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1 pero usando el compuesto descrito en la Preparación 29 y clorhidrato de etilamina, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (0,074 g, 51 %). Tr de CLEM = 1 ,72 min EM por IQEN m/z 295 [MH]+.
EJEMPLO 84 3-(4-Cianofenil)-N,1-diciclopropil-4-metil-1H-pirazol-5-carboxamida Usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1 pero usando el compuesto descrito en la Preparación 29 y ciclopropilamina, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (0,081 g, 54 %). Tr de CLEM = 1 ,72 min EM por IQEN m/z 307 [MH]+.
EJEMPLO 85 3-(4-Cianofenil)-1-ciclopropil-N-isopropil-4-metil-1H-pira2ol-5- carboxamida Usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1 , pero usando el compuesto descrito en la Preparación 29 e isopropilamina, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (0,06 g, 40 %). Tr de CLEM = 1 ,91 min EM por IQEN m/z 309 [MH]+.
EJEMPLO 86 3-(4-Cianofenil)-1^iclopropil-N-f(2S)-2-h¡droxipropil1-4-metil-1H-pirazol-5- carboxamida Usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1 , pero usando el compuesto descrito en la Preparación 29 y (S)-(+)-1-amino-2-propanol, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (0,05 g, 44 %). Tr de CLEM = 1 ,46 min EM por IQEN m/z 325 [MH]+.
EJEMPLO 87 3-(4-Cianofenil)-1-ciclopropil-N-r(2 ?)-2-hidrox¡propin-4-metil-1H-p¡razol-5- carboxamida Usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1 , pero usando el compuesto descrito en la Preparación 29 y (R)-(+)-1-amino-2-propanol, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (0,05 g, 44 %). Tr de CLEM = 1 ,46 min EM por IQEN m/z 325 [MH]+.
EJEMPLO 88 3-(4-Cianofenil)-1-ciclopropil-N-(2-h¡droxi-2-metilpropil)-4-metil-1H- pirazol-5-carboxamida Usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1 , pero usando el compuesto descrito en la Preparación 29 y clorhidrato de 1 -amino-2-metil-propan-2-ol, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (0,05 g, 42 %). Tr de CLEM = 1 ,51 min EM por IQEN m/z 339 [MH]+.
EJEMPLO 89 4-Ciano-3-(4-cianofenil)-N-etil-1»isopropil-1H-pirazol-5-carboxamida Usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 58, pero usando el compuesto descrito en la Preparación 36 y clorhidrato de etilamina, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (0,025 g, 46 %). RMN H (400 MHz, CDCI3): d 1 ,30 (t, 3H), 1 ,55 (d, 6H), 3,55 (c, 2H), 5,45 (m, 1 H), 6,45 (m, 1 H), 7,75 (d, 2H), 8,10 (d, 2H). Tr de CLEM = 2,13 min EM por IQEN m/z 308 [MH]+.
EJEMPLO 90 3-(4-Ciano-3-metilfenil)-1-isopropíl-N,4-dimetil-1H-pirazol-5-carboxamida Usando u ito para el Ejemplo 1 , pero usando el compuesto descrito en la Preparación 1 1 y una solución de metilamina en tetra h id rotura no (2 M), se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (0,20 g, 70 %). Tr de CLEM = 1 ,94 min EM por IQEN m/z 297 [MH]+.
EJEMPLO 91 4-Ciano-3-(4-cianofenil)-N,1 -diisopropil-1 H-pirazol-5-carboxamida Usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 58, pero usando el compuesto descrito en la Preparación 36 e isopropilamina, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (0,026 g, 45 %). RMN 1H (400 MHz, CDC ): d 1 ,30 (d, 6H), 1 ,55 (d, 6H), 4,30 (m, 1 H), 5,45 (m, 1 H), 6,30 (m, 1 H), 7,75 (d, 2H), 8,10 (d, 2H). Tr de CLEM = 2,31 min EM por IQEN m/z 322 [MH]+.
EJEMPLO 92 4-Ciano-3-(4-cianofeníl)-1>isopropil-N-metil-1H-pirazol-S-carboxamida Usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 58, pero usando el compuesto descrito en la Preparación 36 y una solución de metilamina en tetrahidrofurano (2 M), se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (0,024 g, 46 %). Tr de CLEM = 1 ,94 min EM por IQEN m/z 294 [MH]+.
EJEMPLO 93 4-C¡ano-3-(4-cianofenil)-N-(ciclopropilmetil)-1-isopropil-1H-pirazol-5- carboxamida Usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 58, pero usando el compuesto descrito en la Preparación 36 y ciclopropilmetilamina, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (0,024 g, 40 %). Tr de CLEM = 2,43 min EM por IQEN m/z 334 [MH]+.
EJEMPLO 94 4-Ciano-3-(4-cianofenil)-N-ciclopropil-1-isopropil-1H-pirazol-5- carboxamida Usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 58, pero usando el compuesto descrito en la Preparación 36 y ciclopropilamina, se preparó el compuesto del titulo en forma de un sólido (0,26 g, 46 %). RMN 1H (400 MHz, CDCI3): d 0,75 (m, 2H), 0,95 (m, 2H), 1 ,55 (d, 6H), 2,95 (m, 1 H), 5,45 (m, 1 H), 6,60 (m, 1 H), 7,75 (d, 2H), 8,10 (d, 2H). Tr de CLEM = 2,17 min EM por IQEN m/z 320 [MH]+.
EJEMPLO 95 4-Bencil-3-(4-cianofenil)-N,1-diisopropil-1H-pirazol-5-carboxamida Usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1 , pero usando el compuesto descrito en la Preparación 41 e isopropilamina, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (0,049 g, 35 %). Tr de CLEM = 1 ,66 min EM por IQEN m/z 387 [MH]+.
EJEMPLO 96 4-Bencil-3-(4-cianofenil)-N-ciclopropil-1-isopropil-1H-pirazol-5- Usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1 , pero usando el compuesto descrito en la Preparación 41 y ciclopropilamina, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (0,026 g, 19 %). RMN 1H (400 MHz, CDCI3): d 0,00 (m, 2H), 0,60 (m, 2H), 0,95 (m, 1 H), 1 ,45 (d, 6H), 2,45 (m, 1 H), 4,00 (s, 2H), 5,15 (m, 1 H), 5,50 (m, 1 H), 7,05 (m, 2H), 7,25 (m, 3H), 7,55 (d, 2H), 7,60 (d, 2H). EM por IQEN m/z 385 [MH]+.
EJEMPLO 97 4-Bencil-3-(4-cianofenil)-N-etil-1-isopropil-1H-pirazol-5-carboxamida Usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1 , pero usando el compuesto descrito en la Preparación 41 y clorhidrato de etilamina, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (0,055 g, 41 %). Tr de CLEM = 1 ,57 min EM por IQEN m/z 373 [ H]+.
EJEMPLO 98 S-t -CianofeniD-N-ciclopropi -O.S-difluorociclobutiD-l -isopropiMH- pirazol-S-carboxamida Usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 5, pero usando el compuesto descrito en la Preparación 50 y ciclopropilamina, se preparó el compuesto del titulo en forma de un sólido (0,031 g, 62 %). Tr de CLEM = 1 ,56 min EM por IQEN m/z 385 [MH]+.
EJEMPLO 99 3-(4-Cianofenil)^-(3.3 iifluorociclobutil)-1-isopropil-N-metil-1H-pirazol-5- carboxamida Se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 5, pero usando el compuesto descrito en la Preparación 50 y clorhidrato de metilamina, y el compuesto del título se purificó por cromatografía líquida de alta resolución. Tr de CLEM = 3,50 min EM por IQEN m/z 359 [MH]+.
EJEMPLO 100 3-(4-Cianofenil)-4-(3.3-difluorociclobutil)-N-etil-1-isopropil-1H-pirazol-5- Se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 5, pero usando el compuesto descrito en la Preparación 50 y clorhidrato de etilamina, y el compuesto del título se purificó por cromatografía líquida de alta resolución. Tr de CLEM = 3,51 min EM por IQEN m/z 373 [MH]+.
EJEMPLO 101 (+ -1-sec-Butil-3-(4-cianofenil)-N-(ciclopropilmetil)-4-etil-1H-pirazol-5- Usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1 , pero usando el compuesto descrito en la Preparación 59 y ciclopropilmetilamina, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (0,026 g, 39 %). Tr de CLEM = 2,59 min EM por IQEN m/z 351 [MHf.
EJEMPLO 102: (+/-)-1-sec-Butil-3-(4-cianofenil)-4-etil-N-isopropil-1H-pirazol-5- carboxamida Usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1 , pero usando el compuesto descrito en la Preparación 59 e isopropilamina, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (0,027 g, 42 %). Tr de CLEM = 2,49 min EM por IQEN m/z 339 [MH]+.
EJEMPLO 103 (+/-)-1-sec-Butil-3-(4-cianofeniQ-N,4-dietil-1H-pirazol-5-carboxamida Usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1 , pero usando el compuesto descrito en la Preparación 59 y clorhidrato de etilamina, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (0,02 g, 33 %). Tr de CLEM = 2,29 min EM por IQEN m/z 325 [MH]+.
EJEMPLO 104 (+/-)-1-sec-Butíl-3-(4-cianofenil)-N-ciclopropil-4-etil-1H-pirazol-S- carboxamida Usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1 , pero usando el compuesto descrito en la Preparación 59 y ciclopropilamina, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (0,024 g, 38 %). Tr de CLEM = 2,29 min EM por IQEN m/z 337 [MH]+.
EJEMPLO 105 (+/-)-1-sec-Butil-3-f4-cianofenil)-4-etil-N-metil-1H-pira2ol-S-carboxamida Usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1 , pero usando el compuesto descrito en la Preparación 59 y una solución de metilamina en tetrahidrofurano (2 M), se preparó el compuesto del titulo en forma de un sólido (0,017 g, 29 %). Tr de CLEM = 2,07 min EM por IQEN m/z 31 1 [MH]+.
EJEMPLO 106 1-sec-Butil-3-(4-cianofenil)-4-etil-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-5- carboxamida Usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1 , pero usando el compuesto descrito en la Preparación 59 y clorhidrato de 1-amino-2-metil-propan-2-ol, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (0,07 g, 55 %). Tr de CLEM = 2,09 min EM por IQEN m/z 369 [MH]+.
Esta mezcla racémica se separó por cromatografía líquida de alta resolución preparativa quiral usando una columna Chiralpak AD-H (250 x 21 ,2 mm de di) eluyendo con 2-propanol al 10 % en heptano, dando: Enantiómero 1 Tr de CLEM = 2,24 min EM por IQPA m/z 369 [MH]+ Enantiómero 2 Tr de CLEM = 2,24 min EM por IQPA m/z 369 [MH]+ EJEMPLO 107 1-sec-Butil-3-(4-cianofenii)- -etil-N-f(2 )-2-hidroxipropin-1H-pirazol-5- carboxamida Usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1 , pero usando el compuesto descrito en la Preparación 59 y (R)-(+)-1-amino-2-propanol, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (0,076 g, 62 %). Tr de CLEM = 1 ,87 min EM por IQEN m/z 355 [MH]+.
Esta mezcla de diaestereoisómeros se separó por cromatografía líquida de alta resolución preparativa quiral usando una columna Chiralpak AD-H (250 x 21 ,2 mm de di) eluyendo con 2-propanol al 10 % en heptano, dando: Diastereómero .1 Tr de CLEM = 1 ,87 min EM por IQPA m/z 355 [MH]+ Diastereómero 2 Tr de CLEM = 1 ,87 min EM por IQPA m/z 355 [MH]+ EJEMPLO 108: 1 -sec-Butil-3-(4-cianofenil)-4-et¡l-N-r(2S)-2-hidroxipropin- 1 H-pirazol-5-carboxamida Usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1 , pero usando el compuesto descrito en la Preparación 59 y (S)-(+)-1-amino-2-propanol, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (0,075 g, 61 %). Tr de CLEM = 1 ,87 min EM por IQEN m/z 355 [MH]+.
EJEMPLO 109: 1 -sec-Butil-3-(4-cianofenil)-4-€til-N-r2-(metilamino)-2- oxoetiH-1H-p¡razol-5-carboxamida Usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1 , pero usando el compuesto descrito en la Preparación 59 y clorhidrato de H-Gly-NHMe. El compuesto del título se preparó en forma de un sólido (0,06 g, 47 %). Tr de CLE = 1 ,77 min EM por IQEN m/z 368 [MH]+.
Esta mezcla racémica se separó por cromatografía líquida de alta resolución preparativa quiral usando una columna Chiralpak AD-H (250 x 20 mm de di) eluyendo con 2-propanol al 10 % en heptano, dando: Enantiómero 1 Tr de CLEM = 1 ,76 min EM por IQPA m/z 368 [MH]+ Enantiómero 2 Tr de CLEM = 1 ,76 min EM por IQPA m/z 368 [MH]+ EJEMPLO 110 3-(4-Cianofenil)-N-(ciclopropilmetil)-4-etil-1-isopropil-1H-pirazol-5- carboxamida Usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1 , pero usando el compuesto descrito en la Preparación 55 y ciclopropilmetilamina, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (0,088 g, 44 %). Tr de CLEM = 2,40 min EM por IQEN m/z 337 [MH]+.
EJEMPLO 111 3-(4-Cianofenil)-N-ciclopropil-4-etil-1-isopropil-1H-pirazol-5-carboxamida Usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1 , pero usando el compuesto descrito en la Preparación 55 y ciclopropilamina, se preparó el compuesto del titulo en forma de un sólido (0,1 1 g, 58 %). Tr de CLEM = 2,10 min EM por IQEN m/z 323 [MH]+.
EJEMPLO 112 3-(4-Cianofenil)-4-€til-1-isopropil-N-metil-1H-pirazol-5-carboxamida Usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1 , pero usando el compuesto descrito en la Preparación 55 y una solución de metilamina en tetrahidrofurano (2 M), se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (0,103 g, 58 %). Tr de CLEM = 1 ,99 min EM por IQEN m/z 297 [MH]+.
EJEMPLO 113 3-(4-Ciano-3-metilfenil)-1-¡sopropiM-metil-N-r2-(metilamino)-2-oxoetin- 1 H-pirazol-5-carboxamida Usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1 , pero usando el compuesto descrito en la Preparación 1 1 y clorhidrato de H-Gly-NHMe, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (0,056 g, 50 %). Tr de CLEM = 1 ,65 min EM por IQEN m/z 354 [MH]+.
