MX2011001668A - Tratamiento de hipertension arterial pulmonar. - Google Patents

Abstract

La presente invención pertenece al uso de la 4-(4-metil- piperazin-1 -il-metil)-N-[4-metil-3-(4-piridin-3-il)-pirimidin-2-i l-amino)- fenil]-benzamida o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o de una pirimidil-amino-benzamida de la fórmula I: (Ver fórmula (I)) en donde los radicales y símbolos son como se definen en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de hipertensión arterial pulmonar (PAH), en especial en los pacientes que fracasaron con la terapia anterior para hipertensión arterial pulmonar (PAH).

Description

TRATAMIENTO DE HIPERTENSIÓN ARTERIAL PULMONAR La invención se refiere al uso de 4-(4-metil-piperazin-1 -il-metil)-N-[4-metil-3-(4-p¡ridin-3-il)-p¡rimidin-2-il-amino)-fenll]-benzamida (también conocida como "Imatinib" [Nombre Internacional No Registrado]; posteriormente en la presente: "COMPUESTO I") o a una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, o a una pirimidil-amino-benzamida de la fórmula I como se define más adelante, o a una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de hipertensión arterial pulmonar, al COMPUESTO I o a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o a una pirimidil-amino-benzamida de la fórmula I como se define más adelante, o a una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para el tratamiento de hipertensión arterial pulmonar, y a un método para el tratamiento de animales de sangre caliente, incluyendo seres humanos, que padezcan de hipertensión arterial pulmonar, mediante la administración al animal que necesite dicho tratamiento, de una dosis efectiva del COMPUESTO I o de una pirimidil-amino-benzamida de la fórmula I o de una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

La hipertensión arterial pulmonar es una enfermedad amenazante de la vida caracterizada por una elevación notoria y sostenida de la presión arterial pulmonar. La enfermedad da como resultado falla del ventrículo izquierdo (RV) y la muerte. Los planteamientos terapéuticos actuales para el tratamiento de hipertensión arterial pul monar crónica proporcionan pri ncipalmente un al ivio sintomático, así como alguna mejora del pronóstico . Aunque se postula para todos los tratam ientos , falta evidencia de efectos anti-proliferativos di rectos de la mayoría de los planteamientos. En adición, el uso de la mayoría de los agentes actual mente aplicados es obstaculizado por ya sea los efectos secundarios indeseados, o bien las vías de adm inistración del fármaco inconven ientes . Los cambios patológicos de las arterias pulmonares hipertensas incl uyen lesión endotelial , proliferación e h íper-contracción de las cél ulas del m úsculo liso vascular (SMCs) .

La presente invención es una respuesta a la necesidad de una te rapia alternativa en el tratamiento de hipertensión pulmonar, en especial hipertensión arterial pulmonar.

La memoria descri ptiva de Patente de los Estados U nidos de Norteamérica Número US 2006/01 54936 dio a conocer el uso del COM PU ESTO I solo o en combinación con otra medicación como una alternativa a las terapias existentes para el tratam iento de h ipertensión pul monar.

Ahora se ha demostrado, de una manera sorprendente, que la hipertensión arterial pulmonar se puede tratar con éxito con el COM PU ESTO I , o con una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o con una pi ri midil-amino-benzamidá de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en particular en los pacientes que fracasaron con la terapia anterior.

En un primer aspecto, la presente invención se refiere al uso del COMPUESTO I que tiene la fórmula: o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o de una pirimidil-amino-benzamida de la fórmula I: en donde: Py denota 3-pi ridilo , R1 representa hidrógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior-alquilo inferior, aciloxi-alquilo inferior, carboxi-alquilo inferior, alcoxilo inferior-carbonil-alquilo inferior, o fenil-alquilo inferior; R2 representa hidrógeno, alquilo inferior, opcíonalmente sustituido por uno o más radicales R3 idénticos o diferentes, cicloalquilo, benzo-cicloalquilo, heterociclilo, un grupo arilo, o un grupo heteroarilo mono- o bi-cíclico que comprende cero, uno, dos o tres átomos de nitrógeno del anillo, y cero o un átomo de oxígeno, y cero o un átomo de azufre, cuyos grupos en cada caso están insustituidos o mono- o poli-sustituidos; y R3 representa idroxilo, alcoxilo inferior, aciloxilo, carboxilo, alcoxilo inferior-carbonilo, carbamoílo, carbamoílo N-mono- o N,N-di-sustituido, amino, amino mono- o di-sustituido, cicloalquilo, heterociclilo, un grupo arilo, o un grupo heteroarilo mono- o bi-cíclico que comprende cero, uno, dos o tres átomos de nitrógeno del anillo, y cero o un átomo de oxígeno, y cero o un átomo de azufre, cuyos grupos en cada caso están insustituidos o mono- o poli-sustituidos; o en donde R1 y R2 representan juntos alquileno con cuatro, cinco o seis átomos de carbono opcionalmente mono- o di-sustituido por alquilo inferior, cicloalquilo, heterociclilo, fenilo, hidroxilo, alcoxilo inferior, amino, amino mono- o di-sustituido, oxo, piridilo, pirazinilo o pirimidinilo; benzalquileno con cuatro o cinco átomos de carbono; oxa-alquileno con un átomo de oxígeno y tres o cuatro átomos de carbono; o aza-alquileno con un átomo de nitrógeno y tres o cuatro átomos de carbono, en donde el nitrógeno está insustituido o sustituido por alquilo inferior, fenil-alquilo inferior, alcoxilo inferior-carbonil-alquilo inferior, carboxi-alquilo inferior, carbamoil-alquilo inferior, carbamoil-alquilo inferior N-mono- o N,N-di-sustituido, cicloalquilo, alcoxilo inferior-carbonilo, carboxilo, fenilo, fenilo sustituido, piridinilo, pirimidinilo, o pirazinilo; R4 representa hidrógeno, alquilo inferior, o halógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de hipertensión arterial pulmonar, en especial en los pacientes que fracasaron con la terapia anterior para hipertensión arterial pulmonar (PAH).

En un segundo aspecto, la presente invención se refiere a la 4- (4-metil-piperazin-1 - il-metil)-N-[4-metil-3-(4-piridin-3-il)-pirimidin-2-il-amino)-fenil]-benzamida o a una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, o a una pirimidil-amino-benzamida de la fórmula I como se define anteriormente, o a una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para utilizarse en el tratamiento de hipertensión arterial pulmonar (PAH) en los pacientes que fracasaron con la terapia anterior para hipertensión arterial pulmonar (PAH).

En un tercer aspecto, la presente invención se refiere a un método para el tratamiento de animales de sangre caliente, incluyendo seres humanos, que padezcan de hipertensión arterial pulmonar, mediante la administración al animal que necesite dicho tratamiento, de una dosis efectiva de la 4-(4-metil-piperazin-1-il-metil)-N-[4-metil-3-(4-piridin-3-il)-pirimidin-2-il-amino)-fenil]-benzamida o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, o de una pirimidil-amino-benzamida de la fórmula I como se define anteriormente, o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

En un cuarto aspecto, la presente invención se refiere a un método para el tratamiento de un ser humano que padezca de: (a) hipertensión pulmonar idiopática o primaria, (b) hipertensión familiar, (c) hipertensión pulmonar secundaria a, pero no limitándose a, enfermedad del tejido conectivo, defectos cardíacos congénitos (derivaciones), fibrosis pulmonar, hipertensión portal, infección por VIH, enfermedad drepanocítica, fármacos y toxinas (por ejemplo, anorexígenos, cocaína), hipoxia crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, apnea del sueño, y esquistosomiasis, (d) hipertensión pulmonar asociada con ínvolucramiento venoso o capilar significativo (enfermedad veno-oclusiva pulmonar, hemangiomatosis capilar pulmonar), '(e) hipertensión pulmonar secundaria que está fuera de proporción al grado de disfunción de ventrículo izquierdo, (f) hipertensión pulmonar persistente en bebés recién nacidos, en especial en los pacientes que fracasaron con la terapia anterior para hipertensión arterial pulmonar (PAH), el cual comprende administrar al ser humano que necesite dicho tratamiento, una dosis efectiva contra el trastorno respectivo, de la 4-metil-piperazin-1 -¡l-metil)-N-[4-metil-3-(4-piridin-3-il)-pirimidin-2-il-amino)-fenil]-benzamida o de una pirimidil-amino-benzamida de la fórmula I, como se define anteriormente, o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

La preparación del COMPUESTO I y el uso del mismo, en especial como un agente anti-tumoral, se describe en el Ejemplo 21 de la Solicitud de Patente Europea Número EP-A-0 564 409, el contenido de la cual se incorpora a la presente como referencia, y en las sol icitudes y patentes correspondientes en otros numerosos países, por ejemplo , en la Patente de los Estados U nidos de Norteamérica N úmero 5,521 , 1 84 y en la Patente Japonesa N úmero 2706682.

Las sales farmacé uticamente aceptables del COMPUESTO I son las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables , como, por ejemplo, con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorh ídrico, ácido sulfúrico o un ácido fosfórico, o con ácidos carboxílicos o sulfónicos orgán icos adecuados , por ejemplo, ácidos mono- o di-carboxílicos alifáticos, tales como ácido trifluoro-acético, ácido acético, ácido propiónico , ácido glicólico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico , ácido hidroxi-maleico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico o ácido oxálico, o aminoácidos, tales como arginina o Usina, ácidos carboxílicos aromáticos , tales como ácido benzoico , ácido 2-fenoxi-benzoico, ácido 2-acetoxi-benzoico, ácido salicílico, ácido 4-amino-salic ílico, ácidos carboxílicos aromáticos-alifáticos , tales como ácido mandélico o ácido cinámico, ácidos carboxílicos heteroaromáticos , tales como ácido nicotínico o ácido isonicotínico , ácidos sulfónicos alifáticos , tales como ácido metan-, etan- o 2-hidroxi-etan-sulfón ico , o ácidos sulfónicos aromáticos, por ejemplo , ácido bencen-, p-tol uen- o naftalen-2-sulfónico.

