MX2011001124A - Usos novedosos de formulaciones que contienen paracetamol. - Google Patents

Abstract

La presente invención está dirigida a un método novedoso para reducir la variabilidad intrapaciente en un agente farmacéuticamente activo que de manera adecuada no es absorbido en el estómago, tal como formulaciones que contienen paracetamol en pacientes que tienen dismotilidad gástrica, o un método para mejorar la analgesia en un paciente diabético, o mejorar la absorción de un agente activo en un paciente con dismotilidad gástrica, dichos métodos comprenden administrar oralmente a dicho paciente que lo necesita una forma de dosificación farmacéutica que comprende un primer agente activo, carbonato de calcio, al menos un primer agente aglutinante, y al menos un agente desintegrante como componentes intragranulares en forma de un material granulado, y como un componente extragranular al menos un coloide hidrofílico, de manera opcional un segundo agente aglutinante, carbonato de calcio, un superdesintegrante, y un segundo agente activo.

Description

USOS NOVEDOSOS DE FORMULACIONES QUE CONTIENEN PARACETAMOL CAMPO DE LA INVENCIÓN i La presente invención está dirigida a métodos novedosos de uso para formulaciones que contienen paracetamol que proveen una rápida disolución del agente activo seguido de absorción mejorada en pacientes con vaciamiento gástrico retardado.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La presente invención es el uso de una formulación de paracetamol que se ha demostrado de manera inesperada que tiene perfiles farmacocinéticos mejorados en pacientes que tienen dismotilidad gástrica o gastroparesis. Históricamente, se ha demostrado que la diabetes reduce la motilidad gástrica (gastroparesis) en hasta 50% en pacientes en comparación con individuos no diabéticos.

La participación del sistema nervioso autónomo en pacientes que tienen diabetes mellitus incluye enteropatía gástrica caracterizada por dismotilidad gastrointestinal. Bassotti, G., Recenti Prog Med. 82: 334-337 (1991). La diabetes mellitus de muchos años puede reducir el vaciamiento gástrico en hasta 50% de los pacientes. O'Mahony et al., Drugs Aging, 19: 515-527 (2002). El impacto de diversas enfermedades relacionadas con la edad en la motilidad gastrointestinal en las personas mayores puede incluir también aquellos pacientes con depresión que prolonga de manera significativa el tiempo de tránsito por todo el intestino; hipotiroidismo, falla renal crónica y enfermedad de Parkinson idiopática. Con frecuencia los fármacos en las personas mayores pueden causar motilidad gastrointestinal desordenada, tal como anticolinérgicos, analgésicos opioides y antagonistas del calcio.

La importancia de la dismotilidad en pacientes, en particular las personas mayores, puede resultar en consecuencias clínicas graves donde la respuesta clínica a un medicamento es retardada, tal como en la absorción de levodopa retardada o con diuréticos. Como los opioides y anticolinérgicos ya tienen efectos inhibitorios en el vaciamiento gástrico, esto puede retardar la absorción de otros fármacos. Por consiguiente, la necesidad de una variabilidad intrapaciente consistente y baja en la absorción de fármacos, tales como analgésicos, en dicha población de pacientes es muy grande.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención está dirigida a un método novedoso para reducir la variabilidad intrapaciente en un agente farmacéuticamente activo que de manera adecuada no se absorbe en el estómago, tal como formulaciones que contienen paracetamol en pacientes que tienen dismotilidad gástrica, y la presente invención está dirigida a un método para mejorar la analgesia en un paciente diabético, o para mejorar la absorción de un agente activo en un paciente con dismotilidad gástrica, todos estos métodos comprenden administrar oralmente a un paciente que lo necesita, una forma de dosificación farmacéutica que comprende un primer agente activo, de manera adecuada paracetamol, carbonato de calcio, al menos un primer agente aglutinante, y al menos un agente desintegrante como componentes intragranulares en forma de un material granulado, y como un componente extragranular al menos un coloide hidrofílico, opcionalmente un segundo agente aglutinante, carbonato de calcio, un superdesintegrante, y un segundo agente activo.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención está dirigida a un método novedoso para mejorar la variabilidad de absorción de un agente activo entre pacientes que tienen dismotilidad gástrica. La dismotilidad gástrica es conocida también como hipomotilidad gástrica. La hipomotilidad gástrica, en pacientes por lo demás normales, puede ser inducida por una variedad de factores ambientales, farmacológicos y fisiológicos. De manera importante, el vaciamiento gástrico retardado puede tener un efecto dañino en la absorción de fármacos tales como paracetamol, los cuales se absorben principalmente en el intestino delgado. Esto puede dar por resultado niveles en plasma retardados e inconsistentes de un medicamento, y puede causar incomodidad cuando el medicamento particular es un medicamento para el dolor tal como paracetamol.

Para propósitos de la presente el agente activo es de manera adecuada ninguno que sea absorbido en el estómago. Se pretende que la presente formulación introduzca el agente activo en el duodeno a un índice incrementado con respecto a una formulación de otro modo estándar del agente activo. Por lo tanto, se espera que cualquier principio activo que sea absorbido principalmente después del esfínter pilórico (por ejemplo, en la parte inferior del estómago) en vez de en el estómago en sí muestre un perfil farmacocinético más rápido y más consistente. Como se describirá en la presente en mayor detalle, el agente activo, paracetamol ha sido elegido en la presente para describir la invención. Se ha demostrado que el paracetamol en una forma de dosificación estándar no contribuye al índice de vaciamiento del fármaco desde el estómago.