EJEMPLO 114: 3-(4-Cianofenil)-4-etil-N-r(2S)-2-hidrox¡prop¡n-1-isopropil- 1 H-pirazol-5-carboxamida Usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1 , pero usando el compuesto descrito en la Preparación 55 y (S)-(+)-1-amino-2-propanol, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (0,060 g, 53 %). Tr de CLEM = 1 ,68 min EM por IQEN m/z 341 [MH]+.
EJEMPLO 115 3-(4-C¡anofenil)-4-etil-N-[(2 ?)-2-hidroxiprop¡n-1-¡soprop¡l-1H-p¡razol-5- carboxamida Usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1 , pero usando el compuesto descrito en la Preparación 55 y (ft)-(+)-1-amino-2-propanol, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (0,067 g, 59 %). Tr de CLEM = 1 ,68 min EM por IQEN m/z 341 [MH]+.
EJEMPLO 116 3-(4-Cianofenil)-N,4-dietil-1-isoprop¡l-1H-pirazol-5-carboxamida Usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1 , pero usando el compuesto descrito en la Preparación 55 y clorhidrato de etilamina, se preparó el compuesto del titulo en forma de un sólido (0,086 g, 46 %). Tr de CLEM = 2,06 min EM por IQEN m/z 31 1 [MH]+.
EJEMPLO 117 3-(4-C¡anofenil)-4-etil-N,1 -diisopropil-1 H-pirazol-5-carboxamida Usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1 , pero usando el compuesto descrito en la Preparación 55 e isopropilamina, se preparó el compuesto del titulo en forma de un sólido (0,1 14 g, 59 %). Tr de CLEM = 2,28 min EM por IQEN m/z 325 [MHf.
EJEMPLO 18 3-(4-Cianofenil)^^t¡l-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1-¡sopropil-1H-pirazol-5- carboxamida Usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1 , pero usando el compuesto descrito en la Preparación 55 y clorhidrato de 1-amino-2-metil-propan-2-ol, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (0,061 g, 52 %). Tr de CLEM = 1 ,77 min EM por IQEN m/z 355 [MH]+.
EJEMPLO 119 3-(4-Cianofenil)-4-etil-1-isopropil-N-r2-(metilamino)-2-oxoetil]-1H-pira2ol- 5-carboxamida Usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1 , pero usando el compuesto descrito en la Preparación 55 y clorhidrato de H-Gly-NHMe, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (0,05 g, 43 %). Tr de CLEM = 1 ,57 min EM por IQEN m/z 354 [MH]+.
EJEMPLO 120 3-(4-Ciano-3-metilfenil)-4-ciclopropil-1 -isopropil-N-[2-(metilamino)-2- oxoetin- H-pirazol-5-carboxamida tris(dimetilamino)fosfonio (86 mg, 0,19 mmol) a una solución del compuesto descrito en la Preparación 64 (50 mg, 0, 16 mmol) y clorhidrato de H-Gly-NHMe (24 mg, 0,19 mmol) en N,N-dimetilformamida (1 mi), enfriado a 5 °C, seguido de diisopropiletilamina (0,23 mi, 0,65 mmol). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (25 mi) y se lavó con una solución acuosa al 10 % p/v de ácido cítrico (10 mi) seguido de una solución saturada acuosa de carbonato ácido sódico (10 mi) y salmuera (10 mi). Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron a presión reducida, dando una goma. Este residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna eluyendo con diclorometano al 30 % en acetato de etilo, dando el compuesto del titulo en forma de un sólido (0,042 g, 68 %). RMN 1H (400 MHz, CDCI3): d 0,35 (m, 2H), 1 ,05 (m, 2H), 1 ,50 (d, 6H), 1 ,85 (m, 1 H), 2,60 (s, 3H), 2,90 (d, 3H), 4,15 (d, 2H), 5,40 (m, 1 H), 5,85 (m, 1 H), 7,45 (m, 1 H), 7,65 (m, 1 H), 7,70 (m, 1 H), 7,75 (d, 1 H). Tr de CLEM = 1 ,87 min EM por IQEN m/z 380 [MH]+.
Los siguientes Ejemplos 121-134 se prepararon usando procedimientos similares a los descritos en los Ejemplos 1 , 77 y 89 usando los intermedios preparados en las Preparaciones 5, 23, 36, 59 y 72-78.
RMN H (400 MHz, CDCI3): d 0,70-0,78 (m, 2H), 0,90-1 ,00 (m, 2H), 1 ,56 (d, 6H), 2,60 (s, 3H), 2,90-2,95 (m, 1 H), 5,49 (septuplete, 1 H), 6,60 (s a, 1 H), 7,70 (d, 1 H), 7,90-7,95 (m, 2H).
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): d 1,54 (d, 6H), 2,63 (s, 3H), 3,08 (d, 3H), 5,45-5,50 (m, 1H), 6,50 (s a, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,94 (s, 1H).
RMN H (400 MHz, CDCI3): d 1,31(d, 6H), 1,58 (d, 6H), 2,63 (s, 3H), 4,26 (septuplete, 1H), 5,43 (septuplete, 1H), 6,28 (s a, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,94 (s, 1H).
EJEMPLO 124 N RMN H (400 MHz, CDCI3): d 1,32 (d, 3H), 1,59 (dd, 6H), 2,05 (d, 1H), 2,63 (s, 3H), 3,30-3,40 (m, 1H), 3,70-3,78 (m, 1H), 4,08-4,16 (m, 1H), 5,40 (septuplete, 1H), 6,90 (s a, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,94 (s, 1H). Tr de CLEM = 2,24 min EM por IQEN m/z 350 [M-H+].
EJEMPLO 125 RMN H (400 MHz, CDCI3): d 0,46-0,51 (m, 2H), 1,00-1,04 (m, 2H), 1,46 (d, 6H), 1,80-1,90 (m, 1H), 2,37-2,50 (m, 1H), 2,60-2,70 (m, 1H), 3,00-3,30 (m, 3H), 3,42 (dd, 1H), 5,00-5,10 (m, 1H), 5,30-5,40 (m, 1H), 7,64 (d, 2H), 7,91 (d, 2H). Tr de CLEM = 2,92 min EM por IQEN m/z 413 [MH]+.
EJEMPLO 126 RMN 1H (400 MHz, CDCI3): d 1,38 (s, 6H), 1,55 (d, 6H), 2,60 (s, H), 3,50 (d, 2H), 5,49 (septuplete, 1H), 6,93 (s a, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,89 (d, H), 7,96 (s, 1H).
EJEMPLO 127 Tr de CLEM = 2,02 min EM por IQEN m/z 351 [MH]+.
EJEMPLO 128 RMN 1H (400 MHz, CDCI3): d 1,31 (d, 3H), 1,57 (d, 6H), 2,03 (d, 1H), 2,62 (s, 3H), 3,30-3,38 (m, 1H), 3,70-3,76 (m, 1H), 4,06-4,16 (m, 1H), 5,40 (septuplete, 1H), 6,85 (s a, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,91 (d, H), 7,95 (s, 1H). Tr de CLEM = 2,51 min EM por IQEN m/z 350 [M-H+].
EJEMPLO 129 RMN 1H (400 MHz, CDCI3): d 1,30 (d, 3H), 1,57 (d, 6H), 2,05 (d, 1H), 3,30-3,39 (m, 1H), 3,65-3,72 (m, 1H), 4,02-4,16 (m, 1H), 5,45 (septuplete, 1H), 7,01 (s a, 1H), 7,72 (d, 2H), 8,02 (d, 2H). Tr de CLEM = 2,76 min EM por IQEN m/z 347, 349 [MH]+.
EJEMPLO 130 RMN 1H (400 MHz, CDCI3): d 0,80 (t, 3H), 1,25 (t, 3H), 1,32 (s, 6H), 1,50 (d, 3H), 1,60 (s a, 1H), 1,75-1,85 (m, 1H), 1.96-2..08 (m, 1H), 2,75 (c, 2H), 3,45-3,55 (m, 2H), 4,63-4,75 (m, 1H), 6,33 (s a, 1H), 7,68 (d, 2H), 7,77 (d, 2H). Tr de CLEM = 2,14 min EM por IQEN m/z 369 [MH]+.
Tr de CLEM = 1,48 min EM por IQEN m/z 420 [MH]+.
EJEMPLO 132 RMN 1H (400 MHz, CDCI3): d 0,62-0,70 (m, 2H), 0,90-0,98 (m, 2H), 1,50 (d, 6H), 2,90-2,95 (m, 1H), 5,50 (septuplete, 1H), 6,68 (s a, H), 7,71 (d, 2H), 8,01 (d, 2H). Tr de CLEM = 3,41 min EM por IQEN m/z 329, 331 [MH]+.
RMN H (400 MHz, CDCI3): d 1,31 (d, 3H), 1,58 (d, 6H), 2,01 (d, 1H), 3,30-3,40 (m, 1H), 3,70-3,80 (m, 1H), 4,06-4,16 (m, 1H), 5,40 (septuplete, 1H), 6,0 (s a, 1H), 7,78 (d, 2H), 8,13 (d, 2H). Tr de CLEM = 2,18 min EM por IQEN m/z 338 EJEMPLO 134 RMN 1H (400 MHz, CDCI3): d 1 ,95 (s, 6H), 1 ,58 (d, 6H), 1 ,98 (s, 1H), 3,50 (d, 2H), 5,39 (septuplete, 1 H), 6,92 (s a, 1 H), 7,77 (d, 2H), 8,10 (d, 2H). Tr de CLEM = 2,44 min EM por IQEN m/z 350 [M-H+].
Las siguientes Preparaciones ilustran la síntesis de ciertos materiales de partida e intermedios que se han usado en los Ejemplos anteriores.
PREPARACIÓN 1 4-rCiano(ciclopropil)acet¡llbenzon¡trilo Una solución 2,5 molar de n-butil litio (114 mi, 285 mmol) en hexano se añadió a una solución enfriada (-78 °C) de diisopropilamina (38,3 mi, 273 mmol) en tetra h id rotura no (300 mi). Después, esta mezcla de reacción fría se dejó en agitación durante 1 hora, tiempo después del cual se añadió ciclopropilacetonitrilo (20,8 mi, 261 mmol) a una velocidad suficiente como para mantener la temperatura por debajo de -60 °C. Después, esta mezcla se dejó en agitación a -78 °C durante 1 hora, tiempo después del cual se añadió una solución de éster metílico del ácido 4-ciano-benzoico (40 g, 248 mmol) en tetrahidrofurano (100 mi) a una velocidad suficiente como para mantener la temperatura por debajo de -60 °C. Después, esta mezcla se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas, tiempo después del cual se inactivo en una solución acuosa al 10 % (peso/volumen) de ácido cítrico (600 mi) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 2500 mi). Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera (600 mi), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron a presión reducida, dando un aceite de color pardo (52,7 g, 100 %). Este material se usó en etapas posteriores sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, CDC ): d 0,60 (m, 2H), 0,80 (m, 2H), 1 ,40 (m, 1 H), 4,10 (d, 1 H), 7,85 (d, 2H), 8, 10 (d, 2H). EM por IQEN m/z 243 [M-H]" PREPARACIÓN 2 4-(5-Amino-4-ciclopropil-1-isopropil-1H-pirazol-3-il)benzonitrilo Se añadieron clorhidrato de isopropilhidrazina (31 ,4 g, 284 mmol) y diisopropiletilamina (90 mi, 517 mmol) a una solución del compuesto descrito en la Preparación 1 (54,3 g, 258 mmol) en etanol (550 mi) seguido de ácido acético (88,7 mi, 1550 mmol). Esta mezcla se agitó a 60 °C durante 16 horas. Después, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El material en bruto se repartió entre acetato de etilo (500 mi) y una solución saturada acuosa de carbonato ácido sódico (2 x 300 mi). Las fases acuosas combinadas se extrajeron con acetato de etilo (500 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron a presión reducida, dando un sólido. Este sólido se trituró con ferc-butil metil éter, dando el compuesto del titulo en forma de un sólido (53,41 g, 78 %). RMN H (400 MHz, CDCI3): d 0,35 (m, 2H), 0,85 (m, 2H), 1 ,45 (d, 6H), 1 ,60 (m, 1 H), 3,60 (m, 2H), 4,35 (m, 1 H), 7,65 (d, 2H), 8,00 (d, 2H).
PREPARACIÓN 3 4-(4-Ciclopropil-5-vodo-1-isopropil-1H-pirazol-3-¡l)benzon¡trilo Se añadió ácido acético (6,45 mi, 1 13 mmol) a una solución enfriada (0 °C) del compuesto descrito en la Preparación 2 (10 g, 37,5 mmol) en acetonitrilo (150 mi). Esta solución fría se dejó en agitación durante 15 minutos, tiempo después del cual se añadió una solución de yoduro potásico (15,6 g, 93,9 mmol) en agua (50 mi) seguido de una solución de nitrito de terc-'butilo (11 ,2 mi, 93,9 mmol) en acetonitrilo (50 mi). Esta mezcla se agitó a 0 °C durante 10 minutos, después se calentó a temperatura ambiente y se dejó en agitación durante 2,5 horas. Se inactivo sobre una solución acuosa de metabisulfito sódico (2 M, 300 mi) y se basificó con una solución saturada acuosa de carbonato ácido sódico. Esta mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mi), y los extractos orgánicos se lavaron con salmuera (100 mi), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron a presión reducida, dando un sólido de color amarillo. Este sólido se trituró con éter dietílico, dando un sólido de color amarillo (1 1 ,5 g, 81 %). RMN 1H (400 MHz, CDCI3): d 0,40 (m, 2H), 0,95 (m, 2H), 1 ,50 (d, 6H), 1 ,70 (m, 1 H), 4,70 (m, 1 H), 7,65 (d, 2H), 7,95 (d, 2H).
PREPARACIÓN 4 3-(4-Cianofenil)-4-c¡clopropil-1-isopropil-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo Usando un procedimiento similar al descrito para la Preparación 10, pero usando el compuesto descrito en la Preparación 3, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (1 ,16 g, 77 %). RMN 1H (400 MHz, CDC ): d 0,20 (m, 2H), 0,90 (m, 2H), 1 ,50 (d, 6H), 1 ,85 (m, 1 H), 3,95 (s, 3H), 5,25 (m, H), 7,65 (d, 2H), 7,95 (d, 2H).