La sal de adición del ácido monometan-sulfónico del COMPU ESTO I (posteriormente en la presente "mesilato del COMPUESTO I mesilato" o "mesilato de imatinib" o "monometan-sulfonato del COMPUESTO I"), y una forma de cristal preferida de la misma, por ejemplo, la forma del cristal-ß, se describen en la Solicitud de Patente del TCP Número WO99/03854 publicada el 28 de enero de 1999.

Las posibles preparaciones farmacéuticas que contienen una cantidad efectiva del COMPUESTO I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, también se describen en la Publicación Internacional Número WO99/03854, el contenido de la cual se incorpora a la presente como referencia.

De acuerdo con la fórmula I, los siguientes aspectos adecuados, preferidos, más preferidos, o muy preferidos de la invención, se pueden incorporar de una manera independiente, colectiva, o en cualquier combinación.

También se da preferencia a las pirimidil-amino-benzamidas de la fórmula I, en donde Py es 3-piridilo, y en donde los radicales mutuamente independientemente unos de otros, tienen los siguientes significados: • R1 representa hidrógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior-alquilo inferior, aciloxi-alquilo inferior, carboxi-alquilo inferior, alcoxilo ¡nferior-carbonil-alquilo inferior, o fenil-alquilo inferior; más preferiblemente hidrógeno; • R2 representa hidrógeno, alquilo inferior, opcionalmente sustituido por uno o más radicales R3 idénticos o diferentes, cicloalquilo, benzo-cicloalquilo, heterociclilo, un grupo arilo, o un grupo heteroarilo mono- o bi-cíclico que comprende cero, uno, dos o tres átomos de nitrógeno del anillo, y cero o un átomo de oxígeno, y cero o un átomo de azufre, cuyos grupos en cada caso están insustituidos o mono- o poli-sustituidos; · R3 representa idroxilo, alcoxilo inferior, aciloxilo, carboxilo, alcoxilo inferior-carbonilo, carbamoílo, carbamoílo N-mono- o N,N-di-sustituido, amino, amino mono- o di-sustituido, cicloalquilo, heterociclilo, un grupo arilo, o un grupo heteroarilo mono- o bi-cíclico que comprende cero, uno, dos o tres átomos de nitrógeno del anillo, y cero o un átomo de oxígeno, y cero o un átomo de azufre, cuyos grupos en cada caso están insustituidos o mono- o poli-sustituidos; y • R4 representa alquilo inferior, en especial metilo.

Una pirimidil-amino-benzamida preferida de la fórmula I es la 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirim¡d¡nil]-amino]-/\/-[5-(4-met¡l-1 H-imidazol-1 - il)-3-(trifluoro-metil)-fenil]-benzamida, también conocida como "nilotinib".

Los términos generales utilizados anteriormente en la presente y más adelante en la presente, de preferencia tienen, dentro del contexto de esta divulgación, los siguientes significados, a menos que se indique de otra manera: El prefijo "inferior" denota un radical que tiene hasta e incluyendo un máximo de 7, en especial hasta e incluyendo un máximo de 4 átomos de carbono, siendo los radicales en cuestión lineales o ramificados con ramificación individual o múltiple.

Cuando se utiliza la forma plural para los compuestos, sales, y similares, esto también significa un solo compuesto, sal, o similar.

Alquilo inferior es de preferencia alquilo con desde e incluyendo 1 hasta e incluyendo 7, de preferencia desde e incluyendo 1 hasta e incluyendo 4 átomos de carbono, y es lineal o ramificado; de preferencia, alquilo inferior es butilo, tal como butilo-normal, butilo secundario, isobutilo, butilo terciario, propilo, tal como propilo normal o isopropilo, etilo, o metilo. De preferencia, alquilo inferior es metilo, propilo o butilo terciario.

Acilo inferior es de preferencia formilo o alquilo inferior-carbonilo, en particular acetilo.

Un grupo arilo es un radical aromático que está enlazado con la molécula por medio de un enlace localizado en un átomo de carbono del anillo aromático del radical. En una modalidad preferida, arilo es un radical aromático que tiene de 6 a 14 átomos de carbono, en especial fenilo, naftilo, tetrahidro-naftilo, fluorenilo o fenantrenilo, y está insustituido o sustituido por uno o más, de preferencia hasta tres, en especial uno o dos sustituyentes, seleccionados en especial a partir de amino, amino mono- o di-sustituido, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alquenilo inferior, alquinilo inferior, fenilo, hidroxilo, hidroxilo eterificado o esterificado, nitro, ciano, carboxilo, carboxilo esterificado, alcanoílo, benzoílo, carbamoílo, carbamoílo N-mono- o N,N-di-sustituido, amidino, guanidino, ureido, mercapto, sulfo, tioalquilo inferior, tiofenilo, fenil-tioalquilo inferior, alquilo inferior-tiofenilo, alquilo i nferior-sulf inilo, fenil-sulfinilo, fenil-alquilo inferior-sulfinilo, alquilo inferior-fenil-sulfinilo, alquilo inferior-sulfonilo, fenil-sulfonilo, fenil-alquilo inferior-sulfonilo, alquilo inferior-fenil-sulfonilo, halo-alquilo inferior-mercapto, halo-alquilo inferior-sulfonilo, tal como en especial trifluoro-metan-sulfonilo, dihidroxibora (-B(OH)2), heterociclilo, un grupo heteroarilo mono- o bi-cíclico y alquilendioxilo inferior enlazado en los átomos de carbono adyacentes del anillo, tal como metilendioxilo. Arilo es más preferiblemente fenilo, naftilo o tetrahidro-naftilo, que en cada caso está ya sea insustituido o independientemente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados a partir del grupo que comprende halógeno, en especial flúor, cloro, o bromo; hidroxilo; hidroxilo eterificado por alquilo inferior, por ejemplo, por metilo, por halo-alquilo inferior, por ejemplo, trifluoro-metilo, o por fenilo; alquilendioxilo inferior enlazado con dos átomos de carbono adyacentes, por ejemplo, metilendioxilo, alquilo inferior, por ejemplo, metilo, o 'propilo; halo-alquilo inferior, por ejemplo, trifluoro-metilo; hidroxi-alquilo inferior, por ejemplo, hidroxi-metilo, o 2-hidroxi-2-propilo; alcoxilo inferior-alquilo inferior; por ejemplo, metoxi-metilo, o 2-metoxi-etilo; alcoxilo inferior-carbonil-alquilo inferior, por ejemplo, metoxi-carbonil-metilo; alquinilo inferior, tal como 1-propinilo; carboxilo esterificado, en especial alcoxilo inferior-carbonilo, por ejemplo, mefoxi-carbonilo, n-propoxi-carbonilo o iso-propoxi-carbonilo; carbamoílo N-mono-sustituido, en particular carbamoílo mono-sustituido por alquilo inferior, por ejemplo, metilo, propilo normal o iso-propilo; amino; alquilo inferior-amino, por ejemplo, metil-amino; di-alquilo inferior-amino, por ejemplo, dimetil-amino, o dietil-amino; alquileno inferior-amino, por ejemplo, pirrolidino o piperidino; oxa-alquileno inferior-amino, por ejemplo, morfolino, aza-alquileno inferior-amino, por ejemplo, piperazino, acil-amino, por ejemplo, acetil-amino, o benzoil-amino; alquilo inferior-sulfonilo, por ejemplo, metil-sulfonilo; sulfamoílo; o fenil-sulfonilo.

Un grupo cicloalquilo es de preferencia ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo, y puede estar insustituido o sustituido por uno o más, en especial por uno o dos sustituyentes seleccionados a partir del grupo definido anteriormente como sustituyentes para arilo, más preferiblemente por alquilo inferior, tal como metilo, alcoxilo inferior, tal como metoxilo o etoxilo, o hidroxilo, y además por oxo, o está fusionado a un anillo benzo, tal como en benzo-ciclopentilo o benzo-ciclohexilo.

Alquilo sustituido es alquilo como se define al final, en especial alquilo inferior, de preferencia metilo; en donde pueden estar presentes uno o más, en especial hasta tres sustituyentes, primordialmente a partir del grupo seleccionado a partir de halógeno, en especial flúor, amino, N-alquilo inferior-amino, N,N-di-alquilo inferior-amino, N-alcanoílo inferior-amino, hidroxilo, ciano, carboxilo, alcoxilo inferior-carbonilo, y fenil-alcoxilo inferior-carbonilo. Se prefiere en especial trifluoro-metilo.

Amino mono- o di-sustituido es en especial amino sustituido por uno o dos radicales seleccionados independientemente uno del otro, a partir de alquilo inferior, tal como metilo; hidroxi-alquilo inferior, tal como 2-hidroxi-etilo; alcoxilo inferior-alquilo inferior, tal como metoxi-etilo; fenil-alquilo inferior, tal como bencilo o 2-fenil-etilo; alcanoílo inferior, tal como acetilo; benzoílo; benzoílo sustituido, en donde el radical de fenilo está en especial sustituido por uno o más, de preferencia uno o dos sustituyentes seleccionados a partir de nitro, amino, halógeno, N-alquilo inferior-amino, N,N-d¡-alquilo inferior-amino, hidroxilo, ciano, carboxilo, alcoxilo inferior-carbonilo, alcanoílo inferior, y carbamoílo; y fenil-alcoxilo inferior-carbonilo, en donde el radical de fenilo está insustituido o en especial sustituido por uno o más, de preferencia uno o dos sustituyentes seleccionados a partir de nitro, amino, halógeno, N-a|quilo inferior-amino, N,N-di-alquilo inferior-amino, hidroxilo, ciano, carboxilo, alcoxilo inferior-carbonilo, alcanoílo inferior, y carbamoílo; y es de preferencia N-alquilo inferior-amino, tal como N-metil-amino, hidroxi-alquilo inferior-amino, tal como 2-hidroxi-etil-amino, o 2-hidroxi-propilo, alcoxilo inferior-alquilo inferior, tal como metoxi-etilo, fenil-alquilo inferior-amino, tal como bencil-amino, N,N-di-alquilo inferior-amino, N-fenil-alquilo inferior-N-alquilo inferior-amino, N,N-di-alquilo inferior-fenil-amino, alcanoílo inferior-amino, tal como acetil-amino, o un sustituyente seleccionado a partir del grupo que comprende benzoil-amino y fenil-alcoxilo inferior-carbonil-amino, en donde el radical de fenilo en cada caso está insustituido o en especial sustituido por nitro o amino, o también por halógeno, amino, N-alquilo inferior-amino, N,N-di-alquilo inferior-amino, hidroxilo, ciano, carboxilo, alcoxilo inferior-carbonilo, alcanoílo inferior, carbamoilo o amino-carbonil-amino. Amino di-sustituido también es alquileno inferior-amino, por ejemplo, pirrolidino, 2-oxo-pirrolidino o piperidino; oxa-alquileno inferior-amino, por ejemplo, morfolino, o aza-alquileno inferior-amino, por ejemplo, piperazino o piperazino N-sustituido, tal como N-metil-piperazino o N-metoxi-carbonil-piperazino.