El paracetamol es un fármaco analgésico y antipirético efectivo en el alivio del dolor leve a moderado. La dosis terapéutica recomendada en el Reino Unido es 500-1000 miligramos (mg) cada 4 a 6 horas (hr) hasta un máximo de 4000 mg diario. La biodisponibilidad oral absoluta es aproximadamente 80% y es independiente de la dosis en el rango de 5-20 mg/kg. Los niveles en plasma máximos se obtienen entre 0.5 y 3 horas después de la dosis dependiendo de la formulación.

El paracetamol tiene una vida media en plasma promedio de 2.4 horas en adultos con un rango de 1.5-3.0 horas. Varía relativamente poco entre individuos, y no se prolonga a un grado clínicamente significativo en los extremos de edad. No se une a la proteína del plasma a ningún grado y el volumen de distribución es aproximadamente 0.9 litros/kilogramo (l/kg) de peso corporal.

El paracetamol oral es principalmente absorbido desde el intestino delgado superior y para formulaciones en tableta de dosis sólida estándar el índice de absorción es limitado por i) el proceso de desintegración/disolución de la tableta y ¡i) vaciamiento gástrico desde el estómago al intestino delgado superior.

La diabetes mellítus (tipo 2) es la causa más común de motílidad gastrointestinal dañada en las personas mayores. El vaciamiento gástrico puede ser anormal en esta población y, por lo tanto, impactar en el perfil de absorción del agente activo, tal como paracetamol. La presente invención ha investigado el perfil de absorción del paracetamol desde una forma de dosificación estándar y desde una forma de dosificación granulada de paracetamol y carbonato de calcio, y ha determinado que la diferencia relativa en los perfiles de absorción observados en voluntarios sanos es cambiada al usar pacientes diabéticos como un modelo de dismotilidad gástrica.

Una modalidad de la presente invención está dirigida al uso de una composición granulada de paracetamol como se describirá aún más en la presente, que ahora se ha demostrado que provee una absorción significativamente mayor a los 30 minutos, y que tiene niveles en plasma Cmax estadísticamente significativos a los 30 minutos con respecto a las formulaciones que contienen paracetamol estándar en pacientes que tienen dismotilidad gástrica. En una modalidad de la invención, los pacientes que tienen dismotilidad gástrica son pacientes diabéticos.

También se ha demostrado que la presente invención provee una absorción significativamente mayor a los 60 minutos con respecto a formulaciones que contienen paracetamol estándar en pacientes que tienen dismotilidad gástrica.

No obstante, aunque se ha demostrado también que la presente invención tiene un tiempo más corto hasta la concentración máxima (Tmax) en comparación con paracetamol estándar, la diferencia no fue estadísticamente significativa. En conjunto la población diabética muestra una absorción más lenta de paracetamol a partir de ambos tratamientos cuando se compara con los resultados observados en voluntarios sanos y esto se podría atribuir en parte a la enteropatía gástrica que se sabe ocurre en la diabetes mellitus. Por lo tanto, los pacientes con diabetes tipo 2 son un modelo de dismotilidad adecuado que se puede usar para evaluar el perfil PK del paracetamol a partir de dos formulaciones diferentes.

La forma de dosificación que contiene paracetamol comprende paracetamol, carbonato de calcio, al menos un agente aglutinante, y al menos un agente desintegrante, como componentes intragranulares en forma de un material granulado, y como un componente extragranular, un coloide hid rofílico, opcionalmente un agente aglutinante, carbonato de calcio, un superdesintegrante, y/o paracetamol adicional. Una fórmula que contiene dichos excipientes ha sido descrita en WO 2007/118063, presentada el 3 de abril de 2007, cuya descripción se incorpora como referencia en la presente en su totalidad.

Aunque no se desea limitar a dicha forma de dosificación, se cree también que las formas de dosificación que contienen paracetamol como se describen en Roberts et al., US 2007/0141144, publicada el 21 de junio de 2007 o una publicación WO anterior pero relacionada, WO 2005/15344, publicada el 8 de diciembre de 2005, cuyas descripciones se incorporan en la presente como referencia, también son aceptables para usar en los métodos aquí descritos.

Una composición de liberación rápida de acuerdo con esta invención se desintegra y disuelve rápidamente en el estómago para facilitar la rápida absorción del agente activo en el sistema circulatorio. Para propósitos de la presente, "liberación rápida" significa en donde al menos 60% del principio activo se ha disuelto de la composición a los 180 segundos, como se determina mediante el método de prueba de disolución aquí descrito. En otra modalidad, de manera adecuada al menos 70% del principio activo se ha disuelto. En otra modalidad al menos 80% se ha disuelto, y en otra modalidad al menos 90% del agente activo se ha disuelto de la composición a los 180 segundos. Un método de prueba de disolución adecuado para este propósito utiliza las mismas condiciones que se describen en WO 02/100391 , es decir un aparato de paletas USP que rota a 30 rpm, que emplea 900 mi de HCI 0.05 M a 37°C como el medio de disolución. En esta referencia, el porcentaje de paracetamol disuelto se determinó a los quince minutos, en lugar de los 180 segundos como se describe en US 2007/0141144. Asimismo se mencionan como adecuados los métodos de disolución descritos a los 5, 10, 15, 20, 25, y 30 minutos en Rostami-Hodjegan et al., Drug Development and Industrial Pharmacy, 28(5), pp 533-5439 (2002).

Aunque índices de liberación de paracetamol se han determinado para muchos productos de paracetamol disponibles comercialmente y se ha encontrado que varían de aproximadamente 2% a aproximadamente 32%, una liberación rápida del principio activo es solamente parte de la presente invención. No sólo el principio activo debe ser liberado de su forma de dosificación, el principio activo también debe ser vaciado del estómago al duodeno a un índice que sea consistente de paciente a paciente, y en particular en pacientes con motilidad gástrica reducida debe ser vaciado tan cerca de lo normal como sea posible.