PREPARACIÓN 5 Ácido 3-(4-cianofenil)-4-ciclopropil-1 -isopropil-1 H-pirazol-5-carboxílico Procedimiento A Se añadió una solución 2,5 molar de n-butil litio (7,95 mi, 19,9 mmol) en hexano a una solución enfriada (-78 °C) del compuesto descrito en la Preparación 3 (5 g, 13,26 mmol) en tetrahidrofurano (50 mi). Esta mezcla se agitó a -78 °C durante 1 hora, tiempo después del cual se burbujeó dióxido de carbono a través de la solución durante 1 ,5 horas. Después, la mezcla de reacción se inactivo sobre una solución acuosa de hidróxido sódico (2,5 M, 250 mi) y se extrajo con éter dietílico (2 x 100 mi). Los extractos orgánicos combinados se extrajeron de nuevo con una solución acuosa de hidróxido sódico (2,5 M, 50 mi). Después, las fases acuosas básicas combinadas se acidificaron con una solución acuosa de ácido clorhídrico (2 M) y se extrajeron con acetato de etilo (2 x 150 mi). Las fases de acetato de etilo combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron a presión reducida, dando un sólido de color amarillo. Este sólido se trituró con pentano, dando un sólido de color blanquecino (2,45 g, 63 %). RMN 1H (400 MHz, CDCI3): d 0,30 (m, 2H), 0,95 (m, 2H), 1 ,50 (d, 6H), 1 ,90 (m, 1 H), 5,40 (m, 1 H), 7,65 (d, 2H), 7,95 (d, 2H).
Procedimiento B Usando un procedimiento similar al descrito para la Preparación 11 , pero usando el compuesto descrito en la Preparación 4, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (0,408 g, 94 %). RMN 1H (400 MHz, CD3OD): d 0,20 (m, 2H), 0,85 (m, 2H), 1 ,45 (d, 6H), 1 ,85 (m, 1 H), 5,30 (m, 1 H), 7,75 (d, 2H), 7,95 (d, 2H).
PREPARACIÓN 6 4-Ciano-3-metilbenzoato de metilo Procedimiento A Se añadieron 1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno (8 g, 14,43 mmol) y cianuro de cinc (5,08 g, 43,3 mmol) seguido de tris-(dibencilidenoacetona)dipaladio (6,61 g, 7,22 mmol) a una solución de éster metílico del ácido 4-bromo-3-metil-benzoico (16,53 g, 72 mmol) en dimetilformamida (20 mi). Esta mezcla se agitó a la temperatura de reflujo durante 16 horas, tiempo después del cual se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. A la mezcla en bruto se le añadió acetato de etilo (1000 mi) y la suspensión resultante se filtró. El filtrado se lavó con agua (1000 mi) y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 1000 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (1000 mi), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El material resultante se purificó por cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo al 5 % en pentano, dando el compuesto del titulo en forma de un sólido (13,7 g, 88 %). RMN 1H (400 MHz, CDCI3): d 2,60 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 7,65 (d, 1 H), 7,95 (m, 1 H), 8,00 (d, 1 H).
Procedimiento B Se añadió ferrocianuro potásico trihidrato (3,70 g, 17,5 mmol) a una solución de éster metílico del ácido 4-bromo-3-metil-benzoico (4,00 g, 17,46 mmol) en dimetilacetamida (10 mi) seguido de carbonato sódico (1 ,85 g, 17,5 mmol) y acetato de paladio (78 mg, 0,35 mmol). Esta mezcla se calentó a 120°C durante 15 horas, tiempo después del cual se inactivo sobre agua (150 mi) y se extrajo con terc-butil metil éter (3 x 50 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (150 mi), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron a presión reducida, dando un sólido (2,53 g, 83 %). RMN 1H (400 MHz, CDCI3): d 2,60 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 7,65 (d, 1 H), 7,95 (m, 1 H), 8,00 (d, 1 H).
PREPARACIÓN 7 4-(2-C¡anopropanoil)-2-metilbenzonitrilo Se añadió una solución de propionitrilo (97 µ?, 1 ,37 mmol) en tetrahidrofurano (5 mi) a hidruro sódico (dispersión al 60 % en aceite mineral) (55 mg, 1 ,37 mmol). Esta mezcla se agitó a 60 °C durante 30 minutos y después se añadió una solución del compuesto descrito en la Preparación 6 (200 mg, 1 ,10 mmol) en tetrahidrofurano (5 mi). Esta mezcla se agitó a 60 °C durante 16 horas y después se concentró a presión reducida. El residuo en bruto se inactivo sobre una solución acuosa al 10 % (peso/volumen) de ácido cítrico (10 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución saturada acuosa de carbonato ácido sódico (3 x 10 mi), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. Este material en bruto se purificó por cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo al 20 % en heptano, dando el compuesto del título en forma de un sólido (60 mg, 27 %).
RMN H (400 MHz, CDCI3): d 1 ,65 (d, 3H), 2,65 (m, 3H), 4,35 (m, 1 H), 7,75 (d, 1 H), 7,85 (m, 1 H), 7,95 (d, 1 H).
PREPARACIÓN 8 4-(5-Amino-1-isopropil- -metil-1H-pirazol-3-il)-2-metilbenzonitrilo Usando un procedimiento similar al descrito para la Preparación 2, pero usando el compuesto descrito en la Preparación 7, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (458 mg, 89 %). RMN 1H (400 MHz, CDCI3): d 1 ,49 (d, 6H), 2,05 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 3,22 (s, 2H), 4,45 (m, 1 H), 7,55 (d, 1 H), 7,59 (m, 1 H), 7,65 (d, 1 H).
PREPARACIÓN 9 4-(5-Yodo-1-isopropil-4-metil-1H-pirazol-3-il)-2-metilbenzonitr¡lo Se añadió nitrito de isoamilo (21 ,4 mi, 160 mmol) a una solución del compuesto descrito en la Preparación 8 (10,19 g, 40 mmol) en diyodometano (1 10 mi). Esta mezcla se agitó a 50 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida, dando un sólido de color rojo. Este sólido se trituró con metanol, dando un sólido de color naranja (7,8 g, 53 %). RMN 1H (400 MHz, CDCI3): d 1 ,50 (d, 6H), 2,20 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 4,70 (m, 1 H), 7,55 (m, 1 H), 7,65 (d, 2H).
PREPARACIÓN 10 3-(4-Ciano-3-metilfenil)-1-isopropil^4-metil-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo Se añadió un complejo de 1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno dicloropaladio (II) con diclorometano (1 :1) (1 ,05 g, 1 ,28 mmol) y trietilamina (1 ,43 mi, 10,2 mmol) a una solución del compuesto descrito en la Preparación 9 (3,12 g, 8,54 mmol), en metanol (150 mi), en un reactor a presión. Esta mezcla se presurizó a 689,48 kPa (100 libras por pulgada cuadrada) sobre monóxido de carbono y se calentó a 100 °C durante 8 horas. Después, se filtró a través de Arbocel®. El filtrado se evaporó a presión reducida, dando un sólido de color pardo, que se purificó por cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo al 10 % en heptano, dando el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (2,31 g, 91 %). RMN 1H (400 MHz, CDCI3): d 1 ,50 (d, 6H), 2,40 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 5,45 (m, 1 H), 7,50 (m, 1 H), 7,60 (d, 1 H), 7,65 (m, 1 H).
PREPARACIÓN 11 : Ácido 3-(4-ciano-3-metilfenil)-1-isopropil-4-metil-1H- pirazol-5-carboxílico Se añadió hidróxido sódico (0,46 g, 11 ,7 mmol) a una solución del compuesto descrito en la Preparación 10 (2,31 g, 7,77 mmol) en metanol (50 mi) y agua (2,8 mi). Esta mezcla se calentó a reflujo durante 16 horas, después se enfrió y se evaporó a presión reducida. El residuo se diluyó con agua (100 mi) y se acidificó con una solución acuosa de ácido clorhídrico (2 M). Esta mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mi) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (400 mi), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron a presión reducida, dando un sólido de color amarillo (2,2 g 100 %). RMN H (400 MHz, CDCI3): d 1 ,55 (d, 6H), 2,45 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 5,50 (m, 1 H), 7,55 (m, 1 H), 7,60 (d, 1 H), 7,65 (m, 1 H).
PREPARACIÓN 12 4-(2-Cianopropanoil)benzonitrilo Se añadieron ferc-butóxido potásico (7,76 g, 69,2 mmol) y propionitrilo (4,84 mi, 69,2 mmol) a una solución de éster metílico del ácido 4- ciano-benzoico (1 1 ,15 g, 69,2 mmol) en tetrahidrofurano (100 mi). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y después se inactivo sobre una solución acuosa al 10 % (peso/volumen) de ácido cítrico (100 mi). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. Este residuo en bruto se trituró con íerc-butil metil éter, dando el compuesto del titulo en forma de un sólido (7,00 g, 55 %). RMN 1H (400 MHz, CDCI3): d 1 ,65 (d, 3H), 4,35 (m, 1 H), 7,85 (d, 2H), 8,10 (d, 2H).
PREPARACIÓN 13 4-(5-Amino-1 -ciclobutil-4-metil-1 H-pirazol-3-iUbenzonitrilo Usando un procedimiento similar al descrito para la Preparación 2, pero usando el compuesto descrito en la Preparación 12, y clorhidrato de ciclobutil-hidrazina, se preparó el compuesto del título en forma de una goma (110 mg, 27 %). RMN 1H (400 MHz, CDCI3): d 1 ,85 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,40 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 4,65 (m, 1 H), 7,65 (d, 2H), 7,75 (d, 2H).
PREPARACIÓN 14 4-f1-Ciclobutil-S-yodo-4-metil-1H-p*irazol-3-il)benzonitrilo Usando un procedimiento similar al descrito para la Preparación 9, pero usando el compuesto descrito en la Preparación 13, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (7,38 g, 58 %). RMN 1H (400 MHz, CDCI3): d 1 ,85 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,45 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 4,90 (m, 1 H), 7,70 (d, 2H), 7,85 (d, 2H).
PREPARACIÓN 15 3-(4-Cianofenil)-1-ciclobut¡l-4-metil-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo Usando un procedimiento similar al descrito para la Preparación 10, pero usando el compuesto descrito en la Preparación 14, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (1 ,75 g, 62 %). RMN 1H (400 MHz, CDCI3): d 1 ,85 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,45 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 5,55 (m, 1 H), 7,70 (d, 2H), 7,80 (d, 2H).
PREPARACIÓN 16 Ácido 3-(4-cianofenil)-1 -ciclobutil-4-met¡l-1 H-pirazol-5-carboxílico Usando un procedimiento similar al descrito para la Preparación 11 , pero usando el compuesto descrito en la Preparación 15, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (0,54 g, 32 %). R N 1H (400 MHz, CDCI3): d 1 ,85 (m, 2H), 2,45 (m, 5H), 2,75 (m, 2H), 5,60 (m, 1 H), 7,70 (d, 2H), 7,80 (d, 2H).
PREPARACIÓN 17 (2E)-2-(Dihidrofuran-3(2H)-ilideno)hidrazinacarboxilato de tere-butilo Se añadió una solución de éster terc:butílico del ácido hidrazinacarboxilico (8,85 g, 67 mmol) en etanol (30 mi) a una solución de dihidro-furan-3-ona (5,78 g, 67 mmol) en etanol (100 mi). Esta mezcla se calentó a reflujo durante 19 horas, después se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. La mezcla en bruto resultante se repartió entre agua (100 mi) y diclorometano (100 mi). La fase acuosa se basificó y se extrajo con diclorometano (50 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron a presión reducida, dando un aceite (10,56 g, 79 %). EM por IQPA m/z 201 [MH]+ PREPARACIÓN 18 2-(Tetrahidrofurano-3-il)hidrazinacarboxilato de (+/-)-terc-butilo Se añadió cianoborohidruro sódico (10 g, 160 mmol) a una mezcla del compuesto descrito en la Preparación 17 (10,56 g, 53 mmol) y ácido acético (150 mi). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y después se neutralizó con hidróxido sódico acuoso (1 M), antes de extraerse con diclorometano (3 x 100 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución saturada acuosa de carbonato ácido sódico (100 mi), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron a presión reducida, dando un sólido (8,14 g, 76 %). EM por IQPA m/z 203 [MH]+ PREPARACIÓN 19 Clorhidrato de (+/-)-tetrahidrofuran-3-ilhidrazina El compuesto descrito en la Preparación 18 (8,14 g, 40 mmol) se agitó en una solución de cloruro ácido en ,4-dioxano (4 M, 60 mi), a temperatura ambiente durante 16 horas. Después, se añadió una solución de hidrógeno cloruro en 1 ,4-dioxano (4 M, 20 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 64 horas más, tiempo después del cual se evaporó a presión reducida, dando un sólido (5,60 g, 100 %). EM por IQPA m/z 103 [MH]+ PREPARACIÓN 20 (+/-)-4-r5-Amino-4-metil-1-(tetrahidrofurano-3-il)-1H-pirazol-3- illbenzonitrilo Usando un procedimiento similar al descrito para la Preparación 2, pero usando el compuesto descrito en la Preparación 2, y el compuesto descrito en la Preparación 19, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (9,00 g, 70 %). RMN 1H (400 MHz, CDCI3): d 2,05 (s, 3H), 2,45 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,85 (m, 1 H), 4,00 (m, 1 H), 4,15 (m, 1 H), 4,25 (m, 1 H), 5,05 (m, 1 H), 7,65 (d, 2H), 7,75 (d, 2H).
PREPARACIÓN 21 (+/-)-4-r5-Yodo-4-metil-1-(tetrahidrofurano-3-il)-1H-pirazol-3-ill benzonitrilo Usando un procedimiento similar al descrito para la Preparación 9, pero usando el compuesto descrito en la Preparación 20, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (7,78 g, 68 %). EM por IQEN m/z 380 [MH]+ PREPARACIÓN 22 (+/-)-3-(4-Cianofenil)-4-metil-1-(tetrahidrofurano-3-il)-1H-pirazol-5- carboxilato de metilo Usando un procedimiento similar al descrito para la Preparación 10, pero usando el compuesto descrito en la Preparación 21 , se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (4,16 g, 93 %). RMN 1H (400 MHz, CDCI3): d 2,40 (m, 4H), 2,60 (m, 1 H), 3,95 (s, 3H), 4,00 (m, 2H), 4,20 (m, 2H), 5,80 (m, 1 H), 7,70 (d, 2H), 7,75 (d, 2H).