Halógeno es en especial flúor, cloro, bromo, o yodo, en especial flúor, cloro, o bromo.

Hidroxilo eterificado es en especial alquiloxilo de 8 a 20 átomos de carbono, tal como n-deciloxilo, alcoxilo inferior (preferido), tal como metoxilo, etoxilo, isopropiloxilo, o terbutiloxilo, fenil-alcoxilo inferior, tal como benciloxilo, feniloxilo, halo-alcoxilo inferior, tal como trifluoro-metoxilo, 2,2,2-trifluoro-etoxilo o 1,1,2,2-tetrafluoro-etoxilo, o alcoxilo inferior que está sustituido por heteroarilo mono- o bi-cíclico que comprende uno o dos átomos de nitrógeno, de preferencia alcoxilo inferior que está sustituido por imidazolilo, tal como 1 H-imidazol-1 -ilo, pirrolilo, bencimidazolilo, tal como 1 -bencimidazolilo, piridilo, en especial 2-, 3- o 4-piridilo, pirimidinilo, en especial 2-pirimidinilo, pirazinilo, isoquinolinilo, en especial 3-isoquinolinilo, quinolinilo, indolilo o tiazolilo.

Hidroxilo esterificado es en especial alcanoiloxilo inferior, benzoiloxilo, alcoxilo inferior-carboniloxilo, tal como terbutoxi-carboniloxilo, o fenil-alcoxilo inferior-carboniloxilo, tal como benciloxi-carboniloxilo.

Carboxilo esterificado es en especial alcoxilo inferior-carbonilo, tal como terbutoxi-carbonilo, iso-propoxi-carbonilo, metoxi-carbonilo o etoxi-carbonilo, fenil-alcoxilo inferior-carbonilo, o feniloxi-carbonilo.

Alcanoílo es primordialmente alquil-carbonilo, en especial alcanoílo inferior, por ejemplo, acetilo.

Carbamoílo N-mono- o N ,N-di-sustituido está en especial sustituido por uno o . dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir de alquilo inferior, fenil-alquilo inferior e hidroxi-alquilo inferior, o alquileno inferior, oxa-alquileno inferior o aza-alquileno inferior opcionalmente sustituido en el átomo de nitrógeno terminal.

Un grupo heteroarilo mono- o bi-cíclico que comprende cero, uno, dos o tres átomos de nitrógeno del anillo y cero o un átomo de oxígeno y cero o un átomo de azúfre, cuyos grupos en cada caso están insustituidos o mono- o poli-sustituidos, se refiere a una fracción heterocíclica que está insaturada en el anillo que enlaza el radical de heteroarilo con el resto de la molécula en la fórmula I y es de preferencia un anillo, en donde, en el anillo de enlace, pero opcionalmente también en cualquier anillo templado, cuando menos un átomo de carbono es reemplazado por un heteroátomo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre; en donde el anillo de enlace de preferencia tiene de 5 a 12, más preferiblemente 5 ó 6 átomos del anillo; y el cual puede estar insustituido o sustituido por uno o más, en especial uno o dos sustituyentes seleccionados a partir del grupo definido anteriormente como sustituyentes para arilo, más preferiblemente por alquilo inferior, tal como metilo, alcoxilo inferior, tal como metoxilo o etoxilo, o hidroxilo. De preferencia el grupo heteroarilo mono- o bi-cíclico se selecciona a partir de 2H-pirrolilo, pirrolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, pirazolilo, indazolilo, purinilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, 4H-quinolizinilo, isoquinolilo, quinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalilo, quinazolinilo, quinolinilo, pteridinilo, indolizinilo, 3H-indolilo, indolilo, isoindolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, ¡sotiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, furazanilo, benzo-[d]-pirazolilo, tienilo y furanilo. Más preferiblemente, el grupo heteroarilo mono- o bi-cíclico se selecciona a partir del grupo que consiste en pirrolilo, imidazolilo, tal como 1 H-imidazol- -ilo, bencimidazolilo, tal como 1 -bencimidazolilo, indazolilo, en especial 5-indazolilo, piridilo, en especial 2-, 3- o 4-piridilo, pirimidinilo, en especial 2-pirimidinilo, pirazinilo, isoquinolinilo, en especial 3-isoquinolinilo, quinolinilo, en especial 4- u 8-quinolinilo, indolilo, en especial 3-indolilo, tiazolilo, benzo-[d]-pirazolilo, tienilo, y furanilo. En una modalidad preferida de la invención, el radical de piridilo está sustituido por hidroxilo en la posición orto para el átomo de nitrógeno y, por consiguiente, existe cuando menos parcialmente en la forma del tautómero correspondiente, el cual es piridin-(1H)2-ona. En otra modalidad preferida, el radical de piridinilo está sustituido por hidroxilo tanto én la posición 2 como 4 y, por consiguiente, existe en varias formas tautoméricas, por ejemplo, como pirimidin-(1 H,3H)-2,4- diona.

Heterociclilo es en especial un sistema heterocíclico de cinco, seis o siete miembros con uno o dos heteroátomos seleccionados a partir del grupo que comprende nitrógeno, oxígeno, y azufre, el cual puede estar insaturado o total o parcialmente saturado, y está insustituido o sustituido en especial por alquilo inferior, tal como metilo, fenil-alquilo inferior, tal como bencilo, oxo, o heteroarilo, tal como 2-piperazinilo; heterociclilo es en especial 2- o 3-pirrolidinilo, 2-oxo-5-pirrolidinilo, piperidinilo, N-bencil-4-piperidinilo, N-alquilo inferior-4-piperidinilo, N-alquilo inferior-piperazinilo, morfolinilo, por ejemplo, 2- o 3-morfolinilo, 2-oxo-1 H-azepin-3-ilo, 2-tetrahidro-furanilo, o 2-metil-1 ,3-dioxolan-2-ilo.

Las pirimidil-amino-benzamidas dentro del alcance de la fórmula I, en donde Py es 3-piridilo, y el proceso para su elaboración, se dan a conocer en la Publicación Internacional Número WO 04/005281, el contenido de la cual se incorpora a la presente como referencia.

Las sales farmacéuticamente aceptables de las pirimidil-amino-benzamidas de la fórmula I, en donde Py es 3-piridilo, son en especial aquéllas que se dan a conocer en la Publicación Internacional Número WO2007/015871. En una modalidad preferida, se emplea nilotinib en la forma de su monohidrato de clorhidrato. La Publicación Internacional Número WO2007/015870 da a conocer ciertos polimorfos de nilotinib y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos útiles para la presente invención.

Las pirimidil-amino-benzamidas de la fórmula I, en donde Py es 3-piridilo, se pueden administrar por cualquier vía, incluyendo oralmente, parenteralmente, por ejemplo, intraperitonealmente, intravenosamente, intramuscularmente, subcutáneamente, intra-tumoralmente, o rectalmente, o enteralmente. De preferencia, las pirimidil-amino-benzamidas de la fórmula I, en donde Py es 3-piridilo, se administran oralmente, de preferencia en una dosificación diaria de 50 a 2000 miligramos. Una dosificación oral diaria preferida de nilotinib es de 200 a 1200 miligramos, por ejemplo, de 800 miligramos, administrados como una sola dosis, o divididos en múltiples dosis, tal como una dosificación dos veces al día.

El término "tratamiento", como se utiliza en la presente, significa el tratamiento curativo y el tratamiento profiláctico.

El término "curativo", como se utiliza en la presente, significa la eficacia en el tratamiento de episodios continuos de hipertensión pulmonar, en especial hipertensión arterial pulmonar.

El término "profiláctico" significa la prevención del establecimiento o de la recurrencia de la hipertensión pulmonar, en especial de la hipertensión arterial pulmonar.

A través de toda esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones que siguen, a menos que el contexto lo requiera de otra manera, la palabra "comprenden", o las variaciones, tales como "comprende" o "comprendiendo", se entenderán para implicar la inclusión de un entero o paso o grupo de enteros o pasos mencionado, pero no la exclusión de cualquier otro entero o paso o grupo de enteros o pasos.

La invención también pertenece a una preparación farmacéutica para el tratamiento de hipertensión arterial pulmonar, la cual comprende el COMPUESTO I.

Breve Descripción de las Figuras La Figura 1 ilustra el cambio en la resistencia vascular pulmonar (PVR) en los pacientes que recibieron mesilato de Imatinib.

La Figura 2 ilustra el cambio en la resistencia vascular pulmonar (PVR) en los pacientes que recibieron placebo.

La Figura 3 ilustra el cambio en el gasto cardíaco (CO) en los pacientes que recibieron mesilato de Imatinib.

La Figura 4 ilustra el cambio en el gasto cardíaco (CO) en los pacientes que recibieron placebo.

La Figura 5 ilustra el cambio en la presión arterial pulmonar (PAP) en los pacientes que recibieron mesilato de Imatinib.

La Figura 6 ilustra el cambio en la presión arterial pulmonar (PAP) en los pacientes que recibieron placebo.

La Figura 7 ilustra la disposición de los pacientes de la población con intención de tratar (ITT).