Por consiguiente, un aspecto de la invención provee una composición farmacéutica que comprende un principio activo, carbonato de calcio, al menos un agente aglutinante, y al menos un agente desintegrante, como componentes intragranulares en la forma de un material granulado.

El material granulado se puede combinar opcionalmente con uno o más componentes extragranulares adecuados, y puede estar en forma de una "tableta" la cual puede incluir tableta de cualquier forma, e incluye comprimidos ovalados, los cuales son tabletas que tienen forma de cápsula. La formulación puede ser colocada en cápsulas, o puede estar disponible en bolsitas de dosis unitarias.

Cuando está en una forma de dosificación unitaria, una composición de acuerdo con la invención comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del principio activo. En una modalidad el principio activo es paracetamol, por lo cual se entiende una cantidad de paracetamol suficiente para obtener un beneficio terapéutico. De manera adecuada, dicha cantidad se encuentra en el rango de 250 mg a 1000 mg por forma de dosificación unitaria (por ejemplo, por tableta) y típicamente es ya sea 325 mg o 500 mg.

Aunque el principio activo está presente como un componente intragranular, se reconoce que una cantidad ilimitada del mismo o de un principio activo diferente también puede estar presente en forma extragranular. Aunque no se ha preparado y sometido a prueba, otra modalidad de la invención incluye una formulación en donde el agente activo es únicamente dispersado en la formulación como un componente extragranular.

Una composición farmacéutica de acuerdo con la invención comprende carbonato de calcio intragranular. De manera apropiada el contenido de carbonato de calcio en el material granulado no excede de 20.0% en peso de la composición, y, por ejemplo, en una modalidad está presente en una cantidad de aproximadamente 5.0% a aproximadamente 20.0% en peso, de manera adecuada de aproximadamente 5.0% a aproximadamente 15.0% en peso de la composición. En una modalidad alternativa el contenido de carbonato de calcio es de aproximadamente 8.0% a aproximadamente 15.0% en peso de la composición.

En una modalidad de acuerdo con la invención el contenido de paracetamol en el material granulado se encuentra en el rango de 70.0 a 80.0% en peso de la composición y el carbonato de calcio en el material granulado se encuentra en el rango de 8.0% a 15.0% en peso de la composición. Por ejemplo, una composición de paracetamol de 500 mg puede comprender 30 mg a 110 mg de carbonato de calcio intragranular, y una composición de paracetamol de 325 mg puede comprender 20 mg a 72 mg de carbonato de calcio intragranular.

Aunque el carbonato de calcio está presente como un componente intragranular, se reconoce que una cantidad limitada de carbonato de calcio, por ejemplo, hasta aproximadamente un 25.0% en peso adicional del contenido de carbonato de calcio intragranular de la composición, puede estar también presente en forma extragranular. En una modalidad una composición de acüerdo con la invención comprende, como un componente extragranular, carbonato de calcio en una cantidad que varía de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 10.0% en peso de la cantidad de carbonato de calcio intragranular en la misma.

Una composición de acuerdo con la invención comprende en forma intragranular, un componente que funciona como un aglutinante, tal como uno o más agentes aglutinantes. De manera apropiada el agente aglutinante puede comprender un primer agente aglutinante y un segundo agente aglutinante. Agentes aglutinantes adecuados para usar en la presente incluyen agentes aglutinantes convencionales usados en la técnica tales como almidones, polímeros y derivados de celulosa o combinaciones de los mismos.

Si el agente aglutinante incluye un almidón, de manera adecuada es de origen vegetal tal como almidón de maíz, almidón de maíz modificado, almidón de trigo, almidón de trigo modificado, almidón de papa, o almidón pregelatinizado, por ejemplo, disponible comercialmente como Almidón 1500 G o Prejel; o una combinación de dos o más de los mismos.

Combinaciones de almidón con otros agentes aglutinantes, tal como los que se describen en la presente, se contemplan también dentro del alcance de la invención. En una modalidad, de manera apropiada el almidón es almidón pregelatinizado, donde es el único o un primer agente aglutinante. El almidón pregelatinizado es un almidón que ha sido química y/o mecánicamente procesado. Típicamente, el almidón pregelatinizado comprende 5% de amilasa libre, 15% de amilopectina libre, y 80% de almidón sin modificar. El almidón pregelatinizado se puede obtener de almidón de maíz, papa o arroz. Se ha encontrado que el índice de disolución del paracetamol es afectado de manera adversa en una composición que comprende como componentes intragranulares: paracetamol, carbonato de calcio, almidón de maíz, almidón pregelatinizado, Povidona K25 y sorbato de potasio, en donde la relación en peso de almidón pregelatinizado a almidón de maíz es aproximadamente 2.3:1. Por consiguiente, si el agente aglutinante comprende una mezcla de almidón de maíz y almidón pregelatinizado, entonces la relación en peso de almidón pregelatinizado a almidón de maíz es al menos 3.0:1.0. En una modalidad de esta invención, la relación en peso de almidón pregelatinizado a almidón de maíz es al menos 5.0:1.0.

De manera apropiada, cuando se encuentra presente en una composición de la invención, el almidón está presente en el material granulado en una cantidad de aproximadamente 1.0% a aproximadamente 30.0% en peso de la composición, típicamente de aproximadamente 5.0% a aproximadamente 20.0%, por ejemplo, de aproximadamente 8.0% a aproximadamente 15.0% en peso de la composición.