PREPARACION 23 Ácido (+/-)-3-(4-cianofenil)-4-metil-1 -(tetrahidrofurarto-3-il)-1 H-pirazol-5- carboxílico Usando un procedimiento similar al descrito para la Preparación 11 , pero usando el compuesto descrito en la Preparación 22, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (1 ,29 g, 37 %). RMN 1H (400 MHz, CDCI3): d 2,40 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,65 (m, 1 H), 4,05 (m, 2H), 4,20 (m, 2H), 5,85 (m, 1 H), 7,70 (d, 2H), 7,75 (d, 2H).
PREPARACIÓN 24 1-ciclopropilhidrazina-1.2-dicarboxilato de di-terc-butilo Se añadió una solución de azodicarboxilato de di-ferc-butilo (1 15 g, 500 mmol) en tetrahidrofurano (1000 mi) a una solución enfriada (-78 °C) de bromuro de ciclopropilmagnesio (2 M, 1000 mi, 500 mmol) en tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 10 minutos, tiempo después del cual se inactivo sobre ácido acético (30 mi) y se dejó calentar a temperatura ambiente. Esta mezcla se repartió entre agua (2000 mi) y acetato de etilo (1500 mi). El extracto orgánico se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó a presión reducida, dando un sólido, que se purificó por cromatografía en columna eluyendo con 3,33 % acetato de etilo en pentano, dando el compuesto del titulo en forma de un sólido de color blanco (45 g, 33 %). RMN H (400 MHz, CDCI3): d 0,65 (m, 4H), 1 ,30 - 1 ,50 (m, 18H), 2,70 (m, 1 H).
PREPARACIÓN 25 Ciorhidrato de ciclopropilhidrazina H -HCI Usando un procedimiento similar al descrito para la Preparación 19, pero usando el compuesto descrito en la Preparación 24, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (35 g, 73 %). RMN 1H (400 MHz, (CD3)2SO): d 0,50 (m, 4H), 2,55 (m, 1 H).
PREPARACIÓN 26 4-(5-Amino-1 -ciclopropil-4-metil-1 H-pirazol-3-il)-benzonitrilo Usando un procedimiento similar al descrito para la Preparación 2, pero usando los compuestos obtenidos en la Preparación 12, y la Preparación 25, se preparó el compuesto del titulo en forma de un sólido (1 ,24 g, 71 %). RMN 1H (400 MHz, CDCI3): d 1 ,05 (m, 2H), 1 ,20 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 3,25 (m, 1 H), 3,75 (m, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,75 (d, 2H).
PREPARACIÓN 27 4-(1 -Ciclopropil-5-vodo-4-metil-1 H-pirazol-3-il)-benzonitrilo Usando un procedimiento similar al descrito para la Preparación 9, pero usando el compuesto descrito en la Preparación 26, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (4,9 g, 54 %). RMN 1H (400 MHz, CDCI3): d 1 ,05 (m, 2H), 1 ,15 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 3,45 (m, 1 H), 7,65 (d, 2H), 7,75 (d, 2H).
PREPARACIÓN 28 3-(4-Cianofenil)-1 -ciclopropiM-metil-1 H-pirazol-5-carboxilato de metilo Usando un procedimiento similar al descrito para la Preparación 10, pero usando el compuesto descrito en la Preparación 27, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (1 ,39 g, 85 %). RMN 1H (400 MHz, CDCI3): d 1 ,05 (m, 2H), 1 ,15 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,25 (m, 1 7,70 (m, 4H).
PREPARACIÓN 29 Ácido 3-(4-cianofenil)-1-ciclopropil-4-metil-1H-pirazol-5-carboxíHco Usando un procedimiento similar al descrito para la Preparación 11 , pero usando el compuesto descrito en la Preparación 28, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (76 mg, 80 %). RMN 1H (400 MHz, CDCI3): d 1 ,10 (m, 2H), 1 ,15 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 4,30 (m, 1 H), 7,75 (m, 4H).
PREPARACIÓN 30 4-(Cianoacetil)benzonitrilo Se añadió una solución de acetonitrilo (9,22 mi, 176 mmol) en tetrahidrofurano (320 mi) a hidruro sódico (dispersión al 60 % en aceite mineral) (1 1 ,80 g, 294 mmol). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y después se añadió éster metílico del ácido 4-ciano-benzoico (23,70 g, 147 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 2 horas, después se inactivo sobre una solución acuosa de ácido clorhídrico (2 M, 500 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 500 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (500 mi), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. Este residuo se trituró con acetato de etilo al 20 % en heptano, dando el compuesto del título en forma de un sólido (23,17 g, 93 %). EM por IQEN m/z 169 [M-H]~ PREPARACIÓN 31 4-(5-Amino-1 -isopropil-1 H-pirazol-3-il)benzonitrilo Usando un procedimiento similar al descrito para la Preparación 2, pero usando el compuesto descrito en la Preparación 30, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (4,40 g, 78 %). RMN 1H (400 Hz, CDCI3): d 1 ,50 (d, 6H), 4,40 (m, 1 H), 5,90 (s, 1 H), 7,60 (d, 2H), 7,80 (d, 2H).
PREPARACIÓN 32 4-(5-Amino-4-yodo-1 -isopropil-1 H-pirazol-3-iQbenzonitrilo Se añadió N-yodosuccimida (1 ,73 g, 7,69 mmol) a una solución del compuesto descrito en la Preparación 31 (1 ,45 g, 6,41 mmol) en acetonitrilo (25,6 mi). Esta mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas y después se dejó en reposo a temperatura ambiente durante 16 horas. Después, se concentró a presión reducida y el residuo en bruto se repartió entre agua (50 mi) y acetato de etilo (3 x 50 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron a presión reducida, dando un sólido. Esta mezcla en bruto se purificó por cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo al 30 % en pentano, dando el compuesto del título en forma de un sólido (1 ,91 g, 85 %). RMN 1H (400 MHz, CD3OD): d 1 ,40 (d, 6H), 4,55 (m, 1 H), 7,75 (d, 2H), 8,00 (d, 2H).
PREPARACIÓN 33 S-Amino-3-f 4-c¡anofenil)-1 -isopropil-1 H-pirazol-4-carbonitrilo Usando un procedimiento similar al de la Preparación 6, pero usando el compuesto descrito para la Preparación 32, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (920 mg, 86 %). RMN H (400 MHz, CDCI3): d 1 ,50 (d, 6H), 4,25 (m, 1 H), 4,35 (m, 2H), 7,70 (d, 2H), 8,05 (d, 2H).
PREPARACIÓN 34 3-(4-Cianofenil)-5-yodo-1 -isopropil-1 H-pirazol-4-carbortitrilo Usando un procedimiento similar al descrito para la Preparación 9, pero usando el compuesto descrito en la Preparación 33, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (6,1 g, 85 %). RMN H (400 MHz, CDCI3): d 1 ,55 (d, 6H), 4,75 (m, 1 H), 7,75 (d, 2H), 8,10 (d, 2H).
PREPARACIÓN 35 4-Ciano-3-( 4-cíanofenil)-1 -isopropil-1 H-pirazol-5-carboxilato de metilo Usando un procedimiento similar al descrito para la Preparación 10, pero usando el compuesto descrito en la Preparación 34, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (1 ,55 g, 29 %). RMN 1H (400 MHz, CDCI3): d 1 ,55 (d, 6H), 4,05 (s, 3H), 5,60 (m, 1 H), 7,75 (d, 2H), 8,15 (d, 2H).
PREPARACIÓN 36 Ácido 4-ciano-3-(4-cianofenil)-1 -isopropil-1 H-pirazol-5-carboxílico Usando un procedimiento similar al descrito para la Preparación 11 , pero usando el compuesto descrito en la Preparación 35, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (0,89 g, 62 %). RMN 1H (400 MHz, CDCI3): d 1 ,50 (d, 6H), 5,60 (m, 1 H), 7,75 (d, 2H), 8,15 (d, 2H).
PREPARACIÓN 37 4-(2-Ciano-3-fenilpropanoil)benzonitrilo Usando un procedimiento similar al descrito para la Preparación 1 , pero usando 3-fenilpropionitrilo, se preparó el compuesto del título en forma de un aceite (2,43 g, 30 %). RMN 1H (400 MHz, CDCI3): d 3,25 (m, 1 H), 3,35 (m, 1 H), 4,45 (m, 1 H), 7,30 (m, 5H), 7,80 (d, 2H), 8,00 (d, 1 H).
PREPARACIÓN 38 4-(5-Amino-4-bencil-1 -isopropil-1 H-pirazol-3-il)benzonitrilo Usando un procedimiento similar al descrito para la Preparación 2, pero usando el compuesto descrito en la Preparación 37, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (1 ,55 g, 53 %). RMN H (400 MHz, CDCI3): d 1 ,55 (d, 6H), 3,20 (m, 2H), 3,90 (s, 2H), 4,45 (m, 1 H), 7,10 - 7,40 (m, 5H), 7,55 (d, 2H), 7,65 (d, 2H).
PREPARACIÓN 39 4-(4-Bencil-5-yodo-1 -isopropil-1 H-pirazol-3-íl)benzonitrilo Usando un procedimiento similar al descrito para la Preparación 9, pero usando el compuesto descrito en la Preparación 38, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (1 ,18 g, 62 %). RMN 1H (400 MHz, CDC ): d 1 ,55 (d, 6H), 4,00 (s, 2H), 4,80 (m, 1 H), 7,05 (m, 2H), 7,20 (m, 1 H), 7,25 (m, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,65 (d, 2H).
PREPARACIÓN 40 4-Bencil-3-(4-cianofenii)-1 -isopropil-1 H-pirazol-5-carboxilato de metilo Usando un procedimiento similar al descrito para la Preparación 10, pero usando el compuesto descrito en la Preparación 39, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (0,7 g, 70 %). RMN 1H (400 MHz, CDCI3): d 1 ,55 (d, 6H), 3,75 (s, 3H), 4,20 (s, 2H), 5,45 (m, 1 H), 7,05 (m, 2H), 7,15 (m, 1 H), 7,25 (m, 2H), 7,60 (m, 4H).
PREPARACIÓN 41 Ácido 4-bencil-3-(4-cianofenil)-1 -isopropil-1 H-pirazol-5-carboxílico Usando un procedimiento similar al descrito para la Preparación 11 , pero usando el compuesto descrito en la Preparación 40, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (0,63 g, 94 %). RMN 1H (400 MHz, CD3OD): d 1 ,55 (d, 6H), 4,25 (s, 2H), 5,55 (m, 1 H), 7,00 (m, 2H), 7,10 (m, 1 H), 7,20 (m, 2H), 7,65 (m, 4H).
PREPARACIÓN 42 Ester etílico del ácido (3,3-difluorociclobutano)carboxílico Se añadió trifluoruro de (dietilamino)azufre (4 mi, 29,5 mmol) a una solución enfriada (-4 °C) de éster etílico del ácido 3-oxo-ciclobutanocarboxílico (2,80 g, 15 mmol) (preparada de acuerdo con Tetrahedron Letters (1967), (47), 4729-31) en diclorometano (100 mi). Esta mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y después se agitó durante 88 horas, tiempo después del cual se inactivo sobre una mezcla de carbonato sódico y hielo y se dejó en agitación durante 10 minutos. Después, esta mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 75 mi) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron a presión reducida, dando un aceite. Este residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna eluyendo con diclorometano, dando el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (2,30 g, 95 %). RMN 1H (400 MHz, CDCI3): d 1 ,25 (t, 3H), 2,60-3,00 (m, 4H), 4, 15 (c, 2H).
PREPARACIÓN 43 (3,3-Difluoro-ciclobutil)metanol Se añadió una solución del compuesto descrito en la Preparación 42 (2,30 g, 14 mrnol), en éter dietilico (14 mi), a una suspensión de hidruro de litio y aluminio (1 ,17 g, 30,8 mrnol), en éter dietilico (70 mi), enfriado a -45 °C. Esta mezcla se agitó a -45 °C durante 1 hora y después se calentó a -10 °C durante 1 hora. Después, se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 15 horas, tiempo después del cual se enfrió a 4 °C y se inactivo con adición secuencial de agua (1 ,2 mi), una solución acuosa al 10 % de hidróxido sódico (1 ,2 mi) y finalmente agua (3,6 mi). Después, se añadió éter dietilico (50 mi) y la solución se dejó en agitación durante 90 minutos. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo de nuevo con éter dietilico (3 x 50 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida, dando una solución al 45 % del compuesto del título en éter dietilico (1 ,56 g, 92 %). RMN 1H (400 MHz, CDCI3): d 2,30 (m, 3H), 2,60 (m, 2H), 3,65 (m, 2H).
PREPARACIÓN 44 (3,3-Difluorociclobutil)metil éster del ácido tolueno-4-sulfónico Se añadió cloruro de p-toluenosulfonilo (19,4 g, 102 mmol) a una solución del compuesto descrito en la Preparación 43 (4,29 g, 35,2 mmol) en piridina (50 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después, la mezcla se repartió entre salmuera (50 mi) y éter dietílico (2 x 50 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 mi), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron a presión reducida, dando una goma. Este residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo al 5 % en pentano, dando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (4,31 g, 44 %). RMN 1H (400 MHz, CDCI3): d 2,25 (m, 2H), 2,45 (m, 4H), 2,65 (m, 2H), 4,05 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,80 (d, 2H).
PREPARACIÓN 45 (3,3-Difluorociclobutil)acetonitrilo Se añadió cianuro sódico (1 ,91 g, 38,9 mmol) a una solución del mpuesto descrito en la Preparación 44 (4,30 g, 15,56 mmol) dimetilsulfóxido (20 mi). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, y después de este tiempo se calentó a 80 °C durante 2 horas. Después, se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre salmuera (50 mi) y éter dietilico (2 x 50 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 mi), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron a presión reducida, dando un aceite (1 ,72 g, 84 %). RMN 1H (400 MHz, CDCI3): d 2,40 (m, 2H), 2,55 (m, 3H), 2,85 (m, 2H).