La Figura 8 ilustra el cambio promedio a partir de la línea base en la hemodinamia pulmonar después de 6 meses del tratamiento con imatinib o placebo, (a) Presión arterial pulmonar promedio (PAPm); (b) gastó cardíaco (CO); (c) resistencia vascular pulmonar (PVR); (d) distancia caminando 6 minutos (6MWD).

La Figura 9 ilustra el cambio promedio desde la línea base hasta el final del estudio en la hemodinamia pulmonar en los pacientes seleccionados aleatoriamente para imatinib o placebo, estratificados por la resistencia vascular pulmonar (PVR) de la línea base >1,000 dinas. seg.cm'5 (imatinib N = 8; placebo N = 12) o <1,000 dinas. seg.cm5 (imatinib N = 12; placebo N=9). (a) Presión arterial pulmonar promedio (PAPm); (b) gasto cardíaco (CO); (c) resistencia vascular pulmonar (PVR); (d) distancia caminando 6 mins (6MWD). Clasificación del Estado Funcional de los Pacientes con Hipertensión Pulmonar de la Organización Mundial de la Salud El estado de su hipertensión pulmonar se puede evaluar en los pacientes de acuerdo con la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (WHO) (modificada después de la Clasificación Funcional de la Asociación de Nueva York) como se detalla más adelante: Clase I - Pacientes con hipertensión pulmonar pero sin limitación de la actividad física resultante. La actividad física ordinaria no provoca una disnea o fatiga indebida, dolor de pecho, o casi síncope.

Clase II - Pacientes con hipertensión pulmonar que da como resultado una ligera limitación de la actividad física. Están cómodos en reposo. La actividad física ordinaria provoca una disnea o fatiga indebida, dolor de pecho, o casi síncope.

Clase III - Pacientes con hipertensión pulmonar que da como resultado una limitación notoria de la actividad física. Están cómodos en reposo. Menos de la actividad ordinaria provoca una disnea o fatiga indebida, dolor de pecho, o casi síncope.

Clase IV - Pacientes con hipertensión pulmonar con incapacidad para llevar a cabo cualquier actividad física sin síntomas. Estos pacientes manifiestan signos de insuficiencia cardíaca del lado derecho. Incluso puede haber disnea y/o fatiga presente en reposo. Aumenta el malestar con cualquier actividad física.

En una modalidad preferida de la presente invención, el medicamento se diseña para el tratamiento de hipertensión arterial pulmonar en los pacientes que fracasaron con la terapia anterior, en especial después de recibir cuando menos un prostanoide, un antagonista de endotelina, o un inhibidor de PDE V.

En una modalidad preferida adicional de la presente invención, el medicamento se diseña para el tratamiento de hipertensión arterial pulmonar en los pacientes que estén más gravemente afectados, en particular en los pacientes con un estado funcional Clase II a Clase IV, más preferiblemente con un estado funcional Clase III o IV.

En una modalidad preferida adicional de la presente invención, el medicamento se diseña para el tratamiento de hipertensión arterial pulmonar en los pacientes que alojen mutaciones de BMPR2.

En un aspecto más general, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de seres humanos que padezcan de: (a) hipertensión pulmonar idiopática o primaria, (b) hipertensión familiar, (c) hipertensión pulmonar secundaria a, pero no limitándose a, enfermedad del tejido conectivo, defectos cardíacos, congénitos (derivaciones), fibrosis pulmonar, hipertensión portal, infección por VIH, enfermedad drepanocítica, fármacos y toxinas (por ejemplo, anorexígenos, cocaína), hipoxia crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, apnea del sueño, y esquistosomiasis, (d) hipertensión pulmonar asociada con involucramiento venoso o capilar significativo (enfermedad veno-oclusiva pulmonar, hemangiomatosis capilar pulmonar), (e) hipertensión pulmonar secundaria que está fuera de proporción al grado de disfunción de ventrículo izquierdo, (f) hipertensión pulmonar persistente en bebés recién nacidos, en especial en los pacientes que fracasaron con la terapia anterior para hipertensión arterial pulmonar (PAH), el cual comprende administrar al ser humano que necesite dicho tratamiento, una dosis efectiva contra el trastorno respectivo, de 4-metil-piperazin-1 - il-metil)-N-[4-metil-3-(4-piridin-3-il)-pirimidin-2-il-amino)-fenil]-benzamida o de una pirimidil-amino-benzamida de la fórmula I o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, respectivamente, de preferencia una dosis efectiva contra el trastorno respectivo, de una pirimidil-amino-benzamida de la fórmula I o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

Dependiendo de la especie, la edad, la condición individual, el modo de administración, y el cuadro clínico en cuestión, se administran dosis efectivas, por ejemplo, dosis diarias de aproximadamente 100 a 1,000 miligramos, de preferencia d 200 a 600 miligramos, en especial de 400 miligramos del COMPUESTO I, a animales de sangre caliente de un peso corporal de aproximadamente 70 kilogramos. Para los pacientes adultos, se puede recomendar una dosis inicial correspondiente a 400 miligramos de la base libre del COMPUESTO I diariamente. Para los pacientes con una respuesta inadecuada después de una evaluación de la respuesta a la terapia con una dosis correspondiente a 400 miligramos de la base libre del COMPUESTO I diariamente, se puede considerar con seguridad una escala de la dosis, y los pacientes se pueden tratar siempre que se beneficien con el tratamiento y en ausencia de toxicidades limitantes.

La invención se refiere también a un método para administrar a un sujeto humano que tenga hipertensión arterial pulmonar, una cantidad farmacéuticamente efectiva del COMPUESTO I, o una pirimidil-amino-benzamida de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, al sujeto humano. De preferencia, el COMPUESTO I o una pirimidil-amino-benzamida de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se administra una vez al día durante un período mayor de 3 meses. La invención se refiere en especial al método en donde se administra una dosis diaria del mesilato del COMPUESTO I correspondiente a 100 a 1,000 miligramos, por ejemplo, 200 a 800 miligramos, en especial 400 a 600 miligramos, de preferencia a 400 miligramos, de la base libre del COMPUESTO I.

De acuerdo con la presente invención, el COMPUESTO I está de preferencia en la forma de la sal de monometan-sulfonato, por ejemplo, en la forma del cristal-ß de la sal de monometan-sulfonato.

La invención se refiere a un método para el tratamiento de un animal de sangre caliente, en especial de un ser humano, que padezca de hipertensión pulmonar, en especial de hipertensión arterial pulmonar, el cual comprende administrar al animal una combinación que comprende: (a) el COMPUESTO I o una pirimidil-amino-benzamida de la fórmula I, y (b) cuando menos un compuesto seleccionado a partir de los compuestos indicados para el tratamiento de hipertensión arterial pulmonar, tales como antagonistas del canal de calcio, por ejemplo, nifedipina, por ejemplo, de 120 a 240 miligramos/día, o diltiazem, por ejemplo, de 540 a 900 miligramos/día, prostaciclina, los análogos de prostaciclina iloprost, flolan y treprostinil, adenosina, óxido nítrico inhalado, anticoagulantes, por ejemplo, warfarina, digoxina, bloqueadores de los receptores de endotelina, por ejemplo, bosentan, inhibidores de fosfodiestereasa, por ejemplo, sildenafil, norepinefrina, inhibidores de las enzimas convertidoras de angiotensina, por ejemplo, enalapril, o diuréticos; una combinación que comprende: (a) y (b), como se definen anteriormente, y opcionalmente cuando menos un vehículo farmacéuticamente aceptable, para su uso simultáneo, separado, o en secuencia, en particular para el tratamiento de hipertensión arterial pulmonar; una composición farmacéutica, la cual comprende dicha combinación; el uso de esta combinación para la preparación de un medicamento para la demora del progreso o el tratamiento de hipertensión arterial pulmonar; y a un paquete o producto comercial que comprende dicha combinación.

La estructura de los agentes activos identificados por números de código, nombres genéricos o comerciales, se puede tomar de la edición actual del compendio estándar "The Merck Index" o de las bases de datos, por ejemplo, Patents International (por ejemplo, IMS World Publications). El contenido correspondiente de las mismas se incorpora a la presente como referencia.

Cuando los componentes de combinación empleados en las combinaciones como se dan a conocer en la presente se aplican en la forma como se comercia como los fármacos individuales, su dosificación y modo de administración pueden tener lugar de acuerdo con la información proporcionada en el inserto del paquete del fármaco comerciado respectivo con el objeto de dar como resultado el efecto benéfico descrito en la presente, si no se menciona en la presente de otra manera.

Se puede demostrar, mediante los modelos de prueba establecidos, que el compuesto I o una pirimidil-amino-benzamida de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, da como resultado una prevención más efectiva o de preferencia el tratamiento de hipertensión arterial pulmonar. El COMPUESTO I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tiene significativamente menos efectos secundarios que una terapia actual. Adicionalmente, el COMPUESTO I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, da como resultado efectos benéficos en diferentes aspectos, tales como, por ejemplo, beneficio creciente con el tiempo, o para revertir el proceso de la enfermedad. El COMPUESTO I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, muestra una potencia elevada inesperada para prevenir o eliminar la hipertensión arterial pulmonar, debido a su actividad multifuncional inesperada, y a su actividad sobre diferentes aspectos de la hipertensión arterial pulmonar.

La persona experta en la técnica pertinente está absolutamente capacitada para seleccionar un modelo de prueba relevante para probar las indicaciones terapéuticas y efectos benéficos indicados anteriormente en la presente y más adelante en la presente (es decir, buen margen terapéutico, y otras ventajas mencionadas en la presente). La actividad farmacológica, por ejemplo, se demuestra mediante los procedimientos de prueba in vitro e in vivo, tales como modelos de roedores de hipertensión arterial pulmonar, o en un estudio clínico como se describe esencialmente más adelante en la presente. Los siguientes ejemplos ilustran la invención descrita anteriormente, pero, sin embargo, no pretenden limitar el alcance de la invención de ninguna manera.

Ejemplo 1: Un estudio de selección aleatoria, doble-ciego, controlado por placebo para evaluar la seguridad y eficacia de seis meses de tratamiento con el inhibidor de cinasa de tirosina de mesilato de Imatinib para el tratamiento de hipertensión arterial pulmonar Objetivos primarios • Evaluar la seguridad y tolerabilidad del mesilato de Imatinib oral comparándose con placebo en los pacientes con hipertensión arterial pulmonar (PAH).