Si el agente aglutinante incluye un polímero, de manera adecuada es polivinilpirrolidona o povidona (PVP), alcohol polivinílico (PVA), óxido de polietileno, polaxámero, polimetacrilato, por ejemplo, un carbómero, polietilenglicol (PEG) tal como PEG 3350 y policarbófilo de calcio; o una combinación de dos o más de los mismos. Combinaciones de un polímero con otros agentes aglutinantes, tales como aquellos que se describen en la presente, también están contemplados dentro del alcance de la invención. Cuando el polímero comprende PVP, de manera adecuada comprenderá un peso molecular de aproximadamente 30,000, por ejemplo, disponible comercialmente como PVP K25. De manera apropiada, cuando se encuentra presente en una composición de la invención, el polímero está presente en el material granulado en una cantidad de aproximadamente 1.0% a aproximadamente 10.0% en peso de la composición, típicamente de aproximadamente 1.5% a aproximadamente 5.0% en peso de la composición.

En una modalidad, un polímero tal como PVP está presente como un segundo agente aglutinante. En una modalidad un almidón tal como almidón pregelatinizado está presente como un primer agente aglutinante, en una cantidad que varía de aproximadamente 10.0% a aproximadamente 5.0% en peso de la composición, y un polímero tal como PVP está presente como un segundo agente aglutinante en una cantidad que varía de aproximadamente 1.5% a aproximadamente 5.0% en peso de la composición. De manera adecuada dicha modalidad está sustancialmente libre de almidón de maíz, por ejemplo, comprendiendo no más de una cantidad que varía de entre aproximadamente 0.0% a aproximadamente 1.0% de almidón de maíz.

Si el agente aglutinante incluye un derivado celulósico, de manera apropiada incluye al menos uno de hidroxipropilcelulosa (HPC) (versiones de viscosidad baja a media de la misma), por ejemplo, como puede estar disponible comercialmente bajo el nombre comercial Klucel® de la división Aqualon de Hercules Inc., Dow Chemical Company, por ejemplo, Klucel GF, Klucel JF, Klucel LF y Klucel EF; hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) (versiones de viscosidad baja a media de la misma), por ejemplo, como puede estar disponible comercialmente bajo el nombre comercial Methocel® de la Dow Chemical Company, por ejemplo, Methocel E15Premium, Methocel E3Premium LV, Methocel K100LV; celulosa microcristalina (MCC), carboximetilcelulosa (MC), carboximetiletilcelulosa de sodio; o una combinación de dos o más de los mismos. Combinaciones de un derivado celulósico con otros agentes aglutinantes antes mencionados se contemplan también dentro del alcance de la invención.

El término viscosidad "baja a media" como se usa en la presente significa una viscosidad en el rango de aproximadamente 15 a aproximadamente 1000 mPa.s. Se reconoce en la técnica que la determinación de la viscosidad de derivados celulósicos se basa en técnicas y clasificación estándar en la técnica, por ejemplo, para HPMC, la viscosidad se puede determinar a 20°C con una solución al 2% usando un viscómetro Ubbelohde, o para HPC, la viscosidad se puede determinar a 25°C con una solución al 2-10% usando un viscómetro LVF Brookfield. En general el derivado celulósico está presente en el material granulado en una cantidad que varía de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 5.0% en peso de la composición. Se reconoce en la técnica que ciertos derivados celulósicos, tales como HPMC, tendrán diversos roles en una formulación, dependiendo de la cantidad usada. Por ejemplo, HPMC (de viscosidad baja o media) puede funcionar como un agente aglutinante, un agente de revestimiento, o como un agente formador de matriz. Se ha encontrado que cuando HPMC (de viscosidad baja o media) se usa a aproximadamente 10.0% en peso de la composición, el índice de disolución del paracetamol es retrasado, probablemente debido a las propiedades de liberación extendida de HPMC. De acuerdo con la presente invención, cuando se usa como un agente aglutinante, la HPMC está presente en una cantidad típicamente no más de 2.5% en peso de la composición, por ejemplo, en una cantidad de aproximadamente 1.0% a aproximadamente 2.5% en peso de la composición.

La cantidad total de agente aglutinante presente en forma intragranular en una composición de acuerdo con la invención es de manera adecuada en una cantidad que varía de aproximadamente 1.0% a aproximadamente 30.0% en peso de la composición, por ejemplo, de aproximadamente 2.0% a aproximadamente 25.0% en peso de la composición, o de manera alternativa de aproximadamente 5.0% a aproximadamente 20.0% en peso de la composición.

Aunque un agente aglutinante está presente como un componente intragranular, se reconoce que una cantidad modesta de agente aglutinante, por ejemplo, hasta aproximadamente un 5.0%-10.0% en peso adicional del contenido de agente aglutinante intragranular de la composición, puede también estar presente en forma extragranular. En una modalidad una composición de acuerdo con la invención comprende, como un componente extragranular, un agente aglutinante en una cantidad que varía de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 10.0% en peso de la cantidad de agente aglutinante intragranular en la misma.

Una composición de acuerdo con la invención comprende, como un componente intragranular, al menos un componente que funciona como un desintegrante, y puede incluir al menos dos agentes desintegrantes. Agentes desintegrantes adecuados incluyen un agente no superdesintegrante, un superdesintegrante o una combinación de ambos. Agentes no superdesintegrantes adecuados incluyen desintegrantes convencionales tales como almidón (de maíz), almidón pregelatinizado, por ejemplo, almidón 1500 G, arcillas (Veegum o Bentonita), celulosa microcristalina, celulosa o celulosa en polvo. Se reconoce en la técnica que algunos excipientes pueden realizar más de un papel en una formulación farmacéutica dada. Por ejemplo, ciertos excipientes, por ejemplo, almidones incluyendo almidón pregelatinizado, y celulosa microcristalina (anteriormente identificados como agentes aglutinantes) funcionan como aglutinantes y desintegrantes a la vez. Por consiguiente, se entenderá que el mismo excipiente puede actuar como un agente aglutinante y como un agente desintegrante a la vez. En dichos casos, la inclusión de un agente desintegrante además de un agente aglutinante es completamente opcional. Igualmente, en tales casos, la inclusión de un agente aglutinante además de un agente desintegrante es totalmente opcional.