PREPARACIÓN 46 4-fCiano(3.3-difluorociclobutil)acetinbenzonitrilo Usando un procedimiento similar al descrito para la Preparación 1 , pero usando el compuesto descrito en la Preparación 45, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (1 ,89 g, 55 %). RMN 1H (400 MHz, CDCI3): d 2,40 (m, 1 H), 2,65 (m, 1 H), 2,90 (m, 3H), 4,40 (d, 1 H), 7,85 (d, 2H), 8, 10 (d, 2H).
PREPARACIÓN 47 4-[5-Amino-4-(3,3-difluorociclobutil)-1 -isopropil-1 H-pirazol-3- ¡nbenzonitrilo Usando un procedimiento similar al descrito para la Preparación 2, pero usando el compuesto descrito en la Preparación 46, se preparó el compuesto del titulo en forma de un sólido (1 ,53 g, 67 %). RMN 1H (400 MHz, CDCI3): d 1 ,55 (d, 6H), 2,65 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 3,40 (m, 3H), 4,40 (m, 1 H), 7,55 (d, 2 H), 7,65 (d, 2 H).
PREPARACIÓN 48 4-[4-(3,3-Difluorociclobutil)-5-vodo-1-isopropil-1H-pirazol-3-inbenzonitrilo Usando un procedimiento similar al descrito para la Preparación 8, pero usando el compuesto descrito en la Preparación 47, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (0,70 g, 39 %). RMN 1H (400 MHz, CDCI3): d 1 ,55 (d, 6H), 2,60-3,00 (m, 4H), 3,40 (m, 1 H), 4,75 (m, 1 H), 7,55 (d, 2H), 7,70 (d, 1 H).
PREPARACIÓN 49 3-(4-Cianofenil)-4-(3,3-diffluorociclobutil)-1-isopropil-1H-pirazol-5- carboxilato de metilo Usando un procedimiento similar al descrito para la Preparación 10, pero usando el compuesto descrito en la Preparación 48, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (0,30 g, 50 %). Tr de CLEM = 1 ,79 min EM por IQEN m/z 360 [M-H]+ PREPARACIÓN 50 Ácido 3-(4-cianofenil)-4-(3.3-difluorociclobutil)-1 -isopropil-1 H-pirazol-5- carboxílico Usando un procedimiento similar al descrito para la Preparación 1 , pero usando el compuesto descrito en la Preparación 49, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (0,25 g, 88 %). RMN H (400 MHz, CD3OD): 51 ,50 (d, 6H), 2,60 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 3,60 (m, 1 H), 5,40 (m, 1 H), 7,60 (d, 2H), 7,80 (m, 2H).
PREPARACIÓN 51 4-(2-Cianobutanoil)benzonitrilo Usando un procedimiento similar al descrito para la Preparación 1, pero usando butironitrilo, se preparó el compuesto del título en forma de una goma (800 mg, 65 %). EM por IQEN m/z 197 [M-H]'.
PREPARACIÓN 52 4-(5-Amino-4-etil-1 -isopropil-1 H-pirazol-3-il)benzonitrilo Usando un procedimiento similar al descrito para la Preparación 2, pero usando el compuesto descrito en la Preparación 51 , se preparó el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (691 mg, 64 %). RMN H (400 MHz, CDCI3): d 1 ,15 (t, 3H), 1 ,50 (d, 6H), 2,50 (c, 2H), 3,35 (m, 2H), 4,45 (m, 1 H), 7,65 (d, 2H), 7,75 (d, 2H).
PREPARACIÓN 53 4-(4-Etil-5-yodo-1 -isopropil-1 H-pirazol-3-il)benzonitrilo Usando un procedimiento similar al descrito para la Preparación 9, pero usando el compuesto descrito en la Preparación 52, se preparó el compuesto del titulo en forma de un sólido (9,00 g, 63 %). RMN H (400 MHz, CDCI3): d 1 ,15 (t, 3H), 1 ,50 (d, 6H), 2,60 (c, 2H), 4,70 (m, 1 H), 7,65 (d, 2H), 7,75 (d, 2H).
PREPARACIÓN 54 3-(4-Cianofenil)-4-etil-1 -isopropil-1 H-pirazol-5-carboxilato de metilo Usando un procedimiento similar al descrito para la Preparación 10, pero usando el compuesto descrito en la Preparación 53, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (2,45 g, 100 %). RMN 1H (400 MHz, CDCI3): d 1 ,20 (t, 3H), 1 ,55 (d, 6H), 2,80 (c, 2H), 3,95 (s, 3H), 5,45 (m, 1 H), 7,75 (m, 4H).
PREPARACION 55 Ácido 3-(4-cianofenil)-4-etil-1 -isopropil-1 H-pirazol-5-carboxílico Usando un procedimiento similar al descrito para la Preparación 11 , pero usando el compuesto descrito en la Preparación 54, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (2,00 g, 89 %). RMN 1H (400 MHz, CDCI3): d 1 ,25 (t, 3H), 1 ,55 (d, 6H), 2,90 (c, 2H), 5,50 (m, 1 H), 7,75 (m, 4H).
PREPARACIÓN 56 (+/-)^-(5-Amino-1-sec-butil-4-etil-1H-pirazol-3-il)-2-metilbenzonitrilo Usando un procedimiento similar al descrito para la Preparación 2, pero usando el compuesto descrito en la Preparación 51 y clorhidrato de (+/-)-sec-butil-hidrazina, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (630 mg, 70 %). RMN 1H (400 MHz, CDCI3): d 0,85 (t, 3H), 1 ,15 (t, 3H), 1 ,45 (d, 3H), 1 ,80 (m, 1 H), 2,00 (m, 1 H), 2,55 (c, 2H) 3,25 (m, 2H), 4,20 (m, 1 H), 7,65 (d, 2H), 7,75 (d, 2H).
PREPARACIÓN 57 (+/- -0 -sec-butil-4-etil-5-vodo-1 H-pirazol-3-il) benzonitrilo Usando un procedimiento similar al descrito para la Preparación 9, pero usando el compuesto descrito en la Preparación 56, se preparó el compuesto del titulo en forma de un sólido (16,00 g, 61 %). RMN 1H (400 MHz, CDCI3): d 0,85 (t, 3H), 1,15 (t, 3H), 1,45 (d, 3H), 1,80 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 2,60 (c, 2H), 4,45 (m, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,75 (d, 2H).
PREPARACIÓN 58 (+ -1 -sec-Butil-3-(4-cianofenil -etil-1 H-pirazol-5-carboxilato de metilo Usando un procedimiento similar al descrito para la Preparación 10, pero usando el compuesto descrito en la Preparación 57, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (1,03 g, 42 %). RMN H (400 MHz, CDCI3): d 0,80 (t, 3H), 1,20 (t, 3H), 1,50 (d, 3H), 1,80 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 2,80 (m, 2H) 3,95 (s, 3H), 5,20 (m, 1H), 7,75 (m, 4H).
PREPARACIÓN 59 Ácido (+ -1 -sec-butil-3-(4-cianofenil)-4-etil-1 H-pirazol-5-carboxílico Usando un procedimiento similar al descrito para la Preparación 11 , pero usando el compuesto descrito en la Preparación 58, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (0,54 g, 54 %). RMN 1H (400 MHz, CDCI3): d 0,85 (t, 3H), 1 ,25 (t, 3H), 1 ,55 (d, 3H), 1 ,80 (m, 1 H), 2,05 (m, 1 H), 2,85 (m, 2H), 5,30 (m, 1 H), 7,75 (m, 4H).
PREPARACIÓN 60 4-[Ciano(ciclopropil)acetill-2-met¡lbenzonitrMo Usando un procedimiento similar al descrito para la Preparación 1 , pero usando el compuesto descrito en la Preparación 6, se preparó el compuesto del título en forma de un aceite que cristalizó con el tiempo (3,39 g, 53 %). EM por IQPA m/z 225 [MH]+ PREPARACIÓN 61 4-(5-Amino-4-ciclopropil-1-isopropil-1H-pira2ol-3-il)-2-metilbenzonitrilo Usando un procedimiento similar al descrito para la Preparación 2, pero usando el compuesto descrito en la Preparación 60, se preparó el compuesto del título en forma de un aceite (5,23 g, 84 %). RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 0,35 (m, 2H), 0,85 (m, 2H), 1 ,45 (d, 6H), 1 ,60 (m, 1 H), 2,55 (s, 3H), 4,35 (m, 1 H), 7,60 (d, 1 H), 7,70 (m, 1 H), 7,85 (m, 1 H).
PREPARACIÓN 62 4-(4-C¡clopropil-5-yodo-1 -isopropil-1 H-pirazol-3-il)-2-metil benzonitrilo Usando un procedimiento similar al descrito para la Preparación 9, pero usando el compuesto descrito en la Preparación 61 , se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (0,8 g, 57 %). RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 0,35 (m, 2H), 0,95 (m, 2H), 1 ,50 (d, 6H), 1 ,65 (m, 1 H), 2,60 (s, 3H), 4,70 (m, 1 H), 7,60 (d, 1 H), 7,75 (m, 1 H), 7,80 (d, 1 H).
PREPARACIÓN 63 3-(4-Ciano-3-metilfenil)- -ciclopropil-1-¡3opropil-1H-pirazol-5-carboxilato Usando un procedimiento similar al descrito para la Preparación 10, pero usando el compuesto descrito en la Preparación 62, se preparó el compuesto del titulo en forma de un sólido (0,50 g, 80 %). RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 0,20 (m, 2H), 0,90 (m, 2H), 1 ,50 (d, 6H), 1 ,85 (m, 1 H), 2,60 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 5,30 (m, 1 H), 7,65 (d, 1 H), 7,70 (m, 1 H), 7,75 (d, 1H).
PREPARACIÓN 64 Ácido 3-(4-cíano-3-metilfenil)-4-ciclopropil-1 -isopropil-1 H-pirazol-5- carboxílico Usando un procedimiento similar al descrito para la Preparación 1 1 , pero usando el compuesto descrito en la Preparación 63, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (0,43 g, 94 %). RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 0,30 (m, 2H), 0,95 (m, 2H), 1 ,55 (d, 6H), 1 ,95 (m, 1 H), 2,60 (s, 3H), 5,45 (m, 1 H), 7,65 (d, 1 H), 7,70 (m, 1 H), 7,75 (d, 1 H).
PREPARACIÓN 65 Clorhidrato de c/s-3-aminociclobutanol Usando un procedimiento similar al descrito para la Preparación 19, pero usando carbamato de (cis) terc-butil-3-hidroxiciclobutilo (Allweys), se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (0,14 g, 99 %). RMN 1H (400 MHz, CD3OD): d 2,05 (m, 3H), 2,75 (m, 2H), 3,35 (m, 1 H), 4,05 (m, 1 H).
PREPARACIÓN 66 (S)-6,7-Dihidro-5H-pirrolori .2-alimidazol-6-ol Etapa 1 Se añadieron imidazol (93,73 g, 1 ,26 mol) y cloruro de terc-butildimetilsililo (145,3 g, 0,96 mol) a una solución de (S)-4-hidroxi-2-pirrolidona (92,8 g, 0,92 mol) en dimetilformamida (560 mi). Después, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, tiempo después del cual se vertió sobre hielo y se añadió una solución acuosa de ácido clorhídrico (0,2 M, 300 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y después se extrajo con acetato de etilo (4 x 500 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (1000 mi), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron a presión reducida, dando (S)-4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-pirrolidin-2-ona en forma de un sólido (200 g, 100 %)¦ Etapa 2 Se añadió carbonato de cesio (800 g, 2,48 mol) a una mezcla del compuesto aislado en la Etapa 1 (180 g, 0,84 mol) en diclorometano (5400 mi). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos y después se añadió tetrafluroborato de trietiloxomio (180 g, 0,95 mol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, se inactivo con agua (1500 mi) y después se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Después, la fase orgánica se separó y se lavó con agua (5 x 1000 mi). Se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó a presión reducida, dando (S)-3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-5-etoxi-3,4-dihidro-2H-pirrol en forma de un líquido (202 g, 97 %).
Etapa 3 Se añadió gota a gota cloruro de hidrógeno etanólico (1 M, 420 mi) a una solución de aminoacetaldehído dietil acetal (55,1 g, 0,14 mol) y el compuesto aislado en la Etapa 2 (101 g, 0,41 mol) en etanol (1500 mi). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y después se evaporó a presión reducida. El sólido resultante se recristalizó en éter, dando [(S)-4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-4,5-dihidro-3H-pirrol-2-il]-(2,2-dietoxi-etil)- amina en forma de un sólido (201 g, 78 %).
Etapa 4 Se añadió una solución acuosa de ácido clorhídrico (0,625 M, 1000 mi) a una mezcla del compuesto aislado en la Etapa 3 (207 g, 0,625 mol) en 1 ,4-dioxano (200 mi). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas y después se enfrió a temperatura ambiente, antes de lavarse con éter dietílico (3 x 300 mi). La fase acuosa se basificó con carbonato sódico y se extrajo con diclorometano (20 x 500 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (500 mi) se evaporaron a presión reducida, dando el compuesto del titulo en forma de un sólido (55,5 g, 71 %). MN 1H (400 Hz, (CD3)2SO): d 2,45 (m, 1 H), 2,90 (m, 1 H), 3,60 (m, 1 H), 4,00 (m, 1 H), 4,75 (m, 1 H), 5,40 (m, 1 H), 6,75 (m, 1 H), 6,95 (m, 1 H).
PREPARACIÓN 67 Clorhidrato de (R)-(6.7-dihidro-5H-pirroloM .2-a1imidazol-6-il)amina Se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (93,1 g, 461 mmol) a una solución del compuesto descrito en la Preparación 66 (Etapa 4) (48 g), 384 mmol) y trifenilfosfina (121 g, 461 mmol) en tetrahidrofurano (1800 mi), enfriado a 10°C, seguido de difenilfosforilazida (98,8 g, 461 mmol). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y después se evaporó a presión reducida. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo al 33 % en pentano. Las fracciones limpias se concentraron a presión reducida, hasta un volumen reducido (150 mi), que se diluyó con etanol (1000 mi). Después, se añadió paladio al 10 % sobre carbón. La mezcla se hidrogenó a 1 atmósfera. Después, se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida, dando un volumen reducido (500 mi). Se añadió gota a gota cloruro de hidrógeno etanólico (10 M, 50 mi), el sólido que se formó se filtró y se lavó con etanol, dando el compuesto del título en forma de un sólido (30 g, 44 %). RMN 1H (400 MHz, (CD3)2SO): d 2,95 (m, 1 H), 3,25 (m, 1 H), 4,05 (m, 1 H), 4,35 (m, 1 H), 4,45 (m, 1 H), 7,05 (m, 1 H), 7,20 (m, 1 H).