• Evaluar la eficacia del mesilato de Imatinib oral medida por una mejora en la prueba caminando durante 6 minutos.

Objetivos secundarios Evaluar la eficacia del mesilato de Imatinib oral medida por la mejora en el estado clínico (evaluación de clase de la Organización Mundial de la Salud (WHO) y Puntuación Borg), y por los cambios en los parámetros hemodinámicos pulmonares (incluyendo presión arterial pulmonar promedio, presión de enclavamiento de la arteria pulmonar, presión arterial sistólica, frecuencia cardíaca, y gasto cardíaco, resistencia vascular pulmonar, resistencia vascular sistémica), tiempo hasta el empeoramiento clínico, cambios en los niveles de biomarcadores en plasma.

Diseño: En el estudio se inscribieron un total de 60 pacientes con hipertensión arterial pulmonar (PAH), quienes han mostrado estarse deteriorando con, o no tolerando, la terapia convencional (prostanoides (intravenosos, subcutáneos, inhalados), antagonistas de endotelina-1 , o inhibidores de PDE-5), pero que todavía continúan con la terapia convencional. Los pacientes elegibles se seleccionaron aleatoriamente para recibir 200 miligramos de mesilato de Imatinib oral elevándose diariamente hasta 400 miligramos después de 2 semanas, o el placebo correspondiente. El tratamiento continuó durante 6 meses con citas semanales durante las primeras cuatro semanas, seguidas por citas mensuales hasta seis meses (Semana 24). Las evaluaciones de seguridad y eficacia se llevaron a cabo en los puntos del tiempo previamente especificados hasta la Semana 24. Se incluyeron pacientes masculinos o femeninos mayores de 18 años de edad con hipertensión arterial pulmonar, de acuerdo con la Clasificación de Venecia (2003), ya sea primaria (idiopática), familiar o secundaria a (excluyendo aquéllos con fibrosis pulmonar notoria) la esclerosis sistémica, y con la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (WHO) de II a IV (un máximo del 50 por ciento de los pacientes serán de clase IV). Se identificaron los pacientes que alojaban una mutación en el gen BMPR2. Los pacientes habían estado recibiendo terapia con prostanoides (intravenosos, subcutáneos, inhalados), antagonistas de endotelina-1, o inhibidores de PDE-5, pero se habían estado deteriorando (no estaban mejorando), o no toleraban esta terapia convencional. La medicación para hipertensión arterial pulmonar (PAH) había sido estable durante cuando menos 3 meses antes de incluirse en el estudio (cita de la Línea Base), se aplicó mesilato de Imatinib como cápsulas de 100 miligramos de la formulación del estudio clínico para su administración oral, y las cápsulas de placebo correspondientes. La dosis de 200 miligramos consistió en 2 cápsulas de 100 miligramos o 2 placebos correspondientes. La dosis de 400 miligramos consistió en 4 cápsulas de 100 miligramos o el placebo correspondiente. Se instruyó a los pacientes para tomar el fármaco del estudio una vez al día con un alimento y un vaso grande (8 onzas/200 mililitros) de agua, y no masticar el medicamento, sino tragarlo entero.

Evaluaciones de eficacia • Prueba caminando durante seis minutos y Puntuación Borg: Clasificación, Línea Base, Semana 4, Semana 8, Semana 12, Semana 16, Semana 20, Semana 24/Terminación del Estudio.

• Evaluación de la Organización Mundial de la Salud (WHO): Clasificación, Línea Base, Semana 4, Semana 8, Semana 12, Semana 16, Semana 20, Semana 24/Terminación del Estudio • Parámetros hemodinámicos (PAP, PAWP, SAP, HR, CO, PVR y SVR) a partir de la cateterización cardíaca del lado derecho: Línea Base y Semana 24/Terminación del Estudio.

Resultados Tabla 1 - Cambio en las variables clave desde la línea base hasta el final del estudio (promedio r/porcentajel) Tabla 2 - Cambio por PVR Línea Base / PVR<1000 ¦15 Tabla 3 - Cambio por PVR Línea Base / PVR>1000 20 mPAP PVR CO 6MW IM (N = 12) -8.57143 -596.571 1.271429 70 PL(N = 9) -6.33333 -121.75 0.229167 -32 25 6MW: prueba caminando durante 6 minutos; CO: gasto cardíaco; IM: mesilato de Imatinib; PAP: presión arterial pulmonar; PCWP: presión de enclavamiénto capilar pulmonar; PL: placebo; PVR: resistencia vascular pulmonar El estudio demuestra un cambio benéfico claro en la resistencia vascular pulmonar (PVR), en el gasto cardíaco (CO), y en la caminata de seis minutos en respuesta al mesilato de Imatinib comparándose con el placebo. También se vio una tendencia en la reducción en la presión arterial pulmonar (PAP). Hubo una diferencia en el número de muertes (5 contra 3) a favor del mesilato de Imatinib.

Ejemplo 2; Un estudio de selección aleatoria, doble-ciego, controlado por placebo para evaluar el tratamiento con imatinib para los pacientes con hipertensión arterial pulmonar grave con una respuesta inadecuada a la terapia establecida Introducción La hipertensión arterial pulmonar (PAH) (definida como una presión arterial pulmonar promedio [PAPm] de > 25 mmHg en reposo ó de 30 mmHg con ejercicio, la presión de enclavamiénto capilar pulmonar promedio [PCWPm] = 15 mmHg, y la resistencia vascular pulmonar [PVR] > 240 dinas. seg.cm'5, conducen a aumentos progresivos en la resistencia vascular pulmonar (PVR), falla del ventrículo derecho, y muerte si quedan sin tratamiento. Los índices de sobrevivencia de 1 y 3 años estimados en la hipertensión arterial pulmonar (PAH) idiopática (IPAH) sin terapia dirigida, son del 68 por ciento y del 48 por ciento, respectivamente.

Las recomendaciones actuales de terapia con fármacos para la hipertensión arterial pulmonar (PAH) varían dependiendo de la clase funcional del paciente (FC, Modification for Pulmonary Hypertension of the New York Heart Association Functional Class [Modificación para la Hipertensión Pulmonar de la Clase Funcional de la Asociación Cardíaca del Nueva York] de la Organización Mundial de la Salud [WHO]). El inhibidor de fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5) sildenafil, los antagonistas de los receptores de endotelina (ERAs) orales bosentan, ambrisentan y sitaxsentan, y los análogos de prostaciclina epoprostenol (intravenoso), iloprost (inhalado), y treprostinil (subcutáneo o intravenoso) están aprobados para los pacientes en las FC ll-IV. Los pacientes en las FC III o IV que fracasen para mejorar o que se deterioren con la monoterapia se pueden tratar con terapia de combinación, septostomía auricular y/o trasplante (pulmón o corazón/pulmón). Sin embargo, hasta la fecha, ninguna de estas opciones terapéuticas cura la hipertensión arterial pulmonar (PAH) a pesar de la mejora en la sobrevivencia; la hipertensión arterial pulmonar (PAH) sigue siendo una condición progresiva y con frecuencia fatal. Dos meta-análisis recientes resaltaron los efectos benéficos de los análogos de prostaciclina, los ERAs y los inhibidores de PDE5, sobre la capacidad de ejercicio y. algunos otros puntos finales clínicos en los pacientes con hipertensión arterial pulmonar (PAH), mientras que solamente el reporte más reciente por Galie y colaboradores, proporcionó evidencia de una mejor sobrevivencia con los tratamientos anteriormente mencionados.

Los cambios patológicos en las arterias pulmonares de los pacientes con hipertensión arterial pulmonar (PAH) incluyen la formación de lesiones plexiformes, y proliferación de músculo liso y de fibroblastos que conducen a obstrucción vascular. El factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) es un mitógeno de células de músculo liso vascular que activa las sendas de transduccion de señales asociada con la hiperplasia de músculo liso en la hipertensión pulmonar. El factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) y su receptor (PDGFR) se han implicado en la patobiología de la hipertensión pulmonar en estudios con animales y en los pacientes con hipertensión arterial pulmonar (PAH), ofreciendo de esta manera un nuevo objetivo potencial para el tratamiento.

El imatinib, un inhibidor de cinasa de tirosina que inhibe las cinasas del PDGFR a y ß, Abl, DDR y c-KIT, por consiguiente, es eficaz en el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (PAH). Varios reportes de casos han proporcionado resultados prometedores, garantizando, por consiguiente, un estudio adicional del imatinib en la hipertensión arterial pulmonar (PAH).

En el presente estudio, se compararon los efectos del imatinib contra el placebo en un estudio piloto de selección aleatoria, doble-ciego, controlado por placebo, en los pacientes con hipertensión arterial pulmonar (PAH), quienes no habían mejorado adecuadamente con los análogos de prostaciclina, ERAs, inhibidores de PDE5, y/o combinaciones de estas terapias.

Métodos 1. Objetivos y diseño del estudio Los objetivos primarios fueron evaluar la seguridad y tolerabilidad del imatinib comparándose con el placebo en los pacientes con hipertensión arterial pulmonar (PAH), y evaluar su eficacia utilizando la prueba de caminata durante 6 minutos (prueba 6MW). Los objetivos secundarios incluyeron los cambios en las variables hemodinámicas, y en la FC.

Fueron elegibles los pacientes (= 18 años) en las FC ll-IV con hipertensión arterial pulmonar (PAH) idiopática o familiar, o hipertensión arterial pulmonar (PAH) asociada con esclerosis sistémica o con enfermedad cardíaca congénita (WHO grupo I), y PVR > 300 dinas. seg.cm"5. Los pacientes estuvieron con la medicación estable para la hipertensión arterial pulmonar (PAH) durante > 3 meses antes de inscribirse. Las mujeres con potencial para tener hijos usaron anticoncepción de doble barrera.