Una modalidad de la invención provee como componentes intragranulares, paracetamol y carbonato de calcio, y al menos un agente aglutinante que es celulosa microcristalina o almidón, en donde el almidón es almidón de maíz, almidón de maíz modificado, almidón de trigo, almidón de trigo modificado, almidón de papa, almidón pregelatinizado o una combinación de dos o más almidones de los mismos, con la condición de que si el agente aglutinante comprende una mezcla de almidón de maíz y almidón pregelatinizado entonces la relación en peso de almidón pregelatinizado a almidón de maíz es mayor que de aproximadamente 3.0 a 1.0; y de manera opcional un agente desintegrante; y uno o más ingredientes farmacéuticamente aceptables como componentes extragranulares.

Las composiciones en la presente pueden incluir un agente no superdesintegrante que puede estar presente en forma intragranular, extragranular o en forma tanto intragranular como extragranular. Cuando un agente no superdesintegrante se encuentra ya sea ausente de la composición o está presente sólo en forma extragranular, el agente desintegrante comprenderá de manera adecuada un superdesintegrante, presente en forma intragranular.

De manera apropiada un agente no superdesintegrante estará presente en forma intragranular en una cantidad que varía de aproximadamente 5.0% a aproximadamente 30.0% en peso de la composición, de manera adecuada de aproximadamente 5.0% a aproximadamente 20.0% en peso de la composición. Cuando está presente en forma extragranular, el agente no superdesintegrante puede estar también presente en una cantidad, por ejemplo, hasta aproximadamente un 5.0%-10.0% en peso adicional del contenido de agente no superdesintegrante intragranular de la composición.

Un superdesintegrante, si se usa, puede estar presente en forma intragranular, extragranular o tanto en forma intragranular como extragranular. Se reconoce que cuando un superdesintegrante está ya sea ausente de la composición o está presente sólo en forma extragranular, el agente desintegrante comprenderá un agente no superdesintegrante, presente en forma intragranular. Un superdesintegrante se puede usar en forma ¡ntragranular o extragranular, en una cantidad que varía de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 5.0% en peso de la composición. La cantidad total de superdesintegrante puede estar en una cantidad que varía de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 10.0% en peso de la composición.

Los "superdesintegrantes" representan una clase de agente desintegrante que en general se puede usar en cantidades más bajas en preparaciones farmacéuticas, en comparación con desintegrantes convencionales. Ejemplos de superdesintegrantes incluyen glicolato de almidón de sodio, la sal de sodio de almidón de carboximetilo, celulosa modificada y polivinilpirrolidona entrelazada. El glicolato de almidón de sodio se encuentra disponible comercialmente bajo los nombres comerciales Explotab® (Edward Mendell Co.), Primojel® (Generichem Corp) y Tablo® (Blanver, Brasil). Un ejemplo de celulosa modificada incluye croscarmelosa, la sal de sodio de carboximetilcelulosa. La croscaramelosa está disponible comercialmente bajo los nombres comerciales AGDÍSOI® (F C Corp.), Nymcel ZSX® (Nyma, Los Países Bajos), Primellose® (Avebe, Los Países Bajos), Solutab® (Blanver, Brasil). Un ejemplo de una polivinilpirrolidona entrelazada incluye crospovidona, y se encuentra disponible comercialmente bajo los nombres comerciales Kollidon CL® o Kollidon CL-M (Basf Corp.), y Polyplasdone XL® (ISP Corp). De manera adecuada el agente desintegrante comprende polivinilpirrolidona entrelazada.

Una composición de acuerdo con la invención puede contener de manera opcional otros componentes extragranulares farmacéuticamente aceptables adicionales. Por ejemplo, una composición de acuerdo con la invención puede comprender un coloide hidrofílico tal como ácido alginico, carragenina, gelana, pectina y/o agar, como un componente extragranular. De manera apropiada el coloide hidrofílico es ácido alginico. Cuando se encuentra presente, un coloide hidrofílico está presente en una cantidad que varía de aproximadamente 1.0% a aproximadamente 5.0% en peso de la composición.

En un aspecto una composición de acuerdo con la invención comprende ácido alginico como un componente extragranular.

Otros componentes extragranulares farmacéuticamente aceptables incluyen, mas no se limitan a, un agente antimicrobiano, por ejemplo, sorbato de potasio o un parabeno, es decir, uno o más ésteres de ácido hidroxibenzoico, por ejemplo, metilo, etilo, propilo o butilo, de manera adecuada en forma individual o como mezclas. En una modalidad de la invención se usa un parabeno.

En una modalidad la composición comprende paracetamol, carbonato de calcio, almidón pregelatinizado, y povidona como componentes intragranulares, y como componentes extragranulares ácido alginico y crospovidona, y de manera opcional otros componentes extragranulares, de preferencia comprimidos en una tableta. De manera apropiada, el ácido algínico está presente en una cantidad que varía de aproximadamente 1.0% a aproximadamente 5.0% en peso de la composición.

Componentes extragranulares farmacéuticamente aceptables adicionales incluyen un tinte; colorante; saborizante; auxiliar de compresión; conservador; agente humectante; agente formador de cuerpo; adhesivo; agente edulcorante; lubricante tal como estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de sodio, ácido esteárico o talco; y un auxiliar de flujo o agente resbalador tal como dióxido de silicio coloidal (Cab-O-Sil, Syloid™). De manera adecuada, cuando está presente, un lubricante o auxiliar de flujo se usa cada uno en una cantidad que varía de 0.1 % a 5.0% en peso de la composición. Se reconoce que componentes farmacéuticamente aceptables adicionales pueden estar presentes como componentes intragranulares así como componentes extragranulares.