PREPARACIÓN 68 Clorhidrato de (S)-(6.7-dihidro-5H-pirroloM ,2-a1imidazol-6-il)amina Usando un procedimiento similar al descrito para la Preparación 67, pero usando (R)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1 ,2-a]imidazol-6-ol. El compuesto del título se preparó en forma de un sólido (32,65 g, 44 %). RMN H (400 MHz, (CD3)2SO): d 2,95 (m, 1 H), 3,25 (m, 1 H), 4,05 (m, 1 H), 4,35 (m, 1 H), 4,45 (m, 1 H), 7,05 (m, 1 H), 7,20 (m, 1 H).
PREPARACIÓN 69 4-[Ciano(ciclopropil)acetil]benzonitrilo Se añadió una solución 2,5 molar de n-butil litio (1 14 mi, 285 mmol) en hexano a una solución enfriada (-78 °C) de diisopropilamina (38,3 mi, 273 mmol) en tetrahidrofurano (300 mi). Después, esta mezcla de reacción fría se dejó en agitación durante 1 hora, tiempo después del cual se añadió ciclopropilacetonitrilo (20,8 mi, 261 mmol) a una velocidad suficiente como para mantener la temperatura por debajo de -60 °C. Después, esta mezcla se dejó en agitación a -78 °C durante 1 hora, tiempo después del cual se añadió una solución de éster metílico del ácido 4-ciano-benzoico (40 g, 248 mmol) en tetrahidrofurano (100 mi) a una velocidad suficiente como para mantener la temperatura por debajo de -60 °C. Después, esta mezcla se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas tiempo después del cual se inactivo sobre una solución acuosa al 10 % (peso/volumen) de ácido cítrico (600 mi) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 2500 mi). Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera (600 mi), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron a presión reducida, dando un aceite de color pardo (52,7 g, 100 %). Este material se usó en etapas posteriores sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, CDCI3): d 0,60 (m, 2H), 0,80 (m, 2H), 1 ,40 (m, 1 H), 4,10 (d, 1 H), 7,85 (d, 2H), 8,10 (d, 2H). EM por IQEN m/z 243 [M-H]" PREPARACIÓN 70 4-(5-Amino-4-ciclopropil-1-isopropil-1H-pirazol-3-il)benzonitrilo Se añadieron clorhidrato de isopropilhidrazina (31 ,4 g, 284 mmol) y diisopropiletilamina (90 mi, 517 mmol) a una solución del compuesto descrito en la Preparación 69 (54,3 g, 258 mmol) en etanol (550 mi) seguido de ácido acético (88,7 mi, 1550 mmol). Esta mezcla se agitó a 60 °C durante 16 horas. Después, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El material en bruto se repartió entre acetato de etilo (500 mi) y una solución saturada acuosa de carbonato ácido sódico (2 x 300 mi). Las fases acuosas combinadas se extrajeron con acetato de etilo (500 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron a presión reducida, dando un sólido. Este sólido se trituró con íerc-butil metil éter, dando el compuesto del título en forma de un sólido (53,41 g, 78 %). RMN H (400 MHz, CDCI3): d 0,35 (m, 2H), 0,85 (m, 2H), 1 ,45 (d, 6H), 1 ,60 (m, 1 H), 3,60 (m, 2H), 4,35 (m, 1 H), 7,65 (d, 2H), 8,00 (d, 2H).
PREPARACIÓN 71 4-(4-Ciclopropil-5-yodo-1-isopropil-1H-pirazol-3-il)benzonitrilo Se añadió ácido acético (48 mi, 845 mmol) a una solución enfriada (0 °C) del compuesto descrito en la Preparación 70 (75 g, 282 mmol) en acetonitrilo (1125 mi). Esta solución fría se dejó en agitación durante 15 minutos, tiempo después del cual se añadió una solución de yoduro potásico (1 17 g, 704 mmol) en agua (375 mi) seguido de una solución de nitrito de /ere-butilo (83,7 mi, 704 mmol) en acetonitrilo (375 mi) durante 15 minutos. Esta mezcla se agitó a 0 °C durante 10 minutos, después se calentó a temperatura ambiente y se dejó en agitación durante 16 horas. El sólido resultante que precipitó en la mezcla de reacción se retiró por filtración. La torta obtenida se preparó en una suspensión usando una solución al 10 % p/p de tiosulfato sódico (200 mi). La suspensión se agitó durante 2 horas, se filtró, se aclaró con agua (2 x 100 mi) y se secó, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo pálido (73,3 g, 69 %). RMN 1H (400 MHz, CDCI3): d 0,40 (m, 2H), 0,95 (m, 2H), 1 ,50 (d, 6H), 1 ,70 (m, 1 H), 4,70 (m, 1 H), 7,65 (d, 2H), 7,95 (d, 2H).
PREPARACIÓN 72 Ácido 3-(4-cianofenil)-4-ciclopropil-1 -isopropil-1 H-pirazol-5-carboxílico Se añadió una solución 2,5 molar de n-butil litio (137 mi, 342 mmol) en hexano a una solución enfriada (-78 °C) del compuesto descrito en la Preparación 71 (145 g, 340 mmol) en tetrahidrofurano (1450 mi). Esta mezcla se agitó a -78 °C durante 30 minutos, tiempo después del cual dióxido de carbono se burbujeó a través de la solución durante 1 hora. Después, la mezcla de reacción se inactivo cuidadosamente con una solución acuosa del 10 % p/p de ácido cítrico (900 mi). Después, la fase orgánica se recogió y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mi). Las fases orgánicas se combinaron y se evaporaron a sequedad, proporcionando un sólido de color naranja que se puso en suspensión en metil terc-butil éter (1000 mi) y se extrajo con una solución acuosa de hidróxido sódico (1 ,0 M, 1400 mi). Después, la fase acuosa se acidificó con una solución acuosa de ácido clorhídrico (2 M, 350 mi) a pH 5, formándose un precipitado que se retiró por filtración. La torta obtenida se lavó con agua (100 mi) y se secó, dando el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo pálido (61 g, 60 %). RMN 1H (400 Hz, CDCI3): d 0,30 (m, 2H), 0,95 (m, 2H), 1 ,50 (d, 6H), 1 ,90 (m, 1 H), 5,40 (m, 1 H), 7,65 (d, 2H), 7,95 (d, 2H).
PREPARACIÓN 73 Ácido 4-ciano-5-(4-ciano-3-metil-fenil)-2-isopropil-2H-pirazol-3- carboxílico Usando procedimientos similares los descritos en las Preparaciones 1 , 2, 32, 33, 34, 10 y 1 1 pero usando el compuesto descrito en la Preparación 6, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (79 mg, 83 %). RMN 1H (400 MHz, CDCI3): d 1 ,61 (d, 6H), 2,63 (s, 3H), 5,60 (m, 1 H), 7,71 (d, 1 H), 7,96-8,03 (m, 2H).
PREPARACIÓN 74 Ester terc-butílico del ácido (Z)-4-(4-ciano-fenil)-4-hidroxi-2-oxo-but-3- enoico Una solución de 4-acetilbenzonitrilo (13,2 g, 90,9 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (100 mi) se enfrió a -70 °C en una atmósfera de nitrógeno y se añadió gota a gota una solución de bis(trimetilsilil)amida sódica (1 ,0 M en THF, 100 mi, 100 mmol) durante 30 minutos. La solución se agitó a -70 °C durante 1 hora antes de añadir oxalato de di-terc-butilo (22,1 g, 109 mmol). La suspensión resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La suspensión se vertió en agua (250 mi) que contenía cloruro de amonio (53,5 g, 1 ,0 mol) y se extrajo con acetato de etilo (100 mi + 50 mi). La fase orgánica se lavó con agua (100 mi) y se concentró a presión reducida, proporcionando un residuo sólido de color oscuro. El residuo se trituró con éter dietílico (130 mi) y el residuo se filtró y se secó a presión reducida, dando el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo (7,13 g, 29 %). RMN 1H (400 MHz, CDCI3): d 1 ,40 (9 H, s), 7,01 (1 H, a), 8,01-8,23 (4 H, m).
PREPARACIÓN 75 Ester terc-butílico del ácido 5-(4-ciano-fenil)-2H-pirazol-3-carboxílico El compuesto descrito en la Preparación 74 (7,08 g, 25,9 mmol) se suspendió en acetonitrilo (50 mi) y hidrazina monohidrato (64-65 % p/p; 3,9 mi, 52 mmol) y se añadió ácido acético (4,5 mi, 4,7 g, 79 mmol). La mezcla resultante se calentó a 80°C y se agitó durante 3 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró a presión reducida, dando un sólido de color amarillo que se repartió entre acetato de etilo (100 mi) y agua (100 mi). La fase orgánica se aisló y se concentró a presión reducida, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (7,45 g, 27,7 mmol). RMN 1H (400 MHz, CDCI3): d 1 ,5 (9 H, s), 7,4 (1 H, s), 7,9 (2 H, m), 8,0 (2 H, m).
PREPARACIÓN 76 Éster terc-butilico del ácido 5-(4-ciano-fenil)-2-isopropil-2H-pirazol-3- carboxílico Se añadieron carbonato potásico (16,1 g, 1 17 mmol) y 2-yodo-propano (8,73 mi, 87,4 mmol) a una solución del compuesto descrito en la Preparación 75 (15,7 g, 58,3 mmol) en acetonitrilo (200 mi). La mezcla resultante se agitó a la temperatura de reflujo durante 3 horas. Después, la mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo (300 mi) y agua (300 mi). La fase acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (2 x 200 mi) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (200 mi), se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a presión reducida, proporcionando un sólido de color blanquecino. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyendo con acetato de etilo al 20 % en pentano), proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (16,3 g, 90 %). RMN 1H (400 MHz, CDCI3): d 1 ,55 (d, 6H), 1 ,60 (s, 9H), 5,55 (m, 1 H), 7,05 (s, 1 H), 7,65 (d, 2H), 7,90 (d, 2H).
PREPARACIÓN 77 Ester terc-butílico del ácido 4-cloro-5-(4-ciano-fenil)-2-isopropil-2H- pirazol-3-carboxílico Una solución del compuesto descrito en la Preparación 76 (1 ,62 g, 5,2 mmol) en acetonitrilo (25 mi) se trató con N-clorosuccinimida (1 ,39 g, 10,4 mmol) y ácido trifluoroacético (1 ,31 g, 1 1 ,5 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y después se concentró a presión reducida. El residuo de color rosa resultante se repartió entre acetato de etilo (100 mi) y una solución acuosa al 10 % p/p de metabisulfito sódico (100 mi). La fase orgánica se lavó con agua (50 mi) y se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyendo con acetato de etilo al 10 % en heptano), proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (772 mg, 2,23 mmol, 43 %). RMN 1H (400 MHz, CDCI3): d 1 ,46 (d, 9H), 5,29 (m, 1 H), 7,95 (d, 2H), 8,05 (d, 2H).
PREPARACIÓN 78 Ácido 4-cloro-5-(4-ciano-fenil)-2-isopropil-2H-pirazol-3-carboxílico Se añadió ácido trifluoroacético (1 ,7 mi, 23 mmol) a una solución del compuesto descrito en la Preparación 77 (768 mg, 2,22 mmol) en tetrahidrofurano (6 mi). La mezcla resultante se agitó a 70°C durante 70 horas. Después de un periodo de refrigeración, la mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre hídróxido sódico acuoso 1 M (10 mi) y acetato de etilo (10 mi). La fase acuosa se neutralizó a pH 7 usando cloruro de hidrógeno acuoso 2 M y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a presión reducida, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (284 mg, 0,98 mmol, 44 %). RMN H (400 MHz, de-DMSO): d 1 ,4 (6 H, d), 5,4 (1 H, cd), 7,9 (2 H, m), 8,0 (2 H, m).
Todas las reacciones anteriores y las preparaciones de nuevos materiales de partida usados en los procedimientos anteriores son condiciones de reacción convencionales y apropiadas para su realización o preparación, así como los procedimientos para aislar los productos deseados serán bien conocidos por los expertos en la materia con referencia a los precedentes bibliográficos y a los Ejemplos y Preparaciones del presente documento.
Datos Biológicos Se determinaron los valores de K¡ de antagonistas del receptor de progesterona (PRA) para los compuestos de los ejemplos usando el ensayo funcional in vitro para el receptor de progesterona como se describe en 1.0 anterior:

Claims (28)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1 .- Un compuesto de Fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo: en la que, cada uno de R y R2 representa independientemente H, halógeno, CF3, alquilo Ci-3 o alcoxi Ci-3¡ R3 representa alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-6, fenilo (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre Ra) o Het (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre OH, oxo o alquilo C- ); Ra representa halógeno, CF3 o CN; Het representa un anillo heterocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático de 5 ó 6 miembros que comprende (a) de 1 a 4 átomos de nitrógeno, o (b) 1 ó 2 átomos de nitrógeno y 1 átomo de oxígeno o 1 átomo de azufre, o (c) 1 átomo de oxígeno o 1 átomo de azufre; R4 representa H o alquilo Ci.3; R5 representa alquilo C-i-6 (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre Rb), cicloalquilo C3-6 (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre oxo o OH) o Het2 (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre RD) ; en los que RB representa OH, halógeno, cicloalquilo C3.6, Oalquilo C- , CORC, NRD2, o Het1; en los que RC representa independientemente -NH2, -NHalquilo C^, -N(alquilo Ci-4)2, -Oalquilo C1.4 o -alquilo Ci-4; RD representa independientemente H o alquilo y Het1 representa independientemente un anillo heterocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático de 5 ó 6 miembros que comprende (a) de 1 a 4 átomos de nitrógeno, o (b) 1 ó 2 átomos de nitrógeno y 1 átomo de oxigeno o 1 átomo de azufre, o (c) 1 átomo de oxígeno o 1 átomo de azufre, (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre OH, oxo o alquilo C-M); Het2 representa un anillo monocíclico heterocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático de 4 a 6 miembros, o un anillo bicíclico heterocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático de 7 a 12 miembros, que comprende (a) de 1 a 4 átomos de nitrógeno, o (b) 1 ó 2 átomos de nitrógeno y 1 átomo de oxígeno o 1 átomo de azufre, o (c) 1 átomo de oxígeno o 1 átomo de azufre; y RD representa alquilo C1-4, oxo, OH, COalquilo d-4, COOalquilo Ci-4, SO2alquilo Ci-4, NH2, CONHalquílo C1-4 o CON(alquilo C 1-4)2; y R6 representa alquilo C-i-3 (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre RF), cicloalquilo C3-5 (opcionalmente sustituido con uno o más halógenos), CN o halógeno; en los que RF representa halógeno o fenilo.