Los pacientes con otras causas de hipertensión arterial pulmonar (PAH) fueron excluidos. No se permitió a los pacientes usar inhibidores de PDE no específicos, terapia crónica de óxido nítrico inhalado, o catecolaminas durante el estudio. Los criterios de exclusión adicionales incluyeron: participación en otro estudio clínico dentro de 3 meses, donación o pérdida de sangre (>400 mililitros) dentro de 8 semanas, o una historia de otra enfermedad significativa dentro de 4 semanas. También se excluyeron los pacientes si tenían una enfermedad pulmonar previamente existente, trastornos de coagulación, trombocitopenia, hemorragia mayor o hemorragia intracraneal, historia de riesgo de hemorragia latente, transaminasas hepáticas elevadas (>4 veces el límite superior del normal [ULN]), bilirrubina elevada (>2 veces el límite superior del normal [ULN]), creatinina en suero elevada (>200 micromoles/litro), historia de presión intracraneal elevada, embarazo, lactancia, anemia drepanocítica, historia de alergia a fármacos clínicamente significativa o alergia atópica, historia de inmunodeficiencia, hepatitis B o C, o historia de abuso de drogas o de alcohol. Se excluyeron los pacientes si tenían una hipersensibilidad conocida al fármaco del estudio, cualquier condición que pudiera alterar la farmacocinética del fármaco del estudio o que pudiera ponerlos en riesgo, si su enfermedad subyacente tuviera probabilidades de dar como resultado un fracaso para sobrevivir al estudio, o si fueron incapaces de llevar a cabo la prueba 6MW debido a una condición diferente de la hipertensión arterial pulmonar (PAH). Los pacientes elegibles se inscribieron en 7 centros dé Alemania, el Reino Unido, Austria, y los Estados Unidos, y se seleccionaron aleatoriamente 1:1 para el tratamiento ya sea con imatinib o bien con placebo.

El estudio se diseñó, se implemento, y se reportó de acuerdo con la International Conference on Harmonization (ICH) (Conferencia Internacional sobre Armonización), Harmonized Tri partite Guidelines for Good Clinical Practice (Lineamientos Tripartitas Armonizados para Buenas Prácticas Clínicas), y todos los reglamentos locales disponibles (incluyendo la Instrucción Europea Número 2001/83/EC y el Código de Reglamentos Federales de los Estados Unidos, Título 21), y con los principios éticos estipulados en la Declaración de Helsinki. Este estudio fue aprobado por los consejos de revisión institucionales en todos los centros, y todos los pacientes firmaron el consentimiento informado antes de inscribirse. Todas las muertes y datos de seguridad fueron revisados a través de todo el estudio por un consejo de monitoreo de seguridad de información externo. 2. Intervenciones El tratamiento con imatinib (o con placebo) se inició en una dosis de 200 miligramos oralmente una vez al día durante las primeras dos semanas de tratamiento. Si el tratamiento era bien tolerado, la dosis se incrementaba hasta 400 miligramos al día. Si no se toleraba bien la dosis de 400 miligramos, se permitía la sub-titulación hasta 200 miligramos. Los pacientes y los investigadores estuvieron ciegos a la asignación del tratamiento. Se podía revelar el tratamiento en una emergencia. 3. Evaluaciones de eficacia El resultado de eficacia primaria fue la diferencia entre grupos en la distancia de la 6MW (6MWD) en la línea base y a los 6 meses. Se evaluaron los parámetros hemodinámicos completos con las técnicas convencionales. La FC se clasificó de acuerdo con la modificación de los criterios de NYHA para hipertensión pulmonar de la Organización Mundial de la Salud (WHO). 4. Análisis de exploración Con el objeto de generar nuevas hipótesis, y con el fin de identificar los sub-grupos de pacientes que puedan responder mejor que otros sub-grupos al imatinib, se condujeron análisis de sub-grupos adicionales en los pacientes con valores PVR de =1,000 contra <1,000 dinas. seg.cm'5 (la media de los datos). 5. Evaluaciones de seguridad Se condujo un monitoreo de los conteos de células sanguíneas, los parámetros de función hepática y renal, la ecocardiografía, y la toma de imágenes de resonancia magnética cardíaca (en los centros seleccionados) durante el estudio. También se entrevistó a los pacientes por medio de llamadas telefónicas regulares entre las citas de estudio programadas. 6. Análisis estadístico Se seleccionó el tamaño de muestra planeado de 60 sujetos para obtener el resultado tanto de seguridad como de eficacia primaria (6MWD). Para el resultado de eficacia primaria, se estimó que el estudio tenía una potencia del 80 por ciento para detectar un aumento de 55 m en la 6MWD con el 95 por ciento de confianza (dos lados: p<0.05), basándose en una desviación estándar (SD) de 76 m.

Los análisis se condujeron dentro de la población con intención de tratar (ITT), la cual consistió en todos los pacientes que recibieron cuando menos una dosis del medicamento del estudio. Los abandonos se excluyeron del análisis. El análisis de eficacia primaria (6MWD) se llevó a cabo utilizando el análisis de covariación (ANCOVA) con el valor de la línea base como una covariada. También se usaron los ANCOVAs para evaluar las diferencias entre grupos en la hemodinamia pulmonar y los gases en sangre. No se imputaron los datos faltantes, de modo que solamente los sujetos con evaluación tanto en la línea base como después del tratamiento fueron incluidos en el análisis ANCOVA. La FC se comparó utilizando la prueba de Fisher.

En adición, se llevaron a cabo análisis de exploración (post- oc) en los sub-grupos clasificados de acuerdo con los valores de PVR de la línea base > o < 1,000 dinas. seg.cm'5 en la línea base (es decir, la PVR media en el estudio).

Resultados 1. Disposición y características de la línea base: Se inscribieron cincuenta y nueve pacientes (40 mujeres; 19 hombres), siendo 42 (71.2 por ciento) los que terminaron el estudio de 6 meses (Figura 7). La mayoría de abandonos no relacionados con la muerte estaban empeorando de la hipertensión arterial pulmonar (PAH). Las características de la línea base fueron similares entre los dos grupos de tratamiento (Tabla 4). Globalmente, Los pacientes tenían una edad promedio de 44.3 años, un peso promedio de 68.7 kilogramos, y un índice de masa corporal promedio de 24.6 kilogramos/m2. Cincuenta y cinco de los 59 pacientes eran caucásicos, y el 78 por ciento tenían hipertensión arterial pulmonar (PAH) idiopática (Tabla 4). En la línea base, el 79 por ciento de los pacientes del grupo con imatinib y el 81 por ciento del grupo con placebo estuvieron recibiendo la terapia de combinación (Tabla 4).

Tabla 4. Características de la línea base de la población con intención de tratar (ITT) Imatinib Placebo (N=28) (N=31) Edad (años), promedio (SD) 44.4 (15.3) 44.2 (15.7) Género, masculino/femenino, n 10 (36)/8 (64) 9 (29)/22 (71) (%) Etnicidad, n (por ciento) Caucásica 26 (92) 29 (94) Asiática 0 1 (3) Negra 1 (4) 0 Isleña del Pacífico 0 1 0) Hispana 1 (4) 0 Peso (kg), promedio (SD) 70.1 (14.7) 67.4 (23.4) Altura (cm), promedio (SD) 168.6 (8.8) 164.3 (8.6) Imatinib Placebo (N = 28) (N=31) Diagnóstico, n (%) Hipertensión pulmonar idiopática 21 (75) 25 (81) Hipertensión pulmonar familiar 2 (7) 0 Hipertensión pulmonar secundaria 1 (4) 5 (16) a esclerosis sistémica Otro 4 (14) 1 (3) Clasificación de la WHO, n (%)* Clase II 13 (48) 7 (23) Clase III 12 (44) 23 (74) Clase IV 2 (7) 1 (3) Tratamientos específicos de la PAH, n (%) ERA solo 2 (7) 4 (13) Sildenafil solo 2 (7) 0 (0) Análogo de prostaciclina solo 2 (7) 1 (3) ERA + análogo de prostaciclina 1 (4) 3 (10) Imatinib Placebo (N=28) (N=31) ERA + sildenafil 12 (43) 9 (29) Sildenafil + análogo de 5 (18) 3 (10) prostaciclina ERA + sildenafil + prostaciclina 4 (14) 10 (32) Bloqueador del canal de calcio 0 1 (3) SD: desviación estándar; PH: hipertensión pulmonar; análogos de prostaciclina (iloprost, epoprostenol, trepostinil y beraprost); ERA: antagonistas de los receptores de endotelina (bosentan y ambrisentan).

* La evaluación de la Organización Mundial de la Salud (WHO) no estuvo disponible para un paciente que recibió imatinib. 2. Resultados de eficacia: La 6MWD promedio (±SD) no cambió de una manera significativa en el grupo de imatinib contra el placebo (+22 ± 63 contra -1.0 ± 53 m; diferencia de tratamiento promedio de 21.7 m; intervalo de confianza (Cl) del 95 por ciento (-13.0, 56.5); p = 0.21) (Tabla 5; Figura 8). Hubo, sin embargo, una disminución significativa en la PVR (diferencia promedio del tratamiento -230.7 dinas; intervalo de confianza (Cl) del 95 por ciento (-383.7, -77.8; p = 0.004), y un aumento en el gasto cardíaco (CO; diferencia promedio del tratamiento 0.68 litros/minuto; intervalo de confianza (Cl) del 95 por ciento (0.10, 1.26; p = 0.02) en los receptores de ¡matinib comparándose con el placebo (Figura 8). No hubo ninguna diferencia significativa en PAPm (Figura 8) o cambio en la FC entre los pacientes tratados con imatinib y con placebo (no se muestran los datos).

Hubo un aumento en la saturación de oxígeno arterial y venosa mixta (p<0.05) con imatinib. La saturación de oxígeno arterial sistémica aumentó desde el 88 ± 9 por ciento hasta el 93 ± 5 por ciento con el tratamiento con ¡matinib comparándose con ningún cambio con el placebo (92 ± 4 por ciento en la línea base contra 92 ± 3 por ciento al final del estudio) (diferencia promedio del tratamiento 2.4 por ciento; intervalo de confianza (Cl) del 95 por ciento (0.5, 4.3)); la saturación de oxígeno venosa mixta aumentó desde el 58 ± 10 por ciento hasta el 65 ± 7 por ciento con el tratamiento con imatinib (consistente con el aumento en CO) comparándose con una disminución con el placebo (61 ± 6 por ciento en la línea base contra 57 ± 9 por ciento al final del estudio) (diferencia promedio del tratamiento 7.0 por ciento; intervalo de confianza (Cl) del 95 por ciento (2.1 , 11.9)).