Además de paracetamol, las composiciones de la invención pueden contener también otros agentes farmacéuticamente activos, por ejemplo, a otros analgésicos tales como codeína, hidrocodona, oxicodona, tramadol y propoxifeno; analgésicos antiinflamatorios tales como NSAIDs, por ejemplo, aspirina e ibuprofeno; descongestionantes tales como seudoefedrina y fenilefrina; antitusivos tales como folcodina y dextrometorfano; expectorantes tales como guaifenesina y bromhexina; diuréticos tales como pamabrom; antihistaminas sedantes y no sedantes tales como difenhidramína, doxilamina y mepiramina; agentes gastrointestinales tales como metoclopramida; triptanos tales como sumatriptano; y relajantes musculares tales como metocarbamol; y adyuvantes, por ejemplo, cafeína. Como se mencionó anteriormente, agentes farmacéuticamente activos y adyuvantes pueden estar presentes en forma intragranular, extragranular o tanto intragranular como extragranular.

En otro aspecto se provee una composición que comprende cafeína en forma intragranular, extragranular o tanto intragranular como extragranular. De manera apropiada la cafeína está presente en forma extragranular. En una modalidad la cafeína está además de una formulación que contiene paracetamol intragranular.

Como se usa en la presente el término "agente farmacéuticamente activo" incluye, mas no se limita a, fármacos, suplementos dietarios, vitaminas, minerales, nutracéuticos y agentes veterinarios. Este término incluye agentes bioactivos, agentes activos, agentes terapéuticos, o fármacos como se definen en la presente, y sigue los lineamientos de la Guía de La Unión Europea para La Buena Práctica de Manufactura. Se pretende que dichas sustancias provean actividad farmacológica u otro efecto directo en la cura, mitigación, tratamiento o prevención de enfermedades o afecten la estructura y función del cuerpo. La actividad farmacológica puede ser profiláctica, o para tratamiento de un estado de enfermedad.

Los fármacos incluyen aquellos destinados para administración oral. Una descripción de estas clases de fármacos y un listado de especies dentro de cada clase se pueden encontrar en Martindale, The Extra Pharmacopoeia, Twenty-ninth Edition, The Pharmaceutical Press, Londres, 1989. Los fármacos se encuentran comercialmente disponibles y/o se pueden preparar por medio de técnicas conocidas en la técnica.

La invención se describirá ahora como referencia a los siguientes ejemplos biológicos los cuales son meramente ilustrativos y no se deben interpretar como una limitación del alcance de la presente invención.

EJEMPLO 1 Perfil farmacocinético en pacientes con dismotilidad gástrica La diabetes de muchos años puede haber reducido la motilidad gástrica en hasta 50%. Por lo tanto, los pacientes con diabetes tipo 2 fueron elegidos como un modelo de dismotilidad para evaluar el perfil PK del paracetamol a partir de dos formulaciones diferentes. Este estudio fue un estudio PK de un solo centro, de dos vías, de etiqueta abierta, al azar, de una sola dosis, cruzado. Los sujetos recibieron una sola dosis oral de 1 gm de una formulación de la invención o formulación de paracetamol estándar, 2 horas después de una comida estándar, con pacientes asignados al azar con un reposo farmacológico de 24 horas entre la dosificación. 21 pacientes completaron el protocolo, 18 masculinos y 3 femeninos. Se tomaron muestras de sangre 4 horas después de la dosis para análisis farmacocinéticos.

El objetivo del estudio primario fue comparar la exposición temprana, como se evaluó por medio de índice de absorción (área bajo la curva [AUC]o-30 m¡ns)- Otras variables de exposición temprana incluyeron tiempo hasta la concentración máxima (Tmax), y variabilidad inter-paciente (coeficiente de variación (CV)) en AUC0-30 m¡ns, AUC0-6o m¡ns y concentración en plasma (Cpiasma) a los 30 minutos.

Tabletas de Panadol estándar son tabletas revestidas con una película que contienen 500 mg de paracetamol, y contienen como excipientes, almidón pregelatinizado, almidón de maíz, talco, ácido esteárico, povidona, sorbato de potasio, hipromelosa y triacetato de glicerol.

La formulación de carbonato de calcio/paracetamol usada en la presente contiene 500 mg de paracetamol y es similar a la que se describe en el ejemplo 6 de WO 2007/118063.

Resultados AUCo-3o min (objetivo primario) fue estadísticamente y de manera significativa mayor para la formulación que contiene paracetamol/carbonato de calcio que para el paracetamol estándar (p=0.0004).

AUCo-60 rnin y Cplasma a los 30 minutos fue estadísticamente y de manera significativa mayor (p=0.0014) y más alta (p=0.0002), respectivamente, para la formulación que contiene paracetamol/carbonato de calcio en comparación con el paracetamol estándar.

El tiempo hasta la concentración máxima (Tmax) fue más corto para la formulación que contiene paracetamol/carbonato de calcio en comparación con paracetamol estándar pero la diferencia no fue estadísticamente significativa (p=0.1448).

Hubo una tendencia hacia la importancia estadística para la comparación de CVs para AUC0-3o min (p=0.0522), AUC0-6o min (p=0.0801) y Cplasma a los 30 minutos (p=0.0693) en favor de la formulación que contiene paracetamol/carbonato de calcio.

La formulación que contiene paracetamol/carbonato de calcio fue absorbida más rápidamente que las tabletas de paracetamol estándar, y demostró una tendencia hacia menos variabilidad inter-paciente (con base en el coeficiente de variación) en esta población de pacientes diabéticos.