2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R representa H o alquilo C1.3.
3 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque R1 representa H o metilo.
4. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque R2 representa H.
5. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque R3 representa alquilo C-i. 6, cicloalquilo C3-6 o Het.
6. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado además porque R3 es isopropilo, butan-2-ilo, ciclopropilo, ciclobutilo o 3-tetrahidrofuranilo.
7. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado además porque R3 es isopropilo, ciclobutilo o butan-2-ilo.
8. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado además porque R4 es H o metilo.
9. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado además porque R4 es H.
10. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado además porque R5 es alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido con hidroxi, flúor, metoxi, alcanoilo Ci.4, alquilaminocarbonilo Ci-4> amino, alcoxicarbonilo Ci- , cicloalquilo 03-6 o Het1; Het2; o cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con hidroxi; y preferentemente es alquilo C-i-6 opcionalmente sustituido con hidroxi.
11. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado además porque R5 es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, t-butilo, 2-butilo, 2,2-dimetilprop-1-ilo, 2-metil-2-hidroxiprop-1-ilo, 2-hidroxiprop-1-ilo, 3-hidroxi-2-metilprop-2-ilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 3-metoxiprop-1-ilo, 2-metoxietilo, 3,3,3-trifluoroprop-1-ilo, acetilmetilo, metilaminocarbonilmetilo, etilaminocarbonilmetilo, 2-aminoetilo, 2-amino-2-metilprop-1-ilo, 2-metoxicarbonilprop-2-ilo, ciclopropilmetilo, 2-ciclopropiletilo, tetrahidrofurano-2-ilmetilo, 1-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)etilo, pirimidin-4-ilmetilo, 1-(1 H-pirazol-1-il)prop-2-ilo, 3-(2-oxopirrolidin-1-il)prop-1-ilo, (1-metil-1 H-pirazol-4-il)metilo, 1-t-butoxicarbonilpirrolidin-3-ilo, 1-t-butoxicarbonilazetidin3-ilo, pirrolidin-3-ilo, azetidin-3-ilo, 1-isopropilcarbonilpirrolidin-3-ilo, 1-etilcarbonilpirrolidin-3-ilo, 1-metanosulfonilpirrolidin-3-ilo, 1-isopropilcarbonilazetidin-3-ilo, 1-etilcarbonilazetidin-3-ilo, 1-metanosulfonilazetidin-3-ilo, 1 -acetilazetidin-3-ilo, 2-oxotetrahidrofurano-3-ilo, 6,7-dihidro-5H-pirrolo[1 ,2-a]imidazol-6-ilo, tetrahidro-2H-piran-3-ilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, 1 -metil-6-oxopiperidin-3-ilo, 5-oxopirrolidin-3-ilo, tetrahidrofurano-3-ilo, 1 ,1-dioxidotetrahidro-3-tienilo, ciclopentilo, ciclobutilo, 3-hidroxiciclobutilo o 3-hidroxiciclopentilo.
12. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 , caracterizado además porque R5 es 2-metil-2-hidroxiprop-1-ilo, 2-hidroxiprop-1-ilo o metilaminocarbonilmetilo.
13.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado además porque R6 representa alquilo C1.3 (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes fenilo), cicloalquilo C3.5 (opcionalmente sustituido con uno o más halógenos), CN o halógeno.
14.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado además porque R6 es metilo, etilo, ciclopropilo, 3,3-difluorociclobutilo, bencilo, ciano o cloro.
15. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado además porque R6 es metilo, ciclopropilo, ciano o cloro.
16. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 de Fórmula (la), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo: (la) caracterizado además porque R1, R2 y R5 son como se han definido en la reivindicación 1.
17. - Un compuesto de la fórmula (la) de acuerdo con la reivindicación 16, caracterizado además porque R1 y R2 son ambos H.
18. - Un compuesto seleccionado entre: 3-(4-cianofenil)-4-ciclopropil-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1-isopropil-1 H-pirazol-5-carboxamida; 3- (4-cianofen¡l)-4-ciclopropil-N-[(2S)-2-hidrox¡prop¡l]-1-¡sopropil-1 H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-cianofenil)-4-ciclopropil-N-[(2R)-2-hidroxipropil]-1-¡sopropil-1H-p¡razol-5-carboxamida; 3-(4-cianofenil)-4-ciclopropil-N,1-diisoprop¡l-1H-pirazol-5-carboxamida; (3R)-3-({[3-(4-danofenil)-4-dclopropil-1 -isopropil-1 H-pirazol-5-¡l]carbon¡l}amino)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo; (3S)-3-({[3-(4-cianofenil)-4-ciclopropil-1-isopropil-1H-pirazol-5-il]carbonil}amino)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo; 3-({[3-(4-cianofenil)-4-ciclopropil-1-isopropil-1H-pirazol-5-il]carbonil}amino)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo; 3-(4-cianofenil)-4-ciclopropil-1-isopropil-N-[(3R)-pirrolidin-3-il]-1 H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-cianofenil)-4-ciclopropil-1 -isopropil-N-[(3S)-pirrolidin-3-il]-1 H-pirazol-5-carboxamida; N-azetidin-3-il-3-(4-cianofenil)-4-ciclopropil-1-isopropil-1 H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-cianofenil)-4-ciclopropil-N-[(3R)-1-isobutirilpirrolidin-3-il]-1 -isopropil-1 H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-cianofenil)-4-ciclopropil-1-isopropil-N-[(3S)-1-propionilpirrolidin-3-il]-1 H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-cianofen¡l)-4-ciclopropil-1 -isopropil-N-[(3R)-1 - (metilsulfonil)pirrolidin-3-il]-1 H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-cianofenil)-4-ciclopropil-N-[(3S)-1 -isobutirilpirrolidin-3-il]-1 -isopropil-1 H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-cianofenil)-4-ciclopropil-1 -isopropil-N-[(3S)-1 -propionilpirrolidin-3-il]-1 H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-cianofenil)-4-ciclopropil-N-(1-isobutirilazetidin-3-il)-1-isopropil-1 H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-cianofenil)-4-ciclopropil-1-isopropil-N-(1-propionilazetidin-3-il)-1 H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-cianofenil)-4-ciclopropil-1 -isopropil-N-[1 - (metilsulfonil)azetidin-3-il]-1 H-pirazol-5-carboxamida; N-(1-acetilazetidin-3-il)- 3-(4-cianofenil)-4-ciclopropil-1-isopropil-1 H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-cianofenil)-4-ciclopropil-1-isopropil-N-propil-1 H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-cianofenil)-4-ciclopropil-1-isopropil-N-(3-metoxipropil)-1 H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-cianofenil)-4-ciclopropil-1-isopropil-N-(3,3,3-trifluoropropil)-1 H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-cianofenil)-4-ciclopropil-1-isopropil-N-(pirimidin-4-ilmetil)-1 H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-cianofenil)-4-ciclopropil-1 -isopropil-N-[(3S)-2-oxotetrahidrofurano-3-il]-1 H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-cianofenil)-4-ciclopropil-1-isopropil-N-[2-(metilamino)-2-oxoetil]-1 H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-cianofenil)-4-ciclopropil-1-isopropil-N-[3-(2-oxopirrolidin-1-il)propil]-1 H-pirazol-5-carboxamida; N-{[3-(4-cianofenil)-4-ciclopropil-1-isopropil-1 H-pirazol-5-il]carbonil}-2-metilalaninato de metilo; N-(2-aminoetil)-3-(4-cianofenil)-4-ciclopropil-1 -isopropil-1 H-pirazol-5-carboxamida; N-(2-amino-2-metilpropil)-3-(4-cianofenil)-4-ciclopropil-1-isopropil-1 H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-cianofenil)-4-ciclopropil-1-isopropil-N-[(1-metil-1 H-pirazol-4-il)metil]-1 H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-cianofenil)-4-ciclopropil-N-[(1 R,3S)-3-hidroxiciclopentil]-1 -isopropil- 1 H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-cianofenil)-4-ciclopropil-N-(cis-3-hidroxiciclobutil)-1-isopropil-1 H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-cianofenil)-4-ciclopropil-1-isopropil-N-[(1S)-1-metilpropil]-1 H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-cianofenil)-4-ciclopropil-N-(2,2-dimetilpropil)-1-isopropil- H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-cianofenil)-4-ciclopropil-1-isopropil-N-[(1R)-1-metilpropil]-1 H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-cianofenil)-4-ciclopropil-1 -isopropil-N-(tetrahidrofurano-2-ilmetil)-1 H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-cianofenil)-4-ciclopropil-N-[(6S)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1 ,2-a]imidazol-6-il]-1-isopropil-1 H- pirazol-5-carboxamida; 3-(4-c¡anofenil)-4-ciclopropil-N-[(6R)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1 ,2-a]imidazol-6-il]-1 -isopropil-1 H-p¡razol-5-carboxam¡da¡ 3-(4-cianofen¡l)-4-c¡clopropil-1-isopropil-N-[1-(1-metil-1 H-p¡razol-4-¡l)et¡l]-1 H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-c¡anofenil)-4-c¡clopropil-1-isoprop¡l-N-(tetrahidro-2H-piran-3-¡l)-1 H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-cianofenil)-4-ciclopropil-1-¡soprop¡l-N-(1-met¡l-6-oxopiper¡din-3-¡l)-1 H-p¡razol-5-carboxamida¡ 3-(4-cianofenil)-4-cicloprop¡l-N-[2-(et¡lamino)-2-oxoetil]-1 -isopropil-1 H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-cianofenil)-4-c¡clopropil-1-¡sopropil-N-(tetra^ carboxamida; 3-(4-cianofenil)-4-ciclopropil-1-isopropil-N-[1-metil-2-(1 H-pirazol-1-il)etil]-1 H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-cianofenil)-4-ciclopropil-1-isopropil-N-[(3R)-5-oxopirrolidin-3-il]-1H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-cianofenil)-4-ciclopropil-1 -isopropil-N-metil-1 H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-cianofenil)-4-ciclopropil-N-etil-1 -isopropil-1 H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-cianofenil)-4-ciclopropil-1-isopropil-N-(2,2,2-trifluoroetil)-1 H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-cianofenil)-4-ciclopropil-N-(ciclopropilmetil)-1 -isopropil-1 H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-cianofenil)-N-ciclobutil-4-ciclopropil-1 -isopropil-1 H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-cianofenil)-4-ciclopropil-N-(ciclopropilmetil)-1 -isopropil-N-metil-1 H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-cianofenil)-4-ciclopropil-1-isopropil-N-(tetrahidrofurano-3-il)-1 H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-cianofenil)-4-ciclopropil-1 -isopropil-N-[(2R)-tetrahidrofurano-2-ilmetil]-1 H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-cianofenil)-4-ciclopropil-N-(2-ciclopropiletil)-1 -isopropil-1 H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-cianofenil)-4-ciclopropil-1-isopropil-N-[(2S)-tetrahidrofurano-2-ilmetil]-1 H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-cianofenil)-4-ciclopropil-N-(2-hidroxi- 1 , 1 -dimet¡letil)-1 -isopropil-1 H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-cianofenil)-4-cicloprop¡l-N-(1 , 1 -dioxidotetrahidro-3-t¡enil)-1 -isopropil-1 H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-cianofenil)-N,4-diciclopropil-1 -isopropil-1 H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-cianofenil)-4-ciclopropil-1-isopropil-N-(2-metoxíetil)-1 H-pirazol-5-carboxamida; N-terc-butil-3-(4-cianofenil)-4-ciclopropil-1-isopropil-1H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-cianofenil)-4-ciclopropil-1-isopropil-N-(2-oxopropil)-1 H-pirazol-5-carboxamida¡ -ciano-3-metilfenil)-N- (ciclopropilmetil)-1-isopropil-4-metil-1H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-ciano-3-metilfenil)-N-[(2S)-2-hidroxipropil]-1-isopropil-4-metil-1 H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-ciano-3-metilfenil)-N-[(2R)-2-hidroxipropil]-1 -isopropil-4-metil-1 H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-ciano-3-metilfenil)-N-etil-1-isopropil-4-metil-1 H-pirazol-5-carboxamida¡ 3-(4-ciano-3-metilfenil)-N,1-diisopropil-4-metil-1 H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-ciano-3-metilfenil)-N-ciclopropil-1 -isopropil-4-metil-1 H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-ciano-3-metilfenil)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1-isopropil-4-metil-1 H-pirazol-5-carboxamida¡ 3-(4-cianofenil)-1-ciclobutil-N-(ciclopropilmetil)-4-metil-1 H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-cianofenil)-1-cíclobutil-N,4-dimetil-1 H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-cianofenil)-1 -ciclobutil-N-ciclopropil-4-metil-1 H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-cianofenil)-1 -ciclobutil-N-[(2S)-2-hidroxipropil]-4-metil-1 H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-cianofenil)-1-ciclobutil-N-[(2R)-2-hidroxipropil]-4-metil-1 H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-cianofenil)-1-c¡clobutil-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-metil-1 H-pirazol-5-carboxamida; : 3-(4-cianofenil)-1-ciclobutil-4-metil-N-[2- (metilamino)-2-oxoetil]- H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-cianofenil)-N-etil-4- metil-1-(tetrah¡drofurano-3-il)-1 H-p¡razol-5-carboxam¡da; 3-(4-cianofenil)-N-isopropil-4-met¡l-1-(tetrahidrofurano-3-il)-1 H-p¡razol-5-carboxam¡da; 3-(4-c¡anofenil)-N-[(2S)-2-hidroxipropil]-4-met¡l-1-(tetrahidrofurano-3-¡l)-1 H-p¡razol-5-carboxam¡da; 3-(4-cianofenil)-N-[(2R)-2-hidroxipropil]-4-met¡l-1-(tetrahidrofurano-3-il)-1 