Tabla 5. Distancia caminando durante seis minutos (6MWD) observada en la línea base y al final del estudio, y cambios desde la línea base en seguida de la terapia con imatinib y con placebo en los pacientes con hipertensión arterial pulmonar (PAH). El cambio se expresa cómo la alteración promedio en la 6MWD a partir de la línea base. a Pacientes con una evaluación de la línea base y del final del estudio. b ANCOVA de la población ITT. 3. Análisis de sub-grupos de exploración: En los pacientes con una PVR de la línea base > 1,000 dinas. seg.cm"5, hubo una mejora sustancial entre la línea base y el final del estudio para PAPm, CO, PVR y 6MWD en el grupo con imatinib comparándose con el placebo (Figura 9). Sin embargo, entre los pacientes con una PVR de la línea base < 1,000 dinas. seg.cm'5, no se observaron mayores diferencias entre la línea base y el final del estudio para PAPm, CO, PVR o 6MWD (Figura 9). 4. Seguridad y tolerabilidad: Los eventos adversos más comunes (AEs) observados en este estudio clínico fueron como se esperaba para esta población y este fármaco. Los eventos adversos (AEs) más comunes reportados en el grupo con imatinib fueron náusea (N = 14; 50 por ciento), dolor de cabeza (N=10; 35.7 por ciento), y edema periférico (N=7; 25.0 por ciento). Estos eventos adversos (AEs) no condujeron a una interrupción del fármaco del estudio. La náusea se controló tomando el medicamento con el alimento. Un total de 21 (75 por ciento) pacientes en el grupo con imatinib y 24 (77 por ciento) pacientes en el grupo con placebo reportaron eventos adversos (AEs) de una intensidad leve, 20 (71 por ciento) en los pacientes del grupo con imatinib y 19 (61 por ciento) en los pacientes del grupo con placebo reportaron eventos adversos (AEs) de una intensidad moderada, y 9 (32 por ciento) pacientes en el grupo con imatinib y 5 (16 por ciento) pacientes en el grupo con placebo reportaron eventos adversos (AEs) de una intensidad grave. Se reportaron eventos adversos serios (SAEs) para 11 receptores de imatinib (39 por ciento), y 7 receptores de placebo (23 por ciento). Los eventos adversos serios (SAEs) en el grupo con imatinib incluyeron paro cardíaco (N=2), vértigo (n = 1), pancreatitis (N = 1), complicación relacionada con catéter (N = 1), disfunción hepática (N=2), mareos (N = 1), pre-síncope (N = 1), síncope (N=1), hemóptisis (N=1), hipertensión pulmonar empeorando (N=3), y ruptura arterial (N = 1). Los eventos adversos serios (SAEs) en el grupo con placebo incluyeron flúter auricular (N = 1), paro cardíaco (N=2), falla del ventrículo derecho (N=2), deterioro general de la salud física (N = 1), retención de fluidos (N=1), mareos (N = 1), e hipertensión pulmonar empeorando (N=3).

Globalmente, hubo una caída en los niveles de hemoglobina con imatinib (desde 151 ± 14 hasta 128 ± 16 gramos/litro, SD), y una elevación en los niveles de hemoglobina con el placebo (desde 143 ± 25 hasta 152 ± 25 gramos/litro). No hubo cambios relevantes a través del tiempo en las siguientes variables: conteo de glóbulos blancos sanguíneos, conteo de plaquetas, albúmina, fosfatasa alcalina, bilirrubina total, calcio, colesterol, creatinina, g-GT, glucosa, deshidrogenase de lactato, fósforo inorgánico, lipasa, amilasa, potasio, proteína total, proteína C-reactiva, transaminasa de oxalacetato de glutamato, transaminasa de piruvato de glutamato, sodio, triglicéridos, urea, y ácido úrico.

Hubo tres muertes en cada grupo. Dos pacientes adicionales murieron en el grupo con placebo dentro de 2 meses de haber terminado el estudio. Un paciente en el grupo con imatinib y un paciente en el grupo con placebo tuvieron ruptura de la arteria pulmonar (fatal en ambos casos).

Discusión Éste es el primer estudio de selección aleatoria, doble-ciego, controlado con placebo, para evaluar la seguridad, tolerabilidad, y eficacia del inhibidor de cinasa de tirosina imatinib en los pacientes con hipertensión arterial pulmonar (PAH). Aunque el imatinib pareció ser seguro y bien tolerado durante un período de 6 meses, el parámetro de eficacia primaria (6MWD) no mejoró en los pacientes seleccionados aleatoriamente para imatinib comparándose con el placebo, a pesar de la mejora significativa en los puntos finales secundarios.

Eficacia del tratamiento Globalmente, se inscribieron 59 pacientes. De acuerdo con el protocolo del estudio, solamente se inscribieron los pacientes con antecedentes de tratamiento con cuando menos un fármaco específico de la hipertensión arterial pulmonar (PAH) (es decir, análogos de prostaciclina, ERAs, inhibidores de PDE5), que no habían mejorado adecuadamente (el 56 por ciento de los pacientes estaban recibiendo dos fármacos, y el 24 por ciento estaban recibiendo tres fármacos en la línea base). Esto puede haber contribuido a la mejora reducida en la 6MWD observada en este estudio, comparándose con los estudios anteriores en donde solamente se incluyeron los pacientes sin tratamiento. En los estudios clínicos en donde se han permitido las medicaciones específicas de los antecedentes, la mejora global en la 6 WD ha sido menor en los estudios sin tratamiento.

Aspectos de segu ridad Se ha sugerido que la inhibición de la senda de cinasa de ti rosi na ABL puede i nducir con poca frecuencia daño del miocardio en los pacientes que reciben un tratamiento de largo plazo con imati ni b para leucemia mielógena crónica (CM L) . S in embargo, un estudio de largo plazo de múltiples centros en una población grande de los pacientes con leucemia mielógena crónica (C ML) mostró un perfil de seguridad aceptable para el imati nib . U na reseña de todos los pacientes que reciben imati nib m uestra que el 0.5 por ciento de los pacientes por año desarrollaron insuficiencia cardíaca congestiva incidente (no hay factores de riesgo presentes) . En los pacientes con leucemia mielógena crónica (C ML) que reciben imati nib , el 0.4 por ciento de los pacientes por año desarrol lan insuficiencia cardíaca congestiva, comparándose con el 0.75 por ciento por año para los pacientes que reciben ¡nterferón-gam ma más Ara-C . Considerando el potencial de cardiotoxicidad que podría ser incluso más problemático para los pacientes con hipertensión arterial pulmonar ( PAH) , se llevaron a cabo en este estudio eval uaciones regulares de la función cardíaca mediante ecocardiograf ía y mediciones de los niveles de troponina card íaca en suero. Globalmente , no h ubo señales que indicaran un efecto perjudicial potencial del imatin ib sobre la función del miocardio cuando se compara con el perfil de segu ridad global del grupo con placebo. En contraste , algo del efecto benéfico del imatinib sobre la reducción de la PVR pareció deberse a las mejoras en CO, sugi riendo una mejo r contractilidad del ventrículo derecho en los pacientes con hipertensión arterial pulmonar (PAH). No obstante, la seguridad cardíaca sigue siendo una preocupación clave con otros inhibidores de cinasa, tales como sunitinib.

Análisis del sub-grupo de exploración Aunque no se observaron aumentos significativos en la 6MWD con imatinib comparándose con el placebo, se observaron mejoras significativas en CO y PVR. Estas observaciones nos condujeron a emprender un análisis post-hoc, estratificando a los pacientes por la PVR de la línea base. En los pacientes con PVR de la línea base =1,000 dinas. seg.cm"5, hubo una mejora sustancial desde la línea base hasta el final del estudio para 6MWD, PVR, y CO en el grupo con imatinib, cuando se compara con el placebo (Figura 9). Esto no se observó en los pacientes con niveles de PVR <1,000 dinas. seg.cm'5. Sin embargo, estos resultados se tienen que interpretar con precaución, debido a que éste fue un análisis no planeado. En adición, no está reconocido que los inhibidores de cinasa de tirosina tengan efectos vasodilatadores o inotrópicos significativos, considerándose sus efectos como anti-proliferativos y pro-apoptóticos. Una hipótesis que podría explicar los resultados del estudio actual es que, para que el tratamiento con imatinib sea efectivo, se puede necesitar cierto grado de gravedad de la enfermedad (es decir, proliferación vascular). Sin embargo, debido a que estos datos son generadores de hipótesis, no se puede excluir que los pacientes con hipertensión arterial pulmonar (PAH) menos graves también puedan beneficiarse con la terapia con imatinib de largo plazo por medio de un mecanismo preventivo .

Concl usión y perspectiva Los resultados de este estudio piloto sugieren que el imatin ib es seguro y bien tolerado en los pacientes con hipertensión arterial pulmonar (PAH) . En adición , los análisis de eficacia proporcionan la prueba del concepto que apoya el uso de los agentes que se di rigen a las sendas del factor de crecimiento proliferativo en la hipertensión arterial pulmonar ( PAH) .