El tamaño de muestra planeado fue menor que lo deseado, y puede explicar por qué hubo una falta de importancia estadística para la comparación de Tmax obtenida. En conjunto la población sometida a prueba (diabéticos) en este estudio mostró una absorción más lenta de paracetamol de ambos tratamientos cuando se compara con los resultados observados en voluntarios sanos y esto se podría atribuir en parte a la enteropatia gástrica que se sabe ocurre en la diabetes mellitus. No obstante, la formulación que contiene paracetamol/carbonato de calcio parece mantener las ventajas de la absorción rápida y consistente demostrada en voluntarios previamente sanos, aún en aquellos pacientes con diabetes mellitus.

EJEMPLO 2 Estudio de parámetros farmacocinéticos Previamente se había determinado en un estudio clínico que la formulación que contiene paracetamol/carbonato de calcio (como se describe anteriormente) es vaciada del estómago más rápidamente que una formulación de tableta de paracetamol estándar (SP). El estudio a continuación compara los parámetros PK de la formulación que contiene paracetamol/carbonato de calcio y la tableta de paracetamol estándar, para evaluar su variabilidad, ya que éstos pueden influenciar la eficacia analgésica e índices de respuesta.

Métodos Un total de 76 voluntarios sanos fueron reclutados en un estudio de etiqueta abierta, aleatorio, de 8 vías cruzado. Cada formulación fue administrada en forma repetida, con una sola dosis de 1 g tomada 2 horas después de una comida normal en 4 días separados. Se tomaron muestras de sangre hasta 10 horas después de la dosis inicial y 4 horas después de las dosis repetidas para análisis farmacocinético (PK).

Los objetivos primarios fueron: exposición temprana (índice de absorción, AUC0-30 m¡ns, tanto después de la dosificación inicial como después de la dosificación repetida), variación inter(entre)-sujeto (inter-CV%, después de la dosis inicial) y variación intra-sujeto (intra-CV%, después de la dosificación repetida). Los objetivos secundarios incluyeron AUC0-6o mms, concentración en plasma a los 30 mins (Cpi 30 mins) y porcentaje de fármaco absorbido (PDA) a los 30 y 60 minutos (medido por medio de análisis de desconvolución, varianza medida solamente para la dosis inicial).

Resultados AUCo-30 m¡ns tanto para la dosis inicial como para después de la dosificación repetida fueron significativamente más altas para la formulación que contiene paracetamol/carbonato de calcio versus la formulación de paracetamol estándar (dosis inicial: 0.98 versus 0.10 pg.h/ml [diferencia de medianas 0.77, 95% Cl 0.53-1.01 , p<0.0001]; dosificación repetida: 1.23 versus 0.15 pg.h/ml [diferencia de medianas 0.99, 95% Cl 0.81-1.19, p<0.0001]). lnter-CV% para este parámetro fue significativamente más bajo para la formulación que contiene paracetamol/carbonato de calcio versus la formulación de paracetamol estándar (84.4% versus 192%, pO.0001).

De manera similar, hubo una diferencia significativa para intra-CV% para AUC0-3o m¡ns (60.6% versus 116%, p<0.0001). Reducciones similares en inter-CV% e intra-CV% fueron observadas para AUCo-6o m¡ns y Cpi 30 mins junto con inter-CV% para PDA30 m¡ns y PDA6O m¡ns.

Conclusiones Estos datos muestran claramente que la absorción de paracetamol con la formulación que contiene paracetamol/carbonato de calcio es significativamente más rápida que la absorción con tabletas de formulación de paracetamol estándar. De manera importante, la absorción de paracetamol con la formulación que contiene paracetamol/carbonato de calcio muestra también una variabilidad inter- e intra-sujeto significativamente menor.

Tomados juntos, estos datos tienen claras implicaciones clínicas en términos de una población de pacientes que obtiene un alivio del dolor rápido y consistente con esta valiosa terapia para el dolor de primera línea y, por lo tanto, evita problemas de efectos secundarios potenciales con tratamientos de segunda línea tales como los NSAIDs.

EJEMPLO 3 Desintegración y vaciamiento gástrico La desintegración y disolución de tabletas son factores clave en la velocidad de absorción in vivo y parámetros farmacocinéticos posteriores. Usando la formulación que contiene paracetamol/carbonato de calcio se realizó una investigación de gamma escintigrafía in vivo de desintegración de tabletas y vaciamiento gástrico (GE).

Métodos Este estudio de una sola dosis, cruzado involucró 24 voluntarios sanos. Todos los participantes tomaron un desayuno radiomarcado estándar 2 horas (h) antes de tomar el medicamento de estudio (1 g de paracetamol ya sea como una formulación que contiene paracetamol/carbonato de calcio (antes descrita) o una formulación en tableta de paracetamol estándar antes descrita (SP) [tableta marcada con 11 indio-DTPA).

El índice de desintegración se midió usando gamma escintigrafía después de definir el área del estómago como la región de interés. Los datos fueron analizados usando el programa de análisis de imagen WebLink®. El inicio y terminación de la desintegración de la tableta fueron determinados mediante evaluación cualitativa de imágenes escintigráficas. El vaciamiento gástrico de la tableta fue determinado mediante cuantificación de la cantidad de actividad que quedaba en el estómago en una serie de puntos de tiempo. Se usaron dos parámetros para evaluar GE: tiempo hasta 50% de vaciamiento (T50) y tiempo hasta 90% de vaciamiento (T90). El inicio de GE se determinó mediante evaluación cualitativa de imágenes escintigráficas.