H-pirazol-5-carboxam¡da; 3-(4-cianofenil)-N-(2-hidrox¡-2-met¡lprop¡l)-4-metil-1-(tetrahidrofurano-3-il)-1 H-pirazol-5-carboxam¡da; 3-(4-c¡anofenil)-1-c¡cloprop¡l-N,4-dimetil-1 H-p¡razol-5-carboxamida¡ 3-(4-cianofen¡l)-1-cicloprop¡l-N-(c¡clopropilmetil)-4-metil-1 H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-c¡anofenil)-1-ciclopropil-N-et¡l-4-met¡l-1 H-p¡razol-5-carboxamida; 3-(4-cianofenil)-N,1-diciclopropil-4-metil-1 H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-cianofenil)-1-ciclopropil-N-¡sopropil-4-met¡l-1 H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-cianofenil)-1-c¡clopropil-N-[(2S)-2-hidroxiprop¡l]-4-met¡l-1 H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-c¡anofenil)-1-cicloprop¡l-N-[(2R)-2-hidrox¡propil]-4-metil-1 H-p¡razol-5-carboxamida; 3-(4-cianofen¡l)-1-c¡clopropil-N-(2-hidrox¡-2-metilprop¡l)-4-met¡l-1 H-pirazol-5-carboxamida; 4-ciano-3-(4-cianofenil)-N-et¡l-1-¡sopropil-1 H-pirazol-5-carboxam¡da¡ 3-(4-ciano-3-metilfenil)-1 -isopropil-N,4-dimetil-1 H-p¡razol-5-carboxam¡da¡ 4-c¡ano-3-(4-cianofenil)-N,1-diisopropil-1 H-pirazol-5-carboxamida; 4-ciano-3-(4-cianofenil)-1-isoprop¡l-N-metil-1 H-pirazol-5-carboxamida; 4-c¡ano-3-(4-cianofenil)-N-(c¡clopropilmetil)-1-¡soprop¡l-1 H-pirazol-5-carboxamida; 4-ciano-3-(4-c¡anofenil)-N-cicloprop¡l-1 -isopropil-1 H-pirazol-5-carboxamida; 4-benc¡l-3-(4-cianofenil)-N,1-düsoprop¡l-1 H-pirazol-5-carboxamida; 4-bencil-3-(4-c¡anofenil)-N-ciclopropil-1 -isopropil-1 H-pirazol-5-carboxamida; 4-bencil-3-(4-cianofenil)-N-etil-1 -isopropil-1 H-pirazol-5- carboxamida; 3-(4-cianofenil)-N-ciclopropil-4-(3,3-difluorociclobutil)-1-isopropil-1H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-cianofenil)-4-(3,3-difluorociclobutil)-1-isopropil-N-metil-1 H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-cianofenil)-4-(3,3-difluorociclobutil)-N-etil-1-isopropil-1 H-pirazol-5-carboxamida; 1-sec-butil-3-(4-cianofenil)-N-(ciclopropilmetil)-4-etil-1 H-pirazol-5-carboxamida; 1 -sec-butil-3-(4-cianofenil)- 4- etil-N-isopropil-1H-pirazol-5-carboxamida; 1-sec-butil-3-(4-cianofenil)-N,4-dietil-1 H-pirazol-5-carboxamida; 1-sec-butil-3-(4-cianofenil)-N-ciclopropil-4-etil-1H-pirazol-5-carboxamida; 1-sec-butil-3-(4-cianofenil)-4-etil-N-metil-1 H-pirazol- 5- carboxamida; 1-sec-butil-3-(4-cianofenil)-4-etil-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-5-carboxamida; 1 -sec-butil-3-(4-cianofenil)-4-etil-N-[(2R)-2-hidroxipropil]-1H-pirazol-5-carboxamida; 1-sec-butil-3-(4-cianofenil)-4-etil-N-[(2S)-2-hidroxipropil]-1 H-pirazol-5-carboxamida; 1 -sec-butil-3-(4-cianofenil)-4-etil-N-[2-(metilamino)-2-oxoetil]-1 H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-cianofenil)-N-(ciclopropilmetil)-4-etil-1-isopropil-1 H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-cianofenil)-N-ciclopropil-4-etil-1 -isopropil-1 H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-cianofenil)-4-etil-1-isopropil-N-metil-1 H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-ciano-3-metilfenil)-1-isopropil-4-metil-N-[2-(metilamino)-2-oxoetil]-1H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-cianofenil)-4-etil-N-[(2S)-2-hidroxipropil]-1-isopropil-1H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-cianofenil)-4-etil-N-[(2R)-2-hidroxipropil]-1-isopropil-1 H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-cianofenil)-N,4-dietil-1-isopropil-1 H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-cianofenil)-4-etil-N,1-diisopropil-1 H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-cianofenil)-4-etil-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1-isopropil-1 H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-cianofenil)-4-etil-1-isopropil-N-[2-(metilamino)-2-oxoetil]-1 H- pirazol-5-carboxamida; 3-(4-ciano-3-metilfenil)-4-ciclopropil-1-isopropil-N-[2-(metilamino)-2-oxoetil]-1 H-pirazol-5-carboxamida; N ??? ??? y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los mismos.
19.- Un compuesto seleccionado entre: 3-(4-cianofenil)-4-ciclopropil-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1-isopropil-1H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-ciano-3-metilfenil)-N-[(2S)-2-hidroxipropil]-1-isopropil-4-metil-1 H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-ciano-3-metilfenil)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1-isopropil-4- metil-1 H-pirazol-5-carboxamida; 4-ciano-3-(4-cianofenil)-N-etil-1-isopropil-1H-pirazol-5-carboxamida; 4-ciano-3-(4-cianofenil)-N,1-diisopropil-1 H-pirazol-5-carboxamida; 3-(4-ciano-3-metilfenil)-4-ciclopropil-1-isopropil-N-[2-(metilamino)-2-oxoetil]-1 H-pirazol-5-carboxamida; N y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los mismos.
20. - Una composición farmacéutica que incluye un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente, diluyente, vehículo o adyuvante farmacéuticamente aceptable del mismo.
21. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque está destinado para su uso como un medicamento.
22.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición de acuerdo con la reivindicación 20, caracterizado además porque está destinado para uso en el tratamiento de un trastorno que se beneficiaría de la modulación del receptor de progesterona.
23.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición de acuerdo con la reivindicación 20, caracterizado además porque está destinado para uso en el tratamiento de endometriosis, fibromiomas uterinos (leiomiomas), menorragia, adenomiosis, dismenorrea primaria y secundaria (incluyendo síntomas de dispareunia, disquecia y dolor pélvico crónico) y síndrome de dolor pélvico crónico, y en el tratamiento de cáncer de mama, ovario o endometrial.
24.- El uso de un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición de acuerdo con la reivindicación 20, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno que se beneficiaría de la modulación del receptor de progesterona.
25.- El uso de un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición de acuerdo con la reivindicación 20, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de endometriosis, fibromiomas uterinos (leiomiomas), menorragia, adenomiosis, dismenorrea primaria y secundaria (incluyendo síntomas de dispareunia, disquecia y dolor pélvico crónico) y síndrome de dolor pélvico crónico, y en el tratamiento del cáncer de mama, ovario o endometrial.
26.- Una combinación de un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y otra entidad terapéuticamente activa.
27.- Un compuesto de la fórmula (III), (IV), (V), (VI) o (VII): en las que R1 , R2, R3 y R6 son como se han definido en la reivindicación 1 y RE es un grupo de formación de éster adecuado.
28.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado además porque RE es alquilo CMO, fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre alquilo Ci_6, halo y nitro o fenilmetilo opcionalmente sustituido en el anillo fenilo con 1 a 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre alquilo d-6, halo y nitro. RESUMEN DE LA INVENCIÓN Un compuesto de Fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, (l) en la que, cada uno de R y R2 representa independientemente H, halógeno, CF3, alquilo C1.3 o alcoxi Ci-3; R3 representa alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-6, fenilo (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre Ra) o Het (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre OH, oxo o alquilo C -4); R4 representa H o alquilo Ci-3; R5 representa alquilo Ci-6 (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre Rb), cicloalquilo C3-6 (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre oxo o OH) o Het2 (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre Rd); átomo de oxígeno o 1 átomo de azufre, o (c) 1 átomo de oxígeno o 1 átomo de azufre, (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre OH, oxo o alquilo Ci-4); y R6 representa alquilo C1.3 (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre Rf), cicloalquilo C3.5 (opcionalmente sustituido con uno o más halógenos), CN o halógeno; en los que Rf representa halógeno o fenilo: y composiciones, procedimientos para la preparación y usos del mismo, por ejemplo en el tratamiento de endometriosis o fibromiosis uterina. PFIZER P11/279F
MX2011002899A 2008-09-18 2009-09-16 Compuestos de amida utiles en terapia. MX2011002899A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US9790208P 2008-09-18 2008-09-18
PCT/IB2009/054038 WO2010032200A1 (en) 2008-09-18 2009-09-16 Amide compounds useful in therapy

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2011002899A true MX2011002899A (es) 2011-04-11

Family

ID=41269630

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2011002899A MX2011002899A (es) 2008-09-18 2009-09-16 Compuestos de amida utiles en terapia.

Country Status (20)

Country Link
US (2) US8232269B2 (es)
EP (1) EP2350017A1 (es)
JP (1) JP2012502975A (es)
KR (1) KR20110044304A (es)
CN (1) CN102159548A (es)
AP (1) AP2011005611A0 (es)
AU (1) AU2009294290B2 (es)
BR (1) BRPI0918935A2 (es)
CA (1) CA2735931A1 (es)
CL (1) CL2011000570A1 (es)
CO (1) CO6351734A2 (es)
DO (1) DOP2011000083A (es)
EA (1) EA201100368A1 (es)
EC (1) ECSP11010901A (es)
IL (1) IL211479A0 (es)
MA (1) MA32642B1 (es)
MX (1) MX2011002899A (es)
PE (1) PE20110793A1 (es)
WO (1) WO2010032200A1 (es)
ZA (1) ZA201102690B (es)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112013026905B1 (pt) * 2011-04-21 2021-09-14 Orion Corporation Compostos de carboxamida moduladora do receptor de andrógeno e seu uso no tratamento e prevenção de câncer de próstata, bem como composições farmacêuticas compreendendo os ditos compostos
WO2013013190A1 (en) * 2011-07-21 2013-01-24 The Regents Of The University Of California Targeting gli proteins in human cancer by small molecules
US9416109B2 (en) 2012-02-17 2016-08-16 Eisai R&D Management Co., Ltd. Methods and compounds useful in the synthesis of orexin-2 receptor antagonists
EP2700635A1 (en) 2012-08-20 2014-02-26 Basf Se 5-Trifluoromethylpyrazole amides having herbicidal activity
CN110143953B (zh) 2013-01-23 2022-08-26 加利福尼亚大学董事会 由小分子靶向人癌症中的gli蛋白
MD4735C1 (ro) 2013-02-22 2021-07-31 Pfizer Inc. Derivaţi ai pirolo[2,3-d]pirimidinei ca inhibitori de Kinaze Janus-asociate (JAK)
WO2014143617A1 (en) * 2013-03-14 2014-09-18 Teva Women's Health, Inc. Deuterium-enriched tanaproget and processes for its preparation
WO2016024185A1 (en) 2014-08-12 2016-02-18 Pfizer Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives useful for inhibiting janus kinase
US20190321363A1 (en) * 2016-06-20 2019-10-24 Dr. Reddy's Laboratories Limited Process for the preparation of elagolix sodium and its polymorph
CN108623446A (zh) * 2017-03-24 2018-10-09 北京艾德旺科技发展有限公司 一种合成3，3-二氟环丁烷甲酸的方法
EP3946606B1 (en) 2019-03-27 2025-01-01 Insilico Medicine IP Limited Bicyclic jak inhibitors and uses thereof
AU2020373913B2 (en) * 2019-10-28 2024-04-18 Shanghai Institute Of Materia Medica, Chinese Academy Of Sciences Five-membered heterocyclic oxocarboxylic acid compound and medical use thereof
CN118660877A (zh) * 2022-05-12 2024-09-17 西北农林科技大学 二苯基吡唑类化合物的制备方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1874732A1 (en) * 2005-04-20 2008-01-09 Pfizer Limited Pyrazole derivatives as progesterone receptor antagonists
EP1932833B1 (en) * 2005-10-07 2012-08-01 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogenated heterocyclic compound and pharmaceutical composition comprising the same

Also Published As

Publication number Publication date
KR20110044304A (ko) 2011-04-28
IL211479A0 (en) 2011-05-31
AU2009294290A1 (en) 2010-03-25
EA201100368A1 (ru) 2011-12-30
PE20110793A1 (es) 2011-10-31
US8232269B2 (en) 2012-07-31
AU2009294290B2 (en) 2012-08-30
MA32642B1 (fr) 2011-09-01
CA2735931A1 (en) 2010-03-25
BRPI0918935A2 (pt) 2015-12-01
EP2350017A1 (en) 2011-08-03
US20100249091A1 (en) 2010-09-30
US20120316150A1 (en) 2012-12-13
JP2012502975A (ja) 2012-02-02
ECSP11010901A (es) 2011-04-29
CL2011000570A1 (es) 2011-06-17
CN102159548A (zh) 2011-08-17
DOP2011000083A (es) 2011-03-31
AP2011005611A0 (en) 2011-04-30
CO6351734A2 (es) 2011-12-20
ZA201102690B (en) 2011-12-28
WO2010032200A1 (en) 2010-03-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2009294290B2 (en) Amide compounds useful in therapy
ES2376252T3 (es) Derivados de pirazol útiles para el tratamiento de enfermedades ginecológicas.
NL1031626C2 (nl) Verbindingen die bruikbaar zijn in therapie.
TWI613198B (zh) 作爲ｅｐ４拮抗劑之新穎苯并咪唑衍生物
US10730856B2 (en) Benzimidazole derivatives as EP4 ligands
US20080096950A1 (en) Compounds Useful In Therapy
TW201022234A (en) Pyrrolidines
HK1156028A (en) Amide compounds useful in therapy
WO2008135824A1 (en) Oxyalkylpyrazole compounds useful in therapy
HK1124837A (en) Pyrazole derivatives and their medical use

Legal Events

Date Code Title Description
FA Abandonment or withdrawal