Claims (11)

REIVINDICACIONES

1. El uso de 4-(4-met¡l-piperaz¡n-1 -¡l-metil)-N-[4-metil-3-(4-piridin-3-il)-pirimid¡n-2-¡l-amino)-fenil]-benzamida o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o de una pirimidil-amino-benzamida de la fórmula I: en donde: Py denota 3-piridilo, R1 representa hidrógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior-alquilo inferior, aciloxi-alquilo inferior, carboxi-alquilo inferior, alcoxilo inferior-carbonil-alquilo inferior, o fenil-alquilo inferior; R2 representa hidrógeno, alquilo inferior, opcionalmente sustituido por uno o más radicales R3 idénticos o diferentes, cicloalquilo, benzo-cicloalquilo, heterociclilo, un grupo arilo, o un grupo heteroarilo mono- o bi-cíclico que comprende cero, uno, dos o tres átomos de nitrógeno del anillo, y cero o un átomo de oxígeno, y cero o un átomo de azufre, cuyos grupos en cada caso están insustituidos o mono- o poli-sustituidos; y R3 representa hidroxilo, alcoxilo inferior, aciloxilo, carboxilo, alcoxilo inferior-carbonilo, carbamoílo, carbamoílo N-mono- o N ,?-di-sustituido, amino, amino mono- o di-sustitu¡do, cicloalquilo, heterociclilo, un grupo arilo, o un grupo heteroarílo mono- o bi-cíclico que comprende cero, uno, dos o tres átomos de nitrógeno del anillo, y cero o un átomo de oxígeno, y cero o un átomo de azufre, cuyos grupos en cada caso están insustituidos o mono- o poli-sustituidos; o en donde R1 y R2 representan juntos alquileno con cuatro, cinco o seis átomos de carbono opcionalmente mono- o disustituido por alquilo inferior, cicloalquilo, heterociclilo, fenilo, hidroxilo, alcoxilo inferior, amino, amino mono- o di-sustituido, oxo, piridilo, pirazinilo o pirimidinilo; benzalquileno con cuatro o cinco átomos de carbono; oxa-alquileno con un átomo de oxígeno y tres o cuatro átomos de carbono; o aza-alquileno con un átomo de nitrógeno y tres o cuatro átomos de carbono, en donde el nitrógeno está insustituido o sustituido por alquilo inferior, fenil-alquilo inferior, alcoxilo inferior-carbonil-alquilo inferior, carboxi-alquilo inferior, carbamoil-alquilo inferior, carbamoil-alquilo inferior N-mono- o N,N-di-sustituido, cicloalquilo, alcoxilo inferior-carbonilo, carboxilo, fenilo, fenilo sustituido, piridinilo, pirimidinilo, o pirazinilo; R4 representa hidrógeno, alquilo inferior, o halógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de hipertensión arterial pulmonar (PAH) en los pacientes que fracasaron con la terapia anterior para hipertensión arterial pulmonar (PAH).

2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde se utiliza la 4-(4-metil-piperazin-1-il-metil)-N-[4-metil-3-(4-piridin-3-il)-pirimidin-2-il-amino)-fenil]-benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

3. El uso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde se utiliza la 4-(4-metil-piperazin-1 - il-metil)-N-[4-metil-3-(4-piridin-3-il)-pirimidin-2-il-amino)-fenil]-benzamida en la forma de la sal de mono-metan-sulfonato.

4. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde se utiliza una pirimidil-amino-benzamida de la fórmula I, en donde los radicales y símbolos tienen el significado como se define en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

5. El uso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde la pirimidil-amino-benzamida es la 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]-amino]-/V-[5-(4-metil-1 H-imidazol-1 -i I) -3- (trifluoro-metil) -fen¡l]-benzamida.

6. El uso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde se utiliza la 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]-amino]-V-[5-(4-metil- 1 H-imidazol- -il)-3-(trifluoro-metil)-fenil]-benzamida en la forma de su monohidrato de clorhidrato.

7. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde la terapia anterior para hipertensión arterial pulmonar (PAH) incluyó recibir cuando menos un prostanoide, un antagonista de endotelina, o un inhibidor de PDE V.

8. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el medicamento se diseña para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (PAH) en los pacientes que estén más gravemente afectados.

9. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el medicamento se diseña para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (PAH) en los pacientes que alojen mutaciones de BMPR2.

10. Un método para el tratamiento de seres humanos que padezcan de hipertensión arterial pulmonar (PAH) en los pacientes que fracasaron con la terapia anterior para hipertensión arterial pulmonar (PAH), el cual comprende administrar al ser humano que necesite dicho tratamiento, una dosis efectiva contra la hipertensión arterial pulmonar (PAH) de la 4-met¡l-piperazin-1 -il-metil)-N-[4-metil-3-(4-piridin-3-il)-pirimidin-2-il-amino)-fenil]-benzamida o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o de una pirimidil-amino-benzamida de la fórmula I: en donde: Py denota 3-piridilo, R1 representa hidrógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior-alquilo inferior, aciloxi-alquilo inferior, carboxi-alquilo inferior, alcoxilo inferior-carbonil-alquilo inferior, o fenil-alquilo inferior; R2 representa hidrógeno, alquilo inferior, opcionalmente sustituido por uno o más radicales R3 idénticos o diferentes, cicloalquilo, benzo-cicloalquilo, heterociclilo, un grupo arilo, o un grupo heteroarilo mono- o bi-cíclico que comprende cero, uno, dos o tres átomos de nitrógeno del anillo, y cero o un átomo de oxígeno, y cero o un átomo de azufre, cuyos grupos en cada caso están insustituidos o mono- o poli-sustituidos; y R3 representa hidroxilo, alcoxilo inferior, aciloxilo, carboxilo, alcoxilo inferior-carbonilo, carbamoílo, carbamoílo N-mono- o N ,N-di-sustituido, amino, amino mono- o di-sustituido, cicloalquilo, heterociclilo, un grupo arilo, o un grupo heteroarilo mono- o bi-cíclico que comprende cero, uno, dos o tres átomos de nitrógeno del anillo, y cero o un átomo de oxígeno, y cero o un átomo de azufre, cuyos grupos en cada caso están insustituidos o mono- o poli-sustituidos; o en donde R1 y R2 representan juntos alquileno con cuatro, cinco o seis átomos de carbono opcionalmente mono- o disustituido por alquilo inferior, cicloalquilo, heterociclilo, fenilo, hidroxilo, alcoxilo inferior, amino, amino mono- o di-sustituido, oxo, piridilo, pirazinilo o pirimidinilo; benzalquileno con cuatro o cinco átomos de carbono; oxa-alquileno con un átomo de oxígeno y tres o cuatro átomos de carbono; o aza-alquileno con un átomo de nitrógeno y tres o cuatro átomos de carbono, en donde el nitrógeno está insustituido o sustituido por alquilo inferior, feni l-alquilo inferior, alcoxilo inferior-carbonil-a|quilo inferior, carboxi-alquilo inferior, carbamoil-alquilo inferior, carbamoil-alquilo inferior N-mono- o N,N-di-sustituido, cicloalquilo, alcoxilo inferior-carbonilo, carboxilo, fenilo, fenilo sustituido, piridinilo, pirimidinllo, o pirazinilq; R4 representa hidrógeno, alquilo inferior, o halógeno; o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

11. Un método para el tratamiento de seres humanos que padezcan de: (a) hipertensión pulmonar idiopática o primaria, (b) hipertensión familiar, (c) hipertensión pulmonar secundaria a, pero no limitándose a, enfermedad del tejido conectivo, defectos cardíacos congénitos (derivaciones), fibrosis pulmonar, hipertensión portal, infección por VIH, enfermedad drepanocítica, fármacos y toxinas (por ejemplo, anorexígenos, cocaína), hipoxia crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, apnea del sueño, y esquistosomiasis, (d) hipertensión pulmonar asociada con involucramiento venoso o capilar significativo (enfermedad veno-oclusiva pulmonar, hemangiomatosis capilar pulmonar), (e) hipertensión pulmonar secundaria que está fuera de proporción al grado de disfunción de ventrículo izquierdo, (f) hipertensión pulmonar persistente en bebés recién nacidos, el cual comprende administrar al ser humano que necesite dicho tratamiento, una dosis efectiva contra el trastorno respectivo, de una pirimidil-amino-benzamida de la fórmula I: en donde: Py denota 3-piridilo, R1 representa hidrógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior-alquilo inferior, aciloxi-alquilo inferior, carboxi-alquilo inferior, alcoxilo inferior-carbonil-alquilo inferior, o fenil-alquilo inferior; R2' representa hidrógeno, alquilo inferior, opcionalmente sustituido por uno o más radicales R3 idénticos o diferentes, cicloalquilo, benzo-cicloalquilo, heterociclilo, un grupo arilo, o un grupo heteroarilo mono- o bi-cíclico que comprende cero, uno, dos o tres átomos de nitrógeno del anillo, y cero o un átomo de oxígeno, y cero o un átomo de azufre, cuyos grupos en cada caso están insustituidos o mono- o poli-sustituidos; y R3 representa hidroxilo, alcoxilo inferior, aciloxilo, carboxilo, alcoxilo inferior-carbonilo, carbamoílo, carbamoilo N-mono- o N,N-d¡-sustituido, amino, amino mono- o di-sustituido, cicloalquilo, heterociclilo, un grupo arilo, o un grupo heteroarilo mono- o bi-cícl¡co que comprende cero, uno, dos o tres átomos de nitrógeno del anillo, y cero o un átomo de oxígeno, y cero o un átomo de azufre, cuyos grupos en cada caso están insustituidos o mono- o poli-sustituidos; o en donde R1 y R2 representan juntos alquileno con cuatro, cinco o seis átomos de carbono opcionalmente mono- o disustituido por alquilo inferior, cicloalquilo, heterociclilo, fenilo, hidroxilo, alcoxilo inferior, amino, amino mono- o di-sustituido, oxo, piridilo, pirazinilo o pirimidinilo; benzalquileno con cuatro o cinco átomos de carbono; oxa-alquileno con un átomo de oxígeno y tres o cuatro átomos de carbono; o aza-alquileno con un átomo de nitrógeno y tres o cuatro átomos de carbono, en donde el nitrógeno está insustituido o sustituido por alquilo inferior, fenil-alquilo inferior, alcoxilo inferior-carbonil-alquilo inferior, carboxi-alquilo inferior, carbamoil-alquilo inferior, carbamoil-alquilo inferior N-mono- o N,N-di-sustituido, cicloalquilo, alcoxilo inferior-carbonilo, carboxilo, fenilo, fenilo sustituido, piridinilo, pirimidinilo, o pirazinilo; R4 representa hidrógeno, alquilo inferior, o halógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.