Resultados Tanto el tiempo hasta el inicio como el tiempo hasta la terminación de la desintegración fueron significativamente más rápidos para la formulación que contiene paracetamol/carbonato de calcio que para la formulación de paracetamol estándar (6.4±4.3 versus 46.7±20.5 min, pO.0001 y 12.9±26.4 versus 69.6±30.2 min, p<0.0001). De manera similar, para GE, el tiempo hasta el inicio (41.9±28.8 versus 85.0±28.2, p<0.0001), T50 (72.4±36.4 versus 100.7±30.6, p=0.0013) y T90 (128.4±41.2 versus 142±33.8, p=0.10) fueron más cortos para la formulación que contiene paracetamol/carbonato de calcio que para la formulación de paracetamol estándar. El tiempo para GE de la comida estándar no difirió entre la formulación que contiene paracetamol/carbonato de calcio o la formulación de paracetamol estándar. Además, aunque 75% de los sujetos que tomaron la formulación que contiene paracetamol/carbonato de calcio mostró inicio de desintegración/disolución en 5 minutos, ninguno del grupo estándar mostró inicio en este punto de tiempo.

Conclusiones La formulación que contiene paracetamol/carbonato de calcio tuvo una ventaja de desintegración de tableta in vivo altamente significativa con respecto a la formulación de paracetamol estándar en este estudio de escintigrafía. Esto se correlaciona con un GE mejorado para paracetamol con la formulación que contiene paracetamol/carbonato de calcio en comparación con formulaciones de paracetamol estándar.

Todas las publicaciones, incluyendo mas no limitadas a patentes y solicitudes de patente, citadas en esta especificación se incorporan en la presente como referencia como si se indicara específica e individualmente que cada publicación individual se incorpora como referencia en la presente tal como quedamente completamente establecido.

La descripción anterior describe completamente la invención incluyendo modalidades preferidas de la misma. Modificaciones y mejoras de las modalidades específicamente descritas en la presente se encuentran dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones. Sin más explicación en detalle, se cree que el experto en la técnica puede, usando la descripción anterior, utilizar la presente invención al máximo. Por lo tanto, los ejemplos en la presente se deben interpretar como meramente ilustrativos y no una limitación del alcance de la presente invención en modo alguno. Las modalidades de la invención en las cuales se reclama una propiedad o privilegio exclusivo se definen como sigue.

Claims (14)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- El uso un primer agente activo, carbonato de calcio, al menos un primer agente aglutinante, y al menos un agente desintegrante como componentes intragranulares en forma de un material granulado, y como un componente extragranular al menos un coloide hidrofilico, de manera opcional un segundo agente aglutinante, carbonato de calcio, un superdesintegrante y un segundo agente activo para preparar una forma de dosificación farmacéutica para reducir la variabilidad intrapaciente en formulaciones que contienen paracetamol en pacientes que tienen dismotilidad gástrica, en donde dicha forma de dosificación farmacéutica está adaptada para ser oralmente administrable.

2.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el paciente es un paciente diabético.

3.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 o reivindicación 2, en donde el primer agente activo es paracetamol y porque el agente extragranular opcional comprende un segundo agente aglutinante presente en una cantidad que varía de aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 10.0% en peso de la cantidad de agente aglutinante intragranular en la misma.

4. - El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el componente extragranular opcional comprende una segunda cantidad de carbonato de calcio presente en una cantidad que varía de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 10.0% en peso de la cantidad de carbonato de calcio intragranular en la misma.

5. - El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el componente extragranular opcional comprende un segundo principio activo que es paracetamol presente en una cantidad que varía de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 10.0% en peso de un primer agente activo intragranular que es paracetamol.

6. - El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el componente extragranular opcional comprende un superdesintegrante presente en una cantidad que varía de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 5.0% en peso de la composición.

7.- El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el coloide hidrofílico se selecciona de ácido algínico, carragenina, gelana, pectina, agar o una combinación de dos o más de los mismos.

8. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 7, en donde el coloide hidrofílico comprende ácido algínico.

9. - El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde el coloide hidrofílico está presente en una cantidad que varía de aproximadamente 1.0% a aproximadamente 5.0% en peso de la composición.

10. - El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde la forma de dosificación adicionalmente comprende como un componente extragranular un colorante, tinte, saborizante, edulcorante, lubricante o agente resbalador, o una combinación de dos o más de los mismos.

11. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde la forma de dosificación es una tableta ingerible que comprende paracetamol, carbonato de calcio, almidón pregelatinizado, y cualesquier otros componentes intragranulares opcionales combinados juntos en un procedimiento de granulación para formar un material granulado, y luego mezclados con ácido algínico y cualesquier otros componentes extragranulares opcionales para formar una mezcla, y después comprimidos para formar una tableta.

12. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1, en donde la forma de dosificación es una tableta ingerible que comprende un material granulado que contiene como componentes intragranulares paracetamol, carbonato de calcio, y al menos un agente aglutinante que es celulosa microcristalina o almidón, y en donde el almidón se selecciona del grupo que consiste de almidón de maíz, almidón de maíz modificado, almidón de trigo, almidón de trigo modificado, almidón de papa, almidón pregelatinizado o una combinación de dos o más almidones de los mismos, con la condición de que si el agente aglutinante comprende una mezcla de almidón de maíz y almidón pregelatinizado entonces la relación en peso de almidón pregelatinizado a almidón de maíz es mayor que de aproximadamente 3.0 a 1.0; y de manera opcional un agente desintegrante combinado junto en un procedimiento de granulación para formar un material granulado; y que contiene como componentes extragranulares un coloide hidrofílico seleccionado de ácido alginico, carragenina, gelana, pectina, agar o una combinación de dos o más de los mismos; y de manera opcional al menos un excipiente extragranular que es un segundo agente activo, una segunda cantidad de carbonato de calcio, un segundo agente desintegrante, un segundo agente aglutinante, un colorante, tinte, saborizante, edulcorante, lubricante, o agente resbalador, o una combinación de dos o más de los mismos, y los componentes son comprimidos en una tableta.

13. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde dicha forma de dosificación farmacéutica es para mejorar la analgesia en un paciente diabético.

14. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1, en donde dicha forma de dosificación farmacéutica es para mejorar la absorción de paracetamol en un paciente con dismotilidad gástrica.